一种倍他米松环氧水解物杂质的制备方法与流程

本发明属于甾体激素药物的杂质制备技术领域，具体涉及一种倍他米松环氧水解物杂质的制备方法。

背景技术：

倍他米松是地塞米松的同分异构体，作用与地塞米松相同，但倍他米松的糖代谢及抗炎作用较地塞米松和氢化可的松都强，在原发性肾上腺皮质功能减退症中，可与糖皮质类固醇一起用于替代治疗。也适用于低肾素低醛固酮综合征和植物神经病变所致体位性低血压等。

任何影响药物纯度的物质统称为杂质，杂质研究是药品研发的一项重要内容。杂质研究过程中，有关物质、手性杂质和遗传毒性杂质是药品开发过程中研究重点。9，11β-环氧物-17α-羟基-16β-甲基孕甾-1,4-二烯-3,20-二酮-21-(3,3-二甲基咪唑烷-2,5-二酮)产生的源头是由于中间体在酸性条件下不稳定，在反应过程中体系不可避免的局部偏酸会产生少量的酰胺杂质，该杂质在后续的工艺优化中始终是无法完全避免，因此，该杂质也成了倍他米松中间体质量的关键性杂质。

技术实现要素：

本发明要解决的技术问题是提供一种倍他米松环氧水解物杂质的制备方法，产物的纯度高，收率高，作为杂质对照品，可用于倍他米松中间体的质量分析，有利于生产过程中药品质量的控制。

本发明的内容为一种倍他米松环氧水解物杂质的制备方法，包括如下步骤，

以化合物i为原料，加入5,5-二甲基海因，在有机溶剂中，碱性环境和催化剂4-二甲氨基吡啶作用下，进行21位亲核取代反应，得到化合物ⅱ；

将化合物ⅱ和二溴海因在氟硼酸催化下，进行溴羟化反应，得到化合物ⅲ；

将化合物ⅲ在碱性条件下，水解环氧化，得到倍他米松环氧水解物杂质；

具体合成路线如下：

化合物ⅱ的制备步骤中，有机溶剂为二氯甲烷和丙酮的混合溶剂，反应温度为20-30℃，反应时间为16-24h，碱性试剂为三乙胺。二氯甲烷和丙酮的体积比优选为1:1。反应完成后，减压浓缩掉有机溶剂，加入二氯甲烷，10％盐酸和水分别洗涤体系为中性，二氯甲烷/甲醇重结晶，得到化合物ⅱ。

化合物ⅲ的制备步骤中，反应溶剂为n,n-二甲基甲酰胺，反应温度为-5℃～5℃，反应时间为2-3h，氟硼酸的质量浓度为40％。

具体地，化合物ⅲ的制备步骤为，将n,n-二甲基甲酰胺先加到体系中，降温至0～5℃，缓慢加入40％氟硼酸，控制温度低于10℃，再将化合物ⅱ分批次的加入体系中，-5℃～5℃保温搅拌1-2小时，反应完成后，将反应体系缓慢倒入30v冰水中，过滤，滤饼用水淋洗得到粗品化合物ⅲ。

倍他米松环氧水解物杂质的制备步骤中，有机溶剂为二氯甲烷和甲醇的混合溶剂，倍他米松环氧水解物杂质的制备步骤中，反应温度为0-5℃，反应时间为4-6h，碱性物质为氢氧化钠，氢氧化钠的质量浓度为30％。

具体地，倍他米松环氧水解物杂质的制备步骤为，将化合物ⅲ投入到二氯甲烷和甲醇(3:1)的混合溶剂中，控温至0℃～5℃，缓慢滴加30％氢氧化钠溶液，保温反应4～6小时，反应完成后，冰醋酸调节体系ph＝6-8，分液，水相用二氯甲烷萃取，合并有机相，减压浓缩掉有机溶剂，水置换，过滤得到目标化合物，液相纯度在96％以上。

本发明的有益效果是，本发明对9,11β-环氧物-17α-羟基-16β-甲基孕甾-1,4-二烯-3,20-二酮-21-(3,3-二甲基咪唑烷-2,5-二酮)杂质进行了研究，合成了相关的杂质。本发明所制备的杂质，作为杂质对照品，可用于倍他米松中间体的质量分析，有利于生产过程中药品质量的控制。

本发明合成路线短，原料易得，反应条件易于控制，适合于大量制备。

具体实施方式

本发明实施例中所用的各种化学品和试剂，均为市售购买。

为了便于理解本发明，下面将对本发明进行更全面的描述，并给出了本发明的较佳实施例。但是，本发明可以以许多不同的形式来实现，并不限于本文所描述的实施例。相反地，提供这些实施例的目的是使对本发明的公开内容的理解更加透彻全面。

除非另有定义，本文所使用的所有的技术和科学术语与属于本发明的技术领域的技术人员通常理解的含义相同。本文中在本发明的说明书中所使用的术语只是为了描述具体的实施例的目的，不是旨在于限制本发明。本文所使用的术语“和/或”包括一个或多个相关的所列项目的任意的和所有的组合。

实施例1：中间体ⅱ的制备

在250ml的三口瓶中加入化合物ⅰ30g，5,5-二甲基海因39g，7.1g4-二甲氨基吡啶和二氯甲烷/丙酮(1：1)混合溶剂，升温至20～30℃，加入三乙胺30ml，保温反应16-24h，反应完后，减压浓缩至糊状，加入二氯甲烷，分别用10％hcl和水分别洗涤2-3次，二氯甲烷和甲醇(5:1)重结晶，烘干重为21.3g，收率70.1％，hplc纯度为92.1％。hr-esi-ms(m-h):464.9。

实施例2：中间体ⅲ的制备

在250ml的三口瓶中加入30mldmf(二甲基甲酰胺)，开始降温和搅拌，温度降至5-10℃，加入40％氟硼酸，继续降温至0-5℃，分批次加入中间体ⅱ5g，保温搅拌1-2小时，反应完后，将反应液倒入30v冰水中，大量固体析出，过滤，收集滤饼，得到中间体ⅲ，湿重13.5g，粗品不是很稳定不需要烘干直接用于下一步反应。

实施例3：目标化合物的制备

在250ml的三口瓶中加入中间体ⅲ13.5g，二氯甲烷和甲醇(3:1)的混合溶剂，降温至至0～5℃，缓慢滴加30％氢氧化钠溶液，保温反应4-6h，反应完后，适量冰醋酸调节体系ph＝6-8，分液，水相用二氯甲烷萃取，合并有机相，减压浓缩至糊状，加入水继续浓缩至无馏分，过滤得到目标化合物，液相纯度在96％以上，烘干为3.8g黄色固体，两步的总收率78％，hplc纯度为99.8％。hr-esi-ms(m-h):480.8。

以上所述实施例的各技术特征可以进行任意的组合，为使描述简洁，未对上述实施例中的各个技术特征所有可能的组合都进行描述，然而，只要这些技术特征的组合不存在矛盾，都应当认为是本说明书记载的范围。

以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。

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