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您当前的位置： 一种精神分裂症的诊断指标、诊断模型与诊断系统的制作方法
2021-01-08 11:01:29|
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起点商标网 本发明属于疾病风险预测领域，涉及一种精神分裂症的诊断指标、诊断模型与诊断系统。
背景技术：
：：精神分裂症是一种慢性高致残性的重性精神疾病，患者可以表现为幻觉、妄想、言语紊乱等组合精神病性症状和思维贫乏等阴性症状，并有记忆力、加工处理速度下降等明显的认知功能损害，影响了全球接近1％的人口，是全球十大致残原因之一。虽然药物治疗可以缓解精神病症状，但治疗效果不佳，约20-30％患者对药物无效，35％治疗后反复发作，55％将存留终身症状。目前精神分裂症的诊断主要依靠外显的精神症状，客观的诊断指标在灵敏度、特异度上不够理想。而鉴于精神分裂症经常起病隐匿，可能在确诊之前即有多年病程，因此，对于精神分裂症的早期识别及干预也至关重要。大量关于眼动的研究证实，精神分裂症患者存在眼动追踪异常，眼动指标被认为是精神分裂症的一种内表型指标。目前常用的眼动范式有：(1)探索性眼动(exploratoryeyemovement，eem)，是目前临床使用的一种精神分裂症辅助诊断指标，其指标高低可能与病情严重程度相关。(2)眼跳(saccade)，该类指标主要测试患者眼睛运动的生理性变化，能敏感反映出患者的神经异常变化情况。(3)平滑追踪眼动(smoothpursuiteyemovement，spem)，该指标主要是综合考察患者的神经激活与抑制功能的灵活切换。(4)高级认知活动(complexcognitiveprocess)，目前主要包含视觉搜索和场景知觉。平滑追踪是目前临床上最常用的眼动诊断范式，它需要被试追随注视一个运动的物体，整个范式包含开环追随和闭环追随两个过程。开环反应的是眼动启动阶段，是眼球对刺激物自动的反应过程，其机制与皮层下结构相关。闭环反应的是眼动维持阶段，要求患者对刺激物保持持续注意，并且对于追随方向有正确的预判，这是一种自上而下的调节过程，与前额叶密切相关。精神分裂症患者的平滑追踪损伤主要表现为闭环阶段的损伤。平滑追踪综述与荟萃分析显示高达80％的精神分裂症患者有平滑追踪眼动障碍，已有确定证据表明其可作为精神分裂症公认的内表型和生物标记物。其表现取决于预测物体运动速度的能力、视觉反馈的能力、学习能力及注意力。研究显示相对于正常受试者，精神分裂症患者在平滑追踪任务中眼跳频率增加、速度增益下降。荟萃分析显示在平滑追踪任务中，维持期追踪和主要扫视速率这两个特定的指标为高效应值。定点凝视(fixationstability，fs)要求在忽略干扰点的情况下，尽量精确地凝视目标点，为眼跳的抑制任务，反应的是神经活动的稳定性。注视(fixation)与社会功能相关，注视的过程涉及信息的获取、隐藏与暴露、建立和识别社会关系。choi等人的研究发现，在负性情绪的社会背景下，精神分裂症患者的注视功能缺陷比起中性情绪下缺陷则更加明显，这可能提示患者存在在消极情绪状态下接收社会信息的功能障碍。另有研究将定点凝视范式与正向及反向眼跳相互穿插进行试验，结果显示健康被试及精神分裂症患者正向及反向眼跳错误率均与眼跳范式准备阶段注视异常存在正相关。自由浏览任务则反应的是高级神经认知加工，通过浏览自然情境下和社会情景下的图片，反映被试的信息搜索策略，也反映了人类视觉系统在学习和认知过程中是如何形成和促进内部记忆连接的。借此测试患者对不同类型社会场景的加工特点，推断患者对社会信息的加工模式。大多数研究显示，精神分裂症患者在扫视途径中存在搜索策略限制，即扫视路径更短、随持续时间的增加而注视点减少、对明显视觉特征性刺激的回避，尤其是在面部情绪识别中。目前已有研究者认为单一的眼动范式诊断价值不稳定，研究趋势是选用几个范式的组合进行精神分裂症患者与正常人的鉴别。技术实现要素：本发明的目的在于提供一种精神分裂症的诊断指标、诊断模型与诊断系统。本发明的诊断模型利用多因素分析得到的二元逻辑回归方程获得诊断结果，帮助临床更好地制定治疗方案。根据本发明的一个方面，本发明提供了一种精神分裂症的诊断指标，所述诊断指标包括定点凝视偏度峰值时间、脸区注视时间、脸区进入次数、脸区首个注视点注视时间。根据本发明的另一个方面，本发明提供了一种精神分裂症的诊断模型，所述预测模型包括以下诊断指标：定点凝视偏度峰值时间、脸区注视时间、脸区进入次数、脸区首个注视点注视时间。根据本发明的又一个方面，本发明提供了一种精神分裂症的诊断模型，所述诊断模型利用以下回归方程获得结果：logit(p)＝-0.058+1.504*x1+2.850*x2-1.124*x3-5.511*x4其中，x1＝fs-t，即定点凝视偏度峰值时间；x2＝脸区注视时间；x3＝脸区进入次数；x4＝脸区首个注视点注视时间。根据本发明的又一个方面，本发明提供了前面所述的诊断模型的建立方法，所述方法包括如下步骤：1)单因素分析与精神分裂症相关的指标；3)用多因素分析构建二元逻辑回归方程，获得所述诊断模型。具体而言，本发明提供了前面所述的诊断模型的建立方法，所述方法包括如下步骤：1)统计定点凝视偏度峰值时间、脸区注视时间、脸区进入次数、脸区首个注视点注视时间；2)构建回归方程：logit(p)＝-0.058+1.504*x1+2.850*x2-1.124*x3-5.511*x4，其中，x1＝fs-t，即定点凝视偏度峰值时间；x2＝脸区注视时间；x3＝脸区进入次数；x4＝脸区首个注视点注视时间。根据本发明的又一个方面，本发明提供了一种精神分裂症的诊断系统，所述诊断系统包括计算单元，所述计算单元执行前面所述的回归方程。进一步，所述诊断系统还包括检测单元，所述检测单元用于检测定点凝视偏度峰值时间、脸区注视时间、脸区进入次数、脸区首个注视点注视时间。进一步，所述诊断系统还包括信息获取单元，所述信息获取单元用于执行获取受试者检测信息的操作，所述检测信息包括定点凝视偏度峰值时间、脸区注视时间、脸区进入次数、脸区首个注视点注视时间。所述诊断系统还包括评估单元，所述评估单元用于执行根据所述计算单元的计算结果判断受试者患有精神分裂症的风险高低，给出合理化预防和治疗建议。评估单元采用的判定标准是：若logit(p)≤0.549，则判断该受试者不患有精神分裂症或者该受试者患有精神分裂症的可能性小，若logit(p)＞0.549，则判断该受试者患有精神分裂症或者该受试者患有精神分裂症的可能性大。进一步，所述诊断系统还包括结果显示单元，所述结果显示单元用于显示所述评估单元得出的结论。优选地，所述结果显示单元通过屏幕显示、声音播报或打印的方式显示结果。根据本发明的又一个方面，本发明提供了一种精神分裂症的诊断装置，所述诊断装置包括处理器、存储器以及存储在所述存储器中且被配置为由所述处理器执行的计算机程序，所述处理器执行所述计算机程序时运行前面所述的回归方程。根据本发明的又一个方面，本发明提供了一种计算机可读存储介质，所述计算机可读存储介质包括存储的计算机程序，其中，在所述计算机程序运行时控制所述计算机可读存储介质所在装置执行前面所述的回归方程。根据本发明的又一个方面，本发明提供了定点凝视偏度峰值时间、脸区注视时间、脸区进入次数或脸区首个注视点注视时间在制备精神分裂症的诊断产品中的应用。进一步，所述诊断产品包括诊断模型、诊断系统、诊断装置、计算机可读存储介质。应当理解，本文使用的“系统”、“装置”、“单元”是用于区分不同级别的不同组件、元件、部件、部分或装配的一种方法。然而，如果其他词语可实现相同的目的，则可通过其他表达来替换所述词语。所属
技术领域：
：的技术人员知道，本发明可以实现为设备、方法或计算机程序产品。因此，本公开可以具体实现为以下形式，即：可以是完全的硬件、也可以是完全的软件(包括固件、驻留软件、微代码等)，还可以是硬件和软件结合的形式，本文一般称为“单元”或“系统”。此外，在一些实施例中，本发明还可以实现为在一个或多个计算机可读介质中的计算机程序产品的形式，该计算机可读介质中包含计算机可读的程序代码。可以采用一个或多个计算机可读的介质的任意组合。计算机可读介质可以是计算机可读信号介质或者计算机可读存储介质。计算机可读存储介质例如可以是但不限于电、磁、光、电磁、红外线、或半导体的系统、装置或器件，或者任意以上的组合。计算机可读存储介质的更具体的例子(非穷举的列表)包括：具有一个或多个导线的电连接、便携式计算机磁盘、硬盘、随机存取存储器(ram)、只读存储器(rom)、可擦式可编程只读存储器(eprom或闪存)、光纤、便携式紧凑磁盘只读存储器(cd-rom)、光存储器件、磁存储器件，或者上述的任意合适的组合。在本文件中，计算机可读存储介质可以是任何包含或存储程序的有形介质，该程序可以被指令执行系统、装置或者器件使用或者与其结合使用。计算机可读的信号介质可以包括在基带中或者作为载波一部分传播的数据信号，其中承载了计算机可读的程序代码。这种传播的数据信号可以采用多种形式，包括但不限于电磁信号、光信号或上述的任意合适的组合。计算机可读的信号介质还可以是计算机可读存储介质以外的任何计算机可读介质，该计算机可读介质可以发送、传播或者传输用于由指令执行系统、装置或者器件使用或者与其结合使用的程序。计算机可读介质上包含的程序代码可以用任何适当的介质传输，包括但不限于无线、电线、光缆、rf等等，或者上述的任意合适的组合。可以以一种或多种程序设计语言或其组合来编写用于执行本发明操作的计算机程序代码，所述程序设计语言包括面向对象的程序设计语言—诸如java、smalltalk、c++，还包括常规的过程式程序设计语言诸如“c”语言或类似的程序设计语言。程序代码可以完全地在用户计算机上执行、部分地在用户计算机上执行、作为一个独立的软件包执行、部分在用户计算机上部分在远程计算机上执行、或者完全在远程计算机或服务器上执行。在涉及远程计算机的情形中，远程计算机可以通过任意种类的网络包括局域网(lan)或广域网(wan)连接到用户计算机，或者，可以连接到外部计算机(例如利用因特网服务提供商来通过因特网连接)。根据本发明的又一个方面，本发明提供了定点凝视偏度峰值时间、脸区注视时间、脸区进入次数或脸区首个注视点注视时间在制备精神分裂症的诊断模型中的应用。根据本发明的又一个方面，本发明提供了定点凝视偏度峰值时间、脸区注视时间、脸区进入次数或脸区首个注视点注视时间在制备精神分裂症的诊断系统中的应用。根据本发明的又一个方面，本发明提供了定点凝视偏度峰值时间、脸区注视时间、脸区进入次数或脸区首个注视点注视时间在制备精神分裂症的诊断装置中的应用。本发明提供了一种精神分裂症的诊断方法，包括如下步骤：1)测定受试者如前所述的诊断指标；2)根据前面所述的诊断模型计算logit(p)；3)若logit(p)≤0.549，则判断该受试者不患有精神分裂症或者该受试者患有精神分裂症的可能性小，若logit(p)＞0.549，则判断该受试者患有精神分裂症或者该受试者患有精神分裂症的可能性大。本发明的优点和有益效果：本发明利用定点凝视偏度峰值时间、脸区注视时间、脸区进入次数、脸区首个注视点注视时间这四个指标构建的诊断模型诊断价值高，roc曲线分析显示诊断的敏感度78％、特异度81％、准确率77％、roc曲线下面积83％，故在临床上具有较好的应用前景。附图说明图1显示平滑追踪目标物运动轨迹示意图；图2显示定点凝视实验范式示意图；图3显示平滑追踪实验序列图示；图4显示分裂症患者组和健康对照组平滑追踪和定点凝视任务的比较统计图，其中a:平滑追踪任务中平均偏度，b:平滑追踪任务中平均偏度峰值，c:平滑追踪任务中峰值出现时间，d:定点凝视任务中平均偏度，e:定点凝视任务中平均偏度峰值，f:定点凝视任务中峰值出现时间；sz＝schizophrenia，精神分裂症；hc＝healthypeople，健康被试；spem＝smoothpursuiteyemovement，平滑追踪眼动；fs＝fixationstability，定点凝视；md＝meandeviation，平均偏度；pd＝thepeakvalueofthedeviation平均偏度峰值；t＝timeofthepeakvalueofthedeviation，偏度峰值时间；图5显示平滑追踪、定点凝视眼动指标cohen'sd效应值统计图，图中sz＝schizophrenia，精神分裂症；hc＝healthypeople，健康被试；spem＝smoothpursuiteyemovement，平滑追踪眼动；fs＝fixationstability，定点凝视；md＝meandeviation，平均偏度；pd＝thepeakvalueofthedeviation平均偏度峰值；t＝timeofthepeakvalueofthedeviation，偏度峰值时间；图6显示自由浏览图片注视轨迹图，其中a：精神分裂症患者，b：健康对照；图7显示roc曲线图。具体实施方式下面通过具体实施例对本发明进行说明，但本发明并不局限于此。实施例诊断模型构建1、研究对象1.1受试者来源受试共计105人，其中精神分裂症首发病人24人，慢性精神分裂症41人，健康对照组40人。所有患者均来源于2014年1月至2015年2月间就诊于首都医科大学附属北京安定医院的门诊及住院患者；正常受试者为首都医科大学附属北京安定医院招募，均为本地人口，与上述两组受试者年龄、性别和相匹配。1.2纳入与排除标准符合全部纳入标准且不符合任意一条排除标准的受试者方可进入本研究。1.2.1纳入标准共同标准：⑴年龄18～55岁，性别不限，右利手，文化程度初中至本科；⑵视力或矫正视力正常，无色盲、严重斜视及严重近视眼镜不能矫正或影响眼动记录者；⑶无眼科相关疾病；⑷理解并自愿参加本研究，签署知情同意书。首发精神分裂症组：采用美国精神障碍诊断与统计手册第四版(dsm-iv)的临床结构定式访谈(structuredclinicalinterviewfordsm-ivaxisidisorders,scid)进行诊断和筛查。首次诊断，符合dsm-iv精神分裂症诊断标准，从未服药，或者服用同一种抗精神病药物的连续治疗时间＜2周，抗精神病药物累积暴露时间＜6周，且从未使用过其他精神科药物包括抗抑郁药、情感稳定剂等。慢性精神分裂症组：符合dsm-iv精神分裂症诊断标准；病情稳定，服药2个月以上者。正常被试组：采用dsm-iv的scid进行筛查显示无精神疾病，无精神病家族史。1.2.2排除标准符合dsm-iv其它精神疾病诊断者；既往或目前有眼科系统疾病，或裸眼视力＜0.1；神经系统疾病：包括脑血管病，脑肿瘤，颅脑外伤，多发性硬化，癫痫，运动性疾病，治疗中的偏头痛；筛选前6个月内有酒精或药物滥用或依赖者；伴有严重的或不稳定的躯体疾病，包括任何心血管、肿瘤、肾脏、呼吸、内分泌(包括甲状腺功能异常)、消化、血液(如有出血倾向者)或神经系统等疾病者；当前正在使用呼吸系统药物，心血管药物，抗惊厥药物或精神活性物质者。在筛选前3个月内参加过其他临床试验者；研究者认为不适合入组的其他情况的患者。2、研究方法2.1实施方案本研究基于三组平行对照研究设计，研究得到首都医科大学附属北京安定医院伦理委员会的批准及授权。在研究开始前，所有志愿者均自愿签署知情同意书，根据入排标准分为首发精神分裂症、慢性精神分裂症和健康对照组，采集三组人群的一般人口学资料，临床资料，并对其进行神经认知评估。利用自主研发的多元眼动诊断系统，收集三组被试的眼动组合指标，考察精神分裂症患者的眼动视觉加工模式缺陷，验证精神分裂症患者眼动指标的异常，寻找与精神分裂症病情进展相关的眼动表征；探究组合眼动指标的敏感性及特异性，为以后在视觉加工方面建立诊断预测模型提供新的证据。2.2实验材料2.2.1一般资料收集收集所有受试者一般人口学资料，包括年龄、性别、受教育程度等，以及患者组疾病和治疗相关的资料，包括病程、用药种类和剂量等。2.2.2临床评估自制问卷量表收集所有受试一般人口学资料以及疾病和治疗相关的资料。精神分裂症患者收集阳性与阴性症状量表(positiveandnegativesyndromescale，panss)、功能整体评价表修订版(globalassessmentfunction，gaf-m)和临床总体印象量表(clinicalglobalimpressions,cgi)，评估患者的疾病严重度。阳性与阴性症状量表(positiveandnegativesyndromescale，panss)：是由kay、fiszbein和opler于1987年编制而成的一种标准化的精神科评定量表，用于评定不同类型精神分裂症症状的严重程度，共包含：阳性量表7项、阴性量表7项和一般精神病理量表16项，共30项，及3个补充项目评定攻击危险性，评分采取7级分级评估法，分数越高，表明该条目症状越严重。panss量表信度效度都较好，相关系数在0.7434～0.9044之间。整个评定大约需用时30分钟左右。功能整体评价表修订版(globalassessmentfunction，gaf)：该量表是由大体评定量表(globalassessmentscale，gas)修改而成，在dsm－ⅲ－r中作为轴ⅱ的评定工具，对受检者的心理、社会和职业功能做出判断。分成9个等级(1～90)。分数愈高，病情愈轻。评价两个不同时期：(1)评价时功能水平；(2)过去一年中至少几个月内的最高水平。临床总体印象量表(clinicalglobalimpressions,cgi)：最早是由who设计，包括病情严重程度(si)，疗效总评(gi)和疗效指数(ei)三个部分，采用0～7分的8级计分法，是对疾病严重程度进行总体评定。2.2.3神经认知评估(1)中文版可重复神经心理状态测验(repeatablebatteryfortheassessmentofneuropsychologicalstatus,rbans)：该测查包括以下5个因子：即刻记忆(词汇学习、故事复述)，视觉广度(图形描绘、线条定位)，言语理解(图片命名、语义流畅性)，注意(数字广度、符号编码测验)和延迟记忆(词汇回忆、词汇再认、故事回忆和图形回忆)。整套测试需要20-30分钟的时间。与其他认知测查相比，该测验具有快速、有效、敏感、易操作的优点,无明显的学习效应，研究显示其中文版也具有良好的信效度。(2)stroop色词测验(stroopcolorwordtest)：是一种经典的神经心理学实验，常用该测验来反应被试的执行功能，其过程与注意、记忆、反应速度、色彩知觉、抑制功能等密切相关。实验共分为4部分：第1部分为单字，卡纸上有红黄绿蓝黑体字共30个，被试需快速准确读出；第2部分为单色，卡纸上呈现红黄绿蓝共30个色块，被试需读出相应颜色；第3部分为双字，卡纸上为有颜色干扰的30个黑体字，被试需排除颜色干扰，按字意读出；第4部分为双色，同样为有颜色干扰的30个黑体字，被试需排除字意干扰，按颜色读出。测查指标包括单字错误数、单色错误数、双字错误数、双色错误数、单字时间、单色时间、双字时间、双色时间、颜色干扰时间、字意干扰时间。颜色干扰时间为双字时间减去单字时间，字意干扰时间为双色时间减去单色时间。2.2.4多维眼动加工数据的采集1)设备本研究的眼动任务范式由本研究组自行设计，使用上海青研科技公司eyecontrol便携式眼动测试仪(内置红外，速率100hz，误差值<0.5°)及其软件包，对被试在各项任务中的眼球活动进行采集并提取各项分析指标。眼动仪与一台戴尔电脑连接并用其控制，进行眼动即时跟踪。该系统单眼取样率为100hz，评价准确性为0.5水平，眼动追踪和定点凝视屏幕分辨率为1280*1024，判定1°视角内至少注视持续200ms为注视。研究中采用的数据采集设备及数据处理平台如下表1及表2所示。表1数据采集设备表2数据处理平台及软件数据处理计算机dellxps13-9365系统平台windows10眼动数据导出软件eyecontrol眼动测试系统专用同步眼动分析软件spss软件spss22.0数据库软件microsoftofficeexcel20162)实验范式a、平滑追踪(smoothpursuiteyemovement，spem)：主要测试神经加工的特点，具体为测试神经激活、神经抑制、以及二者转换的灵活性。该任务共呈现出6段视频，屏幕中会出现一个0.5视角大小的蓝色小圆球作为目标刺激物，任务开始时目标刺激物在初始位置静止2秒，之后在白色背景屏幕上分别做6种不同的轨迹运动(速度恒定，小于100度/秒)，最后在运动中点静止1秒。6段视频的运动轨迹分别为：水平直线追踪、垂直线追踪、o型曲线追踪、v型曲线追踪、s型曲线追踪和lissajous曲线追踪，其中lissajous曲线追踪为多个正弦运动的总和，模拟自然界的简谐运动形式。本实验的lissajous曲线参数设置为：x＝asint，y＝bsin(nt+ψ)，n＝p/q，p＝3，q＝4。运行轨迹如图1所示。b、定点凝视(fixationstability，fs)：主要测试神经活动的稳定性。该实验共包含8张图片，每张含有一个0.5视角大小的红色小圆球作为目标刺激物，以及一个等大的蓝色小圆球作为干扰刺激物。两球在屏幕上下等距的任意位置呈现，蓝色小圆球位于目标刺激物旁1.43度视角或2.86度视角位置。8张图片呈现的时间为4971-4997ms，患者需在此期间凝视目标刺激物。实验范式的示意图如图2所示。c社会场景的自由浏览(freeviewing，fv)：主要测试被试对不同类型社会场景的加工特点，从而推断其对社会信息的加工模式。实验共呈现12张图片，其中3张为社交场景的图片，其他9张为非社交场景的填充材料图片。所有图片均经过adobephotoshopcs6处理，大小、规格统一为800×600像素，经由50名正常人针对图片的稳定性、认同率和强度进行量化评估和效价评估，确保图片具有通用性和可靠性，图片的选取一致率在80％以上。呈现图片的电脑屏幕分辨率为1280*1024像素。2.3眼动测试流程2.3.1测试准备受试者进入隔音室进行眼动测查，隔音室需保持一定的光亮度和温度。被试取舒服的姿势坐在测试仪前的椅子上，嘱其坐好后不要再动，头部固定于头托上，全身肌肉放松，试验过程中始终保持清醒，双眼注视屏幕，眼睛距离屏幕61.5cm。被试做好后，主试需调整摄像头与被试的距离，以及摄像头上下倾斜的角度，当被试的视点清晰呈现在屏幕中央时，说明被试的眼睛已经被仪器捕捉，准备完成。告知被试在实验进行过程中不要眨眼睛。2.3.2校准眼动校准为9点校准，被试需看向屏幕9个方向呈现的目标物，偏移小于0.5度视角，实验者不做干扰。对于有风险的患者需由临床医生或护士在患者旁安静陪同，在不干扰患者的情况下确保安全。2.3.3实验序列平滑追踪：实验开始前呈现指导语，要求患者盯着屏幕上的圆点，眼睛始终跟随运动的目标圆点。当被试准备好时，先呈现2个练习任务(c型曲线追踪、n型曲线追踪)，如被试能理解并完成，则实验正式开始。6种运动轨迹依次呈现，每个任务呈现时间为4601-24063ms,每个任务结束时有2s时间为黑屏，实验共用时3分钟左右。实验序列如图3所示。定点凝视：实验开始前呈现指导语，要求患者盯住屏幕中央红色的点，不要看其他干扰物，当被试准备好时，先呈现2个干扰任务，如被试能理解并完成，则实验正式开始。8种干扰图片按顺序依次呈现，每个任务呈现时间为4971-4997ms，每个任务结束时有2s时间为黑屏，实验共用时3分钟左右。自由浏览：实验开始前呈现指导语，嘱被试自由观看，当被试准备好时，先呈现2张图片给其观看，如无疑问，实验正式开始，12张图片依次呈现，每张图片呈现时间为7896-7980ms,每张图片播放完成后有2s时间为黑屏，实验共用时1分钟左右。2.3.4眼动数据处理分析指标平滑追踪及定点凝视：偏度(deviation)：偏度为眼球注视点与标准位置的偏离程度，根据参数x、y、left-area、right-area、blinkmark及screenx/y的参数由设备计算而来，以度(°)为单位。平均偏度峰值(thepeakvalueofthedeviation)：完成单项任务过程中，眼球注视点与标准位置的最大偏离程度，以度(°)为单位。偏度峰值出现时间(thetimeofthepeakdeviation)：完成单项任务过程中，眼球注视点与标准位置的最大偏离程度出现的时间，以秒(s)为单位。以上数据可由软件直接导出。将6个平滑追踪任务的偏度、偏度峰值、偏度峰值出现时间取平均值，得出统计指标：平均偏度(meandeviation，md)，平均偏度峰值(thepeakvalueofthedeviation，pd)，平均偏度峰值时间(thetimeofthepeakdeviation，t)。同样，8个定点凝视任务也取平均值处理。自由浏览：注视点数目(numberoffixation)：注视是指在眼动过程中眼睛相对保持静止,凝视目标物，一般持续200～300ms判定为注视点。注视点由眼动仪自动捕捉，其数目可从eyecontrol眼动设备软件中直接导出。注视持续时间(durationoffixation)：为每个注视点持续时间的平均值，可从eyecontrol眼动设备软件中直接导出。首个注视点的注视时间(firstfixationduration)：为对兴趣区第一次注视的持续时间，反映图片信息的早期加工，该指标可从eyecontrol眼动设备软件中直接导出。进入次数(entrycount)：进入兴趣区的次数。其数目可从eyecontrol眼动设备软件中直接导出。眼动热点图：热点图可展示出被试者在刺激材料上的注意力分布情况。红色代表浏览和注视最集中的区域，黄色和绿色代表目光注视较少的区域。注视轨迹图：圆点表示注视位置，圆点大小表示注视时间长短，两个圆点之间的连线代表眼跳情况。从注视轨迹图可以直观的呈现注视的过程和特点。兴趣区划分使用eyecontrol自带软件包，可在其图片上自行划分兴趣区(areaofinterest,aoi)。兴趣区以目标边缘外1°视角内为界限，一般为面孔、眼睛、嘴巴、鼻子及相关特征性肢体语言区。剔除无效数据由于眼动数据采集时对被试的眼球情况有要求，故一些眼球变形、近视、散光、斜视、睫毛过长的被试数据可能不合格。在整理数据过程中对每张眼动图进行回放，根据回放的结果剔除不合格的数据。2.4统计分析方法采用spss22.0分析数据：(1)方差分析比较每各组被试组合眼动指标的差异；(2)使用pearson相关比较识别组合眼动指标与临床症状(panss及cgi评分)、认知测查评分(rbans)之间的相关性；(3)非正态数据采用秩和检验；(4)采用多因素logistic回归建立基于组合眼动指标的回归模型；(5)p<0.05认为有统计学意义。3、结果根据回放的结果剔除不合格的数据，首发精神分裂症组剔除4例，纳入数据集共20例；慢性精神分裂症组剔除10例，纳入数据集共31例；健康对照组剔除4例，纳入数据集共36例。数据分析时，首先将首发患者组与慢性患者组合并为精神分裂症患者组，共51例，与健康对照组进行组间分析，再分三组进行亚组分析。3.1一般人口学资料比较患者组纳入分析的样本中男性21例，女性30例；年龄16～54岁，平均34.85±12.39岁；身高156～188cm，平均166.58±8.63cm；体重43～99kg，平均64.66±14.50kg；受教育年限8～19年，平均12.31±3.22年。健康对照组中男性21例，女性15例；年龄18～49岁，平均31.33±8.86岁；身高150～189cm，平均166.58±8.63cm；体重45～99kg，平均64.66±14.50kg；受教育年限6～17年，平均14.00±3.11年。两组样本中性别、身高、体重、受教育年限、婚姻状况均无显著性差异(p＞0.05)，但两组的年龄、家庭人均月收入的差异均有统计学意义(p＝0.008-0.001)。患者组总病程为2～372月，平均109.78±107.05月；panss总分为32～108分，平均61.50±19.68分；panss阳性症状得分为7～33分，平均16.10±6.86分；阴性症状得分为7～41分，平均15.10±9.13分；一般精神病理学量表得分为14～38分，平均15.10±9.13分；附加条目得分为3～13分，平均5.68±2.69分。gaf-m今年得分为25～90分，平均58.80±19.65分；gaf-m去年得分为30～99分，平均62.40±27.57分。cgi总分为2～6分，平均4.03±1.14分。具体详见表3。表3一般人口学资料注：panss：阳性与阴性症状量表，gaf-m：功能整体评价表修订版，cgi：临床总体印象量表。c2：卡方检验，t：独立样本t检验，*p＜0.05，**p＜0.01。3.2两组眼动指标的比较3.2.1两组平滑追踪、定点凝视指标的比较将两组样本的平滑追踪和定点凝视指标进行对比，以年龄为协变量进行协方差分析，发现在平滑追踪任务中，精神分裂症患者的平均偏度(f＝6.983，p＝0.010，cohen'sd＝0.54)及平均偏度峰值(f＝6.092，p＝0.016，cohen'sd＝0.51)均大于健康被试，差异有统计学意义，而偏度峰值时间未见明显差异(p＞0.05)。在定点凝视任务中，精神分裂症患者的平均偏度(f＝5.979，p＝0.017，cohen'sd＝0.56)及偏度峰值时间(f＝11.341，p＝0.001，cohen'sd＝0.73)均大于健康被试，差异有统计学意义，而平均偏度峰值未见明显差异(p＞0.05)。详见表4及图4、5。表4平滑追踪、定点凝视眼动指标的比较注：spem＝smoothpursuiteyemovement，平滑追踪眼动，fs＝fixationstability，定点凝视；md＝meandeviation，平均偏度；pd＝thepeakvalueofthedeviation平均偏度峰值；t＝timeofthepeakvalueofthedeviation，偏度峰值时间；f：协方差分析；d：cohen'sd效应值。*p<0.05，**p<0.01。3.2.2两组自由浏览指标的比较将两组的自由浏览指标进行协方差分析，结果发现：两组间鼻区注视时间(f＝5.030，p＝0.028)及嘴区首个注视点注视时间(f＝5.727，p＝0.019)差异有统计学意义，精神分裂症患者鼻区注视时间更长，而嘴区首个注视点注视时间更短。其余指标均为发现显著性差异(p＞0.05)。详见表5。自由浏览图片注视轨迹图对比如图6所示。表5不同组别间自由浏览指标的比较注：f：协方差分析，*p<0.05有统计学意义。3.3眼动指标与临床症状、认知功能的相关性分析3.3.1眼动指标与临床症状的相关性将眼动指标与临床资料做线性相关分析，采用pearson秩相关，结果发现：平滑追踪任务的平均偏度与panss量表总分(r＝0.377，p＝0.020)、panss阴性症状量表分(r＝0.347，p＝0.029)及cgi量表得分(r＝0.526，p＝0.002)成正相关。平滑追踪平均偏度峰值与cgi得分存在正相关(r＝0.368，p＝0.041)。余相关分析未见统计学意义。详见表8。表8患者组眼动指标与临床症状的相关性：相关系数spem-mdspem-pdspem-tfs-mdfs-pdfs-tpanss总分0.377*0.1110.2940.0650.137-0.133阳性症状0.2650.0590.099-0.1080.021-0.111阴性症状0.347*0.0730.290.0720.0270.079一般精神病理学0.1950.1290.2720.1140.274-0.147附加条目0.240.0290.257-0.0080.005-0.046gaf-m今年得分-0.357-0.186-0.249-0.25-0.1680.238gaf-m去年得分-0.39-0.507-0.2150.0270.055-0.35ggi得分0.526**0.368*0.2460.2560.201-0.069注：spem＝smoothpursuiteyemovement，平滑追踪眼动，fs＝fixationstability，定点凝视；md＝meandeviation，平均偏度；pd＝thepeakvalueofthedeviation平均偏度峰值；t＝timeofthepeakvalueofthedeviation，偏度峰值时间；*p<0.05，**p<0.01。3.3.2眼动指标与认知功能的相关性将平滑追踪、定点凝视眼动指标与认知资料做线性相关分析，采用pearson秩相关。结果发现：精神分裂症患者组中，平滑追踪平均偏度与rbans总分(r＝-0.305，p＝0.035)和两个因子分视觉广度(r＝-0.296，p＝0.039)、延时记忆(r＝-0.301，p＝0.038)存在负相关。平滑追踪平均偏度峰值与延时记忆因子分(r＝-0.382，p＝0.007)存在负相关。定点凝视平均偏度与rbans总分(r＝-0.298，p＝0.040)和言语功能因子分(r＝-0.348，p＝0.014)存在负相关。定点凝视平均偏度峰值与注意因子分(r＝-0.297，p＝0.039)存在负相关。在健康对照组中，平滑追踪平均偏度、平滑追踪平均偏度峰值(r＝-0.404--0.332，p＝0.015-0.048)均与注意因子分存在负相关。详见表9。表9眼动指标和认知功能的关系：相关系数注：spem＝smoothpursuiteyemovement，平滑追踪眼动，fs＝fixationstability，定点凝视；md＝meandeviation，平均偏度；pd＝thepeakvalueofthedeviation平均偏度峰值；t＝timeofthepeakvalueofthedeviation，偏度峰值时间；*p<0.05，**p<0.01。3.4组合眼动指标的logistic回归分析以精神分裂症患者和健康被试的分组作为因变量，将平滑追踪、自由浏览及各兴趣区的自由浏览指标分别纳入自变量，采用多因素logistic回归的逐步前进法进行筛选，最终得出具有诊断意义的4个指标：定点凝视偏度峰值时间、脸区注视时间、脸区进入次数、脸区首个注视点注视时间。以这4个指标作为精神分裂症的判别因素，得出方程及roc曲线，r2为0.41，诊断的敏感度78％、特异度81％、准确率77％、roc曲线下面积83％，约登指数为0.59。因此得出回归方程为：logit(p)＝-0.058+1.504*x1+2.850*x2-1.124*x3-5.511*x4(其中，x1＝fs-t，即定点凝视偏度峰值时间；x2＝脸区注视时间；x3＝脸区进入次数；x4＝脸区首个注视点注视时间)经roc曲线分析，p值划界值为0.549，此模型对精神分裂症的诊断效果好，详见下表10及图7。表10组合眼动指标的logistic回归分析及与单个指标的对比注：fs＝fixationstability，定点凝视；t＝timeofthepeakvalueofthedeviation，偏度峰值时间；b：偏回归系数；se：标准误差；wald：wald卡方；or：优势比；95％ci：or值的95％可信区间；r2：nagelkerker方；acc：诊断准确率；auc：roc曲线下面积；sen：敏感度；spe：特异度；yi：约登指数。p＜0.05有统计学意义。上述实施例的说明只是用于理解本发明的方法及其核心思想。应当指出，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以对本发明进行若干改进和修饰，这些改进和修饰也将落入本发明权利要求的保护范围内。当前第1页1 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：：精神分裂症是一种慢性高致残性的重性精神疾病，患者可以表现为幻觉、妄想、言语紊乱等组合精神病性症状和思维贫乏等阴性症状，并有记忆力、加工处理速度下降等明显的认知功能损害，影响了全球接近1％的人口，是全球十大致残原因之一。虽然药物治疗可以缓解精神病症状，但治疗效果不佳，约20-30％患者对药物无效，35％治疗后反复发作，55％将存留终身症状。目前精神分裂症的诊断主要依靠外显的精神症状，客观的诊断指标在灵敏度、特异度上不够理想。而鉴于精神分裂症经常起病隐匿，可能在确诊之前即有多年病程，因此，对于精神分裂症的早期识别及干预也至关重要。大量关于眼动的研究证实，精神分裂症患者存在眼动追踪异常，眼动指标被认为是精神分裂症的一种内表型指标。目前常用的眼动范式有：(1)探索性眼动(exploratoryeyemovement，eem)，是目前临床使用的一种精神分裂症辅助诊断指标，其指标高低可能与病情严重程度相关。(2)眼跳(saccade)，该类指标主要测试患者眼睛运动的生理性变化，能敏感反映出患者的神经异常变化情况。(3)平滑追踪眼动(smoothpursuiteyemovement，spem)，该指标主要是综合考察患者的神经激活与抑制功能的灵活切换。(4)高级认知活动(complexcognitiveprocess)，目前主要包含视觉搜索和场景知觉。平滑追踪是目前临床上最常用的眼动诊断范式，它需要被试追随注视一个运动的物体，整个范式包含开环追随和闭环追随两个过程。开环反应的是眼动启动阶段，是眼球对刺激物自动的反应过程，其机制与皮层下结构相关。闭环反应的是眼动维持阶段，要求患者对刺激物保持持续注意，并且对于追随方向有正确的预判，这是一种自上而下的调节过程，与前额叶密切相关。精神分裂症患者的平滑追踪损伤主要表现为闭环阶段的损伤。平滑追踪综述与荟萃分析显示高达80％的精神分裂症患者有平滑追踪眼动障碍，已有确定证据表明其可作为精神分裂症公认的内表型和生物标记物。其表现取决于预测物体运动速度的能力、视觉反馈的能力、学习能力及注意力。研究显示相对于正常受试者，精神分裂症患者在平滑追踪任务中眼跳频率增加、速度增益下降。荟萃分析显示在平滑追踪任务中，维持期追踪和主要扫视速率这两个特定的指标为高效应值。定点凝视(fixationstability，fs)要求在忽略干扰点的情况下，尽量精确地凝视目标点，为眼跳的抑制任务，反应的是神经活动的稳定性。注视(fixation)与社会功能相关，注视的过程涉及信息的获取、隐藏与暴露、建立和识别社会关系。choi等人的研究发现，在负性情绪的社会背景下，精神分裂症患者的注视功能缺陷比起中性情绪下缺陷则更加明显，这可能提示患者存在在消极情绪状态下接收社会信息的功能障碍。另有研究将定点凝视范式与正向及反向眼跳相互穿插进行试验，结果显示健康被试及精神分裂症患者正向及反向眼跳错误率均与眼跳范式准备阶段注视异常存在正相关。自由浏览任务则反应的是高级神经认知加工，通过浏览自然情境下和社会情景下的图片，反映被试的信息搜索策略，也反映了人类视觉系统在学习和认知过程中是如何形成和促进内部记忆连接的。借此测试患者对不同类型社会场景的加工特点，推断患者对社会信息的加工模式。大多数研究显示，精神分裂症患者在扫视途径中存在搜索策略限制，即扫视路径更短、随持续时间的增加而注视点减少、对明显视觉特征性刺激的回避，尤其是在面部情绪识别中。目前已有研究者认为单一的眼动范式诊断价值不稳定，研究趋势是选用几个范式的组合进行精神分裂症患者与正常人的鉴别。技术实现要素：本发明的目的在于提供一种精神分裂症的诊断指标、诊断模型与诊断系统。本发明的诊断模型利用多因素分析得到的二元逻辑回归方程获得诊断结果，帮助临床更好地制定治疗方案。根据本发明的一个方面，本发明提供了一种精神分裂症的诊断指标，所述诊断指标包括定点凝视偏度峰值时间、脸区注视时间、脸区进入次数、脸区首个注视点注视时间。根据本发明的另一个方面，本发明提供了一种精神分裂症的诊断模型，所述预测模型包括以下诊断指标：定点凝视偏度峰值时间、脸区注视时间、脸区进入次数、脸区首个注视点注视时间。根据本发明的又一个方面，本发明提供了一种精神分裂症的诊断模型，所述诊断模型利用以下回归方程获得结果：logit(p)＝-0.058+1.504*x1+2.850*x2-1.124*x3-5.511*x4其中，x1＝fs-t，即定点凝视偏度峰值时间；x2＝脸区注视时间；x3＝脸区进入次数；x4＝脸区首个注视点注视时间。根据本发明的又一个方面，本发明提供了前面所述的诊断模型的建立方法，所述方法包括如下步骤：1)单因素分析与精神分裂症相关的指标；3)用多因素分析构建二元逻辑回归方程，获得所述诊断模型。具体而言，本发明提供了前面所述的诊断模型的建立方法，所述方法包括如下步骤：1)统计定点凝视偏度峰值时间、脸区注视时间、脸区进入次数、脸区首个注视点注视时间；2)构建回归方程：logit(p)＝-0.058+1.504*x1+2.850*x2-1.124*x3-5.511*x4，其中，x1＝fs-t，即定点凝视偏度峰值时间；x2＝脸区注视时间；x3＝脸区进入次数；x4＝脸区首个注视点注视时间。根据本发明的又一个方面，本发明提供了一种精神分裂症的诊断系统，所述诊断系统包括计算单元，所述计算单元执行前面所述的回归方程。进一步，所述诊断系统还包括检测单元，所述检测单元用于检测定点凝视偏度峰值时间、脸区注视时间、脸区进入次数、脸区首个注视点注视时间。进一步，所述诊断系统还包括信息获取单元，所述信息获取单元用于执行获取受试者检测信息的操作，所述检测信息包括定点凝视偏度峰值时间、脸区注视时间、脸区进入次数、脸区首个注视点注视时间。所述诊断系统还包括评估单元，所述评估单元用于执行根据所述计算单元的计算结果判断受试者患有精神分裂症的风险高低，给出合理化预防和治疗建议。评估单元采用的判定标准是：若logit(p)≤0.549，则判断该受试者不患有精神分裂症或者该受试者患有精神分裂症的可能性小，若logit(p)＞0.549，则判断该受试者患有精神分裂症或者该受试者患有精神分裂症的可能性大。进一步，所述诊断系统还包括结果显示单元，所述结果显示单元用于显示所述评估单元得出的结论。优选地，所述结果显示单元通过屏幕显示、声音播报或打印的方式显示结果。根据本发明的又一个方面，本发明提供了一种精神分裂症的诊断装置，所述诊断装置包括处理器、存储器以及存储在所述存储器中且被配置为由所述处理器执行的计算机程序，所述处理器执行所述计算机程序时运行前面所述的回归方程。根据本发明的又一个方面，本发明提供了一种计算机可读存储介质，所述计算机可读存储介质包括存储的计算机程序，其中，在所述计算机程序运行时控制所述计算机可读存储介质所在装置执行前面所述的回归方程。根据本发明的又一个方面，本发明提供了定点凝视偏度峰值时间、脸区注视时间、脸区进入次数或脸区首个注视点注视时间在制备精神分裂症的诊断产品中的应用。进一步，所述诊断产品包括诊断模型、诊断系统、诊断装置、计算机可读存储介质。应当理解，本文使用的“系统”、“装置”、“单元”是用于区分不同级别的不同组件、元件、部件、部分或装配的一种方法。然而，如果其他词语可实现相同的目的，则可通过其他表达来替换所述词语。所属
技术领域：
：的技术人员知道，本发明可以实现为设备、方法或计算机程序产品。因此，本公开可以具体实现为以下形式，即：可以是完全的硬件、也可以是完全的软件(包括固件、驻留软件、微代码等)，还可以是硬件和软件结合的形式，本文一般称为“单元”或“系统”。此外，在一些实施例中，本发明还可以实现为在一个或多个计算机可读介质中的计算机程序产品的形式，该计算机可读介质中包含计算机可读的程序代码。可以采用一个或多个计算机可读的介质的任意组合。计算机可读介质可以是计算机可读信号介质或者计算机可读存储介质。计算机可读存储介质例如可以是但不限于电、磁、光、电磁、红外线、或半导体的系统、装置或器件，或者任意以上的组合。计算机可读存储介质的更具体的例子(非穷举的列表)包括：具有一个或多个导线的电连接、便携式计算机磁盘、硬盘、随机存取存储器(ram)、只读存储器(rom)、可擦式可编程只读存储器(eprom或闪存)、光纤、便携式紧凑磁盘只读存储器(cd-rom)、光存储器件、磁存储器件，或者上述的任意合适的组合。在本文件中，计算机可读存储介质可以是任何包含或存储程序的有形介质，该程序可以被指令执行系统、装置或者器件使用或者与其结合使用。计算机可读的信号介质可以包括在基带中或者作为载波一部分传播的数据信号，其中承载了计算机可读的程序代码。这种传播的数据信号可以采用多种形式，包括但不限于电磁信号、光信号或上述的任意合适的组合。计算机可读的信号介质还可以是计算机可读存储介质以外的任何计算机可读介质，该计算机可读介质可以发送、传播或者传输用于由指令执行系统、装置或者器件使用或者与其结合使用的程序。计算机可读介质上包含的程序代码可以用任何适当的介质传输，包括但不限于无线、电线、光缆、rf等等，或者上述的任意合适的组合。可以以一种或多种程序设计语言或其组合来编写用于执行本发明操作的计算机程序代码，所述程序设计语言包括面向对象的程序设计语言—诸如java、smalltalk、c++，还包括常规的过程式程序设计语言诸如“c”语言或类似的程序设计语言。程序代码可以完全地在用户计算机上执行、部分地在用户计算机上执行、作为一个独立的软件包执行、部分在用户计算机上部分在远程计算机上执行、或者完全在远程计算机或服务器上执行。在涉及远程计算机的情形中，远程计算机可以通过任意种类的网络包括局域网(lan)或广域网(wan)连接到用户计算机，或者，可以连接到外部计算机(例如利用因特网服务提供商来通过因特网连接)。根据本发明的又一个方面，本发明提供了定点凝视偏度峰值时间、脸区注视时间、脸区进入次数或脸区首个注视点注视时间在制备精神分裂症的诊断模型中的应用。根据本发明的又一个方面，本发明提供了定点凝视偏度峰值时间、脸区注视时间、脸区进入次数或脸区首个注视点注视时间在制备精神分裂症的诊断系统中的应用。根据本发明的又一个方面，本发明提供了定点凝视偏度峰值时间、脸区注视时间、脸区进入次数或脸区首个注视点注视时间在制备精神分裂症的诊断装置中的应用。本发明提供了一种精神分裂症的诊断方法，包括如下步骤：1)测定受试者如前所述的诊断指标；2)根据前面所述的诊断模型计算logit(p)；3)若logit(p)≤0.549，则判断该受试者不患有精神分裂症或者该受试者患有精神分裂症的可能性小，若logit(p)＞0.549，则判断该受试者患有精神分裂症或者该受试者患有精神分裂症的可能性大。本发明的优点和有益效果：本发明利用定点凝视偏度峰值时间、脸区注视时间、脸区进入次数、脸区首个注视点注视时间这四个指标构建的诊断模型诊断价值高，roc曲线分析显示诊断的敏感度78％、特异度81％、准确率77％、roc曲线下面积83％，故在临床上具有较好的应用前景。附图说明图1显示平滑追踪目标物运动轨迹示意图；图2显示定点凝视实验范式示意图；图3显示平滑追踪实验序列图示；图4显示分裂症患者组和健康对照组平滑追踪和定点凝视任务的比较统计图，其中a:平滑追踪任务中平均偏度，b:平滑追踪任务中平均偏度峰值，c:平滑追踪任务中峰值出现时间，d:定点凝视任务中平均偏度，e:定点凝视任务中平均偏度峰值，f:定点凝视任务中峰值出现时间；sz＝schizophrenia，精神分裂症；hc＝healthypeople，健康被试；spem＝smoothpursuiteyemovement，平滑追踪眼动；fs＝fixationstability，定点凝视；md＝meandeviation，平均偏度；pd＝thepeakvalueofthedeviation平均偏度峰值；t＝timeofthepeakvalueofthedeviation，偏度峰值时间；图5显示平滑追踪、定点凝视眼动指标cohen'sd效应值统计图，图中sz＝schizophrenia，精神分裂症；hc＝healthypeople，健康被试；spem＝smoothpursuiteyemovement，平滑追踪眼动；fs＝fixationstability，定点凝视；md＝meandeviation，平均偏度；pd＝thepeakvalueofthedeviation平均偏度峰值；t＝timeofthepeakvalueofthedeviation，偏度峰值时间；图6显示自由浏览图片注视轨迹图，其中a：精神分裂症患者，b：健康对照；图7显示roc曲线图。具体实施方式下面通过具体实施例对本发明进行说明，但本发明并不局限于此。实施例诊断模型构建1、研究对象1.1受试者来源受试共计105人，其中精神分裂症首发病人24人，慢性精神分裂症41人，健康对照组40人。所有患者均来源于2014年1月至2015年2月间就诊于首都医科大学附属北京安定医院的门诊及住院患者；正常受试者为首都医科大学附属北京安定医院招募，均为本地人口，与上述两组受试者年龄、性别和相匹配。1.2纳入与排除标准符合全部纳入标准且不符合任意一条排除标准的受试者方可进入本研究。1.2.1纳入标准共同标准：⑴年龄18～55岁，性别不限，右利手，文化程度初中至本科；⑵视力或矫正视力正常，无色盲、严重斜视及严重近视眼镜不能矫正或影响眼动记录者；⑶无眼科相关疾病；⑷理解并自愿参加本研究，签署知情同意书。首发精神分裂症组：采用美国精神障碍诊断与统计手册第四版(dsm-iv)的临床结构定式访谈(structuredclinicalinterviewfordsm-ivaxisidisorders,scid)进行诊断和筛查。首次诊断，符合dsm-iv精神分裂症诊断标准，从未服药，或者服用同一种抗精神病药物的连续治疗时间＜2周，抗精神病药物累积暴露时间＜6周，且从未使用过其他精神科药物包括抗抑郁药、情感稳定剂等。慢性精神分裂症组：符合dsm-iv精神分裂症诊断标准；病情稳定，服药2个月以上者。正常被试组：采用dsm-iv的scid进行筛查显示无精神疾病，无精神病家族史。1.2.2排除标准符合dsm-iv其它精神疾病诊断者；既往或目前有眼科系统疾病，或裸眼视力＜0.1；神经系统疾病：包括脑血管病，脑肿瘤，颅脑外伤，多发性硬化，癫痫，运动性疾病，治疗中的偏头痛；筛选前6个月内有酒精或药物滥用或依赖者；伴有严重的或不稳定的躯体疾病，包括任何心血管、肿瘤、肾脏、呼吸、内分泌(包括甲状腺功能异常)、消化、血液(如有出血倾向者)或神经系统等疾病者；当前正在使用呼吸系统药物，心血管药物，抗惊厥药物或精神活性物质者。在筛选前3个月内参加过其他临床试验者；研究者认为不适合入组的其他情况的患者。2、研究方法2.1实施方案本研究基于三组平行对照研究设计，研究得到首都医科大学附属北京安定医院伦理委员会的批准及授权。在研究开始前，所有志愿者均自愿签署知情同意书，根据入排标准分为首发精神分裂症、慢性精神分裂症和健康对照组，采集三组人群的一般人口学资料，临床资料，并对其进行神经认知评估。利用自主研发的多元眼动诊断系统，收集三组被试的眼动组合指标，考察精神分裂症患者的眼动视觉加工模式缺陷，验证精神分裂症患者眼动指标的异常，寻找与精神分裂症病情进展相关的眼动表征；探究组合眼动指标的敏感性及特异性，为以后在视觉加工方面建立诊断预测模型提供新的证据。2.2实验材料2.2.1一般资料收集收集所有受试者一般人口学资料，包括年龄、性别、受教育程度等，以及患者组疾病和治疗相关的资料，包括病程、用药种类和剂量等。2.2.2临床评估自制问卷量表收集所有受试一般人口学资料以及疾病和治疗相关的资料。精神分裂症患者收集阳性与阴性症状量表(positiveandnegativesyndromescale，panss)、功能整体评价表修订版(globalassessmentfunction，gaf-m)和临床总体印象量表(clinicalglobalimpressions,cgi)，评估患者的疾病严重度。阳性与阴性症状量表(positiveandnegativesyndromescale，panss)：是由kay、fiszbein和opler于1987年编制而成的一种标准化的精神科评定量表，用于评定不同类型精神分裂症症状的严重程度，共包含：阳性量表7项、阴性量表7项和一般精神病理量表16项，共30项，及3个补充项目评定攻击危险性，评分采取7级分级评估法，分数越高，表明该条目症状越严重。panss量表信度效度都较好，相关系数在0.7434～0.9044之间。整个评定大约需用时30分钟左右。功能整体评价表修订版(globalassessmentfunction，gaf)：该量表是由大体评定量表(globalassessmentscale，gas)修改而成，在dsm－ⅲ－r中作为轴ⅱ的评定工具，对受检者的心理、社会和职业功能做出判断。分成9个等级(1～90)。分数愈高，病情愈轻。评价两个不同时期：(1)评价时功能水平；(2)过去一年中至少几个月内的最高水平。临床总体印象量表(clinicalglobalimpressions,cgi)：最早是由who设计，包括病情严重程度(si)，疗效总评(gi)和疗效指数(ei)三个部分，采用0～7分的8级计分法，是对疾病严重程度进行总体评定。2.2.3神经认知评估(1)中文版可重复神经心理状态测验(repeatablebatteryfortheassessmentofneuropsychologicalstatus,rbans)：该测查包括以下5个因子：即刻记忆(词汇学习、故事复述)，视觉广度(图形描绘、线条定位)，言语理解(图片命名、语义流畅性)，注意(数字广度、符号编码测验)和延迟记忆(词汇回忆、词汇再认、故事回忆和图形回忆)。整套测试需要20-30分钟的时间。与其他认知测查相比，该测验具有快速、有效、敏感、易操作的优点,无明显的学习效应，研究显示其中文版也具有良好的信效度。(2)stroop色词测验(stroopcolorwordtest)：是一种经典的神经心理学实验，常用该测验来反应被试的执行功能，其过程与注意、记忆、反应速度、色彩知觉、抑制功能等密切相关。实验共分为4部分：第1部分为单字，卡纸上有红黄绿蓝黑体字共30个，被试需快速准确读出；第2部分为单色，卡纸上呈现红黄绿蓝共30个色块，被试需读出相应颜色；第3部分为双字，卡纸上为有颜色干扰的30个黑体字，被试需排除颜色干扰，按字意读出；第4部分为双色，同样为有颜色干扰的30个黑体字，被试需排除字意干扰，按颜色读出。测查指标包括单字错误数、单色错误数、双字错误数、双色错误数、单字时间、单色时间、双字时间、双色时间、颜色干扰时间、字意干扰时间。颜色干扰时间为双字时间减去单字时间，字意干扰时间为双色时间减去单色时间。2.2.4多维眼动加工数据的采集1)设备本研究的眼动任务范式由本研究组自行设计，使用上海青研科技公司eyecontrol便携式眼动测试仪(内置红外，速率100hz，误差值<0.5°)及其软件包，对被试在各项任务中的眼球活动进行采集并提取各项分析指标。眼动仪与一台戴尔电脑连接并用其控制，进行眼动即时跟踪。该系统单眼取样率为100hz，评价准确性为0.5水平，眼动追踪和定点凝视屏幕分辨率为1280*1024，判定1°视角内至少注视持续200ms为注视。研究中采用的数据采集设备及数据处理平台如下表1及表2所示。表1数据采集设备表2数据处理平台及软件数据处理计算机dellxps13-9365系统平台windows10眼动数据导出软件eyecontrol眼动测试系统专用同步眼动分析软件spss软件spss22.0数据库软件microsoftofficeexcel20162)实验范式a、平滑追踪(smoothpursuiteyemovement，spem)：主要测试神经加工的特点，具体为测试神经激活、神经抑制、以及二者转换的灵活性。该任务共呈现出6段视频，屏幕中会出现一个0.5视角大小的蓝色小圆球作为目标刺激物，任务开始时目标刺激物在初始位置静止2秒，之后在白色背景屏幕上分别做6种不同的轨迹运动(速度恒定，小于100度/秒)，最后在运动中点静止1秒。6段视频的运动轨迹分别为：水平直线追踪、垂直线追踪、o型曲线追踪、v型曲线追踪、s型曲线追踪和lissajous曲线追踪，其中lissajous曲线追踪为多个正弦运动的总和，模拟自然界的简谐运动形式。本实验的lissajous曲线参数设置为：x＝asint，y＝bsin(nt+ψ)，n＝p/q，p＝3，q＝4。运行轨迹如图1所示。b、定点凝视(fixationstability，fs)：主要测试神经活动的稳定性。该实验共包含8张图片，每张含有一个0.5视角大小的红色小圆球作为目标刺激物，以及一个等大的蓝色小圆球作为干扰刺激物。两球在屏幕上下等距的任意位置呈现，蓝色小圆球位于目标刺激物旁1.43度视角或2.86度视角位置。8张图片呈现的时间为4971-4997ms，患者需在此期间凝视目标刺激物。实验范式的示意图如图2所示。c社会场景的自由浏览(freeviewing，fv)：主要测试被试对不同类型社会场景的加工特点，从而推断其对社会信息的加工模式。实验共呈现12张图片，其中3张为社交场景的图片，其他9张为非社交场景的填充材料图片。所有图片均经过adobephotoshopcs6处理，大小、规格统一为800×600像素，经由50名正常人针对图片的稳定性、认同率和强度进行量化评估和效价评估，确保图片具有通用性和可靠性，图片的选取一致率在80％以上。呈现图片的电脑屏幕分辨率为1280*1024像素。2.3眼动测试流程2.3.1测试准备受试者进入隔音室进行眼动测查，隔音室需保持一定的光亮度和温度。被试取舒服的姿势坐在测试仪前的椅子上，嘱其坐好后不要再动，头部固定于头托上，全身肌肉放松，试验过程中始终保持清醒，双眼注视屏幕，眼睛距离屏幕61.5cm。被试做好后，主试需调整摄像头与被试的距离，以及摄像头上下倾斜的角度，当被试的视点清晰呈现在屏幕中央时，说明被试的眼睛已经被仪器捕捉，准备完成。告知被试在实验进行过程中不要眨眼睛。2.3.2校准眼动校准为9点校准，被试需看向屏幕9个方向呈现的目标物，偏移小于0.5度视角，实验者不做干扰。对于有风险的患者需由临床医生或护士在患者旁安静陪同，在不干扰患者的情况下确保安全。2.3.3实验序列平滑追踪：实验开始前呈现指导语，要求患者盯着屏幕上的圆点，眼睛始终跟随运动的目标圆点。当被试准备好时，先呈现2个练习任务(c型曲线追踪、n型曲线追踪)，如被试能理解并完成，则实验正式开始。6种运动轨迹依次呈现，每个任务呈现时间为4601-24063ms,每个任务结束时有2s时间为黑屏，实验共用时3分钟左右。实验序列如图3所示。定点凝视：实验开始前呈现指导语，要求患者盯住屏幕中央红色的点，不要看其他干扰物，当被试准备好时，先呈现2个干扰任务，如被试能理解并完成，则实验正式开始。8种干扰图片按顺序依次呈现，每个任务呈现时间为4971-4997ms，每个任务结束时有2s时间为黑屏，实验共用时3分钟左右。自由浏览：实验开始前呈现指导语，嘱被试自由观看，当被试准备好时，先呈现2张图片给其观看，如无疑问，实验正式开始，12张图片依次呈现，每张图片呈现时间为7896-7980ms,每张图片播放完成后有2s时间为黑屏，实验共用时1分钟左右。2.3.4眼动数据处理分析指标平滑追踪及定点凝视：偏度(deviation)：偏度为眼球注视点与标准位置的偏离程度，根据参数x、y、left-area、right-area、blinkmark及screenx/y的参数由设备计算而来，以度(°)为单位。平均偏度峰值(thepeakvalueofthedeviation)：完成单项任务过程中，眼球注视点与标准位置的最大偏离程度，以度(°)为单位。偏度峰值出现时间(thetimeofthepeakdeviation)：完成单项任务过程中，眼球注视点与标准位置的最大偏离程度出现的时间，以秒(s)为单位。以上数据可由软件直接导出。将6个平滑追踪任务的偏度、偏度峰值、偏度峰值出现时间取平均值，得出统计指标：平均偏度(meandeviation，md)，平均偏度峰值(thepeakvalueofthedeviation，pd)，平均偏度峰值时间(thetimeofthepeakdeviation，t)。同样，8个定点凝视任务也取平均值处理。自由浏览：注视点数目(numberoffixation)：注视是指在眼动过程中眼睛相对保持静止,凝视目标物，一般持续200～300ms判定为注视点。注视点由眼动仪自动捕捉，其数目可从eyecontrol眼动设备软件中直接导出。注视持续时间(durationoffixation)：为每个注视点持续时间的平均值，可从eyecontrol眼动设备软件中直接导出。首个注视点的注视时间(firstfixationduration)：为对兴趣区第一次注视的持续时间，反映图片信息的早期加工，该指标可从eyecontrol眼动设备软件中直接导出。进入次数(entrycount)：进入兴趣区的次数。其数目可从eyecontrol眼动设备软件中直接导出。眼动热点图：热点图可展示出被试者在刺激材料上的注意力分布情况。红色代表浏览和注视最集中的区域，黄色和绿色代表目光注视较少的区域。注视轨迹图：圆点表示注视位置，圆点大小表示注视时间长短，两个圆点之间的连线代表眼跳情况。从注视轨迹图可以直观的呈现注视的过程和特点。兴趣区划分使用eyecontrol自带软件包，可在其图片上自行划分兴趣区(areaofinterest,aoi)。兴趣区以目标边缘外1°视角内为界限，一般为面孔、眼睛、嘴巴、鼻子及相关特征性肢体语言区。剔除无效数据由于眼动数据采集时对被试的眼球情况有要求，故一些眼球变形、近视、散光、斜视、睫毛过长的被试数据可能不合格。在整理数据过程中对每张眼动图进行回放，根据回放的结果剔除不合格的数据。2.4统计分析方法采用spss22.0分析数据：(1)方差分析比较每各组被试组合眼动指标的差异；(2)使用pearson相关比较识别组合眼动指标与临床症状(panss及cgi评分)、认知测查评分(rbans)之间的相关性；(3)非正态数据采用秩和检验；(4)采用多因素logistic回归建立基于组合眼动指标的回归模型；(5)p<0.05认为有统计学意义。3、结果根据回放的结果剔除不合格的数据，首发精神分裂症组剔除4例，纳入数据集共20例；慢性精神分裂症组剔除10例，纳入数据集共31例；健康对照组剔除4例，纳入数据集共36例。数据分析时，首先将首发患者组与慢性患者组合并为精神分裂症患者组，共51例，与健康对照组进行组间分析，再分三组进行亚组分析。3.1一般人口学资料比较患者组纳入分析的样本中男性21例，女性30例；年龄16～54岁，平均34.85±12.39岁；身高156～188cm，平均166.58±8.63cm；体重43～99kg，平均64.66±14.50kg；受教育年限8～19年，平均12.31±3.22年。健康对照组中男性21例，女性15例；年龄18～49岁，平均31.33±8.86岁；身高150～189cm，平均166.58±8.63cm；体重45～99kg，平均64.66±14.50kg；受教育年限6～17年，平均14.00±3.11年。两组样本中性别、身高、体重、受教育年限、婚姻状况均无显著性差异(p＞0.05)，但两组的年龄、家庭人均月收入的差异均有统计学意义(p＝0.008-0.001)。患者组总病程为2～372月，平均109.78±107.05月；panss总分为32～108分，平均61.50±19.68分；panss阳性症状得分为7～33分，平均16.10±6.86分；阴性症状得分为7～41分，平均15.10±9.13分；一般精神病理学量表得分为14～38分，平均15.10±9.13分；附加条目得分为3～13分，平均5.68±2.69分。gaf-m今年得分为25～90分，平均58.80±19.65分；gaf-m去年得分为30～99分，平均62.40±27.57分。cgi总分为2～6分，平均4.03±1.14分。具体详见表3。表3一般人口学资料注：panss：阳性与阴性症状量表，gaf-m：功能整体评价表修订版，cgi：临床总体印象量表。c2：卡方检验，t：独立样本t检验，*p＜0.05，**p＜0.01。3.2两组眼动指标的比较3.2.1两组平滑追踪、定点凝视指标的比较将两组样本的平滑追踪和定点凝视指标进行对比，以年龄为协变量进行协方差分析，发现在平滑追踪任务中，精神分裂症患者的平均偏度(f＝6.983，p＝0.010，cohen'sd＝0.54)及平均偏度峰值(f＝6.092，p＝0.016，cohen'sd＝0.51)均大于健康被试，差异有统计学意义，而偏度峰值时间未见明显差异(p＞0.05)。在定点凝视任务中，精神分裂症患者的平均偏度(f＝5.979，p＝0.017，cohen'sd＝0.56)及偏度峰值时间(f＝11.341，p＝0.001，cohen'sd＝0.73)均大于健康被试，差异有统计学意义，而平均偏度峰值未见明显差异(p＞0.05)。详见表4及图4、5。表4平滑追踪、定点凝视眼动指标的比较注：spem＝smoothpursuiteyemovement，平滑追踪眼动，fs＝fixationstability，定点凝视；md＝meandeviation，平均偏度；pd＝thepeakvalueofthedeviation平均偏度峰值；t＝timeofthepeakvalueofthedeviation，偏度峰值时间；f：协方差分析；d：cohen'sd效应值。*p<0.05，**p<0.01。3.2.2两组自由浏览指标的比较将两组的自由浏览指标进行协方差分析，结果发现：两组间鼻区注视时间(f＝5.030，p＝0.028)及嘴区首个注视点注视时间(f＝5.727，p＝0.019)差异有统计学意义，精神分裂症患者鼻区注视时间更长，而嘴区首个注视点注视时间更短。其余指标均为发现显著性差异(p＞0.05)。详见表5。自由浏览图片注视轨迹图对比如图6所示。表5不同组别间自由浏览指标的比较注：f：协方差分析，*p<0.05有统计学意义。3.3眼动指标与临床症状、认知功能的相关性分析3.3.1眼动指标与临床症状的相关性将眼动指标与临床资料做线性相关分析，采用pearson秩相关，结果发现：平滑追踪任务的平均偏度与panss量表总分(r＝0.377，p＝0.020)、panss阴性症状量表分(r＝0.347，p＝0.029)及cgi量表得分(r＝0.526，p＝0.002)成正相关。平滑追踪平均偏度峰值与cgi得分存在正相关(r＝0.368，p＝0.041)。余相关分析未见统计学意义。详见表8。表8患者组眼动指标与临床症状的相关性：相关系数spem-mdspem-pdspem-tfs-mdfs-pdfs-tpanss总分0.377*0.1110.2940.0650.137-0.133阳性症状0.2650.0590.099-0.1080.021-0.111阴性症状0.347*0.0730.290.0720.0270.079一般精神病理学0.1950.1290.2720.1140.274-0.147附加条目0.240.0290.257-0.0080.005-0.046gaf-m今年得分-0.357-0.186-0.249-0.25-0.1680.238gaf-m去年得分-0.39-0.507-0.2150.0270.055-0.35ggi得分0.526**0.368*0.2460.2560.201-0.069注：spem＝smoothpursuiteyemovement，平滑追踪眼动，fs＝fixationstability，定点凝视；md＝meandeviation，平均偏度；pd＝thepeakvalueofthedeviation平均偏度峰值；t＝timeofthepeakvalueofthedeviation，偏度峰值时间；*p<0.05，**p<0.01。3.3.2眼动指标与认知功能的相关性将平滑追踪、定点凝视眼动指标与认知资料做线性相关分析，采用pearson秩相关。结果发现：精神分裂症患者组中，平滑追踪平均偏度与rbans总分(r＝-0.305，p＝0.035)和两个因子分视觉广度(r＝-0.296，p＝0.039)、延时记忆(r＝-0.301，p＝0.038)存在负相关。平滑追踪平均偏度峰值与延时记忆因子分(r＝-0.382，p＝0.007)存在负相关。定点凝视平均偏度与rbans总分(r＝-0.298，p＝0.040)和言语功能因子分(r＝-0.348，p＝0.014)存在负相关。定点凝视平均偏度峰值与注意因子分(r＝-0.297，p＝0.039)存在负相关。在健康对照组中，平滑追踪平均偏度、平滑追踪平均偏度峰值(r＝-0.404--0.332，p＝0.015-0.048)均与注意因子分存在负相关。详见表9。表9眼动指标和认知功能的关系：相关系数注：spem＝smoothpursuiteyemovement，平滑追踪眼动，fs＝fixationstability，定点凝视；md＝meandeviation，平均偏度；pd＝thepeakvalueofthedeviation平均偏度峰值；t＝timeofthepeakvalueofthedeviation，偏度峰值时间；*p<0.05，**p<0.01。3.4组合眼动指标的logistic回归分析以精神分裂症患者和健康被试的分组作为因变量，将平滑追踪、自由浏览及各兴趣区的自由浏览指标分别纳入自变量，采用多因素logistic回归的逐步前进法进行筛选，最终得出具有诊断意义的4个指标：定点凝视偏度峰值时间、脸区注视时间、脸区进入次数、脸区首个注视点注视时间。以这4个指标作为精神分裂症的判别因素，得出方程及roc曲线，r2为0.41，诊断的敏感度78％、特异度81％、准确率77％、roc曲线下面积83％，约登指数为0.59。因此得出回归方程为：logit(p)＝-0.058+1.504*x1+2.850*x2-1.124*x3-5.511*x4(其中，x1＝fs-t，即定点凝视偏度峰值时间；x2＝脸区注视时间；x3＝脸区进入次数；x4＝脸区首个注视点注视时间)经roc曲线分析，p值划界值为0.549，此模型对精神分裂症的诊断效果好，详见下表10及图7。表10组合眼动指标的logistic回归分析及与单个指标的对比注：fs＝fixationstability，定点凝视；t＝timeofthepeakvalueofthedeviation，偏度峰值时间；b：偏回归系数；se：标准误差；wald：wald卡方；or：优势比；95％ci：or值的95％可信区间；r2：nagelkerker方；acc：诊断准确率；auc：roc曲线下面积；sen：敏感度；spe：特异度；yi：约登指数。p＜0.05有统计学意义。上述实施例的说明只是用于理解本发明的方法及其核心思想。应当指出，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以对本发明进行若干改进和修饰，这些改进和修饰也将落入本发明权利要求的保护范围内。当前第1页1 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