一种呼吸系统药物口服喷雾剂的制备方法与流程

本发明属于药品医药领域，具体地说，涉及一种呼吸系统药物口服喷雾剂的制备方法。

背景技术：

盐酸氨溴索是勃林格殷格翰公司开发的祛痰药，具有粘液排除促进作用及溶解分泌物的特性，它可促进呼吸道内部粘稠分泌物的排除及减少粘液的滞留，因而显著促进排痰，改善呼吸状况。

盐酸氨溴索原研制剂商品名“沐舒坦”，有片剂、糖浆、注射液、缓释胶囊、雾化吸入等剂型，已上市多年。

目前尚未有盐酸氨溴索口服喷雾剂在国内上市。该剂型具有用药方便、口感舒爽、起效迅速等优点，能够为临床提供更多的用药选择，市场前景良好。

盐酸氨溴索原料略溶于水，在常温条件下溶解度低，如果将药物浓度控制在5％，盐酸氨溴索在水中的溶解度无法满足制剂的需求，同时还要保证产品稳定性符合中国药典要求，避免杂质的降解或产物的析出问题。因此本发明所提供的特定的制备对开发本品成功上市具有重要的意义。

技术实现要素：

本发明克服盐酸氨溴索水溶性低，无法满足口服喷雾剂的缺陷，本发明通过对制备方法各个条件进行摸索及优化，有效解决盐酸氨溴索口服喷雾剂溶解度及稳定性的技术难题，保证了产品质量及有效性。

为实现本发明的目的，本发明采用如下技术方案：

一种呼吸系统药物口服喷雾剂的制备方法，所述喷雾剂由主药盐酸氨溴索、增溶剂15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯、矫味剂、ph调节剂、抑菌剂及溶剂组成，包括以下步骤：

(1)配液：将配液量的纯化水加热至一定温度，加入处方量的盐酸氨溴索、15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯，搅拌溶解，再加入抑菌剂及矫味剂，搅拌过程中加入ph调节剂，补加纯化水至全量；

(2)碳吸附：加入配液量0.1％(0.1g/100ml)的针用活性炭，室温搅拌吸附20min，0.45μm的微孔滤膜过滤脱碳；

(3)精滤：药液经0.22μm的过滤器过滤；

(4)分装：药液分装于玻璃瓶中。

优选地，ph调节剂为氢氧化钠和氨丁三醇，所述的搅拌过程中加入ph调节剂，具体操作：在搅拌过程中先加入处方量的氢氧化钠，再缓慢加入氨丁三醇，所述的ph为5.5-6.0。

优选地，盐酸氨溴索在处方中用量为50mg/ml，增溶剂15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯在处方中用量在80-100mg/ml的范围内。

优选地，所述的矫味剂选自木糖醇、安赛蜜钾、薄荷脑中的至少一种。

优选地，所述的抑菌剂为苯甲酸钠；所述的溶剂为乙醇和纯化水。

优选地，所述的步骤(1)中温度选自50-80℃。

进一步优选地，制备方法包括以下步骤：

(1)配液：将配液量的纯化水加热至一定温度，加入处方量的盐酸氨溴索搅拌溶解，再将温度控制在30-40℃，加入15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯搅拌溶解；再加入抑菌剂及矫味剂，搅拌过程中加入ph调节剂，补加纯化水至全量；

(2)碳吸附：加入配液量0.1％(0.1g/100ml)的针用活性炭，室温搅拌吸附20min，0.45μm的微孔滤膜过滤脱碳；

(3)精滤：药液经0.22μm的过滤器过滤；

(4)分装：药液分装于玻璃瓶中。

与现有技术相比，本发明具有如下优点：

(1)本发明的制备方法能够解决制剂溶解度的技术难题，同时避免产品出现析出现象。

(2)采用本发明特定的制备方法制得的产品，有关物质含量低，稳定性良好，能够保证产品的质量及用药安全。

具体实施方式

通过下面的实施例可以对本发明进行进一步的描述，然而本发明的发明并不限于下面的实施例，这些实施例不以任何方式限制本发明的范围。本领域的技术人员在权利要求的范围内所作出的某些改变和调整也应认为属于本发明的范围。

实施例1

处方：

盐酸氨溴索15g

15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯30g

氢氧化钠0.012g

氨丁三醇0.39g

苯甲酸钠0.6g

木糖醇12.6g

安赛蜜钾0.45g

薄荷脑0.45g

乙醇4.5g

总计(加纯化水)300ml

制备方法：

(1)配制：将配液量的纯化水加热至50℃，加入处方量的盐酸氨溴索、15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯，搅拌溶解；再加入处方量的苯甲酸钠、安赛蜜钾、木糖醇、薄荷脑，搅拌过程中先加入处方量的氢氧化钠，再缓慢加入氨丁三醇，补加纯化水至全量，控制ph值为5.5；

(2)碳吸附：加入配液量0.1％(0.1g/100ml)的针用活性炭，室温搅拌吸附20min，0.45μm的微孔滤膜过滤脱碳；

(3)精滤：药液经0.22μm的过滤器过滤；

(4)分装：药液分装于玻璃瓶中。

实施例2

处方：

盐酸氨溴索15g

15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯24g

氢氧化钠0.012g

氨丁三醇0.84g

苯甲酸钠0.6g

木糖醇16.2g

安赛蜜钾0.9g

薄荷脑0.9g

乙醇4.5g

总计(加纯化水)300ml

制备方法：

(1)配制：将配液量的纯化水加热至80℃，加入处方量的盐酸氨溴索、15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯，搅拌溶解；再加入处方量的苯甲酸钠、安赛蜜钾、木糖醇、薄荷脑，搅拌过程中先加入处方量的氢氧化钠，再缓慢加入氨丁三醇，补加纯化水至全量，控制ph值为6.0；

(2)碳吸附：加入配液量0.1％(0.1g/100ml)的针用活性炭，室温搅拌吸附20min，0.45μm的微孔滤膜过滤脱碳；

(3)精滤：药液经0.22μm的过滤器过滤；

(4)分装：药液分装于玻璃瓶中。

实施例3

处方：

盐酸氨溴索15g

15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯24g

氢氧化钠0.012g

氨丁三醇0.84g

苯甲酸钠0.6g

木糖醇16.2g

安赛蜜钾0.9g

薄荷脑0.9g

乙醇4.5g

总计(加纯化水)300ml

制备方法：

(1)配液：将配液量的纯化水加热至50℃，加入处方量的盐酸氨溴索搅拌溶解，再将温度控制在30-40℃，加入15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯搅拌溶解再加入处方量的苯甲酸钠、安赛蜜钾、木糖醇、薄荷脑，搅拌过程中先加入处方量的氢氧化钠，再缓慢加入氨丁三醇，补加纯化水至全量，控制ph值为6.0；

(2)碳吸附：加入配液量0.1％(0.1g/100ml)的针用活性炭，室温搅拌吸附20min，0.45μm的微孔滤膜过滤脱碳；

(3)精滤：药液经0.22μm的过滤器过滤；

(4)分装：药液分装于玻璃瓶中。

对比例1

处方：

盐酸氨溴索15g

15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯24g

氢氧化钠0.012g

氨丁三醇0.84g

苯甲酸钠0.6g

木糖醇16.2g

安赛蜜钾0.9g

薄荷脑0.9g

乙醇4.5g

总计(加纯化水)300ml

制备方法：

(1)配制：称取处方量的15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯加入配液量50-60％的纯化水中溶解；加入处方量的盐酸氨溴索，搅拌并加热80℃溶解；加入处方量的苯甲酸钠、安赛蜜钾、木糖醇、薄荷脑搅拌混匀；搅拌中加入处方量的氢氧化钠，慢慢加入氨丁三醇，补加纯化水至全量，控制ph值为6.0；

(2)碳吸附：加入配液量0.1％(0.1g/100ml)的针用活性炭，室温搅拌吸附20min，0.45μm的微孔滤膜过滤脱碳；

(3)精滤：药液经0.22μm的过滤器过滤；

(4)分装：药液分装于玻璃瓶中。

对比例2

处方：

盐酸氨溴索15g

15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯30g

氢氧化钠0.012g

氨丁三醇1.59g

苯甲酸钠0.6g

木糖醇12.3g

安赛蜜钾0.6g

薄荷脑0.6g

乙醇4.5g

总计(加纯化水)300ml

制备方法：制备方法与实施例1相同，区别点在于步骤(1)中控制ph值为6.5。

对比例3

处方：

盐酸氨溴索15g

15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯24g

氢氧化钠0.012g

氨丁三醇2.4g

苯甲酸钠0.6g

木糖醇16.2g

安赛蜜钾0.9g

薄荷脑0.9g

乙醇4.5g

总计(加纯化水)300ml

制备方法：制备方法与实施例1相同，区别点在于步骤(1)中控制ph值为6.9。

一、影响因素试验

将本发明实施例及对比例所制备的产品置于高温40℃、高温60℃、光照4500lx条件下放置10天，考察有关物质的变化。

表1实施例及对比例实验结果对比

由表1可知，盐酸氨溴索受到光照及高温影响明显，低温会析晶且难以复溶；同时ph也会影响颜色及析晶的问题，且在制备过程中，主药与增溶剂加入顺序的不同也会影响产品指标的变化，因此采用本发明的制备方法，能够降低产品的有关物质，达到药典标准要求。

二、长期稳定性试验

对照药品：cyathusexquirere生产。

表2长期试验结果

考察条件：温度30±2℃相对湿度65±5％

试验结果表明，本发明实施例1-3所制备的产品经9个月长期稳定性试验，与0月相比较，其稳定性优于现有技术(对照药品)。

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