一种5-羟基苯并呋喃类化合物的合成工艺的制作方法

2021-02-02 21:02:39|

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本发明涉及医药化工和化学合成技术领域，具体涉及一种5-羟基苯并呋喃类化合物的合成工艺。

背景技术：

5-羟基苯并呋喃是天然产物和活性药物成分中的常见结构，由于具有广泛的生物活性而引起了人们的广泛关注。例如血管紧张素a和蟛蜞菊内酯类似物，抗氧化剂抑制剂等(phytochemistry2003,64,459-462；bioorg.med.chem.2006,14,7962-7966；chem.pharm.bull.2010,58,254-256；tetrahedron,2016,72,4910-4917)。

目前报道的5-羟基苯并呋喃衍生物的制备一般涉及相应取代苯环的分子内环化。例如，对甲氧基苯酚与2-溴乙醛二乙缩醛缩合，然后在苯中进行酸催化的分子内环化，得到5-甲氧基苯并呋喃，产率为35％(synth.commun.2006,36,1983-1990)，该方法通常包括多步过程且反应条件苛刻。除此之外，在路易斯酸催化剂的存在下，对苯醌与乙酰丙酮或乙酰乙酸乙酯缩合也可以制得5-羟基苯并呋喃(actachem.scand.1952,6,160；actachem.scand.1958,12,2053-2054)。5-羟基苯并呋喃衍生物最主要的合成方法是由对苯醌和烯胺通过环缩合反应生成，但是产率低且反应缓慢(khim.geterotsikl.soedin.1990,888-891；cn104560391a；chem.res.chin.univ.2010,26,256-258；eur.j.med.chem.2017,129,27-40)。所述5-羟基苯并呋喃衍生物的合成方法都经历了多步工艺，并结合了多种中间体的纯化操作，使得难以大规模生产。此外，多种溶剂的使用不但提高了生产成本，也不符合绿色化学的要求。

技术实现要素：

针对现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种操作简单、成本低廉、可大规模生产5-羟基苯并呋喃类化合物的绿色合成工艺。

为实现上述目的，本发明采用如下技术方案：

一种5-羟基苯并呋喃类化合物的合成工艺，所述工艺包括如下步骤：

(1)将醛或酮类化合物和钛酸酯的混合溶液滴加至装有仲胺溶液的反应釜中，制备中间体烯胺；

(2)步骤(1)反应结束后，直接向反应釜中缓慢滴加对苯醌溶液，进行加成反应；

(3)步骤(2)反应结束后，直接向反应釜中加入酸溶液进行脱氨反应，制得产物5-羟基苯并呋喃类化合物。

反应路线如下：

根据本发明的优选实施例，所述仲胺为吗啉，哌啶，四氢吡咯，二乙胺，二丙胺或二丁胺。

根据本发明的优选实施例，所述钛酸酯为钛酸四乙酯，钛酸四正丙酯，钛酸四异丙酯，钛酸四正丁酯，钛酸四异丁酯或钛酸四异辛酯。

根据本发明的优选实施例，所述酸溶液为盐酸，硫酸，甲酸，乙酸，乙二酸，三氟乙酸或甲磺酸。

根据本发明的优选实施例，所述合成工艺中，仲胺、醛或酮类化合物、钛酸酯和对苯醌的摩尔比为1.0：1.0：(0.5～1.5)：(1.0～1.5)。

根据本发明的优选实施例，所述仲胺溶液、醛或酮类化合物和钛酸酯的混合溶液及对苯醌溶液分别为仲胺与溶剂混合、醛或酮类化合物和钛酸酯与溶剂混合及对苯醌与溶剂混合的溶液，所述溶剂为四氢呋喃，氯仿或二氯甲烷。

根据本发明的优选实施例，所述醛或酮类化合物为正丙醛、正丁醛、异戊醛、正己醛、5-氯丁醛、苯乙醛、对甲氧基苯乙醛、间氯苯乙醛、苯丙醛、丙酮、环己酮、4,4-二甲基环己酮、环庚酮、苯乙酮、对甲基苯乙酮、对羟基苯乙酮、对氨基苯乙酮或对氯苯乙酮。

根据本发明的优选实施例，所述步骤(1)中，反应温度为0-40℃，反应时间为5-90分钟。

根据本发明的优选实施例，所述步骤(2)中，反应温度为0-50℃，反应时间为10-120分钟。

根据本发明的优选实施例，所述步骤(3)中，酸溶液的用量为1.0-5.0当量，反应温度为60-100℃，反应时间为0.5-3小时。

与现有技术相比，本发明提供的5-羟基苯并呋喃类化合物的合成工艺，具有以下有益效果：

实现了5-羟基苯并呋喃类化合物的“一锅法”制备工艺，中间无需分离纯化，产物经简单处理后重结晶即可得到，三步反应可在一个反应釜中完成，总收率稳定在80-92％。在该工艺中，繁琐复杂的操作流程大大简化，反应时间大大缩短，废液的产生量和种类也显著减少，溶剂可以回收套用。因此，本发明提供的制备5-羟基苯并呋喃类化合物的新工艺具有成本低、操作简捷、生产效率高、三废排放低等优点。

具体实施方式

以下通过具体实施例对本发明作进一步详细描述。应理解，以下实施例仅用于说明本发明而非用于限定本发明的范围。

本发明的技术构思为，采用“一锅法”工艺制备5-羟基苯并呋喃类化合物，即中间步骤反应结束后无需后处理，在一个反应釜中即可完成反应。所述“一锅法”工艺路线如下所述：

具体包括三步，分别为：

(1)仲胺与醛或酮类化合物、钛酸酯反应制备中间体烯胺；

(2)步骤(1)反应结束后，直接向反应釜中滴加对苯醌溶液进行加成反应；

(3)步骤(2)反应结束后，直接向反应釜中加入酸溶液进行脱氨反应，制得产物。

以下实施例中，未注明具体技术或条件的，按照本领域内的文献所描述的技术或条件、或者按照产品说明书进行；所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市购获得的常规产品。

其中，实施例1至实施例32以正丙醛为底物，制备的产品为3-甲基-5-羟基苯并呋喃，实施例33至实施例49以其它醛或酮类化合物为底物，制备的产品为其它不同的5-羟基苯并呋喃类化合物。

实施例1

1、将吗啉(0.86g,10mmol)和四氢呋喃(5ml)加入反应瓶中，在0℃下搅拌，然后将正丙醛(0.58g,10mmol)和钛酸四异丙酯(2.84g,10mmol)依次加入含有四氢呋喃(5ml)的物料瓶中，配成混合溶液，再将其缓慢滴加到反应瓶中，保持0℃继续反应10分钟；

2、将对苯醌(1.08g,10mmol)和四氢呋喃(5ml)加入物料瓶中搅拌混匀，在0℃下向反应瓶中滴加对苯醌溶液，随后保持温度不变继续反应20分钟；

3、向反应瓶中加入盐酸水溶液(2m，20mmol)，90℃下继续反应2小时。

反应结束后的后处理如下：反应液减压除去有机溶剂，剩余反应液加入15ml水，用乙酸乙酯萃取三次，每次萃取中乙酸乙酯与剩余反应液的体积比为1:3，三次萃取后的有机相混合，用无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂乙酸乙酯，用二氯甲烷重结晶得终产品3-甲基-5-羟基苯并呋喃，性状为白色晶体，“一锅法”三步总收率为91％。

产品的核磁共振氢谱、碳谱和质谱数据如下，可表明制得的产品为3-甲基-5-羟基苯并呋喃。

m.p.91-93℃.1hnmr(400mhz,cdcl3)δ＝7.38(d,j＝0.6hz,1h),7.30(d,j＝8.8hz,1h),6.93(d,j＝2.5hz,1h),6.82(dd,j＝8.8,2.5hz,1h),5.37(s,1h),2.16(d,j＝1.0hz,3h).13cnmr(101mhz,cdcl3)δ＝151.1,150.3,142.5,130.0,115.5,112.7,118.8,104.7,7.9.hrms(esi)m/zcalcdforc9h8o2(m+h):148.0524,found:148.0565。

实施例2

1、将哌啶(0.85g,10mmol)和四氢呋喃(5ml)加入反应瓶中，在0℃下搅拌，然后将正丙醛(0.58g,10mmol)和钛酸四正丙酯(2.84g,10mmol)依次加入含有四氢呋喃(5ml)的物料瓶中，配成混合溶液，再将其缓慢滴加到反应瓶中，保持0℃继续反应10分钟；

2、将对苯醌(1.08g,10mmol)和四氢呋喃(5ml)加入物料瓶中搅拌混匀，在0℃下向反应瓶中滴加对苯醌溶液，随后保持温度不变继续反应20分钟；

3、向反应瓶中加入盐酸水溶液(2m，20mmol)，90℃下继续反应2小时。

反应结束后的后处理同实施例1，得到终产品3-甲基-5-羟基苯并呋喃，性状为白色晶体，“一锅法”三步总收率为92％。

实施例3

1、将四氢吡咯(0.71g,10mmol)和四氢呋喃(5ml)加入反应瓶中，在0℃下搅拌，然后将正丙醛(0.58g,10mmol)和钛酸四乙酯(2.28g,10mmol)依次加入含有四氢呋喃(5ml)的物料瓶中，配成混合溶液，再将其缓慢滴加到反应瓶中，保持0℃继续反应10分钟；

2、将对苯醌(1.08g,10mmol)和四氢呋喃(5ml)加入物料瓶中搅拌混匀，在0℃下向反应瓶中滴加对苯醌溶液，随后保持温度不变继续反应20分钟；

3、向反应瓶中加入盐酸水溶液(2m，20mmol)，90℃下继续反应2小时。

反应结束后的后处理同实施例1，得到终产品3-甲基-5-羟基苯并呋喃，性状为白色晶体，“一锅法”三步总收率为90％。

实施例4

1、将二乙胺(0.73g,10mmol)和四氢呋喃(5ml)加入反应瓶中，在0℃下搅拌，然后将正丙醛(0.58g,10mmol)和钛酸四正丁酯(3.40g,10mmol)依次加入含有四氢呋喃(5ml)的物料瓶中，配成混合溶液，再将其缓慢滴加到反应瓶中，保持0℃继续反应10分钟；

2、将对苯醌(1.08g,10mmol)和四氢呋喃(5ml)加入物料瓶中搅拌混匀，在0℃下向反应瓶中滴加对苯醌溶液，随后保持温度不变继续反应20分钟；

3、向反应瓶中加入盐酸水溶液(2m，20mmol)，90℃下继续反应2小时。

反应结束后的后处理同实施例1，得到终产品3-甲基-5-羟基苯并呋喃，性状为白色晶体，“一锅法”三步总收率为88％。

实施例5

1、将二丙胺(1.01g,10mmol)和四氢呋喃(5ml)加入反应瓶中，在0℃下搅拌，然后将正丙醛(0.58g,10mmol)和钛酸四异丁酯(3.40g,10mmol)依次加入含有四氢呋喃(5ml)的物料瓶中，配成混合溶液，再将其缓慢滴加到反应瓶中，保持0℃继续反应10分钟；

2、将对苯醌(1.08g,10mmol)和四氢呋喃(5ml)加入物料瓶中搅拌混匀，在0℃下向反应瓶中滴加对苯醌溶液，随后保持温度不变继续反应20分钟；

3、向反应瓶中加入盐酸水溶液(2m，20mmol)，90℃下继续反应2小时。

反应结束后的后处理同实施例1，得到终产品3-甲基-5-羟基苯并呋喃，性状为白色晶体，“一锅法”三步总收率为90％。

实施例6

1、将二丁胺(1.29g,10mmol)和四氢呋喃(5ml)加入反应瓶中，在0℃下搅拌，然后将正丙醛(0.58g,10mmol)和钛酸四异辛酯(5.65g,10mmol)依次加入含有四氢呋喃(5ml)的物料瓶中，配成混合溶液，再将其缓慢滴加到反应瓶中，保持0℃继续反应10分钟；

2、将对苯醌(1.08g,10mmol)和四氢呋喃(5ml)加入物料瓶中搅拌混匀，在0℃下向反应瓶中滴加对苯醌溶液，随后保持温度不变继续反应20分钟；

3、向反应瓶中加入盐酸水溶液(2m，20mmol)，90℃下继续反应2小时。

反应结束后的后处理同实施例1，得到终产品3-甲基-5-羟基苯并呋喃，性状为白色晶体，“一锅法”三步总收率为87％。

实施例7

1、将吗啉(0.86g,10mmol)和四氢呋喃(5ml)加入反应瓶中，在0℃下搅拌，然后将正丙醛(0.58g,10mmol)和钛酸四异丙酯(1.42g,5mmol)依次加入含有四氢呋喃(5ml)的物料瓶中，配成混合溶液，再将其缓慢滴加到反应瓶中，保持0℃继续反应10分钟；

2、将对苯醌(1.08g,10mmol)和四氢呋喃(5ml)加入物料瓶中搅拌混匀，在0℃下向反应瓶中滴加对苯醌溶液，随后保持温度不变继续反应20分钟；

3、向反应瓶中加入盐酸水溶液(2m，20mmol)，90℃下继续反应2小时。

反应结束后的后处理同实施例1，得到终产品3-甲基-5-羟基苯并呋喃，性状为白色晶体，“一锅法”三步总收率为88％。

实施例8

1、将吗啉(0.86g,10mmol)和四氢呋喃(5ml)加入反应瓶中，在0℃下搅拌，然后将正丙醛(0.58g,10mmol)和钛酸四异丙酯(4.26g,15mmol)依次加入含有四氢呋喃(5ml)的物料瓶中，配成混合溶液，再将其缓慢滴加到反应瓶中，保持0℃继续反应10分钟；

2、将对苯醌(1.08g,10mmol)和四氢呋喃(5ml)加入物料瓶中搅拌混匀，在0℃下向反应瓶中滴加对苯醌溶液，随后保持温度不变继续反应20分钟；

3、向反应瓶中加入硫酸水溶液(1m，10mmol)，90℃下继续反应2小时。

反应结束后的后处理同实施例1，得到终产品3-甲基-5-羟基苯并呋喃，性状为白色晶体，“一锅法”三步总收率为90％。

实施例9

2、将对苯醌(1.30g,12mmol)和四氢呋喃(5ml)加入物料瓶中搅拌混匀，在0℃下向反应瓶中滴加对苯醌溶液，随后保持温度不变继续反应20分钟；

3、向反应瓶中加甲酸(1.8g，40mmol)，90℃下继续反应2小时。

反应结束后的后处理同实施例1，得到终产品3-甲基-5-羟基苯并呋喃，性状为白色晶体，“一锅法”三步总收率为87％。

实施例10

2、将对苯醌(1.62g,15mmol)和四氢呋喃(5ml)加入物料瓶中搅拌混匀，在0℃下向反应瓶中滴加对苯醌溶液，随后保持温度不变继续反应20分钟；

3、向反应瓶中加入乙酸(2.4g，40mmol)，90℃下继续反应2小时。

反应结束后的后处理同实施例1，得到终产品3-甲基-5-羟基苯并呋喃，性状为白色晶体，“一锅法”三步总收率为89％。

实施例11

1、将吗啉(0.86g,10mmol)和四氢呋喃(5ml)加入反应瓶中，在25℃下搅拌，然后将正丙醛(0.58g,10mmol)和钛酸四异丙酯(2.84g,10mmol)依次加入含有四氢呋喃(5ml)的物料瓶中，配成混合溶液，再将其缓慢滴加到反应瓶中，保持25℃继续反应10分钟；

2、将对苯醌(1.08g,10mmol)和四氢呋喃(5ml)加入物料瓶中搅拌混匀，在0℃下向反应瓶中滴加对苯醌溶液，随后保持温度不变继续反应20分钟；

3、向反应瓶中加入乙二酸(3.6g，40mmol)，90℃下继续反应2小时。

反应结束后的后处理同实施例1，得到终产品3-甲基-5-羟基苯并呋喃，性状为白色晶体，“一锅法”三步总收率为88％。

实施例12

1、将吗啉(0.86g,10mmol)和四氢呋喃(5ml)加入反应瓶中，在40℃下搅拌，然后将正丙醛(0.58g,10mmol)和钛酸四异丙酯(2.84g,10mmol)依次加入含有四氢呋喃(5ml)的物料瓶中，配成混合溶液，再将其缓慢滴加到反应瓶中，保持40℃继续反应10分钟；

2、将对苯醌(1.08g,10mmol)和四氢呋喃(5ml)加入物料瓶中搅拌混匀，在0℃下向反应瓶中滴加对苯醌溶液，随后保持温度不变继续反应20分钟；

3、向反应瓶中加入三氟乙酸(2.3g，20mmol)，90℃下继续反应2小时。

反应结束后的后处理同实施例1，得到终产品3-甲基-5-羟基苯并呋喃，性状为白色晶体，“一锅法”三步总收率为85％。

实施例13

1、将吗啉(0.86g,10mmol)和四氢呋喃(5ml)加入反应瓶中，在0℃下搅拌，然后将正丙醛(0.58g,10mmol)和钛酸四异丙酯(2.84g,10mmol)依次加入含有四氢呋喃(5ml)的物料瓶中，配成混合溶液，再将其缓慢滴加到反应瓶中，保持0℃继续反应5分钟；

2、将对苯醌(1.08g,10mmol)和四氢呋喃(5ml)加入物料瓶中搅拌混匀，在0℃下向反应瓶中滴加对苯醌溶液，随后保持温度不变继续反应20分钟；

3、向反应瓶中加入甲磺酸水溶液(2m，20mmol)，90℃下继续反应2小时。

反应结束后的后处理同实施例1，得到终产品3-甲基-5-羟基苯并呋喃，性状为白色晶体，“一锅法”三步总收率为88％。

实施例14

1、将吗啉(0.86g,10mmol)和四氢呋喃(5ml)加入反应瓶中，在0℃下搅拌，然后将正丙醛(0.58g,10mmol)和钛酸四异丙酯(2.84g,10mmol)依次加入含有四氢呋喃(5ml)的物料瓶中，配成混合溶液，再将其缓慢滴加到反应瓶中，保持0℃继续反应30分钟；

2、将对苯醌(1.08g,10mmol)和四氢呋喃(5ml)加入物料瓶中搅拌混匀，在0℃下向反应瓶中滴加对苯醌溶液，随后保持温度不变继续反应20分钟；

3、向反应瓶中加入盐酸水溶液(2m，20mmol)，90℃下继续反应2小时。

反应结束后的后处理同实施例1，得到终产品3-甲基-5-羟基苯并呋喃，性状为白色晶体，“一锅法”三步总收率为87％。

实施例15

1、将吗啉(0.86g,10mmol)和四氢呋喃(5ml)加入反应瓶中，在0℃下搅拌，然后将正丙醛(0.58g,10mmol)和钛酸四异丙酯(2.84g,10mmol)依次加入含有四氢呋喃(5ml)的物料瓶中，配成混合溶液，再将其缓慢滴加到反应瓶中，保持0℃继续反应90分钟；

2、将对苯醌(1.08g,10mmol)和四氢呋喃(5ml)加入物料瓶中搅拌混匀，在0℃下向反应瓶中滴加对苯醌溶液，随后保持温度不变继续反应20分钟；

3、向反应瓶中加入盐酸水溶液(2m，20mmol)，90℃下继续反应2小时。

反应结束后的后处理同实施例1，得到终产品3-甲基-5-羟基苯并呋喃，性状为白色晶体，“一锅法”三步总收率为85％。

实施例16

2、将对苯醌(1.08g,10mmol)和四氢呋喃(5ml)加入物料瓶中搅拌混匀，在0℃下向反应瓶中滴加对苯醌溶液，随后在25℃下反应20分钟；

3、向反应瓶中加入盐酸水溶液(2m，20mmol)，90℃下继续反应2小时。

反应结束后的后处理同实施例1，得到终产品3-甲基-5-羟基苯并呋喃，性状为白色晶体，“一锅法”三步总收率为88％。

实施例17

2、将对苯醌(1.08g,10mmol)和四氢呋喃(5ml)加入物料瓶中搅拌混匀，在0℃下向反应瓶中滴加对苯醌溶液，随后在50℃下反应20分钟；

3、向反应瓶中加入盐酸水溶液(2m，20mmol)，90℃下继续反应2小时。

反应结束后的后处理同实施例1，得到终产品3-甲基-5-羟基苯并呋喃，性状为白色晶体，“一锅法”三步总收率为86％。

实施例18

2、将对苯醌(1.08g,10mmol)和四氢呋喃(5ml)加入物料瓶中搅拌混匀，在0℃下向反应瓶中滴加对苯醌溶液，随后保持温度不变继续反应10分钟；

3、向反应瓶中加入盐酸水溶液(2m，20mmol)，90℃下继续反应2小时。

反应结束后的后处理同实施例1，得到终产品3-甲基-5-羟基苯并呋喃，性状为白色晶体，“一锅法”三步总收率为87％。

实施例19

2、将对苯醌(1.08g,10mmol)和四氢呋喃(5ml)加入物料瓶中搅拌混匀，在0℃下向反应瓶中滴加对苯醌溶液，随后保持温度不变继续反应30分钟；

3、向反应瓶中加入盐酸水溶液(2m，20mmol)，90℃下继续反应2小时。

反应结束后的后处理同实施例1，得到终产品3-甲基-5-羟基苯并呋喃，性状为白色晶体，“一锅法”三步总收率为89％。

实施例20

2、将对苯醌(1.08g,10mmol)和四氢呋喃(5ml)加入物料瓶中搅拌混匀，在0℃下向反应瓶中滴加对苯醌溶液，随后保持温度不变继续反应60分钟；

3、向反应瓶中加入盐酸水溶液(2m，20mmol)，90℃下继续反应2小时。

反应结束后的后处理同实施例1，得到终产品3-甲基-5-羟基苯并呋喃，性状为白色晶体，“一锅法”三步总收率为88％。

实施例21

2、将对苯醌(1.08g,10mmol)和四氢呋喃(5ml)加入物料瓶中搅拌混匀，在0℃下向反应瓶中滴加对苯醌溶液，随后保持温度不变继续反应120分钟；

3、向反应瓶中加入盐酸水溶液(2m，20mmol)，90℃下继续反应2小时。

反应结束后的后处理同实施例1，得到终产品3-甲基-5-羟基苯并呋喃，性状为白色晶体，“一锅法”三步总收率为89％。

实施例22

2、将对苯醌(1.08g,10mmol)和四氢呋喃(5ml)加入物料瓶中搅拌混匀，在0℃下向反应瓶中滴加对苯醌溶液，随后保持温度不变继续反应20分钟；

3、向反应瓶中加入盐酸水溶液(2m，10mmol)，90℃下继续反应2小时。

反应结束后的后处理同实施例1，得到终产品3-甲基-5-羟基苯并呋喃，性状为白色晶体，“一锅法”三步总收率为85％。

实施例23

2、将对苯醌(1.08g,10mmol)和四氢呋喃(5ml)加入物料瓶中搅拌混匀，在0℃下向反应瓶中滴加对苯醌溶液，随后保持温度不变继续反应20分钟；

3、向反应瓶中加入盐酸水溶液(2m，30mmol)，90℃下继续反应2小时。

反应结束后的后处理同实施例1，得到终产品3-甲基-5-羟基苯并呋喃，性状为白色晶体，“一锅法”三步总收率为90％。

实施例24

2、将对苯醌(1.08g,10mmol)和四氢呋喃(5ml)加入物料瓶中搅拌混匀，在0℃下向反应瓶中滴加对苯醌溶液，随后保持温度不变继续反应20分钟；

3、向反应瓶中加入盐酸水溶液(2m，50mmol)，90℃下继续反应2小时。

反应结束后的后处理同实施例1，得到终产品3-甲基-5-羟基苯并呋喃，性状为白色晶体，“一锅法”三步总收率为90％。

实施例25

2、将对苯醌(1.08g,10mmol)和四氢呋喃(5ml)加入物料瓶中搅拌混匀，在0℃下向反应瓶中滴加对苯醌溶液，随后保持温度不变继续反应20分钟；

3、向反应瓶中加入盐酸水溶液(2m，10mmol)，60℃下继续反应3小时。

反应结束后的后处理同实施例1，得到终产品3-甲基-5-羟基苯并呋喃，性状为白色晶体，“一锅法”三步总收率为85％。

实施例26

2、将对苯醌(1.08g,10mmol)和四氢呋喃(5ml)加入物料瓶中搅拌混匀，在0℃下向反应瓶中滴加对苯醌溶液，随后保持温度不变继续反应20分钟；

3、向反应瓶中加入盐酸水溶液(2m，10mmol)，80℃下继续反应3小时。

反应结束后的后处理同实施例1，得到终产品3-甲基-5-羟基苯并呋喃，性状为白色晶体，“一锅法”三步总收率为87％。

实施例27

2、将对苯醌(1.08g,10mmol)和四氢呋喃(5ml)加入物料瓶中搅拌混匀，在0℃下向反应瓶中滴加对苯醌溶液，随后保持温度不变继续反应20分钟；

3、向反应瓶中加入盐酸水溶液(2m，10mmol)，100℃下继续反应3小时。

反应结束后的后处理同实施例1，得到终产品3-甲基-5-羟基苯并呋喃，性状为白色晶体，“一锅法”三步总收率为91％。

实施例28

2、将对苯醌(1.08g,10mmol)和四氢呋喃(5ml)加入物料瓶中搅拌混匀，在0℃下向反应瓶中滴加对苯醌溶液，随后保持温度不变继续反应20分钟；

3、向反应瓶中加入盐酸水溶液(2m，10mmol)，100℃下继续反应0.5小时。

反应结束后的后处理同实施例1，得到终产品3-甲基-5-羟基苯并呋喃，性状为白色晶体，“一锅法”三步总收率为87％。

实施例29

1、将吗啉(0.86g,10mmol)和氯仿(5ml)加入反应瓶中，在0℃下搅拌，然后将正丙醛(0.58g,10mmol)和钛酸四异丙酯(2.84g,10mmol)依次加入含有氯仿(5ml)的物料瓶中，配成混合溶液，再将其缓慢滴加到反应瓶中，保持0℃继续反应10分钟；

2、将对苯醌(1.08g,10mmol)和氯仿(5ml)加入物料瓶中搅拌混匀，在0℃下向反应瓶中滴加对苯醌溶液，随后保持温度不变继续反应20分钟；

3、将反应瓶中的溶剂减压回收，向反应瓶中加入盐酸水溶液(2m，10mmol)和四氢呋喃(5ml)，90℃下继续反应2小时。

反应结束后的后处理同实施例1，得到终产品3-甲基-5-羟基苯并呋喃，性状为白色晶体，“一锅法”三步总收率为89％。

实施例30

1、将吗啉(0.86g,10mmol)和二氯甲烷(5ml)加入反应瓶中，在0℃下搅拌，然后将正丙醛(0.58g,10mmol)和钛酸四异丙酯(2.84g,10mmol)依次加入含有二氯甲烷(5ml)的物料瓶中，配成混合溶液，再将其缓慢滴加到反应瓶中，保持0℃继续反应10分钟；

2、将对苯醌(1.08g,10mmol)和二氯甲烷(5ml)加入物料瓶中搅拌混匀，在0℃下向反应瓶中滴加对苯醌溶液，随后保持温度不变继续反应20分钟；

3、将反应瓶中的溶剂减压回收，向反应瓶中加入盐酸水溶液(2m，10mmol)和四氢呋喃(5ml)，90℃下继续反应2小时。

反应结束后的后处理同实施例1，得到终产品3-甲基-5-羟基苯并呋喃，性状为白色晶体，“一锅法”三步总收率为88％。

实施例31

1、将吗啉(8.6g,100mmol)和四氢呋喃(50ml)加入反应瓶中，在0℃下搅拌，然后将正丙醛(5.8g,100mmol)和钛酸四异丙酯(28.4g,100mmol)依次加入含有四氢呋喃(50ml)的物料瓶中，配成混合溶液，再将其缓慢滴加到反应瓶中，保持0℃继续反应10分钟；

2、将对苯醌(10.8g,100mmol)和四氢呋喃(50ml)加入物料瓶中搅拌混匀，在0℃下向反应瓶中滴加对苯醌溶液，随后保持温度不变继续反应20分钟；

3、向反应瓶中加入盐酸水溶液(2m，100mmol)，90℃下继续反应2小时。

反应结束后的后处理如下：反应液减压除去有机溶剂，剩余反应液加入150ml水，用乙酸乙酯萃取三次，每次萃取中乙酸乙酯与剩余反应液的体积比为1:3，三次萃取后的有机相混合，用无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂乙酸乙酯，用二氯甲烷重结晶得终产品3-甲基-5-羟基苯并呋喃，性状为白色晶体，“一锅法”三步总收率为90％。

实施例32

1、将吗啉(86g,1mol)和四氢呋喃(500ml)加入反应釜中，在0℃下搅拌，然后将正丙醛(58g,1mol)和钛酸四异丙酯(284g,1mol)依次加入含有四氢呋喃(500ml)的物料瓶中，配成混合溶液，再将其缓慢滴加到反应瓶中，保持0℃继续反应10分钟；

2、将对苯醌(108g,1mol)和四氢呋喃(500ml)加入物料瓶中搅拌混匀，在0℃下向反应釜中滴加对苯醌溶液，随后保持温度不变继续反应20分钟；

3、向反应釜中加入盐酸水溶液(2m，1mol)，90℃下继续反应2小时。

反应结束后的后处理如下：反应液减压除去有机溶剂，剩余反应液加入1500ml水，用乙酸乙酯萃取三次，每次萃取中乙酸乙酯与剩余反应液的体积比为1:3，三次萃取后的有机相混合，用无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂乙酸乙酯，用二氯甲烷重结晶得终产品3-甲基-5-羟基苯并呋喃，性状为白色晶体，“一锅法”三步总收率为91％。

实施例33-49

使用不同的醛或酮类化合物作为底物，其余参与反应的反应物和反应条件与实施例1保持一致，得到相应的5-羟基苯并呋喃类化合物。其中，所述醛或酮类化合物分别为：正丁醛、异戊醛、正己醛、5-氯丁醛、苯乙醛、对甲氧基苯乙醛、间氯苯乙醛、苯丙醛、丙酮、环己酮、4,4-二甲基环己酮、环庚酮、苯乙酮、对甲基苯乙酮、对羟基苯乙酮、对氨基苯乙酮、对氯苯乙酮。

不同的醛或酮类化合物作为底物与其对应的产物和“一锅法”三步总收率如下表1所示：

表1

部分化合物的核磁共振氢谱、碳谱和质谱的表征数据如下：

3-乙基-5-羟基苯并呋喃(2).whitesolid.m.p.102-104℃.¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ＝7.35(s,1h),7.28(d,j＝8.8hz,1h),6.96(d,j＝2.4hz,1h),6.81(dd,j＝8.8,2.4hz,1h),6.13(s,1h),2.57-2.63(m,2h),1.28(t,j＝7.4hz,3h).¹³cnmr(101mhz,cdcl3)δ＝151.4,150.3,141.6,129.1,122.2,112.7,111.7,104.7,21.0,16.9.hrms(esi)m/zcalcdforc10h10o2[m+h]⁺:162.0681,found:162.0652.

3-叔丁基-5-羟基苯并呋喃(3).whitesolid.m.p.124-126℃.¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ＝7.31(s,1h),7.30(d,j＝7.1hz,1h),7.16(d,j＝2.4hz,1h),6.80(dd,j＝8.7,2.4hz,1h),5.53(s,1h),1.38(s,9h).¹³cnmr(101mhz,cdcl3)δ＝150.0,149.6,139.4,129.0,126.6,111.3,110.9,105.9,29.8,28.7(3c).hrms(esi)m/zcalcdforc12h14o2[m+h]⁺:190.0994,found:190.0962.

3-丁基-5-羟基苯并呋喃(4).paleyellowsolid.m.p.121-123℃.¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ＝7.36(s,1h),7.29(d,j＝8.7hz,1h),6.96(d,j＝2.6hz,1h),6.79(dd,j＝8.7,2.6hz,1h),5.24(s,1h),2.57-2.61(m,2h),1.62-1.69(m,2h),1.36-1.43(m,2h),0.94(t,j＝7.2hz,3h).¹³cnmr(101mhz,cdcl3)δ＝151.1,150.4,142.1,129.3,120.5,112.6,111.8,104.8,31.1,23.2,22.5,13.9.hrms(esi)m/zcalcdforc12h14o2[m+h]⁺:190.0994,found:190.0975.

3-(3-氯丙基)-5-羟基苯并呋喃(5).whitesolid.m.p.140-142℃.¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ＝7.39(s,1h),7.28(d,j＝8.7hz,1h),6.95(d,j＝2.4hz,1h),6.82(dd,j＝8.7,2.4hz,1h),3.54(t,j＝6.3hz,2h),2.75(t,j＝7.1hz,2h),2.05-2.11(m,2h).¹³cnmr(101mhz,cdcl3)δ＝151.6,150.3,142.5,128.8,118.6,113.0,111.9,104.6,44.3,31.6,20.5.hrms(esi)m/zcalcdforc11h11clo2[m+h]⁺:210.0448,found:210.0490.

3-苯基-5-羟基苯并呋喃(6).whitesolid.m.p.200-202℃.¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ＝7.67(s,1h),7.50(d,j＝7.2hz,2h),7.37(t,j＝7.5hz,2h),7.29(t,j＝9.0hz,2h),7.16(d,j＝2,5hz,1h),6.78(dd,j＝8.7,2.5hz,1h).¹³cnmr(101mhz,cdcl3)δ＝151.9,150.8,142.4,132.0,129.0(2c),127.4,127.3(2c),127.0,122.1,113.3,112.2,105.5.hrms(esi)m/zcalcdforc14h10o2[m+h]⁺:210.0681,found:210.0652.

2-甲基-5-羟基苯并呋喃(10).whitesolid.m.p.102-104℃.¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ＝7.23(d,j＝8.7hz,1h),6.88(d,j＝2.6hz,1h),6.70(dd,j＝8.7,2.6hz,1h),6.27(s,1h),5.02(s,1h),2.42(d,j＝0.8hz,3h).¹³cnmr(101mhz,cdcl3)δ＝155.5,150.3,148.7,129.0,110.3,109.9,104.3,101.5,13.1.hrms(esi)m/zcalcdforc9h8o2[m+h]⁺:148.0524,found:148.0501.

6,7,8,9-四氢二苯并[b,d]呋喃-2-醇(11).paleyellowsolid.m.p.97-99℃.¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ＝7.23(d,j＝8.6hz,1h),6.82(d,j＝2.6hz,1h),6.69(dd,j＝8.6,2.6hz,1h),4.98(s,1h),2.69-2.72(m,2h),2.54-2.57(m,2h),1.89-1.93(m,2h),1.80-1.86(m,2h).¹³cnmr(101mhz,cdcl3)δ＝154.2,150.1,148.2,128.7,111.7,110.0,109.9,102.9,22.5,21.9,21.6,19.4.hrms(esi)m/zcalcdforc12h12o2[m+h]⁺:188.0837,found:188.0881.

8,8-二甲基-6,7,8,9-四氢二苯并[b,d]呋喃-2-醇(12).paleyellowsolid.m.p.117-119℃.¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ＝7.20(d,j＝8.6hz,1h),6.79(d,j＝2.5hz,1h),6.68(dd,j＝8.6,2.5hz,1h),5.58(s,1h),2.66-2.69(m,2h),2.29(s,2h),1.64(t,j＝6.4hz,2h),1.01(s,6h).¹³cnmr(101mhz,cdcl3)δ＝154.1,151.2,149.7,130.1,112.2,111.1,111.0,103.9,35.9,34.3,30.2,28.0(2c),21.0.hrms(esi)m/zcalcdforc14h16o2[m+h]⁺:216.1150,found:216.1103.

7,8,9,10-四氢-6h-环庚[b]苯并呋喃-2-醇(13).darkgreysolid.m.p.99-101℃.¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ＝7.18(d,j＝8.6hz,1h),6.81(d,j＝2.5hz,1h),6.70(dd,j＝8.6,2.5hz,1h),5.70(s,1h),2.88(t,j＝5.5hz,2h),2.59(t,j＝5.4hz,2h),1.77-1.85(m,6h).¹³cnmr(101mhz,cdcl3)δ＝157.6,151.2,148.2,131.4,115.8,111.1,110.8,103.7,30.5,29.2,28.2,26.3,23.2.hrms(esi)m/zcalcdforc13h14o2[m+h]⁺:202.0994,found:202.0958.

2-苯基-5-羟基苯并呋喃(14).darkgreysolid.m.p.184-187℃.¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ＝7.86(d,j＝7.5hz,2h),7.48(t,j＝7.2hz,2h),7.34–7.40(m,2h),7.28(s,1h),6.95(d,j＝2.5hz,1h),6.74–6.77(m,1h).¹³cnmr(101mhz,cdcl3)δ＝155.6,153.2,148.5,130.4,129.8(2c),129.0,128.1(2c),124.6,113.7,105.4,102.0.hrms(esi)m/zcalcdforc13h14o2[m+h]⁺:210.0681,found:210.0698.

2-(4-氯-苯基)-5-羟基苯并呋喃(18).lightyellowsolid.m.p.143-145℃.¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ＝7.88(d,j＝7.8hz,2h),7.56(d,j＝7.8hz,2h),7.40(d,j＝8.8hz,1h),7.35(s,1h),6.95(d,j＝2.5hz,1h),6.74–6.77(dd,j＝2.5,8.8hz,1h).¹³cnmr(101mhz,cdcl3)δ＝154.5,153.1,148.2,133.4,129.5(2c),129.1,128.7(2c),125.6,113.7,110.2,102.6.hrms(esi)m/zcalcdforc13h14o2[m+h]⁺:244.0291,found:210.0255.

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