一种间甲酚的制备方法与流程

本发明属于精细化工领域，具体涉及一种以c4醛或酮、丙酮为原料，首先进行缩合反应，然后脱氢芳构化合成间甲酚的方法。

背景技术：

间甲酚，学名3-甲基苯酚，是最简单的烷基苯酚之一。间甲酚为无色或淡黄色液体，有苯酚气味，天然存在于生物体内，沸点202.2℃，熔点12.2℃。间甲酚用途极为广泛，在农药、医药、合成材料、香料、有机染料等领域都有相应的应用。

鉴于间甲酚广泛的用途和巨大的需求量，目前有多种间甲酚工业生产方法，既有天然提取法，也有人工化学合成法。早在上世纪四五十年代，人们便开始从煤焦油提取间甲酚。煤焦油中含有多种酚类化合物，例如苯酚、间甲酚、对甲酚、二甲酚等，一般占煤焦油质量分数的2-5wt％。从煤焦油中分离甲酚流程复杂，成本高，上世纪九十年代开始，该方法生产的甲酚量逐年下降。间甲酚也可以从炼厂废碱中提取，目前只有少数美国厂家采用这种方法。

目前市售的间甲酚主要有人工合成得到，合成方法有甲苯磺酸碱融法、氯代甲苯水解法、伞花烃过氧化物裂解法和苯酚烷基化法。甲苯磺酸碱融法即是高温融化甲苯磺酸和氢氧化钠的混合物，促进二者反应，得到甲酚；不过该方法主要得到主要是对甲酚，仅有少量的间甲酚(10％左右)(s.w.eglund,r.s.aries,d.f.othmer,ind.eng.chem.1953,45,189.)。

氯代甲苯水解法是目前生产间甲酚的主要方法之一，德国的拜耳公司就是采用该方法生产间甲酚；合成的第一步甲苯氯化，得到邻氯甲苯和对氯甲苯的混合物，该混合物在高温下(360℃以上)氢氧化钠水溶液水解，得到邻、间、对三种甲酚的混合物，比例大于1:2:1，以间甲酚为主(r.n.shreve,c.j.marsel,ind.eng.chem.1946,38,254.)。由于间甲酚和对甲酚的沸点仅相差0.4℃，二者的分离十分繁琐，一般采用多次结晶纯化或者烷基化-精馏-去烷基化的方法分离二者。伞花烃过氧化物裂解法是一种生产间甲酚的主要方法，生产过程中涉及过氧化物，而且得到的也是间甲酚、对甲酚的混合物，分离纯化也很繁琐(h.kaminata,kagakushikenkyu1998,25,126)。

巴斯夫和霍夫曼罗氏报道了巴豆醛或甲基乙烯基酮与3-戊酮缩合，然后脱氢芳构化合成三甲基苯酚的专利(us4128728、us3857892)，但是巴豆醛和丙酮在液态下反应不容易闭环，二者缩合主要得到链状的不饱和酮，因此该种相关方法并未用于间甲酚的合成。

综上所述，间甲酚是一种非常重要的基础精细化学品，广泛的用于医药、农药、香料等领域。目前间甲酚的合成法存在反应条件苛刻(碱融、高温水解、过氧化物裂解)，产品分离纯化困难(间甲酚和对甲酚分离)等难题。因此，目前急需发展新型、高效的间甲酚合成路线。

技术实现要素：

本发明的目的在于提供一种间甲酚的制备方法，该方法反应条件温和、不产生难以分离的对甲酚，简单高效，降低了分离成本。

为实现上述目的和达到上述技术效果，本发明采用如下技术方案：

一种间甲酚的制备方法：以c4醛或酮、丙酮为原料，在固体碱催化剂和磷酸酯助剂作用下，在气相中发生缩合反应得到5-甲基-2-环己烯酮中间体，随后该中间体在脱氢催化剂作用下，脱氢芳构化得到间甲酚产品。

所述c4醛的结构式优选为

其中，r1为氢原子、羟基、甲氧基、乙氧基或更高碳数的烷氧基等；

所述c4酮的结构式优选为

其中，r2为氢原子、羟基、甲氧基、乙氧基或更高碳数的烷氧基、氯、溴等

反应路线示意如下：

本发明中，所述c4醛或酮可以是但不限于巴豆醛、3-羟基丁醛、3-甲氧基丁醛、3-乙氧基丁醛、3-乙酰氧基丁醛、甲基乙烯基酮、4-羟基-2-丁酮、4-甲氧基-2-丁酮、4-氯-2-丁酮等。

本发明中，所述固体碱催化剂可以为单一金属氧化物如氧化锌、氧化镁、氧化钙、氧化钡、氧化锶等；也可以为负载型固体碱，载体可以是氧化铝、氧化硅、氧化锆、氧化钛、活性炭等，负载的碱可以是金属氧化物、金属氢氧化物、金属碳酸盐、金属卤盐等，如氧化锂、氧化钠、氧化钾、氧化镁、氧化钙、氧化锌、氧化钡、氟化钾、氢氧化钠、碳酸钠等。

本发明中，所述缩合反应在气相进行，c4醛或酮、丙酮、助剂混合后汽化，以气体方式通过催化剂层，在催化剂表面发生缩合反应得到环己烯酮，重时空速可以是0.01-10.0h^-1，优选0.1-2.0h^-1。

本发明中，所述以c4醛或酮和丙酮的进料摩尔比可以是5:1～1:15，优选1:5～1:10；所述缩合反应温度200～360℃，优选260～300℃，反应压力为常压或微正压，优选压力不超过0.5mpa。

本发明中，所述磷酸酯助剂可以是但不限于磷酸三甲酯、磷酸三乙酯、磷酸三丙酯、磷酸三丁酯、磷酸三异丁酯中一种或多种，优选磷酸三甲酯和磷酸三乙酯；磷酸酯助剂用量为c4醛或酮摩尔量的0.01-5.0mol％，优选0.1-1.0mol％；磷酸酯助剂与原料混合均匀后一同汽化进料。

本发明中，所述缩合反应采用连续方式进行，反应混合物经过催化剂层后，进行迅速冷却，得到5-甲基-2-环己烯酮中间体、c4醛或酮和丙酮为主的混合物，减压蒸馏分离、回收未反应的丙酮，然后精馏分离5-甲基-2-环己烯酮中间体。

本发明中，所述脱氢芳化催化剂可以是但不限于钯碳、钯氧化铝、钯氧化硅、铂碳、钌碳、铑碳、氧化铂等，用量为5-甲基-2-环己烯酮摩尔量的0.1～5.0wt％，优选0.5～2.0wt％。

本发明中，所述脱氢芳化反应可以在无溶剂条件下进行，也可以在三甲苯、叔丁基、三乙苯、癸烷、十一烷、十二烷等高沸点溶剂中进行；反应压力是常压；和/或，所述反应温度为150～220℃；和/或，反应时间2～4小时。

本发明采用上述技术方案，具有如下积极效果：

1、本方法所用原料巴豆醛、甲基乙烯基酮等大量易得、价格低廉，合成路线新颖、收率高，具有成本优势；

2、采用固体碱作为催化剂，磷酸酯作为促进剂促进主反应进行、防止焦油生成，以气相方式进行缩合反应，显著提高反应的转化率和选择性；

3、本方法采用气相方式缩合，有效促进缩合中间体分子内关环；同时本方法操作简便，易于放大，具有较好的应用前景。

具体实施方式

下面通过实施例详述本发明，但本发明并不限于下述的实施例。

主要原料信息如下：

巴豆醛、3-羟基丁醛、3-甲氧基丁醛，安耐吉化学，99％；3-乙酰氧基丁醛，自制，纯度99％；甲基乙烯基酮、4-羟基-2-丁酮，麦克林生化；丙酮、磷酸三甲酯，西陇试剂；磷酸三乙酯、磷酸三丙酯，萨恩化学；

氧化锌、氧化镁、氧化钡，辽宁海泰，95％；氧化硅负载氧化锂，自制；

5％钯碳、5％钯氧化铝、氧化铂，康纳催化剂；三甲苯，西陇试剂，ar。

本发明的气相色谱测试条件如下：

仪器型号：shimadzugc-2000；色谱柱：agilentwax(30m×0.25mm×0.25μm)；柱温：起始温度40℃，以5℃/min升温至100℃，然后以15℃/min升温250℃，保持6min；进样口温度：250℃；fid检测器温度：250℃；分流进样，分流比40:1；进样量：2.0μl；h2流量：40ml/min；空气流量：320ml/min。

实施例1：

巴豆醛和丙酮气相缩合合成5-甲基-2-环己烯酮

采用管式反应器进行气相缩合反应，反应管长度60cm，内径2.3cm，反应管中间部分填充球状氧化锌催化剂(100g,纯度95％)，顶端和低端填充陶瓷环填料。进行缩合实验时，首先开启固定床反应器电源，打开反应管载气进出口阀门，开启氮气载气，流速100ml/min，反应管载气上进下出。开启反应管加热套，将反应管温度升至260℃；开启进料管线上的预热罐伴热，将其温度升至220℃。待预热罐和反应管温度稳定0.5h后，开启进料泵进原料液，进料速度0.5g/min，重时空速0.3h^-1。原料液在预热罐里汽化，以气体形式通过高温催化剂层。原料液由巴豆醛(154.2g,2.2mol)、丙酮(638.9g,11.0mol)和磷酸三乙酯(3.0g,0.017mol)配置而成，外观为无色透明溶液。反应液出反应管后，进行迅速冷却，由气体变为液体。定时取样分析，加入内标物后用gc色谱分析。反应转化率59％，选择性87％(相对于巴豆醛)。

hrms-eim⁺calcdforc7h10o:110.0732,found110.0730。

实施例2：

3-羟基丁醛和丙酮气相缩合合成5-甲基-2-环己烯酮

采用管式反应器进行气相缩合反应，反应管长度60cm，内径2.3cm，反应管中间部分填充球状氧化锌催化剂(100g,纯度95％)，顶端和低端填充陶瓷环填料。进行缩合实验时，首先开启固定床反应器电源，打开反应管载气进出口阀门，开启氮气载气，流速35ml/min，反应管载气上进下出。开启反应管加热套，将反应管温度升至270℃；开启进料管线上的预热罐伴热，将其温度升至220℃。待预热罐和反应管温度稳定0.5h后，开启进料泵进原料液，进料速度0.17g/min，重时空速0.1h^-1。原料液在预热罐里汽化，以气体形式通过高温催化剂层。原料液由3-羟基丁醛(141.0g,1.6mol)、丙酮(500.0g,8.6mol)和磷酸三甲酯(2.24g,0.016mol)配置而成，外观为无色透明溶液。反应液出反应管后，进行迅速冷却，由气体变为液体。定时取样分析，加入内标物后用gc色谱分析。反应转化率55％，选择性～89％。

实施例3：

3-甲氧基丁醛和丙酮气相缩合合成5-甲基-2-环己烯酮

首先配置原料液，3-甲氧基丁醛(143.0g,1.4mol)、丙酮(813.1g,14.0mol)和磷酸三甲酯(0.2g,0.0014mol)配置而成，外观为无色透明溶液。开始固定床装置电源，通入氮气载气120ml/min，反应管载气上进下出；开启预热罐和反应管加热，分别升温至220℃和280℃。待预热罐和反应管温度稳定0.5h后，开启进料泵进原料液，进料速度1.0g/min，重时空速0.6h^-1。反应管长度60cm，内径2.3cm，反应管中间部分填充球状氧化钡催化剂(100g,纯度95％)，顶端和低端填充陶瓷环填料。原料液在预热罐里汽化，以气体形式通过高温催化剂层。反应液出反应管后，进行迅速冷却，由气体变为液体。定时取样分析，加入内标物后用gc色谱分析。反应转化率～53％，选择性85％。

实施例4：

3-乙酰氧基丁醛和丙酮气相缩合合成5-甲基-2-环己烯酮

首先配置原料液，3-乙酰氧基丁醛(273.3g,2.1mol)、丙酮(610.0g,10.5mol)和磷酸三甲酯(7.65g,0.042mol)配置而成，外观为无色透明溶液。开始固定床装置电源，通入氮气载气200ml/min，反应管载气上进下出；开启预热罐和反应管加热，分别升温至230℃和300℃。待预热罐和反应管温度稳定0.5h后，开启进料泵进原料液，进料速度3.3g/min，重时空速2.0h^-1。反应管长度60cm，内径2.3cm，反应管中间部分填充球状氧化镁催化剂(100g,纯度95％)，顶端和低端填充陶瓷环填料。原料液在预热罐里汽化，以气体形式通过高温催化剂层。反应液出反应管后，进行迅速冷却，由气体变为液体。定时取样分析，加入内标物后用gc色谱分析。反应转化率53％，选择性82％。

实施例5：

甲基乙烯基酮和丙酮气相缩合合成5-甲基-2-环己烯酮

采用管式反应器进行气相缩合反应，反应管长度60cm，内径2.3cm，反应管中间部分填充球状氧化锌催化剂(105g,纯度95％)，顶端和低端填充陶瓷环填料。进行缩合实验时，首先开启固定床反应器电源，打开反应管载气进出口阀门，开启氮气载气，流速90ml/min，反应管载气上进下出。开启反应管加热套，将反应管温度升至260℃；开启进料管线上的预热罐伴热，将其温度升至230℃。待预热罐和反应管温度稳定0.5h后，开启进料泵进原料液，进料速度0.7g/min，重时空速0.4h^-1。原料液在预热罐里汽化，以气体形式通过高温催化剂层。原料液由甲基乙烯基酮(161.2g,2.3mol)、丙酮(801.5g,13.8mol)和磷酸三丙酯(3.9g,0.017mol)配置而成，外观为无色透明溶液。反应液出反应管后，进行迅速冷却，由气体变为液体。定时取样分析，加入内标物后用gc色谱分析。反应转化率～61％，选择性～90％。

hrms-eim⁺calcdforc7h10o:110.0732,found110.0732。

实施例6：

4-羟基-2-丁酮和丙酮气相缩合合成5-甲基-2-环己烯酮

采用管式反应器进行气相缩合反应，反应管长度60cm，内径2.3cm，反应管中间部分填充球状氧化硅负载氧化钠(110g,0.2wt％氧化钠)，顶端和低端填充陶瓷环填料。进行缩合实验时，首先开启固定床反应器电源，打开反应管载气进出口阀门，开启氮气载气，流速90ml/min，反应管载气上进下出。开启反应管加热套，将反应管温度升至260℃；开启进料管线上的预热罐伴热，将其温度升至210℃。待预热罐和反应管温度稳定0.5h后，开启进料泵进原料液，进料速度0.83g/min，重时空速0.45h^-1。原料液在预热罐里汽化，以气体形式通过高温催化剂层。原料液由4-羟基-2-丁酮(176.2g,2.0mol)、丙酮(581g,10.0mol)和磷酸三乙酯(3.64g,0.02mol)配置而成，外观为无色透明溶液。反应液出反应管后，进行迅速冷却，由气体变为液体。定时取样分析，加入内标物后用gc色谱分析。反应转化率～55％，选择性83％。

实施例7：

甲基乙烯基酮和丙酮气相缩合合成5-甲基-2-环己烯酮

首先配置进料液，甲基乙烯基酮(287.4g,4.1mol)、丙酮(1428.7g,24.6mol)和磷酸三乙酯(3.7g,0.021mol)混合均匀，得到透明液。采用管式反应器进行气相缩合反应，反应管长度60cm，内径2.3cm，反应管中间部分填充球状氧化锌催化剂(120g,纯度95％)，顶端和低端填充陶瓷环填料。进行缩合实验时，首先开启固定床反应器电源，打开反应管载气进出口阀门，开启氮气载气，流速150ml/min，反应管载气上进下出。开启反应管加热套，将反应管温度升至280℃；开启进料管线上的预热罐伴热，将其温度升至220℃。待预热罐和反应管温度稳定0.5h后，开启进料泵进原料液，进料速度1.6g/min，重时空速0.8h^-1。原料液在预热罐里汽化，以气体形式通过高温催化剂层。反应液出反应管后，进行迅速冷却，由气体变为液体。收集第2-8小时的反应液，质量约为570g。gc检测，反应转化率61％，选择性88％。

实施例8：

巴豆醛和丙酮气相缩合合成5-甲基-2-环己烯酮

采用管式反应器进行气相缩合反应，反应管长度60cm，内径2.3cm，反应管中间部分填充球状氧化锌催化剂(100g,纯度98％)，顶端和低端填充陶瓷环填料。进行缩合实验时，首先开启固定床反应器电源，打开反应管载气进出口阀门，开启氮气载气，流速35ml/min，反应管载气上进下出。开启反应管加热套，将反应管温度升至250℃；开启进料管线上的预热罐伴热，将其温度升至230℃。待预热罐和反应管温度稳定0.5h后，开启进料泵进原料液，进料速度1.1g/min，重时空速0.66h^-1。原料液在预热罐里汽化，以气体形式通过高温催化剂层。原料液由巴豆醛(630.81g,9.0mol)、丙酮(261.36g,4.5mol)和磷酸三甲酯(1.64g,0.009mol)配置而成。反应液出反应管后，进行冷却罐，氮气等不凝气从冷却罐上方排空。定时取样，加入内标物后用gc色谱分析。反应转化率23％，选择性～81％。

实施例9：

巴豆醛和丙酮气相缩合合成5-甲基-2-环己烯酮

采用管式反应器进行气相缩合反应，反应管长度60cm，内径2.3cm，反应管中间部分填充球状氧化锌催化剂(100g,纯度98％)，顶端和低端填充陶瓷环填料。进行缩合实验时，首先开启固定床反应器电源，打开反应管载气进出口阀门，开启氮气载气，流速100ml/min，反应管载气上进下出。开启反应管加热套，将反应管温度升至260℃；开启进料管线上的预热罐伴热，将其温度升至220℃。待预热罐和反应管温度稳定0.5h后，开启进料泵进原料液，进料速度0.5g/min，重时空速0.3h^-1。原料液在预热罐里汽化，以气体形式通过高温催化剂层。原料液由巴豆醛(154.2g,2.2mol)、丙酮(638.9g,11.0mol)配置而成，不加入磷酸酯。反应液出反应管后，进行冷却罐，氮气等不凝气从冷却罐上方排空。定时取样，加入内标物后用gc色谱分析。反应转化率37％，选择性72％。

将实施例1-8制得的反应液先进行蒸馏，脱除丙酮、巴豆醛等轻组分，最后采用精馏得到5-甲基-2-环己烯酮纯品。

实施例10：

5％钯碳催化5-甲基-2-环己烯酮脱氢芳化合成间甲酚

空气中，室温下依次向装有磁力搅拌子的250ml三口瓶中加入5-甲基-2-环己烯酮(187.3g,1.7mol)和5％钯碳(1.9g)，将所得悬浊液放入油浴，用氮气置换体系中的空气3次后，然后开启油浴搅拌和加热，快速搅拌下回流反应。三口瓶上方连接冷凝管，防止反应液挥发出反应体系。脱氢反应过程中，一直缓慢通入氮气，将氢气副产物移出反应体系，促进脱氢反应进行完全。200℃回流反应3.5小时后，取样gc分析反应液组成，5-甲基-2-环己烯酮转化率93％，间甲酚选择性99％。

hrms-eim⁺calcdforc7h8o:108.0575,found108.0577。

实施例11：

5％钯氧化铝催化5-甲基-2-环己烯酮脱氢芳化合成间甲酚

空气中，室温下依次向装有磁力搅拌子的250ml三口瓶中加入5-甲基-2-环己烯酮(157.5g,1.43mol)、5％钯氧化铝(3.2g)和三甲苯溶剂(100ml)，将所得悬浊液放入油浴，用氮气置换体系中的空气3次后，然后开启油浴搅拌和加热，快速搅拌下回流反应。三口瓶上方连接冷凝管，防止反应液挥发出反应体系。脱氢反应过程中，一直缓慢通入氮气，将氢气副产物移出反应体系，促进脱氢反应进行完全。180℃回流反应4小时后，取样gc分析反应液组成，5-甲基-2-环己烯酮转化率98％，间甲酚选择性99％。

实施例12：

氧化铂催化5-甲基-2-环己烯酮脱氢芳化合成间甲酚空气中，室温下依次向装有磁力搅拌子的250ml三口瓶中加入5-甲基-2-环己烯酮(99.1g,0.9mol)和粉末状氧化铂(0.1g)，将所得悬浊液放入油浴，用氮气置换体系中的空气3次后，然后开启油浴搅拌和加热，快速搅拌下回流反应。三口瓶上方连接冷凝管，防止反应液挥发出反应体系。脱氢反应过程中，一直缓慢通入氮气，将氢气副产物移出反应体系，促进脱氢反应进行完全。170℃回流反应4小时后，取样gc分析反应液组成，5-甲基-2-环己烯酮转化率76％，间甲酚选择性99％。

对比例1：

巴豆醛和丙酮液相缩合

3l三口瓶中加入丙酮(493.67g,8.5mol)、溶剂乙醇(300g)、固体氢氧化钾(4.77g,0.085mol)，将三口瓶放入80℃油浴，回流开始后，缓慢滴加原料巴豆醛(119.15g,1.7mol)，滴加过程中反应液由白色悬浊液变为褐色悬浊液。3h滴加完毕后，继续恒温搅拌反应4h。过滤后取样分析，加入内标物后用gc色谱分析。反应转化率89％，得到产物主要是3,5-庚二烯-2-酮、2-丙酮醇、异丙叉丙酮等，产物中仅有少量目标产物5-甲基-2-环己烯酮(占比～17％)。

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