一种醋酸乌利司他原料药杂质的制备方法与流程

本发明属于甾体激素药物制备技术领域，具体涉及一种醋酸乌利司他原料药杂质的制备方法。

背景技术：

醋酸乌利司他是由法国laboratoirehrapharma公司开发的一种选择性孕酮受体调节剂，能够阻止孕酮与其受体结合，由此抑制孕酮激励的正常基因转录，使之不能合成妊娠开始和维持所需的蛋白，抑制或延迟排卵，从而达到避孕效果。醋酸乌利司他是第一个专为紧急避孕而研究、开发和上市的药物，由于对孕酮受体的亲和性要高于其他避孕药物，被称为第二代选择性孕酮受体调节剂。

醋酸乌利司他在各国药典中还未收载，公开的文献报道了单去甲基醋酸乌利司他、双去甲基醋酸乌利司他和11a-醋酸乌利司他等杂质的制备，其他杂质的制备报道很少。

现有技术没有涉及17α-乙酰氧基-3-乙酰氧基-11β-[4-(n,n-二甲氨基)苯基]雌甾-1,3,5(10)-三烯-20-酮的合成报道。

技术实现要素：

本发明要解决的技术问题是提供一种醋酸乌利司他原料药杂质的制备方法，其产物纯度高，收率高，作为醋酸乌利司他生产工艺中的对照品，用于控制醋酸乌利司他的质量。

本发明的内容为一种醋酸乌利司他原料药杂质的制备方法，步骤为，将醋酸乌利司他溶解在溶剂中，在乙酸酐和乙酰溴条件下反应，处理后，得到醋酸乌利司他原料药杂质，醋酸乌利司他原料药杂质的化学名称为17α-乙酰氧基-3-乙酰氧基-11β-[4-(n,n-二甲氨基)苯基]雌甾-1,3,5(10)-三烯-20-酮，反应过程如下：

所述溶剂为二氯甲烷，乙酸酐的摩尔数为醋酸乌利司他的摩尔数的0.5-3倍，优选为1倍。

醋酸乌利司他和乙酰溴的摩尔比为1:(3-4)。

醋酸乌利司他和二氯甲烷的重量体积比为1g:(5-10)ml。

所述处理的步骤，将反应完全后的溶液导入水中，加入饱和碳酸氢钠溶液，静置分层，水层用二氯甲烷萃取，有机相水洗，蒸干得到油状物，油状物过柱层析纯化，或者油状物用异丙醚重结晶，得到醋酸乌利司他原料药杂质。

水的重量为醋酸乌利司他重量的20-30倍。

反应的温度为20-30℃。

反应在氮气保护下进行。

本发明的有益效果是，

本发明制备高收率的17α-乙酰氧基-3-乙酰氧基-11β-[4-(n,n-二甲氨基)苯基]雌甾-1,3,5(10)-三烯-20-酮，作为醋酸乌利司他成品检测中的杂质对照品，从而提高醋酸乌利司他成品检测分析对于杂质17α-乙酰氧基-3-乙酰氧基-11β-[4-(n,n-二甲氨基)苯基]雌甾-1,3,5(10)-三烯-20-酮的准确定位和定量，有利于加强对该杂质的控制，可用于醋酸乌利司他的质量分析，有利于生产过程中药品质量的控制。

本发明合成路线短，原料易得，转化率高，纯度高，反应条件易于控制，操作简单，总路线的收率达到92％以上，产品纯度可以达到97％以上，可以作为杂质对照品。

本发明严格控制反应溶剂，选择乙酸酐和乙酰溴作为反应试剂，控制乙酸酐的用量，可以极大地提高本申请产物的收率。

具体实施方式

为了便于理解本发明，下面将对本发明进行更全面的描述，并给出了本发明的较佳实施例。但是，本发明可以以许多不同的形式来实现，并不限于本文所描述的实施例。相反地，提供这些实施例的目的是使对本发明的公开内容的理解更加透彻全面。

除非另有定义，本文所使用的所有的技术和科学术语与属于本发明的技术领域的技术人员通常理解的含义相同。本文中在本发明的说明书中所使用的术语只是为了描述具体的实施例的目的，不是旨在于限制本发明。本文所使用的术语“和/或”包括一个或多个相关的所列项目的任意的和所有的组合。

本发明实施例中所用的各种化学品和试剂，均为市售购买。

实施例1

氮气保护下，在100ml的三口瓶中加入醋酸乌利司他5g(0.01mol)，二氯甲烷25ml，搅拌溶清，加入乙酸酐1ml(0.01mol)，乙酰溴2.4ml(0.032mol)，室温下反应6h，倒入100ml水中，加入饱和碳酸氢钠溶液反应掉过量的乙酸酐和乙酰溴，静置分层，水层二氯甲烷萃取，有机相水洗，蒸干得到油状物。油状物柱层析纯化，得到4.6g类白色粉末状固体，hplc纯度为97.6％。hr-esi-ms(m+h):518.3。h-nmr(cdcl3,400mhz)δ:0.87(s,3h,c18-me),1.96(s,3h,c21-me),2.11(s,3h,c17-ac),2.27(s,3h,c3-ac),3.06(s,6h,-n(ch3)3),

1.09～2.35(m,10h),2.73～3.19(m,4h),6.55～6.67(m,3h,benzenering),6.76～6.81(m,4h,benzenering)。

实施例2

氮气保护下，在100ml的三口瓶中加入醋酸乌利司他5g(0.01mol)，二氯甲烷25ml，搅拌溶清，加入乙酸酐1ml(0.01mol)，乙酰溴2.4ml(0.032mol)，室温下反应6h，倒入100ml水中，加入饱和碳酸氢钠溶液反应掉过量的乙酸酐和乙酰溴，静置分层，水层二氯甲烷萃取，有机相水洗，蒸干得到油状物。油状物使用异丙醚重结晶，得到4.3g类白色粉末状固体，hplc纯度为95.9％。

实施例3

氮气保护下，在100ml的三口瓶中加入醋酸乌利司他5g(0.01mol)，二氯甲烷50ml，搅拌溶清，加入乙酸酐1ml(0.01mol)，乙酰溴2.5ml(0.034mol)，室温下反应6h，倒入100ml水中，加入饱和碳酸氢钠溶液反应掉过量的乙酸酐和乙酰溴，静置分层，水层二氯甲烷萃取，有机相水洗，蒸干得到油状物。油状物使用异丙醚重结晶，得到4.5g类白色粉末状固体，hplc纯度为96.8％。

对比例1

氮气保护下，在100ml的三口瓶中加入醋酸乌利司他5g(0.01mol)，二氯甲烷40ml，搅拌溶清，加入乙酸酐2ml(0.02mol)，乙酰溴5ml(0.068mol)，室温下反应3h，倒入100ml水中，加入饱和碳酸氢钠溶液反应掉过量的乙酸酐和乙酰溴，静置分层，水层二氯甲烷萃取，有机相水洗，蒸干得到油状物。油状物使用异丙醚重结晶，得到3.4g淡黄色粉末状固体，hplc纯度为97.2％。

对比例2

氮气保护下，在100ml的三口瓶中加入醋酸乌利司他5g(0.01mol)，二氯甲烷25ml，搅拌溶清，加入乙酸酐2ml(0.021mol)，乙酰溴2.4ml(0.032mol)，室温下反应6h，倒入100ml水中，加入饱和碳酸氢钠溶液反应掉过量的乙酸酐和乙酰溴，静置分层，水层二氯甲烷萃取，有机相水洗，蒸干得到油状物。油状物柱层析纯化，得到3.9g类白色粉末状固体，hplc纯度为96.1％。

对比例3

氮气保护下，在100ml的三口瓶中加入醋酸乌利司他5g(0.01mol)，三氯甲烷25ml，搅拌溶清，加入乙酸酐1ml(0.01mol)，乙酰溴3ml(0.04mol)，室温下反应6h，倒入100ml水中，加入饱和碳酸氢钠溶液反应掉过量的乙酸酐和乙酰溴，静置分层，水层二氯甲烷萃取，有机相水洗，蒸干得到油状物。油状物柱层析纯化，得到3.7g类白色粉末状固体，hplc纯度为97.4％。

对比例4

氮气保护下，在100ml的三口瓶中加入醋酸乌利司他5g(0.01mol)，甲苯50ml，搅拌溶清，加入乙酸酐3ml(0.032mol)，乙酰溴3ml(0.04mol)，室温下反应6h，倒入100ml水中，加入饱和碳酸氢钠溶液反应掉过量的乙酸酐和乙酰溴，静置分层，水层二氯甲烷萃取，有机相水洗，蒸干得到油状物。油状物柱层析纯化，得到2.6g类白色粉末状固体，hplc纯度为96.9％。

以上所述实施例的各技术特征可以进行任意的组合，为使描述简洁，未对上述实施例中的各个技术特征所有可能的组合都进行描述，然而，只要这些技术特征的组合不存在矛盾，都应当认为是本说明书记载的范围。

以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。

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