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您当前的位置： 一种盐酸伐昔洛韦脂质体片剂及其制备方法与流程
2021-01-08 11:01:38|
370|
起点商标网 本发明涉及医药科技
技术领域：
，具体涉及一种盐酸伐昔洛韦脂质体片剂的制备与应用。
背景技术：
：盐酸伐昔洛韦为l-缬氨酸-2-[(6-氧代-2-氨基-1，6-二氢-9h-嘌呤-9-基)甲氧基]乙基酯盐酸盐，英文名为valaciclovirhydrochloride。盐酸伐昔洛韦是阿昔洛韦(acv)的前体药物，口服后吸收迅速并在体内很快转化为阿昔洛韦，其抗病毒作用为母体阿昔洛韦的作用所致，阿昔洛韦是一种开链嘌呤核苷，能抑制病毒脱氧核糖核酸合成，而对宿主细胞dna的合成作用较少。阿昔洛韦进入疱疹感染细胞之后，与脱氧核苷竞争病毒胸腺嘧啶激酶或细胞激酶，药物被磷酸化成活化型无环鸟苷三磷酸酯，作为病毒dna复制的底物与脱氧鸟嘌呤三磷酸酯竞争病毒dna聚合酶，从而抑制了病毒dna合成，显示抗病毒效力。本品对单纯性疱疹病毒ⅰ型和ⅱ型及水痘带状疱疹病毒有很高的疗效，对哺乳动物宿主细胞毒性很低。本品口服生物利用度是acv的3-5倍，克服了acv服用不方便(口服，一日5次)的缺点，一日只需服用2次，其一定剂量的口服给药与静脉注射acv的药动学参数相似，因此，其临床使用更方便，患者依从性更好，其体内抗病毒活性优于阿昔洛韦，对单纯疱疹病毒ⅰ型和ⅱ型的治疗指数分别比阿昔洛韦高42.91％和30.13％。但盐酸伐昔洛韦在贮存过程中，容易降解生成阿昔洛韦，现有技术中未见提及如何解决该问题；且现有技术均未对如何提高盐酸伐昔洛韦的崩解及溶出度提供相应的技术方案。cn103462918a公开了一种用于抗病毒的盐酸伐昔洛韦片剂，该制剂中含有碳酸氢钠，作为泡腾剂使用，以使药物快速溶出。但加入碱性物质，更不利于酸性的盐酸伐昔洛韦的稳定。技术实现要素：为了部分解决上述技术问题，本发明提供了一种盐酸伐昔洛韦脂质体片剂及其制备方法，具体技术方案如下：一种盐酸伐昔洛韦脂质体片剂，包含盐酸伐昔洛韦脂质体、填充剂、赋形剂、崩解剂、粘合剂和润滑剂，其中各组分的重量配比为，盐酸伐昔洛韦脂质体1份、填充剂5-6份、赋形剂0.1-0.3份、崩解剂2-5份、粘合剂2-5份和润滑剂0.5-1份；上述盐酸伐昔洛韦脂质体由盐酸伐昔洛韦、胆固醇、大豆卵磷脂和聚乙烯吡咯烷酮-k30组成，其中盐酸伐昔洛韦、胆固醇、大豆卵磷脂、聚乙烯吡咯烷酮-k30的重量比为1:1-3:5-10:6-8。上述填充剂为微晶纤维素。上述赋形剂为氯化钠粉末。上述崩解剂为交联羧甲基纤维素钠或甲壳素中的一种。上述粘合剂为聚乙烯吡咯烷酮/乙酸乙烯酯共聚物。上述润滑剂为硬脂酸镁、微粉硅胶和硬脂富马酸钠中的一种或多种。在部分实施例中，优选的，盐酸伐昔洛韦脂质体片剂包含盐酸伐昔洛韦脂质体1份、微晶纤维素6份、氯化钠粉末0.3份、甲壳素2份、聚乙烯吡咯烷酮/乙酸乙烯酯共聚物4.4份和硬脂酸镁0.8份；上述盐酸伐昔洛韦脂质体由盐酸伐昔洛韦、胆固醇、大豆卵磷脂、聚乙烯吡咯烷酮-k30以重量比为1:1:8:6的比例组成。一种盐酸伐昔洛韦脂质体片剂的制备方法，包括如下步骤：(1)盐酸伐昔洛韦脂质体的制备：称量一定比例的盐酸伐昔洛韦、胆固醇和大豆卵磷脂并将其溶解在溶剂中，而后在旋转蒸发器上于60℃真空条件下出去溶剂以获取薄膜，继续蒸发2小时以完全除去所有痕量溶剂并获得干膜；将干膜在45℃下与适量的加有聚乙烯吡咯烷酮-k30的磷酸盐缓冲液中水合15分钟，以得到脂质体溶液；将获得的脂质体超声处理5分钟以得到小而均匀的囊泡，并冷冻干燥后将获得的干燥脂质体粉末在4℃下保存直至使用；(2)混合：将步骤(1)中的脂质体粉末、填充剂、粘合剂、崩解剂，加入适量乙醇制成软材，过24目筛制粒，55℃烘干，16目整粒，制得盐酸伐昔洛韦脂质体颗粒；(3)压片：将步骤(2)中的盐酸伐昔洛韦脂质体颗粒和赋形剂、润滑剂在三向运动混合机中按等量递加法混合均匀，控制片剂重量，压片即得盐酸伐昔洛韦脂质体片剂。上述步骤(1)中的溶剂为二氯甲烷和甲醇体积比为3:1的混合溶液。本发明相比现有技术具有以下优点：1、本发明盐酸伐昔洛韦脂质体，包封率较高，其包封率超过80％；聚乙烯吡咯烷酮-k30是两亲性聚合物，与脂质体合用可提高脂质体的稳定性并使其外层变光滑，从而保护脂质体免于在胃肠道环境中粘附、聚集，是一种很好的脂质体的保护剂；2、本发明盐酸伐昔洛韦脂质体片剂在水性介质中时，聚乙烯吡咯烷酮/乙酸乙烯酯共聚物会溶解到附近的水中，从而在片剂表面产生较高的局部聚合物浓度，从而导致较高的局部粘度，影响片剂的崩解；中性无机盐氯化钠可以通过离子水相互作用改变聚合物的溶解度，氯化钠这种均质盐倾向于与水结合并形成更有序的水结构，具有较高表面电荷密度的离子对水分子更具竞争力，因此可以更有效地使聚合物盐析，降低聚合物的胶凝及在片剂表面上的粘性层形成，从而实现片剂的崩解。即氯化钠压低了聚合物的浊点并减慢了其溶解，因此延迟了粘性层的形成并留出了崩解的时间；3、本发明添加了甲壳素作为崩解剂，甲壳素不受其他赋形剂或添加剂的影响，与其他崩解剂相比表现出良好的性能，发现得到的片剂不仅具有较好的崩解性能，还具有很好的压片性；4、本发明采用特定的辅料并选择合适的配比，得到一种稳定性好、崩解性能优异、生物利用度度高的盐酸伐昔洛韦脂质体片剂；5、本发明盐酸伐昔洛韦脂质体片剂不仅稳定性和生物利用度远远高于现有技术产品，而且给临床用药带来了极大方便。具体实施方式下面将结合本发明实施例，对本发明的技术方案进行清楚、完整的描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。实施例1：一种盐酸伐昔洛韦脂质体片剂的制备方法，包括以下步骤：(1)盐酸伐昔洛韦脂质体的制备：称量盐酸伐昔洛韦1g、胆固醇1g和大豆卵磷脂8g并将其溶解在二氯甲烷和甲醇体积比为3:1的混合溶液中，而后在旋转蒸发器上于60℃真空条件下出去溶剂以获取薄膜，继续蒸发2小时以完全除去所有痕量溶剂并获得干膜；将干膜在45℃下与适量的加有6g聚乙烯吡咯烷酮-k30的20ml磷酸盐缓冲液中水合15分钟，以得到脂质体溶液；将获得的脂质体超声处理5分钟以得到小而均匀的囊泡，并冷冻干燥后将获得的干燥脂质体粉末过80目筛，在4℃下保存直至使用；(2)混合：将步骤(1)中的脂质体粉末1g、微晶纤维素5g、聚乙烯吡咯烷酮/乙酸乙烯酯共聚物3g、交联羧甲基纤维素钠5g，加入适量乙醇制成软材，过24目筛制粒，55℃烘干，16目整粒，制得盐酸伐昔洛韦脂质体颗粒；(3)压片：将步骤(2)中的盐酸伐昔洛韦脂质体颗粒、硬脂酸镁0.5g在三向运动混合机中按等量递加法混合均匀，控制片剂重量，压片即得盐酸伐昔洛韦脂质体片剂。实施例2：一种盐酸伐昔洛韦脂质体片剂的制备方法，包括以下步骤：(1)盐酸伐昔洛韦脂质体的制备：称量盐酸伐昔洛韦1g、胆固醇1g和大豆卵磷脂8g并将其溶解在二氯甲烷和甲醇体积比为3:1的混合溶液中，而后在旋转蒸发器上于60℃真空条件下出去溶剂以获取薄膜，继续蒸发2小时以完全除去所有痕量溶剂并获得干膜；将干膜在45℃下与适量的加有6g聚乙烯吡咯烷酮-k30的20ml磷酸盐缓冲液中水合15分钟，以得到脂质体溶液；将获得的脂质体超声处理5分钟以得到小而均匀的囊泡，并冷冻干燥后将获得的干燥脂质体粉末过80目筛，在4℃下保存直至使用；(2)混合：将步骤(1)中的脂质体粉末1g、微晶纤维素5g、聚乙烯吡咯烷酮/乙酸乙烯酯共聚物3g、甲壳素5g，加入适量乙醇制成软材，过24目筛制粒，55℃烘干，16目整粒，制得盐酸伐昔洛韦脂质体颗粒；(3)压片：将步骤(2)中的盐酸伐昔洛韦脂质体颗粒和硬脂酸镁0.5g在三向运动混合机中按等量递加法混合均匀，控制片剂重量，压片即得盐酸伐昔洛韦脂质体片剂。实施例3：一种盐酸伐昔洛韦脂质体片剂的制备方法，包括以下步骤：(1)盐酸伐昔洛韦脂质体的制备：称量盐酸伐昔洛韦1g、胆固醇1g和大豆卵磷脂8g并将其溶解在二氯甲烷和甲醇体积比为3:1的混合溶液中，而后在旋转蒸发器上于60℃真空条件下出去溶剂以获取薄膜，继续蒸发2小时以完全除去所有痕量溶剂并获得干膜；将干膜在45℃下与适量的加有6g聚乙烯吡咯烷酮-k30的20ml磷酸盐缓冲液中水合15分钟，以得到脂质体溶液；将获得的脂质体超声处理5分钟以得到小而均匀的囊泡，并冷冻干燥后将获得的干燥脂质体粉末过80目筛，在4℃下保存直至使用；(2)混合：将步骤(1)中的脂质体粉末1g、微晶纤维素6g、聚乙烯吡咯烷酮/乙酸乙烯酯共聚物3g、甲壳素3.9g，加入适量乙醇制成软材，过24目筛制粒，55℃烘干，16目整粒，制得盐酸伐昔洛韦脂质体颗粒；(3)压片：将步骤(2)中的盐酸伐昔洛韦脂质体颗粒和氯化钠粉末0.1g、硬脂酸镁0.5g在三向运动混合机中按等量递加法混合均匀，控制片剂重量，压片即得盐酸伐昔洛韦脂质体片剂。实施例4：一种盐酸伐昔洛韦脂质体片剂的制备方法，包括以下步骤：(1)盐酸伐昔洛韦脂质体的制备：称量盐酸伐昔洛韦1g、胆固醇1g和大豆卵磷脂8g并将其溶解在二氯甲烷和甲醇体积比为3:1的混合溶液中，而后在旋转蒸发器上于60℃真空条件下出去溶剂以获取薄膜，继续蒸发2小时以完全除去所有痕量溶剂并获得干膜；将干膜在45℃下与适量的加有6g聚乙烯吡咯烷酮-k30的20ml磷酸盐缓冲液中水合15分钟，以得到脂质体溶液；将获得的脂质体超声处理5分钟以得到小而均匀的囊泡，并冷冻干燥后将获得的干燥脂质体粉末过80目筛，在4℃下保存直至使用；(2)混合：将步骤(1)中的脂质体粉末1g、微晶纤维素6g、聚乙烯吡咯烷酮/乙酸乙烯酯共聚物3g、甲壳素3.2g，加入适量乙醇制成软材，过24目筛制粒，55℃烘干，16目整粒，制得盐酸伐昔洛韦脂质体颗粒；(3)压片：将步骤(2)中的盐酸伐昔洛韦脂质体颗粒和氯化钠粉末0.3g、硬脂酸镁1g在三向运动混合机中按等量递加法混合均匀，控制片剂重量，压片即得盐酸伐昔洛韦脂质体片剂。实施例5：一种盐酸伐昔洛韦脂质体片剂的制备方法，包括以下步骤：(1)盐酸伐昔洛韦脂质体的制备：称量盐酸伐昔洛韦1g、胆固醇1g和大豆卵磷脂8g并将其溶解在二氯甲烷和甲醇体积比为3:1的混合溶液中，而后在旋转蒸发器上于60℃真空条件下出去溶剂以获取薄膜，继续蒸发2小时以完全除去所有痕量溶剂并获得干膜；将干膜在45℃下与适量的加有6g聚乙烯吡咯烷酮-k30的20ml磷酸盐缓冲液中水合15分钟，以得到脂质体溶液；将获得的脂质体超声处理5分钟以得到小而均匀的囊泡，并冷冻干燥后将获得的干燥脂质体粉末过80目筛，在4℃下保存直至使用；(2)混合：将步骤(1)中的脂质体粉末1g、微晶纤维素6g、聚乙烯吡咯烷酮/乙酸乙烯酯共聚物4.4g、甲壳素2g，加入适量乙醇制成软材，过24目筛制粒，55℃烘干，16目整粒，制得盐酸伐昔洛韦脂质体颗粒；(3)压片：将步骤(2)中的盐酸伐昔洛韦脂质体颗粒和氯化钠粉末0.3g、硬脂酸镁0.8g在三向运动混合机中按等量递加法混合均匀，控制片剂重量，压片即得盐酸伐昔洛韦脂质体片剂。实施例6：一种盐酸伐昔洛韦脂质体片剂的制备方法，包括以下步骤：(1)盐酸伐昔洛韦脂质体的制备：称量盐酸伐昔洛韦1g、胆固醇1g和大豆卵磷脂8g并将其溶解在二氯甲烷和甲醇体积比为3:1的混合溶液中，而后在旋转蒸发器上于60℃真空条件下出去溶剂以获取薄膜，继续蒸发2小时以完全除去所有痕量溶剂并获得干膜；将干膜在45℃下与适量的加有6g聚乙烯吡咯烷酮-k30的20ml磷酸盐缓冲液中水合15分钟，以得到脂质体溶液；将获得的脂质体超声处理5分钟以得到小而均匀的囊泡，并冷冻干燥后将获得的干燥脂质体粉末过80目筛，在4℃下保存直至使用；(2)混合：将步骤(1)中的脂质体粉末1g、微晶纤维素5g、聚乙烯吡咯烷酮/乙酸乙烯酯共聚物2.4g、甲壳素5g，加入适量乙醇制成软材，过24目筛制粒，55℃烘干，16目整粒，制得盐酸伐昔洛韦脂质体颗粒；(3)压片：将步骤(2)中的盐酸伐昔洛韦脂质体颗粒和氯化钠粉末0.3g、硬脂酸镁0.8g在三向运动混合机中按等量递加法混合均匀，控制片剂重量，压片即得盐酸伐昔洛韦脂质体片剂。实施例7：一种盐酸伐昔洛韦脂质体片剂的制备方法，包括以下步骤：(1)盐酸伐昔洛韦脂质体的制备：称量盐酸伐昔洛韦1g、胆固醇3g、大豆卵磷脂5g并将其溶解在二氯甲烷和甲醇体积比为3:1的混合溶液中，而后在旋转蒸发器上于60℃真空条件下出去溶剂以获取薄膜，继续蒸发2小时以完全除去所有痕量溶剂并获得干膜；将干膜在45℃下与适量的加有8g聚乙烯吡咯烷酮-k30的20ml磷酸盐缓冲液中水合15分钟，以得到脂质体溶液；将获得的脂质体超声处理5分钟以得到小而均匀的囊泡，并冷冻干燥后将获得的干燥脂质体粉末过80目筛，在4℃下保存直至使用；(2)混合：将步骤(1)中的脂质体粉末1g、微晶纤维素6g、聚乙烯吡咯烷酮/乙酸乙烯酯共聚物4.4g、甲壳素2g，加入适量乙醇制成软材，过24目筛制粒，55℃烘干，16目整粒，制得盐酸伐昔洛韦脂质体颗粒；(3)压片：将步骤(2)中的盐酸伐昔洛韦脂质体颗粒和氯化钠粉末0.3g、硬脂酸镁0.8g在三向运动混合机中按等量递加法混合均匀，控制片剂重量，压片即得盐酸伐昔洛韦脂质体片剂。实施例8一种盐酸伐昔洛韦脂质体片剂的制备方法，包括以下步骤：(1)盐酸伐昔洛韦脂质体的制备：称量盐酸伐昔洛韦1g、胆固醇1g、大豆卵磷脂8g并将其溶解在二氯甲烷和甲醇体积比为3:1的混合溶液中，而后在旋转蒸发器上于60℃真空条件下出去溶剂以获取薄膜，继续蒸发2小时以完全除去所有痕量溶剂并获得干膜；将干膜在45℃下与20ml磷酸盐缓冲液中水合15分钟，以得到脂质体溶液；将获得的脂质体超声处理5分钟以得到小而均匀的囊泡，并冷冻干燥后将获得的干燥脂质体粉末过80目筛，在4℃下保存直至使用；(2)混合：将步骤(1)中的脂质体粉末1g、微晶纤维素6g、聚乙烯吡咯烷酮/乙酸乙烯酯共聚物4.4g、甲壳素2g，加入适量乙醇制成软材，过24目筛制粒，55℃烘干，16目整粒，制得盐酸伐昔洛韦脂质体颗粒；(3)压片：将步骤(2)中的盐酸伐昔洛韦脂质体颗粒和氯化钠粉末0.3g、硬脂酸镁0.8g在三向运动混合机中按等量递加法混合均匀，控制片剂重量，压片即得盐酸伐昔洛韦脂质体片剂。实施例9一种盐酸伐昔洛韦脂质体片剂的制备方法，包括以下步骤：(1)盐酸伐昔洛韦脂质体的制备：称量盐酸伐昔洛韦1g、胆固醇1g、大豆卵磷脂8g并将其溶解在二氯甲烷和甲醇体积比为3:1的混合溶液中，而后在旋转蒸发器上于60℃真空条件下出去溶剂以获取薄膜，继续蒸发2小时以完全除去所有痕量溶剂并获得干膜；将干膜在45℃下与适量的加有6g聚乙烯吡咯烷酮-k30的20ml磷酸盐缓冲液中水合15分钟，以得到脂质体溶液；将获得的脂质体超声处理5分钟以得到小而均匀的囊泡，并冷冻干燥后将获得的干燥脂质体粉末过80目筛，在4℃下保存直至使用；(2)混合：将步骤(1)中的脂质体粉末1g、微晶纤维素6g、聚乙烯吡咯烷酮/乙酸乙烯酯共聚物4.4g、甲壳素2g，加入适量乙醇制成软材，过24目筛制粒，55℃烘干，16目整粒，制得盐酸伐昔洛韦脂质体颗粒；(3)压片：将步骤(2)中的盐酸伐昔洛韦脂质体颗粒和碳酸氢钠0.3g、硬脂酸镁0.8g在三向运动混合机中按等量递加法混合均匀，控制片剂重量，压片即得盐酸伐昔洛韦脂质体片剂。测试例1：溶出度分别取实施例1-8制备的盐酸伐昔洛韦片，照溶出度测定法(附录xc第二法)，以0.lmol/l盐酸溶液900ml为溶出介质，转速为每分钟50转，依法操作，经15分钟时，取溶液10ml，滤过，精密量取续滤液适量，用0.lmol/l盐酸溶液定量稀释制成每lml中约含10μg的溶液。照紫外可见分光光度法(附录iva)，立即在254nm的波长处测定吸光度；另取盐酸伐昔洛韦对照品适量，精密称定，用0.1mol/l盐酸溶液溶解并定量稀释制成每lml中约含10μg的溶液，同法测定，计算每片的溶出量。限度为标示量的80％，应符合规定，结果如表1。测试例2：含量测定照髙效液相色谱法(附录vd)测定，色谱条件与系统适用性试验用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；甲醇-水(10：90)为流动相；检测波长为254nm，取盐酸伐昔洛韦对照品溶液5ml，加入鸟嘌呤与其他有关物质项下的鸟嘌呤对照品贮备液lml，摇匀，取20μl注入液相色谱仪，记录色谱图，盐酸伐昔洛韦峰与鸟嘌呤峰的分离度应符合要求。测定法：分别取实施例18制备的盐酸伐昔洛韦片约50mg，精密称定，置50ml量瓶中，加0.4％氢氧化钠溶液5ml使溶解，用水稀释至刻度，摇匀，精密量取2ml，置100ml量瓶中，用水稀释至刻度，摇匀，精密量取20μl，注人液相色谱仪，记录色谱图；另取盐酸伐昔洛韦对照品适量，同法测定。按外标法以峰面积计算，即得。结果如表1。表1各实施例盐酸伐昔洛韦脂质体片剂的溶出度、含量测定结果样品来源5min溶出度(％)15min溶出度(％)含量(％)实施例179.1986.2799.3实施例289.1690.1899.5实施例397.3898.1999.1实施例498.7999.6399.8实施例599.42100.0399.9实施例699.3199.3699.7实施例799.1299.9199.5实施例879.4289.0399.1实施例995.3796.1999.5从表中看出，实施例1、2与实施例3-8的结果表明，氯化钠粉末的加入提高了盐酸伐昔洛韦脂质体片剂的溶出度，且实施例3与实施例4-8的实验结果证实了，氯化钠粉末的含量增多，使盐酸伐昔洛韦脂质体片剂的溶出度有了提高；实施例9和各实施例的结果比较看出，碳酸氢钠虽然可以稍微提高溶出程度，但是效果不如氯化钠粉末的效果；崩解剂的加入虽然有助于片剂的崩解，但从实施例2、实施例5和实施例6的对比来看，崩解剂的含量的增加，并没有起到很好的加快崩解效果，根据各组分的分析可以看出一旦片剂表层形成凝胶层，水性溶剂的内部进入被减慢或被阻止，影响崩解剂功能的发挥，即使增加崩解剂含量也没有什么效果；实施例5和6中中性无机盐氯化钠可以通过离子水相互作用改变聚合物的溶解度，氯化钠这种均质盐倾向于与水结合并形成更有序的水结构，具有较高表面电荷密度的离子对水分子更具竞争力，因此可以更有效地使聚合物盐析，降低聚合物的胶凝及在片剂表面上的粘性层形成，从而实现片剂的崩解。即氯化钠压低了聚合物的浊点并减慢了其溶解，因此延迟了粘性层的形成并留出了崩解的时间。尽管已经示出和描述了本发明的实施例，对于本领域的普通技术人员而言，可以理解在不脱离本发明的的原理和精神的情况下可以对这些实施例进行多种变化、修改、替换和变型，本发明的范围由所附权利要求及其等同物限定。当前第1页1 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技术领域：
，具体涉及一种盐酸伐昔洛韦脂质体片剂的制备与应用。
背景技术：
：盐酸伐昔洛韦为l-缬氨酸-2-[(6-氧代-2-氨基-1，6-二氢-9h-嘌呤-9-基)甲氧基]乙基酯盐酸盐，英文名为valaciclovirhydrochloride。盐酸伐昔洛韦是阿昔洛韦(acv)的前体药物，口服后吸收迅速并在体内很快转化为阿昔洛韦，其抗病毒作用为母体阿昔洛韦的作用所致，阿昔洛韦是一种开链嘌呤核苷，能抑制病毒脱氧核糖核酸合成，而对宿主细胞dna的合成作用较少。阿昔洛韦进入疱疹感染细胞之后，与脱氧核苷竞争病毒胸腺嘧啶激酶或细胞激酶，药物被磷酸化成活化型无环鸟苷三磷酸酯，作为病毒dna复制的底物与脱氧鸟嘌呤三磷酸酯竞争病毒dna聚合酶，从而抑制了病毒dna合成，显示抗病毒效力。本品对单纯性疱疹病毒ⅰ型和ⅱ型及水痘带状疱疹病毒有很高的疗效，对哺乳动物宿主细胞毒性很低。本品口服生物利用度是acv的3-5倍，克服了acv服用不方便(口服，一日5次)的缺点，一日只需服用2次，其一定剂量的口服给药与静脉注射acv的药动学参数相似，因此，其临床使用更方便，患者依从性更好，其体内抗病毒活性优于阿昔洛韦，对单纯疱疹病毒ⅰ型和ⅱ型的治疗指数分别比阿昔洛韦高42.91％和30.13％。但盐酸伐昔洛韦在贮存过程中，容易降解生成阿昔洛韦，现有技术中未见提及如何解决该问题；且现有技术均未对如何提高盐酸伐昔洛韦的崩解及溶出度提供相应的技术方案。cn103462918a公开了一种用于抗病毒的盐酸伐昔洛韦片剂，该制剂中含有碳酸氢钠，作为泡腾剂使用，以使药物快速溶出。但加入碱性物质，更不利于酸性的盐酸伐昔洛韦的稳定。技术实现要素：为了部分解决上述技术问题，本发明提供了一种盐酸伐昔洛韦脂质体片剂及其制备方法，具体技术方案如下：一种盐酸伐昔洛韦脂质体片剂，包含盐酸伐昔洛韦脂质体、填充剂、赋形剂、崩解剂、粘合剂和润滑剂，其中各组分的重量配比为，盐酸伐昔洛韦脂质体1份、填充剂5-6份、赋形剂0.1-0.3份、崩解剂2-5份、粘合剂2-5份和润滑剂0.5-1份；上述盐酸伐昔洛韦脂质体由盐酸伐昔洛韦、胆固醇、大豆卵磷脂和聚乙烯吡咯烷酮-k30组成，其中盐酸伐昔洛韦、胆固醇、大豆卵磷脂、聚乙烯吡咯烷酮-k30的重量比为1:1-3:5-10:6-8。上述填充剂为微晶纤维素。上述赋形剂为氯化钠粉末。上述崩解剂为交联羧甲基纤维素钠或甲壳素中的一种。上述粘合剂为聚乙烯吡咯烷酮/乙酸乙烯酯共聚物。上述润滑剂为硬脂酸镁、微粉硅胶和硬脂富马酸钠中的一种或多种。在部分实施例中，优选的，盐酸伐昔洛韦脂质体片剂包含盐酸伐昔洛韦脂质体1份、微晶纤维素6份、氯化钠粉末0.3份、甲壳素2份、聚乙烯吡咯烷酮/乙酸乙烯酯共聚物4.4份和硬脂酸镁0.8份；上述盐酸伐昔洛韦脂质体由盐酸伐昔洛韦、胆固醇、大豆卵磷脂、聚乙烯吡咯烷酮-k30以重量比为1:1:8:6的比例组成。一种盐酸伐昔洛韦脂质体片剂的制备方法，包括如下步骤：(1)盐酸伐昔洛韦脂质体的制备：称量一定比例的盐酸伐昔洛韦、胆固醇和大豆卵磷脂并将其溶解在溶剂中，而后在旋转蒸发器上于60℃真空条件下出去溶剂以获取薄膜，继续蒸发2小时以完全除去所有痕量溶剂并获得干膜；将干膜在45℃下与适量的加有聚乙烯吡咯烷酮-k30的磷酸盐缓冲液中水合15分钟，以得到脂质体溶液；将获得的脂质体超声处理5分钟以得到小而均匀的囊泡，并冷冻干燥后将获得的干燥脂质体粉末在4℃下保存直至使用；(2)混合：将步骤(1)中的脂质体粉末、填充剂、粘合剂、崩解剂，加入适量乙醇制成软材，过24目筛制粒，55℃烘干，16目整粒，制得盐酸伐昔洛韦脂质体颗粒；(3)压片：将步骤(2)中的盐酸伐昔洛韦脂质体颗粒和赋形剂、润滑剂在三向运动混合机中按等量递加法混合均匀，控制片剂重量，压片即得盐酸伐昔洛韦脂质体片剂。上述步骤(1)中的溶剂为二氯甲烷和甲醇体积比为3:1的混合溶液。本发明相比现有技术具有以下优点：1、本发明盐酸伐昔洛韦脂质体，包封率较高，其包封率超过80％；聚乙烯吡咯烷酮-k30是两亲性聚合物，与脂质体合用可提高脂质体的稳定性并使其外层变光滑，从而保护脂质体免于在胃肠道环境中粘附、聚集，是一种很好的脂质体的保护剂；2、本发明盐酸伐昔洛韦脂质体片剂在水性介质中时，聚乙烯吡咯烷酮/乙酸乙烯酯共聚物会溶解到附近的水中，从而在片剂表面产生较高的局部聚合物浓度，从而导致较高的局部粘度，影响片剂的崩解；中性无机盐氯化钠可以通过离子水相互作用改变聚合物的溶解度，氯化钠这种均质盐倾向于与水结合并形成更有序的水结构，具有较高表面电荷密度的离子对水分子更具竞争力，因此可以更有效地使聚合物盐析，降低聚合物的胶凝及在片剂表面上的粘性层形成，从而实现片剂的崩解。即氯化钠压低了聚合物的浊点并减慢了其溶解，因此延迟了粘性层的形成并留出了崩解的时间；3、本发明添加了甲壳素作为崩解剂，甲壳素不受其他赋形剂或添加剂的影响，与其他崩解剂相比表现出良好的性能，发现得到的片剂不仅具有较好的崩解性能，还具有很好的压片性；4、本发明采用特定的辅料并选择合适的配比，得到一种稳定性好、崩解性能优异、生物利用度度高的盐酸伐昔洛韦脂质体片剂；5、本发明盐酸伐昔洛韦脂质体片剂不仅稳定性和生物利用度远远高于现有技术产品，而且给临床用药带来了极大方便。具体实施方式下面将结合本发明实施例，对本发明的技术方案进行清楚、完整的描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。实施例1：一种盐酸伐昔洛韦脂质体片剂的制备方法，包括以下步骤：(1)盐酸伐昔洛韦脂质体的制备：称量盐酸伐昔洛韦1g、胆固醇1g和大豆卵磷脂8g并将其溶解在二氯甲烷和甲醇体积比为3:1的混合溶液中，而后在旋转蒸发器上于60℃真空条件下出去溶剂以获取薄膜，继续蒸发2小时以完全除去所有痕量溶剂并获得干膜；将干膜在45℃下与适量的加有6g聚乙烯吡咯烷酮-k30的20ml磷酸盐缓冲液中水合15分钟，以得到脂质体溶液；将获得的脂质体超声处理5分钟以得到小而均匀的囊泡，并冷冻干燥后将获得的干燥脂质体粉末过80目筛，在4℃下保存直至使用；(2)混合：将步骤(1)中的脂质体粉末1g、微晶纤维素5g、聚乙烯吡咯烷酮/乙酸乙烯酯共聚物3g、交联羧甲基纤维素钠5g，加入适量乙醇制成软材，过24目筛制粒，55℃烘干，16目整粒，制得盐酸伐昔洛韦脂质体颗粒；(3)压片：将步骤(2)中的盐酸伐昔洛韦脂质体颗粒、硬脂酸镁0.5g在三向运动混合机中按等量递加法混合均匀，控制片剂重量，压片即得盐酸伐昔洛韦脂质体片剂。实施例2：一种盐酸伐昔洛韦脂质体片剂的制备方法，包括以下步骤：(1)盐酸伐昔洛韦脂质体的制备：称量盐酸伐昔洛韦1g、胆固醇1g和大豆卵磷脂8g并将其溶解在二氯甲烷和甲醇体积比为3:1的混合溶液中，而后在旋转蒸发器上于60℃真空条件下出去溶剂以获取薄膜，继续蒸发2小时以完全除去所有痕量溶剂并获得干膜；将干膜在45℃下与适量的加有6g聚乙烯吡咯烷酮-k30的20ml磷酸盐缓冲液中水合15分钟，以得到脂质体溶液；将获得的脂质体超声处理5分钟以得到小而均匀的囊泡，并冷冻干燥后将获得的干燥脂质体粉末过80目筛，在4℃下保存直至使用；(2)混合：将步骤(1)中的脂质体粉末1g、微晶纤维素5g、聚乙烯吡咯烷酮/乙酸乙烯酯共聚物3g、甲壳素5g，加入适量乙醇制成软材，过24目筛制粒，55℃烘干，16目整粒，制得盐酸伐昔洛韦脂质体颗粒；(3)压片：将步骤(2)中的盐酸伐昔洛韦脂质体颗粒和硬脂酸镁0.5g在三向运动混合机中按等量递加法混合均匀，控制片剂重量，压片即得盐酸伐昔洛韦脂质体片剂。实施例3：一种盐酸伐昔洛韦脂质体片剂的制备方法，包括以下步骤：(1)盐酸伐昔洛韦脂质体的制备：称量盐酸伐昔洛韦1g、胆固醇1g和大豆卵磷脂8g并将其溶解在二氯甲烷和甲醇体积比为3:1的混合溶液中，而后在旋转蒸发器上于60℃真空条件下出去溶剂以获取薄膜，继续蒸发2小时以完全除去所有痕量溶剂并获得干膜；将干膜在45℃下与适量的加有6g聚乙烯吡咯烷酮-k30的20ml磷酸盐缓冲液中水合15分钟，以得到脂质体溶液；将获得的脂质体超声处理5分钟以得到小而均匀的囊泡，并冷冻干燥后将获得的干燥脂质体粉末过80目筛，在4℃下保存直至使用；(2)混合：将步骤(1)中的脂质体粉末1g、微晶纤维素6g、聚乙烯吡咯烷酮/乙酸乙烯酯共聚物3g、甲壳素3.9g，加入适量乙醇制成软材，过24目筛制粒，55℃烘干，16目整粒，制得盐酸伐昔洛韦脂质体颗粒；(3)压片：将步骤(2)中的盐酸伐昔洛韦脂质体颗粒和氯化钠粉末0.1g、硬脂酸镁0.5g在三向运动混合机中按等量递加法混合均匀，控制片剂重量，压片即得盐酸伐昔洛韦脂质体片剂。实施例4：一种盐酸伐昔洛韦脂质体片剂的制备方法，包括以下步骤：(1)盐酸伐昔洛韦脂质体的制备：称量盐酸伐昔洛韦1g、胆固醇1g和大豆卵磷脂8g并将其溶解在二氯甲烷和甲醇体积比为3:1的混合溶液中，而后在旋转蒸发器上于60℃真空条件下出去溶剂以获取薄膜，继续蒸发2小时以完全除去所有痕量溶剂并获得干膜；将干膜在45℃下与适量的加有6g聚乙烯吡咯烷酮-k30的20ml磷酸盐缓冲液中水合15分钟，以得到脂质体溶液；将获得的脂质体超声处理5分钟以得到小而均匀的囊泡，并冷冻干燥后将获得的干燥脂质体粉末过80目筛，在4℃下保存直至使用；(2)混合：将步骤(1)中的脂质体粉末1g、微晶纤维素6g、聚乙烯吡咯烷酮/乙酸乙烯酯共聚物3g、甲壳素3.2g，加入适量乙醇制成软材，过24目筛制粒，55℃烘干，16目整粒，制得盐酸伐昔洛韦脂质体颗粒；(3)压片：将步骤(2)中的盐酸伐昔洛韦脂质体颗粒和氯化钠粉末0.3g、硬脂酸镁1g在三向运动混合机中按等量递加法混合均匀，控制片剂重量，压片即得盐酸伐昔洛韦脂质体片剂。实施例5：一种盐酸伐昔洛韦脂质体片剂的制备方法，包括以下步骤：(1)盐酸伐昔洛韦脂质体的制备：称量盐酸伐昔洛韦1g、胆固醇1g和大豆卵磷脂8g并将其溶解在二氯甲烷和甲醇体积比为3:1的混合溶液中，而后在旋转蒸发器上于60℃真空条件下出去溶剂以获取薄膜，继续蒸发2小时以完全除去所有痕量溶剂并获得干膜；将干膜在45℃下与适量的加有6g聚乙烯吡咯烷酮-k30的20ml磷酸盐缓冲液中水合15分钟，以得到脂质体溶液；将获得的脂质体超声处理5分钟以得到小而均匀的囊泡，并冷冻干燥后将获得的干燥脂质体粉末过80目筛，在4℃下保存直至使用；(2)混合：将步骤(1)中的脂质体粉末1g、微晶纤维素6g、聚乙烯吡咯烷酮/乙酸乙烯酯共聚物4.4g、甲壳素2g，加入适量乙醇制成软材，过24目筛制粒，55℃烘干，16目整粒，制得盐酸伐昔洛韦脂质体颗粒；(3)压片：将步骤(2)中的盐酸伐昔洛韦脂质体颗粒和氯化钠粉末0.3g、硬脂酸镁0.8g在三向运动混合机中按等量递加法混合均匀，控制片剂重量，压片即得盐酸伐昔洛韦脂质体片剂。实施例6：一种盐酸伐昔洛韦脂质体片剂的制备方法，包括以下步骤：(1)盐酸伐昔洛韦脂质体的制备：称量盐酸伐昔洛韦1g、胆固醇1g和大豆卵磷脂8g并将其溶解在二氯甲烷和甲醇体积比为3:1的混合溶液中，而后在旋转蒸发器上于60℃真空条件下出去溶剂以获取薄膜，继续蒸发2小时以完全除去所有痕量溶剂并获得干膜；将干膜在45℃下与适量的加有6g聚乙烯吡咯烷酮-k30的20ml磷酸盐缓冲液中水合15分钟，以得到脂质体溶液；将获得的脂质体超声处理5分钟以得到小而均匀的囊泡，并冷冻干燥后将获得的干燥脂质体粉末过80目筛，在4℃下保存直至使用；(2)混合：将步骤(1)中的脂质体粉末1g、微晶纤维素5g、聚乙烯吡咯烷酮/乙酸乙烯酯共聚物2.4g、甲壳素5g，加入适量乙醇制成软材，过24目筛制粒，55℃烘干，16目整粒，制得盐酸伐昔洛韦脂质体颗粒；(3)压片：将步骤(2)中的盐酸伐昔洛韦脂质体颗粒和氯化钠粉末0.3g、硬脂酸镁0.8g在三向运动混合机中按等量递加法混合均匀，控制片剂重量，压片即得盐酸伐昔洛韦脂质体片剂。实施例7：一种盐酸伐昔洛韦脂质体片剂的制备方法，包括以下步骤：(1)盐酸伐昔洛韦脂质体的制备：称量盐酸伐昔洛韦1g、胆固醇3g、大豆卵磷脂5g并将其溶解在二氯甲烷和甲醇体积比为3:1的混合溶液中，而后在旋转蒸发器上于60℃真空条件下出去溶剂以获取薄膜，继续蒸发2小时以完全除去所有痕量溶剂并获得干膜；将干膜在45℃下与适量的加有8g聚乙烯吡咯烷酮-k30的20ml磷酸盐缓冲液中水合15分钟，以得到脂质体溶液；将获得的脂质体超声处理5分钟以得到小而均匀的囊泡，并冷冻干燥后将获得的干燥脂质体粉末过80目筛，在4℃下保存直至使用；(2)混合：将步骤(1)中的脂质体粉末1g、微晶纤维素6g、聚乙烯吡咯烷酮/乙酸乙烯酯共聚物4.4g、甲壳素2g，加入适量乙醇制成软材，过24目筛制粒，55℃烘干，16目整粒，制得盐酸伐昔洛韦脂质体颗粒；(3)压片：将步骤(2)中的盐酸伐昔洛韦脂质体颗粒和氯化钠粉末0.3g、硬脂酸镁0.8g在三向运动混合机中按等量递加法混合均匀，控制片剂重量，压片即得盐酸伐昔洛韦脂质体片剂。实施例8一种盐酸伐昔洛韦脂质体片剂的制备方法，包括以下步骤：(1)盐酸伐昔洛韦脂质体的制备：称量盐酸伐昔洛韦1g、胆固醇1g、大豆卵磷脂8g并将其溶解在二氯甲烷和甲醇体积比为3:1的混合溶液中，而后在旋转蒸发器上于60℃真空条件下出去溶剂以获取薄膜，继续蒸发2小时以完全除去所有痕量溶剂并获得干膜；将干膜在45℃下与20ml磷酸盐缓冲液中水合15分钟，以得到脂质体溶液；将获得的脂质体超声处理5分钟以得到小而均匀的囊泡，并冷冻干燥后将获得的干燥脂质体粉末过80目筛，在4℃下保存直至使用；(2)混合：将步骤(1)中的脂质体粉末1g、微晶纤维素6g、聚乙烯吡咯烷酮/乙酸乙烯酯共聚物4.4g、甲壳素2g，加入适量乙醇制成软材，过24目筛制粒，55℃烘干，16目整粒，制得盐酸伐昔洛韦脂质体颗粒；(3)压片：将步骤(2)中的盐酸伐昔洛韦脂质体颗粒和氯化钠粉末0.3g、硬脂酸镁0.8g在三向运动混合机中按等量递加法混合均匀，控制片剂重量，压片即得盐酸伐昔洛韦脂质体片剂。实施例9一种盐酸伐昔洛韦脂质体片剂的制备方法，包括以下步骤：(1)盐酸伐昔洛韦脂质体的制备：称量盐酸伐昔洛韦1g、胆固醇1g、大豆卵磷脂8g并将其溶解在二氯甲烷和甲醇体积比为3:1的混合溶液中，而后在旋转蒸发器上于60℃真空条件下出去溶剂以获取薄膜，继续蒸发2小时以完全除去所有痕量溶剂并获得干膜；将干膜在45℃下与适量的加有6g聚乙烯吡咯烷酮-k30的20ml磷酸盐缓冲液中水合15分钟，以得到脂质体溶液；将获得的脂质体超声处理5分钟以得到小而均匀的囊泡，并冷冻干燥后将获得的干燥脂质体粉末过80目筛，在4℃下保存直至使用；(2)混合：将步骤(1)中的脂质体粉末1g、微晶纤维素6g、聚乙烯吡咯烷酮/乙酸乙烯酯共聚物4.4g、甲壳素2g，加入适量乙醇制成软材，过24目筛制粒，55℃烘干，16目整粒，制得盐酸伐昔洛韦脂质体颗粒；(3)压片：将步骤(2)中的盐酸伐昔洛韦脂质体颗粒和碳酸氢钠0.3g、硬脂酸镁0.8g在三向运动混合机中按等量递加法混合均匀，控制片剂重量，压片即得盐酸伐昔洛韦脂质体片剂。测试例1：溶出度分别取实施例1-8制备的盐酸伐昔洛韦片，照溶出度测定法(附录xc第二法)，以0.lmol/l盐酸溶液900ml为溶出介质，转速为每分钟50转，依法操作，经15分钟时，取溶液10ml，滤过，精密量取续滤液适量，用0.lmol/l盐酸溶液定量稀释制成每lml中约含10μg的溶液。照紫外可见分光光度法(附录iva)，立即在254nm的波长处测定吸光度；另取盐酸伐昔洛韦对照品适量，精密称定，用0.1mol/l盐酸溶液溶解并定量稀释制成每lml中约含10μg的溶液，同法测定，计算每片的溶出量。限度为标示量的80％，应符合规定，结果如表1。测试例2：含量测定照髙效液相色谱法(附录vd)测定，色谱条件与系统适用性试验用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；甲醇-水(10：90)为流动相；检测波长为254nm，取盐酸伐昔洛韦对照品溶液5ml，加入鸟嘌呤与其他有关物质项下的鸟嘌呤对照品贮备液lml，摇匀，取20μl注入液相色谱仪，记录色谱图，盐酸伐昔洛韦峰与鸟嘌呤峰的分离度应符合要求。测定法：分别取实施例18制备的盐酸伐昔洛韦片约50mg，精密称定，置50ml量瓶中，加0.4％氢氧化钠溶液5ml使溶解，用水稀释至刻度，摇匀，精密量取2ml，置100ml量瓶中，用水稀释至刻度，摇匀，精密量取20μl，注人液相色谱仪，记录色谱图；另取盐酸伐昔洛韦对照品适量，同法测定。按外标法以峰面积计算，即得。结果如表1。表1各实施例盐酸伐昔洛韦脂质体片剂的溶出度、含量测定结果样品来源5min溶出度(％)15min溶出度(％)含量(％)实施例179.1986.2799.3实施例289.1690.1899.5实施例397.3898.1999.1实施例498.7999.6399.8实施例599.42100.0399.9实施例699.3199.3699.7实施例799.1299.9199.5实施例879.4289.0399.1实施例995.3796.1999.5从表中看出，实施例1、2与实施例3-8的结果表明，氯化钠粉末的加入提高了盐酸伐昔洛韦脂质体片剂的溶出度，且实施例3与实施例4-8的实验结果证实了，氯化钠粉末的含量增多，使盐酸伐昔洛韦脂质体片剂的溶出度有了提高；实施例9和各实施例的结果比较看出，碳酸氢钠虽然可以稍微提高溶出程度，但是效果不如氯化钠粉末的效果；崩解剂的加入虽然有助于片剂的崩解，但从实施例2、实施例5和实施例6的对比来看，崩解剂的含量的增加，并没有起到很好的加快崩解效果，根据各组分的分析可以看出一旦片剂表层形成凝胶层，水性溶剂的内部进入被减慢或被阻止，影响崩解剂功能的发挥，即使增加崩解剂含量也没有什么效果；实施例5和6中中性无机盐氯化钠可以通过离子水相互作用改变聚合物的溶解度，氯化钠这种均质盐倾向于与水结合并形成更有序的水结构，具有较高表面电荷密度的离子对水分子更具竞争力，因此可以更有效地使聚合物盐析，降低聚合物的胶凝及在片剂表面上的粘性层形成，从而实现片剂的崩解。即氯化钠压低了聚合物的浊点并减慢了其溶解，因此延迟了粘性层的形成并留出了崩解的时间。尽管已经示出和描述了本发明的实施例，对于本领域的普通技术人员而言，可以理解在不脱离本发明的的原理和精神的情况下可以对这些实施例进行多种变化、修改、替换和变型，本发明的范围由所附权利要求及其等同物限定。当前第1页1 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