一种莫沙必利中间体的制备方法与流程

2021-02-02 21:02:51|

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本发明涉及医药化工领域，具体涉及一种莫沙必利中间体的制备方法。

背景技术：

枸橼酸莫沙必利（mosapridecitrate），是一种选择性5-羟色胺4（5-ht4）受体激动药，能促进乙酰胆碱的释放，刺激胃肠道而发挥促动力作用，从而改善功能性消化不良患者的胃肠道症状，但不影响胃酸的分泌。化学名为4-氨基-5-氯-2-乙氧基-n-[[4-（4-氟苄基）-2-吗啉基]甲基]苯甲酰胺枸橼酸盐二水合物，cas号：156925-25-6，具有如下结构：

现行枸橼酸莫沙必利的生产制备工艺比较复杂，各步中间体影响着最终产品的质量，特别是中间体i4-(4-氟苄基)-2-氨甲基吗啉，中间体i纯度低，稳定性和色泽差，为深棕色油状液体，经中间体逆推纯化发现，也正是中间体i质量较差导致了最终产品在检测有关物质时经常难以符合要求。因此，中间体i的制备对枸橼酸莫沙必利的广泛应用具有重要意义。

1.鲁南制药集团于2004年公开的专利cn1526700a中提出：以对氟苯甲醛为起始原料，经2-氨基乙醇亲核加成，加成产物用nabh4还原得中间体2-(4-氟苯甲氨基)乙醇，将中间体2-(4-氟苯甲氨基)乙醇与中间体n-(2,3-环氧丙基)邻苯二甲酰亚胺自身碱催化开环，所得的中间产物再经浓h2so4催化水解，高温脱水环合得中间体i粗品，中间体i粗品经乙酸酐的乙酰化、盐酸水解得精制中间体i。

2.richtergedeonvegy&eacute也于2004年公开的国际专利中wo2003106440提出一条工艺路线：2-(4-氟苯甲氨基)乙醇先与2-（氯甲基）环氧乙烷反应，再与邻苯二甲酰亚胺钾盐结合，最终得到中间体i。

3.鲁南制药集团于2018年公开的专利cn108129414a中对上述工艺进行改进：邻苯二甲酰亚胺钾盐与二氯异丙醇反应生成n-(2-羟基-3-氯丙基)邻苯二甲酰亚胺，然后与中间体2-(4-氟苯甲氨基)乙醇缩合反应制备n-3-[4-氟苄基-2-(羟基-乙基胺)-2-羟异丙基]邻苯二甲酰胺，再经过环合、水解得到中间体i。

由此可知，目前现有技术公开的中间体i的合成路线中均需使用中间体2-(4-氟苯甲氨基)乙醇，该中间体市售价格昂贵，单独合成则造成中间体i整体工艺路线的延长，增加了制备枸橼酸莫沙必利的时间及资金消耗。因此，开发一条经济、简单、环保的中间体i工艺路线，对制备枸橼酸莫沙必利至关重要。

技术实现要素：

针对上述问题，本发明提供了一种莫沙必利中间体i4-(4-氟苄基)-2-氨甲基吗啉的新的制备方法。

本发明技术方案包括以下内容：

一种莫沙必利中间体i的制备方法，包括如下步骤：在有机溶剂中，化合物vi与4-氟氯苄在碱的存在下反应得到化合物i，其中，碱为叔丁醇金属盐和三乙胺两种物质；

。

在本发明优选地实施方案中，叔丁醇金属盐和三乙胺的摩尔比为2:1-4:1，优选摩尔比为3:1。

在本发明优选地实施方案中，所述叔丁醇金属盐选自叔丁醇钠或叔丁醇钾中的一种或多种。

在本发明优选地实施方案中，所述化合物vi与4-氟氯苄的摩尔比为0.5:1-3:1，优选摩尔比为1:1-1.25:1。

在本发明优选地实施方案中，所述有机溶剂选自二氯甲烷、乙醇、乙腈、甲苯、二甲基亚砜(dmso)、n,n-二甲基甲酰胺(dmf)或四氢呋喃(thf)中的一种或多种，优选为n,n-二甲基甲酰胺(dmf)或甲苯中的一种或两种。

在本发明优选地实施方案中，所述化合物vi与碱的摩尔比为1:1-1:5，优选摩尔比为1:2.8-1:4，更优选摩尔比为1:4。

一种莫沙必利中间体vi的制备方法，包括如下步骤：

步骤（a）：在有机溶剂中，化合物ii与化合物iii在碱的条件下发生反应，得到化合物iv，

步骤（b）：在有机溶剂中，化合物iv与2-氨基乙醇在碱的条件下发生反应，得到化合物v，

步骤（c）：在有机溶剂中，化合物v在强酸的条件下反应得到化合物vi。

在本发明优选地实施方案中，所述步骤（b）是在步骤（a）的反应液中加入2-氨基乙醇后的继续反应。

在本发明优选地实施方案中，所述步骤（a）和/或步骤（b）中的碱各自独立地选自4-二甲氨基吡啶(dmap)、5-乙基-2-甲基吡啶、吡啶、二异丙基乙胺、二乙胺、三乙胺或n-甲基吡咯烷酮中的一种或多种，优选为三乙胺或4-二甲氨基吡啶(dmap)中的一种或两种。

在本发明优选地实施方案中，所述步骤（a）至（c）中的有机溶剂各自独立地选自二氯甲烷、乙醇、乙腈、二甲基亚砜(dmso)、n,n-二甲基甲酰胺(dmf)或四氢呋喃(thf)中的一种或多种。

在本发明优选地实施方案中，所述步骤（a）和/或步骤（b）中的有机溶剂各自独立地优选乙醇或二甲基亚砜(dmso)中的一种或两种。

在本发明优选地实施方案中，所述步骤（c）中的有机溶剂优选甲苯或n,n-二甲基甲酰胺(dmf)中的一种或两种。

在本发明优选地实施方案中，所述步骤（b）中化合物iv与2-氨基乙醇的摩尔比为1:1-1:5，优选摩尔比为1:2-1:3。

在本发明优选地实施方案中，所述步骤（c）中强酸选自对甲苯磺酸、三氟乙酸、浓硫酸或盐酸中的一种或多种，优选对甲苯磺酸或浓硫酸中的一种或两种。

一种莫沙必利中间体i的制备方法，包括如下步骤：

步骤（a）：在有机溶剂中，化合物ii与化合物iii在碱的条件下发生反应，得到化合物iv，

步骤（b）：在有机溶剂中，化合物iv与2-氨基乙醇在碱的条件下发生反应，得到化合物v，

步骤（c）：在有机溶剂中，化合物v在强酸的条件下反应得到化合物vi。

步骤（d）：在有机溶剂中，化合物vi与4-氟氯苄在碱的存在下反应得到化合物i。

在本发明优选地实施方案中，所述步骤（b）是在步骤（a）的反应液中加入2-氨基乙醇后的继续反应。

在本发明优选地实施方案中，所述步骤（a）和/或步骤（b）中的有机溶剂优选乙醇或二甲基亚砜(dmso)中的一种或两种。

在本发明优选地实施方案中，所述步骤（c）中的有机溶剂优选甲苯或n,n-二甲基甲酰胺(dmf)中的一种或两种。

在本发明优选地实施方案中，所述步骤（b）中化合物iv与2-氨基乙醇的摩尔比为1:1-1:5，优选摩尔比为1:2-1:3。

在本发明优选地实施方案中，所述步骤（d）中碱为叔丁醇金属盐和三乙胺，进一步地，所述叔丁醇金属盐和三乙胺的摩尔比为2:1-4:1，优选摩尔比为3:1。

在本发明优选地实施方案中，所述步骤（d）中化合物vi与4-氟氯苄的摩尔比为0.5:1-3:1，优选摩尔比为1:1-1.25:1。

在本发明优选地实施方案中，所述步骤（d）中有机溶剂选自二氯甲烷、乙醇、乙腈、甲苯、二甲基亚砜(dmso)、n,n-二甲基甲酰胺(dmf)或四氢呋喃(thf)中的一种或多种，优选为n,n-二甲基甲酰胺(dmf)或甲苯中的一种或两种。

在本发明优选地实施方案中，所述步骤（d）中化合物vi与碱的摩尔比为1:1-1:5，优选摩尔比为1:2.8-1:4，更优选摩尔比为1:4。

在不违背本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合。

本发明所使用的试剂和原料均市售可得。

本发明的积极进步效果在于：

（1）本发明缩短了中间体i的工艺路线；

（2）采用价格低廉的2-氨基乙醇，降低工艺成本；

（3）通过筛选碱的种类及其用量，使中间体i收率大大提高；

（4）提高中间体i的纯度，使最终产品莫沙必利杂质含量大大降低，保证药品的安全性；

（5）本发明工艺路线不仅纯度高，整体收率较高。

具体实施方式

下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将发明限制在所述的实施例范围中。下列实例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。

本发明中，“室温”是指10~40℃。

实施例12-(2-羟基-3-((2-羟乙基)氨基)丙基)异吲哚啉-1,3-二酮的制备

将邻苯二甲酰亚胺钾盐（370.0g，2mol）、无水乙醇2l加入反应瓶中，加热到65℃搅拌溶解，物料溶解后加入二氯异丙醇（0.229l，2.4mol）、三乙胺（0.557l，4mol），回流反应6小时生成中间体n-(2-羟基-3-氯丙基)邻苯二甲酰亚胺，降至室温，搅拌下加入2-氨基乙醇（0.241l，4mol），升温至50℃反应6小时，减压蒸干乙醇，加入乙酸乙酯和水各10l，分液，水相用乙酸乙酯洗涤2次，有机相用水洗涤2次，合并有机相，无水硫酸镁干燥后，抽滤，减压蒸干得白色固状物472g，即2-(2-羟基-3-((2-羟乙基)氨基)丙基)异吲哚啉-1,3-二酮，收率89.3％，纯度98.9％。

实施例22-(2-羟基-3-((2-羟乙基)氨基)丙基)异吲哚啉-1,3-二酮的制备

将邻苯二甲酰亚胺钾盐（370.0g，2mol）、无水乙醇2l加入反应瓶中，加热到65℃搅拌溶解，物料溶解后加入二氯异丙醇（0.229l，2.4mol）、dmap(0.539l，4mol)，回流反应6小时生成中间体n-(2-羟基-3-氯丙基)邻苯二甲酰亚胺，降至室温，搅拌下加入2-氨基乙醇（0.241l，4mol），升温至50℃反应6小时，减压蒸干乙醇，加入乙酸乙酯和水各10l，分液，水相用乙酸乙酯洗涤2次，有机相用水洗涤2次，合并有机相，无水硫酸镁干燥后，抽滤，减压蒸干得白色固状物即2-(2-羟基-3-((2-羟乙基)氨基)丙基)异吲哚啉-1,3-二酮470g，收率88.9％，纯度99.0％。

实施例32-(2-羟基-3-((2-羟乙基)氨基)丙基)异吲哚啉-1,3-二酮的制备

将邻苯二甲酰亚胺钾盐（370.0g，2mol）、dmso2l加入反应瓶中，加热到65℃搅拌溶解，物料溶解后加入二氯异丙醇（0.229l，2.4mol）、三乙胺（0.557l，4mol），回流反应6小时生成中间体n-(2-羟基-3-氯丙基)邻苯二甲酰亚胺，降至室温，搅拌下加入2-氨基乙醇（0.241l，4mol），升温至50℃反应6小时，减压蒸干乙醇，加入乙酸乙酯和水各10l，分液，水相用乙酸乙酯洗涤2次，有机相用水洗涤2次，合并有机相，无水硫酸镁干燥后，抽滤，减压蒸干得白色固状物，即2-(2-羟基-3-((2-羟乙基)氨基)丙基)异吲哚啉-1,3-二酮463g，收率87.6％，纯度98.7％。

实施例42-(2-羟基-3-((2-羟乙基)氨基)丙基)异吲哚啉-1,3-二酮的制备

将邻苯二甲酰亚胺钾盐（370.0g，2mol）、无水乙醇2l加入反应瓶中，加热到65℃搅拌溶解，物料溶解后加入二氯异丙醇（0.229l，2.4mol）、三乙胺（0.557l，4mol），回流反应6小时生成中间体n-(2-羟基-3-氯丙基)邻苯二甲酰亚胺，降至室温，搅拌下加入2-氨基乙醇（0.362l，6mol），升温至50℃反应6小时，减压蒸干乙醇，加入乙酸乙酯和水各10l，分液，水相用乙酸乙酯洗涤2次，有机相用水洗涤2次，合并有机相，无水硫酸镁干燥后，抽滤，减压蒸干得白色固状物，即2-(2-羟基-3-((2-羟乙基)氨基)丙基)异吲哚啉-1,3-二酮468g，收率88.5％，纯度99.0％。

实施例52-氨甲基吗啉的制备

将得到2-(2-羟基-3-((2-羟乙基)氨基)丙基)异吲哚啉-1,3-二酮（396g，1.5mol）溶于甲苯（1.5l），加入一水对甲苯磺酸（481g，2.5mol），加热至110℃回流分水10小时，降至室温，蒸除甲苯，加入3l水后用氢氧化钠溶液中和，加入乙酸乙酯和水各10l，分液，水相用乙酸乙酯洗涤2次，有机相用水洗涤2次，合并有机相，无水硫酸镁干燥后，抽滤，减压蒸干浓缩，浓缩物用乙酸乙酯和石油醚1:2的体系重结晶，得黄色固体2-氨甲基吗啉158g，收率90.7％，纯度99.3%。

实施例62-氨甲基吗啉的制备

将得到2-(2-羟基-3-((2-羟乙基)氨基)丙基)异吲哚啉-1,3-二酮（396g，1.5mol）溶于dmf（1.5l），加入一水对甲苯磺酸（481g，2.5mol），加热至110℃回流分水10小时，降至室温，蒸除dmf，加入3l水后用氢氧化钠溶液中和，加入乙酸乙酯和水各10l，分液，水相用乙酸乙酯洗涤2次，有机相用水洗涤2次，合并有机相，无水硫酸镁干燥后，抽滤，减压蒸干浓缩，浓缩物用乙酸乙酯和石油醚1:2的体系重结晶，得黄色固体2-氨甲基吗啉149g，收率85.3％，纯度98.6%。

实施例72-氨甲基吗啉的制备

将得到2-(2-羟基-3-((2-羟乙基)氨基)丙基)异吲哚啉-1,3-二酮（396g，1.5mol）溶于甲苯（1.5l），加入浓硫酸（0.191l，2.5mol），加热至110℃回流分水10小时，降至室温，蒸除甲苯，加入3l水后用氢氧化钠溶液中和，加入乙酸乙酯和水各10l，分液，水相用乙酸乙酯洗涤2次，有机相用水洗涤2次，合并有机相，无水硫酸镁干燥后，抽滤，减压蒸干浓缩，浓缩物用乙酸乙酯和石油醚1:2的体系重结晶，得黄色固体2-氨甲基吗啉160g，收率91.9％，纯度99.3%。

实施例84-(4-氟苄基)-2-氨甲基吗啉的制备

将得到的2-氨甲基吗啉（116g，1mol）和4-氟氯苄（0.120l，1mol）溶于dmf（2l），搅拌下分别加入叔丁醇钠（288g，3mol）和三乙胺（0.139l，1mol），100℃下反应6小时，降至室温，加入乙酸乙酯和水各5l，分液，水相用乙酸乙酯洗涤2次，有机相用水洗涤2次，合并有机相，无水硫酸镁干燥后，抽滤，减压蒸干浓缩，浓缩物用乙醇重结晶，得黄色固体4-(4-氟苄基)-2-氨甲基吗啉187g，收率83.4％，纯度98.7%。

ei-ms(m/z):224.13;

¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ1.42-1.70(br,2h),1.86(t,j=9hz,1h),2.13(m,1h),2.59-2.77(m,4h),3.36-3.53(m,3h),3.66(m,1h),3.81-3.91(m,1h),7.01(t,j=10hz,2h),7.23-7.35(m,2h)。

实施例94-(4-氟苄基)-2-氨甲基吗啉的制备

将得到的2-氨甲基吗啉（116g，1mol）和4-氟氯苄（0.120l，1mol）溶于dmf（2l），搅拌下分别加入叔丁醇钾（337g，3mol）和三乙胺（0.139l，1mol），100℃下反应6小时，降至室温，加入乙酸乙酯和水各5l，分液，水相用乙酸乙酯洗涤2次，有机相用水洗涤2次，合并有机相，无水硫酸镁干燥后，抽滤，减压蒸干浓缩，浓缩物用乙醇重结晶，得黄色固体4-(4-氟苄基)-2-氨甲基吗啉185g，收率82.8％，纯度98.7%。