一种抗血栓心脏瓣膜替换物的制作方法

本发明涉及医用材料技术领域，尤其涉及一种心脏瓣膜用聚合物材料及其制备方法。

背景技术：

随着生活节奏的加快、来自生活和工作压力的加大及环境问题的日益严峻，心脏瓣膜疾病患者数量逐年增加。心脏瓣膜疾病是一种严重危及人类健康的疾病，其主要是由于心脏瓣膜的钙化及纤维化导致左心室流出道梗塞和主动脉瓣重度狭窄导致的，至今未有任何外科手术及药物可治愈钙化瓣膜病变等疾病，唯一可行的办法是瓣膜置换。瓣膜替换物是最广泛使用的心血管器件之一，且市场需求量越来越大。

目前，临床应用的人工心脏瓣膜包括机械瓣膜和生物瓣膜两大类。生物瓣膜生物相容性好，同种异体移植和异种移植能够诱发纤维组织的生长，可以有效降低阻塞性血栓和瓣膜功能性障碍疾病发病率。但随着移植时间的增加，生物瓣膜极易发生衰败和钙化，另外由于经历的去细胞治疗带来的损伤，在植入后必须经常更换，以减少与免疫响应有关的问题，但这对移植受体人群而言，将面临着多次手术的痛苦。机械瓣膜使用寿命较长，不需要重复手术，它们不会经历结构失效，机械瓣膜置换术后需终生服用抗凝血药物，否则会出现血栓栓塞等并发症。另外，机械瓣膜植入体内会引起不良反应。

现有技术中有多种合成聚合物已经被用于瓣膜小叶的材料，包括惰性合成物如硅酮、聚烯烃橡胶和聚四氟乙烯，但这些材料使用寿命短、生物相容性差、易引起较高的血栓和钙化发生率，不适合临床应用。

因此，开发一种组织相容性好，生物稳定性高，抗血栓和抗钙化性能优异，同时能实现与人体瓣膜相似机械性能的心脏瓣膜用聚合物材料具有非常重要的意义。

技术实现要素：

为了克服现有技术中的缺陷，本发明旨在提供一种制备价格低廉，组织相容性好，生物稳定性高，抗血栓和抗钙化性能优异，同时能实现与人体瓣膜相似机械性能的心脏瓣膜用聚合物材料，同时提供其制备方法。

本发明通过以下方案实现：

一种心脏瓣膜用聚合物材料的制备方法，包括如下步骤：

ⅰ通过4,4'-双(氨基苯氧基)二苯甲酮、三甲基硅烷基环氧乙烷与有机溶剂、氯甲基异丁酸酯反应，制备双端羟基二苯甲酮类缩聚单体；

ⅱ通过柠檬酸、氯甲基乙氧基二甲基硅烷、二氯甲烷和二月桂酸二丁基锡的反应，制备氯代柠檬酸衍生物；

ⅲ通过双端羟基二苯甲酮类缩聚单体与2,2-双(4-异氰酸苯基)六氟丙烷、高沸点溶剂反应，制备聚醚酮基聚氨酯缩聚物；

ⅳ使经过步骤ⅲ制备得到的聚醚酮基聚氨酯缩聚物、经过步骤ⅱ制备得到的氯代柠檬酸衍生物离子化；

ⅴ将经过步骤ⅳ制备得到的离子化缩聚物与肝素钠的水溶液、氢氧化钠的水溶液发生离子交换，得到心脏瓣膜用聚合物材料。

更进一步的，一种心脏瓣膜用聚合物材料的制备方法，包括如下步骤：

ⅰ双端羟基二苯甲酮类缩聚单体的制备：将4,4'-双(氨基苯氧基)二苯甲酮、三甲基硅烷基环氧乙烷、碱性催化剂加入有机溶剂中，在80-90℃下搅拌反应6-8小时，后加入氯甲基异丁酸酯，继续反应3-5小时，过滤除去碱性催化剂，再分别经过加水分层，取有机相，用无水硫酸镁除水，过滤，旋蒸除去有机溶剂步骤，得到双端羟基二苯甲酮类缩聚单体；

ⅱ氯代柠檬酸衍生物的制备：在装有搅拌器、温度计、恒压滴液漏斗的三口瓶中，加入柠檬酸、氯甲基乙氧基二甲基硅烷、二氯甲烷和二月桂酸二丁基锡，升高温度至80-90℃，再滴加蒸馏水，在90-100℃下搅拌反应10-12小时，后旋蒸除去溶剂，得到氯代柠檬酸衍生物；

ⅲ聚醚酮基聚氨酯缩聚物的制备：向带有搅拌装置的三口烧瓶中加入经过步骤ⅰ制备得到的双端羟基二苯甲酮类缩聚单体、经过真空脱水的2,2-双(4-异氰酸苯基)六氟丙烷，并加入高沸点溶剂，在70-80℃氮气或惰性气体氛围下搅拌反应2-4小时，后加入催化剂，升温至85-90℃搅拌反应8-10小时，反应结束后降温到室温，后在丙酮中沉出，抽滤并用二氯甲烷洗涤产物3-5次，后旋蒸除去二氯甲烷得到聚醚酮基聚氨酯缩聚物；

ⅳ离子化缩聚物：将经过步骤ⅲ制备得到的聚醚酮基聚氨酯缩聚物、经过步骤ⅱ制备得到的氯代柠檬酸衍生物溶于二甲亚砜中，在60-80℃下搅拌反应6-8小时，后在乙醇中析出，并将析出的聚合物置于真空干燥箱80-90℃下干燥至恒重，得到离子化缩聚物；

ⅴ离子交换：将经过步骤ⅳ制备得到的离子化缩聚物浸泡在50-60℃下质量分数为5-10％的肝素钠的水溶液中10-15小时，后取出再浸泡在50-60℃下质量分数为5-10％的氢氧化钠的水溶液中，最后用水洗至中性，再置于真空干燥箱90-100℃下干燥至恒重，得到心脏瓣膜用聚合物材料。

优选地，步骤ⅰ中所述4,4'-双(氨基苯氧基)二苯甲酮、三甲基硅烷基环氧乙烷、碱性催化剂、有机溶剂、氯甲基异丁酸酯的质量比为1.7:1:(0.8-1.2):(20-25):1.18。

优选地，所述碱性催化剂选自碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾中的一种或几种。

优选地，所述有机溶剂选自二氯甲烷、乙醚、乙酸乙酯、丙酮中的一种或几种。

优选地，步骤ⅱ中所述柠檬酸、氯甲基乙氧基二甲基硅烷、二氯甲烷、二月桂酸二丁基锡、蒸馏水的质量比为1.26:1:(10-15):(0.2-0.4):0.5。

优选地，步骤ⅲ中所述双端羟基二苯甲酮类缩聚单体、2,2-双(4-异氰酸苯基)六氟丙烷、高沸点溶剂、催化剂的质量比为2.34:1:(10-15):(0.6-0.8)。

优选地，所述高沸点溶剂选自二甲亚砜、n,n-二甲基甲酰胺、n-甲基吡咯烷酮中的一种或几种。

优选地，所述催化剂选自二丁基锡二月桂酸酯、辛酸亚锡、三乙胺、亚乙基二胺、三乙醇胺、三亚乙基二胺中的一种或几种；所述惰性气体选自氦气、氖气、氩气中的一种。

优选地，步骤ⅳ中所述聚醚酮基聚氨酯缩聚物、氯代柠檬酸衍生物、二甲亚砜的质量比为1:(0.3-0.5):(3-5)。

优选地，步骤ⅴ中所述离子化缩聚物、肝素钠的水溶液、氢氧化钠的水溶液的质量比为1:(10-20):(80-100)。

一种心脏瓣膜用聚合物材料，采用上述心脏瓣膜用聚合物的制备方法制备得到。

采用上述技术方案所产生的有益效果在于：

1)本发明提供的心脏瓣膜用聚合物材料，制备方法简单易操作，反应条件温和，制备成本低廉，临床实用性强。

2)本发明提供的心脏瓣膜用聚合物材料，克服了现有技术中心脏瓣膜用材料或多或少存在的使用寿命短、生物相容性差、易引起较高的血栓和钙化发生率的技术问题，具有组织相容性好，生物稳定性高，抗血栓和抗钙化性能优异，同时能实现与人体瓣膜相似机械性能的优点。

3)本发明提供的心脏瓣膜用聚合物材料，在分子链上接枝有柠檬酸结构，且通过离子化再离子交换引入肝素结构，两者协同作用，提高了材料抗血栓抗凝血性能，具有非常好的血液相容性，不需要长期抗凝血剂治疗，耐用性和可靠性好，避免了移植受体长期手术带来的痛苦。

4)本发明提供的心脏瓣膜用聚合物材料，用分子主链上含氟、硅、聚氨酯、异丁基酸酯、聚醚醚酮结构，这些结构协同作用，使得材料具有良好的生物相容性和生物惰性，克服了现有心脏瓣膜体捏降解和钙化的问题。

具体实施方式

为了使本技术领域人员更好地理解本发明的技术方案，并使本发明的上述特征、目的以及优点更加清晰易懂，下面结合实施例对本发明做进一步的说明。实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。

本发明下述实施例中所述原料来自于上海泉昕进出口贸易有限公司。

实施例1

一种心脏瓣膜用聚合物材料的制备方法，包括如下步骤：

ⅰ双端羟基二苯甲酮类缩聚单体的制备：将4,4'-双(氨基苯氧基)二苯甲酮17g、三甲基硅烷基环氧乙烷10g、碳酸钾8g加入二氯甲烷200g中，在80℃下搅拌反应6小时，后加入氯甲基异丁酸酯11.8g，继续反应3小时，过滤除去碳酸钾，再分别经过加水分层，取有机相，用无水硫酸镁除水，过滤，旋蒸除去有机溶剂步骤，得到双端羟基二苯甲酮类缩聚单体；

ⅱ氯代柠檬酸衍生物的制备：在装有搅拌器、温度计、恒压滴液漏斗的三口瓶中，加入柠檬酸12.6g、氯甲基乙氧基二甲基硅烷10g、二氯甲烷100g和二月桂酸二丁基锡2g，升高温度至80℃，再滴加蒸馏水5g，在90℃下搅拌反应10小时，后旋蒸除去溶剂，得到氯代柠檬酸衍生物；

ⅲ聚醚酮基聚氨酯缩聚物的制备：向带有搅拌装置的三口烧瓶中加入经过步骤ⅰ制备得到的双端羟基二苯甲酮类缩聚单体23.4g、经过真空脱水的2,2-双(4-异氰酸苯基)六氟丙烷10g，并加入二甲亚砜100g，在70℃氮气氛围下搅拌反应2小时，后加入二丁基锡二月桂酸酯6g，升温至85℃搅拌反应8小时，反应结束后降温到室温，后在丙酮中沉出，抽滤并用二氯甲烷洗涤产物3次，后旋蒸除去二氯甲烷得到聚醚酮基聚氨酯缩聚物；

ⅳ离子化缩聚物：将经过步骤ⅲ制备得到的聚醚酮基聚氨酯缩聚物10g、经过步骤ⅱ制备得到的氯代柠檬酸衍生物3g溶于二甲亚砜30g中，在60℃下搅拌反应6小时，后在乙醇中析出，并将析出的聚合物置于真空干燥箱80℃下干燥至恒重，得到离子化缩聚物；

ⅴ离子交换：将经过步骤ⅳ制备得到的离子化缩聚物10g浸泡在50℃下质量分数为5％的肝素钠的水溶液100g中10小时，后取出再浸泡在50℃下质量分数为5％的氢氧化钠的水溶液800g中，最后用水洗至中性，再置于真空干燥箱90℃下干燥至恒重，得到心脏瓣膜用聚合物材料。

一种心脏瓣膜用聚合物材料，采用上述心脏瓣膜用聚合物的制备方法制备得到。

实施例2

一种心脏瓣膜用聚合物材料的制备方法，包括如下步骤：

ⅰ双端羟基二苯甲酮类缩聚单体的制备：将4,4'-双(氨基苯氧基)二苯甲酮17g、三甲基硅烷基环氧乙烷10g、碳酸钠9g加入乙醚210g中，在82℃下搅拌反应6.5小时，后加入氯甲基异丁酸酯11.8g，继续反应3.5小时，过滤除去碳酸钠，再分别经过加水分层，取有机相，用无水硫酸镁除水，过滤，旋蒸除去乙醚步骤，得到双端羟基二苯甲酮类缩聚单体；

ⅱ氯代柠檬酸衍生物的制备：在装有搅拌器、温度计、恒压滴液漏斗的三口瓶中，加入柠檬酸12.6g、氯甲基乙氧基二甲基硅烷10g、二氯甲烷115g和二月桂酸二丁基锡2.5g，升高温度至83℃，再滴加蒸馏水5g，在92℃下搅拌反应10.5小时，后旋蒸除去溶剂，得到氯代柠檬酸衍生物；

ⅲ聚醚酮基聚氨酯缩聚物的制备：向带有搅拌装置的三口烧瓶中加入经过步骤ⅰ制备得到的双端羟基二苯甲酮类缩聚单体23.4g、经过真空脱水的2,2-双(4-异氰酸苯基)六氟丙烷10g，并加入n,n-二甲基甲酰胺115g，在73℃氦气氛围下搅拌反应2.5小时，后加入辛酸亚锡6.5g，升温至86℃搅拌反应8.5小时，反应结束后降温到室温，后在丙酮中沉出，抽滤并用二氯甲烷洗涤产物4次，后旋蒸除去二氯甲烷得到聚醚酮基聚氨酯缩聚物；

ⅳ离子化缩聚物：将经过步骤ⅲ制备得到的聚醚酮基聚氨酯缩聚物10g、经过步骤ⅱ制备得到的氯代柠檬酸衍生物3.5g溶于二甲亚砜35g中，在65℃下搅拌反应6.5小时，后在乙醇中析出，并将析出的聚合物置于真空干燥箱83℃下干燥至恒重，得到离子化缩聚物；

ⅴ离子交换：将经过步骤ⅳ制备得到的离子化缩聚物10g浸泡在53℃下质量分数为6.5％的肝素钠的水溶液125g中11小时，后取出再浸泡在52℃下质量分数为6％的氢氧化钠的水溶液850g中，最后用水洗至中性，再置于真空干燥箱93℃下干燥至恒重，得到心脏瓣膜用聚合物材料。

一种心脏瓣膜用聚合物材料，采用上述心脏瓣膜用聚合物的制备方法制备得到。

实施例3

一种心脏瓣膜用聚合物材料的制备方法，包括如下步骤：

ⅰ双端羟基二苯甲酮类缩聚单体的制备：将4,4'-双(氨基苯氧基)二苯甲酮17g、三甲基硅烷基环氧乙烷10g、氢氧化钠10g加入乙酸乙酯230g中，在85℃下搅拌反应7小时，后加入氯甲基异丁酸酯11.8g，继续反应4小时，过滤除去氢氧化钠，再分别经过加水分层，取有机相，用无水硫酸镁除水，过滤，旋蒸除去乙酸乙酯步骤，得到双端羟基二苯甲酮类缩聚单体；

ⅱ氯代柠檬酸衍生物的制备：在装有搅拌器、温度计、恒压滴液漏斗的三口瓶中，加入柠檬酸12.6g、氯甲基乙氧基二甲基硅烷10g、二氯甲烷130g和二月桂酸二丁基锡3g，升高温度至85℃，再滴加蒸馏水5g，在95℃下搅拌反应11小时，后旋蒸除去溶剂，得到氯代柠檬酸衍生物；

ⅲ聚醚酮基聚氨酯缩聚物的制备：向带有搅拌装置的三口烧瓶中加入经过步骤ⅰ制备得到的双端羟基二苯甲酮类缩聚单体23.4g、经过真空脱水的2,2-双(4-异氰酸苯基)六氟丙烷10g，并加入n-甲基吡咯烷酮130g，在75℃氖气氛围下搅拌反应3小时，后加入三乙胺7g，升温至88℃搅拌反应9小时，反应结束后降温到室温，后在丙酮中沉出，抽滤并用二氯甲烷洗涤产物4次，后旋蒸除去二氯甲烷得到聚醚酮基聚氨酯缩聚物；

ⅳ离子化缩聚物：将经过步骤ⅲ制备得到的聚醚酮基聚氨酯缩聚物10g、经过步骤ⅱ制备得到的氯代柠檬酸衍生物4g溶于二甲亚砜40g中，在70℃下搅拌反应7小时，后在乙醇中析出，并将析出的聚合物置于真空干燥箱85℃下干燥至恒重，得到离子化缩聚物；

ⅴ离子交换：将经过步骤ⅳ制备得到的离子化缩聚物10g浸泡在55℃下质量分数为8％的肝素钠的水溶液150g中13小时，后取出再浸泡在56℃下质量分数为7％的氢氧化钠的水溶液900g中，最后用水洗至中性，再置于真空干燥箱95℃下干燥至恒重，得到心脏瓣膜用聚合物材料。

一种心脏瓣膜用聚合物材料，采用上述心脏瓣膜用聚合物的制备方法制备得到。

实施例4

一种心脏瓣膜用聚合物材料的制备方法，包括如下步骤：

ⅰ双端羟基二苯甲酮类缩聚单体的制备：将4,4'-双(氨基苯氧基)二苯甲酮17g、三甲基硅烷基环氧乙烷10g、碱性催化剂11g加入有机溶剂240g中，在88℃下搅拌反应7.5小时，后加入氯甲基异丁酸酯11.8g，继续反应4.5小时，过滤除去碱性催化剂，再分别经过加水分层，取有机相，用无水硫酸镁除水，过滤，旋蒸除去有机溶剂步骤，得到双端羟基二苯甲酮类缩聚单体；所述碱性催化剂是碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾按质量比1:2:1:2混合而成的混合物；所述有机溶剂是二氯甲烷、乙醚、乙酸乙酯、丙酮按质量比3:1:2:4混合而成的混合物；

ⅱ氯代柠檬酸衍生物的制备：在装有搅拌器、温度计、恒压滴液漏斗的三口瓶中，加入柠檬酸12.6g、氯甲基乙氧基二甲基硅烷10g、二氯甲烷145g和二月桂酸二丁基锡3.5g，升高温度至88℃，再滴加蒸馏水5g，在98℃下搅拌反应11.5小时，后旋蒸除去溶剂，得到氯代柠檬酸衍生物；

ⅲ聚醚酮基聚氨酯缩聚物的制备：向带有搅拌装置的三口烧瓶中加入经过步骤ⅰ制备得到的双端羟基二苯甲酮类缩聚单体23.4g、经过真空脱水的2,2-双(4-异氰酸苯基)六氟丙烷10g，并加入高沸点溶剂145g，在78℃氩气氛围下搅拌反应3.5小时，后加入催化剂7.8g，升温至90℃搅拌反应9.5小时，反应结束后降温到室温，后在丙酮中沉出，抽滤并用二氯甲烷洗涤产物5次，后旋蒸除去二氯甲烷得到聚醚酮基聚氨酯缩聚物；所述高沸点溶剂是二甲亚砜、n,n-二甲基甲酰胺、n-甲基吡咯烷酮按质量比1:2:1混合而成的混合物；所述催化剂是二丁基锡二月桂酸酯、三乙胺、亚乙基二胺、三亚乙基二胺按质量比3:1:5:2混合而成的混合物；

ⅳ离子化缩聚物：将经过步骤ⅲ制备得到的聚醚酮基聚氨酯缩聚物10g、经过步骤ⅱ制备得到的氯代柠檬酸衍生物4.5g溶于二甲亚砜45g中，在78℃下搅拌反应7.8小时，后在乙醇中析出，并将析出的聚合物置于真空干燥箱88℃下干燥至恒重，得到离子化缩聚物；

ⅴ离子交换：将经过步骤ⅳ制备得到的离子化缩聚物10g浸泡在58℃下质量分数为9％的肝素钠的水溶液190g中14.5小时，后取出再浸泡在59℃下质量分数为9％的氢氧化钠的水溶液980g中，最后用水洗至中性，再置于真空干燥箱99℃下干燥至恒重，得到心脏瓣膜用聚合物材料。

一种心脏瓣膜用聚合物材料，采用上述心脏瓣膜用聚合物的制备方法制备得到。

实施例5

一种心脏瓣膜用聚合物材料的制备方法，包括如下步骤：

ⅰ双端羟基二苯甲酮类缩聚单体的制备：将4,4'-双(氨基苯氧基)二苯甲酮17g、三甲基硅烷基环氧乙烷10g、氢氧化钾12g加入丙酮250g中，在90℃下搅拌反应8小时，后加入氯甲基异丁酸酯，继续反应5小时，过滤除去氢氧化钾，再分别经过加水分层，取有机相，用无水硫酸镁除水，过滤，旋蒸除去丙酮步骤，得到双端羟基二苯甲酮类缩聚单体；

ⅱ氯代柠檬酸衍生物的制备：在装有搅拌器、温度计、恒压滴液漏斗的三口瓶中，加入柠檬酸12.6g、氯甲基乙氧基二甲基硅烷10g、二氯甲烷150g和二月桂酸二丁基锡4g，升高温度至90℃，再滴加蒸馏水5g，在100℃下搅拌反应12小时，后旋蒸除去溶剂，得到氯代柠檬酸衍生物；

ⅲ聚醚酮基聚氨酯缩聚物的制备：向带有搅拌装置的三口烧瓶中加入经过步骤ⅰ制备得到的双端羟基二苯甲酮类缩聚单体23.4g、经过真空脱水的2,2-双(4-异氰酸苯基)六氟丙烷10g，并加入n-甲基吡咯烷酮150g，在80℃氮气氛围下搅拌反应4小时，后加入三乙醇胺8g，升温至90℃搅拌反应10小时，反应结束后降温到室温，后在丙酮中沉出，抽滤并用二氯甲烷洗涤产物5次，后旋蒸除去二氯甲烷得到聚醚酮基聚氨酯缩聚物；

ⅳ离子化缩聚物：将经过步骤ⅲ制备得到的聚醚酮基聚氨酯缩聚物10g、经过步骤ⅱ制备得到的氯代柠檬酸衍生物5g溶于二甲亚砜50g中，在80℃下搅拌反应8小时，后在乙醇中析出，并将析出的聚合物置于真空干燥箱90℃下干燥至恒重，得到离子化缩聚物；

ⅴ离子交换：将经过步骤ⅳ制备得到的离子化缩聚物10g浸泡在60℃下质量分数为10％的肝素钠的水溶液200g中15小时，后取出再浸泡在60℃下质量分数为10％的氢氧化钠的水溶液1000g中，最后用水洗至中性，再置于真空干燥箱100℃下干燥至恒重，得到心脏瓣膜用聚合物材料。

一种心脏瓣膜用聚合物材料，采用上述心脏瓣膜用聚合物的制备方法制备得到。

对比例

市售聚四氟乙烯类心脏瓣膜用材料。

将实施例1-5及对比例所制得心脏瓣膜用材料的性能进行测试，测试方法和结果见表1。

表1

从表1可以看出，本发明公开的心脏瓣膜用材料具有更加优异的力学性能、血液相容性和生物相容性。

以上显示和描述了本发明的基本原理、主要特征和本发明的优点。本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是本发明的原理，在不脱离本发明精神和范围的前提下本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进都落入要求保护的本发明的范围内。本发明要求的保护范围由所附的权利要求书及其等同物界定。

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