一种百合固金颗粒及其制备方法与流程

本发明涉及一种百合固金颗粒及其制备方法，属于中药制剂技术领域。

背景技术：

百合固金汤来源于清代医学家汪昂编著的《医方集解》一书，主要成分有：百合、熟地黄、生地黄、当归、白芍、甘草、桔梗、玄参、川贝母、麦冬。有养阴润肺，化痰止咳的功效。《中国药典》2020年版公布的百合固金颗粒制备工艺中，虽然使用煎煮法提取药效物质，去除了中药材中的树胶类、淀粉类、蛋白质等杂质成分，极大的改善了制剂产品的稳定性。但是方剂中君药地黄和熟地黄占比较大，多糖类又是其主要的药效成分，由于高分子量多糖在地黄和熟地黄水煎液中占比较大，导致浓缩后的浸膏粘度较高，制粒过程加入的辅料量过大，患者服药依从性较差，且制备成口服固体制剂后（颗粒剂，胶囊剂等）在贮存期间经常出现颗粒粘结包装、结块严重的问题。

目前从中药材中提取的生物多糖相对分子质量大、结构复杂、溶解度差，导致提取液粘度高，且不利于生物多糖穿越多重细胞膜进入体发挥生物活性，生物多糖一般经人体消化道降解为低分子量多糖或者单糖才能发挥药效作用。中药制剂在制备过程中，如果能直接将高分子的生物多糖降解成有生物活性的低分子多糖或者单糖，提高其溶解性以此降低提取液粘度，则会大大提高中药制剂产品在贮存期间的稳定性。

技术实现要素：

发明目的：解决百合固金颗粒贮存期间，颗粒易结块和包材粘连问题。

技术方案：

试验发现：作为矫味剂的苹果酸按一定比例加入到地黄和熟地黄水煎液中，并在70-80℃下维持3小时，可使其特性粘度从260dl/g降至155-175dl/g，经检测，苹果酸的加入对地黄和熟地黄水煎液中药效物质基本没有影响，并且对环磷酰胺所致的小鼠外周血象的化学性损伤有更好的拮抗作用。本发明技术方案由于降低了地黄和熟地黄水煎液特性粘度，用其浸膏制备的百合固金颗粒，在加速6个月稳定性试验期间，产品性状良好，颗粒粘连现象彻底消除。原理推断为：苹果酸使地黄中多糖成分转化为人体更易吸收的低分子多糖或者单糖后，使提取液粘度下降，且溶解度提高，药效物质在生物体内的吸收利用率更高。

本发明所述l-苹果酸，为阿尔法高科药业生产。

预实验研究发现，每升地黄和熟地黄水煎液中加入0.05-0.1mol的l-苹果酸，搅拌均匀，水煎液温度控制在70-80℃，反应3小时，可明显降低水煎液的特性粘度并提高百合固金颗粒在加速试验过程中的稳定性，改善其临床疗效。

为实现上述目的，本发明通过以下技术方案实现：

一种百合固金颗粒，每1000个制剂单位中，含有中药材：百合228.6g，麦冬342.9g，当归228.6g，地黄457.2g，玄参182.7g，白芍228.6g，熟地黄686.7g，川贝母228.6g，桔梗182.7g，甘草228.6g；包括如下制备步骤：

b1：取地黄、熟地黄加入提取罐中，加入8倍量纯化水煎煮三次，第一次2小时，第二次2小时，第三次1小时，合并煎液，滤过，读取水煎液体积；每升地黄和熟地黄水煎液中加入0.05-0.1mol的l-苹果酸，搅拌均匀，温度70-80℃范围保持3小时，得到粘度为155-175dl/g的地黄和熟地黄提取液；

优选的，本步骤中，每升地黄和熟地黄水煎液中加入0.06-0.091mol的l-苹果酸；更优选的为每升地黄和熟地黄水煎液中加入0.08mol的l-苹果酸。

优选的，本步骤中，加入l-苹果酸后，搅拌均匀，温度73-76℃范围保持3小时；

更优选的为，加入l-苹果酸后，搅拌均匀，温度75℃范围保持3小时。

b2：将b1所得水煎液在60℃，0.15mpa压力下浓缩至相对密度为1.10-1.20（90℃测）的浸膏1；

c：将甘草（1/2量）、百合、麦冬、玄参、白芍五味药材加入8倍量的饮用水煎煮两次，第一次3小时、第二次2小时，合并煎液；水煎液在60℃，0.15mpa压力下浓缩至相对密度为1.10-1.20（90℃测）的浸膏2；

d：将方剂中的当归、川贝母、桔梗及剩余甘草分别进行粉碎过筛，过60目筛成细粉，赋形剂蔗糖粉碎后和糊精分别过60目筛，混合均匀备用；

e：将步骤d中的糊精、蔗糖和当归（细粉）、川贝母（细粉）、桔梗（细粉）和甘草（细粉）混合均匀，加入步骤b2、c所得两种浸膏和75%乙醇溶液制粒，制得百合固金颗粒。

本发明制得的百合固金颗粒，共分装1000袋，每袋装颗粒剂4g。在加速条件放置过程中颗粒剂性状良好，未出现结块，粘连包材的问题。

有益效果

本发明提供了一种质量稳定的百合固金颗粒，解决了存储过程中的吸湿问题。

（1）经苹果酸处理的地黄和熟地黄提取液性粘度降至155-175dl/g，解决了百合固金颗粒在贮存期间颗粒结块严重、粘连包材的问题；

（2）动物实验表明，苹果酸处理过的地黄和熟地黄浸膏，对血虚模型小鼠的治疗作用更优。

下面结合具体实施例进一步说明本发明的有益效果。

实施例1

a：选取按国家标准检验合格的百合228.60g，麦冬342.90g，当归228.60g，地黄457.20g，玄参182.70g，白芍228.60g，熟地黄686.70g，川贝母228.60g，桔梗182.70g，甘草228.60g，苹果酸选用阿尔法高科药业生产的l-苹果酸；

b1：取地黄（457.20g）、熟地黄（686.70g）加入提取罐中，加入9.15kg纯化水煎煮三次，第一次2小时，第二次2小时，第三次1小时，合并煎液，滤过，得到水煎液共20.50l；向水煎液中加入274.88g（每升地黄和熟地黄水煎液中加入0.1mol的l-苹果酸）l-苹果酸，搅拌均匀，水煎液温度在80℃下维持3小时，检测水煎液特性粘度，结果见表2；

b2：将b1所得水煎液在60℃，0.15mpa压力下继续浓缩至相对密度为1.20（90℃测）的浸膏1；

c：将甘草（114.30g）、百合（228.60g）、麦冬（342.90g）、玄参（182.70g）、白芍（228.60g）五味药材加入8.78kg的纯化水煎煮两次，第一次3小时、第二次2小时，合并煎液；水煎液在60℃，0.15mpa压力下浓缩至相对密度为1.20（90℃测）的浸膏2；

d：将方剂中的当归、川贝母、桔梗及剩余甘草（114.30g）分别进行粉碎过筛，过60目筛成细粉，赋形剂蔗糖粉碎后和糊精分别过60目筛，混合均匀备用；

e：将步骤d中的糊精（850.00g）、蔗糖（150.00g）和当归细粉（228.60）、川贝母细粉（228.60g）、桔梗细粉（182.70g）和甘草细粉（114.30g）混合均匀，加入步骤b2、c中的两种浸膏和75%乙醇溶液制粒，经干燥、整粒、分装制得百合固金颗粒1000包。

实施例2

a：中药材组成及l-苹果酸来源与实施例1相同；

b1：取地黄（457.20g）、熟地黄（686.70g）加入提取罐中，加入9.15kg纯化水煎煮三次，第一次2小时，第二次2小时，第三次1小时，合并煎液，滤过，得到水煎液共21.10l；向水煎液中加入141.46g（每升地黄和熟地黄水煎液中加入0.05mol的l-苹果酸）l-苹果酸搅拌均匀，水煎液温度在70℃下维持3小时，检测水煎液特性粘度，结果见表2；

b2：将b1所得水煎液在60℃，0.15mpa压力下继续浓缩至相对密度为1.10（90℃测）的浸膏1；

其余步骤同实施例1，最终制得百合固金颗粒1000包。

实施例3

a：中药材组成及l-苹果酸来源与实施例1相同；

b1：取地黄（457.20g）、熟地黄（686.70g）加入提取罐中，加入9.15kg纯化水煎煮三次，第一次2小时，第二次2小时，第三次1小时，合并煎液，滤过，得到水煎液共20.20l；向水煎液中加入216.69g（每升地黄和熟地黄水煎液中加入0.08mol的l-苹果酸）l-苹果酸搅拌均匀，水煎液温度在75℃下维持3小时，检测水煎液特性粘度，结果见表2；

b2：将b1所得水煎液在60℃，0.15mpa压力下继续浓缩至相对密度为1.15（90℃测）的浸膏1；

其余步骤同实施例1，最终制得百合固金颗粒1000包。

对比例1

a：中药材组成与实施例1相同；

b1：取地黄（457.20g）、熟地黄（686.70g）加入提取罐中，加入9.15kg纯化水煎煮三次，第一次2小时，第二次2小时，第三次1小时，合并煎液，滤过，检测提取液特性粘度，结果见表2；

b2：滤液在60℃，0.15mpa压力下浓缩至相对密度为1.20（90℃测）的浸膏1；

其余步骤同实施例1，最终制得百合固金颗粒1000包。

对比例2

a：中药材组成与实施例1相同；

b1：取地黄（457.20g）、熟地黄（686.70g）加入提取罐中，加入9.15kg纯化水煎煮三次，第一次2小时，第二次2小时，第三次1小时，合并煎液，滤过，得到水煎液共20.80l；向水煎液中加入278.91g（每升地黄和熟地黄水煎液中加入0.2mol的l-苹果酸）的l-苹果酸搅拌均匀，水煎液温度在50℃下维持3小时，检测水煎液特性粘度，结果见表2；

b2：将b1所得水煎液在60℃，0.15mpa压力下继续浓缩至相对密度为1.10（90℃测）的浸膏1；

其余步骤同实施例1，最终制得百合固金颗粒1000包。

试验例1.实施例、对比例所得百合固金颗粒加速稳定性试验期间性状考察

分别取将实施例1-3、对比例1-2制得的百合固金颗粒100包，置于恒温恒湿箱中，温度40±2℃，相对湿度75±5%，分别在第1月末、第2月末、第3月末和第6月末取样，考察百合固金颗粒的性状变化，结果见表1：

表1百合固金颗粒加速稳定性试验性状分析

。

注“—”表颗粒无结块；“+”表颗粒有明显结块；“*”表颗粒明显结块、粘连包材。

表1数据说明：实施例1-3所得的百合固金颗粒在整个加速稳定性期间，性状和0天一致，未发生明显变化；对比例1中百合固金颗粒加速2个月颗粒性状已经出现结块，后期随着时间的延长，逐渐出现颗粒结块、粘连包材的问题；对比例2中百合固金颗粒在加速3个月过程中，颗粒性状未发生明显变化，至加速6个月，颗粒出现结块现象。

因此，地黄和熟地黄水煎液中加入l-苹果酸，并使用本发明所述反应温度，能有效避免产品加速稳定性期间出现的颗粒结块、粘连包材的问题。

试验例2.实施例、对比例中地黄和熟地黄多糖提取液特性粘度考察

分别取实施例1-3、对比例1-2中c1工序的地黄水煎液，按照《中国药典》2020年版四部粘度测定法（二法）测定多糖提取液的特性粘度；

表2地黄和熟地黄提取液的特性粘度

。

从表2数据可以看出：

（1）实施例1-3和对比例1相比，地黄和熟地黄提取液特性粘度发生了显著降低，说明在地黄和熟地黄提取液中加入l-苹果酸，并使用优选的反应温度，使其中的多糖成分有效转化为人体更易吸收的低分子多糖或者单糖，进而有效降低提取液粘度；

（2）对比例2中地黄和熟地黄提取液特性粘度，介于实施例和对比例1之间，推断可能由于反应温度较低，抑制了多糖转化速度。

试验例3.实施例、对比例所得百合固金颗粒中梓醇含量考察

分别取实施例1-3、对比例1-2所制备的百合固金颗粒各10袋，加入30ml95%乙醇，超声提取20min，静置48h后过滤，重复3次，合并滤液，定容至100ml；准确移取10ml上述溶液，稀释至100ml，作为测量百合固金颗粒中梓醇含量的试液。

色谱条件：高效液相色谱仪lc-20ad，日本岛津；色谱柱bds-c18；流动相：5%乙腈-水；流速：0.8ml/min；进样量15μl。

结果见表3：

表3百合固金颗粒中梓醇含量测定结果

。

从表3数据可以看出，实施例1-3和对比例1-2制备的百合固金颗粒中梓醇含量无显著性差异，可以推断在地黄和熟地黄提取液中加入l-苹果酸对药效物质梓醇含量无影响。

试验例3.地黄和熟地黄多糖提取液对血虚模型小鼠外周血象的影响

由于地黄和熟地黄中药效成分之一的生物多糖成分复杂，定量检测难度较高，故通过生物药效学试验评价l-苹果酸对生物多糖的影响。

实验方法：本实验用昆明种小鼠70只，随机分为7组，经t检验，体重间无明显差异。实验动物均采取灌胃给药方式，其中实验1组-3组分别给药实施例1-3中的浸膏1，实验4-5组分别给药对比例1-2中的浸膏1，模型对照组和空白对照组服用相同体积的生理盐水。实验组和模型对照组在给药第7天尾部注射环磷酰胺200mg.kg^-1，造成血虚模型，空白对照组注射生理盐水200mg.kg^-1。于实验第12天断尾取血测定外周血象指标，结果见表4：

表4地黄和熟地黄浸膏对血虚小鼠外周血象的影响（x-bar±s，n=10）

。

注：*p＜0.05，与模型组相比，具有显著性差异。

从表4中可以看出，模型对照组和空白对照组比较，各血项指标均大幅下降，说明血虚模型造模成功。实验1-5组外周血象平均值均高于模型对照组，并有显著意义。从数据平均值分析，实验1-3组动物的血项指标均高于实验4-5组，说明：

（1）服用实施例中的地黄和熟地黄提取浸膏对环磷酰胺所致的小鼠外周血象的化学性损伤有较好的拮抗作用；

（2）地黄和熟地黄水煎液使用l-苹果酸处理，并未降低其生物多糖的临床价值，且使用本发明优选的反应温度对水煎液进行处理，最后得到的地黄和熟地黄提取浸膏对血虚小鼠的治疗效果更优。

从以上的描述中可以看出，本发明实现了如下技术效果：

在制备百合固金颗粒过程中，使用本发明优选的苹果酸反应温度，对地黄和熟地黄水煎液进行处理后，减小了水煎液的粘度，极大的提高了百合固金颗粒在加速试验中的稳定性，使产品质量更稳定，更优地发挥临床效果。

以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，对于本领域的技术人员来说，本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

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