一种吡唑并嘧啶酮类衍生物作为α-葡萄糖苷酶抑制剂及其应用的制作方法

本发明涉及一种α-葡萄糖苷酶抑制剂及其应用，6-((2-氧代-2-(噻吩-2-基)乙基)硫代)-5-苯基-1,5-二氢-4h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮作为新型α-葡萄糖苷酶抑制剂的应用。
背景技术：
：目前，糖尿病是仅次于肿瘤和心脑血管病的常见疾病。糖尿病在临床上的分型有i型糖尿病(胰岛素依赖型糖尿病)和ii型糖尿病(非胰岛素依赖型糖尿病)两种。其中，2型糖尿病（type2diabetesmellitus，t2dm）是在胰岛素抵抗的条件下，β细胞分泌的胰岛素逐渐减少，即作用弱，且最为常见，占糖尿病患者的9成以上。在过去的50年间，患病人数持续增长，并且呈现出由西方国家向亚、非洲等西太平洋国家蔓延的趋势。另外，根据现有的模型预计，截至到2045年，全球约有将近7亿人将受这一疾病所困扰。近年来，大宗流行病学研究表明，餐后高血糖与糖尿病大血管、微血管并发症的发生和发展均有密切关系。而α-葡萄糖苷酶的主要作用是促进肠道对餐后的多糖、淀粉糊精、麦芽糖等物质的分解与吸收，并将其他低聚糖分解为右旋葡萄糖、右旋果糖、半乳糖等，因而，α-葡萄糖苷酶与糖尿病的关发症状关系密切不可分。大量研究表明，α-葡萄糖苷酶是治疗2型糖尿病的有效靶点。目前，上市的α-葡萄糖苷酶抑制剂，包括阿卡波糖，伏格列波糖和米格列醇，可有效解决餐后血糖。然而，上述α-葡萄糖苷酶抑制剂的制备工艺复杂、生产成本高，且有胃肠道副作用，在一定程度上限制了其在临床上的应用。因此，亟须开发疗效好、副作用低的α-葡萄糖苷酶的新型抑制剂。我们课题组对商业化合物库(specs)进行了α-葡萄糖苷酶抑制剂虚拟筛选,后期通过活性测试从得到了一种化合物，即6-((2-氧代-2-(噻吩-2-基)乙基)硫代)-5-苯基-1,5-二氢-4h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮,它能够有效抑制α-葡萄糖苷酶活性,可作为新型α-葡萄糖苷酶抑制剂用于糖尿病治疗药物的研发中。技术实现要素：本发明的目的是提供一种新型α-葡萄糖苷酶抑制剂。本发明的第一方面，提供了一种如式ⅰ所示的化合物，或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、或前药：该化合物为6-((2-氧代-2-(噻吩-2-基)乙基)硫代)-5-苯基-1,5-二氢-4h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;本发明的第二方面，一种药物组合物，所述药物组合物包含第一方面所述的式i所示的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药；和药学上可接受的载体。本发明的第三方面，提供了第一方面所述的式i所示的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药用途，用于：（i）制备α-葡萄糖苷酶抑制剂；（ii）制备预防和/或治疗α-葡萄糖苷酶相关的疾病的药物。药学上可接受的载体必须可与配方的其他成分兼容，且不会对其接受者有害，一般为适当载剂、稀释剂及赋形剂是为本领域技术人员所公知且包括诸如碳水化合物、蜡、水溶性及/或泡胀性聚合物、亲水性或疏水性材料、明胶、油、溶剂、水及类似物。所使用的特定载剂、稀释剂或赋形剂将取决于给予本发明化合物的方式及目的。溶剂通常是基于本领域技术人员所认为安全给予哺乳动物的溶剂(gras)而选择。通常，安全溶剂为无毒水性溶剂(诸如水)及其他可溶于水或与水可混溶的无毒溶剂。适当水性溶剂包括水、乙醇、丙二醇、聚乙二醇(例如peg400或peg300)等及其混合物。还可包括一或多种缓冲剂、稳定剂、表面活性剂、湿润剂、润滑剂、乳化剂、悬浮剂、防腐剂、抗氧化剂、不透明剂、助滑剂、加工助剂、着色剂、甜味剂、香料、调味剂及其他提供药物(即本发明化合物或其医学组合物)精美外观或有助于制造药物产品(即用于制备药剂)的已知添加剂。有益效果本发明的化合物，能够抑制α-葡萄糖苷酶活性，能够用于制备预防和/或治疗α-葡萄糖苷酶相关的疾病的药物。下面对本发明的实施例作详细说明，本实施例在以本发明技术方案为前提下进行实施，给出了详细的实施方式和具体的操作过程，但本发明的保护范围不限于下述的实施例。本申请的发明人经过对商业化合物库的虚拟筛选及活性研究，发现了一种新型α-葡萄糖苷酶抑制剂，能够有效抑制α-葡萄糖苷酶。在此基础上，完成了本发明。本发明中，式i化合物是指具有如下式i所示的化合物：实施例1化合物对α-葡萄糖苷酶活性的影响α-葡萄糖苷酶购买自sigma，作为底物的对硝基苯基-α-d-葡萄糖苷（pnpg）购自aladdin，配置缓冲液以及猝灭剂所需要的钠盐、磷酸盐均购自上海麦克林生化科技有限公司。α-糖苷酶抑制活性测定参考已发表的报道方法进行。96孔板每孔加入99μl的pbs磷酸缓冲液(ph＝6.8)，然后将20mmol的1μl待测化合物溶液或空白对照加入到对应的孔中，随后加入25μl的α糖苷酶溶液，置于37℃摇床孵育15min。加入25μl的pnpg溶液，再置于37℃摇床孵育15min，随后加入50μl的0.2m碳酸钠溶液，酶标仪测定405nm处的吸光度，计算待测化合物对α-糖苷酶的抑制率。然后将该化合物配置出10种不同的梯度浓度进行再一次测定，根据抑制曲线求得化合物的ic50值(抑制酶活力50％时的抑制剂浓度)，实验结果如表1所示。表1.化合物对α-葡萄糖苷酶的抑制活性化合物抑制率（100μm）ic50（μm）ⅰ74.37%45.74阳性对照野尻霉素66.54%52.02实验结果表明，化合物式ⅰ对α-葡萄糖苷酶具有显著的抑制作用，其作用效果优于阳性对照药物野尻霉素。显然，本领域的技术人员可以对本发明进行各种改动和变型而不脱离本发明的精神和范围。这样，倘若本发明的这些修改和变型属于本发明权利要求及其等同技术的范围之内，则本发明也意图包含这些改动和变型在内。当前第1页1 2 3 

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