利用微通道反应器制备克唑替尼中间体的方法与流程

2021-02-02 21:02:46|

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本发明涉及医药中间体合成技术领域，具体涉及利用微通道反应器制备克唑替尼中间体的方法。

背景技术：

克唑替尼是一种用于治疗间变性淋巴瘤激酶(alk)阳性的局部晚期和转移的非小细胞肺癌(nsclc)的有效药物。对于alk阳性的nsclc患者，克唑替尼显示出了显著的治疗活性，并可延长患者的生存期。克唑替尼具有巨大的市场需求和开发前景，迫切需要实现连续、高效、低成本的规模生产。

目前，中国申请201610695554.7公开了一种克唑替尼中间体的制备方法，其缺陷在于：一、间歇式操作，单位时间产能低，能耗大；二、放大效应大，单釜反应控温效果差，反应温度高，混合解除时间长、分离慢，易产生副产物，摩尔收率不高；三、强碱弱酸盐使用量较大，造成大量固废和废液。

微通道反应器由于尺寸的微细化使得微通道中化工流体的传热、传质性能与常规系统相比有很大的提高，能够满足可持续与高新技术发展的需要，还可以满足连续规模化生产，因此受到人们广泛关注。微反应器有极大的比表面积，由此带来的根本优势是极大的换热效率和混合效率，可以精确控制反应温度和反应物料按精确配比瞬时混合，从而提高收率、选择性、安全性、产品质量。例如中国专利申请201310171684.7公开了一种利用微反应器连续合成芳基硼酸酯的方法，属于绿色有机合成应用技术领域。该法以取代芳胺、乙腈、亚硝酸叔丁酯、双联频哪醇基二硼烷为起始原料，在连续流微通道反应器系统内完成取代芳胺、亚硝酸叔丁酯、双联频哪醇基二硼烷三种原料的预热、取代芳胺与双联频哪醇基二硼烷的混合后与亚硝酸叔丁酯的反应等过程。反应中取代芳胺与双联频哪醇基二硼烷的摩尔比为1:0.5-1:1.25，取代芳胺与亚硝酸异戊酯的摩尔比为1:1.1-1:1.5，反应温度为60-120℃，反应时间为50s-3600s，取代芳胺有效转化率可达到50％-90％。本发明采用的加强混合、传质、传热效果型连续流微反应器特别适合于进行该方法的均相反应，具有控温稳定、过程安全、废料少的特点。

中国专利申请201810078593.1公开了一种微通道反应器合成克唑替尼中间体的方法，该方法是将3-(1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)-2-硝基吡啶加入到有机溶剂中，加入活性炭负载贵金属的催化剂后作为物料i，将物料i输送至微通道反应器的预热模块中预热；将经过预热后的物料i与氢气分别输送至微通道反应器的反应模块组进行反应，收集从微通道反应器出口流出的反应液，后处理得到3-(1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)吡啶-2-胺。

再如中国专利申请201310171684.7公开了一种利用微反应器连续合成芳基硼酸酯的方法，该法以取代芳胺、乙腈、亚硝酸叔丁酯、双联频哪醇基二硼烷为起始原料，在连续流微通道反应器系统内完成取代芳胺、亚硝酸叔丁酯、双联频哪醇基二硼烷三种原料的预热、取代芳胺与双联频哪醇基二硼烷的混合后与亚硝酸叔丁酯的反应等过程。反应中取代芳胺与双联频哪醇基二硼烷的摩尔比为1:0.5-1:1.25，取代芳胺与亚硝酸异戊酯的摩尔比为1:1.1-1:1.5，反应温度为60-120℃，反应时间为50s-3600s，取代芳胺有效转化率可达到50％-90％。本发明采用的加强混合、传质、传热效果型连续流微反应器特别适合于进行该方法的均相反应，具有控温稳定、过程安全、废料少的特点。

本申请提供一种以1-boc-4-甲烷磺酰氧基哌啶和4-x吡唑为原料、用微通道反应器制备克唑替尼中间体的方法，解决现有技术存在的问题，降低能耗，去除放大效应，缩短反应时间，减少固液、废液的产生。

技术实现要素：

本发明的目的是克服现有技术中的不足，提供一种选择性高、收率高、固废少、有利于环保、便于工业化生产的利用微通道反应器制备克唑替尼中间体的方法。

为实现上述发明目的，本发明的技术方案如下：

利用微通道反应器制备克唑替尼中间体的方法，包括以下步骤：

(1)将1-boc-4-甲烷磺酰氧基哌啶溶液、4-x吡唑溶液分别送至预混器中预混形成混合液；

(2)将步骤(1)所得混合液送至微通道模块中反应完全，产生的反应液输出至低温水槽中；

(3)反应结束后，低温水槽中的物料经后处理得目标产物克唑替尼中间体[4-(4-x吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯]。

其中，x为卤素，优选为br或i，进一步优选为i。

所得克唑替尼中间体[4-(4-x吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯]的化学结构式如下：

优选的，所述预混器和微通道模块组成所述微通道反应器，与所述微通道反应器连接的设备还包括低温水槽、过滤器1、搅拌析晶釜、过滤器2和干燥釜；其中，微通道反应器出料端的出料管通过带排料阀的排料管与低温水槽相连通，低温水槽的上部设置有低温水槽出料管，出料管连通至过滤器1，过滤器1的上部设置有过滤器1出料管，过滤器1的底部设置有过滤器1出水管，过滤器1出水管的底部设置有第一循环泵，过滤器1出料管与搅拌析晶釜连通，搅拌析晶釜底部设置有带阀门的搅拌析晶釜排料管，搅拌析晶釜排料管连通至过滤器2，过滤器2的上部设置有过滤器2出料管，过滤器2的底部设置有过滤器2出水管，过滤器2出水管的底部设置有第二循环泵，过滤器2出料管与干燥釜连通，干燥釜底部设置有干燥釜出料管，连通至储罐。

进一步优选的，所述微通道模块的出料端的出料管上设置有取样阀。

优选的，步骤(1)中，所述1-boc-4-甲烷磺酰氧基哌啶溶液的质量浓度为10-45％，进一步优选为20-30％，最优选为30％。

优选的，所述1-boc-4-甲烷磺酰氧基哌啶溶液按照以下步骤制备：将1-boc-4-甲烷磺酰氧基哌啶和dmf在室温下搅拌配制而成。

优选的，步骤(1)中，所述4-x吡唑溶液的质量浓度为10-45％，进一步优选为25-30％，最优选为30％。

优选的，步骤(1)中，所述4-x吡唑溶液按照以下步骤制备：将4-x吡唑与dmf在常温下混合，然后降温至5℃以下，与钠氢反应2h后配制而成。

优选的，1-boc-4-甲烷磺酰氧基哌啶与4-x吡唑的摩尔比为0.85-1.15:1，进一步优选为0.95-1.05:1，最优选为1:1。

优选的，步骤(1)中，所述1-boc-4-甲烷磺酰氧基哌啶溶液和4-x吡唑溶液分别由两个微型泵泵送至预混器中。

优选的，步骤(1)中，所述1-boc-4-甲烷磺酰氧基哌啶dmf溶液的流速为5-25ml/min，4-x吡唑dmf溶液的流速为6-20ml/min。

优选的，步骤(2)中，所述微通道模块中微通道的水力直径为0.1-1.0mm，长度为50-100m，所述微通道模块的温度控制在30-70℃；进一步优选的，所述微通道模块的水力直径为0.5mm，长度为100m，所述微通道模块的温度控制在30-40℃。

所述微通道模块的温度通过温控槽进行控制。

优选的，步骤(2)中，所述混合液在微通道模块中微通道的停留时间为15-90s，进一步优选为30-60s。

优选的，步骤(2)中，所述低温水槽的温度为0-20℃，进一步优选为0-10℃。

优选的，步骤(3)中，所述后处理包括：过滤、析晶、干燥；进一步优选的，所述后处理具体为：

低温水槽中的上层物料在过滤器内进行过滤，过滤器中的滤饼进入搅拌析晶釜中进行搅拌析晶，然后进入干燥釜进行干燥。

更进一步优选的，所述析晶釜中温度为-5-10℃，所述干燥釜温度为10-40℃。

与现有技术相比，本发明具有如下有益效果：

(1)微通道反应器的管径小、比表面积大，物料为层流状态，由于管径小，分子扩散现象极为明显，能够在极快的速度下形成均匀分散(500μm只需20ms)，这样物料能够以精确比例瞬间完成均匀混合；

(2)温度控制精确，有效消除局部过热现象，这不仅能提高反应效率和产品品质，还能使得产物的选择性大大提高，有效降低副产物的生成，从而大大提高摩尔收率；

(3)反应无大量固废产生，有利于环境保护；

(4)反应原料混合的均匀性大大提高，反应原料接触更加充分，缩短了反应时间和生产周期；

(5)整个反应系统无放大效应，便于工业应用。

附图说明

图1为本发明使用的生产设备的布置结构示意图；

图2为本发明制得的中间体碘化物的¹h-nmr谱图。

具体实施方式

为了使本发明实现的技术手段、创作特征、达成目的与功效易于明白了解，下面结合具体实施例，进一步阐明本发明，但下述实施例仅仅为本发明的优选实施例，并非全部。为了清楚，不描述实际实施例的全部特征。在下列描述中，不详细描述公知的功能和结构，因为它们会使本发明由于不必要的细节而混乱。应当认为在任何实际实施例的开发中，必须作出大量实施细节以实现开发者的特定目标。基于实施方式中的实施例，本领域技术人员在没有做出创造性劳动的前提下所获得其它实施例，都属于本发明的保护范围。

为使本发明的目的、特征更明显易懂，下面结合附图对本发明的具体实施方式作进一步的说明。需要说明的是，附图均采用非常简化的形式且均使用非精准的比率，仅用一方便、清晰地辅助说明本发明实施例的目的。

下述实施例中的实验方法，如无特殊说明，均为常规方法，下述实施例中所用的材料、试剂等，如无特殊说明，均可从商业途径得到。

下述制备1-boc-4-甲烷磺酰氧基哌啶的dmf溶液由1-boc-4-甲烷磺酰氧基哌啶和dmf在室温下搅拌配制而成；下述4-x吡唑的dmf溶液均按照以下方法制备：将4-x吡唑与dmf在常温下混合，然后降温至0-5℃，不断搅拌并缓慢加入钠氢，2h后完成溶液配制，钠氢和4-x吡唑的摩尔比为1.2:1。

本发明利用微通道反应器制备克唑替尼中间体，使用的生产设备的结构如图1所示，包括设置在温控机构中的微通道反应器5、以及依次连通的低温水槽6、过滤器7、搅拌析晶釜9、过滤器10、干燥釜21；

所述的温控机构包括温控槽4，温控槽4内设置有冷却液，冷却液通过循环泵不断循环；

微通道反应器5包括相互连通的预混器3和微通道模块11，预混器3上连通有微型泵1、微型泵2。微通道模块11的出料端设置有出料管12，出料管12上还设置有取样阀13。出料管12与低温水槽6相连通，低温水槽带有外循环制冷设备。低温水槽6的上部设置有带阀的输出管14，输出管14连通至过滤器7。过滤器7的上部设置有过滤器出料管15，过滤器7的底部设置有出水管16，出水管16底部连通第一循环泵8，第一循环泵8用于将过滤器7内的滤液向低温水槽6中泵入，出料管15连通搅拌析晶釜9，搅拌析晶釜9底部设置有带阀的排料管17，排料管17连接过滤器10，过滤器10的上部设置有过滤器出料管18，过滤器10的底部设置有出液管19，出液管19底部连通第二循环泵20，第二循环泵20用于将过滤器10内的滤液向搅拌析晶釜9中泵入。搅拌析晶釜出料管18与干燥釜21之间连通，干燥釜底部设置输出管22，输出管22的输出端连通至储罐23。

实施例1

(1)设定温控槽4的温度在30-40℃，将质量浓度为30％的4-碘吡唑的dmf溶液、质量浓度为30％的1-boc-4-甲烷磺酰氧基哌啶的dmf溶液分别由两个微型泵1、2同步泵送进入至预混器3中预混降温形成混合液。其中，4-碘吡唑的dmf溶液的流速为16.56ml/min，1-boc-4-甲烷磺酰氧基哌啶的dmf溶液的流速为22.69ml/min；1-boc-4-甲烷磺酰氧基哌啶和4-碘吡唑的摩尔比为1:1。

(2)预混器3中的混合液注入至微通道模块11的微通道内进行反应，微通道模块11中微通道的水力直径0.5mm，微通道的长度为100m，反应物料在微通道内停留30s。从取样阀13取样后气相色谱法检测得4-碘吡唑转换率为99.92％。

微通道中反应完全产生的反应液由出料管12向外输出至低温水槽6中，低温水槽6温度控制在0-5℃，出现大量白色固体后，低温水槽中的上层物料经过出料管14进入至过滤器7内进行过滤。

(3)过滤器7中的滤饼经出料管15进入搅拌析晶釜9中进行搅拌析晶，搅拌析晶釜中温度控制在-5-10℃，析晶釜中的物料进入干燥釜21进行干燥，干燥釜温度设定为30-40℃，待检测得干燥釜中水分小于0.5％后，结束干燥，得目标产物克唑替尼中间体，纯度98.59％，摩尔收率为77.27％。

实施例2

(1)设定温控槽4的温度在30-40℃，将质量浓度为25％的4-碘吡唑的dmf溶液、质量浓度为25％的1-boc-4-甲烷磺酰氧基哌啶的dmf溶液分别由两个微型泵1、2同步泵送进入至预混器3中预混降温形成混合液。其中，4-碘吡唑的dmf溶液的流速为12.27ml/min，1-boc-4-甲烷磺酰氧基哌啶的dmf溶液的流速为17.02ml/min；1-boc-4-甲烷磺酰氧基哌啶和4-碘吡唑的摩尔比为1:1。

(2)预混器3中的混合液注入至微通道模块11的微通道内进行反应，微通道模块11中微通道的水力直径0.5mm，微通道的长度为100m，反应物料在微通道内停留90s。从取样阀13取样后气相色谱法检测得4-碘吡唑转换率为99.79％。

微通道中反应完全产生的反应液由出料管12向外输出至低温水槽6中，低温水槽6温度控制在0-10℃，出现大量白色固体后，低温水槽中的上层物料经过出料管14进入至过滤器7内进行过滤。

(3)过滤器7中的滤饼经出料管15进入搅拌析晶釜9中进行搅拌析晶，搅拌析晶釜中温度控制在-5-10℃，析晶釜中的物料进入干燥釜21进行干燥，干燥釜温度设定为40-50℃，待检测得干燥釜中水分小于0.5％后，结束干燥，得目标产物克唑替尼中间体，纯度98.43％，摩尔收率为75.55％。

实施例3

(1)设定温控槽4的温度在60-70℃，将质量浓度为30％的4-碘吡唑的dmf溶液、质量浓度为20％的1-boc-4-甲烷磺酰氧基哌啶的dmf溶液分别由两个微型泵1、2同步泵送进入至预混器3中预混降温形成混合液。其中，4-碘吡唑的dmf溶液的流速为7.71ml/min，1-boc-4-甲烷磺酰氧基哌啶的dmf溶液的流速为15.84ml/min；1-boc-4-甲烷磺酰氧基哌啶和4-碘吡唑的摩尔比为1:1。

(2)预混器3中的混合液注入至微通道模块11的微通道内进行反应，微通道模块11中微通道的水力直径0.5mm，微通道的长度为100m，反应物料在微通道内停留15s。从取样阀13取样后气相色谱法检测得4-碘吡唑转换率为99.85％。

实施例4

(1)设定温控槽4的温度在50-60℃，将质量浓度为25％的4-溴吡唑的dmf溶液、质量浓度为30％的1-boc-4-甲烷磺酰氧基哌啶的dmf溶液分别由两个微型泵1、2同步泵送进入至预混器3中预混降温形成混合液。其中，4-溴吡唑的dmf溶液的流速为12.64ml/min，1-boc-4-甲烷磺酰氧基哌啶的dmf溶液的流速为6.98ml/min；1-boc-4-甲烷磺酰氧基哌啶和4-碘吡唑的摩尔比为1:1。

(2)预混器3中的混合液注入至微通道模块11的微通道内进行反应，微通道模块11中微通道的水力直径0.5mm，微通道的长度为100m，反应物料在微通道内停留60s。从取样阀13取样后气相色谱法检测得4-碘吡唑转换率为99.73％。

(3)过滤器7中的滤饼经出料管15进入搅拌析晶釜9中进行搅拌析晶，搅拌析晶釜中温度控制在0-10℃，析晶釜中的物料进入干燥釜21进行干燥，干燥釜温度设定为20-40℃，待检测得干燥釜中水分小于0.5％后，结束干燥，得目标产物克唑替尼中间体，纯度98.32％，摩尔收率为76.90％。

实施例5

与实施例1不同的是，该实施例1-boc-4-甲烷磺酰氧基哌啶与4-碘吡唑的摩尔比为0.85:1，其余皆相同。

所得目标产物克唑替尼中间体，纯度98.15％，摩尔收率为66.71％。

实施例6

与实施例1不同的是，该实施例1-boc-4-甲烷磺酰氧基哌啶与4-碘吡唑的摩尔比为0.95:1，其余皆相同。

所得目标产物克唑替尼中间体，纯度98.24％，摩尔收率为73.12％。

实施例7

与实施例1不同的是，该实施例1-boc-4-甲烷磺酰氧基哌啶与4-碘吡唑的摩尔比为1.05:1，其余皆相同。

所得目标产物克唑替尼中间体，纯度98.22％，摩尔收率为73.34％。

实施例8