一种氮氧化合物及其制备方法和用途与流程

本发明涉及一种氮氧化合物及其制备方法和用途。

背景技术：

疼痛是临床上最常见的症状之一，是继呼吸、脉搏、血压和体温之后的第五生命体征，严重影响患者的生活质量。据统计，2018年全球镇痛药市场约为360亿美元，预计2023年将达到560亿美元。其中急性中重度主要依赖于阿片类药物，占镇痛药市场份额的三分之二左右，未来将以2.5%的年复合增长率稳定增长。而以神经病理性疼痛（neuropathicpain）和关节炎疼痛为主的慢性疼痛患者数量逐年增加，预计市场将呈现18%左右的年复合增长率，是驱动未来十年全球疼痛市场持续增长的主要推动力。

神经病理性疼痛是由于外周躯体感觉神经系统的损伤或疾病导致的一种慢性疼痛，其症状包括自发性疼痛以及对正常无害刺激产生的痛觉超敏。诱发神经病理性疼痛的常见病因包括：糖尿病、带状疱疹、脊髓损伤、脑卒中、多发性硬化、癌症、hiv感染、腰或颈神经根性神经病变和创伤或术后神经损害等等。骨关节炎又称退化性关节炎，是由多种因素引起的骨关节软骨退化，能导致关节骨表面凸凹不平，并有可能形成骨刺，临床表现主要是关节疼痛和关节僵硬。长期疼痛不但影响患者睡眠、工作和生活能力，还会增加抑郁或焦虑等感情障碍的发病率，因此给患者家庭及社会带来沉重的经济负担。

根据国际疼痛学会神经病理性疼痛特别小组（neupsig）发布的数据，神经病理性疼痛患病率约3.3%-8.2%。据此推算，仅我国国内就有至少5千万以上患者。2017年，美国、日本和欧盟五大市场（法国、德国、意大利、西班牙和英国）共有3050万例神经病理性疼痛患者，并呈逐年上升趋势。神经病理性疼痛是最难治疗的疾病之一，目前大多数治疗方案仍不能达到令人满意的效果。有报道指出，能通过药物治疗而及时止痛的门诊患者仅有14.9%，即约85％的疼痛病人并没有得到及时有效的药物治疗，因而一些病人不得不寻求手术介入性治疗。目前临床上用于神经病理性疼痛治疗的一线药物主要是钙离子通道调节剂（如普瑞巴林、加巴喷丁）、三环类抗抑郁药和5-羟色胺、去甲肾上腺素再摄取抑制药（如度洛西汀、文拉法辛等抗惊厥、抗抑郁的药物）。这些药疗效有限并伴随有各种不良反应。度洛西汀是神经病理性疼痛治疗的一线用药之一，主要副作用包括胃肠道反应、恶心、嗜睡、口干、多汗和头晕等，由此导致的停药率到达15%-20%。抗癫痫药物加巴喷丁和普瑞巴林是治疗神经病理性疼痛的主要药物，会引起头晕、嗜睡、周围性水肿、体重增加、虚弱、头痛和口干等诸多不良反应。近年来还发现普瑞巴林会导致极少部分患者出现药物使用相关的自杀观念和自伤行为。

骨关节炎患者数量庞大，预计目前全世界骨关节炎患者超过4亿，中国患者人数已过亿。骨关节炎疼痛目前也没有有效的治疗方法。临床上有物理疗法和药物疗法和手术治疗。物理疗法包括热疗，水疗，超声和按摩等，另外辅助用具减少关节压力缓解疼痛，但效果均有限，大部分依然需要依赖药物进行治疗。这些药物均存在不同程度的副作用。非甾体类抗炎药只适用于轻中度疼痛，而且有胃肠道副作用和心脑血管方面的风险。阿片类镇痛药用于重度疼痛，但有明显的恶心呕吐、便秘和药物依赖等副作用，不适合长期服用。因此，研发靶向新靶点新机制以及安全有效的镇痛药物，满足未被满足的临床需求，具有重要的经济意义和社会意义。

近年来的研究成果逐步揭示了钠离子通道亚型1.8（nav1.8）在痛觉的发生和传递方面起重要作用。nav1.8是一种电压门控钠离子通道，主要表达在包括感觉神经元在内的传入神经元上，通过控制钠离子进出细胞，在维持伤害性感觉神经元的兴奋性、动作电位的发放和持续以及痛觉敏感性的调节等方面，发挥着重要作用。nav1.8激活性突变病人出现小纤维神经病变（主要负责痛觉传递的aδ纤维和无髓纤维c型纤维受损）导致的阵发性疼痛。慢性炎症和糖尿病等疾病会引起nav1.8表达增加或性质改变从而敏化伤害感受神经元，引起多种疼痛。而nav1.8基因敲除小鼠对痛觉不敏感。

随着nav1.8在慢性疼痛中地位的确定，基于此靶点的药物研究也日益火热，目前国际上有一个小分子阻滞剂处于临床2期，其他多个小分子阻滞剂及抗体在进行临床前开发，国内尚无其他针对该靶点的新药研发。处于研发前端的是美国福泰（vertex）公司的小分子nav1.8阻滞剂vx-150，目前已在骨性关节炎、急性疼痛及小纤维神经病变导致疼痛的患者中进行了2期临床试验，并且所有三项研究均获得阳性结果，表明抑制nav1.8活性可以缓解包括神经病理性疼痛在内的多种疼痛。目前vx-150获得了美国fda突破性疗法认定，用于治疗中度至重度疼痛，再次证明nav1.8是镇痛很有潜力的靶点。另外，nav1.8阻滞剂的作用机理及二期临床实验表明，其适应广泛，包括神经病理性疼痛、骨关节炎疼痛和急性损伤疼痛等多种疼痛；且安全性相对高，没有成瘾性，也没有非甾体类抗炎药的胃肠道副作用及心脑血管方面的副作用；可以与其他镇痛药联用，增强疗效，降低副作用。

技术实现要素：

本发明要解决的技术问题是现有的nav1.8阻滞剂的种类较少，为此，本发明提供了一种氮氧化合物及其制备方法和用途。该氮氧化合物有较佳的nav1.8阻滞活性。

本发明提供了式（ⅰ）所示氮氧化合物或其药效上可接受的盐，

其中，

r1选自h、f、cl、oh或nh2；

r2选自h、f、cl、br、i、oh、nh2、c1-c3的烷基或c1-c3的烷氧基，所述c1-c3的烷基或c1-c3的烷氧基任选被1、2或3个卤素取代；

r3选自h、f、cl、br、i、oh、nh2、c1-c3的烷基或c1-c3的烷氧基，所述c1-c3的烷基或c1-c3的烷氧基任选被1、2或3个卤素取代；

r4选自h、f、cl、oh、nh2、c1-c3的烷基或c1-c3的烷氧基，所述c1-c3的烷基或c1-c3的烷氧基任选被1、2或3个卤素取代；

x选自-ch2-或-o-；

y选自-ch2-或-o-；

z选自-ch2-、-ch2ch2-或-o-；

且，当y选自-o-时，x和z均不选自-o-；

t选自n或ch。

在某一方案中，所述的如式（ⅰ）所示的氮氧化合物或其药效上可接受的盐里，某些基团的定义如下所述，未涉及的基团的定义如前述任一方案所述（以下简称为“在某一方案中”）：

当t选自ch时，酰胺键连接在n⁺-o^-的间位。

在某一方案中，当t选自ch时，酰胺键连接在n⁺-o^-的对位。

在某一方案中，当t选自n时，酰胺键连接在n⁺-o^-的间位或对位。

在某一方案中，r2选自h、f、cl、br、i、oh、nh2、甲基、三氟甲基、甲氧基或三氟甲氧基。

在某一方案中，r3选自h、f、cl、br、i、oh、nh2、甲基、三氟甲基、甲氧基或三氟甲氧基。

在某一方案中，r4选自h、f、cl、oh、nh2、甲基、三氟甲基或三氟甲氧基。

在某一方案中，x选自-ch2-、y选自-ch2-、z选自-ch2-。

在某一方案中，x选自-o-、y选自-ch2-、z选自-ch2-。

在某一方案中，x选自-ch2-、y选自-o-、z选自-ch2-。

在某一方案中，x选自-ch2-、y选自-ch2-、z选自-o-。

在某一方案中，x选自-o-、y选自-ch2-、z选自-o-。

在某一方案中，x选自-ch2-、y选自-ch2-、z选自-ch2ch2-。

在某一方案中，所述的式（ⅰ）所示氮氧化合物或其药效上可接受的盐，其中，所述的式（ⅰ）所示氮氧化合物为下述任一化合物：

和。

本发明还提供了一种药物组合物，其包括物质x和药用辅料；所述的物质x为上述的如式（ⅰ）所示的氮氧化合物或其药效上可接受的盐。

本发明还提供了一种物质x在制备电压门控型钠通道阻滞剂中的应用；所述的物质x为上述的如式（ⅰ）所示氮氧化合物或其药效上可接受的盐。

在所述的应用的某一方案中，所述的电压门控型钠通道可为nav1.8。

在所述的应用的某一方案中，所述的电压门控型钠通道阻滞剂可为在体外使用的电压门控型钠通道阻滞剂。

本发明还提供了一种物质x在制备药物中的应用；所述的药物为用于抑制电压门控型钠通道的药物；所述的物质x为上述的如式（ⅰ）所示氮氧化合物或其药效上可接受的盐。

在所述的应用的某一方案中，所述的电压门控型钠通道可为nav1.8。

本发明还提供了一种物质x在制备药物中的应用；所述的物质x为上述的如式（ⅰ）所示的氮氧化合物或其药效上可接受的盐；所述的药物为用于治疗下组疾病中的一种或多种的药物：慢性疼痛、肠痛、神经性疼痛、肌肉骨骼痛、急性疼痛、炎性疼痛、癌症疼痛、原发性疼痛、手术后疼痛、内脏痛、多发性硬化症、夏-马-图三氏综合症、失禁和心律失常。

在所述的应用的某一方案中，所述的肠痛可为发炎性肠病疼痛、克罗恩病疼痛或间质性膀胱炎疼痛。

在所述的应用的某一方案中，所述的神经性疼痛可为疱疹后神经痛、糖尿病性神经痛、痛性hiv相关性感觉神经病、三叉神经痛（例如三叉自主神经性头痛）、口灼伤综合症、截肢术后疼痛、幻痛、痛性神经瘤、创伤性神经瘤、morton神经瘤、神经挤压损伤、脊管狭窄、腕管综合症、神经根痛、坐骨神经痛、神经撕脱伤、臂丛撕脱伤、复杂性区域疼痛综合症、药物疗法引起的神经痛、癌症化学疗法引起的神经痛、抗逆转录病毒疗法引起的神经痛、脊髓损伤后疼痛、原发性小纤维神经病或原发性感觉神经病。

在所述的应用的某一方案中，所述的肌肉骨骼痛可为骨关节炎疼痛、背痛、冷痛、烧伤疼痛或牙痛。

在所述的应用的某一方案中，所述的炎性疼痛可为类风湿性关节炎疼痛或外阴痛。

在所述的应用的某一方案中，所述的原发性疼痛可为纤维肌痛。

本发明中所用的下列术语和符号具有如下所述的含义，其所处的上下文中另有说明除外。

术语“卤素”指氟（f）、氯（cl）、溴（br）或碘（i）。

术语“烷基”指具有1-3个碳原子，例如具有1、2或3个碳原子的直链或支链饱和一价烃基。例如，“c1~c3的烷基”表示具有1-3个碳原子的烷基。烷基的实例包括但不限于甲基（me）、乙基（et）、丙基如正丙基（n-pr）或异丙基（i-pr）、丁基如正丁基（n-bu）、异丁基（i-bu）等。无论术语“烷基”是单独使用、还是作为其它基团如卤代烷基、烷氧基等的一部分，均适用该定义。

术语“烷氧基”表示通过一个氧原子连接到分子的其余部分的烷基基团。c1~c3的烷氧基的实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基（包括正丙氧基和异丙氧基）等。

术语“药效上可接受的”指无毒的、生物学上可耐受的、适合给个体施用的。

术语“药效上可接受的盐”指式（ⅰ）氮氧化合物的无毒的、生物学上可耐受的适合给个体施用的酸加成盐或碱加成盐，包括但不限于：式（ⅰ）氮氧化合物与无机酸形成的酸加成盐，例如盐酸盐、氢溴酸盐、碳酸盐、碳酸氢盐、磷酸盐、硫酸盐、亚硫酸盐、硝酸盐等；以及式（ⅰ）氮氧化合物与有机酸形成的酸加成盐，例如甲酸盐、乙酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、琥珀酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐、2-羟基乙磺酸盐、苯甲酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐和与式hooc-(ch2)n-cooh（其中n是0-4）的链烷二羧酸形成的盐等。“药效上可接受的盐”也包括带有酸性基团的式（ⅰ）氮氧化合物与药效上可接受的阳离子如钠、钾、钙、铝、锂和铵形成的碱加成盐。

此外，如果本发明所述的化合物是以酸加成盐的形式得到的，其游离碱形式可以通过碱化该酸加成盐的溶液获得。相反地，如果产物是游离碱形式，则其酸加成盐、特别是药效上可接受的酸加成盐可以按照由碱性化合物制备酸加成盐的常规操作（通过将游离碱溶于合适的溶剂并且用酸处理该溶液）来得到。本领域技术人员无需过多实验即可确定各种可用来制备无毒的药效上可接受的酸加成盐的合成方法。

术语“治疗”指给患有疾病或者具有所述疾病的症状的个体施用一种或多种药物物质、特别是本发明所述的式（i）氮氧化合物和/或其药效上可接受的盐，用以治愈、缓解、减轻、改变、医治、改善、改进或影响所述疾病或者所述疾病的症状。

当涉及化学反应时，术语“处理”、“接触”和“反应”指在适当的条件下加入或混合两种或更多种试剂，以产生所示的和/或所需的产物。应当理解的是，产生所示的和/或所需的产物的反应可能不一定直接来自最初加入的两种试剂的组合，即，在混合物中可能存在生成的一个或多个中间体，这些中间体最终导致了所示的和/或所需的产物的形成。

本发明所用的未具体定义的技术和科学术语具有本发明所属领域的技术人员通常理解的含义。

在不违背本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。

本发明所用试剂和原料均市售可得。

本发明的积极进步效果在于：该氮氧化合物具有较佳的nav1.8阻滞活性。

具体实施方式

下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中如未注明具体条件的实验方法，通常按照这类反应的常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数是重量百分比和重量份数。除非另外说明，否则液体的比为体积比。

以下实施例中所用的实验材料和试剂如无特别说明均可从市售渠道获得。

在下列实施例中，¹h-nmr谱是用blukeravanceiiihd400mhz核磁共振仪记录的；¹³c-nmr谱是用blukeravanceiiihd400mhz核磁共振仪记录的，化学位移以δ（ppm）表示；质谱是用agilent1260（esi）型或shimadzulcms-2020（esi型）或agilent6215（esi）型质谱仪记录的；反相制备型hplc分离是用agilent1290紫外引导的全自动纯化系统（xtimate^®prepc18obdtm21.2*250mm10μm柱）或用gilsongx281紫外引导的全自动纯化系统（xbridge^®prepc18obdtm19*250mm10μm柱）或watersqda引导的全自动纯化系统（sunfire^®prepc18obd29*250mm10μm柱）进行的。

其中，化学式或英文字母缩写代表的试剂中文名称如下：

acoh代表醋酸；alcl3代表三氯化铝；aq代表水溶液；ar代表氩气；b2pin2代表联硼酸频那醇酯；bbr3代表三溴化硼；bh3代表硼烷；(boc)2o代表二碳酸二叔丁酯；br代表宽峰；℃代表摄氏度；cd3od代表氘代甲醇；cdcl3代表氘代氯仿；conc.代表浓度；(cocl)2代表草酰氯；cs2co3代表碳酸铯；cucl代表氯化亚铜；cui代表碘化亚铜；d代表二重峰；dcm代表二氯甲烷；dioxane或1,4-dioxane代表二氧六环；dipea或diea代表n,n-二异丙基乙胺；dmap代表4-二甲氨基吡啶；dmf代表二甲基甲酰胺；dmso代表二甲基亚砜；ea或etoac代表乙酸乙酯；esi代表电喷雾电离；et3sih代表三乙基硅烷；g代表克；h2o代表水；hatu代表1-[双（二甲基氨基）亚甲基]-1h-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐；hcl代表氯化氢；hclaq.代表盐酸；hobt代表1-羟基苯并三唑；hplc代表高效液相色谱法；k2co3代表碳酸钾；koac代表醋酸钾；lda代表二异丙基氨基锂；lc-ms代表液相色谱法-质谱法联用；lihmds代表双（三甲基硅基）胺基锂；lioh代表氢氧化锂；m代表多重峰；m/z代表质荷比；m-cpba代表间氯过氧苯甲酸；mecn、acn或ch3cn代表乙腈；meoh代表甲醇；meona代表甲醇钠；min代表分钟；mg代表毫克；ml代表毫升；mmol代表毫摩尔；n2代表氮气；na2co3代表碳酸钠；nabh4代表硼氢化钠；nacl代表氯化钠；nahco3代表碳酸氢钠；naoh代表氢氧化钠；na2so4代表硫酸钠；nah2po4代表磷酸二氢钠；nbs代表n-溴代丁二酰亚胺；n-buli代表正丁基锂；nh4cl代表氯化铵；nmp代表n-甲基-2-吡咯烷酮；pbr3代表三溴化磷；pd(dppf)cl2或pdcl2(dppf)代表1,1’-双（二苯基膦基）二茂铁二氯化钯；pd(oac)2代表醋酸钯；pe代表石油醚；cacl2代表氯化钙；kcl代表氯化钾；hepes代表4-羟乙基哌嗪乙磺酸；mgcl2代表氯化镁；glucose代表葡萄糖；cscl代表氯化铯；egta代表乙二醇双（2-氨基乙基醚）四乙酸；csf代表氟化铯；csoh代表氢氧化铯；rt或rt代表室温；s代表单峰；socl2代表二氯亚砜；t代表三重峰；tfa代表三氟乙酸；tlc代表薄层色谱法；thf代表四氢呋喃；toluene或tol.代表甲苯；uv代表紫外。

实施例a1

步骤1，中间体1-2的合成：

将2-氟-6-（三氟甲基）苯胺（化合物1-1，5g，27.93mmol），nbs（4.97g，27.93mmol）和acoh（2ml）加入到acn（25ml）中，室温搅拌1.5小时。将反应液浓缩，加入水，用etoac（30ml*3）萃取，有机相用na2so4干燥，通过正相柱（etoac/pe=10%）得到6g中间体1-2，收率81%。在uv254吸收峰纯度99%。

步骤2，中间体1-3的合成：

将中间体1-2（1g，3.88mmol），(boc)2o（2.5g，11.63mmol）和dmap（473mg，3.88mmol）加入到acn（10ml）中，室温中搅拌16小时。向反应液中加入饱和nh4cl溶液，用etoac（10ml*3）萃取，有机相用na2so4干燥，通过正相柱（etoac/pe=10%-30%）得到2g中间体1-3，收率93%。lc-ms：m/z938.7（2m+na）⁺。

步骤3，中间体1-4的合成：

将中间体1-3（1.8g，3.93mmol）加入到thf（30ml）中，反应液降至-78℃，再将lda（2m，2.9ml，5.90mmol）加入到反应液中，搅拌0.5小时。将氯氧化乙酯（938mg，8.65mmol）于-78℃下加入到反应液中，继续在室温下搅拌1小时。向反应液中加入饱和nh4cl溶液，用etoac（30ml*3）萃取，有机相用na2so4干燥，通过正相柱（etoac/pe=10%-30%）得到1.9g中间体1-4，82%收率。lc-ms：m/z1082.8（2m+na）⁺。

步骤4，中间体1-5的合成：

室温下，向250毫升单口瓶中加入中间体1-4（1.8g，3.40mmol），tfa（10ml）和dcm（40ml），在室温下反应4小时。将反应液浓缩后通过正相柱（etoac/pe=10%-30%）得到1.1g中间体1-5，收率98%。lc-ms：m/z331.9（m+h）⁺。

步骤5，中间体1-7的合成：

将中间体1-5（1g，3.03mmol）加入到acn（10ml）中，再将亚硝酸叔丁酯（化合物1-6，406mg，3.94mmol），cucl2·h2o（670mg，3.94mmol）加入到反应液中，室温搅拌2小时。将反应液浓缩，加入水，用etoac（10ml*3）萃取，有机相用na2so4干燥，通过正相柱（etoac/pe=10%-30%）得到330mg中间体1-7，31%收率。

步骤6，中间体1-8的合成：

将中间体1-7（310mg，0.89mmol），naoh（177mg，4.43mmol）加入到h2o（3ml）、meoh（6ml）和thf（3ml）的混合液中，室温中搅拌6小时。向反应液中加入2m盐酸，调ph为酸性，将反应液浓缩，加入水，用etoac（10ml*3）萃取，有机相用na2so4干燥浓缩后得到240mg中间体1-8，84%收率。

步骤7，中间体1-9的合成：

将中间体1-8（240mg，0.75mmol），3-氨基吡啶（105mg，1.12mmol），hatu（568mg，1.50mmol）和diea（289mg，2.24mmol）加入到dmf（2.5ml）中，反应液在室温下反应16小时。lc-ms显示反应完成。向反应液中加入nh4cl溶液（40ml），用etoac（10ml*3）萃取，有机相用水洗3次，用na2so4干燥，旋干后通过正相柱（etoac/pe=50%）得到250mg中间体1-9，收率79%。lc-ms：m/z398.9（m+h）⁺。

步骤8，中间体1-11的合成：

室温下，向25毫升单口瓶中加入化合物1-10（对氟苯酚，200mg，1.78mmol），再加入dmf（5ml），吡啶（169mg，2.14mmol），降温到0℃，再滴入3-氯丙酰氯（226.5mg，1.78mmol），室温下反应4小时。取样tlc检测反应完毕，反应液加水，ea（100ml*3）萃取，通过柱层析正相柱（etoac/pe=0%-60%）得300mg中间体1-11，收率：83%。¹hnmr（400mhz，dmso-d6）δ7.31–7.22（m，2h），7.20-7.16（m，2h），3.91（t，j=6.3hz，2h），3.11（t，j=6.3hz，2h）。

步骤9，中间体1-12的合成：

室温下，向25毫升微波管中加入中间体1-11（200mg，0.99mmol）和alcl3（395mg，2.97mmol），升温到100℃，搅拌15min，再升温到180℃，搅拌3小时，降温至室温下加入5ml的ea，搅拌均匀后加入到水中，ea（100ml*3）萃取，柱层析（etoac/pe=0%-100%）得80mg中间体1-12，收率：49%。¹hnmr（400mhz，dmso-d6）δ10.00（s，1h），7.30（t，j=8.7hz，1h），6.74（dd，j=8.8，3.5hz，1h），3.04–2.97（m，2h），2.63–2.56（m，2h）。

步骤10，中间体1-13的合成：

室温下，向25毫升单口瓶中加入中间体1-12（40mg，0.24mmol），tfa（5ml）和et3sih（70mg，0.60mmol）。升温至80℃反应16小时。反应完成，减压浓缩至干，再加入水，ea（100ml*3）萃取，有机相干燥，浓缩再柱层析（etoac/pe=0%-80%）得20mg中间体1-13，收率：55%。¹hnmr（400mhz，dmso-d6）δ9.08（s，1h），6.69（t，j=8.6hz，1h），6.52-6.49（m，1h），2.80（t，j=7.4hz，2h），2.72（t，j=7.3hz，2h），1.98（dt，j=12.7，6.4hz，2h）。

步骤11，中间体1-14的合成：

室温下，向25毫升单口瓶中加入中间体1-9（100mg，0.25mmol），中间体1-13（42mg，0.28mmol），cui（4.8mg，0.025mmol），碳酸铯（123.0mg，0.38mmol）和甲苯（5ml），加毕，100℃反应5小时。冷却至室温，浓缩后加入乙酸乙酯（50ml），水洗，饱和食盐水洗，na2so4干燥，浓缩后通过正相柱（etoac/pe=10%-70%）得到70mg的中间体1-14，收率59%。lc-ms：m/z469.0（m+h）⁺。

步骤12，实施例a1的合成：

室温下，向25毫升单口瓶中加入中间体1-14（70mg，0.15mmol），dcm（5ml）和m-cpba（38.65mg，0.22mmol）。室温反应2小时。反应完成，加入dcm（3ml）稀释，饱和碳酸氢钠水洗，有机相用na2so4干燥，浓缩后送制备得到26.53mg的实施例a1，收率37%。lc-ms：m/z484.9（m+h）⁺；¹hnmr（400mhz，dmso-d6）δ11.38（s，1h），8.60（s，1h），8.04（d，j=5.7hz，1h），7.47–7.38（m，2h），7.12（s，1h），7.09–6.95（m，2h），2.89（t，j=7.5hz，2h），2.75（t，j=7.4hz，2h），2.03（p，j=7.6hz，2h）。

实施例a2

步骤1，中间体2-2的合成：

室温下，向250毫升三口瓶中加入化合物2-1（2-溴-1,4-二氟苯，15g，77.72mmol），100毫升四氢呋喃。置换氮气后降温至-65℃，缓慢滴加lda（10.82g，101.04mmol），滴加完毕后反应30分钟。然后缓慢滴加dmf（17.04g，233.17mmol），接着反应2小时。加饱和氯化铵5毫升淬灭反应，加乙酸乙酯250ml萃取，水洗，饱和食盐水洗，有机相干燥，过滤，正相柱层析（ea/pe=0%-100%），旋干得白色固体11.5g，收率67%。¹hnmr（400mhz，cdcl3）δ10.34（s，1h），7.34（ddd，j=9.2，7.4，4.5hz，1h），7.16（td，j=9.3，4.0hz，1h）。

步骤2，中间体2-3的合成：

室温下，向100毫升单口瓶中加入中间体2-2（5g，22.62mmol），甲醇（50ml）和甲醇钠（1.34g，24.89mmol），搅拌2小时。加水50ml，加乙酸乙酯100ml萃取，水洗，饱和食盐水洗，有机相干燥，过滤，正相柱层析（ea/pe=0%-100%），旋干得到3.5g的中间体2-3，收率66%。lc-ms：m/z=233.2（m+1）⁺。

步骤3，中间体2-4的合成：

将中间体2-3（2.5g，10.73mmol）加到反应瓶中，再加入（甲氧基甲基）三苯基氯化磷（4.95g，16.09mmol）和四氢呋喃30ml，降温至-65℃后缓慢滴加lihmds（1.8g，11.80mmol），在-65℃下反应1小时，升至室温，加水30ml猝灭，加入乙酸乙酯100ml萃取，有机相用饱和食盐水洗，干燥，过滤。浓缩后经正相柱（ea/pe=10%-100%）得到2.6g中间体2-4，收率66%。lc-ms：m/z=260.9（m+1）⁺。

步骤4，中间体2-5的合成：

室温下，向100ml单口瓶中加入中间体2-4（2.6g，9.96mmol），四氢呋喃30ml，然后缓慢滴加3mol/l的盐酸10ml，室温反应2小时，加水50ml，加入乙酸乙酯100ml，水洗，饱和食盐水洗，干燥，过滤，浓缩，经正相柱层析（ea/pa=0-100%）得到1.5g中间体2-5，收率65%。¹hnmr（400mhz，cdcl3）δ9.59（t，j=1.4hz，1h），7.00（dd，j=8.9，8.1hz，1h），6.74（dd，j=9.1，4.1hz，1h），3.88（d，j=1.2hz，2h），3.73（s，3h）。

步骤5，中间体2-6的合成：

室温下，向100ml单口瓶中加入中间体2-5（1.5g，6.07mmol），无水甲醇20ml，硼氢化钠（459.39mg，12.14mmol），室温反应1小时，加水30ml，加入乙酸乙酯100ml，水洗，饱和食盐水洗，干燥，过滤，浓缩，经正相柱层析（ea/pe=0-100%）得到1.13g的中间体2-6，收率85%。¹hnmr（400mhz，dmso-d6）δ9.39（s，1h），6.85–6.76（m，1h），6.21（dd，j=8.8，3.2hz，1h），4.59（t，j=8.7hz，2h），3.35（s，3h），3.09（t，j=8.6hz，2h）。

步骤6，中间体2-7的合成：

室温下，向100ml单口瓶中加入中间体2-6（1.13g，4.54mmol），甲苯15ml，2-（二-叔丁基膦）-2'-（n，n-二甲基氨基）联苯（41mg，0.12mmol），醋酸钯（27mg，0.12mmol）和碳酸铯（1.75g，9.07mmol）。80℃反应过夜。加水50ml，加入乙酸乙酯100ml，水洗，饱和食盐水洗，干燥，过滤，浓缩，经正相柱层析（ea/pe=0-100%）得到570mg的中间体2-7，收率53%。¹hnmr（400mhz，cdcl3）δ6.85（dd，j=10.0，9.1hz，1h），6.26（dd，j=8.9，2.9hz，1h），4.67（t，j=8.8hz，2h），3.80（s，3h），3.22–3.14（m，2h）。

步骤7，中间体2-8的合成：

室温下，向50ml单口瓶中加入中间体2-7（250mg，1.49mmol），二氯甲烷10ml，三溴化硼的二氯甲烷溶液（1mol/l，3ml），室温反应1小时，加水30ml，加入二氯甲烷20ml，水洗，饱和食盐水洗，干燥，过滤，浓缩，经正相柱层析（ea/pe=0-100%）得到113mg的中间体2-8，收率85%。lc-ms：m/z=155.4（m+1）⁺。

步骤8，中间体2-9的合成：

室温下，向250ml单口瓶中加入2,2,6,6-四甲基哌啶（10.7g，75.55mmol），无水四氢呋喃100ml，降温到0℃，滴加入正丁基锂（47ml，75.55mmol，1.6m正己烷溶液），加毕，0℃搅拌30分钟，撤去冰水浴。换成干冰丙酮浴，降温至-78℃，滴加1-氯-4-氟-2-（三氟甲基）苯（10g，50.37mmol），滴加完毕，搅拌2小时，将反应液倒入干冰中，自然升温到室温，加入1n盐酸200ml，加入乙酸乙酯400ml，水洗，饱和氯化钠水洗，干燥，浓缩后得到9g的中间体2-9，收率74%。¹hnmr（400mhz，cdcl3）δ8.15（d，j=6.2hz，1h），7.56（d，j=10.0hz，1h）。

步骤9，中间体2-10的合成：

室温下，向10ml单口瓶中加入中间体2-9（200mg，0.825mmol），dmf（5ml），hatu（375mg，0.989mmol），搅拌半小时，加入3-氨基吡啶（78mg，0.825mmol），diea（128mg，0.989mmol），室温搅拌16小时，加水50ml，加乙酸乙酯150ml萃取，水洗，饱和食盐水洗，有机相干燥，过滤，正相柱层析（ea/pe=0%-100%），旋干得到250mg的中间体2-10，收率95%。lc-ms：m/z=319.0（m+1）⁺。

步骤10，中间2-11的合成：

室温下，向50ml单口瓶中加入中间体2-10（60mg，0.188mmol），dmf（5ml），中间体2-8（29mg，0.188mmol），碳酸铯（120mg，0.282mmol）。100℃反应5小时。加水30ml，加入乙酸乙酯20ml，水洗，饱和食盐水洗，干燥，过滤，浓缩，经正相柱层析（ea/pe=0-100%）得到62mg的中间体2-11，收率85%。lc-ms：m/z=453.1（m+1）⁺。

步骤11，实施例a2的合成：

室温下，向25ml单口瓶中加入中间体2-11（60mg，0.132mmol），二氯甲烷15ml，m-cpba（45.41mg，0.264mmol）。室温反应3小时，减压脱除溶剂，加入乙酸乙酯50ml，饱和碳酸氢钠水洗，干燥，浓缩后经反相色谱柱制备得到24.12mg的实施例a2。收率：38%。lc-ms：m/z469.1（m+h）⁺。¹hnmr（400mhz，dmso-d6）δ11.31（s，1h），8.25（d，j=26.1hz，1h），8.08（s，1h），7.78（m1h），7.34（m，1h），7.22（m，1h），7.07（m，2h），6.78（m，1h），4.65（m，2h），3.22–2.88（m，2h）。

类似于实施例a1和a2的合成，合成以下实施例a3-a5，如下表1所示：

表1：实施例a3-a5结构式及其分析数据

实施例b1：本发明化合物对钠离子通道1.8（nav1.8）的阻滞活性测试实验

1.测试方法：膜片钳技术检测化合物对电压门控钠离子通道（nav）1.8亚型电流的影响。

2.给药制剂的配制和分析。

2.1.给药制剂储液配制方法：

对照：称量合适体积的dmso作为储液。

测试化合物：称量合适质量的化合物（实际量=理论浓度*体积×分子量/纯度），根据公式，计算出所需的dmso的体积，然后换算出最终所需的dmso的质量。之后将粉末用称量的dmso溶解。根据最终的dmso使用量计算出实际的储液浓度，一般地实际储液浓度与理论浓度略有差异。

2.2.给药制剂工作液配制方法及浓度：

nav通道电流测试之前，将对照和测试化合物储液稀释到10ml细胞外液中作为工作液，并超声20min。

3.实验系统。

3.1．细胞培养：

1）稳定表达nav1.8通道的cho细胞系具体信息如下：scn10a：nm_006514。

2）细胞在含有10%胎牛血清以及10µg/mlblasticidin、200µg/mlhygromycinb及100µg/mlzeocin的ham’s/f-12培养基中培养，培养温度为37℃，二氧化碳浓度为5%。

3）细胞传代：除去旧培养基并用pbs洗一次，然后加入1ml0.25%-trypsin-edta溶液，37℃孵育1.5min。当细胞从皿底脱离，加入5ml37℃预热的完全培养基。将细胞悬液用吸管轻轻吹打使聚集的细胞分离。将细胞悬液转移至无菌的离心管中，1000rpm离心5min收集细胞。扩增或维持培养，将细胞接种于6厘米细胞培养皿，每个细胞培养皿接种细胞量为2.5*10⁵cells（最终体积：5ml）。

4）为维持细胞的电生理活性，细胞密度必须不能超过80%。

5）膜片钳检测，实验之前细胞用0.25%-trypsin-edta分离，以每孔8*10³细胞的密度接种到预先放好盖玻片的24孔板中（最终体积：500µl），加入四环素，第二天进行实验检测。

3.2.电生理溶液：

1）细胞外液：140mmnacl，3.5mmkcl，2mmcacl2，10mmhepes，1.25mmnah2po4，1mmmgcl2，10mmglucose，ph=7.4（naoh）。

2）细胞内液：50mmcscl，10mmnacl，10mmhepes，20mmegta，60mmcsf，ph=7.2（csoh）。

4.试验方法。

4.1.仪器如下表2所示：

表2：仪器供应商及型号

4.2.膜片钳检测：

全细胞膜片钳记录nav通道电流的电压刺激方案如下：首先将细胞的膜电位钳制在-130mv，然后以10mv的阶跃间隔，将电压阶跃至-40mv或者-20mv，持续8s。钳制电压维持在-120mv，每隔20秒重复采集数据。测量其内向电流的峰值振幅，确定其半失活电压。

细胞钳制电位设定在-120mv。钠电流的静息和半失活抑制使用双脉冲模式来测量。双脉冲模式由两个持续50ms的0mv去极化测试脉（tp1以及tp2）完成。两个去极化脉冲之间的条件电压，设定在半失活电压附近（持续8s）。在给与第二个去极化脉冲之前，将细胞膜电位钳制到-120mv，持续20ms以使得未结合化合物，且处于失活状态的通道得到恢复。以20s的间隔重复采集数据，并测量两个测试脉冲处的电流峰值。

实验数据由epc-10放大器（heka）进行采集并储存于patchmaster（heka）软件中（软件版本：v2x73.2）。

用微电极拉制仪（p97，sutterinstruments）将毛细玻璃管（bf150-86-10，sutterinstruments）拉制成记录电极。在倒置显微镜（ix71）下操纵微电极操纵仪（mp285）将记录电极接触到细胞上，给予负压抽吸，形成gω封接。形成gω封接后进行快速电容补偿，然后继续给予负压，吸破细胞膜，形成全细胞记录模式。然后进行慢速电容的补偿并记录膜电容及串联电阻，不给予漏电补偿。

当全细胞记录的nav通道电流稳定后开始给药，每个药物浓度作用至5分钟（或者电流至稳定）后检测下一个浓度，每一个测试化合物检测多个浓度。将铺有细胞的盖玻片置于倒置显微中的记录浴槽中，测试化合物以及不含化合物的外液利用重力灌流的方法从低浓度到高浓度依次流经记录小室从而作用于细胞，在记录中利用真空泵进行液体交换。每一个细胞在不含化合物的外液中检测到的电流作为自己的对照组。独立重复检测多个细胞。所有电生理实验在室温下进行。

4.3.数据分析：

首先将每一个药物浓度作用后的电流和空白对照电流标准化，然后计算每一个药物浓度对应的阻滞率。对每一个浓度计算平均数和标准误差，以上所有数值利用microsoftexcel2013计算获得。此外通过igor软件运用以下的方程计算每种化合物的半抑制浓度：阻滞率=1/[1+（ic50/c）^h]。

用以上方程对剂量依赖效应进行非线性拟合，其中c代表药物浓度，ic50为半抑制浓度，h代表希尔系数。曲线拟合以及ic50的计算利用igor软件完成（软件版本：6.0.1.0）。

在本实施例中测定了本发明的部分化合物在10nm对nav1.8的阻滞率如表3所示：

表3：本发明的部分化合物在10nm时对nav1.8的阻滞率

相比下表4所列现有技术中的两个化合物，本发明中的化合物如a1等具有明显活性优势。

表4：现有技术中化合物在一定浓度时对nav1.8的阻滞率

在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。

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