一种α-烷基甘氨酸类化合物的合成方法与流程

本发明涉及一种α-烷基甘氨酸类化合物的合成方法，属于化学合成技术领域。

背景技术：

甘氨酸是最简单，最便宜的天然药物，并在α位置包含前手性碳、框架普遍存在于具有生物活性的天然和非天然产物、生物分子、治疗剂的中间体中。有机硼对环境友好且易于获得，并且是具有路易斯酸度的稳定合成砌块。因此开发甘氨酸与烷基硼酸反应可以对甘氨酸侧链进行直接修饰，这将提供一种高效的合成各种各样的α-氨基酸衍生物的方法。

国内外文献报道开发甘氨酸侧链直接修饰的方法有很多，近期发展的新方法也很多，例如：（1）过氧化二叔丁基促进的甘氨酸酯的α-烷基化（haibopeng,jin-taoyu,yanjiang,haitaoyangandjiangcheng.j.org.chem.2014,79,9847-9853）；（2）过渡金属和布朗斯台德酸催化的脱氢交叉偶联反应合成β-喹啉基α-氨基酸酯（zhi-qiangzhu,pengbaiandzhi-zhenhuang.org.lett.2014,16,4881-4883）；（3）n-芳基α-氨基酸酯与硝基烷的脱氢交叉偶联反应合成β-硝基α-氨基酸酯（zhi-qiangzhu,zong-boxieandzhang-gaole.synlett2017,28,485-488）；（4）钪催化氧化交叉偶联反应合成α-烷基α-氨基酸酯衍生物（xiao-hongwei,lian-biaozhaoandhan-chengzhou.rscadv,2017,7,16561–16564）；（5）可见光光氧化还原和金属催化的结合，用于n-芳基甘氨酸酯的曼尼希型反应（izumiokamura,soyoungpark,jihoonhan,shuntanotsuandhiroshisugiyama.chem.lett.2017,46,1597-1600）；（6）铜催化甘氨酸酯与α′-天使内酯的好氧氧化脱氢开环反应：构建α-氨基-γ-酮肟酸酯的方法（ruiwu，junli，yajunwang,zhengjunquan,yingpengsuandcongdehuo.adv.synth.catal.2019,361,3436-3440）；（7）通过直接c-c键形成功能化甘氨酸衍生物（liangzhaoandchao-junli.angew.chem.int.ed.2008,4,7075-7078）；（8）过渡金属与氨基催化的交叉脱氢偶联反应合成氨基酸衍生物（jinxieandzhi-zhenhuang.angew.chem.int.ed.2010,49,10181-10185）；（9）三氟甲磺酸铜催化甘氨酸衍生物的氧化α-烯丙基化（ting-tingchenandchuncai.synlett2017,28,1368-1372）；（10）甘氨酸和肽衍生物的共催化c（sp3）-h氧化偶联。（marcossansegundo,itziarguerreroandarkaitzcorrea.org.lett.2017,19,5288-5291）；（11）可见光驱动的铜催化甘氨酸和多肽的脱羧c（sp3）-h烷基化（chaowang.；mengzhunguo.；rupengqi.；qinyushang.；qiangliu.；shanwang.；longzhao.；ruiwangandzhaoqingxu.angew.chem.int.ed.2018,57,15841-15846）；（12）二酰基过氧化物通过甘氨酸衍生物的α-烷基化反应合成的非天然α-氨基酸（haotian,wentaoxu,yuxiuliuandqingminwang.org.lett.2020,22,5005-5008）；（13）可见光催化通过不带氧化剂的c-h键活化来辅助氨基酸衍生物的位点特定功能化：交叉偶联氢生成反应（xue-wanggao,qing-yuanmeng,jia-xinli,jian-jizhong,taolei,xu-bingli,chen-hotung,andli-zhuwu.acscatal.2015,5,2391−2396）。

上述文献合成的产物如下所示：

r1为氢、烃基、卤素、烷氧基等；r2为烷基等。

在以上合成方法中，有一些反应的底物局限性较大，很多需要预合成，有一些方法使用了化学氧化剂和难处理的溶剂，这样不但增加了生产成本，而且对环境污染大。这些缺点使得以上合成方法应用推广到工业生产中受到了很大的阻碍。

技术实现要素：

本发明的目的是提供一种反应条件温和、绿色环保、操作方便、有效地合成含手性中心的α-烷基甘氨酸类化合物，达到对氨基酸侧链进行修饰的目的，并且适用于工业化生产的一种α-烷基甘氨酸类化合物的合成方法。

本发明α-烷基甘氨酸类化合物的合成方法，是在有机溶剂中，以n-芳基甘氨酸类衍生物和烷基硼酸为原料，并加入光敏剂和催化剂，在氧化剂作用下，于蓝光下室温反应8~14h，待反应完全后减压蒸馏除去溶剂，通过柱层析分离得到目标产物。

所述n-芳基甘氨酸类衍生物的结构式为：

其中r1为氢、烷基、烷氧基或卤素；r2为烷氧基或取代氨基。

所述烷基硼酸的结构式为：

其中，r3为烷基。

所述n-芳基甘氨酸类衍生物和烷基硼酸的摩尔比为1:1~1:3。

所述有机溶剂为乙腈、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、1，2-二溴乙烷、四氢呋喃、n，n-二甲基甲酰胺、甲苯或苯。

所述光敏剂为三(2，2'-联吡啶)钌二(六氟磷酸)盐、孟加拉玫瑰红或曙红；所述光敏剂与n-芳基甘氨酸类衍生物的摩尔比1:25~1:200。

所述催化剂为氯化亚铜、溴化亚铜、碘化亚铜、乙酰丙酮铜、氯化铜、三氟甲磺酸铜、三氟甲磺酸亚铜、醋酸亚铜、三氟甲磺酸亚铁、醋酸亚铁、氯化亚铁、溴化亚铁、氯化铝或三氟甲磺酸镍；所述催化剂与n-芳基甘氨酸类衍生物的摩尔比1:5~1:20。

所述氧化剂为过氧化叔丁醇、氧气、2，3-二氯-5或6-二氰对苯醌；所述氧化剂与n-芳基甘氨酸类衍生物的摩尔比1:1~1:3。

本发明合成的α-烷基甘氨酸类化合物的结构式为：

其中r1为氢、烷基、烷氧基或卤素；r2为烷氧基或取代氨基；r3为烷基。

本发明相对现有技术具有以下优点：

1、原料来源易得，价格低廉，反应条件温和，步骤简短，经济环保。

2、反应适用强，反应区域选择性好，能有效地合成含手性中心的α-烷基甘氨酸类化合物，达到对氨基酸侧链进行修饰的目的。

3、反应无需在高温下进行，无需惰性气体参与。

具体实施方式

下面结合具体实例对本发明α-烷基甘氨酸类化合物的合成方法做进一步说明。

实施例1：2-环己基-2-（对甲苯胺基）乙酸乙酯的合成

在干燥的10ml反应管中加入磁子，随后依次加入对甲苯基甘氨酸乙酯（0.2mmol）和环己基硼酸（0.4mmol），氯化亚铜（0.02mmol），三（2，2'-联吡啶）钌二(六氟磷酸)盐（0.002mmol），二氯甲烷（2ml）。在氧气氛围下，于蓝光反应器中室温反应8小时。减压蒸馏除去溶剂后进行柱层析分离（硅胶：200~300目，洗脱剂体积比为石油醚:乙酸乙酯=40：1）。减压蒸馏除去溶剂，得到淡黄色油状液体纯产品，即为2-环己基-2-（对甲苯胺基）乙酸乙酯，收率为66%。

该化合物的核磁数据如下：¹hnmr(600mhz，cdcl3)δ6.96(d，j=8.0hz，2h)，6.54(d，j=8.4hz，2h)，4.15(q，j=7.1hz，2h)，3.81(d，j=6.2hz，1h)，2.21(s，3h)，1.88–1.63(m，7h)，1.30–1.26(m，1h)，1.23(t，j=7.1hz，3h)，1.21–1.11(m，3h).¹³cnmr(151mhz，cdcl3)δ173.8，145.2，129.7，127.3，113.7，62.4，60.7，41.3，29.6，29.2，26.2，26.1，26.05，20.3，14.3.

实施例2：2-（（4-溴苯基）氨基）-2-环己基乙酸乙酯的合成

在干燥的10ml反应管中加入磁子，随后依次加入（4-溴苯基）甘氨酸乙酯（0.2mmol）和环己基硼酸（0.4mmol），氯化亚铜(0.02mmol)，三（2，2'-联吡啶）钌二(六氟磷酸)盐（0.002mmol），二氯甲烷（2ml）。在氧气氛围下，于蓝光反应器中室温反应14小时。减压蒸馏除去溶剂后进行柱层析分离（硅胶：200~300目，洗脱剂体积比为石油醚:乙酸乙酯=40：1）。减压蒸馏除去溶剂，得到淡黄色油状液体纯产品，即为2-环己基-2-（对甲苯胺基）乙酸乙酯，收率为42%。

该化合物的核磁数据如下：¹hnmr(400mhz，cdcl3)δ7.23(d，j=8.9hz，1h)，7.09(d，j=8.9hz，1h)，6.52(dd，j=17.8，8.9hz，2h)，4.16(q，j=7.1hz，2h)，3.79(d，j=6.1hz，1h)，1.87–1.62(m，6h)，1.34–1.27(m，1h)，1.24(t，j=7.1hz，3h)，1.21–1.09(m，4h).¹³cnmr(151mhz，cdcl3)δ173.3，146.0，129.1，122.7，114.60，6.16，60.9，41.2，29.6，29.1，26.1，26.0，25.99，14.3.

实施例3：2-环己基-2-（（4-苯氧基苯基）氨基）乙酸乙酯的合成

在干燥的10ml反应管中加入磁子，随后依次加入（4-苯氧基苯基）甘氨酸乙酯（0.2mmol）和环己基硼酸（0.4mmol），氯化亚铜(0.02mmol)，三（2，2'-联吡啶）钌二(六氟磷酸)盐（0.002mmol），二氯甲烷（2ml）。在氧气氛围下，于蓝光反应器中室温反应10小时。减压蒸馏除去溶剂后进行柱层析分离（硅胶：200~300目，洗脱剂体积比为石油醚:乙酸乙酯=40：1）。减压蒸馏除去溶剂，得到红色油状液体纯产品，即为2-环己基-2-（对甲苯胺基）乙酸乙酯，收率为50%。

该化合物的核磁数据如下：¹hnmr(400mhz，cdcl3)δ7.28(dd，j=7.0，1.6hz，1h)，7.25(d，j=2.6hz，1h)，7.00(dd，j=14.7，0.8hz，1h)，6.92(d，j=8.5hz，2h)，6.89(d，j=8.8hz，2h)，6.62(d，j=8.8hz，2h)，4.18(q，j=7.1hz，2h)，4.06(s，1h)，3.81(d，j=6.1hz，1h)，1.92–1.65(m，6h)，1.42–1.28(m，2h)，1.25(t，j=7.1hz，3h)，1.23–1.10(m，3h).¹³cnmr(151mhz，cdcl3)δ173.7，158.9，148.3，144.03，129.5，122.0，121.1，117.2，114.7，62.8，60.8，41.3，29.7，29.2，26.2，26.1，26.05，14.3。

实施例4：2-环己基-n-乙基-2-（对甲苯胺基）乙酰胺的合成

在干燥的10ml反应管中加入磁子，随后依次加入n-乙基-2-（对甲苯胺基）乙酰胺（0.2mmol）和环己基硼酸（0.4mmol），氯化亚铜(0.02mmol)，三（2，2'-联吡啶）钌二(六氟磷酸)盐（0.002mmol），二氯甲烷（2ml）。在氧气氛围下，于蓝光反应器中室温反应9小时。减压蒸馏除去溶剂后进行柱层析分离（硅胶：200~300目，洗脱剂体积比为石油醚:乙酸乙酯=15：1）。减压蒸馏除去溶剂，得到红棕色油状液体纯产品，即为2-环己基-2-（对甲苯胺基）乙酸乙酯，收率为91%。

该化合物的核磁数据如下：¹hnmr(400mhz，cdcl3)δ7.00(d，j=8.4hz，2h)，6.83(s，1h)，6.52(d，j=8.3hz，2h)，3.77(s，1h)，3.49(d，j=3.0hz，1h)，3.39–3.13(m，2h)，2.24(s，3h)，2.08–1.97(m，1h)，1.88–1.61(m，6h)，1.33–1.14(m，4h)，1.07(t，j=7.3hz，3h).¹³cnmr(151mhz，cdcl3)δ172.6，145.2，129.8，128.2，113.7，65.2，41.0，33.9，30.3，28.0，26.3，26.2，26.1，20.3，14.9.

实施例5：2-环己基-1-（吡咯烷-1-基）-2-（对甲苯胺）乙烷-1-酮的合成

在干燥的10ml反应管中加入磁子，随后依次加入1-（吡咯烷-1-基）-2-（对甲苯胺基）乙烷-1-酮（0.2mmol）和环己基硼酸（0.4mmol），氯化亚铜（0.02mmol），三（2，2'-联吡啶）钌二(六氟磷酸)盐（0.002mmol），二氯甲烷（2ml）。在氧气氛围下，于蓝光反应器中室温反应9小时。减压蒸馏除去溶剂后进行柱层析分离（硅胶：200~300目，洗脱剂体积比为石油醚:乙酸乙酯=15：1）。减压蒸馏除去溶剂，得到红棕色油状液体纯产品，即为2-环己基-2-（对甲苯胺基）乙酸乙酯，收率为75%。

该化合物的核磁数据如下：¹hnmr(400mhz，cdcl3)δ6.94(d，j=8.0hz，2h)，6.55(d，j=8.4hz，2h)，4.32(s，1h)，3.90(d，j=5.8hz，1h)，3.55–3.38(m，4h)，2.21(s，3h)，2.00–1.78(m，5h)，1.80–1.61(m，6h)，1.32–1.03(m，4h).¹³cnmr(151mhz，cdcl3)δ171.9，146.1，129.7，126.8，113.94，61.2，46.6，45.7，42.0，30.2，29.0，26.3，26.28，26.2，26.1，24.1，20.3.

实施例6：（2-环己基-2-（对甲苯甲氨基）乙酰基）甘氨酸乙酯的合成

在干燥的10ml反应管中加入磁子，随后依次加入对甲苯基甘氨酸乙酯（0.2mmol）和环己基硼酸（0.4mmol），氯化亚铜(0.02mmol)，三（2，2'-联吡啶）钌二(六氟磷酸)盐（0.002mmol），二氯甲烷（2ml）。在氧气氛围下，于蓝光反应器中室温反应9小时。减压蒸馏除去溶剂后进行柱层析分离（硅胶：200~300目，洗脱剂体积比为石油醚:乙酸乙酯=15：1）。减压蒸馏除去溶剂，得到红棕色油状液体纯产品，即为2-环己基-2-（对甲苯胺基）乙酸乙酯，收率为82%。

该化合物的核磁数据如下：¹hnmr(400mhz，cdcl3)δ7.29(t，j=5.5hz，1h)，7.00(d，j=8.5hz，2h)，6.54(d，j=8.4hz，2h)，4.21–4.12(m，3h)，3.86(dd，j=18.2，4.9hz，1h)，3.57(d，j=4.2hz，1h)，2.23(s，3h)，2.09–1.98(m，1h)，1.84–1.65(m，6h)，1.37–1.26(m，2h)，1.24(t，j=7.1hz，3h)，1.20–1.09(m，2h).¹³cnmr(151mhz，cdcl3)δ173.4，169.6，145.1，129.8，128.3，113.8，65.1，61.3，41.2，41.0，30.2，28.0，26.3，26.2，26.1，20.3，14.1.

实施例7：2-（对甲苯胺基）戊酸乙酯的合成

在干燥的10ml反应管中加入磁子，随后依次加入对甲苯基甘氨酸乙酯（0.2mmol）和正丙基硼酸（0.4mmol），氯化亚铜（0.02mmol），三（2，2'-联吡啶）钌二(六氟磷酸)盐（0.002mmol），二氯甲烷（2ml）。在氧气氛围下，于蓝光反应器中室温反应10小时。减压蒸馏除去溶剂后进行柱层析分离（硅胶：200~300目，洗脱剂体积比为石油醚:乙酸乙酯=40：1）。减压蒸馏除去溶剂，得到红色油状液体纯产品，即为2-环己基-2-（对甲苯胺基）乙酸乙酯，收率为64%。

该化合物的核磁数据如下：¹hnmr(400mhz，cdcl3)δ6.97(d，j=7.8hz，2h)，6.54(d，j=6.8hz，2h)，4.16(q，j=7.2hz，2h)，4.01(t，j=6.5hz，1h)，2.22(s，3h)，1.88–1.63(m，2h)，1.55–1.35(m，2h)，1.24(t，j=7.1hz，3h)，0.94(t，j=7.3hz，3h).¹³cnmr(151mhz，cdcl3)δ174.4，144.6，129.8，127.5，113.7，60.9，56.9，35.2，20.4，18.9，14.2，13.8.

实施例8：2-异丙基-2-（对甲苯胺基）乙酸乙酯的合成

在干燥的10ml反应管中加入磁子，随后依次加入对甲苯基甘氨酸乙酯（0.2mmol）和正丙基硼酸（0.4mmol），氯化亚铜（0.02mmol），三（2，2'-联吡啶）钌二(六氟磷酸)盐（0.002mmol），二氯甲烷（2ml）。在氧气氛围下，于蓝光反应器中室温反应10小时。减压蒸馏除去溶剂后进行柱层析分离（硅胶：200~300目，洗脱剂体积比为石油醚:乙酸乙酯=40：1）。减压蒸馏除去溶剂，得到红色油状液体纯产品，即为2-环己基-2-（对甲苯胺基）乙酸乙酯，收率为62%。

该化合物的核磁数据如下：¹hnmr(400mhz，cdcl3)δ6.98(d，j=8.0hz，2h)，6.57(d，j=8.3hz，2h)，4.17(q，j=7.1hz，2h)，3.82(d，j=5.9hz，1h)，2.23(s，3h)，2.12–2.02(m，1h)，1.25(t，j=7.1hz，3h)，1.04(dd，j=10.0，6.9hz，6h).¹³cnmr(151mhz，cdcl3)δ173.8，145.1，129.7，127.4，113.8，62.9，60.7，31.5，20.4，19.1，18.7，14.3.

实施例9：4-苯基-2-（对甲苯基氨基）丁酸乙酯

在干燥的10ml反应管中加入磁子，随后依次加入对甲苯基甘氨酸乙酯（0.2mmol）和苯乙基硼酸（0.4mmol），氯化亚铜（0.02mmol），三（2，2'-联吡啶）钌二(六氟磷酸)盐（0.002mmol），二氯甲烷（2ml）。在氧气氛围下，于蓝光反应器中室温反应12小时。减压蒸馏除去溶剂后进行柱层析分离（硅胶：200~300目，洗脱剂体积比为石油醚:乙酸乙酯=40：1）。减压蒸馏除去溶剂，得到红色油状液体纯产品，即为2-环己基-2-（对甲苯胺基）乙酸乙酯，收率为70%。

该化合物的核磁数据如下：¹hnmr(400mhz，cdcl3)δ7.32–7.27(m，2h)，7.23–7.18(m，3h)，6.98(d，j=8.0hz，2h)，6.52(d，j=8.5hz，2h)，4.16(q，j=7.1hz，2h)，4.03(d，j=5.8hz，2h)，2.77(t，j=7.9hz，2h)，2.23(s，3h)，2.21–2.11(m，1h)，2.09–1.99(m，1h)，1.25(t，j=7.1hz，3h).¹³cnmr(151mhz，cdcl3)δ174.1，144.5，141.0，129.8，128.5，128.4，127.6，126.1，113.8，61.0，56.50，34.7，31.8，20.4，14.2。

起点商标作为专业知识产权交易平台，可以帮助大家解决很多问题，如果大家想要了解更多知产交易信息请点击 【在线咨询】或添加微信 【19522093243】与客服一对一沟通，为大家解决相关问题。

此文章来源于网络,如有侵权,请联系删除