一种线粒体素口服固体制剂配方及其制备工艺的制作方法

本发明涉及医药制剂技术领域，尤其涉及一种线粒体素口服固体制剂配方及其制备工艺。

背景技术：

目前，口服固体制剂的吸收速度取决于活性物质从固体制剂溶出的速度，而活性成分的溶出速度往往取决于固体制剂的崩解速度，因此基本上可以认为，口服固体制剂的崩解速度是活性成分被机体吸收速度的决定步骤，崩解剂大都具有良好的吸水性和膨胀性，在口服固体制剂中加入崩解剂的作用是消除或破坏因粘合剂或者高度压缩而产生的结合力，使其在溶出介质中迅速裂碎成细小颗粒状物质，崩解剂的崩解机理主要为毛细管作用和膨胀作用，崩解剂在口服固体制剂中形成易于润湿的毛细管通道，当固体制剂置于溶出介质中时，溶出介质迅速的随毛细管进入固体制剂内部，使整个固体制剂润湿，从而口服固体制剂的崩解经历润湿、虹吸、膨胀和破碎过程。

经检索，中国专利申请号为cn201010612616.6的专利，公开了一种含有伊曲康唑的口服固体制剂及其制备方法，包括伊曲康唑，纤维素类和丙烯酸树脂类的混合物，还包括填充剂、崩解剂、润滑剂和助流剂。含有伊曲康唑的口服固体制剂的制备方法包括步骤：先将纤维素类和丙烯酸树脂类的混合物和伊曲康唑溶解于有机溶剂中；然后减压回收有机溶剂；接着减压干燥，粉碎；粉碎后加入填充剂和崩解剂；最后加入润滑剂和助流剂混匀经成形得到含有伊曲康唑的口服固体制剂。上述专利中的含有伊曲康唑的口服固体制剂及其制备方法存在以下不足：生产过程中质量可控性差且成品装量检测准确性不好，难以保证药品质量。

技术实现要素：

本发明的目的是为了解决现有技术中存在的缺点，而提出的一种线粒体素口服固体制剂配方及其制备工艺。

为了实现上述目的，本发明采用了如下技术方案：

一种线粒体素口服固体制剂配方，包括以下重量组成分：nadh25份、nr30份、石榴多酚20份、赤藓糖醇55份、微晶纤维素100份、二氧化硅5份，余量为水。

优选地：所述nadh的制备方法，包括如下步骤：

s11：将新鲜压榨酵母在搅拌状态下加入等量沸水，加热至95℃保温5min，迅速加入两倍酵母质量的冰块后过滤，滤饼用水洗涤2次，合并滤液和洗液，加入强碱性季铵i型阴离子交换树脂201×7，搅拌16h后过滤，收集滤液；

s12：将滤液用浓盐酸调ph＝2～2.5，经弱酸性丙烯酸系阳离子交换树脂122柱吸附，用无热原水洗至流出液澄清为止，再用0.3mol/l氢氧化铵溶液洗脱，当流出液呈淡咖啡色，经340nm分光光度计测定吸光度大于0.05时，开始收集，流出液呈淡黄色时停止，得一次洗脱液；

s13：将强酸性苯乙烯系阳离子交换树脂001×7加至洗脱液中，搅拌测ph＝5～7后过滤，滤饼用无热原水洗涤，合并洗液和滤液，加稀氨水调ph值至7，再用强碱性季铵i型阴离子交换树脂201×750～60目柱进行吸附，用无热原水洗至流出液澄清无色为止；

s14：将活性炭60～80目柱与201×7树脂柱串联，用0.1mol/l氯化钾溶液洗脱，洗脱液流经活性炭柱进行吸附，吸附完后解除两柱串联，用ph为9的无热原水洗涤，再用ph为8的4％乙醇洗涤，最后用无热原水洗至中性，用体积比为丙酮：乙酸乙酯：水：浓氨水＝4：1：5：0.02的混合液洗脱，当洗脱液加3倍丙酮产生白色浑浊时，收集洗脱液；

s15：洗脱液在搅拌下加30％-40％硝酸调ph＝2-2.5后过滤，冰库过夜后过滤，95％的冷丙酮洗涤，真空干燥，得成品。

优选地：所述石榴多酚的制备方法，包括如下步骤：

s31：将榨汁后的石榴籽用清水清洗干净并晾干，用粉碎机粉碎待用；

s32：将石榴籽粉末进行脱脂处理；

s33：称取一定量脱脂石榴籽粉末于锥形瓶中，加入体积分数为20％的乙醇溶剂，料液比1：20，采用超声波辅助反复浸提；

s34：在50℃条件下提取1h，合并提取液，离心，取上清液，即得多酚提取液。

优选地：所述赤藓糖醇的制备方法，包括如下步骤：

s41：以淀粉水解葡萄糖为原料；

s42：经耐高渗酵母菌株发酵产生赤藓糖醇及少量的核糖醇、丙三醇副产物；

s43：经分离、提取，获得高纯度的赤藓糖醇溶液，产品得率大约50％；

s44：将制备的溶液进入喷雾干燥塔进行干燥，制得赤藓糖醇粉末。

优选地：所述干燥的条件为料温60℃，进风温度130℃，排风温度为65℃，压缩空气流量6.0m³/h。

优选地：所述微晶纤维素的制备方法，包括如下步骤：

s51：将榨糖后已风干的甘蔗渣经震荡筛筛出蔗髓；

s52：将除髓的甘蔗渣放于水解锅中，用60～70℃热水浸过面，加压、加热到150℃，6～7h后放出，用水洗除污染物；

s53：将水解后的蔗渣放于搪玻璃锅内，用2～3％硫酸浸过面，100℃以上加热5～6h后放出，水洗至中性；

s54：将酸处理后的蔗渣放于不锈钢反应锅内，用20％氢氧化钠加热4h装置130℃保温2h放出，水洗至中性，过筛除杂质，得湿浆；

s55：将湿浆用含有30％次氯酸钙液，用量为投料量20％，调节至ph4～5，在搅拌下进行反应30～60min，得浆料；

s56：用0.5％硫酸或盐酸倒入浆料内浸过面，浸3～4h，水洗至中性，甩水，烘干即可。

优选地：所述二氧化硅的制备方法，包括如下步骤：

s61：将去离子水与无水乙醇以一定浓度混合盛于三口瓶中；

s62：加入一定质量的硅酸钠和少量分散剂，置于恒温水浴中；

s63：调节至40±1℃，搅拌状态下加入氯化铵溶液，即出现乳白色沉淀；

s64：经洗涤，抽滤，100℃环境下烘干，置于马弗炉450℃焙烧1h，得到白色轻质的二氧化硅粉末。

优选地：所述nadh纯度为95％，nr纯度为99％。

一种线粒体素口服固体制剂的制备工艺，包括如下步骤：

s1：按重量组成分取各原材料，将各原材料进行粉碎过100目筛处理，得细药剂粉末备用；

s2：将赤藓糖醇与处理好的细药剂粉末混合均匀制成膏状；

s3：对制好的膏状药进行烘干处理，以去除大部分水分；

s4：对烘干后的块状药，进行粉碎处理，粉碎后进行过100目筛处理，符合要求细药粉进入制粒工段，粒径较大的粉末再进行粉碎处理；

s5：制成的细粉末与原料药细粉末按一定的比例再进行混合，在制粒机中制成小颗粒状的药剂；

s6：对颗粒药剂进行再干燥，以进一步去除药剂中的水分；

s7：对成型的药剂进行整粒处理，使药剂粒径大小均匀，再进行充分混合；

s8：对混合后的颗粒状药剂进行压片处理，使药剂成为一定规格形状的密实药片，再进行铝塑膜或者分瓶封装；

s9：包装、入库即可。

本发明的有益效果为：

1.将各原材料烘干制得细粉末，然后按照比例将各组分的细粉末混合制粒、脱水、整粒，制备工艺简单，提高了制剂的成品率和质量准确性，同时更利于产品质量的中间定量控制和成品装量检测，因而产品的安全有效性和质量稳定性较好，有利于工业化生产。

2.通过添加nadh和nr等成分，其可以与自由基反应从而抑制脂质的过氧化反应，保护线粒体膜和线粒体功能，促进去甲肾上腺素和血清素的生物合成，降低因辐射、药物、有毒物质、剧烈运动、缺血等各种因素引起的细胞的氧化应激，从而保护细胞的作用，有效维持机体内细胞生长、分化和能量代谢的作用，有助于改善精神状态和睡眠质量。

附图说明

图1为本发明提出的一种线粒体素口服固体制剂的制备工艺的流程示意图。

具体实施方式

下面结合具体实施方式对本专利的技术方案作进一步详细地说明。

下面详细描述本专利的实施例，所述实施例的示例在附图中示出，其中自始至终相同或类似的标号表示相同或类似的元件或具有相同或类似功能的元件。下面通过参考附图描述的实施例是示例性的，仅用于解释本专利，而不能理解为对本专利的限制。

在本专利的描述中，需要理解的是，术语“中心”、“上”、“下”、“前”、“后”、“左”、“右”、“竖直”、“水平”、“顶”、“底”、“内”、“外”等指示的方位或位置关系为基于附图所示的方位或位置关系，仅是为了便于描述本专利和简化描述，而不是指示或暗示所指的装置或元件必须具有特定的方位、以特定的方位构造和操作，因此不能理解为对本专利的限制。

在本专利的描述中，需要说明的是，除非另有明确的规定和限定，术语“安装”、“相连”、“连接”、“设置”应做广义理解，例如，可以是固定相连、设置，也可以是可拆卸连接、设置，或一体地连接、设置。对于本领域的普通技术人员而言，可以根据具体情况理解上述术语在本专利中的具体含义。

实施例1：

一种线粒体素口服固体制剂配方，如图1所示，包括以下重量组成分：nadh25份、nr30份、石榴多酚20份、赤藓糖醇55份、微晶纤维素100份、二氧化硅5份，余量为水。

所述nadh的制备方法，包括如下步骤：

s11：将新鲜压榨酵母在搅拌状态下加入等量沸水，加热至95℃保温5min，迅速加入两倍酵母质量的冰块后过滤，滤饼用水洗涤2次，合并滤液和洗液，加入强碱性季铵i型阴离子交换树脂201×7，搅拌16h后过滤，收集滤液；

s12：将滤液用浓盐酸调ph＝2～2.5，经弱酸性丙烯酸系阳离子交换树脂122柱吸附，用无热原水洗至流出液澄清为止，再用0.3mol/l氢氧化铵溶液洗脱，当流出液呈淡咖啡色，经340nm分光光度计测定吸光度大于0.05时，开始收集，流出液呈淡黄色时停止，得一次洗脱液；

s13：将强酸性苯乙烯系阳离子交换树脂001×7加至洗脱液中，搅拌测ph＝5～7后过滤，滤饼用无热原水洗涤，合并洗液和滤液，加稀氨水调ph值至7，再用强碱性季铵i型阴离子交换树脂201×750～60目柱进行吸附，用无热原水洗至流出液澄清无色为止；

s14：将活性炭60～80目柱与201×7树脂柱串联，用0.1mol/l氯化钾溶液洗脱，洗脱液流经活性炭柱进行吸附，吸附完后解除两柱串联，用ph为9的无热原水洗涤，再用ph为8的4％乙醇洗涤，最后用无热原水洗至中性，用体积比为丙酮：乙酸乙酯：水：浓氨水＝4：1：5：0.02的混合液洗脱，当洗脱液加3倍丙酮产生白色浑浊时，收集洗脱液；

s15：洗脱液在搅拌下加30％-40％硝酸调ph＝2-2.5后过滤，冰库过夜后过滤，95％的冷丙酮洗涤，真空干燥，得成品。

所述石榴多酚的制备方法，包括如下步骤：

s31：将榨汁后的石榴籽用清水清洗干净并晾干，用粉碎机粉碎待用；

s32：将石榴籽粉末进行脱脂处理；

s33：称取一定量脱脂石榴籽粉末于锥形瓶中，加入体积分数为20％的乙醇溶剂，料液比1：20，采用超声波辅助反复浸提；

s34：在50℃条件下提取1h，合并提取液，离心，取上清液，即得多酚提取液。

所述赤藓糖醇的制备方法，包括如下步骤：

s41：以淀粉水解葡萄糖为原料；

s42：经耐高渗酵母菌株发酵产生赤藓糖醇及少量的核糖醇、丙三醇等副产物；

s43：经分离、提取，获得高纯度的赤藓糖醇溶液，产品得率大约50％；

s44：将制备的溶液进入喷雾干燥塔进行干燥，制得赤藓糖醇粉末。

进一步的，所述干燥条件为料温60℃，进风温度130℃，排风温度为65℃，压缩空气流量6.0m³/h。

所述微晶纤维素的制备方法，包括如下步骤：

s51：将榨糖后已风干的甘蔗渣经震荡筛筛出蔗髓；

s52：将除髓的甘蔗渣放于水解锅中，用60～70℃热水浸过面，加压、加热到150℃，6～7h后放出，用水洗除污染物；

s53：将水解后的蔗渣放于搪玻璃锅内，用2～3％硫酸浸过面，100℃以上加热5～6h后放出，水洗至中性；

s54：将酸处理后的蔗渣放于不锈钢反应锅内，用20％氢氧化钠加热4h装置130℃保温2h放出，水洗至中性，过筛除杂质，得湿浆；

s55：将湿浆用含有30％次氯酸钙液，用量为投料量20％，调节至ph4～5，在搅拌下进行反应30～60min，得浆料；

s56：用0.5％硫酸或盐酸倒入上述浆料内浸过面，浸3～4h，水洗至中性，甩水，烘干即可。

所述二氧化硅的制备方法，包括如下步骤：

s61：将去离子水与无水乙醇以一定浓度混合盛于三口瓶中；

s62：加入一定质量的硅酸钠和少量分散剂，置于恒温水浴中；

s63：调节至40±1℃，搅拌状态下加入氯化铵溶液，即出现乳白色沉淀；

s64：经洗涤，抽滤，100℃环境下烘干，置于马弗炉450℃焙烧1h，得到白色轻质的二氧化硅粉末。

所述nadh纯度为95％，nr纯度为99％。

一种线粒体素口服固体制剂的制备工艺，包括如下步骤：

s1：按重量组成分取各原材料，将各原材料进行粉碎过100目筛处理，得细药剂粉末备用；

s2：将赤藓糖醇与处理好的细药剂粉末混合均匀制成膏状；

s3：对制好的膏状药进行烘干处理，以去除大部分水分；

s4：对烘干后的块状药，进行粉碎处理，粉碎后进行过100目筛处理，符合要求细药粉进入制粒工段，粒径较大的粉末再进行粉碎处理；

s5：制成的细粉末与原料药细粉末按一定的比例再进行混合，在制粒机中制成小颗粒状的药剂；

s6：对颗粒药剂进行再干燥，以进一步去除药剂中的水分；

s7：对成型的药剂进行整粒处理，使药剂粒径大小均匀，再进行充分混合；

s8：对混合后的颗粒状药剂进行压片处理，使药剂成为一定规格形状的密实药片，再进行铝塑膜或者分瓶封装；

s9：包装、入库即可。

本实施例在使用时，将各原材料烘干制得细粉末，然后按照比例将各组分的细粉末混合制粒、脱水、整粒，制备工艺简单，有利于工业化生产。

实施例2：

一种线粒体素口服固体制剂配方，如图1所示，包括以下重量组成分：nadh20份、nr20份、石榴多酚25份、赤藓糖醇60份、微晶纤维素103份、二氧化硅6份，余量为水。

所述nadh的制备方法，包括如下步骤：

s11：将新鲜压榨酵母在搅拌状态下加入等量沸水，加热至95℃保温5min，迅速加入两倍酵母质量的冰块后过滤，滤饼用水洗涤2次，合并滤液和洗液，加入强碱性季铵i型阴离子交换树脂201×7，搅拌16h后过滤，收集滤液；

s12：将滤液用浓盐酸调ph＝2～2.5，经弱酸性丙烯酸系阳离子交换树脂122柱吸附，用无热原水洗至流出液澄清为止，再用0.3mol/l氢氧化铵溶液洗脱，当流出液呈淡咖啡色，经340nm分光光度计测定吸光度大于0.05时，开始收集，流出液呈淡黄色时停止，得一次洗脱液；

s13：将强酸性苯乙烯系阳离子交换树脂001×7加至洗脱液中，搅拌测ph＝5～7后过滤，滤饼用无热原水洗涤，合并洗液和滤液，加稀氨水调ph值至7，再用强碱性季铵i型阴离子交换树脂201×750～60目柱进行吸附，用无热原水洗至流出液澄清无色为止；

s14：将活性炭60～80目柱与201×7树脂柱串联，用0.1mol/l氯化钾溶液洗脱，洗脱液流经活性炭柱进行吸附，吸附完后解除两柱串联，用ph为9的无热原水洗涤，再用ph为8的4％乙醇洗涤，最后用无热原水洗至中性，用体积比为丙酮：乙酸乙酯：水：浓氨水＝4：1：5：0.02的混合液洗脱，当洗脱液加3倍丙酮产生白色浑浊时，收集洗脱液；

s15：洗脱液在搅拌下加30％-40％硝酸调ph＝2-2.5后过滤，冰库过夜后过滤，95％的冷丙酮洗涤，真空干燥，得成品。

所述石榴多酚的制备方法，包括如下步骤：

s31：将榨汁后的石榴籽用清水清洗干净并晾干，用粉碎机粉碎待用；

s32：将石榴籽粉末进行脱脂处理；

s33：称取一定量脱脂石榴籽粉末于锥形瓶中，加入体积分数为30％的乙醇溶剂，料液比1：20，采用超声波辅助反复浸提；

s34：在60℃条件下提取1h，合并提取液，离心，取上清液，即得多酚提取液。

所述赤藓糖醇的制备方法，包括如下步骤：

s41：以淀粉水解葡萄糖为原料；

s42：经耐高渗酵母菌株发酵产生赤藓糖醇及少量的核糖醇、丙三醇等副产物；

s43：经分离、提取，获得高纯度的赤藓糖醇溶液，产品得率大约50％；

s44：将制备的溶液进入喷雾干燥塔进行干燥，制得赤藓糖醇粉末。

进一步的，所述干燥条件为料温55℃，进风温度120℃，排风温度为60℃，压缩空气流量5.0m³/h。

所述微晶纤维素的制备方法，包括如下步骤：

s51：将榨糖后已风干的甘蔗渣经震荡筛筛出蔗髓；

s52：将除髓的甘蔗渣放于水解锅中，用60～70℃热水浸过面，加压、加热到150℃，6～7h后放出，用水洗除污染物；

s53：将水解后的蔗渣放于搪玻璃锅内，用2～3％硫酸浸过面，100℃以上加热5～6h后放出，水洗至中性；

s54：将酸处理后的蔗渣放于不锈钢反应锅内，用20％氢氧化钠加热4h装置135℃保温2h放出，水洗至中性，过筛除杂质，得湿浆；

s55：将湿浆用含有30％次氯酸钙液，用量为投料量20％，调节至ph4～5，在搅拌下进行反应30～60min，得浆料；

s56：用0.5％硫酸或盐酸倒入上述浆料内浸过面，浸3～4h，水洗至中性，甩水，烘干即可。

所述二氧化硅的制备方法，包括如下步骤：

s61：将去离子水与无水乙醇以一定浓度混合盛于三口瓶中；

s62：加入一定质量的硅酸钠和少量分散剂，置于恒温水浴中；

s63：调节至40±1℃，搅拌状态下加入氯化铵溶液，即出现乳白色沉淀；

s64：经洗涤，抽滤，100℃环境下烘干，置于马弗炉450℃焙烧1h，得到白色轻质的二氧化硅粉末。

所述nadh纯度为95％，nr纯度为99％。

一种线粒体素口服固体制剂的制备工艺，包括如下步骤：

s1：按重量组成分取各原材料，将各原材料进行粉碎过100目筛处理，得细药剂粉末备用；

s2：将赤藓糖醇与处理好的细药剂粉末混合均匀制成膏状；

s3：对制好的膏状药进行烘干处理，以去除大部分水分；

s4：对烘干后的块状药，进行粉碎处理，粉碎后进行过100目筛处理，符合要求细药粉进入制粒工段，粒径较大的粉末再进行粉碎处理；

s5：制成的细粉末与原料药细粉末按一定的比例再进行混合，在制粒机中制成小颗粒状的药剂；

s6：对颗粒药剂进行再干燥，以进一步去除药剂中的水分；

s7：对成型的药剂进行整粒处理，使药剂粒径大小均匀，再进行充分混合；

s8：对混合后的颗粒状药剂进行压片处理，使药剂成为一定规格形状的密实药片，再进行铝塑膜或者分瓶封装；

s9：包装、入库即可。

以上所述，仅为本发明较佳的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内，根据本发明的技术方案及其发明构思加以等同替换或改变，都应涵盖在本发明的保护范围之内。

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