一种马来酸依那普利的制备方法与流程
本发明涉及医药制备技术领域,具体涉及一种马来酸依那普利的制备方法。
背景技术:
马来酸依那普利是第二代血管紧张素转化酶抑制剂(acei),由美国默克公司开发。马来酸依那普利是第一个无巯基的acei,临床上用于治疗高血压和充血性心力衰竭,降低死亡率和改善血流动力学和症状,由于其降压效果确切,副作用小,以及长期用药不产生耐受性,因而目前其已被作为一线降压药而广泛应用。
化合物基本信息如下:
化学名:n-[(s)-1-(乙氧羰基)-3-苯丙基]-l-丙氨酰-l-脯氨酸马来酸盐
英文名:enalaprilmaleatecas号:76095-16-4
化学结构:
根据文献报道,本化合物的的合成主要有以下两种途径:
一种是以苯甲酰丙烯酸乙酯和l-丙氨酸苄酯对甲苯磺酸盐为起始物料,先进行迈克尔加成反应,然后再进行氢化得到n-[(s)-1-乙氧羰基-3-苯丙基]-l-丙氨酸,再与l-脯氨酸缩合,最后与马来酸成盐得到马来酸依那普利,该路线整体收率较低,用到了冰醋酸、浓硫酸等危险试剂,三废量较大,而且缩合反应需要大量的二甲基甲酰胺,浓缩困难,能耗大,不适用于工业化生产。
另外一种合成方法以n-[(s)-1-乙氧羰基-3-苯丙基]-l-丙氨酸为起始物料,先与三光气反应生成活性中间体,l-脯氨酸再与本活性中间体反应生成依那普利,然后依那普利和马来酸成盐生成马来酸依那普利。本合成方法收率较高,但是本反应过程所需温度较高,而且反应时间偏长(一般50小时以上),还会产生大量的酸性气体,并有光气放出的可能性,一方面会产生大量的三废,另外一方面也增加了生产成本,给生产带来很大的安全隐患,该工艺也不利于工业化生产。
技术实现要素:
因此,本发明要解决的技术问题在于克服现有技术中存在的缺陷,从而提供一种马来酸依那普利的制备方法,以l-丙氨酸、l-脯氨酸和2-氧代-4-苯基丁酸乙酯为原料,通过温和的反应条件,得到马来酸依那普利该方法的总收率较高、成本低、三废量小,且可操作性强,得到的产品纯度高,非常适合大规模工业化生产。
本发明提供了一种马来酸依那普利的制备方法,包括如下步骤:
(1)向容器中加入l-丙氨酸、碱和水,降温,加入二碳酸二叔丁酯((boc)2o)溶液,升温搅拌反应得到中间体1;
(2)将中间体1加入到溶剂中,降温,氮气保护下加入氯代试剂,搅拌反应得到中间体2;
(3)将l-脯氨酸、碱加入到水中反应,然后加入中间体2,保温反应得到中间体3;
(4)将2-氧代-4-苯基丁酸乙酯、中间体3、分子筛和还原剂加入到溶剂中,在设定压力下反应得到依那普利粗品;
(5)将依那普利粗品溶解,加入马来酸,搅拌反应得到马来酸依那普利。
优选地,所述反应过程为:
优选地,所述步骤(1)中的碱为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸钠或碳酸钾中的至少一种,所述(boc)2o溶液中的溶剂为四氢呋喃、1,4-二氧六环、乙腈、甲基叔丁基醚、乙二醇二甲醚或丙酮中的一种。
优选地,所述步骤(1)中的降温为温度降至0~5℃,升温搅拌反应为温度升高至20~30℃。
优选地,所述步骤(2)中的氯代试剂为三氯氧磷、氯化亚砜或三氯化磷中的至少一种。
优选地,所述步骤(2)中的降温为温度降低至-5~5℃,搅拌反应温度为-5~5℃,搅拌反应时间为1~3h。
优选地,步骤(3)中所述l-脯氨酸与中间体2的摩尔比为(1~1.8):1,所述碱为碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾或碳酸铯中的至少一种,所述保温反应温度为0~10℃。
优选地,步骤(4)中所述的分子筛为活化后的3a分子筛或4a分子筛中的至少一种,所述催化剂为镍或钯中的至少一种,所述溶剂为甲醇、乙醇或者四氢呋喃中的一种,所述设定压力为1~3atm。
优选地,所述步骤(5)中马来酸与依那普利的摩尔比(1.1~1.5):1。
优选地,所述步骤(5)中马来酸与依那普利的摩尔比1.1:1。
本发明技术方案,具有如下优点:
1.本发明提供的一种马来酸依那普利的制备方法,采用l-丙氨酸、l-脯氨酸和2-氧代-4-苯基丁酸乙酯为主要原料,通过五步反应得到马来酸依那普利,最后结晶所得产品纯度>99.5%;
2.本发明提供的一种马来酸依那普利的制备方法,起始物料安全易得、价格便宜,反应步骤较短,避免了有毒试剂的使用,且三废产生量较小,操作较为简单,产品纯度高、收率高,适合工业化生产。
具体实施方式
提供下述实施例是为了更好地进一步理解本发明,并不局限于所述最佳实施方式,不对本发明的内容和保护范围构成限制,任何人在本发明的启示下或是将本发明与其他现有技术的特征进行组合而得出的任何与本发明相同或相近似的产品,均落在本发明的保护范围之内。
实施例中未注明具体实验步骤或条件者,按照本领域内的文献所描述的常规实验步骤的操作或条件即可进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者,均为可以通过市购获得的常规试剂产品。
实施例1
(1)称取l-丙氨酸50g、氢氧化钠34g加入到反应瓶中,加入到300ml纯化水中,开启搅拌,降温至0℃,称取160g(boc)2o,溶解到300ml的thf中,控制反应温度0℃,将(boc)2o的thf溶液滴加到反应体系中,然后升温至20℃反应16h。反应结束后,以石油醚2*250ml萃取两次,弃掉有机相,水相以10%的盐酸调节ph至2左右,然后以乙酸乙酯4*300ml萃取四次,合并有机相,无水硫酸钠干燥,经过滤、浓缩得到中间体1。
(2)量取2l二氯甲烷,加入到5l三口瓶中,将102g中间体1加入反应体系中,氮气保护,降温至-5℃,滴加三氯化磷90g,加完后继续反应2h。反应完毕后,减压浓缩至无液体流出,然后以四氯化碳3*1.5l室温打浆三次,再经过滤、干燥得到中间体2。
(3)称取l-脯氨酸104g、碳酸钾108g、氢氧化钾46g,加入到1.5l纯化水中,降温至0℃。将60g中间体2加入到200ml的thf中,配制成溶液,降温至0℃。然后将中间体2的thf溶液快速加入到上述反应中,剧烈搅拌15min,反应结束后,控温30℃以下除去thf,然后以浓盐酸调节体系ph至6.9,控温20℃搅拌1h,经过滤、水洗、干燥得到中间体3。
(4)将2-氧代-4-苯基丁酸乙酯143g、雷尼镍3.5g,3a分子筛10g加入到2l的乙醇中,然后加入89g中间体3,氢气置换气三次,然后控制体系在2atm的氢气压力下还原反应5h。反应结束后,过滤、浓缩,然后加入1.5l水和1l乙酸乙酯溶解,以50%氢氧化钠溶液调节体系ph至8.9,弃去乙酸乙酯相,然后以2*500ml乙酸乙酯洗涤水相两次,得到的水相以3.7%的稀盐酸调节ph至4.5,以4*1.2l乙酸乙酯萃取四次,合并有机相,加入无水硫酸钠200g干燥,经过滤、浓缩得到中间体4,即依那普利。
(5)将152g依那普利加入到2l乙酸乙酯中,控温30℃搅拌溶解,然后加入56g马来酸,控温搅拌30min。反应结束后,降温至0℃,过滤得到粗品。将粗品加入到1.8l异丙醇中,控温30℃搅拌溶解,然后降温至0℃,经过滤、干燥得到马来酸依那普利。
经检测,得到的马来酸依那普利产品纯为99.8%。
实施例2
(1)称取l-丙氨酸50g、碳酸钾80g加入到反应瓶中,加入到300ml纯化水中,开启搅拌,降温至5℃,称取180g(boc)2o,溶解到300ml的thf中,控制反应温度5℃,将(boc)2o的thf溶液滴加到反应体系中,然后升温至30℃反应24h。反应结束后,以石油醚2*250ml萃取两次,弃掉有机相,水相以10%的盐酸调节ph至2左右,然后以乙酸乙酯4*300ml萃取四次,合并有机相,无水硫酸钠干燥,经过滤、浓缩得到中间体1。
(2)量取2l二氯甲烷,加入到5l三口瓶中,将102g中间体1加入反应体系中,氮气保护,降温至5℃,滴加氯化亚砜90g,加完后继续反应2h。反应完毕后,减压浓缩至无液体流出,然后以四氯化碳3*1.5l室温打浆三次,再经过滤、干燥得到中间体2。
(3)称取l-脯氨酸104g、碳酸钾108g、氢氧化钾46g,加入到1.5l纯化水中,降温至10℃。将80g中间体2加入到200ml的thf中,配制成溶液,降温至10℃。然后将中间体2的thf溶液快速加入到上述反应中,剧烈搅拌15min,反应结束后,控温30℃以下除去thf,然后以浓盐酸调节体系ph至6.9,控温10℃搅拌1h,经过滤、水洗、干燥得到中间体3。
(4)将2-氧代-4-苯基丁酸乙酯143g、钯2g,4a分子筛15g加入到2l的乙醇中,然后加入89g中间体3,氢气置换气三次,然后控制体系在3atm的氢气压力下还原反应5h。反应结束后,过滤、浓缩,然后加入1.5l水和1l乙酸乙酯溶解,以50%氢氧化钠溶液调节体系ph至8.9,弃去乙酸乙酯相,然后以2*500ml乙酸乙酯洗涤水相两次,得到的水相以3.7%的稀盐酸调节ph至4.5,以4*1.2l乙酸乙酯萃取四次,合并有机相,加入无水硫酸钠200g干燥,经过滤、浓缩得到中间体4,即依那普利。
(5)将152g依那普利加入到2l乙酸乙酯中,控温40℃搅拌溶解,然后加入52g马来酸,控温搅拌30min。反应结束后,降温至10℃,过滤得到粗品。将粗品加入到1.8l异丙醇中,控温40℃搅拌溶解,然后降温至10℃,经过滤、干燥得到马来酸依那普利。
经检测,得到的马来酸依那普利产品纯为99.9%。
实施例3
(1)称取l-丙氨酸50g、碳酸钾80g加入到反应瓶中,加入到300ml纯化水中,开启搅拌,降温至3℃,称取180g(boc)2o,溶解到300ml的thf中,控制反应温度3℃,将(boc)2o的thf溶液滴加到反应体系中,然后升温至25℃反应24h。反应结束后,以石油醚2*250ml萃取两次,弃掉有机相,水相以10%的盐酸调节ph至2左右,然后以乙酸乙酯4*300ml萃取四次,合并有机相,无水硫酸钠干燥,经过滤、浓缩得到中间体1。
(2)量取2l二氯甲烷,加入到5l三口瓶中,将102g中间体1加入反应体系中,氮气保护,降温至5℃,滴加三氯氧磷100g,加完后继续反应2h。反应完毕后,减压浓缩至无液体流出,然后以四氯化碳3*1.5l室温打浆三次,再经过滤、干燥得到中间体2。
(3)称取l-脯氨酸104g、氢氧化钠62g、氢氧化钾46g,加入到1.5l纯化水中,降温至5℃。将80g中间体2加入到200ml的thf中,配制成溶液,降温至5℃。然后将中间体2的thf溶液快速加入到上述反应中,剧烈搅拌15min,反应结束后,控温30℃以下除去thf,然后以浓盐酸调节体系ph至6.9,控温15℃搅拌1h,经过滤、水洗、干燥得到中间体3。
(4)将2-氧代-4-苯基丁酸乙酯143g、钯4g,4a分子筛15g加入到2l的乙醇中,然后加入89g中间体3,氢气置换气三次,然后控制体系在1atm的氢气压力下还原反应5h。反应结束后,过滤、浓缩,然后加入1.5l水和1l乙酸乙酯溶解,以50%氢氧化钠溶液调节体系ph至8.9,弃去乙酸乙酯相,然后以2*500ml乙酸乙酯洗涤水相两次,得到的水相以3.7%的稀盐酸调节ph至4.5,以4*1.2l乙酸乙酯萃取四次,合并有机相,加入无水硫酸钠200g干燥,经过滤、浓缩得到中间体4,即依那普利。
(5)将152g依那普利加入到2l乙酸乙酯中,控温40℃搅拌溶解,然后加入69g马来酸,控温搅拌30min。反应结束后,降温至5℃,过滤得到粗品。将粗品加入到1.8l异丙醇中,控温35℃搅拌溶解,然后降温至5℃,经过滤、干燥得到马来酸依那普利。
经检测,得到的马来酸依那普利产品纯为99.6%。
显然,上述实施例仅仅是为清楚地说明所作的举例,而并非对实施方式的限定。对于所属领域的普通技术人员来说,在上述说明的基础上还可以做出其它不同形式的变化或变动。这里无需也无法对所有的实施方式予以穷举。而由此所引伸出的显而易见的变化或变动仍处于本发明创造的保护范围之中。
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