华佗再造丸在制备治疗稳定性劳累型心绞痛的药物中的用途的制作方法

2021-01-08 11:01:47|

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本发明涉及一种药物的新用途，特别涉及华佗再造丸在制备治疗稳定性劳累型心绞痛的药物中的用途。

背景技术：

一、心绞痛的类型

1、关于稳定性劳累型心绞痛

1.1劳累性心绞痛：劳累性心绞痛的特征是由于运动或其他增加心肌需氧量的情况所诱发的短暂胸痛发作，休息或舌下含服硝酸甘油后，疼痛常可迅速消失。

劳累性心绞痛可分为3类：

初发型劳累性心绞痛：劳累性心绞痛病程在1个月以内；

稳定型劳累性心绞痛：劳累性心绞痛病程稳定1个月以上；

恶化型劳累性心绞痛：同等程度劳累所诱发的胸痛发作次数、严重程度及持续时间突然加重。

1.2自发性心绞痛：自发性心绞痛的特征是胸痛发作与心肌需氧量的增加无明显关系。与劳累性心绞痛相比，这种疼痛一般持续时间较长，程度较重，且不易为硝酸甘油缓解。

2、关于不稳定性心绞痛

初发型劳累性心绞痛、恶化型劳累性心绞痛及自发性心绞痛统称为“不稳定性心绞痛”。

二、关于安慰剂对照临床研究

中医药已逐渐得到世界的认可，但其确切疗效有待科学的临床研究加以评估。安慰剂对照与阳性药对照与其他临床试验方法一样，是中药临床试验重要的研究手段和技术。但中药临床研究中阳性对照药选择存在如下的问题：

1、许多阳性对照药的疗效有待考证

阳性对照药必须是公认安全有效的药物，选择的阳性对照药必须有充足的证据证明其疗效，事实上，由于历史条件、法制尚不健全等各种因素的原因，绝大部分药典或部颁标准中收载的品种，缺乏严格的随机、盲法、对照、多中心的临床试验研究，其对疾病治疗作用的有效性及安全性尚待质疑。

2、中药对照药的选择问题

就中药对照药物的选择而言，在药典或部颁标准中收载的中成药中，往往难以找到以中医理论为依据的、和试验药物功能主治基本一致的药物，而退而求其次选择相对接近的对照药，则摒弃了祖国医学“辨证论治”这一基本主旨，“证”都不同了，这种对受试药物的证候评价难以反映出药物本身的效用。

3、化学药物作对照的缺点

中西药治病救人，虽是殊途同归，但是两者理论体系、治病机理却迥然不同。众所周知，西药治病有其自身机理，并不具体对应某种疾病的某个“证”，若要牵强附会，把西药和中药同时摆在对“某种疾病的某种中医证候”的症状改善方面进行比较，这种对照疗效评价的意义有待斟酌。

基于上面的分析，在中药临床研究中难以找到合理有效的阳性对照药时，选择安慰剂作为对照药成为临床试验的最有效的方法和技术。

安慰剂对照可以克服研究者、受试者和参与评价人员等由于心理因素等影响而形成的偏倚，可以消除疾病自然进展的影响，同时安慰剂对照也可分离出由于试验药物所引起的真正的不良反应。因此安慰剂对照试验能可靠地证明药物的疗效，检测绝对的有效性和安全性。

另外，在安慰剂对照试验中应用随机化和盲法，能够最大限度地减少受试者和研究者的偏倚，可以直接量度试验药物和安慰剂之间的疗效和安全性上的差异，从而以较小的样本给予试验药物合适的结论。

华佗再造丸是由川芎、吴茱萸、冰片、马钱子粉等中药制备而成的中药复方制剂，具有活血化瘀、行气止痛等功效。可用于瘀血或痰湿闭阻经络之中风瘫痪、手足拘挛麻木、口眼歪斜、言语不清等证。以往的临床观察虽已经证实华佗再造丸对某些冠心病心绞痛患者在改善心绞痛症状、心绞痛疗效、心电图疗效等有一定的作用。但是，那些临床设计均存在上述技术问题，如对冠心病缺乏合理的分类、阳性对照药选择了西药或疗效有待考证的或功能主治不一致的中成药、没有应用随机化和盲法，所以得出的结论科学性不足。

技术实现要素：

基于此，有必要通过随机、双盲、安慰剂平行对照、多中心临床试验，科学评价华佗再造丸对稳定性劳累型心绞痛的改善作用。

具体技术方案如下：

本发明提供华佗再造丸在制备治疗稳定性劳累型心绞痛的药物中的用途。

在其中一个实施例中，所述治疗是指对患者心绞痛综合疗效显著。

在其中一个实施例中，所述治疗是指显著降低患者心绞痛评分。

在其中一个实施例中，所述治疗是指显著减少患者心绞痛发作次数。

在其中一个实施例中，所述治疗是指显著减少患者心绞痛发作持续时间。

在其中一个实施例中，所述治疗是指改善患者心电图。

在其中一个实施例中，所述治疗是指使患者减量使用硝酸甘油片。

与现有技术相比较，本发明具有如下有益效果：

本发明选择稳定性劳累型心绞痛患者，采用随机、双盲、安慰剂平行对照、多中心临床试验，证实华佗再造丸对稳定性劳累型心绞痛有绝对的有效性和安全性。所述防治作用可以表现为华佗再造丸对患者心绞痛综合疗效的显著改善、显著降低患者心绞痛评分、显著减少患者心绞痛发作次数、显著减少患者心绞痛发作持续时间、改善患者心电图、使患者减量使用硝酸甘油片等。

具体实施方式

以下结合具体实施例对本发明的华佗再造丸的新应用作进一步详细的说明。本发明可以以许多不同的形式来实现，并不限于本文所描述的实施方式。相反地，提供这些实施方式的目的是使对本发明公开内容理解更加透彻全面。

除非另有定义，本文所使用的所有的技术和科学术语与属于本发明的技术领域的技术人员通常理解的含义相同。本文中在本发明的说明书中所使用的术语只是为了描述具体的实施例的目的，不是旨在于限制本发明。

实施例

试验设计：采用随机、双盲、安慰剂平行对照、多中心临床试验设计方法。

1、临床资料

来自天津中医药大学第二附属医院、天津中医药大学第一附属医院、吉林省中西医结合医院的门诊冠心病稳定性劳累型心绞痛患者，随机分为治疗组和安慰剂组，治疗组入组48例，脱落5例，年龄平均(55.35±6.85)岁；安慰剂组入组48例，脱落4例年龄平均(55.33±6.40)岁。

西医诊断标准：参照国际心脏病学会和协会及世界卫生组织临床命名标准化联合专题组报告《缺血性心脏病的命名及诊断标准》。

中医诊断标准：参照2002年《中药新药治疗冠心病心绞痛的临床研究指导原则》，辨证属痰瘀阻滞证。

纳入标准：符合稳定性劳累型心绞痛诊断标准者，符合劳累型心绞痛ⅰ、ⅱ级诊断标准者；入组前4周，平均每周心绞痛发作≥2次；年龄35～65岁；符合中医痰瘀阻滞证辨证标准；知情同意。

排除标准：符合以上纳入标准但存在以下情况之一：在试验前至少3个月内有过心肌梗塞；有梗塞前症状；静息时有心绞痛发生；任何可能使研究结果无效的疾患存在。检查证实为冠心病急性心肌梗死以及其他心脏疾病、重度神经官能症、更年期症候群、甲亢、颈椎病、胆心病、胃及食管反流、食道裂孔疝、主动脉夹层等冠状动脉疾病以外的病变引起的胸痛者。合并高血压并经降压药物治疗后血压仍偏高者(收缩压≥160mmhg，舒张压≥100mmhg)、重度心肺功能不全、重度心律失常(快速房颤、房扑、阵发性室速等)，肝、肾、造血系统等严重原发性疾病，精神病患者。冠心病患者，经冠脉搭桥、介入治疗后血管完全重建半年以内者。过敏体质、对已知药物成分过敏者。近1个月内使用过对肝、肾功能有严重影响的药物者。近1个月内参加其它临床试验者。

2、治疗方法

试验组(华佗再造丸组)：口服，每次8g华佗再造丸，3次/日；安慰剂对照组：口服，每次8g3次/日。两组疗程均为连续用药4周。

合并用药规定：必要时，可舌下含化硝酸甘油片，同时作好详细使用记录；除试验用药和硝酸甘油片外，观察期间禁止使用其它硝酸酯类制剂以及钙离子拮抗剂和β-受体阻滞剂，若患者既往使用此类制剂，停药至少1周先进入导入期(导入期可服用安慰剂)方可纳入；禁止合用治疗冠心病心绞痛(或胸痹、心痛)的中药制剂，若患者既往使用此类制剂，先停药进入导入期(至少1周，导入期可服用安慰剂)后方可纳入，对于活血化瘀及化痰通络类中药制剂，在观察期间禁止加用或加量；对于以下对冠心病心绞痛疗效评价有影响的药物：抗血小板药物[如：阿司匹林、氯吡格雷(波立维)、阿昔单抗、前列环素、前列腺素e1等]、调脂药物如他汀类和acei/arb类，在观察期间禁止加用或加量。

本次研究中部分受试病例将使用安慰剂，在观察过程中，若病情出现加重、需要加服其它违背试验方案的药物的情况，请即时停药退出，接受临床常规方法治疗，而将停药时的情况详细记录和描述作为本次研究的终点治疗评价，用于分析报告；合并疾病所必须继续服用的药物或其他治疗，必须在研究病历记录药名(或其它疗法名)、用量、使用次数和时间等，注意对疗程的各个阶段用量变化的记录，以便总结时加以分析和报告；临床试验结束后，对未痊愈患者按目前临床常规方法治疗。

3、疗效标准

参照《中药新药治疗冠心病心绞痛临床指导原则》制定。

3.1心绞痛的疗效判定标准，根据心绞痛评分变化判断：

①显效：心绞痛症状消失或基本消失，心绞痛评分总分下降≥70％；

②有效：疼痛发作次数、程度及持续时间有明显减轻，心绞痛评分下降≥30％；

③无效：心绞痛症状基本无改善，心绞痛症状评分下降<30％；

④加重：心绞痛症状均有加重，即心绞痛症状总分下降<0。

3.2心绞痛消失率判定标准：

①消失：心绞痛发作次数(次/周)用药前大于0，用药后为0；

②未消失：心绞痛发作次数(次/周)用药前大于0，用药后不为0。

3.3心电图改变的疗效判定标准：

①显效：心电图恢复至“大致正常”(即“正常范围”)或达到“正常心电图”；

②有效：s-t段的降低，以治疗后回升0.05mv以上，但未达正常水平，在主要导联倒置t波改变变浅(达25％以上者)：或t波由平坦变为直立，房室或室内传导阻滞改善者；

③无效：心电图基本与治疗前相同；

④加重：s-t段较治疗前降低0.05mv以上，在主要导联倒置t波加深(达25％以上)或直立t波变平坦，平坦t波变倒置，以及出现异位心律、房室传导阻滞或室内传导阻滞。

3.4证候疗效判定标准，根据证候积分变化判断：

①显效：中医证候积分减少≥70％；

②有效：中医证候积分减少≥30％，<70％；

③无效：临床症状、体征无明显改善，证候积分减少<30％；

④加重：临床症状、体征均有加重，证候积分减少<0。

3.5硝酸甘油停减率：

①停药：治疗后完全停服；

②减量：治疗后较治疗前药物用量减少50％以上；

③不变：治疗后药物用量减少不足50％；

④未用：治疗前后均未使用硝酸甘油片。

4、统计方法

采用sas9.2软件分析；所有统计检验均采用双侧检验，p值小于或等于0.05将被认为所检验的差别有统计意义。

分析数据集

4.1全分析集(fas)：指合格病例和脱落病例的集合，但不包括剔除病例。主要疗效指标缺失时，根据意向性分析(intentiontotreat，itt分析)，用前一次结果结转。可比性分析和次要疗效指标的缺失值不作结转(data-carry-forward)，根据实际获得的数据分析。

4.2符合方案集(pps)：指符合纳入标准、不符合排除标准、完成治疗方案的病例集合，即对符合试验方案、依从性好、完成crf规定填写内容的病例进行分析(pp分析)。

4.3安全数据集(ss)：至少接受一次治疗，且有安全性指标记录的实际数据。安全性缺失值不得结转；纳入可作评价的部分剔除病例，如年龄超过纳入标准的病例，但不包括使用禁用药物导致无法作安全性判断的病例。不良反应的发生率以安全集的病例数作为分母。

5、试验结果

5.1心绞痛疗效

表1多中心心绞痛疗效综合分析(4wk)(pps)

扣除中心间变异，cmhχ2检验：华佗再造丸与安慰剂等级综合比较，q＝26.841，p＝0.000

显效率，扣除中心间变异，cmhχ2检验：华佗再造丸与安慰剂综合比较，q＝9.519，p＝0.002

总有效率，扣除中心间变异，cmhχ2检验：华佗再造丸与安慰剂综合比较，q＝26.729，p＝0.000

表2多中心心绞痛疗效综合分析(4wk)(fas)

扣除中心间变异，cmhχ2检验：华佗再造丸与安慰剂等级综合比较，q＝30.829，p＝0.000

显效率，扣除中心间变异，cmhχ2检验：华佗再造丸与安慰剂综合比较，q＝9.451，p＝0.002

总有效率，扣除中心间变异，cmhχ2检验：华佗再造丸与安慰剂综合比较，q＝31.812，p＝0.000

如表1～2结果显示：华佗再造丸对稳定性劳累型心绞痛患者的心绞痛综合疗效、显效率和总有效率与安慰剂对照组比较，差异均有显著统计学意义，p均<0.01，pp分析与fas一致。说明华佗再造丸对稳定性劳累型心绞痛患者的心绞痛发作有确切治疗意义。

5.2心绞痛综合评分分析

表3心绞痛评分实测值历时性变化(组间比较和组内前后分析)(pps)

表4心绞痛评分实测值历时性变化(组间比较和组内前后分析)(fas)

表5心绞痛评分与基线差值的历时性变化(后-前)(pps)

表6心绞痛评分与基线差值的历时性变化(后-前)(fas)

由表3～6所示，华佗再造丸试验组与安慰剂对照组经过2周、4周治疗后，心绞痛评分均有显著下降(p<0.05)，两组之间比较，2周后差异不显著(p>0.05)，4周后差异有显著统计学意义(p<0.01)，说明经过4周治疗后，华佗再造丸对稳定性劳累型心绞痛患者的心绞痛发作情况有确切治疗意义。fas与pp一致。

5.3心绞痛发作次数分析

表7发作次数(次/周)与基线差值的历时性变化(后-前)(pps)

表8发作次数(次/周)与基线差值的历时性变化(后-前)(fas)

表9发作次数(次/周)实测值历时性变化(组间比较和组内前后分析)(pps)

表10发作次数(次/周)实测值历时性变化(组间比较和组内前后分析)(fas)

由表7～10所示，华佗再造丸试验组与安慰剂对照组经过2周、4周治疗后，心绞痛发作次数均有显著减少(p<0.05)，两组之间比较，2周后差异不显著(p>0.05)，4周后差异有显著统计学意义(p<0.01)，说明经过4周治疗后，华佗再造丸对稳定性劳累型心绞痛患者的心绞痛发作次数有确切治疗意义。fas与pp一致。

5.4心绞痛持续时间(分钟/次)分析

表11持续时间(分钟/次)与基线差值的历时性变化(后-前)(pps)

表12持续时间(分钟/次)与基线差值的历时性变化(后-前)(fas)

表13持续时间(分钟/次)实测值历时性变化(组间比较和组内前后分析)(pps)

表14持续时间(分钟/次)实测值历时性变化(组间比较和组内前后分析)(fas)

由表11～14所示，华佗再造丸试验组与安慰剂对照组经过2周、4周治疗后，心绞痛发作持续时间均有显著减少(p<0.05)，两组之间比较，2周后差异不显著(p>0.05)，4周后差异有显著统计学意义(p<0.01)，说明经过4周治疗后，华佗再造丸对稳定性劳累型心绞痛患者的心绞痛发作持续时间有确切治疗意义。fas与pp一致。

5.2心电图疗效分析

表15多中心心电图疗效综合分析(4wk)(pps)

扣除中心间变异，cmhχ2检验：华佗再造丸与安慰剂等级综合比较，q＝8.670，p＝0.003

显效率，扣除中心间变异，cmhχ2检验：华佗再造丸与安慰剂综合比较，q＝3.262，p＝0.071

总有效率，扣除中心间变异，cmhχ2检验：华佗再造丸与安慰剂综合比较，q＝7.217，p＝0.007

表16多中心心电图疗效综合分析(4wk)(fas)

扣除中心间变异，cmhχ2检验：华佗再造丸与安慰剂等级综合比较，q＝7.842，p＝0.005

显效率，扣除中心间变异，cmhχ2检验：华佗再造丸与安慰剂综合比较，q＝3.138，p＝0.077

总有效率，扣除中心间变异，cmhχ2检验：华佗再造丸与安慰剂综合比较，q＝6.252，p＝0.012

如表15～16所示，华佗再造丸治疗冠心病心绞痛(痰瘀阻滞证)临床试验结果显示：华佗再造丸对稳定性劳累型心绞痛(痰瘀阻滞证)患者的心电图改善疗效与安慰剂对照组比较，差异有统计学意义，p均<0.05，pp分析与fas一致。说明华佗再造丸对稳定性劳累型心绞痛患者的心电图确有治疗意义。

5.3硝酸甘油停减率

表17硝酸甘油减停率分析(4wk)(pps)