一种环状氯代磷酸酯的制备方法与流程

2021-02-02 21:02:02|

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本发明具体涉及一种环状氯代磷酸酯的制备方法。

背景技术：

环状氯代磷酸酯作为生物医药材料、磷系重金属配合物催化剂、立体定向反应试剂、新型高性能阻燃剂材料的重要砌块，在新型功能材料方面发挥着重要的作用。比如在生物医药材料领域中通过环状氯代磷酸酯2-氯-2-氧-1,3,2-二氧磷杂环戊烷(cop)合成磷酰胆碱衍生物，用于药物的传递与释放；在新型高性能阻燃剂材料领域使用2-氯-2-氧-1,3,2-二氧磷杂环戊烷(cop)为原料合成了膦酰基类丙基磷酸酯阻燃剂。

为制备环状氯代磷酸酯，saharnoori等[jsolutionchem(2015)44:1292-1309]在2015年提出使用三氯氧磷和乙二醇在苯中一步法制备2-氯-2-氧-1,3,2-二氧磷杂环戊烷(cop)，此方法由于在反应时难以控制反应终点，因此在反应的同时伴随着副反应发生，主要表现为反应得到的目标产物继续与三氯氧磷反应生成聚合高分子化合物，而不易得到目标化合物。另外，本发明人多次尝试采用该方法制备2-氯-2-氧-1,3,2-二氧磷杂环戊烷，但发现该反应的收率低于15%，且釜料粘稠，发生聚合反应。发明人进一步尝试在该反应体系中加入有机碱性催化剂（如三乙胺、吡啶、三丁胺等），收率平均提高了仅2~3%，收率提升不明显，且增加了后处理的难度。

为解决以三氯氧磷和乙二醇为原料制备2-氯-2-氧-1,3,2-二氧磷杂环戊烷时存在的问题，研究人员开发出另一种制备方法，该方法先以三氯化磷和乙二醇进行直接反应制备2-氯-1,3,2-二氧磷杂环戊烷(cdp)，然后通过氧化的方法合成2-氯-2-氧-1,3,2-二氧磷杂环戊烷(cop)（参见cn102746339、cn110117298、cn102775446，cn102424692专利以及beckerg等[[j].tetrahedron,2017,73(25):3536]）。但该方法仍然存在以下不足之处：1、需要使用两步法合成目标产物，第一步反应产生大量盐酸等副产物，副反应多且收率低，第二步反应为氧化反应，反应过程中需要使用氧化剂进行氧化，而氧化反应属于高危工艺，危险性高，同时也存在收率低的问题。

技术实现要素：

本发明的目的是提供一种操作简便，易控制的环状氯代磷酸酯的制备方法。

为达到上述目的，本发明采用的技术方案是：

本发明提供一种环状氯代磷酸酯的制备方法，使三氯氧磷与烷基硅氧烷在非质子溶剂的存在下进行环化反应制得所述环状氯代磷酸酯，其中，所述烷基硅氧烷的结构式为：；所述环状氯代磷酸酯的结构式为：；其中，n为1至5之间的数。

根据一些实施方式，所述烷基硅氧烷为1,2双(三甲基硅氧基)乙烷、1,3双(三甲基硅氧基)丙烷、1,4双(三甲基硅氧基)丁烷中的任意一种或几种。

根据一些优选方式，所述烷基硅氧烷为1,2双(三甲基硅氧基)乙烷和/或1,3双(三甲基硅氧基)丙烷。

根据一些实施方式，所述非质子溶剂为二氯甲烷、二氯乙烷、乙腈、甲苯、四氢呋喃、碳酸二甲酯、异丙醚中的任意一种或几种。

根据一些优选方式，所述非质子溶剂为二氯甲烷、乙腈、甲苯中的任意一种或几种。

根据一些实施方式，所述环化反应的温度为-20~120℃，优选为-10~100℃，进一步优选为60~100℃，更优选为65~90℃。

根据一些实施方式，所述环化反应的时间为3~12小时，优选为4~11小时，进一步优选为5~10小时，更优选为6~9小时。

根据一些实施方式，所述三氯氧磷与所述烷基硅氧烷的投料摩尔比为1:0.9~1.2，优选为1:0.95~1.1。

根据一些实施方式，所述三氯氧磷与所述非质子溶剂的投料质量比为1:4~10，优选为1:4.5~8，进一步优选为1:5~7。

根据一些实施方式，所述制备方法还包括环化反应结束后，对反应液进行精馏的步骤。

根据一些优选方式，控制所述精馏的温度为90~150℃，优选为90~100℃。

根据一些优选方式，所述精馏的压力为100~2000pa，优选为200~1000pa，进一步优选为200~500pa。

根据一种实施方式，所述环化反应的终点为反应体系中无气体产生时即为反应终点。

根据一些具体且优选实施方式，所述制备方法的具体步骤为：

将所述非质子溶剂与所述三氯氧磷混合；

控制温度为50~70℃的条件下，向所述非质子溶剂与所述三氯氧磷形成的混合体系中滴加所述烷基硅氧烷，滴加完毕后进行所述环化反应；

所述环化反应结束后，对反应液进行多次精馏得到所述环状氯代磷酸酯。

优选地，控制所述烷基硅氧烷在3~6小时内滴加完毕。

本申请公开的环状氯代磷酸酯的制备方法，以非质子溶剂为反应介质，将三氯氧磷和烷基硅氧烷在一定条件下进行环化反应，得到相应的环状氯代磷酸酯；然后将产物进行减压二次精馏，得到纯度≥99.5%的目标产物。该方法合成和提纯等操作简单，选择性好，收率高，易于工业化生产。

本发明涉及到的化学反应原理如下：

。

由于上述技术方案运用，本发明与现有技术相比具有下列优点：

本发明以有机溶剂为反应介质，将三氯氧磷和烷基硅氧烷进行一步法反应制备相应的环状氯代磷酸酯化合物，与已有合成方法比较，本发明的合成为一步反应，该反应避开了氧化反应(氧化反应为高危工艺)，并且本发明的方法反应选择性和收率高，反应步骤少，适合工业化生产。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明作进一步描述，但本发明并不限于以下实施例。实施例中采用的实施条件可以根据具体使用的不同要求做进一步调整，未注明的实施条件为本行业中的常规条件。

实施例1

2-氯-2-氧-1,3,2-二氧磷杂环戊烷(cop)的合成

在反应回流分水装置中，在搅拌状态下依次加入惰性溶剂甲苯(900g)，三氯氧磷(153.0g，1.0mol)，混合均匀后升温至60℃。然后均匀滴加1,2双(三甲基硅氧基)乙烷(195.7g，0.95mol)，滴加时间为4小时，滴加完毕后在80℃条件下保温反应6小时(在滴加反应过程中从回流分水装置中接受到的组分为三甲基氯硅烷)。当达到保温反应时间后，且无气体产生后，立即停止反应并利用氮气保护反应液。将上述反应液降至常温后转入精馏装置进行精馏，控制精馏条件为90℃、200pa得到2-氯-2-氧-1,3,2-二氧磷杂环戊烷(cop)粗品127.5g(0.898mol)，收率为94.5%wt。再将上述2-氯-2-氧-1,3,2-二氧磷杂环戊烷(cop)粗品转入精馏装置进行二次精馏，控制精馏条件为90℃、200pa得到2-氯-2-氧-1,3,2-二氧磷杂环戊烷(cop)成品111.2g(0.783mol)，总收率为82.43%wt。

将上述成品进行核磁共振c/h/p谱测试结果如下(核磁共振仪：brukerwp-800)：

¹h-nmr(300mhz，cdcl3)：δ=4.61-4.44(m,4h,o-ch2-ch2-o)；

¹³c-nmr(176mhz，cdcl3)：δ=66.54；

³¹p-nmr(121mhz，cdcl3)：δ=22.74。

gc-ms确认了m/z=140.96和gc分析产品纯度为99.7%。

根据上述的核磁共振c/h/p谱测试和gc-ms测试分析结果确认了化合物的结构，确定了本发明合成产品为2-氯-2-氧-1,3,2-二氧磷杂环戊烷(cop)。纯度满足使用要求。

实施例2

2-氯-2-氧-1,3,2-二氧磷杂环戊烷(cop)的合成

在反应回流分水装置中，在搅拌状态下依次加入惰性溶剂乙腈(900g)，三氯氧磷(153.0g，1.0mol)，混合均匀后升温至60℃。然后均匀滴加1,2双(三甲基硅氧基)乙烷(216.3g，1.05mol)，滴加时间为4小时，滴加完毕后在80℃条件下保温反应6小时(在滴加反应过程中从回流分水装置中接受到的组分为三甲基氯硅烷)。当达到保温反应时间后，且无气体产生后，立即停止反应并利用氮气保护反应液。将上述反应液降至常温后转入精馏装置进行精馏，控制精馏条件为90℃、200pa得到2-氯-2-氧-1,3,2-二氧磷杂环戊烷(cop)粗品125.2g(0.879mol)，收率为87.9%wt。再将上述2-氯-2-氧-1,3,2-二氧磷杂环戊烷(cop)粗品转入精馏装置进行二次精馏，控制精馏条件为90℃、200pa得到2-氯-2-氧-1,3,2-二氧磷杂环戊烷(cop)成品105.7g(0.742mol)，总收率为74.2%wt。

将上述成品进行核磁共振c/h/p谱测试结果如下(核磁共振仪：brukerwp-800)：

¹h-nmr(300mhz，cdcl3)：δ=4.60-4.43(m,4h,o-ch2-ch2-o)；

¹³c-nmr(176mhz，cdcl3)：δ=66.44；

³¹p-nmr(121mhz，cdcl3)：δ=22.64。

gc-ms确认了m/z=140.92和gc分析产品纯度为99.8%。

实施例3

2-氯-2-氧-1,3,2-二氧磷杂环己烷的合成

在反应回流分水装置中，在搅拌状态下依次加入惰性溶剂甲苯(900g)，三氯氧磷(153.0g，1.0mol)，混合均匀后升温至60℃。然后均匀滴加1,3双(三甲基硅氧基)丙烷(209g，0.95mol)，滴加时间为5小时，滴加完毕后在70℃条件下保温反应7小时(在滴加反应过程中从回流分水装置中接受到的组分为三甲基氯硅烷)。当达到保温反应时间后，且无气体产生后，立即停止反应并利用氮气保护反应液。将上述反应液降至常温后转入精馏装置进行精馏，控制精馏条件为90℃、200pa得到2-氯-2-氧-1,3,2-二氧磷杂环己烷粗品106.4g(0.680mol)，收率为71.6%wt。再将上述2-氯-2-氧-1,3,2-二氧磷杂环己烷粗品转入精馏装置进行二次精馏，控制精馏条件为90℃、200pa得到2-氯-2-氧-1,3,2-二氧磷杂环己烷成品96.8g(0.619mol)，总收率为65.1%wt。

将上述成品进行核磁共振c/h/p谱测试结果如下(核磁共振仪：brukerwp-800)：

¹h-nmr(300mhz，cdcl3)：δ=4.57-4.42(m,4h,o-ch2-ch2-o)，

δ=2.61-2.42(m,2h,-ch2-)；

¹³c-nmr(176mhz，cdcl3)：δ=66.54(s,2c,o-ch2-ch2-o),

δ=24.31(s,c,-ch2-)；

³¹p-nmr(121mhz，cdcl3)：δ=21.88。

gc-ms确认了m/z=154.92,gc分析产品纯度为99.6%

根据上述的核磁共振c/h/p谱测试和gc-ms测试分析结果确认了化合物的结构，确定了本发明合成产品为2-氯-2-氧-1,3,2-二氧磷杂环己烷。纯度满足使用要求。

实施例4

2-氯-2-氧-1,3,2-二氧磷杂环己烷的合成

在反应回流分水装置中，在搅拌状态下依次加入惰性溶剂乙腈(900g)，三氯氧磷(153.0g，1.0mol)，混合均匀后升温至60℃。然后均匀滴加1,3双(三甲基硅氧基)丙烷(231g，1.05mol)，滴加时间为4小时，滴加完毕后在70℃条件下保温反应8小时(在滴加反应过程中从回流分水装置中接受到的组分为三甲基氯硅烷)。当达到保温反应时间后，且无气体产生后，立即停止反应并利用氮气保护反应液。将上述反应液降至常温后转入精馏装置进行精馏，控制精馏条件为95℃、500pa得到2-氯-2-氧-1,3,2-二氧磷杂环己烷粗品108.5g(0.693mol)，收率为69.3%wt。再将上述2-氯-2-氧-1,3,2-二氧磷杂环己烷粗品转入精馏装置进行二次精馏，控制精馏条件为90℃、200pa得到2-氯-2-氧-1,3,2-二氧磷杂环己烷成品95.3g(0.609mol)，总收率为60.9%wt。

将上述成品进行核磁共振c/h/p谱测试结果如下(核磁共振仪：brukerwp-800)：

¹h-nmr(300mhz，cdcl3)：δ=4.58-4.41(m,4h,o-ch2-ch2-o),

δ=2.62-2.43(m,2h,-ch2-)；

¹³c-nmr(176mhz，cdcl3)：δ=66.54(s,2c,o-ch2-ch2-o),

δ=24.31(s,c,-ch2-)；

³¹p-nmr(121mhz，cdcl3)：δ=21.88。

gc-ms确认了m/z=154.97,gc分析产品纯度为99.5%。

根据上述的磁共振碳c/h/p谱测试和gc-ms测试分析结果确认了化合物的结构，确定了本发明合成产品为2-氯-2-氧-1,3,2-二氧磷杂环己烷。纯度满足使用要求。

上述实施例只为说明本发明的技术构思及特点，其目的在于让熟悉此项技术的人士能够了解本发明的内容并据以实施，并不能以此限制本发明的保护范围。凡根据本发明精神实质所作的等效变化或修饰，都应涵盖在本发明的保护范围之内。

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