一种鹰嘴豆牙素A的合成方法与流程

本发明属于化学合成技术领域，具体涉及一种鹰嘴豆牙素a的合成方法。

背景技术：

鹰嘴豆芽素a(biochanina，bca)是一种氧甲基化异黄酮类化合物，广泛存在于一些可食用植物中，如大豆、红三叶草、苜蓿、花生和鹰嘴豆等，尤其以红三叶草中含量最高，但是也只有833mg/100g。鹰嘴豆芽素a的分子结构与动物雌性激素相似，能竞争性的与雌激素受体结合而发挥雌激素作用，是一种重要的植物雌激素，有益于人和动物的身体，可用于骨质疏松症、更年期综合征等疾病的预防和治疗。除此之外，鹰嘴豆芽素a还具有抗肿瘤、抗炎、抗菌、降血糖、抗氧化、神经保护等多种药理作用。

由于鹰嘴豆芽素a仅微存于红三叶等豆科多年生草本植物中，而这些草本植物的生长受地理条件限制因素多，因此成活数量少、生长缓慢，并且成药周期长，所以不便大批量获取，因而无法满足广大普通患者的使用需求，因此，长时间以来人们一直都在不断探索人工合成鹰嘴豆芽素a的方法。

现有人工合成鹰嘴豆芽素a的方法第一步缩合都是使用醚类等比较危险试剂，而且反应不够彻底，在通氯化氢气体几小时后，反应体系就会结块，导致无法搅拌，剩余原料不能再反应，所以整体收率比较低。

技术实现要素：

本发明的目的在于解决现有合成鹰嘴豆芽素a时使用危险性较高的试剂，反应不完全，且反应体系易结块，收率较低的问题，而提供了一种鹰嘴豆牙素a的合成方法。

为实现上述目的，本发明所提供的技术解决方案是：

一种鹰嘴豆牙素a的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：

1)缩合

将对甲氧基苯乙腈与乙酸乙酯混合，在5～10℃下向混合物中持续通入干燥的氯化氢气体，搅拌进行反应，至氯化氢处于饱和状态时，再加入无水间苯三酚，并持续通入干燥的氯化氢气体，继续反应，待反应结束，得到缩合产物；

2)水解

对步骤1)得到的缩合产物进行减压蒸馏，去除乙酸乙酯；加水进行水解反应，反应结束后，冷却至室温抽滤，烘干得中间体；

3)环合

将步骤2)得到的中间体与甲酸钠溶于丙酮中，室温滴加丙酰氯，滴加完毕后，室温反应，液相中控监测至完全环合后，向反应液中滴加三乙胺淬灭反应；反应结束后减压浓缩回收至无丙酮，加水冷却抽滤得粗品鹰嘴豆牙素a；

进一步地，还包括以下步骤：

4)精制

水洗步骤3)得到的粗品鹰嘴豆牙素a至中性，烘干得含量大于95％的鹰嘴豆芽素a。

进一步地，为了使反应完全、节约物料成本，步骤1)中，对甲氧基苯乙腈、乙酸乙酯、无水间苯三酚的质量比为1.15～1.16∶5～6∶1。

进一步地，步骤1)中，通过液相中控监测无水间苯三酚含量低于1％后，视为反应结束。

进一步地，步骤2)中，所述水的加入量为无水间苯三酚质量的10～12倍；所述水解反应的温度为70～72℃，时间为8h。

进一步地，步骤3)中，中间体、甲酸钠、丙酮、丙酰氯、三乙胺以及水的质量比为1∶1～1.5∶5～5.6∶1.57～1.62∶0.48～0.52∶7.8～8，该比例范围内，反应更加充分。

进一步地，步骤3)中，所述室温反应的时间为3h；

所述滴加三乙胺淬灭反应是指待三乙胺滴加完成后，搅拌反应2h。

本发明的反应机理为：

先将对甲氧基苯乙腈在乙酸乙酯中和氯化氢气体发生反应，生成对甲氧基苯乙腈盐酸盐，然后再加入无水间苯三酚在氯化氢的催化下发生houben-hoesch缩合反应，将缩合产物水解得到中间体，然后将中间体在丙酮中用丙酰氯和甲酸钠环合得到鹰嘴豆牙素a。

具体路线如下：

本发明的优点是：

1.本发明先将对甲氧基苯乙腈在乙酸乙酯中和氯化氢气体发生反应，生成对甲氧基苯乙腈盐酸盐，然后再加入无水间苯三酚在氯化氢的催化下发生houben-hoesch缩合反应，使工艺时间大大缩短，且不会出现结块现象，反应完全。

2.本发明在缩合反应中使用乙酸乙酯，使反应更容易进行，同时大大降低了缩合反应时间，由原来的通氯化氢气体反应三天降低到一天，便可反应完全；并且降低了反应温度，可延长反应器的使用寿命。

3.本发明由于缩合反应完全，省去了中间体重结晶步骤，制得中间体烘干后可以直接用于下一步环合，节约合成时间。

4.本发明中使用三乙胺淬灭反应不仅除掉了反应中过量的丙酰氯，同时还除去反应产生的杂质，使后处理更加容易得到高含量的鹰嘴豆牙素a。

5.本发明未使用醚类等比较危险的试剂，使制作过程、制作环境安全，没有危险。

附图说明

图1为本发明实施例一中通氯化氢气体缩合反应中控液相图谱；

图2为本发明实施例一中中间体水解反应中控液相图谱；

图3为本发明实施例一中环合反应中控液相图；

图4为本发明实施例二中通氯化氢气体缩合反应中控液相图谱；

图5为本发明实施例二中中间体水解反应中控液相图谱；

图6为本发明实施例二中环合反应中控液相图。

图7为本发明实施例三制得的鹰嘴豆牙素a液相图。

具体实施方式

以下结合附图和具体实施例对本发明的内容作进一步的详细描述：

实施例一

一种鹰嘴豆牙素a的合成方法，包括以下步骤：

1)缩合

将43.8g对甲氧基苯乙腈与200g乙酸乙酯混合，在5～10℃下向混合物中持续通入干燥的氯化氢气体，搅拌进行反应；通气4h使体系氯化氢处于饱和状态，然后加入38g无水间苯三酚，继续通气12h后液相中控监测无水间苯三酚含量低于1％时，反应结束，得到缩合产物；其中，缩合反应中控液相图谱参见图1；

2)水解

对步骤1)得到的缩合产物进行减压蒸馏，蒸出乙酸乙酯，然后加400g水70℃下进行水解反应约8h，反应结束后，冷却至室温抽滤，烘干得中间体62g；其中，水解反应中控液相图谱参见图2；

3)环合

取步骤2)得到的中间体25g与甲酸钠32g一并溶于丙酮125g中，室温滴加40g丙酰氯，滴加完毕后室温反应3h液相中控监测至完全环合后，向反应液滴加12g三乙胺，滴加完毕后搅拌反应2h，反应结束后减压浓缩回收至无丙酮，加200g水冷却抽滤得粗品鹰嘴豆牙素a；其中，环合反应中控液相图谱参见图3；

4)精制

水洗步骤3)得到的粗品鹰嘴豆牙素a至中性，烘干得含量大于95％的鹰嘴豆芽素a22g。

实施例二

一种鹰嘴豆牙素a的合成方法，包括以下步骤：

1)缩合

将21.9g对甲氧基苯乙腈与100g乙酸乙酯混合，在5～10℃下向混合物中持续通入干燥的氯化氢气体，搅拌进行反应；通气4h使体系氯化氢处于饱和状态，然后加入19g无水间苯三酚，继续通气12h后液相中控监测无水间苯三酚含量低于1％时，反应结束，得到缩合产物；其中，缩合反应中控液相图谱参见图4；

2)水解

对步骤1)得到的缩合产物进行减压蒸馏，蒸出乙酸乙酯，然后加200g水72℃下进行水解反应约8h，反应结束后，冷却至室温抽滤，烘干得中间体30g；其中，水解反应中控液相图谱参见图5；

3)环合

取步骤2)得到的中间体12.5g与甲酸钠16g一并溶于丙酮70g中，室温滴加20g丙酰氯，滴加完毕后室温反应3h液相中控监测至完全环合后，向反应液滴加6g三乙胺，滴加完毕后搅拌反应2h，反应结束后减压浓缩回收至无丙酮，加100g水冷却抽滤得粗品鹰嘴豆牙素a；其中，环合反应中控液相图谱参见图6；

4)精制

水洗步骤3)得到的粗品鹰嘴豆牙素a至中性，烘干得含量大于95％的鹰嘴豆芽素a10g。

实施例三

一种鹰嘴豆牙素a的合成方法，包括以下步骤：

1)缩合

将44kg对甲氧基苯乙腈与200kg乙酸乙酯混合，在5～10℃下向混合物中持续通入干燥的氯化氢气体，搅拌进行反应；通气4h使体系氯化氢处于饱和状态，然后加入38kg无水间苯三酚，继续通气12h后液相中控监测无水间苯三酚含量低于1％时，反应结束，得到缩合产物；

2)水解

对步骤1)得到的缩合产物进行减压蒸馏，蒸出乙酸乙酯，然后加400kg水70℃下进行水解反应约8h，反应结束后，冷却至室温抽滤，烘干得中间体63kg；

3)环合

取步骤2)得到的中间体63kg与甲酸钠80kg一并溶于丙酮320kg中，室温滴加100.8kg丙酰氯，滴加完毕后室温反应3h液相中控监测至完全环合后，向反应液滴加32kg三乙胺，滴加完毕后搅拌反应2h，反应结束后减压浓缩回收至无丙酮，加500kg水冷却抽滤得粗品鹰嘴豆牙素a；

4)精制

水洗步骤3)得到的粗品鹰嘴豆牙素a至中性，烘干得含量大于95％的鹰嘴豆芽素a51kg，液相图参见图7。

实施例四

一种鹰嘴豆牙素a的合成方法，包括以下步骤：

1)缩合

将88kg对甲氧基苯乙腈与400kg乙酸乙酯混合，在5～10℃下向混合物中持续通入干燥的氯化氢气体，搅拌进行反应；通气4h使体系氯化氢处于饱和状态，然后加入76kg无水间苯三酚，继续通气12h后液相中控监测无水间苯三酚含量低于1％时，反应结束，得到缩合产物；

2)水解

对步骤1)得到的缩合产物进行减压蒸馏，蒸出乙酸乙酯，然后加850kg水70℃下进行水解反应约8h，反应结束后，冷却至室温抽滤，烘干得中间体125kg；

3)环合

取步骤2)得到的中间体125kg与甲酸钠160kg一并溶于丙酮640kg中，室温滴加202kg丙酰氯，滴加完毕后室温反应3h液相中控监测至完全环合后，向反应液滴加64kg三乙胺，滴加完毕后搅拌反应2h，反应结束后减压浓缩回收至无丙酮，加1000kg水冷却抽滤得粗品鹰嘴豆牙素a；

4)精制

水洗步骤3)得到的粗品鹰嘴豆牙素a至中性，烘干得含量大于95％的鹰嘴豆芽素a103kg。

实施例五

一种鹰嘴豆牙素a的合成方法，包括以下步骤：

1)缩合

将55kg对甲氧基苯乙腈与250kg乙酸乙酯混合，在5～10℃下向混合物中持续通入干燥的氯化氢气体，搅拌进行反应；通气4h使体系氯化氢处于饱和状态，然后加入47.5kg无水间苯三酚，继续通气12h后液相中控监测无水间苯三酚含量低于1％时，反应结束，得到缩合产物；

2)水解

对步骤1)得到的缩合产物进行减压蒸馏，蒸出乙酸乙酯，然后加550kg水70℃下进行水解反应约8h，反应结束后，冷却至室温抽滤，烘干得中间体80kg；

3)环合

取步骤2)得到的中间体80kg与甲酸钠100kg一并溶于丙酮400kg中，室温滴加126kg丙酰氯，滴加完毕后室温反应3h液相中控监测至完全环合后，向反应液滴加40kg三乙胺，滴加完毕后搅拌反应2h，反应结束后减压浓缩回收至无丙酮，加625kg水冷却抽滤得粗品鹰嘴豆牙素a；

4)精制

水洗步骤3)得到的粗品鹰嘴豆牙素a至中性，烘干得含量大于95％的鹰嘴豆芽素a64kg。

以上所述，仅为本发明的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明公开的技术范围内，可轻易想到各种等效的修改或替换，这些修改或替换都应涵盖在本发明的保护范围之内。

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