一种硝基苯甲醛、2-氯-4-氟-5-硝基苯甲醛的制备方法及应用与流程

2021-02-02 22:02:35|

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本发明涉及有机化合物的制备方法技术领域，具体涉及一种硝基苯甲醛、2-氯-4-氟-5-硝基苯甲醛的制备方法及应用。

背景技术：

硝基苯甲醛作为一种重要的精细有机化工中间体，其工业应用广泛，需求量大，广泛用于医药燃料和有机合成。目前国内外对邻硝基苯甲醛和对硝基苯甲醛的合成路线的研究较为广泛，就化学合成方法来说主要有：氧化硝化法、置换法、和还原法等。然而这些方法都存在共同的缺点：成本高、环境污染严重。目前，采用电化学的方法来氧化硝基甲苯制备硝基苯甲醛，此方法效率太低，仍然停留在试验室阶段，尤其是具有取代基的硝基苯甲醛类化合物的合成，无法满足工业化的应用。

2-氯-4-氟-5-硝基苯甲醛，英文名为2-chloro-4-fluoro-5-nitrobenzaldehyde，cas编号为99329-85-8，分子式c7h3clfno3，是一种重要有机中间体，用于医药和农药的合成，其化学结构如式ⅲ所示。目前，该类化合物合成方法的报道中，最佳的是通过带取代基的卤代甲苯水解，制备出带取代基的苯甲醛，再通过硝化制得目标产品。然而该制备方法存在以下缺点：(1)将带取代基的苯甲醛直接硝化，由于硝酸的氧化性，使醛基不可避免的被部分氧化为羧酸；(2)带取代基的苯甲醛，在制备过程中会随水汽飘出，附着在冷凝器等位置，造成系统的堵塞，给生产带来较大安全隐患；(3)制备带取代基的苯甲醛，需要降温结晶、固液分离，操作步骤多、周期长等。

针对上述技术问题，本发明提供了一种硝基苯甲醛的制备方法，尤其适用于2-氯-4-氟-5-硝基苯甲醛的制备，该制备方法具有操作简单、原子利用率高、后处理简单、收率高、产品质量好、安全性高，特别适用于工业化应用。

技术实现要素：

为了解决上述技术问题，本发明的第一个方面提供了一种硝基苯甲醛的制备方法，包括以下步骤：

(1)硝化反应：向硫酸和硝酸的混合溶液中加入带取代基的二氯化苄，控制反应温度不高于60℃，反应1-10h；

(2)水解反应：将反应体系升温至60-120℃，反应1-20h，停止反应；

所述带取代基的二氯化苄的结构如式ⅰ所示；所述取代基r的位置为邻位、间位、对位中的至少一种；所述取代基r的个数为1-5个，取代基r选自氢、烷基、卤素中的至少一种；

作为本发明一种优选的技术方案，所述硫酸和硝酸的混合溶液中，硫酸和硝酸的质量比为(1-10)：1。

作为本发明一种优选的技术方案，所述硫酸和硝酸的混合溶液中，水含量为0-20wt％。

作为本发明一种优选的技术方案，所述带取代基的二氯化苄和硝酸的摩尔比为1：(1-1.25)。

作为本发明一种优选的技术方案，所述硝化反应的温度为-50-40℃。

作为本发明一种优选的技术方案，所述水解反应的温度为70-100℃。

作为本发明一种优选的技术方案，所述水解反应的升温速率不超过2℃/min。

作为本发明一种优选的技术方案，所述硝基苯甲醛的制备方法还包括后处理；所述后处理的具体步骤包括：将反应体系的温度降至10℃以下，然后加水，并控制体系的温度不高于0℃，待产物结晶析出后，进行固液分离，即得。

本发明的第二个方面提供了一种2-氯-4-氟-5-硝基苯甲醛的制备方法，上述硝基苯甲醛制备方法中，所述带取代基的二氯化苄为2-氯-4-氟-二氯化苄，如式ⅱ所示；

本发明的第三个方面提供了一种硝基苯甲醛的应用，所述硝基苯甲醛根据所述的硝基苯甲醛的制备方法制得，应用于医药、农药的有机中间体。

有益效果

本发明提供了一种硝基苯甲醛的制备方法，以带取代基的二氯化苄为原料，经硝化反应和水解反应一步合成目标产物，反应过程无需进行处理，无有机溶剂以及其有机物的参与，且后处理简单，产品纯度高、收率好，清洁环保，操作简单、原子利用率高、产能大、成本低等优点，特别适用于2-氯-4-氟-5-硝基苯甲醛的制备，易于实现工业化。

具体实施方式

下面结合具体实施方式对本发明提供技术方案中的技术特征作进一步清楚、完整的描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。

本技术领域技术人员可以理解，除非另外定义，这里使用的所有术语(包括技术术语和科学术语)具有与本发明所属领域中的普通技术人员的一般理解相同的意义。还应该理解的是，诸如通用字典中定义的那些术语应该被理解为具有与现有技术的上下文中的意义一致的意义，并且除非像这里一样定义，不会用理想化或过于正式的含义来解释。

本发明中的词语“优选的”、“优选地”、“更优选的”等是指，在某些情况下可提供某些有益效果的本发明实施方案。然而，在相同的情况下或其他情况下，其他实施方案也可能是优选的。此外，对一个或多个优选实施方案的表述并不暗示其他实施方案不可用，也并非旨在将其他实施方案排除在本发明的范围之外。

为了解决上述技术问题，本发明的第一个方面提供了一种硝基苯甲醛的制备方法，包括以下步骤：

(1)硝化反应：向硫酸和硝酸的混合溶液中加入带取代基的二氯化苄，控制反应温度不高于60℃，反应1-10h；

(2)水解反应：将反应体系升温至60-120℃，反应1-20h，停止反应。

在一种优选的实施方式中，所述硝基苯甲醛的制备方法，包括以下步骤：

(1)硝化反应：向硫酸和硝酸的混合溶液中加入带取代基的二氯化苄，控制反应温度不高于60℃，反应至带取代基的二氯化苄的残留量低于0.5％；

(2)水解反应：将反应体系升温至60-120℃，反应至带取代基的二氯化苄的硝化产物的残留量低于0.5％，停止反应；

本发明中，所述原料残留量的检测方法，没有特别的限制，可提及液相色谱法、气相色谱法等。

硝化反应

本发明中，所述硝化反应为：向硫酸和硝酸的混合溶液中加入带取代基的二氯化苄，控制反应温度不高于60℃，反应至带取代基的二氯化苄的残留量低于0.5％。

在一种优选的实施方式中，所述硫酸和硝酸的混合溶液中，硫酸和硝酸的质量比为(1-10)：1。

在一种更优选的实施方式中，所述硫酸和硝酸的混合溶液中，硫酸和硝酸的质量比为不低于2：1。

在一种优选的实施方式中，所述硫酸和硝酸的混合溶液中，水含量为0-20wt％。

在一种更优选的实施方式中，所述硫酸为浓硫酸，质量分数为98％；所述硝酸为浓硝酸，质量浓度为95％。

本发明中，所述硫酸和硝酸的混合溶液的配置方法为：冰浴条件下，向容器中加入硫酸，然后缓慢加入硝酸，控制容器内温不高于60℃。

本发明中，所述带取代基的二氯化苄和硝酸的摩尔比为1：(1-1.25)。

在一种优选的实施方式中，所述带取代基的二氯化苄和硝酸的摩尔比为1：(1-1.1)。

在一种更优选的实施方式中，所述带取代基的二氯化苄和硝酸的摩尔比为1：1.05。

本发明中，所述硝化反应的温度为-50-40℃。

在一种优选的实施方式中，所述硝化反应的温度为20-40℃。

水解反应

本发明中，所述水解反应为：将反应体系升温至60-120℃，反应至带取代基的二氯化苄的硝化产物的残留量低于0.5％，停止反应。

在一种优选的实施方式中，所述水解反应的温度为70-100℃。

在一种优选的实施方式中，所述水解反应的升温速率不超过2℃/min。

在一种更优选的实施方式中，所述水解反应的升温速率不超过0.5℃/min。

后处理

本发明中，所述硝基苯甲醛的制备方法还包括后处理；所述后处理的具体步骤为：将反应体系的温度降至10℃以下，然后加水，并控制体系的温度不高于0℃，待产物结晶析出后，进行固液分离，即得。

在一种优选的实施方式中，所述后处理的具体步骤为：将反应体系降至0-5℃，然后缓慢滴加水，并控制体系温度不高于0℃，待产物结晶析出后，进行固液分离，即得；所述水的用量，没有特别的限制，为本领域技术人员熟知。

本发明中，所述2-氯-4-氟-二氯化苄的来源，没有特别的限制，可以通过自制和购买得到。

在一种优选的实施方式中，所述2-氯-4-氟-二氯化苄通过自制得到；所述2-氯-4-氟-二氯化苄的制备方法为：将2-氯-4-氟甲苯加入到具有温度计、冷凝器、通气管以及良好搅拌的四口瓶中。启动高压汞灯后，在60-70℃下向体系中通入氯气。反应过程会有副产物hcl气体产生，因此尾气需要捕集。控制反应温度，hpgc跟踪反应进度。反应结束，关闭高压汞灯停止光照。降至室温，向体系中鼓入氮气以排除残余的氯气。得到2-氯-4-氟-二氯化苄粗品。粗品进行减压精馏，真空度保持0.15kpa，接收60-61℃馏分，即可获得高含量的2-氯-4-氟-二氯化苄。

本发明中，所述2-氯-4-氟-5-硝基苯甲醛的制备方法，包括以下步骤：

(1)硝化反应：向硫酸和硝酸的混合溶液中加入2-氯-4-氟-二氯化苄，控制反应温度不高于60℃，反应至2-氯-4-氟-二氯化苄的残留量低于0.5％；

(2)水解反应：将反应体系升温至60-120℃，反应至2-氯-4-氟-5-硝基-二氯化苄残留量低于0.5％，停止反应。

在一种优选的实施方式中，所述硫酸和硝酸的混合溶液中，硫酸和硝酸的质量比为不低于2：1；水含量为0-20wt％。

发明人发现，硝化反应除了硝化产物，还生成一份子水，不利于硝化反应的进行，而发明人通过控制硫酸和硝酸混合溶液中的水含量以及硫酸和硝酸的质量比，能够很好的解决这个问题，使硝化反应进行的更彻底。发明人认为可能的原因是，在硝化反应温度下，硫酸具有吸水性，尤其采用质量浓度为98％的浓硫酸，其能够快速与水结合形成稳定的水合物，降低硝化反应体系中游离水对反应的影响，从而使反应进行的更彻底。

在一种优选的实施方式中，所述2-氯-4-氟-二氯化苄和硝酸的摩尔比为1：(1-1.25)；优选1：1.05。

在一种优选的实施方式中，所述硝化反应的温度为-50-60℃。

发明人在研究过程中发现，本发明硝化体系在2-氯-4-氟-二氯化苄和硝酸的摩尔比为1：(1-1.1)，反应温度为-50-60℃时，几乎无副反应产生，原子利用率几乎达到100％，且无水解交叉反应的产物。发明人认为可能的原因是，在较低的硝化反应温度下(低于60℃)，由于卤素为邻对位定位基，二氯甲基为间位定位基，同时由于苯环2位的氯和4位氟的存在，导致苯环3位与5位先比进行亲电芳香取代反应的难度较大，优先生成5位硝基取代的产物；同时由于2-氯-4-氟-二氯化苄和硝酸的摩尔比为1：(1-1.1)，随着反应的进行，反应体系中的硝基浓度不断降低，进一步抑制苯环3位的硝基化反应，因此在此条件下，硝基的选择性较高，几乎无副反应。另外，由于60℃以下的反应温度下，尚未达到水解反应的反应点，该温度下，分子尚未从常态转变为容易发生化学反应的活跃状态，不会发生水解反应，因此也不存在水解反应的交叉产物。

在一种优选的实施方式中，所述水解反应的温度为70-100℃。

在一种优选的实施方式中，所述水解反应的升温速率不超过2℃/min；优选0.5℃/min。

发明人发现，本体系硝化反应完成后升温进行水解反应阶段的升温速度不宜太快，否则生成的氯化氢气体因大量逸出造成安全问题。发明人在研究过程中发现，尤其以0.5℃/min的速率进行升温时，水解反应的效果最佳。

在一种更优选的实施方式中，所述2-氯-4-氟-5-硝基苯甲醛的制备方法，包括以下步骤：

(1)硝化反应：向硫酸和硝酸的混合溶液中加入2-氯-4-氟-二氯化苄，控制反应温度不高于60℃，反应至2-氯-4-氟-5-硝基苯甲醛的残留量低于0.5％；

(2)水解反应：将反应体系升温至70-100℃，反应至2-氯-4-氟-5-硝基-二氯化苄的残留量低于0.5％，停止反应；

(3)后处理：将反应体系降至0-5℃，然后缓慢滴加水，并控制体系温度不高于0℃，待产物结晶析出后，进行固液分离，即得。

本发明的第三个方面提供了一种硝基苯甲醛的应用，所述硝基苯甲醛根据所述的硝基苯甲醛的制备方法制得，应用于医药、农药的有机中间体。

在一种优选的实施方式中，通过上述制备方法制备得到的2-氯-4-氟-5-硝基苯甲醛可应用于医药、农药的有机中间体。

本发明以2-氯-4-氟-二氯化苄为原料，通过监控反应进程，调节反应温度，一步生成2-氯-4-氟-5-硝基苯甲醛，且仅需通过加水低温结晶即可得到纯化产物。本发明制备方法与常规的方法相比，反应过程无有机溶剂以及其有机物的参与、后处理简单，避免硝化物高温蒸馏、重结晶等操作，安全环保，且产品纯度高、收率好，原子利用率高、成本低，易于实现工业化。

下面通过实施例对本发明进行具体描述。有必要在此指出的是，以下实施例只用于对本发明作进一步说明，不能理解为对本发明保护范围的限制，该领域的专业技术人员根据上述本发明的内容做出的一些非本质的改进和调整，仍属于本发明的保护范围。

另外，如果没有其它说明，所用原料都是市售的。

实施例

实施例1

实施例1提供了一种2-氯-4-氟-5-硝基苯甲醛的制备方法，包括以下步骤：

(1)混酸的配制：在1000ml烧杯中加入98％硫酸102g，烧杯外冰浴，慢慢加入65％硝酸51g，内温不高于60℃；

(2)硝化反应：在带有搅拌桨、滴液漏斗、温度计的四口烧瓶中投入配制好的混酸153g，四口烧瓶外浴为低温循环槽导热油浴，设定油浴温度60℃；开启搅拌，通过滴液漏斗向四口烧瓶中滴加2-氯-4-氟-二氯化苄107.8g；控制四口烧瓶内温60℃进行硝化反应；滴加结束，通过液相色谱监控反应进行的情况，当2-氯-4-氟-二氯化苄残留低于0.5％，反应完毕，总的反应时间约3～6小时；

(3)水解反应：将硝化反应液转移到带有温度计、搅拌桨、冷凝器、尾气吸收装置的三口烧瓶中，用低温循环槽导热油浴加热，设定油浴初始水温为70℃；开启搅拌，每隔10分钟油浴温升高5℃，油浴锅最终浴温控制为100℃，进行水解反应；反应过程中通过液相色谱监控反应进行情况，当2-氯-4-氟-5-硝基二氯甲苯的含量小于0.5％，反应结束；

(4)后处理：将带有温度计、搅拌桨、滴液漏斗的三口烧瓶中，用低温循环槽导热油浴冷却，设定浴温为0-5℃；开启搅拌，开启滴液漏斗调节阀，将水慢慢加入到水解液中；设定浴温为-5℃，析晶内温控制小于0℃，水解液滴加完毕，维持0℃，低温结晶；将析晶反应液转移至抽滤漏斗中，进行减压过滤，得到2-氯-4-氟-5-硝基苯甲醛95.6g，检测含量98％，摩尔收率92.06％。¹hnmr(600mhz，cdcl3)δ：10.41(s，1h)，8.64(d，j＝8.0hz，1h)，7.54(d，j＝9.8hz，1h)。

实施例2

实施例2提供了一种2-氯-4-氟-5-硝基苯甲醛的制备方法，包括以下步骤：

(1)混酸的配制：在1000ml烧杯中加入98％硫酸204g，烧杯外冰浴，慢慢加入65％硝酸51g，内温不高于60℃；

(2)硝化反应：在带有搅拌桨、滴液漏斗、温度计的四口烧瓶中投入配制好的混酸255g(98％硫酸204g，65％硝酸51g)，四口烧瓶外浴为低温循环槽导热油浴，设定油浴温度40℃；开启搅拌，通过滴液漏斗向四口烧瓶中滴加2-氯-4-氟-二氯化苄107.8g；控制四口烧瓶内温40℃进行硝化反应；滴加结束，通过液相色谱监控反应进行的情况，当2-氯-4-氟-二氯化苄残留低于0.5％，反应完毕，总的反应时间约3～6小时；

(4)后处理：将带有温度计、搅拌桨、滴液漏斗的三口烧瓶中，用低温循环槽导热油浴冷却，设定浴温为0-5℃。开启搅拌，开启滴液漏斗调节阀，将水慢慢加入到水解液中；设定浴温为-5℃，析晶内温控制小于0℃，水解液滴加完毕，维持0℃，低温结晶；将析晶反应液转移至抽滤漏斗中，进行减压过滤，得到2-氯-4-氟-5-硝基苯甲醛97g，检测含量99％，摩尔收率94.36％。

实施例3

实施例3提供了一种2-氯-4-氟-5-硝基苯甲醛的制备方法，包括以下步骤：

(1)混酸的配制：在1000ml烧杯中加入98％硫酸204g，烧杯外冰浴，慢慢加入65％硝酸51g，内温不高于60℃；

(2)硝化反应：在带有搅拌桨、滴液漏斗、温度计的四口烧瓶中投入配制好的混酸255g(98％硫酸204g，65％硝酸51g)，四口烧瓶外浴为低温循环槽导热油浴，设定油浴温度60℃；开启搅拌，通过滴液漏斗向四口烧瓶中滴加2-氯-4-氟-二氯化苄107.8g；控制四口烧瓶内温60℃进行硝化反应；滴加结束，通过液相色谱监控反应进行的情况，当2-氯-4-氟-二氯化苄残留低于0.5％，反应完毕，总的反应时间约3～6小时；

(3)水解放映：将硝化反应液转移到带有温度计、搅拌桨、冷凝器、尾气吸收装置的三口烧瓶中，用低温循环槽导热油浴加热，设定油浴初始水温为70℃；开启搅拌，每隔10分钟油浴温升高5℃，油浴锅最终浴温控制为100℃，进行水解反应。反应过程中通过液相色谱监控反应进行情况，当2-氯-4-氟-5-硝基二氯甲苯的含量小于0.5％，反应结束；

(4)后处理：将带有温度计、搅拌桨、滴液漏斗的三口烧瓶中，用低温循环槽导热油浴冷却，设定浴温为0-5℃。开启搅拌，开启滴液漏斗调节阀，将水慢慢加入到水解液中。设定浴温为-5℃，析晶内温控制小于0℃，水解液滴加完毕，维持0℃，低温结晶；将析晶反应液转移至抽滤漏斗中，进行减压过滤，得到2-氯-4-氟-5-硝基苯甲醛96.5g，检测含量97.5％，摩尔收率92.45％。

实施例4

实施例4提供了一种2-氯-4-氟-5-硝基苯甲醛的制备方法，包括以下步骤：

(1)混酸的配制：在1000ml烧杯中加入98％硫酸306g，烧杯外冰浴，慢慢加入65％硝酸51g，内温不高于20℃；

(2)硝化反应：在带有搅拌桨、滴液漏斗、温度计的四口烧瓶中投入配制好的混酸357g(98％硫酸306g，65％硝酸51g)，四口烧瓶外浴为低温循环槽导热油浴，设定油浴温度20℃；开启搅拌，通过滴液漏斗向四口烧瓶中滴加2-氯-4-氟-二氯化苄107.8g；控制四口烧瓶内温20℃进行硝化反应。滴加结束，通过液相色谱监控反应进行的情况，当2-氯-4-氟-二氯化苄残留低于0.5％，反应完毕，总的反应时间约3～6小时；

(3)水解反应：将硝化反应液转移到带有温度计、搅拌桨、冷凝器、尾气吸收装置的三口烧瓶中，用低温循环槽导热油浴加热，设定油浴初始水温为70℃；开启搅拌，每隔10分钟油浴温升高5℃，油浴锅最终浴温控制为100℃，进行水解反应。反应过程中通过液相色谱监控反应进行情况，当2-氯-4-氟-5-硝基二氯甲苯的含量小于0.5％，反应结束；

(4)后处理：将带有温度计、搅拌桨、滴液漏斗的三口烧瓶中，用低温循环槽导热油浴冷却，设定浴温为0-5℃；开启搅拌，开启滴液漏斗调节阀，将水慢慢加入到水解液中。设定浴温为-5℃，析晶内温控制小于0℃，水解液滴加完毕，维持0℃，低温结晶；将析晶反应液转移至抽滤漏斗中，进行减压过滤，得到2-氯-4-氟-5-硝基苯甲醛97.6g，检测含量99.1％，摩尔收率94.94％。

实施例5

实施例5提供了一种2-氯-4-氟-5-硝基苯甲醛的制备方法，包括以下步骤：

(1)混酸的配置：在1000ml烧杯中加入98％硫酸306g，烧杯外冰浴，慢慢加入99％硝酸钾53.6g，内温不高于60℃；

(2)硝化反应：在带有搅拌桨、滴液漏斗、温度计的四口烧瓶中投入配制好的混酸359.6g(98％硫酸306g，99％硝酸钾53.6g)，四口烧瓶外浴为低温循环槽导热油浴，设定油浴温度40℃；开启搅拌，通过滴液漏斗向四口烧瓶中滴加2-氯-4-氟-二氯化苄107.8g；控制四口烧瓶内温40℃进行硝化反应；滴加结束，通过液相色谱监控反应进行的情况，当2-氯-4-氟-二氯化苄残留低于0.5％，反应完毕，总的反应时间约3～6小时；

实施例6

实施例6提供了一种2-氯-4-氟-5-硝基苯甲醛的制备方法，包括以下步骤：

(1)混酸的配制：在1000ml烧杯中加入98％硫酸102g，烧杯外冰浴，慢慢加入95％发烟硝酸34.9g，内温不高于60℃；

(2)硝化反应：在带有搅拌桨、滴液漏斗、温度计的四口烧瓶中投入配制好的混酸136.9g(98％硫酸102g，95％发烟硝酸34.9g)，四口烧瓶外浴为低温循环槽导热油浴，设定油浴温度40℃；开启搅拌，通过滴液漏斗向四口烧瓶中滴加2-氯-4-氟-二氯化苄107.8g。控制四口烧瓶内温40℃进行硝化反应；滴加结束，通过液相色谱监控反应进行的情况，当2-氯-4-氟-二氯化苄残留低于0.5％，反应完毕，总的反应时间约3～6小时；

实施例7

实施例7提供了一种2-氯-4-氟-5-硝基苯甲醛的制备方法，包括以下步骤：

(1)混酸的配制：在1000ml烧杯中加入93％硫酸306g，烧杯外冰浴，慢慢加入95％发烟硝酸34.9g，内温不高于60℃；

(2)硝化反应：在带有搅拌桨、滴液漏斗、温度计的四口烧瓶中投入配制好的混酸340.9g(93％硫酸306g，95％发烟硝酸34.9g)，四口烧瓶外浴为低温循环槽导热油浴，设定油浴温度40℃；开启搅拌，通过滴液漏斗向四口烧瓶中滴加2-氯-4-氟-二氯化苄107.8g；控制四口烧瓶内温40℃进行硝化反应。滴加结束，通过液相色谱监控反应进行的情况，当2-氯-4-氟-二氯化苄残留低于0.5％，反应完毕，总的反应时间约3～6小时；

前述的实例仅是说明性的，用于解释本发明所述方法的一些特征。所附的权利要求旨在要求可以设想的尽可能广的范围，且本文所呈现的实施例仅是根据所有可能的实施例的组合的选择的实施方式的说明。因此，申请人的用意是所附的权利要求不被说明本发明的特征的示例的选择限制。在权利要求中所用的一些数值范围也包括了在其之内的子范围，这些范围中的变化也应在可能的情况下解释为被所附的权利要求覆盖。

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