抗增殖化合物及其用途的制作方法

本发明涉及可用于治疗细胞增殖性障碍(例如，癌症)的化合物和方法。本发明还提供了包含本发明化合物的药学上可接受的组合物，以及使用所述组合物治疗各种增殖性障碍的方法。
背景技术：
：：细胞增殖性障碍包括在形态学上和/或在基因型上不同于周围组织的恶性和非恶性细胞群。细胞增殖性障碍的例子包括例如实体瘤、癌症、糖尿病性视网膜病变、眼内新生血管综合征、黄斑变性、类风湿性关节炎、银屑病和子宫内膜异位症。癌症是一组涉及异常细胞增殖的疾病，可能会侵袭或扩散到身体的其它部位。根据疾病控制和预防中心(cdc)，癌症在美国是第二大死亡原因。因此，期望用于细胞增殖性障碍的其它治疗为患者提供更多选择。技术实现要素：现在已经发现，本发明的化合物、及其药学上可接受的组合物可用于治疗增殖性障碍(例如，癌症)。在一个方面，本发明提供了式i的化合物：或其药学上可接受的盐，其中每个变量如本文所定义和描述。本发明的化合物、及其药学上可接受的组合物可用于治疗如本文中所述的多种增殖性障碍(例如，癌症)。具体实施方式1.本发明的某些实施方案的一般描述：已经发现，本发明的化合物或其盐在多种细胞系衍生的和患者衍生的异种移植物模型中显示出显著的效力。例如，发现本发明的化合物或其盐在非小细胞肺癌(nsclc)、骨髓瘤、肝细胞癌(hcc)、乳腺癌和黑素瘤的模型中导致完全且持久的消退。还已经发现，本发明的化合物导致增强的细胞存活力抑制，特别是其中wolframin(wfs1)过表达的细胞。不希望受任何具体理论的束缚，据信本发明的化合物经由被称为wolframin(wfs1)的假定ca2+通道引起从内质网(er)释放钙，其诱导er应激和“未折叠蛋白应答(unfoldedproteinresponse)”(upr)并导致细胞死亡。在一个方面，本发明提供了式i的化合物：或其药学上可接受的盐，其中：环a是选自以下的环：苯基，5-7元饱和的或部分不饱和的碳环，具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的8-12元饱和的或部分不饱和的二环杂环，具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元杂芳族环，或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的8-10元二环杂芳族环；每个r1独立地是氢或c1-3脂族基(aliphatic)；或者两个r1基团任选地与它们的插入原子一起形成5-8元部分不饱和的稠合的碳环；每个r2独立地是氢、卤素、-cn、-no2、-c(o)or、-c(o)nr2、-nr2、-nrc(o)r、-nrc(o)or、-nrs(o)2r、-or、-p(o)r2、-sr、-s(o)r、-s(o)2r、-s(o)(nh)r或r；或两个r2基团任选地一起形成＝o；每个r3独立地是氢或c1-3脂族基；或者：两个r3基团任选地一起形成＝o；两个r3基团任选地一起形成＝ch2；两个r3基团任选地与它们的插入原子一起形成具有0-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-8元饱和螺环；或者两个r3基团任选地与它们的插入原子一起形成具有0-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-8元饱和桥连二环；每个r独立地是氢或任选地被取代的选自以下的基团：c1-6脂族基，3-8元饱和的或部分不饱和的单环碳环，苯基，具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的7-10元饱和螺二环杂环，具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的7-10元饱和的或部分不饱和的稠合二环杂环，具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-8元饱和的或部分不饱和的单环杂环，或具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳族环；或者：在相同氮上的两个r基团任选地与它们的插入原子一起形成4-7元饱和的、部分不饱和的或杂芳基环，该环除了所述氮以外还具有0-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子，其任选地被1-2个氧代基团取代；x是-o-、-n(r)-、-n(s(o)2(r))-、-s-、-s(o)-、-s(o)2-、-ch2-、-ch(r3)-或-c(r3)2-；m是0、1或2；n是0、1、2、3、4或5；和p是0、1或2。在一个方面，本发明提供了式i’的化合物：或其药学上可接受的盐，其中：环a是选自以下的环：苯基，5-7元饱和的或部分不饱和的碳环，具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的8-12元饱和的或部分不饱和的二环杂环，具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元杂芳族环；或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的8-10元二环杂芳族环；每个r1独立地是氢或任选地被1-6个卤素取代的c1-3脂族基；或者两个r1基团任选地与它们的插入原子一起形成5-8元部分不饱和的稠合的碳环；每个r2独立地是氢、卤素、-cn、-no2、-c(o)or、-c(o)nr2、-nr2、-nrc(o)r、-nrc(o)or、-nrs(o)2r、-or、-p(o)r2、-sr、-s(o)r、-s(o)2r、-s(o)(nh)r、-s(o)2nr2或r；或者两个r2基团任选地一起形成＝o；或者两个r2基团任选地与它们的插入原子一起形成具有0-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3-8元饱和螺环；每个r3独立地是氢、-oh或c1-3脂族基；或者两个r3基团任选地一起形成＝o；或者两个r3基团任选地一起形成＝ch2；或者两个r3基团任选地与它们的插入原子一起形成具有0-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3-8元饱和螺环；或者两个r3基团任选地与它们的插入原子一起形成具有0-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-8元饱和桥连二环；每个r独立地是氢或任选地被取代的选自以下的基团：c1-6脂族基，3-8元饱和的或部分不饱和的单环碳环，苯基，具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的7-10元饱和螺二环杂环，具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的7-10元饱和的或部分不饱和的稠合二环杂环，具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-8元饱和的或部分不饱和的单环杂环，或具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳族环；或者：在相同氮上的两个r基团任选地与它们的插入原子一起形成4-7元饱和的、部分不饱和的或杂芳基环，该环除了所述氮以外还具有0-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子，其任选地被1-2个氧代基团取代；是单键或双键；x是-o-、-n(r)-、-n(s(o)2(r))-、-s-、-s(o)-、-s(o)2-、-ch2-、-ch(r3)-或-c(r3)2-；m是0、1或2；n是0、1、2、3、4或5；和p是0、1或2。2.化合物和定义：本发明的化合物包括本文总体上描述的化合物，并且通过本文公开的类别、子类和种类进一步说明。如本文中使用的，以下定义适用，除非另外指出。为了本发明的目的，根据元素周期表(periodictableoftheelements),cas版,handbookofchemistryandphysics,第75版来鉴别化学元素。另外，有机化学的一般原理描述在“organicchemistry”,thomassorrell,universitysciencebooks,sausalito：1999,和“march’sadvancedorganicchemistry”,第5版,smith,m.b.和march,j.编著,johnwiley&sons,newyork：2001，它们的整个内容特此通过引用并入。本文中使用的术语“脂族基”或“脂族基团”意指完全饱和的或含有一个或多个不饱和单元的直链的(即，无支链的)或支链的、被取代的或未被取代的烃链，或完全饱和的或含有一个或多个不饱和单元(但其不是芳族基团)的单环烃或双环烃(在本文中也被称作“碳环”、“环脂族”或“环烷基”)，其具有与分子的其余部分的单个连接点。除非另外指出，否则脂族基团含有1-6个脂族碳原子。在某些实施方案中，脂族基团含有1-5个脂族碳原子。在其它实施方案中，脂族基团含有1-4个脂族碳原子。在其它实施方案中，脂族基团含有1-3个脂族碳原子，且在其它实施方案中，脂族基团含有1-2个脂族碳原子。在某些实施方案中，“环脂族”(或“碳环”或“环烷基”)表示完全饱和的或含有一个或多个不饱和单元(但其不是芳族基团)的单环c3-c6烃，其具有与分子的其余部分的单个连接点。合适的脂族基团包括、但不限于直链的或支链的、被取代的或未被取代的烷基、烯基、炔基及其杂化物诸如(环烷基)烷基、(环烯基)烷基或(环烷基)烯基。本文中使用的术语“二环”或“二环系统”表示任何二环系统，即碳环的或杂环的，饱和的或具有一个或多个不饱和单元，在环系统的两个环之间具有一个或多个共同的原子。因此，该术语包括任何允许的环稠合(fusion)，如邻位稠合或螺环。本文中使用的术语“杂二环”是“二环”的子集，其要求一个或多个杂原子存在于双环的一个或两个环中。这样的杂原子可以存在于环连接部并且任选地被取代，且可以选自氮(包括n-氧化物)、氧、硫(包括氧化形式诸如砜和磺酸盐/酯)、磷(包括氧化形式诸如磷酸盐/酯)、硼等。在某些实施方案中，二环基团具有7-12个环成员和0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子。本文中使用的术语“桥连二环”表示任何二环系统，即碳环的或杂环的，饱和的或部分不饱和的，具有至少一个桥。如iupac所定义的，“桥”是连接两个桥头的无支链的原子链或原子或价键，其中“桥头”是环系统的任何骨架原子，其键合到三个或更多个骨架原子(不包括氢)。在某些实施方案中，桥连二环基团具有7-12个环成员和0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子。这样的桥连二环基团是本领域众所周知的，并且包括下文阐述的那些基团，其中每个基团在任何可取代的碳或氮原子处附接到分子的其余部分。除非另外指出，否则桥连二环基团任选地被一个或多个关于脂族基团所阐述的取代基取代。额外地或可替换地，桥连二环基团的任何可取代氮是任选地被取代的。示例性二环包括：示例性桥连二环包括：术语“低级烷基”表示c1-4直链或支链烷基。示例性的低级烷基是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基和叔丁基。术语“低级卤代烷基”表示被一个或多个卤素原子取代的c1-4直链或支链烷基。术语“杂原子”是指氧、硫、氮、磷或硅中的一种或多种(包括氮、硫、磷或硅的任何氧化形式；任何碱性氮的季铵化形式；或杂环的可取代的氮，例如n(如在3,4-二氢-2h-吡咯基中)、nh(如在吡咯烷基中)或nr+(如在n-取代的吡咯烷基中))。本文中使用的术语“不饱和的”是指一个部分具有一个或多个不饱和单元。本文中使用的术语“二价c1-8(或c1-6)饱和的或不饱和的、直链的或支链的烃链”表示如本文所定义的直链或支链的二价亚烷基、亚烯基和亚炔基链。术语“亚烷基”表示二价烷基。“亚烷基链”是聚亚甲基，即，-(ch2)n-，其中n是正整数，优选1-6，1-4，1-3，1-2，或2-3。被取代的亚烷基链是其中一个或多个亚甲基氢原子被取代基替代的聚亚甲基。合适的取代基包括下文关于取代的脂族基团描述的取代基。术语“亚烯基”表示二价烯基。被取代的亚烯基链是含有至少一个双键的聚亚甲基，其中一个或多个氢原子被取代基替代。合适的取代基包括下文关于取代的脂族基团描述的取代基。本文中使用的术语“环丙烯基(cyclopropylenyl)”表示以下结构的二价环丙基：术语“卤素”意指f、cl、br或i。单独使用的或作为较大部分(如在“芳烷基”、“芳烷氧基”或“芳氧基烷基”中)的一部分使用的术语“芳基”是指具有共五到十四个环成员的单环或二环系统，其中所述系统中的至少一个环是芳族，并且其中所述系统中的每个环含有3-7个环成员。术语“芳基”可与术语“芳基环”互换使用。在本发明的某些实施方案中，“芳基”表示芳环系统，其包括、但不限于苯基、联苯基、萘基、蒽基等，其可以携带一个或多个取代基。本文中使用的术语“芳基”的范围还包括这样的基团，其中芳族环稠合到一个或多个非芳族环，诸如茚满基、邻苯二酰亚胺基、萘基亚胺基、菲啶基或四氢萘基等。单独地或作为更大部分(例如，“杂芳烷基”、或“杂芳烷氧基”)的一部分使用的术语“杂芳基”和“杂芳-(heteroar-)”表示这样的基团：其具有5-10个环原子，优选地5、6或9个环原子；具有在环状阵列中共用的6、10或14个π电子；并且除碳原子外，还具有一到五个杂原子。术语“杂原子”表示氮、氧或硫，并且包括氮或硫的任何氧化形式，以及碱性氮的任何季铵化形式。杂芳基包括、但不限于，噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、唑基、异唑基、二唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吲嗪基、嘌呤基、萘啶基和喋啶基。本文中使用的术语“杂芳基”和“杂芳-”还包括这样的基团：其中杂芳族环稠合到一个或多个芳基、环脂族或杂环基环，其中残基或连接点是在杂芳族环上。非限制性实例包括吲哚基、异吲哚基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、二苯并呋喃基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、4h-喹嗪基、咔唑基、吖啶基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩嗪基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基和吡啶并[2,3-b]-1,4-嗪-3(4h)-酮。杂芳基可以是单环的或二环的。术语“杂芳基(heteroaryl)”可以与术语“杂芳基环”、“杂芳基团(heteroarylgroup)”或“杂芳族”互换使用，其中任何术语包括任选地被取代的环。术语“杂芳烷基”表示被杂芳基取代的烷基，其中烷基和杂芳基部分独立地任选地被取代。本文中使用的术语“杂环(heterocycle)”、“杂环基”、“杂环残基”和“杂环(heterocyclicring)”互换使用，且表示稳定的5-7元单环或7-10元二环杂环部分，其是饱和的或部分不饱和的，并且除碳原子外还具有一个或多个、优选一到四个如上所定义的杂原子。当关于杂环的环原子使用时，术语“氮”包括被取代的氮。作为实例，在具有0-3个选自氧、硫或氮的杂原子的饱和或部分不饱和的环中，氮可以是n(如在3,4-二氢-2h-吡咯基中)、nh(如在吡咯烷基中)或+nr(如在n-取代的吡咯烷基中)。杂环可以在产生稳定结构的任何杂原子或碳原子处连接到其侧基，并且环原子中的任一个可以任选地被取代。这样的饱和或部分不饱和的杂环残基的例子包括、但不限于四氢呋喃基、四氢噻吩基、吡咯烷基、哌啶基、吡咯啉基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、十氢喹啉基、唑烷基、哌嗪基、二烷基、二氧杂环戊烷基、二氮杂环庚三烯基、氧氮杂环庚三烯基、硫杂氮杂环庚三烯基、吗啉基和奎宁环基。术语“杂环”、“杂环基”、“杂环基环”、“杂环基团”、“杂环部分”和“杂环残基”在本文中可互换使用，并且还包括这样的基团：其中杂环基环稠合到一个或多个芳基、杂芳基或环脂族环诸如吲哚啉基、3h-吲哚基、色满基、菲啶基或四氢喹啉基。杂环基可以是单环的或二环的。术语“杂环基烷基”表示被杂环基取代的烷基，其中烷基和杂环基部分独立地任选地被取代。本文中使用的术语“部分不饱和的”表示包括至少一个双键或三键的环部分。术语“部分不饱和的”意图涵盖具有多个不饱和位点的环，但不意图包括如本文所定义的芳基或杂芳基部分。如本文所述，本发明的化合物可以含有“任选地被取代的”部分。一般而言，术语“被取代”，无论前面是否有术语“任选地”，都意味着指定部分的一个或多个氢被适当的取代基替代。除非另有说明，否则“任选地被取代的”基团可以在所述基团的每个可取代位置处具有适当的取代基，并且当任意给定结构中的超过一个位置可以被超过一个选自指定集合的取代基取代时，在每个位置的所述取代基可以是相同的或不同的。本发明所预想的取代基组合优选是能够形成稳定的或化学上可行的化合物的那些取代基组合。本文中使用的术语“稳定的”是指这样的化合物：在经历允许其生产、检测并且在某些实施方案中回收、纯化并且用于本文公开的一个或多个目的的条件时，其没有实质改变。可取代碳上的每个任选取代基是独立地选自以下的单价取代基：卤素；-(ch2)0-4ro；-(ch2)0-4oro；-o(ch2)0-4ro，-o-(ch2)0-4c(o)oro；-(ch2)0-4ch(oro)2；-(ch2)0-4sro；-(ch2)0-4ph，其可以被ro取代；-(ch2)0-4o(ch2)0-1ph，其可以被ro取代；-ch＝chph，其可以被ro取代；-(ch2)0-4o(ch2)0-1-吡啶基，其可以被ro取代；-no2；-cn；-n3；-(ch2)0-4n(ro)2；-(ch2)0-4n(ro)c(o)ro；-n(ro)c(s)ro；-(ch2)0-4n(ro)c(o)nro2；-n(ro)c(s)nro2；-(ch2)0-4n(ro)c(o)oro；-n(ro)n(ro)c(o)ro；-n(ro)n(ro)c(o)nro2；-n(ro)n(ro)c(o)oro；-(ch2)0-4c(o)ro；-c(s)ro；-(ch2)0-4c(o)oro；-(ch2)0-4c(o)sro；-(ch2)0-4c(o)osiro3；-(ch2)0-4oc(o)ro；-oc(o)(ch2)0-4sr-、sc(s)sro；-(ch2)0-4sc(o)ro；-(ch2)0-4c(o)nro2；-c(s)nro2；-c(s)sro；-sc(s)sro，-(ch2)0-4oc(o)nro2；-c(o)n(oro)ro；-c(o)c(o)ro；-c(o)ch2c(o)ro；-c(noro)ro；-(ch2)0-4ssro；-(ch2)0-4s(o)2ro；-(ch2)0-4s(o)2oro；-(ch2)0-4os(o)2ro；-s(o)2nro2；-s(o)(nro)ro；-s(o)2n＝c(nro2)2；-(ch2)0-4s(o)ro；-n(ro)s(o)2nro2；-n(ro)s(o)2ro；-n(oro)ro；-c(nh)nro2；-p(o)2ro；-p(o)ro2；-op(o)ro2；-op(o)(oro)2；siro3；-(c1-4直链或支链亚烷基)o-n(ro)2；或-(c1-4直链或支链亚烷基)c(o)o-n(ro)2。每个ro独立地是氢，c1-6脂族基，-ch2ph，-o(ch2)0-1ph，-ch2-(5-6元杂芳基环)，或具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元饱和的、部分不饱和的或芳基环，或者尽管上文进行了定义，但是两个独立存在的ro与它们的插入原子一起形成具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3-12元饱和的、部分不饱和的或芳基单环或二环，其可以在ro的饱和碳原子上被选自＝o和＝s的二价取代基取代；或者每个ro任选地被独立地选自以下的单价取代基取代：卤素、-(ch2)0-2r·、-(卤代r·)、-(ch2)0-2oh、-(ch2)0-2or·、-(ch2)0-2ch(or·)2；-o(卤代r·)、-cn、-n3、-(ch2)0-2c(o)r·、-(ch2)0-2c(o)oh、-(ch2)0-2c(o)or·、-(ch2)0-2sr·、-(ch2)0-2sh、-(ch2)0-2nh2、-(ch2)0-2nhr·、-(ch2)0-2nr·2、-no2、-sir·3、-osir·3、-c(o)sr·、-(c1-4直链或支链亚烷基)c(o)or·或-ssr·。每个r·独立地选自c1-4脂族基，-ch2ph，-o(ch2)0-1ph，或具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元饱和的、部分不饱和的或芳基环，并且其中每个r·是未被取代的或者在前面有卤代的情况下仅被一个或多个卤素取代；或其中饱和碳上的任选取代基是独立地选自以下的二价取代基：＝o，＝s，＝nnr*2，＝nnhc(o)r*，＝nnhc(o)or*，＝nnhs(o)2r*，＝nr*，＝nor*，-o(c(r*2))2-3o-或-s(c(r*2))2-3s-，或结合到“任选地被取代的”基团的连位(vicinal)可取代的碳的二价取代基是-o(cr*2)2-3o-，其中每个独立出现的r*选自氢、c1-6脂族基或未被取代的具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元饱和的、部分不饱和的或芳基环。当r*是c1-6脂族基时，r*任选地被卤素、-r·、-(卤代r·)、-oh、-or·、-o(卤代r·)、-cn、-c(o)oh、-c(o)or·、-nh2、-nhr·、-nr·2或-no2取代，其中每个r·独立地选自c1-4脂族基，-ch2ph，-o(ch2)0-1ph，或具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元饱和的、部分不饱和的或芳基环，并且其中每个r·是未被取代的或者在前面有卤代的情况下仅被一个或多个卤素取代。在可取代的氮上的任选取代基独立地是其中每个独立地是氢，c1-6脂族基，未被取代的-oph，或未被取代的具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元饱和的、部分不饱和的或芳基环，或者，两个独立存在的与它们的插入原子一起形成未被取代的具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3-12元饱和的、部分不饱和的或芳基单环或二环；其中当是c1-6脂族基时，任选地被卤素、-r·、-(卤代r·)、-oh、-or·、-o(卤代r·)、-cn、-c(o)oh、-c(o)or·、-nh2、-nhr·、-nr·2或-no2取代，其中每个r·独立地选自c1-4脂族基，-ch2ph，-o(ch2)0-1ph，或具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元饱和的、部分不饱和的或芳基环，并且其中每个r·是未被取代的或者在前面有卤代的情况下仅被一个或多个卤素取代。本文中使用的术语“药学上可接受的盐”表示这样的盐：其在合理的医学判断范围内，适合用于接触人类和低等动物的组织，没有不适当的毒性、刺激、变应性应答等，且与合理的收益/风险比相称。药学上可接受的盐是本领域众所周知的。例如，s.m.berge等人在j.pharmaceuticalsciences,1977,66,1-19(通过引用并入本文)中详细描述了药学上可接受的盐。本发明的化合物的药学上可接受的盐包括衍生自合适的无机和有机酸和碱的那些盐。药学上可接受的无毒的酸加成盐的例子是氨基与以下酸形成的盐：无机酸诸如盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸和高氯酸，或有机酸诸如乙酸、草酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸、琥珀酸或丙二酸，或通过使用本领域所用的其它方法(诸如离子交换)。其它药学上可接受的盐包括：己二酸盐、藻酸盐(alginate)、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡萄糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、葡萄糖酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、氢碘酸盐、2-羟基-乙磺酸盐、乳糖酸盐、乳酸盐、月桂酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、扑酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、对甲苯磺酸盐、十一烷酸盐、戊酸盐等。衍生自适当碱的盐包括碱金属、碱土金属、铵和n+(c1-4烷基)4盐。代表性的碱金属或碱土金属盐包括钠、锂、钾、钙、镁等。其它药学上可接受的盐包括，在适当时，使用抗衡离子(诸如卤化物、氢氧化物、羧酸盐、硫酸盐、磷酸盐、硝酸盐、低级烷基磺酸盐和芳基磺酸盐)形成的无毒铵、季铵和胺阳离子。除非另有说明，否则本文描述的结构也意图包括所述结构的所有异构(例如，对映异构的、非对映异构的和几何的(或构象的))形式；例如，每个不对称中心的r和s构型、z和e双键异构体、以及z和e构象异构体。因此，本发明化合物的单一立体化学异构体以及对映异构的、非对映异构的和几何的(或构象的)混合物均在本发明范围之内。除非另外说明，否则本发明化合物的所有互变异构形式均在本发明范围之内。另外，除非另外说明，否则本文描绘的结构也旨在包括差别仅在于一个或多个同位素富集的原子的存在的化合物。例如，具有包括由氘或氚替代氢或由13c-或14c-富集碳替代碳的本发明结构的化合物是在本发明的范围内。根据本发明，这样的化合物可以用作例如分析工具、生物学测定中的探针或治疗剂。3.示例性实施方案的描述：在一个方面，本发明提供了式i的化合物：或其药学上可接受的盐，其中：环a是选自以下的环：苯基，5-7元饱和的或部分不饱和的碳环，具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的8-12元饱和的或部分不饱和的二环杂环，具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元杂芳族环，或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的8-10元二环杂芳族环；每个r1独立地是氢或c1-3脂族基；或者两个r1基团任选地与它们的插入原子一起形成5-8元部分不饱和的稠合的碳环；每个r2独立地是氢、卤素、-cn、-no2、-c(o)or、-c(o)nr2、-nr2、-nrc(o)r、-nrc(o)or、-nrs(o)2r、-or、-p(o)r2、-sr、-s(o)r、-s(o)2r、-s(o)(nh)r或r；或者两个r2基团任选地一起形成＝o；每个r3独立地是氢或c1-3脂族基；或者：两个r3基团任选地一起形成＝o；两个r3基团任选地一起形成＝ch2；两个r3基团任选地与它们的插入原子一起形成具有0-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-8元饱和螺环；或者两个r3基团任选地与它们的插入原子一起形成具有0-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-8元饱和桥连二环；每个r独立地是氢或任选地被取代的选自以下的基团：c1-6脂族基，3-8元饱和的或部分不饱和的单环碳环，苯基，具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的7-10元饱和螺二环杂环，具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的7-10元饱和的或部分不饱和的稠合二环杂环，具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-8元饱和的或部分不饱和的单环杂环，或具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳族环；或者：在相同氮上的两个r基团任选地与它们的插入原子一起形成4-7元饱和的、部分不饱和的或杂芳基环，该环除了所述氮以外还具有0-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子，其任选地被1-2个氧代基团取代；x是-o-、-n(r)-、-n(s(o)2(r))-、-s-、-s(o)-、-s(o)2-、-ch2-、-ch(r3)-或-c(r3)2-；m是0、1或2；n是0、1、2、3、4或5；和p是0、1或2。在一个方面，本发明提供了式i’的化合物或其药学上可接受的盐，其中：环a是选自以下的环：苯基，5-7元饱和的或部分不饱和的碳环，具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的8-12元饱和的或部分不饱和的二环杂环，具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元杂芳族环；或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的8-10元二环杂芳族环；每个r1独立地是氢或任选地被1-6个卤素取代的c1-3脂族基；或者两个r1基团任选地与它们的插入原子一起形成5-8元部分不饱和的稠合的碳环；每个r2独立地是氢、卤素、-cn、-no2、-c(o)or、-c(o)nr2、-nr2、-nrc(o)r、-nrc(o)or、-nrs(o)2r、-or、-p(o)r2、-sr、-s(o)r、-s(o)2r、-s(o)(nh)r、-s(o)2nr2或r；或者两个r2基团任选地一起形成＝o；或者两个r2基团任选地与它们的插入原子一起形成具有0-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3-8元饱和螺环；每个r3独立地是氢、-oh或c1-3脂族基；或者两个r3基团任选地一起形成＝o；或者两个r3基团任选地一起形成＝ch2；或者两个r3基团任选地与它们的插入原子一起形成具有0-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3-8元饱和螺环；或者两个r3基团任选地与它们的插入原子一起形成具有0-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-8元饱和桥连二环；每个r独立地是氢或任选地被取代的选自以下的基团：c1-6脂族基，3-8元饱和的或部分不饱和的单环碳环，苯基，具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的7-10元饱和螺二环杂环，具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的7-10元饱和的或部分不饱和的稠合二环杂环，具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-8元饱和的或部分不饱和的单环杂环，或具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳族环；或者：在相同氮上的两个r基团任选地与它们的插入原子一起形成4-7元饱和的、部分不饱和的或杂芳基环，该环除了所述氮以外还具有0-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子，其任选地被1-2个氧代基团取代；是单键或双键；x是-o-、-n(r)-、-n(s(o)2(r))-、-s-、-s(o)-、-s(o)2-、-ch2-、-ch(r3)-或-c(r3)2-；m是0、1或2；n是0、1、2、3、4或5；和p是0、1或2。如上面一般地定义的，是单键或双键。在某些实施方案中，是单键。在某些实施方案中，是双键。在某些实施方案中，选自在下面表1、2和2a中描绘的那些。如上面一般地定义的，环a是选自以下的环：苯基，5-7元饱和的或部分不饱和的碳环，具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的8-12元饱和的或部分不饱和的二环杂环，具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元杂芳族环，或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的8-10元二环杂芳族环。在某些实施方案中，环a是苯基。在某些实施方案中，环a是5-7元饱和的或部分不饱和的碳环，具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的8-12元饱和的或部分不饱和的二环杂环，具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元杂芳族环，或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的8-10元二环杂芳族环。在某些实施方案中，环a是5-7元饱和的或部分不饱和的碳环。在某些实施方案中，环a是具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的8-12元饱和的或部分不饱和的二环杂环。在某些实施方案中，环a是具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元杂芳族环。在某些实施方案中，环a是具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的8-10元二环杂芳族环。在某些实施方案中，环a是苯基或其中环b是具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-7元部分不饱和杂环，或环b是具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元杂芳族环。在某些实施方案中，环b选自：在某些实施方案中，环b是或在某些实施方案中，环a选自：在某些实施方案中，环a是在某些实施方案中，环a是在某些实施方案中，环a选自：在某些实施方案中，环a是在某些实施方案中，环a选自：在某些实施方案中，环a是在某些实施方案中，环a选自：在某些实施方案中，环a是在某些实施方案中，环a选自：在某些实施方案中，环a选自：在某些实施方案中，环a选自：在某些实施方案中，环a选自：在某些实施方案中，环a选自：在某些实施方案中，环a是在某些实施方案中，环a是一个r2是-oh，且是其还可以呈互变异构形式：在某些实施方案中，环a选自在下面表1和2中描绘的那些。在某些实施方案中，环a选自在下面表2a中描绘的那些。如上面一般地定义的，每个r1独立地是氢或c1-3脂族基；或两个r1基团任选地与它们的插入原子一起形成5-8元部分不饱和的稠合的碳环。在某些实施方案中，r1是氢。在某些实施方案中，r1是c1-3脂族基。在某些实施方案中，两个r1基团任选地与它们的插入原子一起形成5-8元部分不饱和的稠合的碳环。在某些实施方案中，r1是甲基。在某些实施方案中，r1是乙基。在某些实施方案中，r1是丙基。在某些实施方案中，r1是异丙基。在某些实施方案中，r1连接至嘧啶的位置5。在某些实施方案中，r1连接至嘧啶的位置6。在某些实施方案中，两个r1基团任选地与它们的插入原子一起形成5-8元部分不饱和的稠合的碳环。在某些实施方案中，两个r1基团任选地与它们的插入原子一起形成5元部分不饱和的稠合的碳环。在某些实施方案中，两个r1基团任选地与它们的插入原子一起形成6元部分不饱和的稠合的碳环。在某些实施方案中，两个r1基团任选地与它们的插入原子一起形成7元部分不饱和的稠合的碳环。在某些实施方案中，两个r1基团任选地与它们的插入原子一起形成8元部分不饱和的稠合的碳环。在某些实施方案中，r1是任选地被卤素取代1-6次的c1-3脂族基。在某些实施方案中，r1是任选地被卤素取代1-6次的c1-3烷基。在某些实施方案中，r1是任选地被氟取代1-6次的c1-3烷基。在某些实施方案中，r1是任选地被氟取代1-3次的c1-3烷基。在某些实施方案中，r1是-cf3。在某些实施方案中，r1选自在下面表1和2中描绘的那些。在某些实施方案中，r1选自在下面表2a中描绘的那些。如上面一般地定义的，每个r2独立地是氢、卤素(f、cl、br或i)、-cn、-no2、-c(o)or、-c(o)nr2、-nr2、-nrc(o)r、-nrc(o)or、-nrs(o)2r、-or、-p(o)r2、-sr、-s(o)r、-s(o)2r、-s(o)(nh)r或r；或两个r2基团任选地一起形成＝o。在某些实施方案中，r2是氢。在某些实施方案中，每个r2独立地是卤素、-cn、-no2、-c(o)or、-c(o)nr2、-nr2、-nrc(o)r、-nrc(o)or、-nrs(o)2r、-or、-p(o)r2、-sr、-s(o)r、-s(o)2r、-s(o)(nh)r或r；或两个r2基团任选地一起形成＝o。在某些实施方案中，r2是卤素。在某些实施方案中，r2是cl。在某些实施方案中，r2是-cn。在某些实施方案中，r2是-no2。在某些实施方案中，r2是-c(o)or。在某些实施方案中，r2是-c(o)nr2。在某些实施方案中，r2是-nr2。在某些实施方案中，r2是-nrc(o)r。在某些实施方案中，r2是-nrc(o)or。在某些实施方案中，r2是-nrs(o)2r。在某些实施方案中，r2独立地是-or。在某些实施方案中，r2是-p(o)r2。在某些实施方案中，r2是-sr。在某些实施方案中，r2是-s(o)r。在某些实施方案中，r2是-s(o)2r。在某些实施方案中，r2是-s(o)(nh)r。在某些实施方案中，r2是r。在某些实施方案中，两个r2基团任选地一起形成＝o。在某些实施方案中，r2是-s(o)2nr2。在某些实施方案中，r2是-s(o)2nh2。在某些实施方案中，r2是c1-6脂族基。在某些实施方案中，r2是3-8元饱和单环碳环。在某些实施方案中，r2是具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的7-10元饱和螺二环杂环。在某些实施方案中，r2是具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的7-10元饱和稠合二环杂环。在某些实施方案中，r2是具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-8元饱和单环杂环。在某些实施方案中，r2是具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳族环。在某些实施方案中，每个r2独立地选自：卤素(例如，cl),-nh2,-ch3,-cf3,-ch2ch3,＝o,-oh,-cooh,在某些实施方案中，r2选自-s(o)2nh2,-ochf2,-ocf3,-c≡ch,-o-ch2-c≡ch,在某些实施方案中，r2是c1-6脂族基，其任选地被卤素、-oh、nh2、-och3、-nhc(o)ch3、-s(o)2ch3或-n(ch3)c(o)ch3取代1-4次。在某些实施方案中，r2选自ch3,-cf3,-ch2ch3,在某些实施方案中，r2是c1-6脂族基，其任选地被卤素、-oh、nh2、-och3、-nhc(o)ch3、-s(o)2ch3、-cooh、-co2ch3、-co2c2h5或-n(ch3)c(o)ch3取代1-4次。在某些实施方案中，r2是在某些实施方案中，r2是c1-6脂族基，其任选地被-s(o)2-(ch2)0-6基团取代，其中(ch2)0-6任选地被卤素、-oh、nh2或-och3取代1-4次。在某些实施方案中，r2是c1-6脂族基，其任选地被-s(o)2-(ch2)0-6基团取代，其中(ch2)0-6是未被取代的。在某些实施方案中，r2是c1-6脂族基，其任选地被-s(o)2-ch3或-s(o)2-ch2-ch3取代。在某些实施方案中，r2是c1-6脂族基，其任选地被-s(o)2-ch3取代。在某些实施方案中，r2是-ch2-s(o)2-ch3。在某些实施方案中，r2是-ch2-s(o)2-ch2-ch3。在某些实施方案中，r2是-ch2-ch2-s(o)2-ch3。在某些实施方案中，r2是-ch2-ch2-s(o)2-ch2-ch3。在某些实施方案中，r2选自在某些实施方案中，r2是未被取代的c1-6脂族基。在某些实施方案中，r2是-c≡ch。在某些实施方案中，r2是3-6元饱和单环碳环。在某些实施方案中，r2是在某些实施方案中，r2是具有1-2个独立地选自氮或氧的杂原子的7-10元饱和螺二环杂环。在某些实施方案中，r2选自在某些实施方案中，r2是具有1-2个独立地选自氮或氧的杂原子的7-10元饱和稠合二环杂环。在某些实施方案中，r2是在某些实施方案中，r2是具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-6元饱和单环杂环，其任选地被卤素、-oh、-ch3、-och3、＝o或取代1-4次。在某些实施方案中，r2选自在某些实施方案中，r2是具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-6元饱和单环杂环，其任选地被卤素、-oh、-ch3、-och3、＝o、取代1-4次。在某些实施方案中，r2选自在某些实施方案中，r2是具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳族环。在某些实施方案中，r2选自在某些实施方案中，r2是-c(o)or，其中r是氢或c1-6脂族基。在某些实施方案中，r2是-c(o)oh。在某些实施方案中，r2是-c(o)oc1-6脂族基，其中所述c1-6脂族基是未被取代的。在某些实施方案中，r2是在某些实施方案中，r2是在某些实施方案中，r2是-c(o)nr2，其中每个r独立地是氢、任选地被-n(ch3)2取代的c1-6脂族基、未被取代的3-6元饱和单环碳环、或未被取代的具有1-2个独立地选自氮或氧的杂原子的4-6元饱和单环杂环，或两个r与它们的插入原子一起形成4-7元饱和的和未被取代的杂芳基环。在某些实施方案中，r2选自在某些实施方案中，r2是-c(o)nr2，其中两个r与它们的插入原子一起形成4-7元饱和环，该环除了所述氮以外还具有0-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子，其任选地被1-2个氧代基团取代。在某些实施方案中，r2是-c(o)nr2，其中两个r与它们的插入原子一起形成4-7元饱和的和未被取代的环，该环除了所述氮以外还具有0-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子。在某些实施方案中，r2是在某些实施方案中，r2是-nr2，其中每个r独立地是：氢；c1-6脂族基，其任选地被-oh、取代1-2次；未被取代的3-6元饱和单环碳环；具有1-2个独立地选自氮或氧的杂原子的4-6元饱和单环杂环，其任选地被ch3、-oh、-c(o)oc(ch3)3或-c(o)ch3取代1-2次；或具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的6元单环杂芳族环，其任选地被-ch3或-nh2取代1-2次。在某些实施方案中，r2选自在某些实施方案中，r2是-nhc(o)r，其中r是任选地被卤素、-och3、-n(ch3)2或-oh取代1-3次的c1-6脂族基，任选地被卤素或-oh取代1-2次的3-6元饱和单环碳环，或任选地被卤素、-oh或-ch3取代1-2次的具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-6元饱和单环杂环。在某些实施方案中，r2选自在某些实施方案中，r2是-nhc(o)r，其中r是任选地被卤素、-och3、-n(ch3)2或-oh取代1-3次的c1-6脂族基。在某些实施方案中，c1-6脂族基是直链的(即，无支链的)或支链的、被取代的或未被取代的饱和烃链。在某些实施方案中，c1-6脂族基是直链的(即，无支链的)或支链的、被取代的或未被取代的包含单环烃的烃链。在某些实施方案中，c1-6脂族基选自在某些实施方案中，r2选自在某些实施方案中，r2是-nhc(o)or，其中r是未被取代的c1-6脂族基。在某些实施方案中，r2是在某些实施方案中，r2是-nhs(o)2r，其中r是未被取代的c1-6脂族基。在某些实施方案中，r2是在某些实施方案中，r2是-or，其中r是h；任选地被卤素、-oh、取代的c1-6脂族基；或具有1-2个独立地选自氮或氧的杂原子的4-6元饱和单环杂环。在某些实施方案中，r2选自-oh,在某些实施方案中，r2是-or，其中r是任选地被卤素、-oh、-c(o)nhc1-4脂族基、-cooh、-c(o)oc1-4脂族基、-cn、-so2c1-4脂族基或取代的c1-6脂族基。在某些实施方案中，r2选自在某些实施方案中，r2是-or，其中r是未被取代的c1-6脂族基。在某些实施方案中，r2是-o-ch2-c≡ch。在某些实施方案中，r2是-p(o)r2，其中每个r独立地是未被取代的c1-6脂族基。在某些实施方案中，r2是在某些实施方案中，r2是-sr，其中r是未被取代的c1-6脂族基。在某些实施方案中，r2是在某些实施方案中，r2是-s(o)r，其中r是未被取代的c1-6脂族基。在某些实施方案中，r2是在某些实施方案中，r2是-s(o)2r，其中r是未被取代的c1-6脂族基或3-6元饱和单环碳环。在某些实施方案中，r2选自在某些实施方案中，r2是-s(o)(nh)r，其中r是未被取代的c1-6脂族基。在某些实施方案中，r2是在某些实施方案中，r2是增加亲水性的基团。在某些实施方案中，r2选自-no2、-c(o)or、-c(o)nr2、-nr2、-nrc(o)r、-nrc(o)or、-nrs(o)2r、-or、-p(o)r2、-sr、-s(o)r、-s(o)2r、-s(o)(nh)r或c1-6脂族基团，其中一个或多个亚甲基单元被-c(o)-、-s(o)-、-s(o)2-、-p(o)-或-p(o)2-替换。在某些实施方案中，r2是c1-6脂族基团，其中一个或多个亚甲基单元被-c(o)-、-s(o)-、-s(o)2-、-p(o)-或-p(o)2-替换。在某些实施方案中，r2是c1-6脂族基团，其中一个或多个亚甲基单元被-s(o)2-替换。在某些实施方案中，r2选自：在某些实施方案中，r2选自：在某些实施方案中，r2选自：在某些实施方案中，r2选自：在某些实施方案中，r2是在某些实施方案中，r2是在某些实施方案中，r2是在某些实施方案中，r2是在某些实施方案中，两个r2基团任选地与它们的插入原子一起形成具有0-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3-8元饱和螺环。在某些实施方案中，两个r2基团任选地与它们的插入原子一起形成3-8元饱和螺环碳环。在某些实施方案中，两个r2基团任选地与它们的插入原子一起形成3元饱和螺环碳环。在某些实施方案中，两个r2基团任选地与它们的插入原子一起形成4-、5-、或6元饱和螺环碳环。在某些实施方案中，两个r2基团连接在相同位置。在某些实施方案中，两个r2基团连接至碳原子。在某些实施方案中，连接至碳原子的两个r2基团中的每一个独立地是如本文中所述的任选地被取代的c1-6脂族基团。在某些实施方案中，连接至碳原子的两个r2基团中的每一个独立地是未被取代的c1-6脂族基。在某些实施方案中，连接至碳原子的两个r2基团中的每一个独立地是未被取代的c1-6烷基。在某些实施方案中，连接至碳原子的两个r2基团中的每一个是甲基。在某些实施方案中，r2选自在下面表1和2中描绘的那些。在某些实施方案中，r2选自在下面表2a中描绘的那些。如上面一般地定义的，每个r3独立地是氢或c1-3脂族基；或者：两个r3基团任选地一起形成＝o；两个r3基团任选地一起形成＝ch2；两个r3基团任选地与它们的插入原子一起形成具有0-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-8元饱和螺环；或者两个r3基团任选地与它们的插入原子一起形成具有0-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-8元饱和桥连二环。在某些实施方案中，r3是氢。在某些实施方案中，r3是c1-3脂族基；或者：两个r3基团任选地一起形成＝o；两个r3基团任选地一起形成＝ch2；两个r3基团任选地与它们的插入原子一起形成具有0-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-8元饱和螺环；或者两个r3基团任选地与它们的插入原子一起形成具有0-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-8元饱和桥连二环。在某些实施方案中，r3是c1-3脂族基。在某些实施方案中，两个r3基团任选地一起形成＝o。在某些实施方案中，两个r3基团任选地一起形成＝ch2。在某些实施方案中，两个r3基团任选地与它们的插入原子一起形成具有0-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-8元饱和螺环。在某些实施方案中，两个r3基团任选地与它们的插入原子一起形成具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-8元饱和桥连二环。在某些实施方案中，r3是甲基。在某些实施方案中，r3是乙基。在某些实施方案中，r3是丙基。在某些实施方案中，r3是异丙基。在某些实施方案中，两个r3基团任选地与它们的插入原子一起形成具有0-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5元饱和螺环。在某些实施方案中，两个r3基团任选地与它们的插入原子一起形成具有0-2个氧原子的5元饱和螺环。在某些实施方案中，两个r3基团任选地与它们的插入原子一起形成其在位置2处的碳原子上形成螺环。在某些实施方案中，两个r3基团任选地与它们的插入原子一起形成具有1-2个独立地选自氮和氧的杂原子的5-8元饱和桥连二环。在某些实施方案中，两个r3基团任选地与它们的插入原子一起形成具有1-2个氮原子的饱和桥连二环，其中所述饱和桥连二环包含6元环和7元环。在某些实施方案中，两个r3基团与一起任选地形成在某些实施方案中，r3是-oh。在某些实施方案中，两个r3基团任选地与它们的插入原子一起形成具有0-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3-8元饱和螺环。在某些实施方案中，两个r3基团任选地与它们的插入原子一起形成具有0-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3或4元饱和螺环。在某些实施方案中，两个r3基团任选地与它们的插入原子一起形成3或4元饱和螺环碳环。在某些实施方案中，两个r3基团任选地与它们的插入原子一起形成3元饱和螺环碳环。在某些实施方案中，r3选自在下面表1和2中描绘的那些。在某些实施方案中，r3选自在下面表2a中描绘的那些。如上面一般地定义的，每个r独立地是氢或任选地被取代的选自以下的基团：c1-6脂族基，3-8元饱和的或部分不饱和的单环碳环，苯基，具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的7-10元饱和螺二环杂环，具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的7-10元饱和的或部分不饱和的稠合二环杂环，具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-8元饱和的或部分不饱和的单环杂环，或具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳族环；或者：在相同氮上的两个r基团任选地与它们的插入原子一起形成4-7元饱和的、部分不饱和的或杂芳基环，该环除了所述氮以外还具有0-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子，其任选地被1-2个氧代基团取代。在某些实施方案中，r是氢。在某些实施方案中，每个r独立地是任选地被取代的基团，其选自：c1-6脂族基，3-8元饱和的或部分不饱和的单环碳环，苯基，具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的7-10元饱和螺二环杂环，具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的7-10元饱和的或部分不饱和的稠合二环杂环，具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-8元饱和的或部分不饱和的单环杂环，或具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳族环；或者：在相同氮上的两个r基团任选地与它们的插入原子一起形成4-7元饱和的、部分不饱和的或杂芳基环，该环除了所述氮以外还具有0-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子，其任选地被1-2个氧代基团取代。在某些实施方案中，r是任选地被取代的c1-6脂族基。在某些实施方案中，r是任选地被取代的3-8元饱和的或部分不饱和的单环碳环。在某些实施方案中，r是任选地被取代的苯基。在某些实施方案中，r是任选地被取代的具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的7-10元饱和螺二环杂环。在某些实施方案中，r是任选地被取代的具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的7-10元饱和的或部分不饱和的稠合二环杂环。在某些实施方案中，r是任选地被取代的具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-8元饱和的或部分不饱和的单环杂环。在某些实施方案中，r是任选地被取代的具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳族环。在某些实施方案中，在相同氮上的两个r基团任选地与它们的插入原子一起形成4-7元饱和的、部分不饱和的或杂芳基环，该环除了所述氮以外还具有0-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子，其任选地被1-2个氧代基团取代。在某些实施方案中，r选自在下面表1和2中描绘的那些。在某些实施方案中，r选自在下面表2a中描绘的那些。如上面一般地定义的，x是-o-、-n(r)-、-n(s(o)2(r))-、-s-、-s(o)-、-s(o)2-、-ch2-、-ch(r3)-或-c(r3)2-。在某些实施方案中，x是-o-。在某些实施方案中，x是-n(r)-。在某些实施方案中，x是-n(s(o)2(r))-。在某些实施方案中，x是s。在某些实施方案中，x是-s(o)-。在某些实施方案中，x是-s(o)2-。在某些实施方案中，x是-ch2-。在某些实施方案中，x是-ch(r3)-。在某些实施方案中，x是-c(r3)2-。在某些实施方案中，x是-n(s(o)2(r))-，其中r是c1-6脂族基。在某些实施方案中，x是-n(s(o)2ch3)-。在某些实施方案中，x是-ch(r3)-，其中r3是c1-6脂族基。在某些实施方案中，x是-ch(ch3)-。在某些实施方案中，x是-c(r3)2-，其中r3是c1-6脂族基。在某些实施方案中，x是-c(ch3)2-。在某些实施方案中，x选自在下面表1和2中描绘的那些。在某些实施方案中，x选自在下面表2a中描绘的那些。如上面一般地定义的，m是0、1或2。在某些实施方案中，m是0。在某些实施方案中，m是1。在某些实施方案中，m是2。在某些实施方案中，m选自在下面表1和2中描绘的那些。在某些实施方案中，m选自在下面表2a中描绘的那些。如上面一般地定义的，n是0、1、2、3、4或5。在某些实施方案中，n是0。在某些实施方案中，n是1。在某些实施方案中，n是2。在某些实施方案中，n是3。在某些实施方案中，n是4。在某些实施方案中，n是5。在某些实施方案中，n选自在下面表1和2中描绘的那些。在某些实施方案中，n选自在下面表2a中描绘的那些。如上面一般地定义的，p是0、1或2。在某些实施方案中，p是0。在某些实施方案中，p是1。在某些实施方案中，p是2。在某些实施方案中，p选自在下面表1和2中描绘的那些。在某些实施方案中，p选自在下面表2a中描绘的那些。在某些实施方案中，本发明提供了式i-a或i-b的化合物:或其药学上可接受的盐，其中环a、r1、r2、r3、r、x、m、n和p中的每一个单独地和组合地如上面所定义和本文实施方案中所述。在某些实施方案中，本发明提供了式ii的化合物:或其药学上可接受的盐，其中环a、r1、r2、r3、r、n和p中的每一个单独地和或组合地如上面所定义和本文实施方案中所述。在某些实施方案中，本发明提供了式ii-a或ii-b的化合物：或其药学上可接受的盐，其中环a、r1、r2、r3、r、n和p中的每一个单独地和组合地如上面所定义和本文实施方案中所述。在某些实施方案中，本发明提供了式iii的化合物或其药学上可接受的盐，其中r1、r2、r3、r、m、n和p中的每一个单独地和组合地如上面所定义和本文实施方案中所述。在某些实施方案中，本发明提供了式iii-a或iii-b的化合物:或其药学上可接受的盐，其中r1、r2、r3、r、m、n和p中的每一个单独地和组合地如上面所定义和本文实施方案中所述。在某些实施方案中，本发明提供了式iv的化合物或其药学上可接受的盐，其中环b、r1、r2、r3、r、m、n和p中的每一个单独地和组合地如上面所定义和本文实施方案中所述。在某些实施方案中，本发明提供了式iv-a或iv-b的化合物：或其药学上可接受的盐，其中环b、r1、r2、r3、r、m、n和p中的每一个单独地和组合地如上面所定义和本文实施方案中所述。在某些实施方案中，本发明提供了式v的化合物或其药学上可接受的盐，其中r1、r2、r3、r、x、n和p中的每一个单独地和组合地如上面所定义和本文实施方案中所述。在某些实施方案中，本发明提供了式v-a或v-b的化合物:或其药学上可接受的盐，其中r1、r2、r3、r、x、n和p中的每一个单独地和组合地如上面所定义和本文实施方案中所述。在某些实施方案中，本发明提供了式vi的化合物或其药学上可接受的盐，其中环b、r1、r2、r3、r、x、n和p中的每一个单独地和组合地如上面所定义和本文实施方案中所述。在某些实施方案中，本发明提供了式vi-a或vi-b的化合物:或其药学上可接受的盐，其中环b、r1、r2、r3、r、x、n和p中的每一个单独地和组合地如上面所定义和本文实施方案中所述。在某些实施方案中，本发明提供了式vii的化合物或其药学上可接受的盐，其中n’是1或2，且r2’是卤素或-oc1-3脂族基，且其中r1、r2、r3、r、x和p中的每一个单独地和组合地如上面所定义和本文实施方案中所述。在某些实施方案中，n’是1。在某些实施方案中，n’是2。在某些实施方案中，r2’是f。在某些实施方案中，r2’是cl。在某些实施方案中，r2’是br。在某些实施方案中，r2’是i。在某些实施方案中，r2’是-och3。在某些实施方案中，r2’是-oc2h5。在某些实施方案中，r2’是-och2ch2ch3。在某些实施方案中，r2’是-och(ch3)2。在某些实施方案中，n’选自在下面表1、2和2a中描绘的那些。在某些实施方案中，r2’选自在下面表1、2和2a中描绘的那些。在某些实施方案中，本发明提供了式vii-a或vii-b的化合物:或其药学上可接受的盐，其中r1、r2、r2’、r3、r、x、p和n’中的每一个单独地和或组合地如上面所定义和本文实施方案中所述。在某些实施方案中，本发明提供了式viii的化合物:或其药学上可接受的盐，其中n”是0、1、2、3或4，且其中环b、r1、r2、r2’、r3、r、x和p中的每一个单独地和组合地如上面所定义和本文实施方案中所述。在某些实施方案中，n”是0。在某些实施方案中，n”是1。在某些实施方案中，n”是2。在某些实施方案中，n”是3。在某些实施方案中，n”是4。在某些实施方案中，n”选自在下面表1、2和2a中描绘的那些。在某些实施方案中，本发明提供了式viii-a或viii-b的化合物:或其药学上可接受的盐，其中环b、r1、r2、r2’、r3、r、x、p和n”中的每一个单独地和组合地如上面所定义和本文实施方案中所述。在某些实施方案中，本发明提供了式ix的化合物：或其药学上可接受的盐，其中r2’是卤素，且r2和n’中的每个单独地和组合地如上面所定义和本文实施方案中所述。在某些实施方案中，本发明提供了式ix-a或ix-b的化合物：或其药学上可接受的盐，其中r2’是卤素，且r2和n’中的每个单独地和组合地如上面所定义和本文实施方案中所述。在某些实施方案中，本发明提供了式x、xi或xii的化合物：或其药学上可接受的盐，其中r2’是卤素，且每个r2单独地和组合地如上面所定义和本文实施方案中所述。在某些实施方案中，本发明提供了式x-a、x-b、xi-a、xi-b、xii-a或xii-b的化合物：或其药学上可接受的盐，其中r2’是卤素，且每个r2单独地和组合地如上面所定义和本文实施方案中所述。在某些实施方案中，本发明提供了如上所示的式x、xi、xii、x-a、x-b、xi-a、xi-b、xii-a或xii-b的化合物，其中r2’是cl且每个r2选自：卤素(例如，cl),-nh2,-ch3,-cf3,-ch2ch3,＝o,-oh,-cooh,-ocf3,-c≡ch,-o-ch2-c≡ch,在某些实施方案中，本发明的示例性化合物如下面表1和2中所示。在某些实施方案中，本发明的示例性化合物如下面表2a中所示。在某些实施方案中，本发明提供了选自表1中列出的那些的化合物或其药学上可接受的盐。在某些实施方案中，本发明提供了选自表2中列出的那些的化合物或其药学上可接受的盐。在某些实施方案中，本发明提供了选自表2a中列出的那些的化合物或其药学上可接受的盐。在某些实施方案中，本发明提供了化合物d-150的三氟乙酸盐。表1:示例性的化合物化合物i-120至i-123是下式的立体异构体：化合物i-120至i-123可以通过手性纯化来分离(参见，例如，实施例18)。因此，在某些实施方案中，本发明提供了选自化合物i-120至i-123的立体异构体或其药学上可接受的盐。化合物i-164至i-167是下式的立体异构体：化合物i-164至i-167可以通过手性纯化来分离(参见，例如，实施例41)。因此，在某些实施方案中，本发明提供了选自化合物i-164至i-167的立体异构体或其药学上可接受的盐。化合物i-209和i-210是下式的立体异构体：化合物i-209和i-210可以通过手性纯化来分离(参见，例如，实施例52)。因此，在某些实施方案中，本发明提供了选自化合物i-209至i-210的立体异构体或其药学上可接受的盐。化合物i-211和i-212是下式的立体异构体：化合物i-211和i-212可以通过手性纯化来分离(参见，例如，实施例52)。因此，在某些实施方案中，本发明提供了选自化合物i-211至i-212的立体异构体或其药学上可接受的盐。表2.示例性的化合物表2a:示例性的化合物4.提供本发明化合物的一般方法：通过本领域技术人员已知的针对类似化合物的合成和/或半合成方法以及通过本文实施例中详细描述的方法，通常可以制备或分离本发明的化合物。在下述方案中，在描绘了特定保护基团(“pg”)、离去基团(“lg”)或转化条件的情况下，本领域的普通技术人员将认识到其它保护基团、离去基团和转化条件也是合适的并且被涵盖。这样的基团和转化在以下文献中详细描述：march'sadvancedorganicchemistry:reactions,mechanisms,andstructure,m.b.smith和j.march,第5版,johnwiley&sons,2001,comprehensiveorganictransformations,r.c.larock,第2版,johnwiley&sons,1999,以及protectinggroupsinorganicsynthesis,t.w.greene和p.g.m.wuts,第3版,johnwiley&sons,1999，它们中的每一篇的全部内容特此通过引用并入本文。本文中使用的短语“离去基团”(lg)包括、但不限于卤素(例如氟化物、氯化物、溴化物、碘化物)、磺酸酯(例如甲磺酸酯、甲苯磺酸酯、苯磺酸酯、对溴苯磺酸酯(brosylate)、硝基苯磺酸酯(nosylate)、三氟甲基磺酸酯(triflate))、重氮等。本文中使用的短语“氧保护基”包括例如羰基保护基、羟基保护基等。羟基保护基是本领域众所周知的，且包括在以下文献中详细描述的那些：protectinggroupsinorganicsynthesis,t.w.greene和p.g.m.wuts,第3版,johnwiley&sons,1999,和philipkocienski,“protectinggroups”,georgthiemeverlagstuttgart,newyork,1994，其整体通过引用并入本文。合适的羟基保护基的例子包括、但不限于：酯、烯丙基醚、醚、甲硅烷基醚、烷基醚、芳基烷基醚和烷氧基烷基醚。这样的酯的例子包括甲酸酯、乙酸酯、碳酸酯和磺酸酯。具体例子包括：甲酸酯、苯甲酰基甲酸酯、氯乙酸酯、三氟乙酸酯、甲氧基乙酸酯、三苯基甲氧基乙酸酯、对氯苯氧基乙酸酯、3-苯基丙酸酯、4-氧代戊酸酯、4,4-(亚乙基二硫基)戊酸酯、新戊酸酯(三甲基乙酰基)、巴豆酸酯、4-甲氧基-巴豆酸酯、苯甲酸酯、对苄基苯甲酸酯、2,4,6-三甲基苯甲酸酯、碳酸酯诸如甲基、9-芴基甲基、乙基、2,2,2-三氯乙基、2-(三甲基甲硅烷基)乙基、2-(苯磺酰基)乙基、乙烯基、烯丙基和对硝基苄基的碳酸酯。这样的甲硅烷基醚的例子包括三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基、三异丙基甲硅烷基和其它三烷基甲硅烷基醚。烷基醚包括甲基、苄基、对甲氧基苄基、3,4-二甲氧基苄基、三苯甲基、叔丁基、烯丙基和烯丙氧基羰基醚或衍生物。烷氧基烷基醚包括缩醛诸如甲氧基甲基、甲硫基甲基、(2-甲氧基乙氧基)甲基、苄氧基甲基、β-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基和四氢吡喃基醚。芳基烷基醚的例子包括苄基、对甲氧基苄基(mpm)、3,4-二甲氧基苄基、o-硝基苄基、对硝基苄基、对卤代苄基、2,6-二氯苄基、对氰基苄基和2-和4-甲基吡啶。氨基保护基是本领域众所周知的，且包括在以下文献中详细描述的那些：protectinggroupsinorganicsynthesis,t.w.greene和p.g.m.wuts,第3版,johnwiley&sons,1999,和philipkocienski,“protectinggroups”,georgthiemeverlagstuttgart,newyork,1994，其整体通过引用并入本文。合适的氨基保护基包括、但不限于芳烷基胺、氨基甲酸酯、环状酰亚胺、烯丙基胺、酰胺等。这样的基团的例子包括叔丁基氧基羰基(boc)、乙基氧基羰基、甲氧羰基、三氯乙基氧基羰基、烯丙氧基羰基(alloc)、苄氧羰基(cbz)、烯丙基、邻苯二甲酰亚胺、苄基(bn)、芴基甲基羰基(fmoc)、甲酰基、乙酰基、氯乙酰基、二氯乙酰基、三氯乙酰基、苯基乙酰基、三氟乙酰基、苯甲酰基等。本领域技术人员会明白，在本发明的化合物中存在的各种官能团诸如脂族基团、醇、羧酸、酯、酰胺、醛、卤素和腈可以通过本领域众所周知的技术相互转化，所述技术包括、但不限于还原、氧化、酯化、水解、部分氧化、部分还原、卤化、脱水、部分水合和水合。参见，例如，“march’sadvancedorganicchemistry”,第5版,smith,m.b.和march,j.编,johnwiley&sons,newyork:2001，其整体通过引用并入本文。这样的相互转化可能需要前述技术中的一种或多种，并且在下文中描述了用于合成本发明的化合物的某些方法。在一个方面，本发明提供了用于合成式i或其子式的化合物或其盐的方法，所述方法包括使式的化合物或其盐与式的化合物或其盐反应，其中环a、r1、r2、r3、r、x、m、n和p中的每一个单独地和组合地如上面所定义和本文实施方案中所述。在某些实施方案中，本发明提供了式的化合物或其盐，其中r1、r和m中的每一个单独地和组合地如上面所定义和本文实施方案中所述。在某些实施方案中，本发明提供了式的化合物或其盐，其中环a、r2、r3、r、x、n和p中的每一个单独地和组合地如上面所定义和本文实施方案中所述。在一个方面，本发明提供了用于合成式i’或其子式的化合物或其盐的方法，所述方法包括使式的化合物或其盐与式的化合物或其盐反应，其中环a、r1、r2、r3、r、x、m、n和p中的每一个单独地和组合地如上面所定义和本文实施方案中所述。在某些实施方案中，本发明提供了式的化合物或其盐，其中环a、r2、r3、r、x、n和p中的每一个单独地和组合地如上面所定义和本文实施方案中所述。在某些实施方案中，本发明提供了用于合成式vii的化合物或其盐的方法，所述方法包括使式的化合物或其盐与式的化合物或其盐反应，其中r1、r2、r2’、r3、r、x、p和n’中的每一个单独地和组合地如上面所定义和本文实施方案中所述。在某些实施方案中，本发明提供了用于合成式viii的化合物或其盐方法，所述方法包括使式的化合物或其盐与式的化合物或其盐反应，其中环b、r1、r2、r2’、r3、r、x、p和n”中的每一个单独地和组合地如上面所定义和本文实施方案中所述。在某些实施方案中，本发明提供了式的化合物或其盐，其中r1和r中的每一个单独地和组合地如上面所定义和本文实施方案中所述。在某些实施方案中，本发明提供了式的化合物或其盐，其中每个r2、r2’、r3、r、x、p和n’单独地和组合地如上面所定义和本文实施方案中所述。在某些实施方案中，本发明提供了式的化合物或其盐，其中环b、r2、r2’、r3、r、x、p和n”中的每一个单独地和组合地如上面所定义和本文实施方案中所述。5.用途、制剂和施用：药学上可接受的组合物根据另一个实施方案，本发明提供了一种组合物，其包含本发明的化合物或其药学上可接受的衍生物和药学上可接受的载体、辅助剂(adjuvant)或媒介物。在某些实施方案中，本发明的组合物中化合物的量是有效地造成生物样品或患者中的癌细胞死亡的量。在某些实施方案中，本发明的组合物中化合物的量是在生物样品或患者的癌细胞中有效地诱导upr的量。在某些实施方案中，本发明的组合物中化合物的量是在生物样品或患者的癌细胞中有效地诱导er应激的量。在某些实施方案中，本发明的组合物中化合物的量是在生物样品或患者的癌细胞中有效地诱导经由wfs1从er释放钙的量。在某些实施方案中，配制本发明的组合物用于施用给需要这种组合物的患者。在某些实施方案中，配制本发明的组合物用于口服施用给患者。本文中使用的术语“患者”是指动物，优选哺乳动物，且最优选人。术语“药学上可接受的载体、辅助剂或媒介物”表示不会破坏与其一起配制的化合物的药理学活性的无毒载体、辅助剂或媒介物。可以用在本发明的组合物中的药学上可接受的载体、辅助剂或媒介物包括、但不限于离子交换剂，氧化铝，硬脂酸铝，卵磷脂，血清蛋白，诸如人血清白蛋白，缓冲物质，诸如磷酸盐，甘氨酸，山梨酸，山梨酸钾，饱和植物脂肪酸的偏甘油酯混合物，水，盐或电解质，诸如硫酸鱼精蛋白，磷酸氢二钠，磷酸氢钾，氯化钠，锌盐，胶态二氧化硅，三硅酸镁，聚乙烯吡咯烷酮,基于纤维素的物质，聚乙二醇，羧甲纤维素钠，聚丙烯酸酯，蜡类，聚乙烯-聚氧丙烯-嵌段共聚物，聚乙二醇和羊毛脂。“药学上可接受的衍生物”是指本发明的化合物的任何无毒盐、酯、酯的盐或其它衍生物，在施用给接受者后，其能够直接地或间接地提供本发明的化合物或其活性代谢物或残余物。本文中使用的术语“其活性代谢物或残余物”是指其代谢物或残余物也导致细胞死亡。可以口服地、胃肠外地、通过吸入喷雾、局部地、直肠地、鼻地、含服地、阴道地或经由植入的储蓄器(reservoir)施用本发明的组合物。本文中使用的术语“胃肠外”包括皮下、静脉内、肌肉内、关节内、滑膜内、胸骨内、鞘内、肝内、病灶内和颅内注射或输注技术。优选地，口服地、腹膜内地或静脉内地施用所述组合物。本发明的组合物的无菌可注射形式可以是水性或油性混悬剂。这些混悬剂可以按照本领域已知的技术，使用合适的分散剂或润湿剂和助悬剂制备。无菌注射制剂也可以是在无毒的肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌注射溶液或混悬剂，例如在1,3-丁二醇中的溶液。可用的可接受的载体和溶剂是水、林格氏液溶液和等渗氯化钠溶液。此外，无菌的不挥发性油通常被用作溶剂或混悬介质。为此目的，可以采用任何温和的不挥发性油(blandfixedoil)，包括合成的甘油单酯或甘油二酯。脂肪酸(诸如油酸和它的甘油酯衍生物)可用于制备注射剂，天然的药学上可接受的油(诸如橄榄油或蓖麻油)也是如此，特别是其聚氧乙基化形式。这些油溶液或混悬剂还可以含有长链醇稀释剂或分散剂，诸如羧甲基纤维素或通常用于配制药学上可接受的剂型(包括乳剂和混悬剂)中的类似分散剂。通常用于制备药学上可接受的固体、液体或其它剂型的其它常用表面活性剂(诸如吐温类、司盘类和其它乳化剂或生物利用度促进剂)也可以用于实现制剂的目的。本发明的药学上可接受的组合物可以以任何口服可接受的剂型口服地施用，所述剂型包括、但不限于，胶囊剂、片剂、水性混悬剂或溶液。在用于口服应用的片剂的情形下，常用的载体包括乳糖和玉米淀粉。通常也加入润滑剂，诸如硬脂酸镁。对于胶囊形式的口服施用，有用的稀释剂包括乳糖和干燥的玉米淀粉。当口服使用需要水性混悬剂时，将活性成分与乳化剂和助悬剂组合。如果需要的话，还可以加入某些甜味剂、调味剂或着色剂。可替换地，本发明的药学上可接受的组合物可以以用于直肠施用的栓剂形式施用。这些可以通过将所述试剂与合适的非刺激性赋形剂混合来制备，所述赋型剂在室温为固体、但是在直肠温度为液体，且因此将在直肠中熔化以释放出药物。这样的材料包括可可脂、蜂蜡和聚乙二醇。本发明的药学上可接受的组合物也可以局部地施用，特别是当治疗靶标包括通过局部施用可容易地达到的区域或器官时，包括眼部、皮肤或下肠道的疾病。针对这些区域或器官中的每一种，容易地制备合适的局部制剂。用于下肠道的局部应用可以在直肠栓剂制剂(参见上面)中或在合适的灌肠剂制剂中实现。也可以使用局部透皮贴剂。对于局部应用，所提供的药学上可接受的组合物可以配制在合适的软膏剂中，所述软膏剂含有悬浮或溶解于一种或多种载体中的活性组分。用于本发明的化合物的局部施用的载体包括、但不限于矿物油、液体石蜡、白矿脂、丙二醇、聚氧乙烯、聚氧丙烯化合物、乳化蜡和水。可替换地，所提供的药学上可接受的组合物可以配制在合适的洗剂或乳膏剂中，所述洗剂或乳膏剂含有悬浮或溶解于一种或多种药学上可接受的载体中的活性组分。合适的载体包括、但不限于：矿物油、脱水山梨糖醇单硬脂酸酯、聚山梨酯60、十六烷基酯蜡、鲸蜡硬脂醇、2-辛基十二醇、苯甲醇和水。对于眼科应用，所提供的药学上可接受的组合物可以配制为在等渗的、调过ph的无菌盐水中的微粉化混悬剂，或优选地，在等渗的、调过ph的无菌盐水中的溶液，有或无防腐剂诸如苯扎氯铵。可替换地，对于眼科应用，可以将药学上可接受的组合物配制在软膏剂诸如矿脂中。本发明的药学上可接受的组合物还可以通过鼻用气溶胶或吸入来施用。这样的组合物根据药物制剂领域众所周知的技术来制备，且可以制备为在盐水中的溶液，采用苯甲醇或其它合适的防腐剂、吸收促进剂(以增强生物利用度)、碳氟化合物和/或其它常规增溶剂或分散剂。最优选地，将本发明的药学上可接受的组合物配制成用于口服施用。这样的制剂可以与或不与食物一起施用。在某些实施方案中，本发明的药学上可接受的组合物不与食物一起施用。在其它实施方案中，本发明的药学上可接受的组合物与食物一起施用。可以在单一剂型中与载体材料组合以产生组合物的本发明的化合物的量将根据被治疗的宿主、特定施用模式而不同。优选地，所提供的组合物应当配制为使得可以向接受这些组合物的患者施用0.01-100mg/kg体重/天之间的剂量的抑制剂。还应当理解，针对任何特定患者的具体剂量和治疗方案将取决于多种因素，包括使用的具体化合物的活性、年龄、体重、一般健康、性别、饮食、施用时间、排泄速率、药物组合、治疗医师的判断和被治疗的特定疾病的严重程度。本发明的化合物在组合物中的量还将取决于所述组合物中的特定化合物。化合物和药学上可接受的组合物的用途本文描述的化合物和组合物通常可用于治疗细胞增殖性障碍。如上面所提供的，已经发现本文所述的化合物能够经由称为wolframin(wfs1)的假定ca2+通道引起内质网(er)的钙释放，从而诱导er应激和“未折叠蛋白应答”(upr)，并导致细胞死亡。在某些实施方案中，本发明提供了一种用于治疗患者的细胞增殖性障碍的方法，其包括向所述患者施用本发明的化合物或包含所述化合物的组合物。在某些实施方案中，本发明提供了用于治疗细胞增殖性障碍的本发明的化合物或包含所述化合物的组合物。在本文中详细描述了这样的障碍。在某些实施方案中，细胞增殖性障碍是以癌细胞中的wolframin(wfs1)过表达为特征的癌症。在某些实施方案中，以wolframin(wfs1)过表达为特征的癌症选自非小细胞肺癌(nsclc)、骨髓瘤、多发性骨髓瘤、肝细胞癌(hcc)、乳腺癌、膀胱癌、肾癌和黑素瘤。在某些实施方案中，本文所述的用于治疗细胞增殖性障碍的方法还包括确定wolframin(wfs1)表达水平。在某些实施方案中，通过免疫组织化学和/或微阵列探针强度来确定wolframin(wfs1)表达水平。本文中使用的术语“治疗(treatment)”、“治疗(treat)”和“治疗(treating)”表示逆转、减轻如本文中所述的疾病或障碍或其一种或多种症状，延迟其发作，或抑制其进展。在某些实施方案中，可以在一种或多种症状发生后施用治疗。在其它实施方案中，可以在没有症状存在下施用治疗。例如，可以在症状发作之前对易感个体施用治疗(例如，考虑到症状史和/或考虑到遗传或其它易感因素)。症状缓解后也可以继续治疗，例如预防或延迟其复发。在某些实施方案中，本发明提供了在有此需要的患者中诱导er应激的方法，其包括施用本发明的化合物或包含所述化合物的组合物。在某些实施方案中，本发明提供了在有此需要的患者中诱导“未折叠蛋白应答”(upr)的方法，其包括施用本发明的化合物或包含所述化合物的组合物。在某些实施方案中，本发明提供了在有此需要的患者中经由被称为wolframin(wfs1)的假定ca2+通道引起从内质网(er)释放钙的方法，其包括施用本发明的化合物或包含所述化合物的组合物。在某些实施方案中，本发明提供了用于在有此需要的受试者中经由被称为wolframin(wfs1)的假定ca2+通道引起从内质网(er)释放钙的式i-viii中的任一个的化合物或包含所述化合物的组合物。在某些实施方案中，本发明提供了用于在有此需要的受试者中诱导er应激的式i-viii中的任一个的化合物或包含所述化合物的组合物。在某些实施方案中，本发明提供了用于在有此需要的受试者中诱导“未折叠蛋白应答”(upr)的式i-viii中的任一个的化合物或包含所述化合物的组合物。在某些实施方案中，本发明提供了用于在有此需要的受试者中经由被称为wolframin(wfs1)的假定ca2+通道引起从内质网(er)释放钙的式i’的化合物或包含所述化合物的组合物。在某些实施方案中，本发明提供了用于在有此需要的受试者中诱导er应激的式i’的化合物或包含所述化合物的组合物。在某些实施方案中，本发明提供了用于在有此需要的受试者中诱导“未折叠蛋白应答”(upr)的式i的化合物或包含所述化合物的组合物。可以在体外或在体内测定在本发明中用作细胞增殖抑制剂的化合物的活性。在下面的实施例中阐述了用于测定本发明的化合物的详细条件。细胞增殖性障碍本发明表征了用于细胞增殖性障碍(例如，癌症)的诊断和预后以及这些障碍的治疗的方法和组合物。本文描述的细胞增殖性障碍包括，例如，癌症、肥胖和增殖依赖性的疾病。使用本领域已知的方法可以诊断这样的障碍。癌症在一个实施方案中，癌症包括、但不限于，白血病(例如，急性白血病、急性淋巴细胞白血病、急性粒细胞性白血病、急性成髓细胞白血病、急性早幼粒细胞性白血病、急性粒单核细胞性白血病、急性单核细胞性白血病、急性红白血病、慢性白血病、慢性粒细胞性白血病、慢性淋巴细胞白血病)、真性红细胞增多症、淋巴瘤(例如，霍奇金病或非霍奇金病)、沃尔登斯特伦巨球蛋白血症、多发性骨髓瘤、重链病和实体瘤诸如肉瘤和癌(例如，纤维肉瘤、粘液肉瘤、脂肪肉瘤、软骨肉瘤、成骨性肉瘤、脊索瘤、血管肉瘤、内皮肉瘤、淋巴管肉瘤、淋巴管内皮肉瘤、滑膜瘤、间皮瘤、尤因肉瘤、平滑肌肉瘤、横纹肌肉瘤、结肠癌、胰腺癌、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、鳞状细胞癌、基底细胞癌、腺癌、汗腺癌、皮脂腺癌、乳头状癌、乳头状腺癌、囊腺癌、髓样癌、支气管原癌(bronchogeniccarcinoma)、肾细胞癌、肝细胞瘤、胆管癌、绒毛膜癌、精原细胞瘤、胚胎性癌、维尔姆斯瘤、宫颈癌、子宫癌、睾丸癌、肺癌、小细胞肺癌、膀胱癌、上皮癌、神经胶质瘤、星形细胞瘤、多形性胶质母细胞瘤(gbm，也被称作胶质母细胞瘤)、髓母细胞瘤、颅咽管瘤、室管膜瘤、松果体瘤、血管母细胞瘤、听神经瘤、少突神经胶质瘤、许旺细胞瘤、神经纤维肉瘤、脑膜瘤、黑素瘤、神经母细胞瘤和视网膜母细胞瘤)。在某些实施方案中，所述癌症是神经胶质瘤、星形细胞瘤、多形性胶质母细胞瘤(gbm，也被称作胶质母细胞瘤)、髓母细胞瘤、颅咽管瘤、室管膜瘤、松果体瘤、血管母细胞瘤、听神经瘤、少突神经胶质瘤、许旺细胞瘤、神经纤维肉瘤、脑膜瘤、黑素瘤、神经母细胞瘤或视网膜母细胞瘤。在某些实施方案中，所述癌症是听神经瘤、星形细胞瘤(例如i级-毛细胞性星形细胞瘤、ii级-低级星形细胞瘤、iii级-间变性星形细胞瘤或iv级-胶质母细胞瘤(gbm))、脊索瘤、cns淋巴瘤、颅咽管瘤、脑干神经胶质瘤、室管膜瘤、混合性神经胶质瘤、视神经神经胶质瘤、室管膜下瘤、髓母细胞瘤、脑膜瘤、转移性脑肿瘤、少突神经胶质瘤、垂体瘤、原始性神经外胚层(pnet)肿瘤或许旺细胞瘤。在某些实施方案中，所述癌症是相比成年人在儿童中更常见的类型，诸如脑干神经胶质瘤、颅咽管瘤、室管膜瘤、青少年毛细胞性星形细胞瘤(jpa)、髓母细胞瘤、视神经神经胶质瘤、松果体肿瘤、原始性神经外胚层肿瘤(pnet)或杆状瘤。在某些实施方案中，所述患者是成年人。在某些实施方案中，所述患者是儿童或儿科患者。在另一个实施方案中，癌症包括、但不限于，间皮瘤、肝胆(肝和胆管)癌、骨癌、胰腺癌、皮肤癌、头颈癌、皮肤或眼内黑素瘤、卵巢癌、结肠癌、直肠癌、肛门癌、胃癌、胃肠癌(胃癌，结肠直肠癌(colorectalcarcinoma)和十二指肠癌)、子宫癌、输卵管癌、子宫内膜癌、子宫颈癌、阴道癌、外阴癌、霍奇金病、食道癌、小肠癌、内分泌系统癌、甲状腺癌、甲状旁腺癌、肾上腺癌、软组织肉瘤、尿道癌、阴茎癌、前列腺癌、睾丸癌、慢性或急性白血病、慢性髓性白血病、淋巴细胞性淋巴瘤、膀胱癌、肾或输尿管癌、肾细胞癌、肾盂癌、非霍奇金淋巴瘤、脊髓轴肿瘤、脑干神经胶质瘤、垂体腺瘤、肾上腺皮质癌、胆囊癌、多发性骨髓瘤、胆管上皮癌、纤维肉瘤、神经母细胞瘤、视网膜母细胞瘤、或前述癌症中的一种或多种的组合。在某些实施方案中，所述癌症选自肝细胞癌、卵巢癌、卵巢上皮癌或输卵管癌；乳头状浆液囊腺癌或子宫乳头状浆液性癌(upsc)；前列腺癌；睾丸癌；胆囊癌；肝胆管细胞癌；软组织和骨滑膜肉瘤；横纹肌肉瘤；骨肉瘤；软骨肉瘤；尤因肉瘤；间变性甲状腺癌；肾上腺皮质腺瘤；胰腺癌；胰腺导管癌或胰腺腺癌；胃肠/胃(gist)癌；淋巴瘤；头颈部鳞状细胞癌(scchn)；唾液腺癌；神经胶质瘤或脑癌；神经纤维瘤病-1相关的恶性周边神经鞘肿瘤(mpnst)；沃尔登斯特伦巨球蛋白血症；或髓母细胞瘤。在某些实施方案中，所述癌症选自肝细胞癌(hcc)、肝母细胞瘤、结肠癌、直肠癌、卵巢癌、卵巢上皮癌、输卵管癌、乳头状浆液囊腺癌、子宫乳头状浆液性癌(upsc)、肝胆管细胞癌、软组织和骨滑膜肉瘤、横纹肌肉瘤、骨肉瘤、间变性甲状腺癌、肾上腺皮质腺瘤、胰腺癌、胰腺导管癌、胰腺腺癌、神经胶质瘤、神经纤维瘤病-1相关的恶性周边神经鞘肿瘤(mpnst)、沃尔登斯特伦巨球蛋白血症或髓母细胞瘤。在某些实施方案中，本发明提供了治疗癌症的方法，所述癌症呈现为实体瘤，诸如肉瘤、癌或淋巴瘤，所述方法包括下述步骤：向有此需要的患者施用公开的化合物或其药学上可接受的盐。实体瘤通常包括异常的组织团块，其通常不包括囊肿或液体区域。在某些实施方案中，所述癌症选自肾细胞癌或肾癌；肝细胞癌(hcc)或肝母细胞瘤或肝癌；黑素瘤；乳腺癌；结肠直肠癌或结直肠癌；结肠癌；直肠癌；肛门癌；肺癌，诸如非小细胞肺癌(nsclc)或小细胞肺癌(sclc)；卵巢癌、卵巢上皮癌、卵巢癌或输卵管癌；乳头状浆液囊腺癌或子宫乳头状浆液性癌(upsc)；前列腺癌；睾丸癌；胆囊癌；肝胆管细胞癌；软组织和骨滑膜肉瘤；横纹肌肉瘤；骨肉瘤；软骨肉瘤；尤因肉瘤；间变性甲状腺癌；肾上腺皮质癌；胰腺癌；胰腺导管癌或胰腺腺癌；胃肠/胃(gist)癌；淋巴瘤；头颈部鳞状细胞癌(scchn)；唾液腺癌；神经胶质瘤或脑癌；神经纤维瘤病-1相关的恶性周边神经鞘肿瘤(mpnst)；沃尔登斯特伦巨球蛋白血症；或髓母细胞瘤。在某些实施方案中，所述癌症选自肾细胞癌、肝细胞癌(hcc)、肝母细胞瘤、结肠直肠癌、结直肠癌、结肠癌、直肠癌、肛门癌、卵巢癌、卵巢上皮癌、卵巢癌、输卵管癌、乳头状浆液囊腺癌、子宫乳头状浆液性癌(upsc)、肝胆管细胞癌、软组织和骨滑膜肉瘤、横纹肌肉瘤、骨肉瘤、软骨肉瘤、间变性甲状腺癌、肾上腺皮质癌、胰腺癌、胰腺导管癌、胰腺腺癌、神经胶质瘤、脑癌、神经纤维瘤病-1相关的恶性周边神经鞘肿瘤(mpnst)、沃尔登斯特伦巨球蛋白血症或髓母细胞瘤。在某些实施方案中，所述癌症选自肝细胞癌(hcc)、肝母细胞瘤、结肠癌、直肠癌、卵巢癌、卵巢上皮癌、卵巢癌、输卵管癌、乳头状浆液囊腺癌、子宫乳头状浆液性癌(upsc)、肝胆管细胞癌、软组织和骨滑膜肉瘤、横纹肌肉瘤、骨肉瘤、间变性甲状腺癌、肾上腺皮质癌、胰腺癌、胰腺导管癌、胰腺腺癌、神经胶质瘤、神经纤维瘤病-1相关的恶性周边神经鞘肿瘤(mpnst)、沃尔登斯特伦巨球蛋白血症或髓母细胞瘤。在某些实施方案中，所述癌症是肝细胞癌(hcc)。在某些实施方案中，所述癌症是肝母细胞瘤。在某些实施方案中，所述癌症是结肠癌。在某些实施方案中，所述癌症是直肠癌。在某些实施方案中，所述癌症是卵巢癌或卵巢癌症。在某些实施方案中，所述癌症是卵巢上皮癌。在某些实施方案中，所述癌症是输卵管癌。在某些实施方案中，所述癌症是乳头状浆液囊腺癌。在某些实施方案中，所述癌症是子宫乳头状浆液性癌(upsc)。在某些实施方案中，所述癌症是肝胆管细胞癌。在某些实施方案中，所述癌症是软组织和骨滑膜肉瘤。在某些实施方案中，所述癌症是横纹肌肉瘤。在某些实施方案中，所述癌症是骨肉瘤。在某些实施方案中，所述癌症是间变性甲状腺癌。在某些实施方案中，所述癌症是肾上腺皮质癌。在某些实施方案中，所述癌症是胰腺癌或胰腺导管癌。在某些实施方案中，所述癌症是胰腺腺癌。在某些实施方案中，所述癌症是神经胶质瘤。在某些实施方案中，所述癌症是恶性周边神经鞘肿瘤(mpnst)。在某些实施方案中，所述癌症是神经纤维瘤病-1相关的mpnst。在某些实施方案中，所述癌症是沃尔登斯特伦巨球蛋白血症。在某些实施方案中，所述癌症是髓母细胞瘤。本发明进一步表征了用于病毒相关癌症的诊断、预后和治疗的方法和组合物，所述病毒相关癌症包括：人免疫缺陷病毒(hiv)相关的实体瘤，人乳头瘤病毒(hpv)-16阳性的无法治愈的实体瘤，和成年人t-细胞白血病，其由人t-细胞白血病病毒i型(htlv-i)造成并且是以htlv-i在白血病细胞中的克隆整合为特征的cd4+t-细胞白血病的高侵袭形式(参见https://clinicaltrials.gov/ct2/show/study/nct02631746)；以及在胃癌、鼻咽癌、宫颈癌、阴道癌、外阴癌、头颈部鳞状细胞癌和梅克尔细胞癌中的病毒相关肿瘤(参见https://clinicaltrials.gov/ct2/show/study/nct02488759；也参见https://clinicaltrials.gov/ct2/show/study/nct0240886；https://clinicaltrials.gov/ct2/show/nct02426892)。在某些实施方案中，本发明提供了在有此需要的患者中治疗癌症的方法，其包括给患者施用本文描述的化合物、盐或药物组合物中的任一种。在某些实施方案中，所述癌症选自本文描述的癌症。在某些实施方案中，所述癌症是黑素瘤癌。在某些实施方案中，所述癌症是乳腺癌。在某些实施方案中，所述癌症是肺癌。在某些实施方案中，所述癌症是小细胞肺癌(sclc)。在某些实施方案中，所述癌症是非小细胞肺癌(nsclc)。在某些实施方案中，所述癌症是骨髓瘤。在某些实施方案中，所述癌症是多发性骨髓瘤。在某些实施方案中，所述癌症是膀胱癌。在某些实施方案中，所述癌症是肾癌。在某些实施方案中，所述癌症是肝细胞癌(hcc)。在某些实施方案中，所述癌症是黑素瘤。在某些实施方案中，所述癌症是结直肠癌。在某些实施方案中，所述癌症是子宫内膜癌。在某些实施方案中，所述癌症是食管癌。在某些实施方案中，所述癌症是胰腺癌。在某些实施方案中，所述癌症是肾细胞癌。在某些实施方案中，通过阻止肿瘤的进一步生长来治疗肿瘤。在某些实施方案中，通过相对于治疗前肿瘤的大小将肿瘤的大小(例如，体积或质量)减小至少5％、10％、25％、50％、75％、90％或99％来治疗肿瘤。在某些实施方案中，通过相对于治疗前肿瘤的量将患者中的肿瘤的量减少至少5％、10％、25％、50％、75％、90％或99％来治疗肿瘤。根据本发明的方法，使用有效治疗细胞增殖性障碍或减轻其严重程度的任何量和任何施用途径，可以施用所述化合物和组合物。所要求的确切量将在受试者之间变化，取决于受试者的物种、年龄和总体状况；疾病或病症的严重程度；特定药剂；其施用模式等。本发明的化合物优选地以剂量单位形式(dosageunitform)配制，以便于施用和剂量均一性。本文中使用的表述“剂量单位形式”表示适合于待治疗患者的物理上离散的药剂单位。然而，应当理解，本发明的化合物和组合物的总日用量由主治医师在合理的医学判断范围内确定。任何特定患者或生物体的具体有效剂量水平将取决于多种因素，包括所治疗的障碍和障碍的严重程度；使用的具体化合物的活性；所用的具体组合物；患者的年龄、体重、一般健康、性别和饮食；所用具体化合物的施用时间、施用途径和排泄速率；治疗的持续时间；与所使用的具体化合物联合或同时使用的药物和医学领域中众所周知的类似因素。本文中使用的术语“患者”是指动物，优选哺乳动物，并且最优选人。可以将本发明的药学上可接受的组合物口服地、直肠地、胃肠外地、脑池内地、阴道内地、腹膜内地、局部地(如通过散剂、软膏剂或滴剂)、含服地、作为口腔或鼻腔喷雾剂等施用给人类和其它动物，取决于所治疗的疾病或障碍的严重程度。在某些实施方案中，可以以每天约0.01mg/kg受试者体重至约50mg/kg和优选约1mg/kg至约25mg/kg的剂量水平口服地或胃肠外地施用本发明的化合物，每天一或多次，以获得期望的治疗效果。用于口服施用的液体剂型包括、但不限于：药学上可接受的乳剂、微乳剂、溶液剂、混悬剂、糖浆剂和酏剂。除了活性化合物以外，液体剂型可以含有本领域中通常使用的惰性稀释剂，例如，水或其它溶剂，增溶剂和乳化剂诸如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油(具体地，棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氢糠醇、聚乙二醇和脱水山梨糖醇的脂肪酸酯、及其混合物。除惰性稀释剂以外，口服组合物还可以包含辅助剂，诸如润湿剂、乳化剂和助悬剂、甜味剂、矫味剂和芳香剂。根据已知技术，使用合适的分散剂或润湿剂和助悬剂，可以配制可注射制剂，例如无菌的可注射的水性或油性的混悬剂。所述无菌的可注射制剂也可以是在无毒的胃肠外地可接受的稀释剂或溶剂中的无菌的可注射的溶液、混悬剂或乳剂，例如作为在1,3-丁二醇中的溶液。在可接受的媒介物和溶剂中，可以使用水、林格氏溶液、美国药典和等渗的氯化钠溶液。此外，无菌的不挥发性油通常被用作溶剂或混悬介质。为此目的，可以采用任意温和的不挥发性油，包括合成的甘油单酯或甘油二酯。另外，脂肪酸诸如油酸被用在可注射制剂的制备中。可以将可注射制剂灭菌，例如，通过穿过截留细菌的过滤器过滤，或通过掺入无菌固体组合物形式的灭菌剂，所述灭菌剂可以在使用前溶解或分散在无菌水或其它无菌的可注射的介质中。为了延长本发明化合物的作用，经常需要减慢来自皮下或肌内注射的化合物的吸收。这可以通过使用具有差水溶性的结晶或无定形物的液体混悬剂实现。化合物的吸收速率则取决于其溶解速率，而溶解速率又取决于晶体尺寸和晶体形式。可替换地，通过将化合物溶解或悬浮在油媒介物中来实现胃肠外地施用的化合物形式的延迟吸收。通过在可生物降解的聚合物(诸如聚丙交酯-聚乙醇酸交酯)中形成化合物的微胶囊基质来制备可注射的贮库(depot)形式。根据化合物与聚合物的比例和所用特定聚合物的性质，可以控制化合物的释放速率。其它可生物降解聚合物的例子包括聚(原酸酯)和聚(酸酐)。还通过将化合物包封在与身体组织相容的脂质体或微乳剂中来制备贮库可注射制剂。用于直肠或阴道施用的组合物优选地为栓剂，其可以如下制备：混合本发明的化合物与合适的非刺激性的赋形剂或载体诸如可可脂、聚乙二醇或栓剂蜡，它们在环境温度为固体而在体温为液体，并因此在直肠或阴道腔内熔化和释放活性化合物。用于口服施用的固体剂型包括：胶囊剂、片剂、丸剂、散剂和颗粒。在这样的固体剂型中，将活性化合物与至少一种惰性的、药学上可接受的赋形剂或载体混合，所述赋形剂或载体是例如柠檬酸钠或磷酸二钙和/或a)填充剂或增量剂，诸如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸，b)粘合剂诸如羧甲纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯基吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶，c)保湿剂诸如甘油，d)崩解剂诸如琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、海藻酸、某些硅酸盐和碳酸钠，e)溶液阻滞剂诸如石蜡，f)吸收促进剂诸如季铵化合物，g)润湿剂诸如鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯，h)吸收剂诸如高岭土和皂粘土粘土，和i)润滑剂诸如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、月桂基硫酸钠，及其混合物。在胶囊剂、片剂和丸剂的情况下，所述剂型也可包含缓冲剂。使用赋形剂诸如乳糖或奶糖(milksugar)以及高分子量聚乙二醇等，也可以将类似类型的固体组合物用作在软和硬填充的明胶胶囊中的填充剂。用包衣剂和壳诸如肠溶包衣和药物配制领域众所周知的其它包衣剂，可以制备片剂、糖衣丸、胶囊剂、丸剂和颗粒剂的固体剂型。它们可以任选地含有遮光剂，且也可以是这样的组合物：其仅仅或优先在肠道的特定部分中任选地以延迟方式释放活性成分。可使用的包埋组合物的例子包括聚合物物质(polymericsubstance)和蜡。使用赋形剂诸如乳糖或奶糖以及高分子量聚乙二醇等，也可以将类似类型的固体组合物用作在软或硬填充的明胶胶囊中的填充剂。所述活性化合物还可以与一种或多种如上所述的赋形剂一起形成微胶囊化形式。用包衣剂和壳诸如肠溶包衣剂、控释包衣剂和药物配制领域众所周知的其它包衣剂，可以制备片剂、糖衣丸、胶囊剂、丸剂和颗粒剂的固体剂型。在这样的固体剂型中，活性化合物可以与至少一种惰性稀释剂诸如蔗糖、乳糖或淀粉混合。按照常规做法，这样的剂型还可以包含除惰性稀释剂以外的额外物质，例如压片润滑剂和其它压片助剂，诸如硬脂酸镁和微晶纤维素。在胶囊剂、片剂和丸剂的情况下，所述剂型也可以包含缓冲剂。它们可以任选地含有遮光剂，且也可以是这样的组合物：其仅仅或优先在肠道的特定部分中任选地以延迟方式释放活性成分。可使用的包埋组合物的例子包括聚合物物质和蜡。用于本发明的化合物的局部或透皮施用的剂型包括软膏剂、糊剂、乳膏剂、洗剂、凝胶剂、散剂、溶液剂、喷雾剂、吸入剂或贴剂。在无菌条件下，将活性组分与药学上可接受的载体和任何可能需要的防腐剂或缓冲剂混合。眼用制剂、滴耳剂和滴眼剂也被设想为处于本发明的范围内。另外，本发明预见到使用透皮贴剂，其具有向身体提供化合物的受控递送的附加优点。这样的剂型可以通过将化合物溶解或分散于适当介质中来制备。还可以使用吸收增强剂增加所述化合物穿过皮肤的通量。通过提供控制速率的膜或通过在聚合物基质或凝胶中分散所述化合物，可以控制该速率。在某些实施方案中，本发明涉及一种在生物样品中诱导er应激的方法，所述方法包括下述步骤：使所述生物样品与本发明的化合物或包含所述化合物的组合物接触。在某些实施方案中，本发明涉及一种在生物样品中诱导“未折叠蛋白应答”(upr)的方法，所述方法包括下述步骤：使所述生物样品与本发明的化合物或包含所述化合物的组合物接触。在某些实施方案中，本发明涉及一种在生物样品中经由被称为wolframin(wfs1)的假定ca2+通道引起从内质网(er)释放钙的方法，所述方法包括下述步骤：使所述生物样品与本发明的化合物或包含所述化合物的组合物接触。本文中使用的术语“生物样品”包括、但不限于，细胞培养物或其提取物；从哺乳动物或其提取物中获得的活组织检查材料；以及血液、唾液、尿液、粪便、精液、眼泪或其它体液或其提取物。额外的治疗剂的共同施用根据待治疗的特定病症或疾病，为了治疗所述病症而通常施用的额外治疗剂也可以存在于本发明的组合物中。本文中使用的为了治疗特定疾病或病症而通常施用的额外治疗剂被称为“适合于所治疗的疾病或病症”。在某些实施方案中，本发明提供了治疗公开的疾病或病症的方法，其包括向有此需要的患者施用有效量的本文中公开的化合物或其药学上可接受的盐以及同时或依次共同施用有效量的一种或多种额外的治疗剂，诸如本文描述的那些。在某些实施方案中，所述方法包括共同施用一种额外的治疗剂。在某些实施方案中，所述方法包括共同施用两种额外的治疗剂。在某些实施方案中，公开的化合物和一种或多种额外的治疗剂的组合协同地起作用。在某些实施方案中，所述额外的治疗剂选自免疫刺激性的治疗性化合物。在某些实施方案中，所述免疫刺激性的治疗性化合物选自依洛珠单抗、米法莫肽、toll-样受体的激动剂或激活剂或rorγt的激活剂。在某些实施方案中，所述方法还包括给所述患者施用第三种治疗剂，诸如免疫检验点抑制剂。在某些实施方案中，所述方法包括给有此需要的患者施用三种治疗剂，其选自本文中公开的化合物或其药学上可接受的盐、免疫刺激性的治疗性化合物和免疫检验点抑制剂。可以用在本发明中的其它检验点抑制剂包括ox40激动剂。在临床试验中正在研究的ox40激动剂包括：pf-04518600/pf-8600(pfizer),一种激动性的抗-ox40抗体，用于转移性肾癌(nct03092856)和晚期癌症和赘生物(nct02554812；nct05082566)；gsk3174998(merck&co.),一种激动性的抗-ox40抗体，在1期癌症试验中(nct02528357)；medi0562(medimmune/astrazeneca),一种激动性的抗-ox40抗体，用于晚期实体瘤(nct02318394和nct02705482)；medi6469,一种激动性的抗-ox40抗体(medimmune/astrazeneca)，用于具有结直肠癌(nct02559024)、乳腺癌(nct01862900)、头颈癌(nct02274155)和转移性前列腺癌(nct01303705)的患者；和bms-986178(bristol-myerssquibb)，一种激动性的抗-ox40抗体，用于晚期癌症中(nct02737475)。可以用在本发明中的其它检验点抑制剂包括cd137(也称为4-1bb)激动剂。在临床试验中正在研究的cd137激动剂包括：utomilumab(pf-05082566,pfizer)，一种激动性的抗-cd137抗体，用于弥漫性大b细胞性淋巴瘤(nct02951156)和晚期癌症和赘生物(nct02554812和nct05082566)；乌瑞鲁单抗(bms-663513,bristol-myerssquibb),一种激动性的抗-cd137抗体，用于黑素瘤和皮肤癌(nct02652455)和胶质母细胞瘤和神经胶质肉瘤(nct02658981)。可以用在本发明中的其它检验点抑制剂包括cd27激动剂。在临床试验中正在研究的cd27激动剂包括：万利鲁单抗(cdx-1127,celldextherapeutics)，一种激动性的抗-cd27抗体，用于鳞状细胞头颈癌、卵巢癌、结直肠癌、肾细胞癌和胶质母细胞瘤(nct02335918)；淋巴瘤(nct01460134)；和神经胶质瘤和星形细胞瘤(nct02924038)。可以用在本发明中的其它检验点抑制剂包括糖皮质激素诱导的肿瘤坏死因子受体(gitr)激动剂。在临床试验中正在研究的gitr激动剂包括：trx518(leaptherapeutics),一种激动性的抗-gitr抗体，用于恶性黑素瘤和其它恶性的实体瘤(nct01239134和nct02628574)；gwn323(novartis),一种激动性的抗-gitr抗体，用于实体瘤和淋巴瘤(nct02740270)；incagn01876(incyte/agenus),一种激动性的抗-gitr抗体，用于晚期癌症(nct02697591和nct03126110)；mk-4166(merck&co.),一种激动性的抗-gitr抗体，用于实体瘤(nct02132754)和medi1873(medimmune/astrazeneca),一种具有人igg1fc结构域的激动性的六聚体gitr-配体分子，用于晚期实体瘤(nct02583165)。可以用在本发明中的其它检验点抑制剂包括可诱导的t-细胞共刺激物(icos,也被称作cd278)激动剂。在临床试验中正在研究的icos激动剂包括：medi-570(medimmune),一种激动性的抗-icos抗体，用于淋巴瘤(nct02520791)；gsk3359609(merck&co.),一种激动性的抗-icos抗体，在1期中(nct02723955)；jtx-2011(jouncetherapeutics),一种激动性的抗-icos抗体，在1期中(nct02904226)。可以用在本发明中的其它检验点抑制剂包括杀伤igg-样受体(kir)抑制剂。在临床试验中正在研究的kir抑制剂包括：立鲁单抗(iph2102/bms-986015,innatepharma/bristol-myerssquibb)，一种抗-kir抗体，用于白血病(nct01687387、nct02399917、nct02481297、nct02599649)、多发性骨髓瘤(nct02252263)和淋巴瘤(nct01592370)；iph2101(1-7f9,innatepharma)，用于骨髓瘤(nct01222286和nct01217203)；和iph4102(innatepharma)，一种结合长细胞质尾巴的三个结构域的抗-kir抗体(kir3dl2)，用于淋巴瘤(nct02593045)。可以用在本发明中的其它检验点抑制剂包括cd47和信号调节蛋白α(sirpa)之间的相互作用的cd47抑制剂。在临床试验中正在研究的cd47/sirpa抑制剂包括：alx-148(alexotherapeutics)，结合cd47并阻止cd47/sirpa介导的信号传导的拮抗变体(sirpa)，在1期中(nct03013218)；tti-621(sirpa-fc,trilliumtherapeutics)，通过将sirpa的n-端cd47-结合结构域与人igg1的fc结构域连接而产生的可溶性重组融合蛋白，通过结合人cd47并阻止它向巨噬细胞递送它的“不要吃”信号而起作用，是在1期临床试验中(nct02890368和nct02663518)；cc-90002(celgene)，一种抗-cd47抗体，用于白血病(nct02641002)；和hu5f9-g4(forty7，inc.)，用于结肠直肠赘生物和实体瘤(nct02953782)、急性髓性白血病(nct02678338)和淋巴瘤(nct02953509)。可以用在本发明中的其它检验点抑制剂包括cd73抑制剂。在临床试验中正在研究的cd73抑制剂包括：medi9447(medimmune)，一种抗-cd73抗体，用于实体瘤(nct02503774)；和bms-986179(bristol-myerssquibb)，一种抗-cd73抗体，用于实体瘤(nct02754141)。可以用在本发明中的其它检验点抑制剂包括干扰素基因蛋白的刺激物(sting,也被称作跨膜蛋白173或tmem173)的激动剂。在临床试验中正在研究的sting的激动剂包括：mk-1454(merck&co.),一种激动性的合成环状二核苷酸，用于淋巴瘤(nct03010176)；和adu-s100(miw815,adurobiotech/novartis),一种激动性的合成环状二核苷酸，用于1期(nct02675439和nct03172936)。可以用在本发明中的其它检验点抑制剂包括csf1r抑制剂。在临床试验中正在研究的csf1r抑制剂包括：吡昔替尼(pexidartinib)(plx3397,plexxikon)，一种csf1r小分子抑制剂，用于结直肠癌、胰腺癌、转移性和晚期癌症(nct02777710)和黑素瘤、非小细胞肺癌、鳞状细胞头颈癌、胃肠道间质瘤(gist)和卵巢癌(nct02452424)；和imc-cs4(ly3022855,lilly)，一种抗-csf-1r抗体，用于胰腺癌(nct03153410)、黑素瘤(nct03101254)和实体瘤(nct02718911)；和blz945(4-[2((1r,2r)-2-羟基环己基氨基)-苯并噻唑-6-基氧基]-吡啶-2-甲酸甲基酰胺,novartis)，一种可口服施用的csf1r抑制剂，用于晚期实体瘤(nct02829723)。可以用在本发明中的其它检验点抑制剂包括nkg2a受体抑制剂。在临床试验中正在研究的nkg2a受体抑制剂包括：莫纳利珠(iph2201,innatepharma)，一种抗-nkg2a抗体，用于头和颈赘生物(nct02643550)和慢性淋巴细胞白血病(nct02557516)。在某些实施方案中，所述免疫检验点抑制剂选自纳武单抗(nivolumab)、派姆单抗(pembrolizumab)、伊匹单抗(ipilimumab)、阿维鲁单抗(avelumab)、度伐单抗(durvalumab)、阿特朱单抗(atezolizumab)或皮地利珠单抗(pidilizumab)。在另一个方面，本发明提供了在有此需要的患者中治疗癌症的方法，其中所述方法包括与一种或多种额外的治疗剂组合地给所述患者施用本文中公开的化合物或其药学上可接受的盐，所述额外的治疗剂选自吲哚胺(2,3)-双加氧酶(ido)抑制剂、聚adp核糖聚合酶(parp)抑制剂、组蛋白脱乙酰基酶(hdac)抑制剂、cdk4/cdk6抑制剂或磷脂酰肌醇3激酶(pi3k)抑制剂。在某些实施方案中，所述ido抑制剂选自艾卡哚司他(epacadostat)、多西莫特(indoximod)、卡帕替尼(capmanitib)、gdc-0919、pf-06840003、bms:f001287、phy906/kd108或分解犬尿氨酸的酶。在某些实施方案中，所述parp抑制剂选自奥拉帕尼(olaparib)、卢卡帕尼(rucaparib)、尼拉帕尼(niraparib)、依尼帕利布(iniparib)、他拉唑帕尼(talazoparib)或维利帕尼(veliparib)。在某些实施方案中，所述hdac抑制剂选自伏立诺他(vorinostat)、罗米地辛(romidepsin)、帕比司他(panobinostat)、贝利司他(belinostat)、恩替诺特(entinostat)或西达本胺(chidamide)。在某些实施方案中，所述cdk4/6抑制剂选自帕博西尼(palbociclib)、瑞博西尼(ribociclib)、玻玛西尼(abemaciclib)或吡罗西尼(trilaciclib)。在某些实施方案中，所述方法还包括给所述患者施用第三种治疗剂，诸如免疫检验点抑制剂。在某些实施方案中，所述方法包括给有此需要的患者施用三种治疗剂，其选自：本文中公开的化合物或其药学上可接受的盐，选自吲哚胺(2,3)-双加氧酶(ido)抑制剂、聚adp核糖聚合酶(parp)抑制剂、组蛋白脱乙酰基酶(hdac)抑制剂、cdk4/cdk6抑制剂或磷脂酰肌醇3激酶(pi3k)抑制剂的第二种治疗剂，和选自免疫检验点抑制剂的第三种治疗剂。在某些实施方案中，所述免疫检验点抑制剂选自纳武单抗(nivolumab)、派姆单抗(pembrolizumab)、伊匹单抗(ipilimumab)、阿维鲁单抗(avelumab)、度伐单抗(durvalumab)、阿特朱单抗(atezolizumab)或皮地利珠单抗(pidilizumab)。可以用在本发明中的另一种免疫刺激性治疗剂是重组人白介素15(rhil-15)。rhil-15已经在临床中作为黑素瘤和肾细胞癌(nct01021059和nct01369888)和白血病(nct02689453)的疗法进行了试验。可以用在本发明中的另一种免疫刺激性治疗剂是重组人白介素12(rhil-12)。另一种合适的基于il-15的免疫治疗剂是异源二聚体il-15(hetil-15,novartis/admune)，由与可溶性il-15结合蛋白il-15受体α链形成复合物的内源性il-15的合成形式组成的融合复合物(il15:sil-15ra)，其已经在黑素瘤、肾细胞癌、非小细胞肺癌和头和颈鳞状细胞癌的1期临床试验中进行了测试(nct02452268)。已经在临床中针对许多肿瘤适应症例如作为淋巴瘤的疗法试验了重组人白介素12(rhil-12)(nm-il-12,neumedicines,inc.)，(nct02544724和nct02542124)。在某些实施方案中，所述pi3k抑制剂选自艾代拉里斯(idelalisib)、阿培利司(alpelisib)、他塞利西(taselisib)、皮克立西(pictilisib)、库潘尼西(copanlisib)、达维利西(duvelisib)、pqr309或tgr1202。在另一个方面，本发明提供了在有此需要的患者中治疗癌症的方法，其中所述方法包括与一种或多种额外的治疗剂组合地给所述患者施用本文中公开的化合物或其药学上可接受的盐，所述额外的治疗剂选自基于铂的治疗剂、紫杉烷、核苷抑制剂或干扰正常dna合成、蛋白质合成、细胞复制或将以其它方式抑制快速增殖细胞的治疗剂。在某些实施方案中，所述基于铂的治疗剂选自顺铂、卡铂、奥沙利铂、奈达铂、吡铂或沙铂。在某些实施方案中，所述紫杉烷选自紫杉醇、多西他赛、白蛋白结合的紫杉醇、卡巴他赛或sid530。在某些实施方案中，干扰正常dna合成、蛋白质合成、细胞复制或将以其它方式干扰快速增殖细胞的复制的治疗剂选自曲贝替定、氮芥、长春新碱、替莫唑胺、阿糖胞苷、洛莫司汀、阿扎胞苷、高三尖杉酯碱(omacetaxinemepesuccinate)、天冬酰胺酶菊欧文氏菌(asparaginaseerwiniachrysnthemi)、甲磺酸艾日布林、卡培他滨(capacetrine)、苯达莫司汀(bentamustine)、伊沙匹隆(ixabepilone)、奈拉滨(nelarabine)、氯法拉滨(clorafabine)、曲氟尿苷或地匹福林(tipiracil)。在某些实施方案中，所述方法还包括给所述患者施用第三种治疗剂，诸如免疫检验点抑制剂。在某些实施方案中，所述方法包括给有此需要的患者施用三种治疗剂，其选自：本文中公开的化合物或其药学上可接受的盐，选自基于铂的治疗剂、紫杉烷、核苷抑制剂或干扰正常dna合成、蛋白质合成、细胞复制或将以其它方式抑制快速增殖细胞的治疗剂的第二种治疗剂，以及选自免疫检验点抑制剂的第三种治疗剂。在某些实施方案中，所述免疫检验点抑制剂选自纳武单抗(nivolumab)、派姆单抗(pembrolizumab)、伊匹单抗(ipilimumab)、阿维鲁单抗(avelumab)、度伐单抗(durvalumab)、阿特朱单抗(atezolizumab)或皮地利珠单抗(pidilizumab)。在某些实施方案中，上述方法中的任何一种进一步包括以下步骤：从患者获得生物样品并测量疾病相关生物标志物的量。在某些实施方案中，生物样品是血液样品。在某些实施方案中，疾病相关生物标志物选自循环cd8+t细胞或cd8+t细胞与treg细胞的比率。一方面，本发明提供了一种治疗晚期癌症的方法，其包括施用本文中公开的化合物或其药学上可接受的盐或其药物组合物，作为单一药剂(单一疗法)或与化学治疗剂、靶向治疗剂如激酶抑制剂、和/或免疫调节疗法如免疫检验点抑制剂组合。在某些实施方案中，免疫检验点抑制剂是pd-1的抗体。pd-1结合程序性细胞死亡1受体(pd-1)以阻止受体结合抑制性配体pdl-1，从而阻碍肿瘤的抑制宿主抗肿瘤免疫应答的能力。在某些实施方案中，所述额外的治疗剂是激酶抑制剂或vegf-r拮抗剂。在本发明中有用的经批准的vegf抑制剂和激酶抑制剂包括：贝伐珠单抗(genentech/roche)，一种抗-vegf单克隆抗体；雷莫芦单抗(elililly)，一种抗-vegfr-2抗体；和阿柏西普(ziv-aflibercept),也被称作vegftrap(regeneron/sanofi)。vegfr抑制剂，诸如瑞戈非尼(bayer)；凡他尼布(astrazeneca)；阿昔替尼(pfizer)；和乐伐替尼(eisai)；raf抑制剂，诸如索拉非尼(bayerag和onyx)；达拉菲尼(novartis)；和威罗菲尼(genentech/roche)；mek抑制剂，诸如考比替尼(cobimetanib)(exelexis/genentech/roche)；曲美替尼(novartis)；bcr-abl酪氨酸激酶抑制剂，诸如伊马替尼(novartis)；尼洛替尼(novartis)；达沙替尼(bristolmyerssquibb)；波舒替尼(pfizer)；和普纳替尼(ariadpharmaceuticals)；her2和egfr抑制剂，诸如吉非替尼(astrazeneca)；厄洛替尼(genentech/roche/astellas)；拉帕替尼(novartis)；阿法替尼(boehringeringelheim)；奥希替尼(osimertinib)(靶向活化的egfr,astrazeneca)；和布加替尼(brigatinib)(ariadpharmaceuticals)；c-met和vegfr2抑制剂，诸如卡博替尼(cabozanitib)(exelexis)；和多重激酶抑制剂，诸如舒尼替尼(pfizer)；帕唑帕尼(novartis)；alk抑制剂，诸如克唑替尼(pfizer)；色瑞替尼(novartis)；和阿来替尼(genentech/roche)；布鲁顿氏酪氨酸激酶抑制剂，诸如依鲁替尼(pharmacyclics/janssen)；和flt3受体抑制剂，诸如米哚妥林(novartis)。在开发中且可以用在本发明中的其它激酶抑制剂和vegf-r拮抗剂包括：替沃扎尼(tivozanib)(aveopharmaecuticals)；伐拉尼布(bayer/novartis)；德立替尼(lucitanib)(clovisoncology)；度维替尼(tki258,novartis)；西奥罗尼(chiauanib)(chipscreenbiosciences)；cep-11981(cephalon)；利尼伐尼(linifanib)(abbottlaboratories)；奈拉替尼(hki-272,pumabiotechnology)；雷多替尼(radotinib)(iy5511,il-yangpharmaceuticals,s.korea)；鲁索替尼(incytecorporation)；ptc299(ptctherapeutics)；cp-547,632(pfizer)；弗雷替尼(foretinib)(exelexis,glaxosmithkline)；奎扎替尼(quizartinib)(daiichisankyo)和莫替沙尼(amgen/takeda)。在某些实施方案中，所述额外的治疗剂是mtor抑制剂，其抑制细胞增殖、血管生成和葡萄糖摄取。在本发明中有用的经批准的mtor抑制剂包括：依维莫司(novartis)；坦罗莫司(pfizer)；和西罗莫司(pfizer)。在某些实施方案中，所述额外的治疗剂是聚adp核糖聚合酶(parp)抑制剂。在本发明中有用的经批准的parp抑制剂包括：奥拉帕利(astrazeneca)；卢卡帕尼(rucaparib)(clovisoncology)；和尼拉帕尼(niraparib)(tesaro)。可以用在本发明中的在研究中的其它parp抑制剂包括：他拉唑帕尼(talazoparib)(mdv3800/bmn673/lt00673,medivation/pfizer/biomarin)；维利帕尼(veliparib)(abt-888,abbvie)；和bgb-290(beigene,inc.)。在某些实施方案中，所述额外的治疗剂是磷脂酰肌醇3激酶(pi3k)抑制剂。在本发明中有用的经批准的pi3k抑制剂包括idelalisib(gilead)。可以用在本发明中的在研究中的其它pi3k抑制剂包括：阿培利司(byl719,novartis)；他塞利西(gdc-0032,genentech/roche)；皮克立西(gdc-0941,genentech/roche)；库潘尼西(bay806946,bayer)；达维利西(以前的ipi-145,infinitypharmaceuticals)；pqr309(piqurtherapeutics,瑞士)；和tgr1202(以前的rp5230,tgtherapeutics)。在某些实施方案中，所述额外的治疗剂是蛋白酶体抑制剂。在本发明中有用的经批准的蛋白酶体抑制剂包括：硼替佐米(takeda)；卡非佐米(amgen)；和伊沙佐米(ixazomib)(takeda)。在某些实施方案中，所述额外的治疗剂是组蛋白脱乙酰基酶(hdac)抑制剂。在本发明中有用的经批准的hdac抑制剂包括：伏林司他(merck&co.)；罗米地新(celgene)；帕比司他(novartis)；和贝林司他(spectrumpharmaceuticals)。可以用在本发明中的在研究中的其它hdac抑制剂包括：恩替司他(sndx-275,syndaxpharmaceuticals)(nct00866333)；和西达本胺(hbi-8000,chipscreenbiosciences,china)。在某些实施方案中，所述额外的治疗剂是cdk抑制剂，诸如cdk4/6抑制剂。在本发明中有用的经批准的cdk4/6抑制剂包括：帕博西尼(pfizer)；和瑞博西尼(novartis)。可以用在本发明中的在研究中的其它cdk4/6抑制剂包括：玻玛西尼(abemaciclib)(ly2835219,elililly)和吡罗西尼(trilaciclib)(g1t28,g1therapeutics)。在某些实施方案中，所述额外的治疗剂是吲哚胺(2,3)-双加氧酶(ido)抑制剂。可以用在本发明中的在研究中的ido抑制剂包括：艾卡哚司他(incb024360,incyte)；多西莫特(nlg-8189,newlinkgeneticscorporation)；卡帕替尼(inc280,novartis)；gdc-0919(genentech/roche)；pf-06840003(pfizer)；bms:f001287(bristol-myerssquibb)；phy906/kd108(phytoceutica)；和分解犬尿氨酸的酶(kynase,kyntherapeutics)。在某些实施方案中，所述额外的治疗剂是生长因子拮抗剂，诸如血小板-衍生的生长因子(pdgf)或表皮生长因子(egf)或它的受体(egfr)的拮抗剂。可以用在本发明中的经批准的pdgf拮抗剂包括奥拉单抗(olaratumab)(elililly)。可以用在本发明中的经批准的egfr拮抗剂包括：西妥昔单抗(elililly)；奈昔木单抗(elililly),帕木单抗(amgen)；和奥希替尼(osimertinib)(靶向活化的egfr,astrazeneca)。在某些实施方案中，所述额外的治疗剂是芳香酶抑制剂。可以用在本发明中的经批准的芳香酶抑制剂包括：依西美坦(pfizer)；阿那曲唑(anastazole)(astrazeneca)和来曲唑(novartis)。在某些实施方案中，所述额外的治疗剂是hedgehog途径的拮抗剂。可以用在本发明中的经批准的hedgehog途径抑制剂包括：索尼德吉(sonidegib)(sunpharmaceuticals)；以及维莫德吉(vismodegib)(genentech)，两者都用于治疗基底细胞癌。在某些实施方案中，所述额外的治疗剂是叶酸抑制剂。在本发明中有用的经批准的叶酸抑制剂包括培美曲塞(elililly)。在某些实施方案中，所述额外的治疗剂是cc趋化因子受体4(ccr4)抑制剂。在本发明中可能有用的在研究中的ccr4抑制剂包括莫加珠单抗(mogamulizumab)(kyowahakkokirin,日本)。在某些实施方案中，所述额外的治疗剂是异柠檬酸脱氢酶(idh)抑制剂。可以用在本发明中的在研究中的idh抑制剂包括：ag120(celgene；nct02677922)；ag221(celgene,nct02677922；nct02577406)；bay1436032(bayer,nct02746081)；idh305(novartis,nct02987010)。在某些实施方案中，所述额外的治疗剂是精氨酸酶抑制剂。可以用在本发明中的在研究中的精氨酸酶抑制剂包括：aeb1102(聚乙二醇化的重组精氨酸酶,aegleabiotherapeutics)，其在1期临床试验中研究用于急性髓性白血病和骨髓增生异常综合征(nct02732184)和实体瘤(nct02561234)；和cb-1158(calitherabiosciences)。在某些实施方案中，所述额外的治疗剂是谷氨酰胺酶抑制剂。可以用在本发明中的在研究中的谷氨酰胺酶抑制剂包括cb-839(calitherabiosciences)。在某些实施方案中，所述额外的治疗剂是结合肿瘤抗原(即，在肿瘤细胞的细胞表面上表达的蛋白质)的抗体。可以用在本发明中的经批准的结合肿瘤抗原的抗体包括：利妥昔单抗(genentech/biogenidec)；奥法木单抗(抗-cd20,glaxosmithkline)；阿托珠单抗(抗-cd20,genentech),替伊莫单抗(抗-cd20和钇-90,spectrumpharmaceuticals)；达雷木单抗(抗-cd38,janssenbiotech),达妥昔单抗(dinutuximab)(抗-糖脂gd2,unitedtherapeutics)；曲妥珠单抗(抗-her2,genentech)；曲妥珠单抗-美坦新偶联物(ado-trastuzumabemtansine)(与美坦新融合的抗-her2,genentech)；和培妥珠单抗(抗-her2,genentech)；和本妥昔单抗(brentuximabvedotin)(抗-cd30-药物缀合物,seattlegenetics)。在某些实施方案中，所述额外的治疗剂是拓扑异构酶抑制剂。在本发明中有用的经批准的拓扑异构酶抑制剂包括伊立替康(merrimackpharmaceuticals)；托泊替康(glaxosmithkline)。可以用在本发明中的在研究中的拓扑异构酶抑制剂包括匹克生琼(ctibiopharma)。在某些实施方案中，所述额外的治疗剂是核苷抑制剂或者干扰正常dna合成、蛋白质合成、细胞复制或将以其它方式抑制快速增殖细胞的其它治疗剂。这样的核苷抑制剂或其它治疗剂包括：曲贝替定(胍烷化剂,janssenoncology)，氮芥(烷化剂,aktelionpharmaceuticals)；长春新碱(elililly；tevapharmaceuticals；talontherapeutics)；替莫唑胺(烷化剂5-(3-甲基三氮烯-1-基)-咪唑-4-甲酰胺(mtic)的前药，merck&co.)；阿糖胞苷注射(阿糖胞苷,抗代谢的胞苷类似物,pfizer)；洛莫司汀(烷化剂,bristol-myerssquibb；nextsourcebiotechnology)；阿扎胞苷(胞苷的嘧啶核苷类似物,celgene)；高三尖杉酯碱(omacetaxinemepesuccinate)(三尖杉碱酯)(蛋白质合成抑制剂,tevapharmaceuticals)；天冬酰胺酶菊欧文氏菌(用于耗竭天冬酰胺的酶,lundbeck；eusapharma)；甲磺酸艾立布林(微管抑制剂,基于微管蛋白的抗有丝分裂剂,eisai)；卡巴他赛(微管抑制剂,基于微管蛋白的抗有丝分裂剂,sanofi-aventis)；卡培他滨(胸苷酸合酶抑制剂,genentech)；苯达莫司汀(双功能的氮芥衍生物，据信形成链间dna交联,cephalon/teva)；伊沙匹隆(埃博霉素b的半合成类似物,微管抑制剂,基于微管蛋白的抗有丝分裂剂,bristol-myerssquibb)；奈拉滨(脱氧鸟苷类似物的前药，核苷代谢抑制剂,novartis)；氯法拉滨(核糖核苷酸还原酶抑制剂的前药，脱氧胞苷的竞争性抑制剂,sanofi-aventis)；和曲氟尿苷和地匹福林(基于胸苷的核苷类似物和胸苷磷酸化酶抑制剂,taihooncology)。在某些实施方案中，所述额外的治疗剂是基于铂的治疗剂,也被称作铂类(platins)。铂类引起dna的交联，使得它们抑制dna修复和/或dna合成，主要是抑制快速繁殖细胞，诸如癌细胞。可以用在本发明中的经批准的基于铂的治疗剂包括：顺铂(bristol-myerssquibb)；卡铂(bristol-myerssquibb；以及，teva；pfizer)；奥沙利铂(sanofi-aventis)；和奈达铂(shionogi)。已经过临床试验并且可以用在本发明中的其它基于铂的治疗剂包括：吡铂(poniardpharmaceuticals)和沙铂(jm-216、agennix)。在某些实施方案中，所述额外的治疗剂是紫杉烷化合物，其引起对于细胞分裂来说必需的微管的破裂。可以用在本发明中的经批准的紫杉烷化合物包括：紫杉醇(bristol-myerssquibb)，多西他赛(sanofi-aventis；sunpharmaceutical)，白蛋白结合的紫杉醇(abraxis/celgene)和卡巴他赛(sanofi-aventis)。已经过临床试验并且可以用在本发明中的其它紫杉烷化合物包括sid530(skchemicals,co.)(nct00931008)。在某些实施方案中，所述额外的治疗剂是抗细胞凋亡蛋白的抑制剂，诸如bcl-2。可以用在本发明中的经批准的抗细胞凋亡剂包括：维奈托克(venetoclax)(abbvie/genentech)；和兰妥莫单抗(amgen)。已经过临床试验并且可以用在本发明中的靶向细胞凋亡蛋白的其它治疗剂包括navitoclax(abt-263,abbott)，一种bcl-2抑制剂(nct02079740)。在某些实施方案中，本发明提供了治疗前列腺癌的方法，其包括与干扰雄激素的合成或活性的额外治疗剂组合地向有此需要的患者施用有效量的本文中公开的化合物或其药学上可接受的盐或其药物组合物。在本发明中有用的经批准的雄激素受体抑制剂包括：恩杂鲁胺(astellas/medivation)；经批准的雄激素合成抑制剂，包括阿比特龙(centocor/ortho)；经批准的促性腺素释放激素(gnrh)受体的拮抗剂(degaralix,ferringpharmaceuticals)。在某些实施方案中，所述额外的治疗剂是选择性雌激素受体调节剂(serm)，其干扰雌激素的合成或活性。在本发明中有用的经批准的serm包括雷洛昔芬(elililly)。在某些实施方案中，所述额外的治疗剂是骨质吸收抑制剂。经批准的抑制骨质吸收的治疗剂是地舒单抗(amgen)，一种结合rankl的抗体，其阻止结合在破骨细胞、其前体和破骨细胞样巨细胞表面上发现的其受体rank，这会介导具有骨转移的实体肿瘤中的骨病理。抑制骨质吸收的其它经批准的治疗剂包括二膦酸盐，诸如唑来膦酸(novartis)。在某些实施方案中，所述额外的治疗剂是两种初级p53抑制蛋白mdmx和mdm2之间的相互作用的抑制剂。可以用在本发明中的在研究中的p53抑制蛋白的抑制剂包括：alrn-6924(aileron)，其是等效结合并破坏mdmx和mdm2与p53的相互作用的钉合肽(stapledpeptide)。目前正在针对aml、晚期骨髓增生异常综合征(mds)和周围t-细胞淋巴瘤(ptcl)的治疗在临床试验中评价alrn-6924(nct02909972；nct02264613)。在某些实施方案中，所述额外的治疗剂是转化生长因子-β(tgf-β或tgfβ)的抑制剂。可以用在本发明中的在研究中的tgf-β蛋白的抑制剂包括：nis793(novartis)，一种抗-tgf-β抗体(nct02947165)，正在用于治疗各种癌症的临床试验中，所述癌症包括乳腺癌、肺癌、肝细胞癌、结肠直肠癌、胰腺癌、前列腺癌和肾癌。在某些实施方案中，tgf-β蛋白的抑制剂是夫苏木单抗(gc1008；sanofi-g酶)，其正在被研究用于黑素瘤(nct00923169)；肾细胞癌(nct00356460)；和非小细胞肺癌(nct02581787)。另外，在某些实施方案中，所述额外的治疗剂是tgf-β捕获剂，诸如在connolly等人(2012)int’lj.biologicalsciences8:964-978中描述的。额外的共同施用的治疗剂-靶向治疗剂和免疫调节性药物在某些实施方案中，所述额外的治疗剂选自靶向治疗剂或免疫调节性药物。使用靶向治疗剂或免疫调节性药物的辅助疗法在单独施用时已经显示出有前途的有效性，但受到随时间推移的肿瘤免疫力发展或免疫应答逃避的限制。在某些实施方案中，本发明提供了治疗癌症(诸如本文描述的癌症)的方法，其包括与额外的治疗剂诸如靶向治疗剂或免疫调节性药物组合地向有此需要的患者施用有效量的本文中公开的化合物或其药学上可接受的盐或其药物组合物。在某些实施方案中，所述免疫调节性治疗剂特异性地诱导肿瘤细胞的细胞凋亡。可以用在本发明中的经批准的免疫调节性治疗剂包括：泊马度胺(celgene)；来那度胺(celgene)；巨大戟醇甲基丁烯酸酯(ingenolmebutate)(leopharma)。在其它实施方案中，所述免疫调节性治疗剂是癌症疫苗。在某些实施方案中，所述癌症疫苗选自sipuleucel-t(dendreon/valeantpharmaceuticals)，其已经被批准用于治疗无症状的或最低症状的转移性去势抗性的(激素-难治的)前列腺癌；和talimogenelaherparepvec(biovex/amgen，以前被称作t-vec)，一种遗传修饰的溶瘤病毒疗法，被批准用于治疗黑素瘤中不可切除的皮肤、皮下和淋巴结病变。在某些实施方案中，所述额外的治疗剂选自溶瘤病毒疗法诸如pexastimogenedevacirepvec(pexavec/jx-594,sillajen/formerlyjennerexbiotherapeutics)，被工程改造成表达表达gm-csf的胸苷激酶-(tk-)缺陷型痘苗病毒，用于肝细胞癌(nct02562755)和黑素瘤(nct00429312)；pelareorep(oncolyticsbiotech)，一种不会在非ras激活的细胞中复制的呼吸道肠道孤儿病毒(呼肠孤病毒)的变体，用于许多癌症，包括结直肠癌(nct01622543)；前列腺癌(nct01619813)；头和颈鳞状细胞癌(nct01166542)；胰腺腺癌(nct00998322)；和非小细胞肺癌(nsclc)(nct00861627)；enadenotucirev(ng-348,psioxus，以前称作coload1)，一种被工程改造成表达全长cd80和对t-细胞受体cd3蛋白具有特异性的抗体片段的腺病毒，用于卵巢癌(nct02028117)；转移性或晚期上皮肿瘤，如结直肠癌、膀胱癌、头和颈鳞状细胞癌和唾液腺癌(nct02636036)；oncos-102(targovax/formerlyoncos)，一种被工程改造成表达gm-csf的腺病毒，用于黑素瘤(nct03003676)；以及腹膜疾病、结肠直肠癌或卵巢癌(nct02963831)；gl-onc1(glv-1h68/glv-1h153,geneluxgmbh)，一种被工程改造成分别表达β-半乳糖苷酶(β-gal)/β-葡萄糖醛酸酶或β-gal/人碘化钠共输送体(hnis)的痘苗病毒，被研究用于腹膜癌扩散(nct01443260)；输卵管癌、卵巢癌(nct02759588)；或cg0070(coldgenesys)，一种被工程改造成表达gm-csf的腺病毒，用于膀胱癌(nct02365818)。在某些实施方案中，所述额外的治疗剂选自jx-929(sillajen/formerlyjennerexbiotherapeutics)，一种被工程改造成表达胞嘧啶脱氨酶的tk-和牛痘生长因子-缺陷型痘苗病毒，其能够将前药5-氟胞嘧啶转化为细胞毒性的药物5-氟尿嘧啶；tg01和tg02(targovax/formerlyoncos)，其是靶向难治疗的ras突变的基于肽的免疫治疗剂；和tilt-123(tiltbiotherapeutics)，其是一种经工程改造的腺病毒，命名为：ad5/3-e2f-δ24-htnfα-ires-hil20；以及vsv-gp(viratherapeutics)，一种被工程改造成表达淋巴细胞性脉络丛脑膜炎病毒(lcmv)的糖蛋白(gp)的水疱性口炎病毒(vsv)，其可以被进一步被工程改造成表达抗原，所述抗原被设计成产生抗原-特异性的cd8+t细胞应答。在某些实施方案中，本发明包括与被工程改造成表达嵌合抗原受体或car的t-细胞组合地给所述患者施用本文中公开的化合物或其药学上可接受的盐。被工程改造成表达这样的嵌合抗原受体的t-细胞被称作car-t细胞。已经构建了由结合结构域组成的car，其可以衍生自天然配体、衍生自对细胞表面抗原具有特异性的单克隆抗体的单链可变片段(scfv)、融合到作为t细胞受体(tcr)的功能末端的胞内结构域，诸如来自tcr的cd3-ζ信号传导结构域，其能够在t淋巴细胞中产生激活信号。在抗原结合后，这样的car连接到效应细胞中的内源信号传导途径，并产生与由tcr复合物启动的激活信号类似的激活信号。例如，在某些实施方案中，car-t细胞是在美国专利8,906,682(june；特此通过引用整体并入)中描述的细胞之一，所述专利公开了被工程改造为包括细胞外结构域的car-t细胞，所述细胞外结构域具有抗原结合结构域(如结合cd19的结构域)，融合到与t细胞抗原受体复合物ζ链(如cd3ζ)的细胞内信号传导结构域。当在t细胞中表达时，car能够基于抗原结合特异性重定向抗原识别。在cd19的情况下，所述抗原在恶性b细胞上表达。目前正在进行超过200项临床试验，其将car-t用于多种适应症。[https://clinicaltrials.gov/ct2/results？term＝chimeric+antigen+receptors&pg＝1]。额外的共同施用的治疗剂-免疫刺激性药物在某些实施方案中，所述额外的治疗剂是免疫刺激性药物。例如，阻断pd-1和pd-l1抑制轴的抗体可以释放活化的肿瘤反应性t细胞并且已经在临床试验中证实在越来越多的肿瘤组织学中诱导持久的抗肿瘤应答，包括一些传统上未被认为对免疫疗法敏感的肿瘤类型。参见，例如，okazaki,t.等人(2013)nat.immunol.14,1212-1218；zou等人(2016)sci.transl.med.8。抗-pd-1抗体纳武单抗(bristol-myerssquibb,也被称作ono-4538,mdx1106和bms-936558)已经显示出改善rcc患者的总体存活的潜力，所述rcc患者在先前的抗血管生成治疗期间或之后经历疾病进展。在某些实施方案中，本发明提供了治疗癌症(诸如本文描述的癌症)的方法，其包括与额外的治疗剂诸如免疫刺激性药物诸如免疫检验点抑制剂组合地向有此需要的患者施用有效量的本文中公开的化合物或其药学上可接受的盐或其药物组合物。在某些实施方案中，同时或依次施用所述化合物和所述检验点抑制剂。在某些实施方案中，在免疫检验点抑制剂的初次给药之前施用本文中公开的化合物。在某些实施方案中，在本文中公开的化合物的初次给药之前施用免疫检验点抑制剂。在某些实施方案中，所述免疫检验点抑制剂选自pd-1拮抗剂、pd-l1拮抗剂或ctla-4拮抗剂。在某些实施方案中，与以下药剂组合施用本文中公开的化合物或其药学上可接受的盐：纳武单抗(抗-pd-1抗体,bristol-myerssquibb)；派姆单抗(抗-pd-1抗体,merck&co.)；伊匹单抗(抗-ctla-4抗体,bristol-myerssquibb)；度伐单抗(抗-pd-l1抗体,astrazeneca)；或阿特朱单抗(抗-pd-l1抗体,genentech)。适合用于本发明中的其它免疫检验点抑制剂包括：regn2810(regeneron)，一种在患有基底细胞癌(nct03132636)、nsclc(nct03088540)、皮肤鳞状细胞癌(nct02760498)、淋巴瘤(nct02651662)和黑素瘤(nct03002376)的患者中测试的抗pd-1抗体；皮地利珠单抗(curetech),也被称作ct-011，一种结合pd-1的抗体，在关于弥漫性大b细胞性淋巴瘤和多发性骨髓瘤的临床试验中；阿维鲁单抗(pfizer/merckkgaa),也被称作msb0010718c)，一种全人igg1抗-pd-l1抗体，在关于非小细胞肺癌、梅克尔细胞癌、间皮瘤、实体瘤、肾癌、卵巢癌、膀胱癌、头颈癌和胃癌的临床试验中；和pdr001(novartis)，一种结合pd-1的抑制性抗体，在关于非小细胞肺癌、黑素瘤、三重阴性的乳腺癌和晚期或转移性实体瘤的临床试验中。曲美木单抗(cp-675,206；astrazeneca)是针对ctla-4的全人单克隆抗体，其已经在关于许多适应症的临床试验中进行了研究，所述适应症包括：间皮瘤、结直肠癌、肾癌、乳腺癌、肺癌和非小细胞肺癌、胰腺导管腺癌、胰腺癌、生殖细胞癌、头颈部鳞状细胞癌、肝细胞癌、前列腺癌、子宫内膜癌、肝中的转移性癌症、肝癌、大b细胞性淋巴瘤、卵巢癌、宫颈癌、转移性间变性甲状腺癌、泌尿道上皮癌、输卵管癌、多发性骨髓瘤、膀胱癌、软组织肉瘤和黑素瘤。agen-1884(agenus)是一种抗-ctla4抗体，其正在关于晚期实体瘤的1期临床试验中进行研究(nct02694822)。免疫刺激的另一种范例是使用溶瘤病毒。在某些实施方案中，本发明提供了一种如下治疗患者的方法：与免疫刺激疗法诸如溶瘤病毒组合地施用本文中公开的化合物或其药学上可接受的盐或其药物组合物。可以用在本发明中的经批准的免疫刺激性溶瘤病毒包括talimogenelaherparepvec(活的减弱的单纯疱疹病毒,amgen)。在某些实施方案中，所述额外的治疗剂是视黄酸受体相关的孤儿受体γ(rorγt)的激活剂。rorγt是一种转录因子，其在cd4+(th17)和cd8+(tc17)t细胞的17型效应子亚群的分化和维持以及表达il-17的先天性免疫细胞亚群如nk细胞的分化中起关键作用。可以用在本发明中的在研究中的rorγt的激活剂是lyc-55716(lycera)，其目前正在关于实体瘤的治疗的临床试验中进行评价(nct02929862)。在某些实施方案中，所述额外的治疗剂是toll-样受体的激动剂或激活剂(tlr)。合适的tlr激活剂包括tlr9的激动剂或激活剂诸如sd-101(dynavax)。sd-101是一种免疫刺激性cpg，其正在关于b-细胞、滤泡和其它淋巴瘤的研究中(nct02254772)。可以用在本发明中的tlr8的激动剂或激活剂包括莫托莫德(motolimod)(vtx-2337,ventirxpharmaceuticals)，其正在关于头颈部鳞状细胞癌(nct02124850)和卵巢癌(nct02431559)的研究中。可以用在本发明中的其它检验点抑制剂包括含有蛋白-3的t-细胞免疫球蛋白粘蛋白(tim-3)的抑制剂。可以用在本发明中的tim-3抑制剂包括tsr-022、ly3321367和mbg453。tsr-022(tesaro)是一种抗-tim-3抗体，其正在实体瘤中进行研究(nct02817633)。ly3321367(elililly)是一种抗-tim-3抗体，其正在实体瘤中进行研究(nct03099109)。mbg453(novartis)是一种抗-tim-3抗体，其正在晚期恶性肿瘤中进行研究(nct02608268)。可以用在本发明中的其它检验点抑制剂包括具有ig和itim结构域的t细胞免疫受体的抑制剂，或tigit(即某些t细胞和nk细胞上的免疫受体)的抑制剂。可以用在本发明中的tigit抑制剂包括bms-986207(bristol-myerssquibb)，一种抗-tigit单克隆抗体(nct02913313)；omp-313m32(oncomed)；和抗-tigit单克隆抗体(nct03119428)。可以用在本发明中的检验点抑制剂还包括淋巴细胞活化基因-3(lag-3)的抑制剂。可以用在本发明中的lag-3抑制剂包括bms-986016和regn3767和imp321。bms-986016(bristol-myerssquibb)，一种抗-lag-3抗体，正在胶质母细胞瘤和神经胶质肉瘤中进行研究(nct02658981)。regn3767(regeneron)也是一种抗-lag-3抗体，正在恶性肿瘤中进行研究(nct03005782)。imp321(immuteps.a.)是一种lag-3-ig融合蛋白，正在黑素瘤(nct02676869)、腺癌(nct02614833)和转移性乳腺癌(nct00349934)中进行研究。可以与本文中公开的化合物组合地用在本发明中的其它免疫肿瘤学药剂包括：乌瑞鲁单抗(bms-663513,bristol-myerssquibb)，一种抗-cd137单克隆抗体；万利鲁单抗(cdx-1127,celldextherapeutics)，一种抗-cd27单克隆抗体；bms-986178(bristol-myerssquibb)，一种抗-ox40单克隆抗体；立鲁单抗(iph2102/bms-986015,innatepharma,bristol-myerssquibb)，一种抗-kir单克隆抗体；莫纳利珠(iph2201,innatepharma,astrazeneca)，一种抗-nkg2a单克隆抗体；和安卡利昔单抗(gs-5745,gileadsciences)，一种抗-mmp9抗体；mk-4166(merck&co.)，一种抗-gitr单克隆抗体。可以用在本发明中的其它额外的治疗剂包括glembatumumabvedotin-monomethylauristatine(mmae)(celldex)，一种连接至细胞毒性的mmae的抗-糖蛋白nmb(gpnmb)抗体(cr011)。gpnmb是由与癌细胞的转移能力相关的多种肿瘤类型过度表达的蛋白质。本发明的化合物还可以与其它抗增殖化合物组合使用以产生优势。这样的抗增殖化合物包括、但不限于：检验点抑制剂；芳香酶抑制剂；抗雌激素剂；拓扑异构酶i抑制剂；拓扑异构酶ii抑制剂；微管活性化合物；烷基化化合物；组蛋白脱乙酰基酶抑制剂；诱导细胞分化过程的化合物；环加氧酶抑制剂；mmp抑制剂；mtor抑制剂；抗肿瘤抗代谢物；铂化合物；靶向/降低蛋白质或脂质激酶活性的化合物和另外的抗血管生成化合物；靶向、降低或抑制蛋白或脂质磷酸酶活性的化合物；促性腺激素释放激素激动剂；抗雄激素类；甲硫氨酸氨肽酶抑制剂；基质金属蛋白酶抑制剂；二膦酸盐；生物应答调节剂；抗增殖抗体；类肝素酶抑制剂；ras致癌异形体的抑制剂；端粒末端转移酶抑制剂；蛋白酶体抑制剂；用于治疗恶性血液病的化合物；靶向、降低或抑制flt-3活性的化合物；hsp90抑制剂诸如17-aag(17-烯丙基氨基格尔德霉素,nsc330507)，17-dmag(17-二甲基氨基乙基氨基-17-脱甲氧基-格尔德霉素,nsc707545)，ipi-504，cnf1010，cnf2024，cnf1010(来自conformatherapeutics)；替莫唑胺驱动蛋白纺锤体蛋白抑制剂，诸如sb715992或sb743921(来自glaxosmithkline)，或喷他脒/氯丙嗪(来自combinatorx)；mek抑制剂诸如arry142886(来自arraybiopharma)，azd6244(来自astrazeneca)，pd181461(来自pfizer)和亚叶酸。本文中使用的术语“检验点抑制剂”涉及可用于阻止癌细胞逃避患者的免疫系统的药剂。抗肿瘤免疫颠覆的主要机制之一被称为“t细胞耗竭”，其由已经导致抑制性受体的上调的持续抗原暴露引起。这些抑制性受体充当免疫检验点以防止不受控制的免疫反应。pd-1和共抑制性的受体诸如细胞毒性的t-淋巴细胞抗原4(ctla-4、b和t淋巴细胞弱化子(btla；cd272)、t细胞免疫球蛋白和粘蛋白结构域-3(tim-3)、淋巴细胞活化基因-3(lag-3；cd223)等经常被称为检验点调节剂。它们充当允许细胞外信息命令是否应当进行细胞周期进展和其它细胞内信号传导过程的分子“门卫”。在一个方面，检验点抑制剂是生物治疗剂或小分子。在另一个方面，检验点抑制剂是单克隆抗体、人源化抗体、全人抗体、融合蛋白或其组合。在另一个方面，检验点抑制剂抑制选自ctla-4、pdll、pdl2、pdl、b7-h3、b7-h4、btla、hvem、tim3、gal9、lag3、vista、kir、2b4、cd160、cgen-15049、chk1、chk2、a2ar、b-7家族配体或其组合的检验点蛋白。在另一个方面，检验点抑制剂与选自ctla-4、pdll、pdl2、pdl、b7-h3、b7-h4、btla、hvem、tim3、gal9、lag3、vista、kir、2b4、cd160、cgen-15049、chk1、chk2、a2ar、b-7家族配体或其组合的检验点蛋白配体相互作用。在一个方面，所述检验点抑制剂是免疫刺激剂、t细胞生长因子、白介素、抗体、疫苗或其组合。在另一个方面，白介素是il-7或il-15。在一个具体的方面，白介素是糖基化的il-7。在另一个方面，疫苗是树突细胞(dc)疫苗。检验点抑制剂包括以统计学上显著的方式阻断或抑制免疫系统的抑制途径的任何药剂。这样的抑制剂可以包括小分子抑制剂，或可以包括结合并阻断或抑制免疫检验点受体的抗体或其抗原结合片段，或结合并阻断或抑制免疫检验点受体配体的抗体。可以靶向进行阻断或抑制的示例性检验点分子包括、但不限于：ctla-4、pdl1、pdl2、pd1、b7-h3、b7-h4、btla、hvem、gal9、lag3、tim3、vista、kir、2b4(属于cd2分子家族，并在所有nk、γδ和记忆cd8+(αβ)t细胞上表达)、cd160(也称为by55)、cgen-15049、chk1和chk2激酶、a2ar和各种b-7家族配体。b7家族配体包括、但不限于b7-1、b7-2、b7-dc、b7-h1、b7-h2、b7-h3、b7-h4、b7-h5、b7-h6和b7-h7。检验点抑制剂包括结合并阻断或抑制以下中的一种或多种的活性的抗体、或其抗原结合片段、其它结合蛋白、生物治疗剂或小分子：ctla-4、pdl1、pdl2、pd1、btla、hvem、tim3、gal9、lag3、vista、kir、2b4、cd160和cgen-15049。示例性的免疫检验点抑制剂包括曲美木单抗(ctla-4阻断抗体)、抗-ox40、pd-ll单克隆抗体(抗-b7-hl；medi4736)、mk-3475(pd-1阻滞剂)、纳武单抗(抗-pdl抗体)、ct-011(抗-pdl抗体)、by55单克隆抗体、amp224(抗-pdll抗体)、bms-936559(抗-pdll抗体)、mpldl3280a(抗-pdll抗体)、msb0010718c(抗-pdll抗体)和伊匹单抗(抗-ctla-4检验点抑制剂)。检验点蛋白配体包括、但不限于：pd-ll、pd-l2、b7-h3、b7-h4、cd28、cd86和tim-3。在某些实施方案中，所述免疫检验点抑制剂选自pd-1拮抗剂、pd-l1拮抗剂和ctla-4拮抗剂。在某些实施方案中，所述检验点抑制剂选自纳武单抗伊匹单抗和派姆单抗在某些实施方案中，所述检验点抑制剂选自lambrolizumab(mk-3475)、纳武单抗(bms-936558)、皮地利珠单抗(ct-011)、amp-224、mdx-1105、medi4736、mpdl3280a、bms-936559、伊匹单抗、lirlumab、iph2101、派姆单抗和曲美木单抗。本文中使用的术语“芳香酶抑制剂”涉及抑制雌激素产生(例如分别将底物雄烯二酮和睾酮转化为雌酮和雌二醇)的化合物。该术语包括、但不限于：类固醇，尤其是阿他美坦、依西美坦和福美坦，以及特别是非类固醇，尤其是氨鲁米特、洛太米特、吡啶并格鲁米特、曲洛司坦、睾内酪、酮康唑、伏氯唑、法倔唑、阿那曲唑和来曲唑。依西美坦以商业名称阿诺新tm(aromasintm)销售。福美坦以商业名称lentarontm销售。法倔唑以商业名称afematm销售。阿那曲唑以商业名称瑞宁得tm销售。来曲唑以商业名称弗隆tm或femartm销售。氨鲁米特以商业名称orimetentm销售。包括作为芳香酶抑制剂的化学治疗剂的本发明的组合尤其可用于治疗激素受体阳性肿瘤，如乳腺肿瘤。本文中使用的术语“抗雌激素剂”涉及在雌激素受体水平拮抗雌激素的作用的化合物。该术语包括、但不限于他莫昔芬、氟维司群、雷洛昔芬和盐酸雷洛昔芬。他莫昔芬以商业名称诺瓦得士tm销售。盐酸雷洛昔芬以商业名称易维特tm销售。氟维司群以商业名称faslodextm销售。包括作为抗雌激素剂的化学治疗剂的本发明的组合尤其可用于治疗雌激素受体阳性肿瘤，如乳腺肿瘤。本文中使用的术语“抗雄激素剂”涉及能够抑制雄激素的生物学作用的任何物质，并且包括、但不限于比卡鲁胺(康士得tm)。本文中使用的术语“促性腺激素释放激素激动剂”包括、但不限于阿巴瑞克、戈舍瑞林和乙酸戈舍瑞林。戈舍瑞林以商业名称诺雷德tm销售。本文中使用的术语“拓扑异构酶i抑制剂”包括、但不限于托泊替康、吉马替康、伊立替康、喜树碱(camptothecian)及其类似物、9-硝基喜树碱和大分子喜树碱缀合物pnu-166148。伊立替康可以例如以其销售形式施用，例如在商标camptosartm下。托泊替康以商业名称hycamptintm销售。本文中使用的术语“拓扑异构酶ii抑制剂”包括、但不限于蒽环类抗生素诸如多柔比星(包括脂质体制剂，诸如caelyxtm)、柔红霉素、表柔比星、伊达比星和奈莫柔比星，蒽醌类米托蒽醌和洛索蒽醌，以及鬼臼毒素依托泊苷和替尼泊苷。依托泊苷以商业名称凡毕复tm销售。替尼泊苷以商业名称vm26-bristol销售。多柔比星以商业名称acriblastintm或阿霉素tm销售。表柔比星以商业名称farmorubicintm销售。伊达比星以商业名称zavedostm销售。米托蒽醌以商业名称novantron销售。术语“微管活性剂”涉及微管稳定化合物、微管去稳定化合物和微管聚合抑制剂，包括、但不限于：紫杉烷，诸如紫杉醇和多西他赛；长春花生物碱，诸如长春碱或硫酸长春碱、长春新碱或硫酸长春新碱和长春瑞滨；圆皮海绵内酯(discodermolides)；秋水仙碱和埃博霉素及其衍生物。紫杉醇以商业名称泰素tm销售。多西他赛以商业名称泰索帝tm销售。硫酸长春碱以商业名称vinblastinr.ptm销售。硫酸长春新碱以商业名称farmistintm销售。本文中使用的术语“烷化剂”包括、但不限于：环磷酰胺、异环磷酰胺、美法仑或亚硝基脲(bcnu或卡氮芥糯米纸囊剂(gliadel))。环磷酰胺以商业名称cyclostintm销售。异环磷酰胺以商业名称和乐生tm销售。术语“组蛋白脱乙酰基酶抑制剂”或“hdac抑制剂”涉及抑制组蛋白脱乙酰基酶并具有抗增殖活性的化合物。这包括、但不限于辛二酰苯胺异羟肟酸(saha)。术语“抗肿瘤抗代谢物”包括、但不限于：5-氟尿嘧啶或5-fu、卡培他滨、吉西他滨、dna去甲基化化合物诸如5-氮胞苷和地西他滨、甲氨蝶呤和依达曲沙和叶酸拮抗剂诸如培美曲塞。卡培他滨以商业名称希罗达tm销售。吉西他滨以商业名称健择tm销售。本文中使用的术语“铂化合物”包括、但不限于卡铂、顺铂(cis-platin)、顺铂(cisplatinum)和奥沙利铂。卡铂可以例如以它的销售形式施用，例如在商标carboplattm下。奥沙利铂可以例如以它的销售形式施用，例如在商标eloxatintm下。本文中使用的术语“靶向/降低蛋白质或脂质激酶活性、或蛋白或脂质磷酸酶活性的化合物；或另外的抗血管生成化合物”包括、但不限于：蛋白酪氨酸激酶和/或丝氨酸和/或苏氨酸激酶抑制剂或脂质激酶抑制剂，诸如a)靶向、降低或抑制血小板-衍生的生长因子-受体(pdgfr)的活性的化合物，如靶向、降低或抑制pdgfr的活性的化合物，尤其是抑制pdgf受体的化合物，诸如n-苯基-2-嘧啶-胺衍生物，诸如伊马替尼、su101、su6668和gfb-111；b)靶向、降低或抑制成纤维细胞生长因子-受体(fgfr)的活性的化合物；c)靶向、降低或抑制胰岛素-样生长因子受体i(igf-ir)的活性的化合物，如靶向、降低或抑制igf-ir的活性的化合物，尤其是抑制igf-i受体的激酶活性的化合物，或靶向igf-i受体或其生长因子的细胞外结构域的抗体；d)靶向、降低或抑制trk受体酪氨酸激酶家族的活性的化合物或ephrinb4抑制剂；e)靶向、降低或抑制axi受体酪氨酸激酶家族的活性的化合物；f)靶向、降低或抑制ret受体酪氨酸激酶的活性的化合物；g)靶向、降低或抑制kit/scfr受体酪氨酸激酶的活性的化合物，如伊马替尼；h)靶向、降低或抑制作为pdgfr家族的一部分的c-kit受体酪氨酸激酶的活性的化合物，如靶向、降低或抑制c-kit受体酪氨酸激酶家族的活性的化合物，尤其是抑制c-kit受体的化合物，如伊马替尼；i)靶向、降低或抑制c-abl家族成员、其基因融合产物(例如，bcr-abl激酶)和突变体的活性的化合物，如靶向、降低或抑制c-abl家族成员及其基因融合产物的化合物，诸如n-苯基-2-嘧啶-胺衍生物，诸如伊马替尼或尼洛替尼(amn107)；pd180970；ag957；nsc680410；来自parkedavis的pd173955；或达沙替尼(bms-354825)；j)靶向、降低或抑制以下家族成员的活性的化合物：丝氨酸/苏氨酸激酶的蛋白激酶c(pkc)和raf家族的成员；mek、src、jak/泛-jak、fak、pdk1、pkb/akt、ras/mapk、pi3k、syk、tyk2、btk和tec家族的成员；和/或包括星形孢菌素衍生物的细胞周期蛋白依赖性激酶家族(cdk)的成员，如米哚妥林；另外的化合物的例子包括ucn-01、沙芬戈(safingol)、bay43-9006、苔藓抑素1(bryostatin1)、哌立福辛(perifosine)；伊莫福新(llmofosine)；ro318220和ro320432；go6976；lsis3521；ly333531/ly379196；异喹啉化合物；fti；pd184352或qan697(一种p13k抑制剂)或at7519(cdk抑制剂)；k)靶向、降低或抑制蛋白酪氨酸激酶抑制剂的活性的化合物，如靶向、降低或抑制蛋白酪氨酸激酶抑制剂的活性的化合物包括甲磺酸伊马替尼(格列卫tm)或酪氨酸磷酸化抑制剂诸如酪氨酸磷酸化抑制剂a23/rg-50810；ag99；酪氨酸磷酸化抑制剂ag213；酪氨酸磷酸化抑制剂ag1748；酪氨酸磷酸化抑制剂ag490；酪氨酸磷酸化抑制剂b44；酪氨酸磷酸化抑制剂b44(+)对映异构体；酪氨酸磷酸化抑制剂ag555；ag494；酪氨酸磷酸化抑制剂ag556,ag957和adaphostin(4-{[(2,5-二羟基苯基)甲基]氨基}-苯甲酸金刚烷基酯；nsc680410,adaphostin)；l)靶向、降低或抑制受体酪氨酸激酶(作为同源或异源二聚体的egfr1erbb2、erbb3、erbb4)及其突变体的表皮生长因子家族的活性的化合物，如靶向、降低或抑制表皮生长因子受体家族的活性的化合物尤其是抑制egf受体酪氨酸激酶家族成员如egf受体、erbb2、erbb3和erbb4或结合egf或egf相关配体cp358774、zd1839、zm105180的化合物、蛋白或抗体；曲妥珠单抗(赫赛汀tm),西妥昔单抗(爱必妥tm),易瑞沙,特罗凯,osi-774,cl-1033,ekb-569,gw-2016,e1.1,e2.4,e2.5,e6.2,e6.4,e2.11,e6.3或e7.6.3和7h-吡咯并-[2,3-d]嘧啶衍生物；m)靶向、降低或抑制c-met受体的活性的化合物，如靶向、降低或抑制c-met的活性的化合物，尤其是抑制c-met受体的激酶活性的化合物、或靶向c-met的细胞外结构域或结合hgf的抗体；n)靶向、降低或抑制一种或多种jak家族成员(jak1/jak2/jak3/tyk2和/或泛-jak)的激酶活性的化合物，包括、但不限于prt-062070、sb-1578、巴瑞克替尼(baricitinib)、帕克替尼(pacritinib)、莫美罗替尼(momelotinib)、vx-509、azd-1480、tg-101348、托法替尼(tofacitinib)以及鲁索替尼；o)靶向、降低或抑制pi3激酶(pi3k)的激酶活性的化合物，包括、但不限于atu-027、sf-1126、ds-7423、pbi-05204、gsk-2126458、zstk-474、布帕尼西(buparlisib)、皮克特尼西(pictrelisib)、pf-4691502、byl-719、达托尼西(dactolisib)、xl-147、xl-765和idelalisib；以及；以及q)靶向、降低或抑制hedgehog蛋白(hh)或平滑受体(smo)途径的信号传导作用的化合物，包括、但不限于环巴胺(cyclopamine)、维莫德吉、伊曲康唑(itraconazole)、伊莫德吉(erismodegib)和ipi-926(萨瑞德吉(saridegib))。本文中使用的术语“pi3k抑制剂”包括、但不限于对磷脂酰肌醇-3-激酶家族中的一种或多种酶具有抑制活性的化合物，所述酶包括、但不限于pi3kα、pi3kγ、pi3kδ、pi3kβ、pi3k-c2α、pi3k-c2β、pi3k-c2γ、vps34、p110-α、p110-β、p110-γ、p110-δ、p85-α、p85-β、p55-γ、p150、p101和p87。可在本发明中使用的pi3k抑制剂的例子包括、但不限于：atu-027、sf-1126、ds-7423、pbi-05204、gsk-2126458、zstk-474、布帕尼西、皮克特尼西、pf-4691502、byl-719、达托尼西、xl-147、xl-765和idelalisib。本文中使用的术语“bcl-2抑制剂”包括、但不限于对b细胞淋巴瘤2蛋白(bcl-2)具有抑制活性的化合物，包括、但不限于abt-199、abt-731、abt-737、阿朴棉子酚(apogossypol)、ascenta的泛bcl-2抑制剂、姜黄素(及其类似物)、双bcl-2/bcl-xl抑制剂(infinitypharmaceuticals/novartispharmaceuticals)、genasense(g3139)、ha14-1(及其类似物；参见wo2008118802)、navitoclax(及其类似物,参见us7390799)、nh-1(shenayngpharmaceuticaluniversity)、奥巴克拉(及其类似物,参见wo2004106328)、s-001(gloriapharmaceuticals)、tw系列化合物(univ.ofmichigan)和维奈托克。在某些实施方案中，所述bcl-2抑制剂是小分子治疗剂。在某些实施方案中，所述bcl-2抑制剂是肽模拟物。本文中使用的术语“btk抑制剂”包括、但不限于对布鲁顿氏酪氨酸激酶(btk)具有抑制活性的化合物，包括、但不限于avl-292和依鲁替尼。本文中使用的术语“syk抑制剂”包括、但不限于对脾酪氨酸激酶(syk)具有抑制活性的化合物，包括、但不限于prt-062070、r-343、r-333、excellair、prt-062607和福他替尼。btk抑制性化合物的其它例子和这样的化合物与本发明化合物的组合可治疗的病症可以参见wo2008039218和wo2011090760，它们的整个内容通过引用并入本文。syk抑制性化合物的其它例子和这样的化合物与本发明化合物的组合可治疗的病症可以参见wo2003063794、wo2005007623和wo2006078846，它们的整个内容通过引用并入本文。pi3k抑制性化合物的其它例子和这样的化合物与本发明化合物的组合可治疗的病症可以参见wo2004019973、wo2004089925、wo2007016176、us8138347、wo2002088112、wo2007084786、wo2007129161、wo2006122806、wo2005113554和wo2007044729，它们的整个内容通过引用并入本文。jak抑制性化合物的其它例子和这样的化合物与本发明化合物的组合可治疗的病症可以参见wo2009114512、wo2008109943、wo2007053452、wo2000142246和wo2007070514，它们的整个内容通过引用并入本文。另外的抗血管生成化合物包括具有针对其活性的另一种机制的化合物，例如，与蛋白质或脂质激酶抑制无关，例如沙利度胺(thalomidtm)和tnp-470。可用于与本发明化合物组合使用的蛋白酶体抑制剂的例子包括、但不限于：硼替佐米、双硫仑、表没食子儿茶素-3-没食子酸盐(egcg)、盐孢菌酰胺a(salinosporamidea)、卡非佐米、onx-0912、cep-18770和mln9708。靶向、降低或抑制蛋白或脂质磷酸酶的活性的化合物是例如磷酸酶1、磷酸酶2a或cdc25的抑制剂，如冈田酸或其衍生物。诱导细胞分化过程的化合物包括、但不限于：视黄酸、α-γ-或δ-生育酚或α-γ-或δ-生育三烯酚。本文中使用的术语环加氧酶抑制剂包括、但不限于：cox-2抑制剂、5-烷基取代的2-芳基氨基苯乙酸和衍生物诸如塞来考昔(西乐葆tm)、罗非昔布(vioxxtm)、依托考昔、伐地考昔或5-烷基-2-芳基氨基苯乙酸诸如5-甲基-2-(2'-氯-6'-氟苯胺基)苯基乙酸、芦米考昔。本文中使用的术语“二膦酸盐”包括、但不限于：依替膦酸(etridonicacid)、氯膦酸(clodronicacid)、替鲁膦酸(tiludronicacid)、帕米膦酸(pamidronicacid)、阿仑膦酸(alendronicacid)、伊班膦酸(ibandronicacid)、利塞膦酸(risedronicacid)和唑来膦酸(zoledronicacid)。依替膦酸以商业名称didroneltm销售。氯膦酸以商业名称骨复舒tm(bonefostm)销售。替鲁膦酸以商业名称skelidtm销售。帕米膦酸以商业名称阿可达tm(arediatm)销售。阿仑膦酸以商业名称fosamaxtm销售。伊班膦酸以商业名称bondranattm销售。利塞膦酸以商业名称actoneltm销售。唑来膦酸以商业名称择泰tm(zometatm)销售。术语“mtor抑制剂”涉及抑制哺乳动物雷帕霉素靶标(mtor)并具有抗增殖活性的化合物，诸如西罗莫司依维莫司(certicantm)、cci-779和abt578。本文中使用的术语“类肝素酶抑制剂”表示靶向、降低或抑制硫酸肝素降解的化合物。该术语包括、但不限于pi-88。本文中使用的术语“生物应答调节剂”是指淋巴因子或干扰素。本文中使用的术语“ras致癌异形体的抑制剂”诸如h-ras、k-ras或n-ras是指靶向、降低或抑制ras的致癌活性的化合物；例如，“法尼基转移酶抑制剂”诸如l-744832、dk8g557或r115777(zarnestratm)。本文中使用的术语“端粒末端转移酶抑制剂”是指靶向、降低或抑制端粒末端转移酶的活性的化合物。靶向、降低或抑制端粒末端转移酶活性的化合物尤其是抑制端粒末端转移酶受体的化合物，如端粒抑素(telomestatin)。本文中使用的术语“甲硫氨酸氨肽酶抑制剂”是指靶向、降低或抑制甲硫氨酸氨肽酶的活性的化合物。靶向、降低或抑制甲硫氨酸氨肽酶的活性的化合物包括、但不限于班格酰胺(bengamide)或其衍生物。本文中使用的术语“蛋白酶体抑制剂”是指靶向、降低或抑制蛋白酶体的活性的化合物。靶向、降低或抑制蛋白酶体的活性的化合物包括、但不限于硼替佐米(万珂tm)和mln341。本文中使用的术语“基质金属蛋白酶抑制剂”或(“mmp”抑制剂)包括、但不限于：胶原肽模拟物和非肽模拟物抑制剂、四环素衍生物，例如异羟肟酸肽模拟物抑制剂巴马司他(batimastat)及其可口服生物利用类似物马立马司他(marimastat)(bb-2516)、普马司他(prinomastat)(ag3340)、马他司他(metastat)(nsc683551)、bms-279251、bay12-9566、taa211、mmi270b或aaj996。本文中使用的术语“用于治疗血液学恶性肿瘤的化合物”包括、但不限于：fms样酪氨酸激酶抑制剂，其是靶向、降低或抑制fms样酪氨酸激酶受体(flt-3r)的活性的化合物；干扰素，1-β-d-阿拉伯呋喃糖基胞嘧啶(阿糖胞苷)和硫亚砜(bisulfan)；以及alk抑制剂，其是靶向、降低或抑制间变性淋巴瘤激酶的化合物。靶向、降低或抑制fms-样酪氨酸激酶受体(flt-3r)的活性的化合物尤其是抑制flt-3r受体激酶家族的成员的化合物、蛋白质或抗体，如pkc412、米哚妥林、星形孢菌素衍生物、su11248和mln518。本文中使用的术语“hsp90抑制剂”包括、但不限于靶向、降低或抑制hsp90的固有atp酶活性的化合物；通过泛素蛋白酶体途径降解、靶向、降低或抑制hsp90客户蛋白的化合物。靶向、降低或抑制hsp90的固有atp酶活性的化合物尤其是抑制hsp90的atp酶活性的化合物、蛋白质或抗体，如17-烯丙基氨基,17-脱甲氧基格尔德霉素(17aag)，一种格尔德霉素衍生物；其它格尔德霉素相关化合物；根赤壳菌素和hdac抑制剂。本文中使用的术语“抗增殖抗体”包括、但不限于：曲妥珠单抗(赫赛汀tm)、曲妥珠单抗-dm1、爱必妥、贝伐珠单抗(阿伐他汀tm)、利妥昔单抗pro64553(抗-cd40)和2c4抗体。抗体是指完整的单克隆抗体、多克隆抗体、由至少2个完整抗体和抗体片段形成的多特异性抗体，只要它们表现出期望的生物活性即可。对于急性髓性白血病(aml)的治疗，本发明的化合物可以与标准白血病疗法组合使用，特别是与用于治疗aml的疗法组合使用。具体地，本发明的化合物可以与例如以下药剂组合施用：法尼基转移酶抑制剂和/或可用于治疗aml的其它药物，诸如柔红霉素、阿霉素、阿糖胞苷、vp-16、替尼泊苷、米托蒽醌、伊达比星、卡钼(carboplatinum)和pkc412。其它抗白血病化合物包括，例如，阿糖胞苷，一种嘧啶类似物，其是脱氧胞苷的2'-α-羟基核糖(阿糖胞苷)衍生物。还包括次黄嘌呤的嘌呤类似物、6-巯基嘌呤(6-mp)和磷酸氟达拉滨。靶向、降低或抑制组蛋白脱乙酰基酶(hdac)抑制剂的活性的化合物如丁酸钠和辛二酰苯胺异羟肟酸(saha)抑制称为组蛋白脱乙酰基酶的酶的活性。特异性hdac抑制剂包括ms275、saha、fk228(以前的fr901228)、曲古抑菌素a和在us6,552,065中公开的化合物，包括、但不限于，n-羟基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1h-吲哚-3-基)-乙基]-氨基]甲基]苯基]-2e-2-丙烯酰胺或其药学上可接受的盐，和n-羟基-3-[4-[(2-羟基乙基){2-(1h-吲哚-3-基)乙基]-氨基]甲基]苯基]-2e-2-丙烯酰胺或其药学上可接受的盐，尤其是乳酸盐。本文中使用的生长抑素受体拮抗剂是指靶向、治疗或抑制生长抑素受体的化合物，诸如奥曲肽和som230。肿瘤细胞损伤方法指的是诸如电离辐射等方法。上文和下文所提及的术语“电离辐射”是指作为电磁射线(如x射线和γ射线)或粒子(如α和β粒子)产生的电离辐射。电离辐射在辐射疗法中提供，但不限于此，并且是本领域已知的。参见hellman,principlesofradiationtherapy,cancer,principlesandpracticeofoncology,devita等人编,第4版,第1卷,第248-275页(1993)。还包括edg结合剂和核糖核苷酸还原酶抑制剂。本文中使用的术语“edg结合剂”是指一类调节淋巴细胞再循环的免疫抑制剂，如fty720。术语“核糖核苷酸还原酶抑制剂”是指嘧啶或嘌呤核苷类似物，包括、但不限于氟达拉滨和/或胞嘧啶阿糖胞苷(ara-c)、6-硫鸟嘌呤、5-氟尿嘧啶、克拉屈滨、6-巯基嘌呤(特别是针对all与阿糖胞苷组合使用)和/或喷司他丁。核糖核苷酸还原酶抑制剂特别是羟基脲或2-羟基-1h-异吲哚-1,3-二酮衍生物。还特别地包括vegf的那些化合物、蛋白质或单克隆抗体，诸如1-(4-氯苯胺基)-4-(4-吡啶基甲基)酞嗪或其药学上可接受的盐，1-(4-氯苯胺基)-4-(4-吡啶基甲基)酞嗪琥珀酸盐；angiostatintm；endostatintm；邻氨基苯甲酸酰胺；zd4190；zd6474；su5416；su6668；贝伐珠单抗；或抗-vegf抗体或抗-vegf受体抗体，诸如rhumab和rhufab，vegf适体诸如macugon；flt-4抑制剂，flt-3抑制剂，vegfr-2iggi抗体，angiozyme(rpi4610)和贝伐珠单抗(阿伐他汀tm)。本文中使用的光动力学疗法是指使用称为光敏化合物的某些化学物质来治疗或预防癌症的疗法。光动力学疗法的例子包括用化合物诸如visudynetm和卟吩姆钠治疗。本文中使用的血管生成抑制类固醇是指阻断或抑制血管生成的化合物，例如，阿奈可他、曲安西龙、氢化可的松、11-α-表氢化皮质醇(11-α-epihydrocotisol)、脱氧皮甾醇(cortexolone)、17α-羟孕酮、皮质酮、去氧皮质酮、睾酮、雌酮和地塞米松。含有皮质类固醇的植入物是指化合物诸如肤轻松和地塞米松。其它化疗化合物包括、但不限于：植物生物碱、激素化合物和拮抗剂；生物应答调节剂，优选地淋巴因子或干扰素；反义寡核苷酸或寡核苷酸衍生物；shrna或sirna；或其它化合物或具有其它或未知作用机理的化合物。通过代号、通用名或商业名称识别的活性化合物的结构可以取自标准纲要“默克索引(themerckindex)”的实际版本或数据库，例如国际专利(patentsinternational)(例如imsworldpublications)。本发明的化合物还可以与已知的治疗方法例如激素或辐射的施用组合使用。在某些实施方案中，所提供的化合物用作放射敏化剂，尤其用于治疗对放射疗法表现出不良敏感性的肿瘤。本发明的化合物可以单独施用或与一种或多种其它治疗化合物组合施用，可能的组合疗法采取固定组合的形式，或本发明的化合物与一种或多种其它治疗化合物的施用交错地或彼此独立地进行，或固定组合与一种或多种其它治疗化合物的组合施用。除此之外或另外，本发明的化合物可以与化学疗法、放射疗法、免疫疗法、光疗法、外科手术干预或这些的组合组合地为肿瘤治疗特别施用。长期疗法同样是可能的，如在如上所述的其它治疗策略的背景下的辅助治疗一样。其它可能的治疗是在肿瘤消退后维持患者状态的疗法，或甚至是化学预防疗法，例如在有风险的患者中。那些额外的药剂可以作为多剂量方案的一部分与含本发明化合物的组合物分开施用。可替换地，那些药剂可以是与本发明的化合物一起混合在单一组合物中的单一剂型的一部分。如果作为多剂量方案的一部分施用，则所述两种活性剂可以同时、依次或在彼此相隔一段时间内(通常彼此相隔五小时内)递送。本文中使用的术语“组合”、“组合的”和有关的术语表示根据本发明的治疗剂的同时或依次施用。例如，可以将本发明的化合物与另一种治疗剂(在单独的单位剂型中或者在单个单位剂型中一起)同时或依次施用。因此，本发明提供了一种单一单位剂型，其包含本发明的化合物、额外的治疗剂以及药学上可接受的载体、辅助剂或媒介物。可以与载体材料组合以产生单一剂型的本发明的化合物和额外的治疗剂(在包含如上所述的额外治疗剂的那些组合物中)的量将根据所治疗的宿主和特定施用模式而变化。优选地，本发明的组合物应当被配置为使得可以施用0.01-100mg/kg体重/天的剂量的本发明的化合物。在那些包含额外治疗剂的组合物中，所述额外治疗剂和本发明的化合物可以协同起作用。因此，在这样的组合物中的额外治疗剂的量将小于仅利用所述治疗剂的单一疗法中所需的量。在这样的组合物中，可以施用0.01-1,000μg/kg体重/天的剂量的额外治疗剂。存在于本发明组合物中的额外治疗剂的量将不超过通常在包含所述治疗剂作为唯一活性剂的组合物中施用的量。优选地，本文公开的组合物中的额外治疗剂的量的范围为包含所述药剂作为唯一治疗活性剂的组合物中通常存在的量的约50％到100％。本发明的化合物或其药物组合物也可以掺入到用于涂覆可植入医疗装置如假体、人工瓣膜、血管移植物、支架和导管的组合物中。例如，血管支架已被用于克服再狭窄(损伤后血管壁的再狭窄)。然而，使用支架或其它可植入装置的患者会有形成凝块或血小板活化的风险。通过用包含激酶抑制剂的药学上可接受的组合物预涂覆装置，可以防止或减轻这些不希望的效果。涂有本发明化合物的可植入装置是本发明的另一个实施方案。例证一般合成方法以下实施例旨在说明本发明，并且不应被解释为对其进行限制。除非另有说明，否则在下文中描述的实施例的化合物的一种或多种互变异构形式可以在原位制备和/或分离。在下文中描述的实施例的化合物的所有互变异构形式应当被视为已公开。温度以摄氏度给出。如果没有另外提及，则所有蒸发在减压下执行，优选地在约15mmhg至100mmhg(＝20-133毫巴)之间。最终产物、中间体和起始原料的结构通过标准分析方法确认，例如，微量分析和光谱特征，例如，ms、ir、nmr。所使用的缩写是本领域中常规的缩写。用于合成本发明的化合物的所有起始材料、结构单元、试剂、酸、碱、脱水剂、溶剂和催化剂是商购可得的，或者可以通过本领域普通技术人员已知的有机合成方法产生(houben-weyl第4版1952,methodsoforganicsynthesis,thieme,第21卷)。此外，可以通过如以下实施例中示出的本领域普通技术人员已知的有机合成方法产生本发明的化合物。缩写equiv或eq:摩尔当量o/n:过夜rt:室温uv:紫外线hplc:高压液相色谱法rt:保留时间lcms或lc-ms:液相色谱法-质谱法nmr:核磁共振cc:柱色谱法tlc:薄层色谱法sat:饱和的aq:水性的ac:乙酰基dcm:二氯甲烷dce:二氯乙烷dea:二乙胺dmf:二甲基甲酰胺dmso:二甲基亚砜acn或mecn:乙腈dipea:二异丙基乙胺ea或etoac:乙酸乙酯binap:(±)-2,2′-双(二苯基膦基)-1,1′-联二萘tea:三乙胺thf:四氢呋喃tbs:叔丁基二甲基甲硅烷基khmds:六甲基二甲硅烷基叠氮化钾tf:三氟甲磺酸盐ms:甲磺酰基nbs:n-溴琥珀酰亚胺pe:石油醚tfa:三氟乙酸fa:甲酸mmpp:单过氧邻苯二甲酸镁hatu:1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1h-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶3-氧化物六氟磷酸盐cy:环己基tol:甲苯dmp:戴斯-马丁过碘烷(dess-martinperiodinane)ibx:2-碘酰基苯甲酸pmb:对甲氧基苄基sem:[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基xphos或x-phos:2-二环己基膦基-2′,4′,6′-三异丙基联苯一般信息：用旋转蒸发器在真空中进行所有蒸发。在室温在真空中(1-5mmhg)干燥分析样品。在硅胶板上执行薄层色谱法(tlc)，通过紫外线(214和254nm)使斑点显影。使用硅胶(200-300目)进行通过柱和快速色谱法的纯化。将溶剂系统报告为按体积的混合物。在bruker400(400mhz)波谱仪上记录所有1hnmr谱。以氘代溶剂作为内部标准品，以百万份数(ppm)的δ值报告1h化学位移。数据报告如下：化学位移，多重性(s＝单峰，d＝双峰，t＝三重峰，q＝四重峰，br＝宽峰，m＝多重峰)，偶合常数(hz)，积分(即质子数)。在agilent1200系列6110或6120质谱仪上用电喷射电离获得lcms波谱，并且除非另作指示，一般lcms条件如下：watersxbridgec18柱(50mm*4.6mm*3.5μm),流速:2.0ml/min，柱温度:40℃。实施例1合成方案1：(r)-n-(3-(4-(2-氨基-6-甲基嘧啶-4-基)-1,4-氧氮杂环庚烷(oxazepan)-3-基)-4-氯苯基)乙酰胺(6)i-10和(s)-n-(3-(4-(2-氨基-6-甲基嘧啶-4-基)-1,4-氧氮杂环庚烷-3-基)-4-氯苯基)乙酰胺(7)i-15(a)4a分子筛,2-氯-5-硝基苯甲醛,ch2cl2；(b)2,6-二甲基吡啶(lutidine),cu(otf)2,六氟异丙醇,ch2cl2；c)boc2o,et3n,thf；(d)锌,nh4cl,2％tpgs-750-m在水中,75℃；(e)accl,et3n,ch2cl2；(f)tfa,ch2cl2；(g)2-氨基-4-氯-6-甲基嘧啶,nmp,150℃；(h)sfc手性分离(±)-3-(2-氯-5-硝基苯基)-1,4-氧氮杂环庚烷(1)的形成向3-(三丁基甲锡烷基甲氧基)丙烷-1-胺(3.06g,8.09mmol)在无水二氯甲烷(15ml)中的溶液中加入2-氯-5-硝基苯甲醛(1.50g,8.08mmol)，随后加入4a分子筛。将混合物在室温搅拌过夜，过滤以除去分子筛，并用二氯甲烷(75ml)稀释。在含有六氟异丙醇(22ml)的单独烧瓶中加入2,6-二甲基吡啶(0.94ml,8.10mmol)，随后加入cu(otf)2(2.93g,8.10mmol)。将混合物搅拌1小时，然后一次性加入上面制备的亚胺溶液。将反应物在室温搅拌过夜。将混合物用150ml的2:1饱和nahco3水溶液和10％氢氧化铵稀释。搅拌20分钟以后，将有机层除去，并用饱和nahco3水溶液洗涤，然后用盐水洗涤。将有机层穿过相分离漏斗并在真空中浓缩。使用isco-100克c18-aq柱(用0.2％甲酸/h2o和0.2％甲酸/ch3cn洗脱)通过反相硅胶色谱法纯化，得到700mg期望产物作为橙红色残余物，将其不经进一步纯化地使用：1hnmr(d6-dmso)δ8.48(d,j＝2.9hz,1h),8.11(dd,j＝8.8,2.9hz,1h),7.73(d,1h),4.38-4.21(m,1h),3.90-3.66(m,3h),3.34(dd,j＝12.4,8.5hz,1h),3.18-2.86(m,2h),1.95-1.84(m,2h)；esi-msm/z计算256.06146，实测257.13(m+1)+；保留时间：0.52分钟。(±)-3-(2-氯-5-硝基苯基)-1,4-氧氮杂环庚烷-4-甲酸叔丁酯(2)的形成将3-(2-氯-5-硝基-苯基)-1,4-氧氮杂环庚烷(0.50g,1.93mmol)和三乙胺(0.27ml,1.94mmol)在thf(7ml)中的混合物加入二碳酸二叔丁酯(0.42g,1.93mmol)中。将反应混合物在室温搅拌过夜。将反应混合物稀释进饱和nh4cl水溶液中，并用二氯甲烷萃取。将有机相穿过相分离漏斗并在真空中浓缩。将粗残余物使用40giscogold柱(0-20％etoac/ch2cl2梯度)通过硅胶色谱法纯化以得到376mg作为灰白色固体的期望产物：esi-msm/z计算356.1139，实测356.82(m+1)+；保留时间：0.92分钟。3-(5-氨基-2-氯苯基)-1,4-氧氮杂环庚烷-4-甲酸叔丁酯(3)的形成将3-(2-氯-5-硝基-苯基)-1,4-氧氮杂环庚烷-4-甲酸叔丁酯(1.98g,5.55mmol)、nh4cl(1.20g,22.43mmol)和锌(2.00g,30.58mmol)的悬浮液在2％tpgs-750-m的水溶液(50ml)中搅拌。将反应混合物剧烈搅拌并加热至75℃保持23小时。将混合物稀释到饱和nahco3水溶液中，并用二氯甲烷萃取。将有机相干燥(mgso4)，过滤并在真空中浓缩。将粗残余物使用10-50％(20％meoh-ch2cl2/ch2cl2梯度)用80gisco柱通过硅胶色谱法纯化以得到2克作为浅黄色固体的期望产物，将其不经进一步纯化地使用；esi-msm/z计算356.1139，实测227.14(m-boc)+；保留时间：0.64分钟。(±)-3-(5-乙酰氨基-2-氯苯基)-1,4-氧氮杂环庚烷-4-甲酸叔丁酯(4)的形成向3-(5-氨基-2-氯-苯基)-1,4-氧氮杂环庚烷-4-甲酸叔丁酯,3,(0.25g,0.69mmol)和三乙胺(0.15ml,1.04mmol)在二氯甲烷(3ml)中的溶液中逐滴加入乙酰氯(0.05ml,0.75mmol)在二氯甲烷(1ml)中的溶液。将反应混合物在室温搅拌1小时。将混合物通过加入饱和nahco3水溶液进行淬灭并用二氯甲烷萃取2次。将合并的有机相穿过分相器过滤并在真空中浓缩。将粗残余物使用0-30％(20％meoh-ch2cl2/ch2cl2)梯度用40giscogold柱通过硅胶色谱法纯化以得到185mg白色固体，通过lcms清洁。esi-msm/z计算368.15，实测369.42(m+1)+；保留时间：0.8分钟。(±)-n-(4-氯-3-(1,4-氧氮杂环庚烷-3-基)苯基)乙酰胺(5)的形成向3-(5-乙酰氨基-2-氯-苯基)-1,4-氧氮杂环庚烷-4-甲酸叔丁酯,4,(0.18g,0.47mmol)在二氯甲烷(2ml)中的溶液中加入三氟乙酸(1.5ml)。将反应混合物在室温搅拌30分钟，并然后在真空中浓缩。将残余物用二氯甲烷稀释并用饱和nahco3水溶液中和。将有机相穿过分相器，并将得到的滤液在真空中浓缩以得到70mg作为白色固体的产物，将其不经进一步纯化地使用:esi-msm/z计算268.09，实测269.20(m+1)+；保留时间：0.5分钟；1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ10.04(s,1h),7.72(d,j＝2.6hz,1h),7.64(dd,j＝8.7,2.7hz,1h),7.29(d,j＝8.7hz,1h),4.18(dd,j＝9.2,3.1hz,1h),3.90-3.73(m,2h),3.67(dt,j＝11.9,6.5hz,1h),3.20(dd,j＝12.2,9.1hz,1h),3.07(s,1h),2.94-2.80(m,1h),2.70-2.57(m,1h),2.02(s,3h),1.91-1.80(m,2h)。n-(3-(4-(2-氨基-6-甲基嘧啶-4-基)-1,4-氧氮杂环庚烷-3-基)-4-氯苯基)乙酰胺(r)-异构体(6)和(s)-异构体(7)的形成向n-[4-氯-3-(1,4-氧氮杂环庚烷-3-基)苯基]乙酰胺,5,(0.067g,0.224mmol)在nmp(3ml)中的溶液中加入4-氯-6-甲基-嘧啶-2-胺(0.040g,0.279mmol)。将反应混合物加热至150℃保持18小时。将混合物冷却至室温并直接加载到50giscoc18-aq柱上并用0.1％tfa/h2o和0.1％tfa/ch3cn进行反相纯化。将纯级分在真空中浓缩。将残余物用二氯甲烷稀释，用饱和nahco3水溶液中和。将有机相穿过分相器并在真空中浓缩以得到69mg浅橙色固体：高温(360k)1hnmr(d6-dmso)δ9.75(s,1h),7.72-7.39(m,3h),7.43-7.18(m,1h),5.64-5.19(m,3h),4.85-4.45(m,1h),4.31-4.07(m,1h),4.04-3.84(m,1h),3.80-3.28(m,3h),3.02(s,3h),2.00(s,3h),1.91-1.72(m,2h)；esi-msm/z计算375.15，实测376.31(m+1)+；保留时间：0.56分钟。对外消旋混合物进行手性sfc纯化以得到各对映异构体。峰a(r)-n-[3-[4-(2-氨基-6-甲基-嘧啶-4-基)-1,4-氧氮杂环庚烷-3-基]-4-氯-苯基]乙酰胺：高温(360k)1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ9.70(s,1h),7.56(dd,j＝8.6,2.6hz,1h),7.50(d,j＝2.6hz,1h),7.31(d,j＝8.7hz,1h,5.55(s,1h),5.44(s,2h),5.34(s,1h),4.67(d,j＝15.1hz,1h),4.13(dd,j＝13.5,5.0hz,1h),3.92-3.85(m,1h),3.67(dd,j＝13.5,10.2hz,1h),3.63-3.49(m,1h),3.40(q,j＝7.0hz,1h),1.99(d,j＝4.4hz,6h),1.84-1.73(m,2h)；esi-msm/z计算375.14，实测376.27(m+1)+；保留时间：0.56分钟。峰b(s)-n-[3-[4-(2-氨基-6-甲基-嘧啶-4-基)-1,4-氧氮杂环庚烷-3-基]-4-氯-苯基]乙酰胺：高温(360k)1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ9.71(s,1h),7.56(dd,j＝8.6,2.6hz,1h),7.50(d,j＝2.6hz,1h),7.31(d,j＝8.7hz,1h,5.55(s,1h),5.44(s,2h),5.34(s,1h),4.67(d,j＝15.1hz,1h),4.13(dd,j＝13.5,5.0hz,1h),3.95-3.86(m,1h),3.67(dd,j＝13.5,10.2hz,1h),3.63-3.49(m,1h),3.40(q,j＝7.0hz,1h),1.99(d,j＝4.4hz,6h),1.84-1.73(m,2h)；esi-msm/z计算375.14，实测376.27(m+1)+；保留时间：0.56分钟。[α]d＝+41.2°。根据合成方案1制备以下类似物:(±)-n-(4-(4-(2-氨基-6-甲基嘧啶-4-基)-1,4-氧氮杂环庚烷-3-基)-3-氯苯基)乙酰胺i-141高温(360k)1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ9.77(s,1h),7.77(s,1h),7.35(m,1h),7.21(d,j＝8.0hz,1h),5.56(s,1h),5.43(s,2h),5.36-5.30(m,1h),4.63-4.59(m,1h),4.05(m,1h),3.87(m,1h),3.75-3.48(m,3h),2.02(s,3h),2.00(s,3h),1.78-1.74(m,2h)。esi-msm/z计算375.15，实测376.27(m+1)+；保留时间：0.55分钟。对外消旋物质进行sfc手性分离。峰a:(r)-n-(4-(4-(2-氨基-6-甲基嘧啶-4-基)-1,4-氧氮杂环庚烷-3-基)-3-氯苯基)乙酰胺(8)[α]d＝-19.49(c＝4.1mg/0.8mlmeoh)；高温(360k)1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ9.83(s,1h),7.99-7.73(m,1h),7.54-7.33(m,1h),7.34-7.12(m,1h),5.83-5.23(m,4h),4.88-4.54(m,1h),4.28-4.02(m,1h),4.07-3.85(m,1h),3.85-3.45(m,3h),2.20-1.93(m,6h),1.95-1.65(m,2h)；esi-msm/z计算375.15，实测376.31(m+1)+；保留时间：0.55分钟。i-310峰b:(s)-n-(4-(4-(2-氨基-6-甲基嘧啶-4-基)-1,4-氧氮杂环庚烷-3-基)-3-氯苯基)乙酰胺(9)[α]d＝+13.75(c＝4.3mg/0.8mlmeoh)；高温(360k)1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ9.79(s,1h),7.77(d,j＝2.2hz,1h),7.35(dd,j＝8.7,2.1hz,1h),7.21(d,j＝8.5hz,1h),5.61(d,j＝39.5hz,1h),5.46(s,2h),5.34(s,1h),4.62(s,1h),4.08(dd,j＝13.4,5.2hz,1h),3.89(d,j＝12.3hz,1h),3.78-3.47(m,3h),2.01(d,j＝8.1hz,6h),1.83-1.46(m,2h)；esi-msm/z计算375.15，实测376.31(m+1)+；保留时间：0.55分钟。i-162(s)-n-(4-(4-(2-氨基-6-甲基嘧啶-4-基)-1,4-氧氮杂环庚烷-3-基)-3-氯苯基)丙酰胺(10)i-204来自sfc手性分离的峰b：99.8％ee；1hnmr(400mhz,meod)δ7.83(s,1h),7.40(dd,j＝8.5,2.1hz,1h),7.23(d,j＝8.5hz,1h),6.01-4.90(brs,3h),4.31-4.23(m,1h),4.04(d,j＝8.4hz,1h),3.79-3.58(m,3h),2.39(q,j＝7.6hz,2h),2.10(s,3h),2.00-1.78(m,2h),1.24-1.16(m,3h)。esi-msm/z计算389.2，实测390.4(m+1)+；保留时间：0.58分钟。(s)-n-(4-(4-(2-氨基-6-甲基嘧啶-4-基)-1,4-氧氮杂环庚烷-3-基)-3-氯苯基)丙酰胺(11)i-207来自sfc手性分离的峰b：99.8％ee；加热(360k)1hnmr(400mhz,d6-dmso)δ10.03(s,1h),7.80(d,j＝2.0hz,1h),7.37(dd,j＝8.5,2.1hz,1h),7.21(d,j＝8.5hz,1h),5.56(s,1h),5.46(s,2h),5.33(s,1h),4.63(d,j＝14.1hz,1h),4.08(dd,j＝13.5,5.0hz,1h),3.89(d,j＝12.0hz,1h),3.70(dd,j＝13.4,10.2hz,1h),3.66-3.50(m,2h),2.00(s,3h),1.76-1.72(m,3h),0.83-0.75(m,4h)；esi-msm/z计算401.2，实测402.3(m+1)+；保留时间：0.59分钟。(±)-n-[4-[4-(2-氨基-6-甲基-嘧啶-4-基)-1,4-氧氮杂环庚烷-3-基]-3-氯-苯基]-2-甲氧基-乙酰胺(12)i-192加热(360k)1hnmr(400mhz,meod)δ7.74(s,1h),7.35(d,j＝8.5hz,1h),7.12(d,j＝8.5hz,1h),5.50(brs,3h),4.14(dd,j＝13.6,5.1hz,1h),3.91(s,3h),3.68-3.43(m,3h),3.35(s,3h),1.97(s,3h),1.75(m,2h)；esi-msm/z计算405.2，实测406.3(m+1)+；保留时间：0.56分钟。(s)-n-(4-(4-(2-氨基-6-甲基嘧啶-4-基)-1,4-氧氮杂环庚烷-3-基)-3-氯苯基)丙酰胺(13)i-197来自sfc手性分离的峰b：99.4％ee；1hnmr(400mhz,meod)δ7.75(s,1h),7.38-7.31(m,1h),7.12(d,j＝8.5hz,1h),5.45(s,3h),4.15(dd,j＝13.8,4.9hz,1h),3.91(d,j＝9.0hz,1h),3.68-3.45(m,3h),1.97(s,3h),1.75(dd,j＝41.1,11.5hz,2h),1.17(dd,j＝7.7,4.5hz,2h),0.94(dd,j＝7.7,4.5hz,2h)；esi-msm/z计算417.2，实测418.3(m+1)+；保留时间：0.56分钟。(±)-n-[5-[4-(2-氨基-6-甲基-嘧啶-4-基)-1,4-氧氮杂环庚烷-3-基]-4-氯-2-氟-苯基]乙酰胺(14)i-851hnmr(300mhz,cdcl3)δ8.36(d,j＝8.2hz,1h),7.51(s,1h),7.18(dd,j＝19.2,10.3hz,1h),6.02-5.77(m,1h),5.28-5.09(m,1h),4.28(dt,j＝13.7,5.1hz,1h),4.20-3.95(m,2h),3.84-3.49(m,4h),2.42-2.27(m,3h),2.22(d,j＝0.9hz,3h),2.03-1.82(m,2h)；esi-msm/z计算393.1，实测394.1(m+1)+；保留时间：0.59分钟。对外消旋物质进行sfc手性分离。条件：20x250mmic柱,流动相:40％meoh(5mm氨),60％co2峰a：n-[5-[(3r)-4-(2-氨基-6-甲基-嘧啶-4-基)-1,4-氧氮杂环庚烷-3-基]-4-氯-2-氟-苯基]乙酰胺(15)：1hnmr(300mhz,甲醇-d4)δ8.00(d,j＝8.2hz,1h),7.33(d,j＝10.4hz,1h),5.65(s,2h),4.28(dd,j＝13.6,5.1hz,1h),4.05(dd,j＝12.0,4.5hz,1h),3.88-3.54(m,3h),2.15(s,3h),2.12(s,3h),1.90(d,j＝18.8hz,2h)；esi-msm/z计算393.1，实测394.1(m+1)+；保留时间：0.59分钟；旋光度:5mg/1ml的meoh,c＝1,[α]＝-62.24°.i-270峰b：n-[5-[(3s)-4-(2-氨基-6-甲基-嘧啶-4-基)-1,4-氧氮杂环庚烷-3-基]-4-氯-2-氟-苯基]乙酰胺(16)：1hnmr(300mhz,甲醇-d4)δ8.00(d,j＝8.2hz,1h),7.33(d,j＝10.4hz,1h),5.65(s,2h),4.28(dd,j＝13.6,5.1hz,1h),4.05(dd,j＝12.0,4.5hz,1h),3.88-3.54(m,3h),2.15(s,3h),2.12(s,3h),1.90(d,j＝18.8hz,2h)；esi-msm/z计算393.1，实测394.2(m+1)+；旋光度:5mg/1ml的meoh,c＝1,[α]＝59.6°.i-271(±)-4-[3-[2-氯-5-(乙基氨基)-4-氟-苯基]-1,4-氧氮杂环庚烷-4-基]-6-甲基-嘧啶-2-胺(17)i-272向n-[5-[4-(2-氨基-6-甲基-嘧啶-4-基)-1,4-氧氮杂环庚烷-3-基]-4-氯-2-氟-苯基]乙酰胺,14,(0.05g,0.12mmol)在四氢呋喃(5ml)中的溶液中加入在thf中的氢化铝锂(0.08ml2m,0.16mmol)。将混浊的溶液在室温搅拌过夜。加入另外的氢化铝锂(0.10ml)并将反应混合物加热至60℃过夜。将混合物用水(0.25ml)稀释并搅拌10分钟。加入二氯甲烷(10ml)并将得到的白色固体过滤，并用二氯甲烷洗涤。将合并的有机相在真空中浓缩。将得到的残余物通过硅胶色谱法纯化，其中使用4gisco柱用0-10％meoh/二氯甲烷梯度洗脱，以得到作为白色固体的期望产物：1hnmr(300mhz,氯仿-d)δ7.02(d,j＝10.9hz,1h),6.45(d,j＝9.0hz,1h),5.56(s,1h),4.95(s,3h),4.30(dd,j＝13.6,5.0hz,1h),4.10(dd,j＝10.8,6.6hz,1h),3.83-3.39(m,5h),3.10(qd,j＝7.1,5.2hz,2h),2.17(s,3h),2.09-1.91(m,1h),1.89-1.76(m,1h),1.24(d,j＝7.2hz,3h)；esi-msm/z计算379.2，实测379.8(m+1)+；保留时间：0.66分钟。实施例2合成方案2：(±)-4-(3-(2-氯-4-(甲基磺酰基)苯基)-1,4-氧氮杂环庚烷-4-基)-6-甲基嘧啶-2-胺(19)i-66(a)4a分子筛,2-氯-4-(甲基磺酰基)苯甲醛,ch2cl2；(b)2,6-二甲基吡啶,cu(otf)2,六氟异丙醇,ch2cl2；c)2-氨基-4-氯-6-甲基嘧啶,nmp,150℃；(d)sfc手性分离(±)-3-(2-氯-4-(甲基磺酰基)苯基)-1,4-氧氮杂环庚烷(18)的形成向3-(三丁基甲锡烷基甲氧基)丙烷-1-胺(2.69g,7.11mmol)在二氯甲烷(11ml)中的溶液中加入2-氯-5-甲基磺酰基-苯甲醛(1.00g,4.57mmol)，随后加入4埃分子筛。将混合物搅拌14h，过滤以除去分子筛和洗涤并用二氯甲烷(50ml)稀释。在含有六氟异丙醇(15ml)的单独烧瓶中加入2,6-二甲基吡啶(0.53ml,4.58mmol)，随后加入cu(otf)2(1.65g,4.56mmol)。将混合物搅拌1h，然后一次性加入上面制备的亚胺溶液。将反应物在室温搅拌过夜。将混合物用饱和nahco3水溶液和10％氢氧化铵的2:1混合物稀释。搅拌10分钟以后，将有机层除去，并用饱和nahco3水溶液洗涤，然后用盐水洗涤。将有机层穿过相分离漏斗并将滤液在真空中浓缩。将残余物使用isco-100克c18-aq柱(用甲酸/h2o和甲酸/ch3cn梯度洗脱)通过反相色谱法纯化。将残余物用二氯甲烷稀释，用饱和nahco3水溶液中和。将有机相穿过分相器并在真空中浓缩以得到688mg期望产物：1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ7.93(dd,j＝1.6,0.7hz,1h),7.90-7.87(m,2h),4.31(dd,j＝8.7,3.3hz,1h),3.92-3.77(m,2h),3.71(dt,j＝12.2,6.2hz,1h),3.35-3.27(m,1h),3.26(s,3h),3.10(dt,j＝13.7,5.1hz,1h),2.89(dt,j＝13.3,6.4hz,2h),1.93-1.81(m,2h)。esi-msm/z计算289.05396，实测290.05(m+1)+；保留时间：0.5分钟(r)-4-(3-(2-氯-4-(甲基磺酰基)苯基)-1,4-氧氮杂环庚烷-4-基)-6-甲基嘧啶-2-胺(20)i-67和(s)-4-(3-(2-氯-4-(甲基磺酰基)苯基)-1,4-氧氮杂环庚烷-4-基)-6-甲基嘧啶-2-胺(21)i-68的形成向3-(2-氯-4-(甲基磺酰基)苯基)-1,4-氧氮杂环庚烷,18,(0.67g,2.31mmol)在nmp(7.5ml)中的溶液中加入4-氯-6-甲基-嘧啶-2-胺(0.40g,2.79mmol)。将反应混合物加热至150℃保持过夜。将混合物冷却至室温并直接加载到100giscoc18-aq柱上，并用0.1％tfa/h2o和0.1％tfa/ch3cn进行反相纯化。将纯级分在真空中浓缩。将得到的残余物用二氯甲烷稀释，用饱和nahco3水溶液中和。将混合物穿过分相器并将有机相在真空中浓缩以得到550mg期望产物。对外消旋混合物进行sfc手性纯化以得到155mg立体异构体a和153mg立体异构体b:峰a：(r)-4-(3-(2-氯-4-(甲基磺酰基)苯基)-1,4-氧氮杂环庚烷-4-基)-6-甲基嘧啶-2-胺(20)，加热1hnmr(360k)(400mhz,dmso-d6)δ7.97(t,j＝1.9hz,1h),7.84(dt,j＝8.2,1.9hz,1h),7.60(dd,j＝8.1,2.0hz,1h),5.78-5.65(m,1h),5.65-5.51(m,1h),5.46(s,2h),4.60-4.41(m,1h),4.25-4.07(m,1h),4.02-3.87(m,1h),3.85-3.68(m,2h),3.68-3.44(m,1h),3.24(s,3h),2.10-1.99(m,3h),1.89-1.70(m,2h)；esi-msm/z计算396.10，实测397.16(m+1)+；保留时间：0.57分钟；[□]d＝-71.67(c＝5.4mg/1.5mlmeoh)。i-67峰b：(s)-4-(3-(2-氯-4-(甲基磺酰基)苯基)-1,4-氧氮杂环庚烷-4-基)-6-甲基嘧啶-2-胺(21)，加热1hnmr(360k)(400mhz,dmso-d6)δ7.94(d,j＝2.0hz,1h),7.80(dd,j＝8.1,2.0hz,1h),7.56(d,j＝8.2hz,1h),5.72-5.63(m,1h),5.63-5.52(m,1h),5.43(s,2h),4.58-4.37(m,1h),4.14(dd,j＝13.5,4.8hz,1h),3.97-3.85(m,1h),3.85-3.64(m,2h),3.57(dt,j＝12.4,7.4hz,1h),3.21(s,3h),2.03(s,3h),1.90-1.70(m,2h)；esi-msm/z计算396.10，实测397.16(m+1)+；保留时间：0.56分钟；[□]d＝+58.36(c＝5.3mg/1.5mlmeoh)。i-68以下类似物是根据合成方案2:(r)-4-(2-(2-氟-5-甲氧基苯基)氮杂环庚烷-1-基)-6-甲基嘧啶-2-胺(22)i-26和(s)-4-(2-(2-氟-5-甲氧基苯基)氮杂环庚烷-1-基)-6-甲基嘧啶-2-胺(23)i-27以相同方式合成外消旋混合物，并然后进行手性sfc纯化以得到各对映异构体：峰a；98.6％ee；高温(360k)1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ7.10-6.94(m,2h),6.84(dd,j＝9.5,2.8hz,1h),5.59(s,1h),5.54-5.29(m,3h),4.70-4.47(m,1h),4.16(dd,j＝13.2,5.1hz,1h),3.99-3.77(m,4h),3.72-3.40(m,3h),2.00(s,3h),1.86-1.61(m,2h)；[□]d＝-34.12(c＝19mg/3mlmeoh)。i-26峰b；97.4％ee；高温(360k)1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ7.08-6.93(m,2h),6.84(dd,j＝9.4,2.8hz,1h),5.59(s,1h),5.48(s,2h),5.44-5.31(m,1h),4.68-4.50(m,1h),4.16(dd,j＝13.3,5.1hz,1h),3.96-3.77(m,4h),3.72-3.38(m,3h),2.00(s,3h),1.89-1.60(m,2h)；[□]d＝+40.44(c＝19mg/3mlmeoh)；esi-msm/z计算333.21，实测333.18(m+1)+；保留时间：0.61分钟。i-274-(3-(2-氯-5-硝基苯基)-1,4-氧氮杂环庚烷-4-基)-6-甲基嘧啶-2-胺(24)i-72高温(360k)1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ8.14-8.01(m,2h),7.73(d,j＝8.7hz,1h),5.73(s,1h),5.68-5.53(m,1h),5.44(s,2h),4.56-4.39(m,1h),4.12(dd,j＝13.6,4.8hz,1h),3.95-3.69(m,3h),3.68-3.53(m,1h),2.04(s,3h),1.85-1.73(m,2h)；esi-msm/z计算363.11，实测364.16(m+1)+；保留时间：0.61分钟。(±)-4-[3-(2-氯-4-硝基-苯基)-1,4-氧氮杂环庚烷-4-基]-6-甲基-嘧啶-2-胺(25)i-125高温(360k)1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ8.22(d,j＝2.3hz,1h),8.08(dd,j＝8.6,2.4hz,1h),7.58(d,j＝8.6hz,1h),5.69(s,1h),5.59(dd,j＝9.9,4.7hz,1h),5.41(s,2h),4.46(d,j＝15.7hz,1h),4.14(dd,j＝13.5,4.8hz,1h),3.90(dt,j＝11.5,3.6hz,1h),3.77(ddd,j＝16.3,13.0,8.2hz,3h),3.63-3.53(m,1h),2.03(s,3h),1.85-1.77(m,2h)；esi-msm/z计算363.11，实测364.25(m+1)+；保留时间：0.6分钟。(±)-4-[3-(6-氯-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1,4-氧氮杂环庚烷-4-基]-6-甲基-嘧啶-2-胺(26)i-113加热(360k)1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ7.00(s,1h),6.79(s,1h),6.09(s,2h),6.01(s,2h),5.73(s,1h),5.37(s,1h),4.68-4.50(m,1h),4.05(dd,j＝13.6,4.9hz,1h),3.93-3.51(m,4h),2.09(s,3h),1.78(p,j＝4.5,3.9hz,2h)；esi-msm/z计算362.1，实测363.0(m+1)+；保留时间：0.71分钟。(±)-4-(3-(2-氯-6-氟苯基)-1,4-氧氮杂环庚烷-4-基)-6-甲基嘧啶-2-胺(27)i-591hnmr(400mhz,dmso-d6)(加热360k)δ7.30(td,j＝3.8,2.7hz,2h),7.10(ddd,j＝11.3,6.1,3.4hz,1h),5.71(s,1h),5.54(dd,j＝10.6,5.6hz,1h),5.41(s,2h),4.48(d,j＝15.6hz,1h),4.00-3.88(m,3h),3.71(dd,j＝15.6,11.2hz,1h),3.53(td,j＝12.1,3.1hz,1h),2.02(s,3h),1.82-1.57(m,2h)；esi-msm/z计算336.12，实测337.0(m+1)+；保留时间：0.7分钟。(±)-4-(3-(2-氯-4-(1h-吡唑-1-基)苯基)-1,4-氧氮杂环庚烷-4-基)-6-甲基嘧啶-2-胺(28)i-1331hnmr(400mhz,dmso-d6)(加热360k)δ8.42(d,j＝2.5hz,1h),7.91(d,j＝2.3hz,1h),7.79-7.67(m,2h),7.43(d,j＝8.5hz,1h),6.51(dd,j＝2.6,1.8hz,1h),6.06(s,2h),5.80(s,1h),5.54(d,j＝7.6hz,1h),4.58(d,j＝15.2hz,1h),4.15(dd,j＝13.5,4.9hz,1h),3.96-3.80(m,2h),3.80-3.69(m,1h),3.68-3.55(m,1h),2.09(s,3h),1.88-1.75(m,2h)；esi-msm/z计算384.15，实测385.0(m+1)+；保留时间：0.72分钟。(r)-4-(3-(5-氯-2-甲氧基苯基)-1,4-氧氮杂环庚烷-4-基)-6-甲基嘧啶-2-胺(29)i-1311hnmr(400mhz,dmso-d6)(加热360k)δ7.29(dd,j＝8.8,2.7hz,1h),7.11(d,j＝2.7hz,1h),7.07(d,j＝8.8hz,1h),6.97(s,2h),5.95(d,j＝35.3hz,1h),5.55(s,1h),4.55(s,1h),4.17(dd,j＝13.4,5.2hz,1h),3.87(s,4h),3.82-3.68(m,2h),3.57(ddd,j＝12.2,8.3,5.7hz,1h),2.19(s,3h),1.79(h,j＝3.9hz,2h)。esi-msm/z计算348.14，实测349.0(m+1)+；保留时间：0.72分钟。(s)-4-(3-(5-氯-2-甲氧基苯基)-1,4-氧氮杂环庚烷-4-基)-6-甲基嘧啶-2-胺(30)i-1321hnmr(400mhz,dmso-d6)(加热360k)δ7.29(dd,j＝8.8,2.7hz,1h),7.11(d,j＝2.7hz,1h),7.07(d,j＝8.8hz,1h),6.97(s,2h),5.95(d,j＝35.3hz,1h),5.55(s,1h),4.55(s,1h),4.17(dd,j＝13.4,5.2hz,1h),3.87(s,4h),3.82-3.68(m,2h),3.57(ddd,j＝12.2,8.3,5.7hz,1h),2.19(s,3h),1.79(h,j＝3.9hz,2h)；esi-msm/z计算348.14，实测349.0(m+1)+；保留时间：0.72分钟。(±)-4-(3-(4-溴-2-氯苯基)-1,4-氧氮杂环庚烷-4-基)-6-甲基嘧啶-2-胺(31)i-194高温(360k)1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ7.70(d,j＝2.1hz,1h),7.52(dd,j＝8.4,2.1hz,1h),7.31(t,j＝6.8hz,3h),4.15(dd,j＝13.6,5.0hz,1h),3.96-3.72(m,3h),3.64(s,1h),2.25(s,3h),1.85(s,2h)；esi-msm/z计算396.0，实测397.0(m+1)+；保留时间：0.64分钟。对外消旋物质进行sfc手性分离。峰a:esi-msm/z计算396.0，实测399.0(m+1)+；保留时间：0.8分钟；(r)-4-(3-(4-溴-2-氯苯基)-1,4-氧氮杂环庚烷-4-基)-6-甲基嘧啶-2-胺(32)。i-200峰b:1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ7.69(d,j＝2.0hz,1h),7.50(dd,j＝8.4,2.1hz,1h),7.29(d,j＝8.4hz,1h),6.87(s,3h),6.01(s,1h),5.59(s,1h),4.49(d,j＝14.9hz,1h),4.13(dd,j＝13.6,4.9hz,1h),3.91-3.78(m,3h),3.62(ddd,j＝12.2,9.4,4.9hz,1h),2.19(s,4h),1.82(dp,j＝10.1,3.6,3.1hz,2h)；esi-msm/z计算396.0，实测397.0(m+1)+；保留时间：0.8分钟；[α]＝+79.9(c＝1,meoh)7.1mg/ml；(s)-4-(3-(4-溴-2-氯苯基)-1,4-氧氮杂环庚烷-4-基)-6-甲基嘧啶-2-胺(33)。i-2014-[(3s)-3-(5-溴-2-氯-苯基)-1,4-氧氮杂环庚烷-4-基]-6-甲基-嘧啶-2-胺i-2451hnmr(300mhz,dmso-d6)δ7.47(m,3h),6.52(brs,1h),5.99(brs,1h),3.90(m,4h),3.66(br,2h),2.30(s,3h),1.89(m,2h)；esi-msm/z计算396.03，实测397.01(m+1)+；保留时间：0.65分钟；[α]d＝+66.68°(c＝0.5,meoh)。实施例3合成方案3：(r)-4-(2-(2-氯苯基)氮杂环庚烷-1-基)-6-甲基嘧啶-2-胺和(s)-4-(2-(2-氯苯基)氮杂环庚烷-1-基)-6-甲基嘧啶-2-胺)(a)2-氨基-4-氯-6-甲基嘧啶,nbuoh,200℃,微波；(b)手性hplc分离(±)-(2-(2-氯苯基)氮杂环庚烷-1-基)-6-甲基嘧啶-2-胺(34)的形成将4-氯-6-甲基-嘧啶-2-胺(3.02g,21.03mmol)、2-(2-氯苯基)氮杂环庚烷(3.99g,19.01mmol)在正丁醇(15ml)中的悬浮液密封在微波管中并在200℃辐照2小时。将粗制的混合物在真空中浓缩并用饱和khco3水溶液稀释，并用二氯甲烷萃取2次。在真空中浓缩有机相。然后将残余物从异丙醇和乙醚中重结晶以得到3.61g外消旋产物：1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.37(d,j＝8.5hz,1h),7.16(d,j＝13.9hz,3h),5.47(s,1h),4.91(s,1h),4.57(s,2h),3.32(s,1h),2.58-2.45(m,1h),2.17(d,j＝22.1hz,2h),2.03(s,1h),1.91(d,j＝10.7hz,2h),1.66(s,1h),1.63(s,3h),1.50-1.33(m,2h)；esi-msm/z计算316.15，实测317.2(m+1)+；保留时间：0.8分钟。通过分析型手性hplc(ad-h,4.6x100mm,40％meoh,5mm氨,60％co2，在5ml/min等度注射10um在1mg/ml甲醇中。120巴。uv254nm)分离外消旋混合物。rt峰a0.432min,ee97.2％,峰b在0.479min。峰a:2.10g,97.2％ee；旋光度:[□]d＝-0.096(c＝1.04,meoh)；1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.36(s,1h),7.17(s,3h),5.81(s,1h),5.44(s,1h),4.90(s,1h),4.68(s,2h),4.03-3.20(m,1h),2.63-2.43(m,1h),2.11(s,3h),2.02(s,1h),1.97-1.82(m,2h),1.76-1.51(m,2h),1.51-1.31(m,2h)；esi-msm/z计算316.15，实测317.24(m+1)+；保留时间：0.83分钟。(r)-4-(2-(2-氯苯基)氮杂环庚烷-1-基)-6-甲基嘧啶-2-胺(35)i-13峰b:2.09g,96％ee；旋光度:[□]d＝+1.373(c＝1.02,meoh)；1hnmr(400mhz,cdcl3)δ1.46-1.31(m,2h),1.72-1.53(m,2h),1.96-1.82(m,2h),2.04(d,j＝18.8hz,1h),2.39-2.05(m,3h),2.61-2.42(m,1h),4.08-3.22(m,1h),4.72(s,2h),4.89(s,1h),5.43(s,1h),5.82(s,1h),7.16(s,3h),7.35(s,1h)；esi-msm/z计算316.15，实测317.2(m+1)+；保留时间：0.82分钟。(s)-4-(2-(2-氯苯基)氮杂环庚烷-1-基)-6-甲基嘧啶-2-胺(36)i-14根据合成方案3制备以下类似物:(r)-4-(2-(2-甲氧基苯基)氮杂环庚烷-1-基)-6-甲基嘧啶-2-胺(37)i-11和(s)-4-(2-(2-甲氧基苯基)氮杂环庚烷-1-基)-6-甲基嘧啶-2-胺(38)i-12来自sfc手性分离的峰a：1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.01(dd,j＝118.6,38.8hz,4h),5.60(2s,1h),5.24-4.44(m,3h),3.82(s,3h),3.32(dd,j＝63.5,46.9hz,1h),2.49(2s,1h),2.30-1.91(m,3h),1.94-0.56(m,9h)；esi-msm/z计算312.20，实测313.13(m+1)+；保留时间：0.78分钟。(38)i-12来自sfc手性分离的峰b：1hnmr(400mhz,cdcl3)δ9.03-6.27(m,4h),5.59(2s,1h),5.29-4.36(m,3h),3.82(s,3h),3.54-2.79(m,1h),2.33(d,j＝61.8hz,1h),2.00(s,3h),1.93-0.44(m,10h)；esi-msm/z计算312.12，实测313.13(m+1)+；保留时间：0.8分钟。(37)i-11(r)-4-(2-(2-溴)氮杂环庚烷-1-基)-6-甲基嘧啶-2-胺(41)i-2和(s)-4-(2-(2-溴)氮杂环庚烷-1-基)-6-甲基嘧啶-2-胺(42)i-3来自sfc手性分离的峰a：1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.46(d,j＝7.4hz,1h),7.08(d,j＝42.6hz,3h),5.95-5.43(m,1h),5.34(s,1h),4.77(d,j＝37.2hz,3h),3.98-3.08(m,2h),2.46-2.32(m,1h),2.08(d,j＝40.4hz,3h),1.94(s,1h),1.89-1.75(m,2h),1.65-1.44(m,2h),1.42-1.26(m,2h)；esi-msm/z计算360.09，实测361.12(m+1)+；保留时间：0.91分钟。(41)i-2来自sfc手性分离的峰b：1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.46(s,1h),6.99(t,j＝70.7hz,3h),6.02-5.47(m,1h),5.21(t,j＝62.8hz,4h),4.78(d,j＝17.2hz,1h),3.96-3.17(m,2h),2.48-2.33(m,1h),2.27-2.03(m,3h),1.96-1.72(m,3h),1.68-1.42(m,2h),1.42-1.23(m,2h)；esi-msm/z计算360.09，实测361.12(m+1)+；保留时间：0.93分钟。(42)i-3(±)-4-甲基-6-(2-(2-(甲硫基)苯基)氮杂环庚烷-1-基)嘧啶-2-胺(43)i-51hnmr(400mhz,meod)δ7.33(d,j＝7.8hz,1h),7.23(s,1h),7.08(d,j＝5.7hz,2h),5.45(s,1h),3.41(s,1h),2.58(s,3h),2.38(d,j＝17.3hz,1h),2.02(d,j＝6.2hz,3h),1.96-1.81(m,2h),1.72(d,j＝6.7hz,1h),1.62-1.50(m,1h),1.50-1.27(m,2h)；esi-msm/z计算328.17，实测329.11(m+1)+；保留时间：0.75分钟。(±)-4-甲基-6-(2-(2-(甲基)苯基)氮杂环庚烷-1-基)嘧啶-2-胺(44)i-61hnmr(400mhz,甲醇-d4)δ7.19-6.99(m,4h),2.46(s,3h),2.27(ddd,j＝14.3,8.4,5.1hz,1h),2.22-1.96(m,4h),1.95-1.82(m,3h),1.81-1.68(m,1h),1.59(d,j＝12.0hz,1h),1.42(dtt,j＝23.7,12.2,6.3hz,2h)；esi-msm/z计算296.20，实测297.14(m+1)+；保留时间：0.74分钟。(±)-4-(2-(2,4-二氯苯基)氮杂环庚烷-1-基)-6-甲基嘧啶-2-胺(45)i-11hnmr(400mhz,meod)δ7.71-7.07(m,3h),6.53-5.02(m,2h),4.28-3.43(m,2h),2.66-2.37(m,1h),2.25(2s3h),2.17-1.28(m,7h)；esi-msm/z计算350.11，实测351.11(m+1)+；保留时间：3.13分钟。(±)-4-甲基-6-(2-苯基氮杂环庚烷-1-基)嘧啶-2-胺(45)i-41hnmr(400mhz,meod)δ7.48-7.17(m,5h),6.39-5.94(2s,1h),4.04-3.36(m,1h),2.52(td,j＝14.5,6.2hz,1h),2.27(d,j＝61.1hz,3h),2.04-1.79(m,4h),1.76-1.05(m,3h)。(±)-4-(2-(2-氯苯基)氮杂环庚烷-1-基)-6-异丙基嘧啶-2-胺i-161hnmr(400mhz,dmso-d6)δ7.47-7.34(m,1h),7.34-7.17(m,3h),5.57(s,1h),5.46(s,2h),5.21(s,1h),4.55(d,j＝14.9hz,1h),3.55-3.40(m,1h),2.57-2.52(m,1h),2.34(ddd,j＝13.8,8.1,5.0hz,1h),1.98(t,j＝11.2hz,1h),1.92-1.64(m,3h),1.61-1.18(m,3h),1.08(d,j＝6.9hz,3h),1.04(d,j＝6.9hz,3h)；esi-msm/z实测345。(±)-4-(2-(2-氯苯基)氮杂环庚烷-1-基)-6-乙基嘧啶-2-胺i-171hnmr(400mhz,dmso-d6)δ7.45-7.32(m,1h),7.28-7.13(m,3h),5.56(s,1h),5.41(s,2h),5.21(d,j＝12.0hz,1h),4.49(d,j＝14.7hz,1h),3.51-3.38(m,1h),2.52-2.49(m,1h),2.38-2.22(m,3h),2.01-1.64(m,2h),1.59-1.21(m,4h),1.03(t,j＝7.5hz,3h)；esi-msm/z实测331。实施例4合成方案4：(±)-4-(3-(5-氨基-2-氯苯基)-1,4-氧氮杂环庚烷-4-基)-6-甲基嘧啶-2-胺(46)i-71(a)锌,nh4cl,2％tpgs-750-m在水中,75℃；(b)sfc手性分离(r)-4-(3-(5-氨基-2-氯苯基)-1,4-氧氮杂环庚烷-4-基)-6-甲基嘧啶-2-胺(47)和(s)-4-(3-(5-氨基-2-氯苯基)-1,4-氧氮杂环庚烷-4-基)-6-甲基嘧啶-2-胺(48)的形成将4-[3-(2-氯-5-硝基-苯基)-1,4-氧氮杂环庚烷-4-基]-6-甲基-嘧啶-2-胺,24,(1.00g,2.75mmol)、nh4cl(0.31g,5.85mmol)和zn(0.87g,13.36mmol)在2％tpgs-750-m的水溶液(28ml)中搅拌。将反应混合物剧烈搅拌并加热至75℃保持24小时。将混合物冷却至室温并稀释进饱和nahco3水溶液和二氯甲烷中。将有机相干燥(mgso4)，过滤并在真空中浓缩。将粗残余物用40giscogold柱使用0-50％(20％meoh-ch2cl2/ch2cl2)通过硅胶色谱法纯化以得到390mg作为外消旋混合物的化合物46。对外消旋混合物进行sfc手性分离:在50％ipa、50％己烷类、0.2％二乙胺(在ad-h上)制备，以得到各立体异构体。峰a-通过手性hplc确定为99％纯的；(r)-4-[3-(5-氨基-2-氯-苯基)-1,4-氧氮杂环庚烷-4-基]-6-甲基-嘧啶-2-胺(47)：高温(360k)1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ7.01(d,j＝8.5hz,1h),6.52(d,j＝2.7hz,1h),6.47(dd,j＝8.5,2.7hz,1h),5.51(s,1h),5.43(s,2h),5.26-5.10(m,1h),4.94(s,2h),4.82-4.64(m,1h),4.10(dd,j＝13.5,5.0hz,1h),3.95-3.84(m,1h),3.69-3.46(m,3h),1.99(s,2h),1.82-1.65(m,2h)。esi-msm/z计算333.14，实测334.26(m+1)+；保留时间：0.51分钟；[□]d＝-118.67(c＝12mg/4mlmeoh)。i-86峰b-通过手性hplc确定为99.9％纯的；(s)-4-[3-(5-氨基-2-氯-苯基)-1,4-氧氮杂环庚烷-4-基]-6-甲基-嘧啶-2-胺(48):高温(360k)1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ7.01(dd,j＝8.5,1.5hz,1h),6.52(d,j＝2.5hz,1h),6.47(dt,j＝8.5,2.1hz,1h),5.51(s,1h),5.44(s,2h),5.26-5.07(m,1h),4.94(s,2h),4.84-4.66(m,1h),4.11(ddd,j＝13.4,5.0,1.5hz,1h),3.97-3.84(m,1h),3.69-3.42(m,3h),2.05-1.92(m,3h),1.83-1.66(m,2h)。esi-msm/z计算333.14，实测334.26(m+1)+；保留时间：0.51分钟；[□]d＝+175(c＝8mg/4mlmeoh)。i-87根据合成方案4制备下述类似物：(±)-4-[3-(4-氨基-2-氯-苯基)-1,4-氧氮杂环庚烷-4-基]-6-甲基-嘧啶-2-胺(49)i-140高温(360k)1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ7.01(m,3h),6.65(d,j＝2.3hz,1h),6.52(dd,j＝8.5,2.3hz,1h),5.95(brs,1h),5.49-5.36(m,2h),4.70-4.49(m,1h),4.04(dd,j＝13.5,5.0hz,1h),3.83(dd,j＝10.4,5.8hz,2h),3.75-3.58(m,3h),2.19(s,3h),1.86-1.75(m,2h)。esi-msm/z计算333.14，实测334.26(m+1)+；保留时间：0.51分钟。实施例5合成方案5：(±)-n-[4-[4-(2-氨基-6-甲基-嘧啶-4-基)-1,4-氧氮杂环庚烷-3-基]-3-氯-苯基]甲磺酰胺i-139,i-179和i-296(a)甲磺酰氯,net3,thf；(b)sfc手性分离(±)-3-(2-氯-5-硝基苯基)-1,4-氧氮杂环庚烷(50)i-139的形成向4-[3-(4-氨基-2-氯-苯基)-1,4-氧氮杂环庚烷-4-基]-6-甲基-嘧啶-2-胺,49,(0.034g,0.103mmol)和三乙胺(0.050ml,0.360mmol)在thf(1.5ml)中的溶液中加入甲磺酰氯(0.009ml,0.113mmol)。将反应混合物在室温搅拌过夜。加入另外5ul甲磺酰氯。20分钟以后，将反应混合物在真空中浓缩。在反相50giscoc18-aq柱上进行纯化，用0.1％tfa/h2o和0.1％tfa/ch3cn洗脱。将纯级分在真空中浓缩，并然后溶解在meoh中并穿过2个串联排列的spe碳酸氢盐筒(cartridge)(agilentstratospheres100mg/6ml)，并浓缩以得到7.3mg期望产物：高温(360k)1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ9.97-9.55(brs,1h),7.25-7.21(m,2h),7.09(dd,j＝8.5,2.1hz,1h),5.59(s,1h),5.42(s,2h),5.36(s,1h),4.60(d,j＝13.2hz,1h),4.08(dd,j＝13.5,5.0hz,1h),3.88(d,j＝12.3hz,1h),3.70(dd,j＝13.5,10.2hz,1h),3.66-3.50(m,3h),2.01(s,3h),1.76(s,3h)；esi-msm/z计算411.11，实测412.24(m+1)+；保留时间：0.56分钟。手性hplc分离得到各对映异构体峰a:1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ9.66(s,1h),7.28-7.23(m,2h),7.13(dd,j＝8.5,2.2hz,1h),5.59(s,1h),5.46(s,2h),5.39(s,1h),4.59(d,j＝14.9hz,1h),4.09(dd,j＝13.5,5.0hz,1h),3.93-3.85(m,1h),3.71(dd,j＝13.5,10.1hz,1h),3.66-3.49(m,2h),2.99(s,3h),2.01(s,3h),1.81-1.70(m,2h)。i-179峰b:1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ7.33-7.22(m,2h),7.13(dd,j＝8.5,2.2hz,1h),5.59(s,1h),5.46(s,2h),5.44-5.34(m,1h),4.59(d,j＝15.2hz,1h),4.09(dd,j＝13.4,5.0hz,1h),3.93-3.84(m,1h),3.71(dd,j＝13.5,10.1hz,1h),3.67-3.49(m,2h),2.99(s,3h),2.01(s,3h),1.77(ddt,j＝10.2,8.0,3.4hz,2h)。i-296实施例6合成方案6：(±)-n-[4-[4-(2-氨基-6-甲基-嘧啶-4-基)-1,4-氧氮杂环庚烷-3-基]-3-氯-苯基]甲磺酰胺(51)i-282(a)3-甲基氧杂环丁烷-3-甲酸,ipr2net,hatu,dmf。(±)-n-(4-(4-(2-氨基-6-甲基嘧啶-4-基)-1,4-氧氮杂环庚烷-3-基)-3-氯苯基)-3-甲基氧杂环丁烷-3-甲酰胺(51)i-282的形成向4-[3-(4-氨基-2-氯-苯基)-1,4-氧氮杂环庚烷-4-基]-6-甲基-嘧啶-2-胺(0.05g,0.15mmol)、3-甲基氧杂环丁烷-3-甲酸(0.02g,0.16mmol)和n,n-二异丙基乙胺(0.05ml,0.30mmol)在dmf(1ml)中的溶液中加入n-[(二甲基氨基)-1h-1,2,3-三唑并-[4,5-b]吡啶-1-基亚甲基]-n-甲基甲铵六氟磷酸盐n-氧化物(hatu)(0.08g,0.21mmol)。将反应混合物在室温搅拌过夜。将得到的残余物通过反相制备型hplc(ch3cn/0.1％tfa水溶液)纯化。将含有期望产物的级分用饱和nahco3水溶液洗液碱化，并用二氯甲烷萃取。将有机相穿过分相器,在真空中浓缩以得到期望产物。根据合成方案6制备以下类似物：(3r)-n-(4-(4-(2-氨基-6-甲基嘧啶-4-基)-1,4-氧氮杂环庚烷-3-基)-3-氯苯基)-四氢呋喃-3-甲酰胺(52)i-280(在氧氮杂环庚烷3-位置上的外消旋混合物)1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.74(s,1h),7.54(s,1h),7.30-7.21(m,1h),7.15(d,j＝8.4hz,1h),5.53(s,1h),4.66(s,2h),4.29(dd,j＝13.6,5.0hz,1h),4.10-3.97(m,3h),3.99-3.75(m,2h),3.66-3.43(m,3h),3.11-2.95(m,1h),2.32-2.22(m,2h),2.12(s,3h),2.02-1.89(m,1h),1.80(d,j＝14.3hz,3h).-esi-msm/z计算431.17，实测432.18(m+1)+；保留时间：0.57分钟(3s)-n-(4-(4-(2-氨基-6-甲基嘧啶-4-基)-1,4-氧氮杂环庚烷-3-基)-3-氯苯基)-四氢呋喃-3-甲酰胺(53)i-281(在氧氮杂环庚烷3-位置上的外消旋混合物)7.74(s,1h),7.54(s,1h),7.30-7.21(m,1h),7.15(d,j＝8.4hz,1h),5.53(s,1h),4.64(s,2h),4.30(dd,j＝13.6,5.0hz,1h),4.11-3.99(m,3h),3.95-3.79(m,2h),3.65-3.43(m,3h),3.11-2.95(m,1h),2.32-2.19(m,2h),2.12(s,3h),2.04-1.89(m,1h),1.87-1.72(m,3h).-esi-msm/z计算431.17，实测432.14(m+1)+；保留时间：0.57分钟(±)-n-(4-(4-(2-氨基-6-甲基嘧啶-4-基)-1,4-氧氮杂环庚烷-3-基)-3-氯苯基)-2,2-二氟丙酰胺(54)i-2281hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.91(s,1h),7.78(s,1h),7.36-7.31(m,1h),7.22(d,j＝8.4hz,1h),5.53(s,1h),4.60(s,2h),4.31(dd,j＝13.6,5.0hz,2h),4.06(d,j＝12.5hz,1h),3.65-3.47(m,4h),2.13(s,3h),1.89(t,j＝19.3hz,5h)；esi-msm/z计算425.1，实测426.2(m+1)+；保留时间：0.64分钟。(±)-n-(4-(4-(2-氨基-6-甲基嘧啶-4-基)-1,4-氧氮杂环庚烷-3-基)-3-氯苯基)-2,2-二氟乙酰胺(55)i-2781hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.90(s,1h),7.77(s,1h),7.35(dd,j＝8.5,2.2hz,1h),7.23(d,j＝8.4hz,1h),6.01(t,j＝54.2hz,1h),5.53(s,1h),4.64(s,2h),4.31(dd,j＝13.6,4.9hz,1h),4.15-4.01(m,1h),3.68-3.46(m,3h),2.13(s,3h),2.06-1.91(m,2h),1.88-1.76(m,2h)；esi-msm/z计算411.1，实测412.1(m+1)+；保留时间：0.6分钟。(±)-n-(4-(4-(2-氨基-6-甲基嘧啶-4-基)-1,4-氧氮杂环庚烷-3-基)-3-氯苯基)-3-氟四氢呋喃-3-甲酰胺(56)i-2791hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.17(d,j＝7.9hz,1h),7.81(d,j＝7.8hz,1h),7.32(td,j＝8.3,2.2hz,1h),7.20(d,j＝8.5hz,1h),5.53(s,1h),4.61(s,2h),4.30(dd,j＝13.6,5.0hz,1h),4.19-4.02(m,6h),3.68-3.49(m,3h),2.77-2.56(m,1h),2.44-2.27(m,1h),2.12(s,3h),2.03-1.90(m,1h),1.88-1.74(m,2h)；esi-msm/z计算449.2，实测450.1(m+1)+；保留时间：0.6分钟。根据方案6使用4-(3-(5-氨基-2-氯苯基)-1,4-氧氮杂环庚烷-4-基)-6-甲基嘧啶-2-胺46作为起始原料制备以下类似物：(±)-n-[3-[4-(2-氨基-6-甲基-嘧啶-4-基)-1,4-氧氮杂环庚烷-3-基]-4-氯-苯基]-2-(氧杂环丁烷-3-基)乙酰胺(57)i-1851hnmr(300mhz,甲醇-d4)δ6.07-5.93(m,1h),5.75(br,2h),5.26(s,1h),4.27(s,1h),3.87(br,2h),2.80(m,4h),2.52-2.21(m,5h),1.74-1.35(m,2h),0.83(s,3h),0.56(m,2h)；esi-msm/z计算431.2，实测432.1(m+1)+；保留时间：0.55分钟。(±)-n-[3-[4-(2-氨基-6-甲基-嘧啶-4-基)-1,4-氧氮杂环庚烷-3-基]-4-氯-苯基]环丙烷甲酰胺(58)i-241加热(360k)1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ10.38(s,1h),7.96(s,2h),7.74-7.30(m,8h),6.65(s,1h),5.95(dd,j＝10.3,5.4hz,1h),5.56(s,1h),5.18(dd,j＝10.1,4.9hz,1h),5.10-4.93(m,1h),4.34-4.10(m,3h),4.02-3.55(m,7h),2.29(s,3h),2.00-1.63(m,6h),0.79(d,j＝7.3hz,6h)；esi-msm/z计算401.2，实测402.2(m+1)+；保留时间：0.62分钟。(s)-n-[3-[(3s)-4-(2-氨基-6-甲基-嘧啶-4-基)-1,4-氧氮杂环庚烷-3-基]-4-氯-苯基]-3-羟基-丙酰胺(59)i-283使用类似的操作得到外消旋物质，并然后进行手性hplc纯化(柱(oj-h20x250m),流动相(80％己烷类/20％ipa/0.2％二乙胺)，流速20ml/min)。峰b:ee:91％；[α]d(c＝0.5,meoh)+32.4；1hnmr(300mhz,甲醇-d4)δ7.63(d,j＝2.6hz,1h),7.49(d,j＝8.8hz,1h),7.35(d,j＝8.7hz,1h),5.46(br,3h),4.30(dd,j＝13.6,5.0hz,1h),4.11-3.97(m,1h),3.85(t,j＝6.2hz,2h),3.79-3.48(m,3h),2.53(t,j＝6.1hz,2h),2.07(s,3h),1.87(m,2h)；esi-msm/z计算405.2，实测406.2(m+1)+；保留时间：0.58分钟。n-(3-(4-(2-氨基-6-甲基嘧啶-4-基)-1,4-氧氮杂环庚烷-3-基)-4-氯苯基)-2,2,2-三氟乙酰胺(60)i-177使用类似的操作得到外消旋物质，并然后进行手性hplc纯化(柱(oj-h20x250m),流动相(80％己烷类/20％ipa/0.2％二乙胺)，流速20ml/min)。峰b:ee:99％；[α]d(c＝0.5,meoh)+157.3；1hnmr(300mhz,甲醇-d4)δ6.35(d,j＝2.5hz,2h),6.16(d,j＝9.2hz,1h),4.22(br,1h),3.02(dd,j＝13.6,5.1hz,1h),2.88-2.67(m,1h),2.56-2.23(m,3h),2.03(m,2h),0.59(m,2h)；esi-msm/z计算429.1，实测429.9(m+1)+；保留时间：0.65分钟。(±)-n-[3-[4-(2-氨基-6-甲基-嘧啶-4-基)-1,4-氧氮杂环庚烷-3-基]-4-氯-苯基]-2-(二甲基氨基)乙酰胺(61)i-168加热(360k)1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ9.90(s,1h),7.73(d,j＝8.7hz,1h),7.63(d,j＝2.6hz,1h),7.38(d,j＝8.7hz,1h),5.96(brs,2h),5.03(br,2h),4.11(s,1h),3.94(m,1h),3.74-3.47(m,3h),3.33(s,6h),3.04(s,2h),2.25(s,3h),1.98(br,2h)；esi-msm/z计算418.2，实测419.1(m+1)+；保留时间：0.58分钟。(±)-n-[3-[4-(2-氨基-6-甲基-嘧啶-4-基)-1,4-氧氮杂环庚烷-3-基]-4-氯-苯基]氧杂环丁烷-2-甲酰胺(62)i-1841hnmr(300mhz,甲醇-d4)δ8.60(s,1h),6.59-6.42(m,1h),6.37-6.19(m,1h),6.10(dd,j＝22.6,8.7hz,1h),5.20(s,0.5h),4.76(dd,j＝10.2,5.2hz,0.5h),4.34(s,0.5h),4.04(dd,j＝10.2,5.0hz,0.5h),3.78(dd,j＝9.1,6.7hz,1h),3.48-3.29(m,2h),3.16-2.91(m,2h),2.81-2.26(m,4h),1.85-1.25(m,2h),1.02(s,1.5h),0.89(d,j＝0.8hz,1.5h),0.61(m,2h)；esi-msm/z计算417.2，实测418.0(m+1)+；保留时间：0.6分钟。(±)-n-[3-[4-(2-氨基-6-甲基-嘧啶-4-基)-1,4-氧氮杂环庚烷-3-基]-4-氯-苯基]-3-羟基-3-甲基-丁酰胺(63)i-2511hnmr(300mhz,甲醇-d4)δ7.75(t,j＝10.0hz,1h),7.48-7.40(m,1h),7.39-7.29(m,1h),6.52(s,0.5h),6.08(dd,j＝10.3,5.3hz,0.5h),5.65(d,j＝3.3hz,0.5h),5.35(dd,j＝10.5,5.1hz,0.5h),5.20(d,j＝14.4hz,0.5h),4.46-4.19(m,1.5h),4.14-3.55(m,4h),2.48(d,j＝1.4hz,1.5h),2.34(d,j＝0.8hz,1h),2.21(t,j＝0.9hz,1.5h),2.09(d,j＝1.1hz,1h),1.47-1.21(m,6h)；esi-msm/z计算433.2，实测434.2(m+1)+；保留时间：0.59分钟。实施例7合成方案7:(±)-n-(4-(4-(2-氨基-6-甲基嘧啶-4-基)-1,4-氧氮杂环庚烷-3-基)-3-氯苯基)-2-羟基-2-甲基丙酰胺i-277(a)2-羟基-2-甲基丙酰胺,naotbu,tbuxphospdg3,tbuoh,60℃；(b)sfc手性分离(s)-n-(4-(4-(2-氨基-6-甲基嘧啶-4-基)-1,4-氧氮杂环庚烷-3-基)-3-氯苯基)-2-羟基-2-甲基丙酰胺(64)i-276的形成在微波管中，将4-[3-(4-溴-2-氯-苯基)-1,4-氧氮杂环庚烷-4-基]-6-甲基-嘧啶-2-胺,31,(0.77g,1.86mmol)、2-羟基-2-甲基-丙酰胺(0.45g,4.36mmol)、叔丁醇钠(0.56g,5.78mmol)和[2-(2-氨基苯基)苯基]-甲基磺酰氧基-钯；二叔丁基-[2-(2,4,6-三异丙基苯基)苯基]磷烷(tbuxphospdg3)(0.06g,0.08mmol)在2-甲基-2-丙醇(14ml)中的混合物抽真空并用氮气回填3次。然后将管加热至60℃保持3小时。将反应混合物用二氯甲烷稀释，并用水、盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩。将得到的残余物通过反相硅胶色谱法纯化，其中使用c-18(150g)isco柱用0-90％ch3cn/h2o(甲酸铵调节剂)洗脱。将纯级分在真空中浓缩，用二氯甲烷稀释，并用水洗涤。将有机相穿过分相器并在真空中浓缩以得到207mg期望产物。对外消旋混合物进行sfc手性纯化(柱-ia,20x250mm流动相-20％meoh(5mm氨),80％co2流速-80ml/min)。峰b：1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.68(s,1h),7.83(s,1h),7.31(dd,j＝8.4,2.2hz,1h),7.16(d,j＝8.5hz,1h),5.53(s,1h),4.60(s,2h),4.30(dd,j＝13.6,5.0hz,1h),4.08(d,j＝15.8hz,1h),3.64-3.45(m,4h),2.12(s,3h),1.80(d,j＝14.3hz,4h),1.54(s,6h)；esi-msm/z计算419.2，实测420.2(m+1)+；保留时间：0.58分钟。实施例8合成方案8：(±)-4-(3-(2-氯-5-(甲基磺酰基)苯基)-1,4-氧氮杂环庚烷-4-基)-6-甲基嘧啶-2-胺(69)i-311(a)tms-重氮甲烷,甲苯,甲醇：(b)nabh4,meoh；(c)戴斯-马丁过碘烷,二氯甲烷；(d)4a分子筛,3-((三丁基甲锡烷基)甲氧基)丙烷-1-胺,ch2cl2；然后2,6-二甲基吡啶,cu(otf)2,六氟异丙醇,ch2cl2；(e)2-氨基-4-氯-6-甲基嘧啶,nmp,150℃；(f)sfc手性分离2-氯-5-(甲基磺酰基)苯甲酸甲酯(65)的形成向2-氯-5-甲基磺酰基-苯甲酸(3.0g,12.8mmol)在甲苯(45ml)和meoh(10ml)中的溶液中逐滴加入tms-重氮甲烷(10.7ml2m在己烷中，21.4mmol)。将反应混合物搅拌3小时并将溶剂在真空中浓缩以得到3克作为褐色蓬松固体的期望产物，将其不经进一步纯化地使用：1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ8.32(d,j＝2.3hz,1h),8.10(dd,j＝8.4,2.4hz,1h),7.90(d,j＝8.5hz,1h),3.92(s,3h),3.30(s,6h)；esi-msm/z计算247.99，实测249.12(m+1)+；保留时间：0.71分钟。(2-氯-5-(甲基磺酰基)苯基)甲醇(66)的形成向2-氯-5-甲基磺酰基-苯甲酸甲酯,65,(3.0g,12.1mmol)在etoh(45ml)中的悬浮液中加入nabh4(1.83g,48.4mmol)。将反应混合物在室温搅拌1小时，然后加热至50℃以溶解混合物。3小时以后，将混合物通过缓慢加入饱和nh4cl水溶液中进行淬灭。将水相用etoac萃取2次。将合并的有机相用饱和nahco3水溶液洗涤，干燥(mgso4)，过滤并在真空中浓缩以得到2.5克作为橙色油的期望产物。将粗残余物用40gisco柱使用0-30％etoac/ch2cl2梯度通过硅胶色谱法纯化以得到2.0克作为白色固体的产物：esi-msm/z计算219.99，实测221.06(m+1)+；保留时间：0.61分钟。2-氯-5-(甲基磺酰基)苯甲醛(67)的形成将(2-氯-5-甲基磺酰基-苯基)甲醇,66,(1.00g,4.50mmol)溶解在二氯甲烷(23ml)中。加入戴斯-马丁过碘烷(2.49g,5.87mmol)并将反应混合物在室温搅拌16小时。将该溶液稀释进饱和nahco3水溶液中并用etoac萃取2次。将合并的有机相用饱和nahco3水溶液洗涤，干燥(mgso4)，过滤并在真空中浓缩。将粗残余物用40gisco柱使用0-20％etoac/ch2cl2梯度通过硅胶色谱法纯化以得到760mg期望产物：1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ10.36(s,1h),8.31(d,j＝2.4hz,1h),8.20(dd,j＝8.4,2.4hz,1h),7.94(d,j＝8.4hz,1h),3.32(s,3h)。3-(2-氯-5-(甲基磺酰基)苯基)-1,4-氧氮杂环庚烷(68)的形成向3-(三丁基甲锡烷基甲氧基)丙烷-1-胺(0.88g,2.33mmol)在二氯甲烷(6ml)中的溶液中加入2-氯-5-甲基磺酰基-苯甲醛,67,(0.51g,2.33mmol)，随后加入4a分子筛。将混合物搅拌过夜，过滤以除去分子筛，并用二氯甲烷(25ml)稀释。在含有六氟异丙醇(7ml)的单独烧瓶中加入2,6-二甲基吡啶(0.28ml,2.39mmol)，随后加入cu(otf)2(0.85g,2.34mmol)。将混合物搅拌1小时，然后一次性加入上面制备的亚胺溶液。将反应物在室温搅拌3天。将混合物用60ml饱和nahco3水溶液和10％氢氧化铵的2:1混合物稀释。搅拌30分钟以后，将有机层除去并用饱和nahco3水溶液、然后用盐水洗涤2次。将有机层穿过相分离漏斗并在真空中浓缩。将得到的残余物通过反相硅胶色谱法使用isco-100克c18-aq柱(用01.％tfa/h2o和0.1％tfa/ch3cn洗脱)纯化。将含有产物的级分在真空中浓缩并将残余物用二氯甲烷稀释，并用饱和nahco3水溶液中和。将有机相穿过分相器并在真空中浓缩。1hnmr显示期望产物和额外杂质。不经进一步纯化地使用产物：1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ8.16(d,j＝2.4hz,1h),7.81(dd,j＝8.4,2.4hz,1h),7.70(d,j＝8.4hz,1h),7.54(t,j＝7.6hz,1h),4.29(dd,j＝9.0,3.1hz,1h),3.91-3.76(m,2h),3.76-3.63(m,1h),3.22(s,3h),3.12(dd,j＝12.7,8.7hz,1h),2.89(dt,j＝13.6,6.8hz,2h),1.93-1.78(m,2h)；esi-msm/z计算390.05，实测390.09(m+1)+；保留时间：0.50分钟。4-(3-(2-氯-5-(甲基磺酰基)苯基)-1,4-氧氮杂环庚烷-4-基)-6-甲基嘧啶-2-胺(69)的形成向3-(2-氯-5-甲基磺酰基-苯基)-1,4-氧氮杂环庚烷,68,(0.200g,0.690mmol)在nmp(6ml)中的溶液中加入4-氯-6-甲基-嘧啶-2-胺(0.123g,0.857mmol)。将反应混合物加热至150℃保持18小时。将反应混合物冷却至室温并将物质直接加载到50giscoc18-aq柱上，并通过反相硅胶色谱法纯化，其中使用50克isco柱用0.1％tfa/h2o和0.1％tfa/ch3cn洗脱。将纯级分合并，并在真空中浓缩。将残余物用二氯甲烷稀释，用饱和nahco3水溶液中和，穿过分相器，并将得到的有机相在真空中浓缩以得到84mg棕色固体：高温(360k)1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ7.85-7.73(m,2h),7.71(d,j＝8.3hz,1h),5.75-5.54(m,2h),5.50-5.34(m,2h),4.48(d,j＝14.9hz,1h),4.11(dd,j＝13.5,4.9hz,1h),3.92-3.65(m,3h),3.67-3.50(m,1h),3.18-3.11(m,3h),2.03(d,j＝5.4hz,3h),1.80(s,2h)。对外消旋混合物进行sfc手性分离:在50％ipa、50％己烷类、0.2％二乙胺(在ad-h上)制备。峰a:(r)-4-(3-(2-氯-5-(甲基磺酰基)苯基)-1,4-氧氮杂环庚烷-4-基)-6-甲基嘧啶-2-胺(70),通过hplc确定96.4％ee；加热(360k)1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ7.81(ddd,j＝8.3,2.3,1.1hz,1h),7.78(d,j＝2.3hz,1h),7.71(dd,j＝8.3,1.2hz,1h),5.70(s,1h),5.62(dd,j＝9.9,4.8hz,1h),5.43(s,2h),4.48(d,j＝15.4hz,1h),4.11(dd,j＝13.4,4.9hz,1h),3.97-3.68(m,3h),3.66-3.52(m,1h),3.16(d,j＝1.2hz,3h),2.04(d,j＝1.0hz,3h),1.89-1.70(m,2h)；esi-msm/z计算396.10，实测397.25(m+1)+；保留时间：0.56分钟；[α]d＝-42.40(c＝5mg/2mlmeoh)。i-102峰b(s)-4-(3-(2-氯-5-(甲基磺酰基)苯基)-1,4-氧氮杂环庚烷-4-基)-6-甲基嘧啶-2-胺(71),通过hplc确定98+％ee；加热(360k)1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ7.81(dd,j＝8.3,2.3hz,1h),7.78(d,j＝2.2hz,1h),7.71(d,j＝8.3hz,1h),5.70(s,1h),5.62(dd,j＝9.9,4.9hz,1h),5.42(s,2h),4.48(d,j＝15.2hz,1h),4.11(dd,j＝13.5,4.9hz,1h),3.94-3.70(m,3h),3.60(ddd,j＝12.0,9.5,4.7hz,1h),3.15(s,3h),2.04(s,3h),1.80(dt,j＝8.3,4.2hz,2h)；esi-msm/z计算396.10，实测397.20(m+1)+；保留时间：0.55分钟；[□]d＝+77.82(c＝5.5mg/2mlmeoh)。i-103根据合成方案8制备下述类似物：1-(3-(4-(2-氨基-6-甲基嘧啶-4-基)-1,4-氧氮杂环庚烷-3-基)-4-氯苯基)吡咯烷-2-酮(72)i-1191hnmr(400mhz,dmso-d6)δ7.76(d,j＝2.7hz,1h),7.45(dd,j＝8.7,2.7hz,1h),7.39(d,j＝8.8hz,1h),5.59(s,1h),5.42(s,3h),4.63(d,j＝15.1hz,1h),4.12(dd,j＝13.4,5.0hz,1h),3.91(dt,j＝11.5,3.8hz,1h),3.81-3.73(m,2h),3.72-3.52(m,3h),2.47-2.40(m,2h),2.08-2.01(m,2h),2.00(s,3h),1.80(ddt,j＝10.9,7.5,4.2hz,2h)；esi-msm/z计算401.16，实测402.0(m+1)+；保留时间：0.65分钟。实施例9合成方案9：(±)-4-(2-(2,5-二甲氧基苯基)氮杂环庚烷-1-基)-6-甲基嘧啶-2-胺(77)i-25(a)dmf,pocl3,ch2cl2,0℃至40℃；(b)2,5-二甲氧基苯基硼酸,pd(ph3p)2cl2,dme,50℃；(c)pd/c,hoac,etoac,meoh；(d)etmgbr,thf,0℃；(e)2-氨基-4-氯-6-甲基嘧啶,nmp,150℃；(f)sfc手性分离7-氯-2,3,4,5-四氢-1h-氮杂环庚三烯-1-甲醛(73)的形成给配备悬顶式搅拌器、温度探头、加料漏斗、氮气入口和回流冷凝器的3-颈3l圆底烧瓶装入在二氯甲烷(500ml)中的dmf(360ml,4.65mol)并搅拌5分钟，并然后冷却至0℃。历时60分钟加入在二氯甲烷(300ml)中的pocl3(220ml,2.36mol)，同时维持内部温度低于7℃。将反应混合物温热至40℃(观察到无色溶液变成淡橙色)，在该温度搅拌45分钟。在回流下历时45分钟加入在二氯甲烷(450ml)中的氮杂环庚烷-2-酮(85g,751.2mmol)(观察到tmax45℃)。将得到的反应混合物在该温度搅拌3h，此时hplc-分析揭示起始原料的耗尽。将反应混合物冷却至环境温度，倒入碎冰(3l)，并然后历时12h达到环境温度。将水层分离，用固体k2co3碱化直到ph9，将其温热至环境温度并在该温度搅拌18h。将混合物用二氯甲烷(2l)稀释并将有机层分离。将水层用二氯甲烷(1l)萃取并将合并的有机萃取物用水(100ml)、盐水(200ml)洗涤，经na2so4干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物使用0％→30％乙酸乙酯/庚烷(其含有1％et3n)通过硅胶塞(plug)纯化，将含有期望产物的级分收集，在减压下浓缩，以得到作为澄清无色油的7-氯-2,3,4,5-四氢氮杂环庚三烯-1-甲醛(110g,92％)。7-(2,5-二甲氧基苯基)-2,3,4,5-四氢-1h-氮杂环庚三烯-1-甲醛(74)的形成在氮气下给2-颈圆底烧瓶装入7-氯-2,3,4,5-四氢氮杂环庚三烯-1-甲醛,73,(3.00g,18.80mmol)、(2,6-二甲氧基苯基)硼酸(4.45g,24.44mmol)、dme(24.67ml)和双(三苯基膦)二氯化钯(ii)(0.53g,0.75mmol)。将反应混合物在50℃搅拌过夜。将混合物用水和二氯甲烷稀释。通过分相器分离各层，并在真空中浓缩有机相。将粗残余物使用isco12ggold柱；10-100％etoac在庚烷中)通过硅胶色谱法纯化为淡黄色油。1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ7.79(s,1h),7.27(t,j＝8.4hz,1h),6.67(d,j＝8.4hz,2h),5.41(t,j＝6.1hz,1h),3.74(s,6h),3.69-3.48(m,2h),2.31-2.12(m,2h),1.83-1.48(m,4h)；esi-msm/z计算261.14，实测262.15(m+1)+；保留时间：0.84分钟。2-(2,5-二甲氧基苯基)氮杂环庚烷-1-甲醛(75)的形成向7-(2,6-二甲氧基苯基)-2,3,4,5-四氢氮杂环庚三烯-1-甲醛,74,(3.00g,11.48mmol)在meoh(30ml)和etoac(30ml)中的溶液中加入hoac(9ml)和pd/c(0.24g,2.30mmol)。用真空净化3次后给烧瓶加载氢气球。将混合物在室温搅拌过夜。将混合物穿过硅藻土过滤并蒸发溶剂。将得到的粗制油不经进一步纯化地使用。(±)-2-(2,5-二甲氧基苯基)氮杂环庚烷(76)的形成在0℃向2-(2,4-二甲氧基苯基)氮杂环庚烷-1-甲醛,75,(1.80g,6.51mmol)在thf(50ml)中的溶液中加入乙基溴化镁(2.21g,2.17ml3m在乙醚中的溶液，6.51mmol)。将混合物在0℃搅拌3小时。将混合物通过加入2nnaoh溶液小心地淬灭，并然后用etoac萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，并经mgso4干燥，过滤并在真空中浓缩。将粗残余物通过isco纯化，用甲醇/二氯甲烷梯度洗脱。(r)-4-(2-(2,5-二甲氧基苯基)氮杂环庚烷-1-基)-6-甲基嘧啶-2-胺(78)和(s)-4-(2-(2,5-二甲氧基苯基)氮杂环庚烷-1-基)-6-甲基嘧啶-2-胺(79)的形成向在瓶内的固体4-氯-6-甲基-嘧啶-2-胺(0.15g,1.02mmol)和2-(2,4-二甲氧基苯基)氮杂环庚烷,76,(0.24g,1.02mmol)的混合物中加入etoh(2ml)。将瓶放在热板上并在没有盖的情况下在180℃加热2小时。将粗残余物通过硅胶色谱法纯化，其中使用40gisco柱用20％meoh-二氯甲烷/二氯甲烷梯度洗脱，以得到32mg期望产物：1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ7.19(s,2h),6.91(dd,j＝36.7,8.5hz,1h),6.61(s,1h),6.52-6.36(m,2h),5.70(s,1h),4.78(dd,j＝67.0,11.7hz,2h),3.88(s,3h),3.73(d,j＝2.4hz,5h),3.62-3.14(m,6h),2.18(d,j＝39.5hz,5h),1.95-1.70(m,5h),1.34(dd,j＝49.7,10.8hz,3h)；esi-msm/z计算342.21，实测343.32(m+1)+；保留时间：0.72分钟。对外消旋体(4.0g)进行sfc分离(柱：ic,4.6x100mmic,20x250mm流动相:40％etoh(5mm氨),60％co240％etoh(5mm氨),60％co2)以得到：峰a：1.61克(r)-4-(2-(2,5-二甲氧基苯基)氮杂环庚烷-1-基)-6-甲基嘧啶-2-胺(78)：ee＝98％；[α]d(c＝1.0,meoh)+111.98；1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ6.94(br,1h),6.75(br,1h),6.48(s,1h),5.89(s,3h),4.76(brs,1h),3.83(s,3h),3.64(s,3h),3.32(brs,2h),1.94(br,3h),1.81-0.95(m,8h)；esi-msm/z计算342.21，实测343.27(m+1)+；保留时间：0.74分钟。i-40峰b：1.21克(s)-4-(2-(2,5-二甲氧基苯基)氮杂环庚烷-1-基)-6-甲基嘧啶-2-胺(79):ee＝96％；[α]d(c＝1.0,meoh)-147.32；1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ7.56-7.10(br,2h),6.89(br,2h),6.64-6.39(m,1h),5.86-5.65(m,1h),4.83(br,1h),4.05(d,j＝15.3hz,0.5h),3.83(s,3h),3.67(s,3h),3.59-3.41(m,1.5h),2.22(d,j＝37.7hz,3h),2.00-0.94(m,8h)；esi-msm/z计算342.21，实测343.32(m+1)+；保留时间：0.76分钟。i-41根据合成方案9制备以下类似物：(±)-4-(2-(2-氯-5-甲氧基苯基)氮杂环庚烷-1-基)-6-甲基嘧啶-2-胺(80)i-1171hnmr(300mhz,dmso-d6)δ7.77(s,1h),7.52-7.28(m,2h),6.90(ddd,j＝20.8,8.8,2.8hz,1h),6.58(s,0h),5.82-5.46(m,1h),5.03-4.69(m,1h),4.13(d,j＝15.2hz,1h),3.58-3.25(m,12h),2.28(s,2h),2.04-1.08(m,9h)；esi-msm/z计算346.16，实测347.17(m+1)+；保留时间：0.72分钟。(r)-4-(2-(2-氯-5-甲氧基苯基)氮杂环庚烷-1-基)-6-甲基嘧啶-2-胺(81)i-135和(s)-4-(2-(2-氯-5-甲氧基苯基)氮杂环庚烷-1-基)-6-甲基嘧啶-2-胺(81)i-136对4-[2-(2-氯-5-甲氧基-苯基)氮杂环庚烷-1-基]-6-甲基-嘧啶-2-胺(450mg,1.289mmol)进行sfc分离。sfc条件：柱：ic,20x250mm；流动相:30％meoh(5mm氨),70％co2；流速：75ml/min；浓度:～40mg/ml(meoh)；注射体积:500μl；波长:214nm；方法类型:等度峰a:[α]d(c＝0.5,meoh)+74.56；99.4％ee(r)-4-[2-(2-氯-5-甲氧基-苯基)氮杂环庚烷-1-基]-6-甲基-嘧啶-2-胺(81):1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ7.36(d,j＝8.8hz,1h),6.85(d,j＝8.2hz,1h),6.62(s,1h),6.07(br,2h),4.78(brs,1h),3.70(s,3h),3.29(br,2h),1.99(s,3h),1.88-1.09(m,8h)；esi-msm/z计算346.16，实测347.2(m+1)+；保留时间：0.72分钟。i-135峰b:[α]d(c＝0.5,meoh)-76.80；99％ee(s)-4-[2-(2-氯-5-甲氧基-苯基)氮杂环庚烷-1-基]-6-甲基-嘧啶-2-胺(82)(200mg,89％)：1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ7.78(s,1h),7.39(m,2h),7.01-6.77(m,1h),6.62(d,3.0hz,1h),6.49(s,0.5h),5.72(dd,j＝12.5,5.1hz,0.5h),5.55(s,0.5h),5.07-4.89(m,0.5h),4.79(d,j＝13.8hz,0.5h),4.13(d,j＝15.3hz,0.5h),3.73(d,j＝3.3hz,3h),3.57(t,j＝11.9hz,1h),3.18(s,1h),2.28(s,1.5h),2.15(s,1.5h),2.05-0.97(m,8h)；esi-msm/z计算346.16，实测347.15(m+1)+；保留时间：0.72分钟。i-136(±)-4-[2-(2-氟-6-甲氧基-苯基)氮杂环庚烷-1-基]-6-甲基-嘧啶-2-胺(83)i-501hnmr(300mhz,dmso-d6)δ7.44-6.59(m,5h),5.68(s,1h),5.04(d,j＝11.0hz,0.5h),4.67(d,j＝14.2hz,0.5h),3.94(s,3h),3.60-3.10(m,2h),2.29-1.69(m,8h),1.53-0.87(m,3h)；esi-msm/z计算330.19，实测331.29(m+1)+；保留时间：0.72分钟。(±)-4-[2-(4-氯苯基)氮杂环庚烷-1-基]-6-甲基-嘧啶-2-胺(i-43)1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ7.37(d,j＝8.2hz,2h),7.28(d,j＝8.3hz,2h),6.84(s,2h),5.81(s,1h),4.76(br,1h),4.00-2.99(m,2h),2.20(s,3h),1.95-0.97(m,8h)；esi-msm/z计算316.15，实测317.24(m+1)+；保留时间：0.72分钟。(±)-4-[2-(3-氯苯基)氮杂环庚烷-1-基]-6-甲基-嘧啶-2-胺(i-44)1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ7.78-7.12(m,5h),6.29(s,2h),6.10-5.47(m,1h),4.43-3.61(m,1h),3.34-2.92(m,2h),2.14(s,3h),1.98-0.89(m,8h)；esi-msm/z计算316.15，实测317.19(m+1)+；保留时间：0.72分钟。(±)-4-[2-(3-氟苯基)氮杂环庚烷-1-基]-6-甲基-嘧啶-2-胺i-29高温(360k)1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ7.31(dd,j＝14.4,7.7hz,1h),7.06(d,j＝7.8hz,1h),6.95(dd,j＝14.0,5.8hz,2h),5.74(s,1h),5.43(brs,3h),4.07(brs,1h),3.16(dd,j＝13.4,11.5hz,1h),2.46-2.35(m,1h),2.04(s,3h),1.88-1.62(m,4h),1.62-1.50(m,1h),1.41-1.21(m,2h)。esi-msm/z计算300.18，实测301.21(m+1)+；保留时间：0.64分钟。(±)-4-[2-(2,4-二甲氧基苯基)氮杂环庚烷-1-基]-6-甲基-嘧啶-2-胺(84)i-511hnmr(300mhz,dmso-d6)δ7.19(s,2h),6.91(dd,j＝36.7,8.5hz,1h),6.61(s,1h),6.52-6.36(m,2h),5.70(s,1h),4.78(dd,j＝67.0,11.7hz,2h),3.88(s,3h),3.73(d,j＝2.4hz,5h),3.62-3.14(m,6h),2.18(d,j＝39.5hz,5h),1.95-1.70(m,5h),1.34(dd,j＝49.7,10.8hz,3h)；esi-msm/z计算342.20，实测343.32(m+1)+；保留时间：0.72分钟。(±)-4-(2-环戊基氮杂环庚烷-1-基)-6-甲基嘧啶-2-胺i-9将4-氯-6-甲基-嘧啶-2-胺(0.094g,0.657mmol)、2-环戊基氮杂环庚烷(0.100g,0.598mmol)和ipr2net(0.230ml,1.320mmol)在ipa(0.6ml)中的悬浮液密封在微波管中并在160℃照射2小时。将混合物在真空中浓缩并通过反相色谱法(0.1％tfa/乙腈)纯化。将所述物质转化成hcl盐以得到46mg期望产物：1hnmr(400mhz,meod)δ6.31(2s,1h),5.06-4.91(m,1h),4.48-3.34(m,2h),2.35-2.27(m,3h),2.27-2.15(m,1h),2.02(qd,j＝16.7,8.3hz,1h),1.92-1.15(m,14h),1.14-0.96(m,1h)；esi-msm/z计算274.22，实测275.18(m+1)+；保留时间：2.84分钟(±)-4-甲基-6-[2-(4-吡啶基)氮杂环庚烷-1-基]嘧啶-2-胺i-35esi-msm/z计算283.18，实测284.22(m+1)+；保留时间：2.14分钟。(±)-4-[2-(4-氟苯基)氮杂环庚烷-1-基]-6-甲基-嘧啶-2-胺i-34高温(360k)1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ7.28-7.21(m,2h),7.05(m,2h),5.72(s,1h),5.65(s,2h),5.42(m,3h),4.03(s,1h),3.15(dd,j＝13.3,11.6hz,1h),2.44-2.34(m,1h),2.03(s,3h),1.90-1.65(m,4h),1.63-1.48(m,1h),1.42-1.21(m,2h)。esi-msm/z计算300.18，实测301.22(m+1)+；保留时间：2.97分钟。(±)-4-甲基-6-[2-(对甲苯基)氮杂环庚烷-1-基]嘧啶-2-胺i-33高温(360k)1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ7.12-7.04(m,4h),5.70(s,1h),5.65(s,2h),5.39(s,1h),5.39-5.20(m,1h),4.08(s,1h),3.18-3.07(m,1h),2.42-2.32(m,1h),2.24(s,3h),2.02(s,3h),1.88-1.66(m,4h),1.63-1.50(m,1h),1.31(m,2h)。esi-msm/z计算296.20，实测297.25(m+1)+；保留时间：3.07分钟。(±)-4-[2-(4-甲氧基苯基)氮杂环庚烷-1-基]-6-甲基-嘧啶-2-胺i-23高温(360k)1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ7.12-7.04(m,4h),5.70(s,1h),5.65(s,2h),5.39(s,1h),5.39-5.20(m,1h),4.08(s,1h),3.18-3.07(m,1h),2.42-2.32(m,1h),2.24(s,3h),2.02(s,3h),1.88-1.66(m,4h),1.63-1.50(m,1h),1.31(m,2h)；esi-msm/z计算296.20，实测297.25(m+1)+；保留时间：3.07分钟。实施例10合成方案10：(±)-4-[2-(2,5-二甲氧基-4-吡啶基)氮杂环庚烷-1-基]-6-甲基-嘧啶-2-胺(88)i-116(a)(2,5-二甲氧基-4-吡啶基)硼酸,pd(ph3p)2cl2,nahco3,dme,水,60℃；(c)pd/c,甲酸,etoac,meoh；(d)nbuli,thf,-78℃；(e)2-氨基-4-氯-6-甲基嘧啶,nmp,150℃；(f)sfc手性分离7-(2,5-二甲氧基-4-吡啶基)-2,3,4,5-四氢氮杂环庚三烯-1-甲醛(85)的形成在氮气下给2-颈rb烧瓶装入在dme(10ml)中的7-氯-2,3,4,5-四氢氮杂环庚三烯-1-甲醛,73,(0.79g,4.95mmol)、(2,5-二甲氧基-4-吡啶基)硼酸(1.00g,5.46mmol)，随后装入nahco3(8ml1.2m溶液,9.6mmol)和双(三苯基膦)二氯化钯(ii)(0.14g,0.20mmol)。在60℃搅拌过夜。加入水和二氯甲烷。通过分相器分离各层，并在第二次萃取后在真空中浓缩有机物。通过硅胶色谱法(40ggold柱；10-100％etoac/庚烷类梯度)纯化，得到1g(47％)期望产物：1hnmr(300mhz,cdcl3)δ7.94(s,1h),7.75(s,1h),7.28(d,j＝1.1hz,1h),6.64(s,1h),3.91(s,3h),3.84(s,3h),3.80-3.69(m,2h),2.43-2.29(m,2h),1.87(dd,j＝8.5,3.8hz,2h),1.71-1.64(m,2h)；esi-msm/z计算262.13，实测263.07(m+1)+；保留时间：0.75分钟。2-(2,5-二甲氧基-4-吡啶基)氮杂环庚烷-1-甲醛(86)的形成在n2气氛下向7-(2,5-二甲氧基-4-吡啶基)-2,3,4,5-四氢氮杂环庚三烯-1-甲醛,85,(1.0g,3.8mmol)在meoh(20ml)和etoac(20ml)中的溶液中加入甲酸(1.7g,37.0mmol)和pd/c(40mg,0.4mmol)。然后将反应混合物装入h2(气球)并在室温搅拌过夜。穿过硅藻土过滤，将溶剂蒸发。将残余物通过在isco中的硅胶柱(40g)纯化，用0％至50％etoac/庚烷类梯度洗脱。将期望的级分收集和蒸发以得到1.0克(51％)期望产物：esi-msm/z计算264.15，实测265.14(m+1)+；保留时间：0.72分钟。2-(2,5-二甲氧基-4-吡啶基)氮杂环庚烷(87)的形成在-78℃向2-(2,5-二甲氧基-4-吡啶基)氮杂环庚烷-1-甲醛,86,(1.00g,3.78mmol)在thf(20ml)中的溶液中加入正丁基锂(5.0ml1.6m,8.00mmol)。将混合物在-78℃搅拌2小时。将反应混合物通过加入meoh小心地淬灭。向混合物中加入2nhcl溶液直到达到ph＝2。然后通过加入6nnaoh将得到的溶液碱化，直到达到ph＝10。将水溶液用etoac萃取并将合并的有机层用盐水洗涤，经mgso4干燥，过滤并在真空中浓缩以得到230mg期望产物：esi-msm/z计算236.15，实测237.15(m+1)+；保留时间：0.58分钟。4-[2-(2,5-二甲氧基-4-吡啶基)氮杂环庚烷-1-基]-6-甲基-嘧啶-2-胺(88)i-116的形成向在瓶内的固体4-氯-6-甲基-嘧啶-2-胺(0.12g,0.81mmol)和2-(2,5-二甲氧基-4-吡啶基)氮杂环庚烷(0.23g,0.90mmol)的混合物中加入etoh(2ml)。将瓶放在热板上并在没有盖的情况下在160℃加热2小时。将粗制的固体通过在isco中的硅胶色谱法(40g)纯化，用20％meoh/二氯甲烷-二氯甲烷洗脱，以得到6.5mg期望产物：1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ7.85(s,1h),7.56(br,2h),6.48(s,0.5h),6.30(s,0.5h),5.69(s,1h),4.81(m,1h),3.88(s,3h),3.75(s,3h),3.61-3.25(m,2h),2.28(s,3h),1.99-1.07(m,8h)；esi-msm/z计算343.20，实测344.16(m+1)+；保留时间：0.65分钟。根据合成方案10制备以下类似物:4-[2-(2-氯-5-异丙氧基-苯基)氮杂环庚烷-1-基]-6-甲基-嘧啶-2-胺(89)i-1041hnmr(300mhz,dmso-d6)δ7.78(s,1h),7.50-7.25(m,2h),6.88(ddd,j＝20.5,8.8,2.8hz,1h),6.68-6.39(m,1h),5.81-5.46(m,1h),5.09-4.72(m,1h),4.56(m,1h),4.13(d,j＝14.6hz,1h),3.87-3.46(m,1h),2.22(s,3h),2.05-1.34(m,8h),1.23(d,j＝5.4hz,6h)；esi-msm/z计算374.19，实测375.07(m+1)+；保留时间：0.76分钟。(r)-4-[2-(2-氯-5-异丙氧基-苯基)氮杂环庚烷-1-基]-6-甲基-嘧啶-2-胺(90)i-108sfc条件：柱:ic,4.6x100mmic,20x250mm；流动相:40％etoh(5mm氨),60％co2。峰a:[α]d(c＝0.5,meoh)+58.56；99％ee；(r)-4-[2-(2-氯-5-异丙氧基-苯基)氮杂环庚烷-1-基]-6-甲基-嘧啶-2-胺(90)：1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ7.31(s,1h),6.82(d,j＝8.9hz,1h),6.54(s,1h),5.76(br,3h),5.00-4.37(m,3h),4.01-3.81(m,1h),1.95(s,3h),1.86-1.29(m,8h),1.21(m,6h)；esi-msm/z计算374.19，实测375.07(m+1)+；保留时间：0.75分钟。i-108峰b:[α]d(c＝0.5,meoh)-70.52；98.4％ee；(s)-4-[2-(2-氯-5-异丙氧基-苯基)氮杂环庚烷-1-基]-6-甲基-嘧啶-2-胺(91)：1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ7.32(brs,1h),6.83(brs,1h),6.55(s,1h),5.83(br,3h),4.96-4.43(m,2h),4.02(br,2h),3.17(s,3h),1.95(s,3h),1.86-1.31(m,8h),1.26-1.15(m,6h)；esi-msm/z计算374.19，实测375.12(m+1)+；保留时间：0.77分钟。i-1093-[1-(2-氨基-6-甲基-嘧啶-4-基)氮杂环庚烷-2-基]-4-甲氧基-苯酚(92)i-1071hnmr(300mhz,dmso-d6)δ8.99(br,1h),7.79(s,1h),7.54(s,1h),6.85(dd,j＝20.5,8.7hz,1h),6.69-6.57(m,1h),6.53-6.43(m,1h),6.31(d,j＝2.8hz,0.5h),5.77(s,0.5h),5.70(s,1h),5.09-4.57(m,1h),4.00(m,1h),3.82(s,3h),3.49(m,1h),2.15(s,3h),1.98-1.01(m,8h)；esi-msm/z计算328.19，实测329.17(m+1)+；保留时间：0.67分钟。(r)-3-[1-(2-氨基-6-甲基-嘧啶-4-基)氮杂环庚烷-2-基]-4-甲氧基-苯酚(93)i-127sfc条件：柱:ic,4.6x100mmic,20x250mm；流动相:30％meoh(5mm氨),70％co2。峰a:[α]d(c＝0.5,meoh)+100.16；87.6％ee3-[1-(2-氨基-6-甲基-嘧啶-4-基)氮杂环庚烷-2-基]-4-甲氧基-苯酚(93)：1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ8.84(br,1h),6.81(s,1h),6.55(s,1h),6.39(s,1h),5.80(s,2h),5.32(s,1h),4.74(s,1h),3.79(m,3h),3.30(m,2h),1.92(s,3h),1.82-0.64(m,8h)；esi-msm/z计算328.19，实测329.25(m+1)+；保留时间：0.65分钟。i-127峰b:[α]d(c＝0.5,meoh)-98.32；94％ee3-[1-(2-氨基-6-甲基-嘧啶-4-基)氮杂环庚烷-2-基]-4-甲氧基-苯酚(94)：1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ8.85(br,1h),6.82(s,1h),6.56(s,1h),6.40(s,1h),5.80(s,2h),5.32(s,1h),4.74(s,1h),3.79(s,3h),3.30(m,2h),1.92(s,3h),1.83-0.84(m,8h)；esi-msm/z计算328.19，实测329.1(m+1)+；保留时间：0.65分钟。i-128(±)-4-甲基-6-(2-(2-甲基吡啶-3-基)氮杂环庚烷-1-基)嘧啶-2-胺(95)i-241hnmr(400mhz,dmso-d6)δ8.30(d,j＝4.6hz,1h),7.42(d,j＝7.9hz,1h),7.12(dd,j＝7.8,4.7hz,1h),6.94(s,2h),6.18-6.00(m,1h),5.38(s,1h),4.29(s,2h),3.63(s,1h),2.63(s,3h),2.32-2.22(m,1h),2.21(s,3h),2.00-1.73(m,3h),1.56-1.28(m,4h)；esi-msm/z计算297.2，实测298.2(m+1)+；保留时间：0.49分钟。4-(2-(2-氟苯基)氮杂环庚烷-1-基)-6-甲基嘧啶-2-胺(96)i-361hnmr(300mhz,dmso-d6)δ7.28(m,2h),7.20-7.06(m,3h),6.30(s,2h),6.20-5.62(m,1h),3.48-3.07(m,2h),2.10(brs,3h),1.98-1.18(m,8h)；esi-msm/z计算300.2，实测301.2(m+1)+；保留时间：0.7分钟。4-(2-(5-氯-2-甲氧基苯基)氮杂环庚烷-1-基)-6-甲基嘧啶-2-胺i-211hnmr(300mhz,dmso-d6)δ7.46(brs,1h),7.37-7.23(m,2h),7.17-6.96(m,2h),6.87(s,0.5h),6.43(s,0.5h),5.84-5.59(m,1h),4.96(d,j＝10.2hz,1h),4.06(d,j＝15.4hz,1h),3.88(d,j＝15.1hz,3h),3.55(dt,j＝42.6,12.7hz,1h),2.20(d,j＝38.7hz,3h),2.01-1.03(m,8h)；esi-msm/z计算346.16，实测347.23(m+1)+；保留时间：0.73分钟。4-(2-(4-氯-2-甲氧基苯基)氮杂环庚烷-1-基)-6-甲基嘧啶-2-胺i-201hnmr(300mhz,dmso-d6)δ7.44-6.85(m,6h),6.39(s,0.5h),5.62(s,0.5h),4.81(dd,j＝71.0,12.5hz,1h),4.18-3.80(m,4h),3.68-3.23(m,4h),2.18(d,j＝39.0hz,4h),2.01-1.07(m,7h)；esi-msm/z计算346.16，实测347.23(m+1)+；保留时间：0.74分钟。4-(2-(4-氟-2-甲氧基苯基)氮杂环庚烷-1-基)-6-甲基嘧啶-2-胺i-221hnmr(400mhz,dmso-d6)δ6.98(dd,j＝8.4,6.9hz,1h),6.84(dd,j＝11.2,2.5hz,1h),6.61(td,j＝8.5,2.5hz,1h),5.56(s,1h),5.35(s,2h),5.14(s,1h),4.38(s,1h),3.36-3.26(m,1h),2.39-2.29(m,1h),1.98(s,3h),1.81(d,j＝47.9hz,3h),1.69-1.44(m,2h),1.40-1.18(m,2h)；esi-msm/z计算330.2，实测331.2(m+1)+；保留时间：0.67分钟。实施例11合成方案11：(±)-4-(2-(2-甲氧基-4-(甲基磺酰基)苯基)氮杂环庚烷-1-基)-6-甲基嘧啶-2-胺(100)i-88(a)1-溴-2-甲氧基-4-甲基磺酰基-苯,双戊酰二硼(bis(pinocalatodiboron)),pdcl2(ph3p)2,koac,二烷,水,85℃；(b)(c)pd/c,甲酸,etoac,meoh；(d)nbuli,thf,-78℃；(e)2-氨基-4-氯-6-甲基嘧啶,nmp,150℃；(f)sfc手性分离7-(2-甲氧基-4-甲基磺酰基-苯基)-2,3,4,5-四氢氮杂环庚三烯-1-甲醛(97)的形成步骤-1:向1-溴-2-甲氧基-4-甲基磺酰基-苯(1.00g,3.77mmol)在二烷(50ml)中的溶液中加入双戊酰二硼(1.44g,5.66mmol)、乙酸钾(1.11g,11.32mmol)。将混合物用氮气净化15分钟并加入二氯-双(三苯基正膦基)-钯(0.27g,0.37mmol)。将反应物加热至85℃保持18小时。将混合物用etoac稀释并穿过硅藻土过滤用etoac(60ml)洗涤。在真空中浓缩有机相。将得到的深棕色固体不经进一步纯化地使用。步骤-2:将以上粗产物溶解在dme(30ml)中。加入7-氯-2,3,4,5-四氢氮杂环庚三烯-1-甲醛,73,(0.60g,3.77mmol)，随后加入nahco3(6.3ml1.2m溶液,7.54mmol)。将混合物用氮气鼓泡，并加入pd(dppf)cl2催化剂。给烧瓶加盖并在80℃加热12小时。将残余物使用(40gisco柱)20％meoh-二氯甲烷/二氯甲烷梯度通过硅胶色谱法纯化。将期望的级分收集并蒸发。将级分收集并直接用于下一步。2-(2-甲氧基-4-甲基磺酰基-苯基)氮杂环庚烷-1-甲醛(98)的形成向7-(2-甲氧基-4-甲基磺酰基-苯基)-2,3,4,5-四氢氮杂环庚三烯-1-甲醛,97,(1.00g,3.23mmol)在meoh(10ml)和etoac(10ml)中的溶液中加入乙酸(1ml)。在氮气气氛下，加入10％pd/c(10mol％)。将反应混合物用氢气净化3次，并然后在氢气气氛下搅拌14小时。lcms指示向期望产物的差转化。将混合物穿过硅藻土过滤并将溶剂在真空中部分地浓缩。重复以上操作，但是使用甲酸替代乙酸。过夜搅拌以后，将起始原料转化成期望产物。将混合物穿过硅藻土过滤并将滤液在真空中浓缩。将得到的残余物通过硅胶色谱法(40gisco柱)纯化，用etoac/庚烷类(0-75％)梯度洗脱，以得到760mg期望产物：1hnmr(300mhz,cdcl3)δ8.20(s,s,1h),7.63-7.38(m,2h),7.35-7.16(m,1h),5.41(dd,j＝12.3,4.7hz,0.6h),5.00(dd,j＝11.7,5.6hz,0.4h),4.35(d,j＝13.7hz,0.4h),3.96(s,3h),3.91-3.79(m,0.6h),3.56(dd,j＝14.9,11.3hz,0.6h),3.06(s,3h),3.01-2.85(m,0.4h),2.46(m,1h),2.19-1.17(m,7h)。2-(2-甲氧基-4-甲基磺酰基-苯基)氮杂环庚烷(99)的形成向2-(2-甲氧基-4-甲基磺酰基-苯基)氮杂环庚烷-1-甲醛,98,(0.76g,2.44mmol)在meoh(20ml)中的溶液中加入hcl(10ml12m,120mmol)。将混合物在100℃加热4小时。在真空中浓缩溶剂以得到600mg期望产物，将其不经进一步纯化地使用：1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ9.49(br,2h),7.82(d,j＝8.0hz,1h),7.65-7.48(m,2h),4.59(t,j＝9.2hz,1h),3.97(s,3h),3.27(s,3h),3.19-3.08(m,2h),2.34-1.51(m,8h)；esi-msm/z计算283.12，实测284.27(m+1)+；保留时间：0.56分钟。(±)-4-[2-(2-甲氧基-4-甲基磺酰基-苯基)氮杂环庚烷-1-基]-6-甲基-嘧啶-2-胺(100)i-88的形成向在瓶内的固体4-氯-6-甲基-嘧啶-2-胺(0.10g,0.68mmol)和2-(2-甲氧基-4-甲基磺酰基-苯基)氮杂环庚烷-hcl,99,(0.25g,0.78mmol)的混合物中加入etoh(2ml)。将瓶放在热板上并在没有盖的情况下在170℃加热2小时。将粗制的固体通过硅胶色谱法(40gisco柱)纯化，用20％meoh-二氯甲烷/二氯甲烷洗脱，以得到182mg期望产物：1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ7.59-7.38(m,2h),7.22(s,1h),6.06-5.23(m,3h),4.82(brs,1h),4.00(s,3h),3.31(brs,2h),3.22(s,3h),1.94(s,3h),1.87-1.01(m,8h)；esi-msm/z计算390.17，实测391.09(m+1)+；保留时间：0.66分钟。对外消旋混合物(182mg)进行sfc手性分离。sfc条件：柱:ad-h,4.6x100mmad-h,10x250mm；流动相:40％etoh(5mm氨),60％co2i-98峰a:[α]d(c＝0.5,meoh)-72.39；ee＝99％4-[2-(2-甲氧基-4-甲基磺酰基-苯基)氮杂环庚烷-1-基]-6-甲基-嘧啶-2-胺(101):1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ7.59-7.40(m,2h),7.26(d,j＝8.0hz,1h),5.64(s,1h),5.40(br,2h),4.39(brs,1h),4.01(s,3h),3.57-3.34(m,1h),3.17(s,3h),2.48-2.29(m,1h),2.03(s,3h),1.93-1.04(m,8h)。esi-msm/z计算390.17，实测391.09(m+1)+；保留时间：0.67分钟。i-99峰b:[α]d(c＝0.5,meoh)+86.51；ee＝99.6％4-[2-(2-甲氧基-4-甲基磺酰基-苯基)氮杂环庚烷-1-基]-6-甲基-嘧啶-2-胺(102):1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ7.39(d,j＝1.6hz,1h),7.36-7.26(m,1h),7.16(d,j＝7.9hz,1h),5.54(s,1h),5.30(s,2h),4.28(brs,1h),3.92(s,3h),3.35-3.20(m,1h),3.07(s,3h),2.40-2.26(m,1h),1.93(s,3h),1.87-1.10(m,8h)；esi-msm/z计算390.17，实测391.05(m+1)+；保留时间：0.66分钟。根据合成方案11制备以下类似物:(±)-4-[2-(3-甲氧基-4-吡啶基)氮杂环庚烷-1-基]-6-甲基-嘧啶-2-胺(103)i-801hnmr(400mhz,dmso-d6)δ8.57(d,j＝5.9hz,1h),8.34(d,j＝5.3hz,1h),7.62(s,2h),7.36(d,j＝5.3hz,1h),6.52(s,1h),5.69(m,1h),4.06(s,3h),3.78-3.37(m,2h),2.28(s,3h),2.03-1.14(m,8h)；esi-msm/z计算313.19，实测314.14(m+1)+；保留时间：0.56分钟。(±)-4-(2-(2-甲氧基吡啶-3-基)氮杂环庚烷-1-基)-6-甲基嘧啶-2-胺i-181hnmr(400mhz,dmso-d6)δ8.00(dd,j＝4.9,1.8hz,1h),7.34(dd,j＝7.2,1.6hz,1h),6.86(dd,j＝7.3,4.9hz,1h),5.61(s,1h),5.36(s,2h),5.19(s,1h),4.32(s,1h),3.96(s,3h),3.37-3.28(m,1h),2.96(s,5h),2.45-2.35(m,1h),2.00(s,3h),1.88(s,1h),1.75(s,2h),1.70-1.44(m,3h),1.41-1.20(m,2h)；esi-msm/z计算313.2，实测314.2(m+1)+；保留时间：0.61分钟。实施例12合成方案12：(±)-4-(2-(2-乙基苯基)氮杂环庚烷-1-基)-6-甲基嘧啶-2-胺(107)i-45(a)(2-乙基苯基)硼酸,pdcl2(dppf),nahco3,dmf,水,85℃；(b)pd/c,甲酸,etoac,meoh；(c)nbuli,thf,-78℃；(d)2-氨基-4-氯-6-甲基嘧啶,nmp,150℃；(e)sfc手性分离7-(2-乙基苯基)-2,3,4,5-四氢-1h-氮杂环庚三烯-1-甲醛(104)的形成将7-氯-2,3,4,5-四氢氮杂环庚三烯-1-甲醛,73,(1.5g,9.4mmol)、(2-乙基苯基)硼酸(1.4g,9.4mmol)和pdcl2(dppf)(0.4g,0.5mmol)在dmf(30ml)和饱和nahco3水溶液(10ml)中的混合物在80℃用微波辐射加热30分钟。将混合物经硅藻土过滤，用etoac稀释，并用水洗涤。将有机层经硫酸镁干燥，过滤并在真空中浓缩。将得到的残余物通过硅胶色谱法纯化，用0-50％etoac/庚烷洗脱。将纯级分合并和浓缩以得到1.68g作为无色油的期望产物：1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.94(s,1h),7.29(ddd,j＝7.7,6.3,2.2hz,1h),7.23-7.14(m,3h),5.39(t,j＝5.7hz,1h),3.96-3.87(m,2h),2.57(q,j＝7.5hz,2h),2.39-2.32(m,2h),1.92(tt,j＝6.2,5.2hz,2h),1.84-1.74(m,2h),1.20(t,j＝7.6hz,3h)；esi-msm/z计算229.1，实测230.0(m+1)+；保留时间：1.05分钟。(±)-2-(2-乙基苯基)氮杂环庚烷-1-甲醛(105)的形成将7-(2-乙基苯基)-2,3,4,5-四氢-1h-氮杂环庚三烯-1-甲醛,104,(1.68g,7.33mmol)和湿的pd/c(0.79g,0.37mmol)在乙酸乙酯(25ml)和meoh(25ml)中的混合物在55psi的氢气下摇动过夜。将反应混合物穿过硅藻土过滤并将滤垫用etoac漂洗。将滤液经硫酸镁干燥，过滤，并在真空中浓缩以得到1.47g浅黄色油：1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ8.06(d,j＝55.7hz,1h),7.22-7.05(m,4h),5.04(ddd,j＝106.0,12.0,4.9hz,1h),4.13-4.00(m,0.5h),3.90-3.78(m,1h),3.63-3.50(m,1h),3.25-3.15(m,0.5h),2.84-2.63(m,2h),2.22-1.66(m,5h),1.49-1.11(m,6h)；esi-msm/z计算231.2，实测232.0(m+1)+；保留时间：1.03分钟。(±)-2-(2-乙基苯基)氮杂环庚烷(106)的形成将2-(2-乙基苯基)氮杂环庚烷-1-甲醛,105,(1.47g,6.35mmol)在meoh(5ml)和浓hcl(5ml12.1m溶液,60.50mmol)中的溶液回流过夜。将得到的混合物浓缩至干燥，溶解在最小量的meoh中并在剧烈搅拌下滴入冷的乙醚中。将得到的白色沉淀物过滤和干燥以得到1.15g作为hcl盐的期望产物：1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ9.72(s,1h),9.26(s,1h),7.76-7.61(m,1h),7.41-7.18(m,3h),4.43(d,j＝10.6hz,1h),3.42-3.02(m,2h),2.72(ddt,j＝19.3,14.6,7.3hz,2h),2.33-1.45(m,6h),1.16(t,j＝7.5hz,3h)；esi-msm/z计算203.2，实测204.0(m+1)+；保留时间：0.67分钟。(±)-4-(2-(2-乙基苯基)氮杂环庚烷-1-基)-6-甲基嘧啶-2-胺(107)i-45的形成在密闭试管中将2-(2-乙基苯基)氮杂环庚烷-hcl,106,(0.15g,0.63mmol)、4-氯-6-甲基-嘧啶-2-胺(0.09g,0.63mmol)和三乙胺(0.17ml,1.25mmol)在nmp(2ml)中的混合物在150℃搅拌5小时。将粗制的反应混合物通过反相硅胶色谱法纯化通过直接注射到50gc18水性isco柱上并用5-50％的mecn在水中的溶液(含有0.1％tfa)洗脱。将纯级分合并，用饱和碳酸氢钠中和，并用etoac萃取。将有机层经硫酸镁干燥，过滤，在真空中浓缩和冷冻干燥，以得到45mg期望产物：1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ7.18(d,j＝7.5hz,1h),7.15-7.09(m,1h),7.09-7.04(m,2h),5.67(s,1h),5.54(s,2h),5.27(s,1h),4.33(d,j＝14.8hz,1h),3.54-3.40(m,1h),2.88-2.69(m,2h),2.16(ddd,j＝14.2,8.2,5.1hz,1h),2.01(s,3h),1.96-1.67(m,3h),1.52(q,j＝12.9,12.4hz,1h),1.46-1.33(m,2h),1.33-1.24(m,4h)；esi-msm/z计算310.2，实测311.0(m+1)+；保留时间：0.84分钟。根据合成方案12制备下述类似物:3-(1-(2-氨基-6-甲基嘧啶-4-基)氮杂环庚烷-2-基)-4-氟-n-甲基苯甲酰胺(108)i-551hnmr(400mhz,dmso-d6)δ8.14-8.06(m,1h),7.71(ddd,j＝8.5,5.0,2.3hz,1h),7.62(dd,j＝7.4,2.3hz,1h),7.19-7.13(m,1h),5.80(s,1h),5.68(s,2h),5.41(d,j＝35.0hz,1h),4.25(m,1h),3.49-3.42(m,1h),2.76(d,j＝4.5hz,3h),2.32(dt,j＝14.3,7.1hz,1h),2.06(s,3h),1.95-1.69(m,4h),1.55(p,j＝11.5hz,1h),1.45-1.22(m,2h)；esi-msm/z计算357.2，实测358.0(m+1)+；保留时间：0.67分钟。实施例13合成方案13：(±)-3-[4-(2-氨基-6-甲基-嘧啶-4-基)-1,4-氧氮杂环庚烷-3-基]-4-氯-苯酚(112)i-147(a)2,5-二甲氧基苯基硼酸,pd(ph3p)2cl2,dme,50℃；(b)nbuli,thf,-78℃；(c)nabh4,meoh；(d)2-氨基-4-氯-6-甲基嘧啶,etoh,160℃；(e)sfc手性分离3-氯-6,7-二氢-1,4-氧氮杂环庚三烯-4(5h)-甲醛(109)的形成使用1,4-氧氮杂环庚烷-3-酮替代氮杂环庚烷-2-酮，根据合成方案9制备中间体,109。3-(2-氯-5-羟基苯基)-6,7-二氢-1,4-氧氮杂环庚三烯-4(5h)-甲醛(110)的形成在氮气下给2-颈rb烧瓶装入3-氯-6,7-二氢-5h-1,4-氧氮杂环庚三烯-4-甲醛,109,(0.46g,2.80mmol)、nahco3(6.0ml1.2m溶液,7.2mmol)和在二甲氧基乙烷(10ml)中的(2-氯-5-羟基-苯基)硼酸(0.50g,2.90mmol)。然后加入双(三苯基-膦)氯化钯(ii)(0.10g,0.14mmol)，将反应混合物在60℃加热过夜。将混合物稀释到水和二氯甲烷中。通过分相器分离各层，并在第二次萃取后在真空中浓缩有机物。通过硅胶色谱法(40ggold柱；10-100％etoac/庚烷类梯度)纯化，得到650mg期望产物：1hnmr(300mhz,cdcl3)δ7.93(s,1h),7.28(s,0h),7.20(d,j＝8.4hz,1h),6.81(d,j＝2.7hz,1h),6.13(s,1h),4.25(t,j＝5.8hz,2h),4.11(t,j＝6.3hz,3h),2.15(t,j＝6.2hz,2h)；esi-msm/z计算253.05，实测252.29(m+1)+；保留时间：0.55分钟。(±)-4-氯-3-(1,4-氧氮杂环庚烷-3-基)苯酚(111)的形成向3-(2-氯-5-羟基-苯基)-6,7-二氢-5h-1,4-氧氮杂环庚三烯-4-甲醛,110,(0.65g,1.55mmol)在thf(10ml)中的冷(-78℃)溶液中加入正丁基锂(3ml1.6m溶液,4.80mmol)。将混合物在该温度搅拌50分钟。将反应混合物通过加入甲醇小心地淬灭。加入更多的meoh(30ml)并将溶液温热至室温。将得到的溶液直接用于下一步；esi-msm/z计算225.06，实测226.08(m+1)+；保留时间：0.54分钟。向上述溶液中加入nabh4(0.09g,2.38mmol)。将混合物在室温搅拌过夜。将反应物通过加入meoh、并然后加入2nhcl溶液进行淬灭。然后将酸性溶液用6nnaoh碱化，并将水相用etoac萃取3次。将合并的有机相用盐水洗涤，经mgso4干燥，过滤并蒸发。得到粗产物(300mg,77％)并直接使用；esi-msm/z计算227.07，实测228.09(m+1)+；保留时间：0.54分钟。(±)-3-(4-(2-氨基-6-甲基嘧啶-4-基)-1,4-氧氮杂环庚烷-3-基)-4-氯苯酚(112)i-147的形成向在瓶内的固体4-氯-6-甲基-嘧啶-2-胺(0.30g,2.04mmol)和4-氯-3-(1,4-氧氮杂环庚烷-3-基)苯酚,111,(1.43g,2.22mmol)的混合物中加入etoh(2ml)。将瓶放在热板上并在没有盖的情况下在160℃加热2小时。将粗制的固体通过在isco中的硅胶柱(40g)纯化，用20％meoh-dcm/dcm梯度(0％b至50％b)洗脱，以得到192mg期望产物：1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ9.80(s,1h),7.72(brs,1h),7.48-7.18(m,2h),6.90-6.54(m,2.5h),5.93(br,0.5h),5.59(s,0.5h),5.26-5.07(m,0.5h),4.99(m,0.5h),4.43-4.04(m,1.5h),3.86(m,3h),3.62(t,j＝10.2hz,1h),2.18(s,3h),1.84(m,2h)；esi-msm/z计算334.12，实测335.10(m+1)+；保留时间：0.6分钟。对外消旋混合物(180mg)进行手性sfc纯化以得到各对映异构体。sfc条件：柱:cellulose-2,20x250mm；流动相:30％etoh(5mm氨),70％co2；流速：80ml/min；浓度:～18mg/ml(meoh)；注射体积:250μl；波长:220nm(i-169)峰a:96.8％ee[α]d(c＝0.5,meoh)-85.10(r)-3-[4-(2-氨基-6-甲基-嘧啶-4-基)-1,4-氧氮杂环庚烷-3-基]-4-氯-苯酚(113)：1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ9.73(s,1h),7.25(d,j＝8.6hz,1h),6.75-6.60(m,2h),6.40(s,2h),5.01(s,1h),4.68-4.54(m,1h),4.12(br,1h),3.99-3.86(m,2h),3.83-3.48(m,3h),2.04(brs,3h),1.76(m,2h)；esi-msm/z计算334.12，实测335.11(m+1)+；保留时间：0.61分钟。(i-170)峰b:95.4％ee[α]d(c＝0.5,meoh)+79.40(s)-3-[4-(2-氨基-6-甲基-嘧啶-4-基)-1,4-氧氮杂环庚烷-3-基]-4-氯-苯酚(114)：1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ9.75(s,1h),7.25(d,j＝8.5hz,1h),6.79-6.63(m,2h),6.57(s,1.5h),5.34(brs,0.5h),5.01(brs,1h),4.71-4.53(m,1h),4.13(br,1h),3.91(m,2h),3.83-3.48(m,3h),2.06(br,3h),1.77(m,2h)；esi-msm/z计算334.12，实测335.10(m+1)+；保留时间：0.63分钟。根据合成方案13制备以下类似物:(±)-4-(3-(2-氯-5-甲氧基苯基)-1,4-氧氮杂环庚烷-4-基)-6-甲基嘧啶-2-胺(115)i-1181hnmr(300mhz,dmso-d6)δ7.95(brs,1h),7.59(s,1h),7.43(dd,j＝24.4,8.7hz,1h),7.07-6.88(m,1h),6.84-6.72(m,1h),6.07-5.47(m,1h),5.09(dd,j＝58.8,11.2hz,1h),4.38-4.05(m,2h),4.01-3.48(m,7h),2.29(s,3h),1.84(br,2h)。esi-msm/z计算348.13，实测349.11(m+1)+；保留时间：0.67分钟。(±)-4-(3-(2-氯-5-甲氧基苯基)-1,4-氧氮杂环庚烷-4-基)-6-甲基嘧啶-2-胺(115)i-118对外消旋混合物115进行手性sfc纯化以得到各对映异构体。sfc条件：柱:ad-h,20x250mm；流动相:30％ipa(5mm氨),70％co2；流速：75ml/min；浓度:～75mg/ml(meoh)；注射体积:500μl；波长:214nm。峰a:白色固体,ee99.4％；[α]d(c＝0.5,meoh)-67.96(r)-4-[3-(2-氯-5-甲氧基-苯基)-1,4-氧氮杂环庚烷-4-基]-6-甲基-嘧啶-2-胺(116):1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ7.94(s,1h),7.59(s,1h),7.52-7.16(m,1h),7.09-6.88(m,1h),6.86-6.75(m,1h),6.58(s,0.5h),5.95(br,0.5h),5.60(s,0.5h),5.17(s,0.5h),4.99(br,0.5h),4.22(m,1h),4.17-4.03(m,0.5h),3.88(m,2h),3.75(s,3h),3.61(m,2h),2.23(s,s,3h),1.84(br,2h)；esi-msm/z计算348.13，实测349.15(m+1)+；保留时间：0.64分钟。i-137峰b:白色固体,ee99.2％；[α]d(c＝0.5,meoh)+60.08(s)-4-[3-(2-氯-5-甲氧基-苯基)-1,4-氧氮杂环庚烷-4-基]-6-甲基-嘧啶-2-胺(117)1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ7.39(d,j＝8.5hz,1h),6.91(dd,j＝8.7,3.0hz,1h),6.75(t,j＝2.3hz,1h),6.27(s,2h),4.32(s,1h),4.11(d,j＝13.3hz,1h),3.92(d,j＝11.8hz,1h),3.85-3.66(m,5h),3.57(d,j＝12.3hz,1h),3.25(d,j＝43.7hz,1h),2.05(s,3h),1.77(s,2h)；esi-msm/z计算348.14，实测349.15(m+1)+；保留时间：0.64分钟。i-138(±)-4-[3-(2,5-二甲氧基苯基)-1,4-氧氮杂环庚烷-4-基]-6-甲基-嘧啶-2-胺(118)i-931hnmr(300mhz,dmso-d6)δ7.61-7.24(br,2h),7.10-6.77(m,2h),6.77-6.42(br,1h),5.84(br,1h),5.04(br,1h),4.22(br,1h),4.00-3.44(m,12h),2.34-1.62(m,3h),1.75(br,2h)；esi-msm/z计算344.18，实测345.06(m+1)+；保留时间：0.65分钟。对外消旋混合物进行手性sfc纯化以得到各对映异构体。sfc条件：柱:ad-h,10x250mm；流动相:30％etoh(5mm氨),70％co2；流速：15ml/min；浓度:～40mg/ml(meoh)；注射体积:100μl；波长:214nm。峰a:白色固体,ee97.6％；[α]d(c＝0.5,meoh)-96.56(r)-4-[3-(2,5-二甲氧基苯基)-1,4-氧氮杂环庚烷-4-基]-6-甲基-嘧啶-2-胺(119):1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ6.99(d,j＝8.9hz,1h),6.84(dd,j＝8.9,3.1hz,1h),6.69(s,1h),6.24(s,3h),5.81(s,2h),5.46(s,1h),4.67(s,1h),4.18(dd,j＝13.1,5.2hz,1h),3.94(d,j＝12.5hz,2h),3.85(s,1h),3.77-3.66(m,7h),3.60-3.48(m,2h),2.11(s,2h),1.89-1.70(m,3h)；esi-msm/z计算344.18，实测345.06(m+1)+；保留时间：0.65分钟。i-100峰b:白色固体,ee99.6％；[α]d(c＝0.5,meoh)+98.16；(s)-4-[3-(2,5-二甲氧基苯基)-1,4-氧氮杂环庚烷-4-基]-6-甲基-嘧啶-2-胺(120):1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ6.95(d,j＝8.9hz,1h),6.79(dd,j＝8.9,3.1hz,1h),6.64(d,j＝3.1hz,1h),5.68(s,2h),5.64(s,1h),5.37(s,1h),4.65(d,j＝14.8hz,1h),4.15(dd,j＝13.3,5.2hz,1h),3.98-3.87(m,1h),3.82(s,3h),3.71-3.58(m,2h),3.65(s,3h),3.50(td,j＝11.5,4.0hz,1h),2.02(s,3h),1.75(m,2h)。esi-msm/z计算344.18，实测345.1(m+1)+；保留时间：0.65分钟。i-101实施例14合成方案14：(±)-4-[3-(2-氯苯基)-1,4-氧氮杂环庚烷-4-基]-6-甲基-嘧啶-2-胺(121)i-19(a)4-氯-6-甲基-嘧啶-2-胺,etoh,160℃；(b)sfc手性纯化(±)-4-[3-(2-氯苯基)-1,4-氧氮杂环庚烷-4-基]-6-甲基-嘧啶-2-胺(121)i-19的形成向在瓶内的固体4-氯-6-甲基-嘧啶-2-胺(0.45g,3.07mmol)和3-(2-氯苯基)-1,4-氧氮杂环庚烷(0.65g,3.07mmol)的混合物中加入etoh(9ml)。将瓶放在热板上并在没有盖的情况下在160℃加热2小时。将粗制的固体通过在isco中的硅胶色谱法(40g)纯化，用20％meoh-二氯甲烷/二氯甲烷洗脱。将期望的级分收集并在真空中浓缩。对外消旋混合物进行手性sfc纯化以得到各对映异构体。sfc条件：柱:cellulose-2,20x250mm；流动相:40％etoh(5mm氨),60％co2；流速：80ml/min；浓度:～30mg/ml(meoh)；波长:254nm；方法类型:等度。峰a:97％ee；[α]d(c＝1.0,meoh)-16.26。(r)-4-[3-(2-氯苯基)-1,4-氧氮杂环庚烷-4-基]-6-甲基-嘧啶-2-胺(122)：1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ7.48(dd,j＝6.2,3.1hz,1h),7.32(m,3h),6.58(br,2h),4.61(br,0.5h),4.15(br,1h),3.93(br,1h),3.84-3.69(m,2h),3.66-3.53(m,1h),3.44(m,0.5h),2.09(s,3h),1.78(br,2h)；esi-msm/z计算318.12，实测319.13(m+1)+；保留时间：0.64分钟。i-30峰b:89％ee；[α]d(c＝1.0,meoh)+39.92。(s)-4-[3-(2-氯苯基)-1,4-氧氮杂环庚烷-4-基]-6-甲基-嘧啶-2-胺(123)1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ7.83-7.23(m,6h),6.59(s,0.5h),6.00(brs,0.5h),5.59(s,0.5h),5.24(brs,0.5h),4.98(br,0.5h),4.58(br,0.5h),4.04(m,4h),3.61(td,j＝11.3,3.9hz,1h),2.22(br,3h),1.84(s,2h)。esi-msm/z计算318.12，实测319.13(m+1)+；保留时间：0.64分钟。i-31根据合成方案14制备以下类似物:(±)-4-[3-(2-氯-5-吡咯烷-1-基-苯基)-1,4-氧氮杂环庚烷-4-基]-6-甲基-嘧啶-2-胺(124)i-1991hnmr(300mhz,甲醇-d4)δ7.16(d,j＝8.8hz,1h),6.46(dd,j＝8.8,2.9hz,1h),6.35(d,j＝2.9hz,1h),5.52(brs,1h),5.20(br,1h),4.28(dd,j＝13.6,4.9hz,1h),4.03(dd,j＝12.4,4.8hz,1h),3.80-3.50(m,3h),3.30-3.04(m,5h),2.05(s,3h),2.02-1.94(m,4h),1.91-1.64(m,2h)；esi-msm/z计算387.2，实测388.33(m+1)+；保留时间：0.71分钟。(±)-4-(3-(2-氯-5-吗啉代苯基)-1,4-氧氮杂环庚烷-4-基)-6-甲基嘧啶-2-胺i-2261hnmr(300mhz,甲醇-d4)δ7.29(dd,j＝18.3,8.8hz,2h),6.91(ddd,j＝16.6,8.9,2.9hz,1h),6.78(dd,j＝26.7,3.0hz,0.5h),6.48(s,1h),6.10(dd,j＝9.5,5.1hz,0.5h),5.68(s,1h),5.39-5.10(m,2h),4.42-4.17(m,1h),4.09-3.59(m,11h),3.09(t,j＝4.9hz,6h),2.28(dd,j＝40.8,0.8hz,5h),2.09-1.84(m,4h)；esi-msm/z计算403.18，实测404.21(m+1)+；保留时间：0.62分钟。实施例15合成方案15：(±)-4-[3-[2-氯-5-(甲基氨基)苯基]-1,4-氧氮杂环庚烷-4-基]-6-甲基-嘧啶-2-胺(129)i-175(a)nah,dmf,0℃；(b)双戊酰二硼,pd(ph3p)2cl2,koac,二烷,85℃；(c)nbuli,thf,-78℃；(d)2-氨基-4-氯-6-甲基嘧啶,meoh,125℃；(e)tfa,ch2cl2(3-溴-4-氯苯基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(125)的形成在0℃向n-(3-溴-4-氯-苯基)氨基甲酸叔丁酯(2.00g,6.20mmol)在dmf(20ml)中的溶液中加入nah(0.30g,7.50mmol)。将混合物在0℃搅拌30分钟。将碘代甲烷(methyliodide)(0.47ml,7.55mmol)加入反应混合物中。将反应混合物稀释进水中，并用etoac萃取。将有机相干燥(mgso4)，过滤并在真空中浓缩以得到1.5克期望产物：1hnmr(300mhz,cdcl3)δ7.55(d,j＝2.5hz,1h),7.40(d,j＝8.7hz,1h),7.24-7.12(m,1h),3.25(s,3h),1.48(s,9h)；esi-msm/z计算319.0，实测320.0(m+1)+；保留时间：1.06分钟。(4-氯-3-(4-甲酰基-4,5,6,7-四氢-1,4-氧杂氮杂环庚三烯-3-基)苯基)-(甲基)氨基甲酸叔丁酯(126)的形成步骤-1:向n-(3-溴-4-氯-苯基)-n-甲基-氨基甲酸叔丁酯,125,(1.5g,4.7mmol)在二烷(75ml)中的溶液中加入双戊酰二硼(1.5g,5.9mmol)、乙酸钾(1.4g,14.0mmol)。将该混合物用氮气净化15分钟并加入二氯-双(三苯基正膦基)钯(0.3g,0.5mmol)。将反应物加热至85℃保持18小时。将反应混合物用etoac稀释并与etoac洗液(60ml)一起穿过硅藻土过滤。将有机相在真空中浓缩。将得到的深棕色固体不经进一步纯化地使用:esi-msm/z计算367.2，实测367.6(m+1)+；保留时间：1.0分钟。步骤-2:向溶解在dme(45ml)中的以上粗产物中加入3-氯-6,7-二氢-5h-1,4-氧氮杂环庚三烯-4-甲醛,109,(0.76g,4.70mmol)，随后加入nahco3水溶液(8ml1.2m,9.60mmol)。将混合物用氮气鼓泡并将pdcl2(dppf)加入反应混合物中。给烧瓶加盖并在80℃加热12小时。将混合物在真空中浓缩并通过硅胶色谱法(40gisco柱)纯化，用20％meoh/二氯甲烷洗脱。将期望的级分收集并在真空中浓缩以得到500mg期望产物：esi-msm/z计算366.1，实测367.1(m+1)+；保留时间：0.92分钟。(±)-(4-氯-3-(1,4-氧氮杂环庚烷-3-基)苯基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(127)的形成在-78℃向n-[4-氯-3-(4-甲酰基-6,7-二氢-5h-1,4-氧杂氮杂环庚三烯-3-基)苯基]-n-甲基-氨基甲酸叔丁酯,126,(0.40g,1.09mmol)在thf(10ml)中的溶液中加入nbuli(2.1ml1.6m溶液,3.3mmol)。将反应混合物在-78℃搅拌50分钟。向该混合物中小心地加入meoh以淬灭反应。加入另外的meoh(30ml)并将溶液温热至室温：esi-msm/z计算338.1，实测339.1(m+1)+；保留时间：0.63分钟。向该溶液中加入nabh4(0.07g,1.81mmol)。将反应混合物在室温搅拌过夜。将混合物稀释到水中并用etoac萃取2次。将合并的有机相干燥(mgso4)，过滤并在真空中浓缩以得到200mg期望产物，将其不经进一步纯化地使用:esi-msm/z计算340.1，实测341.2(m+1)+；保留时间：0.64分钟。(±)-(3-(4-(2-氨基-6-甲基嘧啶-4-基)-1,4-氧氮杂环庚烷-3-基)-4-氯苯基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(128)的形成将4-氯-6-甲基-嘧啶-2-胺(0.08g,0.54mmol)和n-[4-氯-3-(1,4-氧氮杂环庚烷-3-基)苯基]-n-甲基-氨基甲酸叔丁酯,127,(0.30g,0.77mmol)的混合物在少量甲醇中混合。将得到的悬浮液在开口烧瓶中在125℃加热16小时，从而允许溶剂蒸发。将得到的固体溶解在meoh中并通过硅胶色谱法(40gisco柱)纯化，用20％meoh-二氯甲烷/二氯甲烷洗脱。将期望的级分收集和蒸发以得到220mg期望产物：1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ7.45(d,j＝8.5hz,1h),7.25(d,j＝8.7hz,1h),7.16(s,1h),6.95(br,2h),6.46(br,1h),5.95(br,1h),5.11(br,1h),4.15(br,2h),4.02-3.70(m,3h),3.57(td,j＝11.4,4.0hz,1h),3.15(s,3h),2.15(br,3h),1.80(m,2h),1.28(s,9h)；esi-msm/z计算447.2，实测448.1(m+1)+；保留时间：0.68分钟。(±)-4-[3-[2-氯-5-(甲基氨基)苯基]-1,4-氧氮杂环庚烷-4-基]-6-甲基-嘧啶-2-胺(129)的形成向n-[3-[4-(2-氨基-6-甲基-嘧啶-4-基)-1,4-氧氮杂环庚烷-3-基]-4-氯-苯基]-n-甲基-氨基甲酸叔丁酯,128,(0.25g,0.53mmol)在二氯甲烷(10ml)中的溶液中加入三氟乙酸(0.74g,6.49mmol)。将混合物在室温搅拌12小时并将溶剂在真空中蒸发。将得到的残余物通过反相isco纯化，用0.1％tfa-乙腈(acetonile)/0.1％tfa-水洗脱，以得到183mg期望产物：1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ7.82(s,1h),7.49(s,1h),7.17(dd,j＝19.2,8.6hz,1h),6.73-6.34(m,2h),5.93(dd,j＝10.1,5.4hz,0h),5.16-5.07(m,0h),5.06-4.90(m,10h),4.35-4.05(m,1h),4.00-3.47(m,3h),2.62(d,j＝1.9hz,3h),2.23(d,j＝35.1hz,2h),1.94-1.67(m,2h)；esi-msm/z计算347.2，实测348.2(m+1)+；保留时间：0.57分钟。i-175sfc手性分离得到各对映异构体。柱:cellulose-2,20x250mm流动相:30％meoh(5mm氨),70％co2；流速：80ml/min。浓度:～40mg/ml(meoh)注射体积:250μl波长:220nm；方法类型:等度峰a:ee:97％[α]d(c＝0.5,meoh)-296.96i-3124-[3-[2-氯-5-(甲基氨基)苯基]-1,4-氧氮杂环庚烷-4-基]-6-甲基-嘧啶-2-胺(38.5mg,47％)1hnmr(300mhz,甲醇-d4)δ5.64(d,j＝8.7hz,1h),5.05-4.96(m,2h),4.89(d,j＝2.8hz,1h),4.13(d,j＝1.0hz,1h),3.78-3.61(m,2h),2.78(ddd,j＝27.1,13.7,5.1hz,2h),2.57-2.03(m,4h),1.16(s,3h),0.67(d,j＝0.8hz,3h),0.37(td,j＝9.1,7.4,4.1hz,3h)。esi-msm/z计算347.15128，实测348.15(m+1)+；保留时间：0.57分钟峰b:ee:95.4％[α]d(c＝0.5,meoh)+254.02i-1784-[3-[2-氯-5-(甲基氨基)苯基]-1,4-氧氮杂环庚烷-4-基]-6-甲基-嘧啶-2-胺(36.0mg,44％)1hnmr(300mhz,甲醇-d4)δ5.84(d,j＝8.6hz,1h),5.29-5.07(m,2h),4.21(br,1h),3.78(br,2h),2.99(dd,j＝13.6,5.0hz,1h),2.75(dd,j＝12.2,4.8hz,1h),2.54-2.20(m,3h),1.39(s,3h),0.78(s,3h),0.68-0.41(m,2h)。esi-msm/z计算347.15128，实测348.15(m+1)+；保留时间：0.57分钟实施例16合成方案16：(±)-4-甲基-6-(2-(2-甲基-4-(甲基磺酰基)苯基)氮杂环庚烷-1-基)嘧啶-2-胺(132)i-37(a)(2-甲基-4-甲基磺酰基-苯基)硼酸,pd(ph3p)2cl2,et3n,dmf；(b)pd/c,hoac,etoac,meoh；(c)nbuli,thf,-78℃；(d)2-氨基-4-氯-6-甲基嘧啶,nmp,150℃7-(2-甲基-4-(甲基磺酰基)苯基)-2,3,4,5-四氢-1h-氮杂环庚三烯-1-甲醛(129)的形成在氮气下给rb烧瓶装入7-氯-2,3,4,5-四氢氮杂环庚三烯-1-甲醛,73,(0.60g,3.76mmol)、(2-甲基-4-甲基磺酰基-苯基)硼酸(1.00g,4.67mmol)、dmf(3.5ml)、三乙胺(2.5ml,17.9mmol)，然后装入双(三苯基膦)氯化钯(ii)(0.11g,0.15mmol)。将混合物用氮气流漂洗并在50℃加热7小时。加入水并用etoac萃取2次。将合并的有机相用盐水洗涤2次，干燥(mgso4)，过滤并在真空中浓缩。将得到的残余物通过柱色谱法(40g金isco柱；0-30％etoac/ch2cl2梯度)纯化以得到161mg期望产物：1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ7.83-7.58(m,3h),7.57-7.33(m,1h),5.82-5.50(m,1h),3.83-3.60(m,2h),3.20(s,3h),2.39-2.31(m,2h),2.28(s,3h),1.87-1.73(m,2h),1.73-1.62(m,2h)；esi-msm/z计算293.1，实测294.1(m+1)+；保留时间：0.71分钟。(±)-2-(2-甲基-4-(甲基磺酰基)苯基)氮杂环庚烷-1-甲醛(130)的形成将7-(2-甲基-4-甲基磺酰基-苯基)-2,3,4,5-四氢氮杂环庚三烯-1-甲醛,129,(0.162g,0.552mmol)和炭载钯(0.056g,0.526mmol)在乙酸乙酯(3ml)、甲醇(3ml)和乙酸(1ml)中的混合物在氢气气氛下搅拌。21小时以后，将混合物穿过小fluorosil垫过滤，并用etoac洗涤。将滤液在真空中浓缩以得到190mg作为油的期望产物，将其不经进一步纯化地使用：esi-msm/z计算295.12，实测296.17(m+1)+；保留时间：0.69分钟峰rt＝0.69(m+h)296为期望产物。(±)-2-(2-甲基-4-(甲基磺酰基)苯基)氮杂环庚烷(131)的形成向2-(2-甲基-4-甲基磺酰基-苯基)氮杂环庚烷-1-甲醛,130,(0.170g,0.576mmol)在thf(4ml)中的冷(-78℃)溶液中加入正丁基锂(0.450ml1.6m溶液在己烷类中，0.720mmol)。30分钟以后，加入另外0.4mlnbuli溶液。另外10分钟以后，通过将反应混合物缓慢地加入水中来停止反应。将水相用etoac萃取2次。将合并的有机相干燥(mgso4)，过滤并在真空中浓缩以得到90mg粗制橙色油，将其不经进一步纯化用在下一步中：esi-msm/z计算267.13，实测268.16(m+1)+；保留时间：0.69分钟峰rt＝0.69(m+h)296为期望产物。(±)-4-甲基-6-(2-(2-甲基-4-(甲基磺酰基)苯基)氮杂环庚烷-1-基)嘧啶-2-胺(132)i-37的形成向2-(2-甲基-4-甲基磺酰基-苯基)氮杂环庚烷,131,(0.090g,0.337mmol)在nmp(2ml)中的溶液中加入4-氯-6-甲基-嘧啶-2-胺(0.048g,0.337mmol)。在具有特氟隆隔膜的可密封瓶中将反应混合物加热至150℃过夜。15小时以后，将混合物冷却至室温并直接加载到15giscoc18-aq柱上，并通过反相硅胶色谱法纯化，用0.1％tfa/h2o和0.1％tfa/ch3cn洗脱。将合并的含有期望产物的级分在真空中浓缩，并将得到的残余物用二氯甲烷稀释，并用饱和nahco3水溶液中和。将混合物穿过分相器并将得到的有机相在真空中浓缩以得到46mg作为浅棕色固体的期望产物：高温(360k)1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ7.71-7.53(m,3h),7.31(d,j＝8.2hz,1h),5.34(s,2h),4.24(s,1h),3.57-3.44(m,1h),3.15-3.05(m,1h),3.10(s,3h),2.55(s,3h),2.51-2.40(m,1h),2.29-2.08(m,1h),2.01(s,3h),1.98-1.88(m,1h),1.88-1.59(m,2h),1.59-1.13(m,3h)；esi-msm/z计算374.18，实测375.23(m+1)+；保留时间：0.61分钟。以相同方式制备下述类似物:(r)-4-(2-(2-环丙基-4-氟苯基)氮杂环庚烷-1-基)-6-甲基嘧啶-2-胺i-47和(s)-4-(2-(2-环丙基-4-氟苯基)氮杂环庚烷-1-基)-6-甲基嘧啶-2-胺i-46峰a：1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ7.06(dd,j＝8.7,6.1hz,1h),6.83(td,j＝8.6,2.8hz,1h),6.69(dd,j＝10.7,2.8hz,1h),5.63(d,j＝15.1hz,1h),5.46-5.19(m,3h),4.39(s,1h),3.42(dd,j＝14.6,11.1hz,1h),2.33(dt,j＝14.1,6.4hz,1h),2.22(p,j＝8.3hz,1h),1.99(s,3h),1.96-1.84(m,1h),1.84-1.60(m,3h),1.52(d,j＝12.7hz,1h),1.44-1.18(m,2h),1.13-0.91(m,2h),0.78(dtd,j＝13.8,10.6,10.0,4.6hz,2h)；esi-msm/z实测341.24(m+1)+；保留时间：0.70分钟；[a]d＝-12.57(c＝21mg/3ml)。峰b:1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ7.13-6.98(m,1h),6.83(td,j＝8.6,3.0hz,1h),6.75-6.64(m,1h),5.62(s,1h),5.49-5.25(m,3h),4.40(s,1h),3.70(s,1h),3.42(dd,j＝14.7,11.0hz,1h),2.41-2.25(m,1h),2.28-2.11(m,1h),2.04-1.95(m,3h),1.92(s,1h),1.88-1.62(m,3h),1.61-1.44(m,1h),1.44-1.18(m,2h),1.14-0.94(m,2h),0.87-0.64(m,2h)；esi-msm/z实测341.24(m+1)+；保留时间：0.70分钟；[a]d＝+31.94(c＝23mg/3ml)。实施例17合成方案17：(±)-4-(3-(2-氟-4-(甲基磺酰基)苯基)-1,4-氧氮杂环庚烷-4-基)-6-甲基-嘧啶-2-胺(135)i-60(a)pd/c,hoac,etoac,meoh；(b)hcl,meoh,回流；(c)2-氨基-4-氯-6-甲基嘧啶,nmp,150℃3-(2-氟-4-(甲基磺酰基)苯基)-6,7-二氢-1,4-氧氮杂环庚三烯-4(5h)-甲醛(133)的形成使用2-氟-4-(甲基磺酰基)-苯甲醛替代2-氯-5-羟基苯甲醛，根据合成方案13制备中间体132。(±)-3-(2-氟-4-(甲基磺酰基)苯基)-1,4-氧氮杂环庚烷-4-甲醛(133)的形成将3-(2-氟-4-甲基磺酰基-苯基)-6,7-二氢-5h-1,4-氧氮杂环庚三烯-4-甲醛,132,(0.73g,2.30mmol)、炭载钯(0.23g,2.18mmol)在etoac(6ml)和meoh(6ml)和乙酸(3ml)中的混合物在氢气气氛下搅拌。8天以后，停止反应。将混合物穿过小florosil垫过滤，并用etoac洗涤。将有机相通过用饱和nahco3水溶液洗涤进行中和，干燥(mgso4)，过滤并在真空中浓缩滤液以得到280mg无色油。得到的残余物不经进一步纯化地使用。(±)-3-(2-氟-4-(甲基磺酰基)苯基)-1,4-氧氮杂环庚烷(134)的形成将3-(2-氟-4-甲基磺酰基-苯基)-1,4-氧氮杂环庚烷-4-甲醛,133,(0.28g,0.93mmol)在甲醇(6ml)和浓hcl(5.5ml12.1m,66.55mmol)中的溶液加热至回流保持2.5小时。将混合物冷却至室温并稀释进水中。将混合物通过加入饱和nahco3水溶液进行中和，并然后用etoac萃取3次。将有机相干燥(mgso4)，过滤并在真空中浓缩以得到期望产物。esi-msm/z计算274，实测274(m+1)+；保留时间：0.48分钟。(±)-4-(3-(2-氟-4-(甲基磺酰基)苯基)-1,4-氧氮杂环庚烷-4-基)-6-甲基-嘧啶-2-胺(135)i-60的形成向3-(2-氟-4-甲基磺酰基-苯基)-1,4-氧氮杂环庚烷(0.25g,0.81mmol)在nmp(10ml)中的溶液中加入三乙胺(1.00ml,8.89mmol)和4-氯-6-甲基-嘧啶-2-胺(0.13g,0.87mmol)。将反应混合物加热至150℃。17小时以后，将混合物冷却至室温并将物质直接加载到100giscoc18-aq柱上，并用0.1％tfa/h2o和0.1％tfa/ch3cn进行反相纯化。将含有期望产物的纯级分在真空中浓缩，用二氯甲烷稀释。将混合物穿过分相器并在真空中浓缩有机相以得到69mg作为浅棕色固体的期望产物：高温(360k)1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ7.71-7.56(m,2h),7.52-7.40(m,1h),5.71(s,1h),5.66-5.59(m,1h),5.40(s,2h),4.32-4.16(m,1h),4.09(dd,j＝13.4,5.2hz,1h),3.88-3.78(m,1h),3.74(dd,j＝13.3,10.0hz,1h),3.63-3.38(m,2h),3.11(s,3h),1.97(s,3h),1.84-1.60(m,2h)。根据合成方案17制备下述类似物：4-[3-(2,4-二氟苯基)-1,4-氧氮杂环庚烷-4-基]-6-甲基-嘧啶-2-胺(136)i-58高温(360k)1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ7.36-7.27(m,1h),7.13-7.05(m,1h),6.97(td,j＝8.2,1.9hz,1h),5.73(s,1h),5.58-5.50(m,1h),5.45(s,2h),4.37(d,j＝15.7hz,1h),4.10(dd,j＝12.9,5.7hz,1h),3.92-3.85(m,1h),3.78(dd,j＝13.3,10.0hz,1h),3.62-3.51(m,2h),2.04(s,3h),1.89-1.68(m,2h)；esi-msm/z计算320.14，实测321.11(m+1)+；保留时间：0.6分钟。对外消旋混合物进行sfc手性分离。峰a；(r)-4-[3-(2,4-二氟苯基)-1,4-氧氮杂环庚烷-4-基]-6-甲基-嘧啶-2-胺(137)；99.5％ee；高温(360k)1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ7.36-7.27(m,1h),7.13-7.05(m,1h),6.97(td,j＝8.2,1.9hz,1h),5.73(s,1h),5.58-5.50(m,1h),5.45(s,2h),4.37(d,j＝15.7hz,1h),4.10(dd,j＝12.9,5.7hz,1h),3.92-3.85(m,1h),3.78(dd,j＝13.3,10.0hz,1h),3.62-3.51(m,2h),2.04(s,3h),1.89-1.68(m,2h)；esi-msm/z计算320.14，实测321.13(m+1)+；保留时间：0.6分钟。i-61峰b；(s)-4-[3-(2,4-二氟苯基)-1,4-氧氮杂环庚烷-4-基]-6-甲基-嘧啶-2-胺(138)；99.5％ee；高温(360k)1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ7.36-7.27(m,1h),7.13-7.05(m,1h),6.97(td,j＝8.2,1.9hz,1h),5.73(s,1h),5.58-5.50(m,1h),5.45(s,2h),4.37(d,j＝15.7hz,1h),4.10(dd,j＝12.9,5.7hz,1h),3.92-3.85(m,1h),3.78(dd,j＝13.3,10.0hz,1h),3.62-3.51(m,2h),2.04(s,3h),1.89-1.68(m,2h)。esi-msm/z计算320.14，实测321.16(m+1)+；保留时间：0.6分钟。i-62实施例18合成方案18：(±)-4-(3-(2-氯-5-(甲基亚磺酰基)苯基)-1,4-氧氮杂环庚烷-4-基)-6-甲基嘧啶-2-胺(143)i-110(a)mcpba,ch2cl2,0℃；(b)nabh4,etoh；(c)戴斯-马丁过碘烷,ch2cl2；(d)4a分子筛,3-((三丁基甲锡烷基)甲氧基)丙烷-1-胺,ch2cl2；(e)2,6-二甲基吡啶,cu(otf)2,六氟异丙醇,ch2cl2；(f)2-氨基-4-氯-6-甲基嘧啶,nmp,150℃；(g)sfc手性分离2-氯-5-(甲基亚磺酰基)苯甲酸甲酯(139)的形成向2-氯-5-甲基硫烷基-苯甲酸甲酯(2.0g,9.2mmol)在二氯甲烷(40ml)中的冷(0℃)溶液中加入3-氯过氧苯甲酸(2.1g77％w/w,9.4mmol)。将反应混合物历时3小时缓慢地温热至室温。3.5小时以后，将反应混合物稀释进饱和nahco3水溶液中并用二氯甲烷萃取2次。将合并的有机相用饱和nahco3水溶液洗涤2次，并然后穿过分相器。将得到的滤液在真空中浓缩。将粗残余物使用80gisco柱使用0-30％etoac/ch2cl2梯度通过硅胶色谱法纯化以得到1.8g白色固体：1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ8.11(dd,j＝2.2,0.4hz,1h),7.88(dd,j＝8.3,2.2hz,1h),7.80(dd,j＝8.4,0.4hz,1h),3.90(s,3h),2.80(s,3h)；esi-msm/z计算232.00，实测233.08(m+1)+；保留时间：0.63分钟。(2-氯-5-(甲基亚磺酰基)苯基)甲醇(140)的形成向2-氯-5-甲基亚磺酰基-苯甲酸甲酯,139,(0.88g,3.79mmol)在etoh(15ml)中的溶液中逐份加入nabh4(0.57g,15.09mmol)。将反应物在室温搅拌30分钟，并然后加热至50℃。3小时以后，将反应混合物通过缓慢加入饱和nahco3水溶液中进行淬灭，并用etoac萃取2次。将合并的有机相用饱和nh4cl水溶液洗涤，干燥(mgso4)，过滤并在真空中浓缩以得到486mg期望产物：1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ7.92-7.81(m,1h),7.69-7.53(m,2h),5.58(t,j＝5.6hz,1h),4.62(dt,j＝5.6,0.8hz,2h),2.74(s,3h)；esi-msm/z计算204.00，实测205.07(m+1)+；保留时间：0.55分钟。2-氯-5-(甲基亚磺酰基)苯甲醛(141)的形成将(2-氯-5-甲基亚磺酰基-苯基)甲醇,140,(0.48g,2.35mmol)溶解在二氯甲烷(9.6ml)中。加入戴斯-马丁过碘烷(1.20g,2.83mmol)并将反应溶液在室温搅拌16小时。将该溶液稀释进饱和nahco3水溶液中并用ch2cl2萃取2次。将合并的有机相穿过分相器过滤并在真空中浓缩。将粗残余物用40gisco柱使用0-20％etoac/ch2cl2梯度通过硅胶色谱法纯化以得到429mg期望产物：1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ10.37(s,1h),8.17-8.15(m,1h),7.99(dd,j＝8.3,2.3hz,1h),7.87-7.83(m,1h),2.81(s,3h)；esi-msm/z计算202.0，实测203.0(m+1)+,保留时间：0.59分钟。3-(2-氯-5-(甲基亚磺酰基)苯基)-1,4-氧氮杂环庚烷(142)的形成向3-(三丁基甲锡烷基甲氧基)丙烷-1-胺,141,(0.78g,2.05mmol)在二氯甲烷(5ml)中的溶液中加入2-氯-5-甲基亚磺酰基-苯甲醛(0.42g,1.99mmol)，随后加入4埃分子筛。将混合物搅拌过夜，过滤以除去分子筛，并用二氯甲烷(20ml)洗涤。在含有六氟异丙醇(5.5ml)的单独烧瓶中加入2,6-二甲基吡啶(0.24ml,2.05mmol)，随后加入cu(otf)2(0.72g,2.00mmol)。将混合物搅拌1小时。然后，一次性加入在上面制备的亚胺溶液。将反应物在室温搅拌。3天以后，将混合物用60ml的2:1饱和nahco3水溶液和10％氢氧化铵稀释。搅拌30分钟以后，将有机层除去并用饱和nahco3水溶液、然后用盐水洗涤2次。将有机层穿过相分离漏斗并在真空中浓缩。将含有六氟异丙醇的粗残余物直接加载到100克c18-aq柱上并通过反相色谱法纯化，用0.1％tfa/h2o和0.1％tfa/ch3cn洗脱。将含有产物的级分在真空中浓缩，用二氯甲烷稀释，并用饱和nahco3水溶液中和。将混合物穿过分相器并将过滤的有机相在真空中浓缩以得到110mg期望产物：esi-msm/z计算270.06，实测271.11(m+1)+；保留时间：0.46分钟。(±)-3-(2-氯-5-(甲基亚磺酰基)苯基)-1,4-氧氮杂环庚烷(143)的形成向3-(2-氯-5-甲基亚磺酰基-苯基)-1,4-氧氮杂环庚烷,142,(0.11g,0.40mmol)在nmp(5ml)中的溶液中加入4-氯-6-甲基-嘧啶-2-胺(0.08g,0.52mmol)。将反应混合物加热至150℃保持17小时。将混合物冷却至室温并直接加载到50giscoc18-aq柱上，并将粗制物通过反相纯化，用0.1％tfa/h2o和0.1％tfa/ch3cn梯度洗脱。将含有期望产物的级分在真空中浓缩，用二氯甲烷稀释，用饱和nahco3水溶液中和并将混合物穿过分相器。将有机相在真空中浓缩以得到50mg作为4种立体异构体的混合物的期望产物：高温(360k)1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ7.69-7.48(m,3h),5.66(s,1h),5.58-5.50(m,1h),5.43(s,2h),4.60-4.46(m,1h),4.18-4.04(m,1h),3.95-3.85(m,1h),3.85-3.66(m,2h),3.65-3.49(m,1h),2.68(d,j＝4.9hz,3h),2.02(d,j＝2.4hz,3h),1.86-1.67(m,2h)。esi-msm/z计算380.11，实测381.22(m+1)+；保留时间：0.53分钟。对混合物(34mg)进行sfc手性分离以得到4种立体异构体：峰a:(144)高温(360k)1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ7.72-7.50(m,3h),5.66(s,1h),5.62-5.50(m,1h),5.44(s,2h),4.64-4.45(m,1h),4.12(dd,j＝13.3,5.2hz,1h),3.98-3.86(m,1h),3.84-3.49(m,3h),2.69(s,3h),2.03(d,j＝1.6hz,3h),1.89-1.67(m,2h)；esi-msm/z计算380.11，实测381.22(m+1)+；保留时间：0.53分钟。i-120峰b:(145)高温(360k)1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ7.68-7.47(m,3h),5.65(s,1h),5.62-5.50(m,1h),5.42(s,2h),4.61-4.46(m,1h),4.13(dd,j＝13.4,4.9hz,1h),3.99-3.66(m,3h),3.64-3.47(m,1h),2.70-2.67(m,3h),2.02(s,3h),1.85-1.69(m,2h)；esi-msm/z计算380.11，实测381.22(m+1)+；保留时间：0.53分钟。i-121峰c:(146)高温(360k)1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ7.68-7.47(m,3h),5.65(s,1h),5.62-5.50(m,1h),5.42(s,2h),4.61-4.46(m,1h),4.13(dd,j＝13.4,4.9hz,1h),3.99-3.66(m,3h),3.64-3.47(m,1h),2.70-2.67(m,3h),2.02(s,3h),1.85-1.69(m,2h)；esi-msm/z计算380.11，实测381.22(m+1)+；保留时间：0.53分钟。i-122峰d:(147)高温(360k)1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ7.68-7.48(m,3h),5.65(s,1h),5.61-5.49(m,1h),5.43(s,2h),4.59-4.42(m,1h),4.12(dd,j＝13.5,5.0hz,1h),4.00-3.65(m,3h),3.65-3.45(m,1h),2.72-2.66(m,3h),2.02(s,3h),1.86-1.68(m,2h)；esi-msm/z计算380.11，实测381.22(m+1)+；保留时间：0.53分钟。i-123实施例19合成方案19:(±)-1-(3-(4-(2-氨基-6-甲基嘧啶-4-基)-1,4-氧氮杂环庚烷-3-基)-4-氯苯基)-2,2,2-三氟乙烷-1-醇(154)i-134(a)4a分子筛,3-((三丁基甲锡烷基)甲氧基)丙烷-1-胺,ch2cl2；然后2,6-二甲基吡啶,cu(otf)2,六氟异丙醇,ch2cl2；(b)boc2o,et3n,ch2cl2；thf；(c)nabh4,etoh,50℃至80℃；(d)戴斯-马丁过碘烷,ch2cl2；(e)tbaf,(ch3)3sicf3,thf,0℃至室温；(f)三氟乙酸,ch2cl2；(g)2-氨基-4-氯-6-甲基嘧啶,nmp,150℃；(h)sfc手性分离4-氯-3-(1,4-氧氮杂环庚烷-3-基)苯甲酸甲酯(148)的形成向3-(三丁基甲锡烷基甲氧基)丙烷-1-胺(2.09g,5.53mmol)在二氯甲烷(14ml)中的溶液中加入4-氯-3-甲酰基-苯甲酸甲酯(1.12g,5.36mmol)，随后加入4埃分子筛。将混合物搅拌过夜，过滤以除去分子筛，用二氯甲烷(50ml)洗涤。在含有六氟异丙醇(14ml)的单独烧瓶中加入2,6-二甲基吡啶(0.64ml,5.52mmol)，随后加入cu(otf)2(1.95g,5.40mmol)。将混合物搅拌1小时，然后一次性加入上面制备的亚胺溶液。反应混合物从蓝色变成绿色，并将混合物在室温搅拌过夜。将混合物用120ml的2:1饱和nahco3水溶液和10％氢氧化铵稀释。搅拌40分钟以后，将混合物用二氯甲烷(50ml)稀释，并将有机层除去并用饱和nahco3水溶液洗涤2次。将有机层穿过相分离漏斗并在真空中浓缩。将粗残余物使用100克c18-aq柱通过反相isco纯化，用0.1％tfa/h2o和0.1％tfa/ch3cn洗脱。将含有期望产物的级分在真空中浓缩，用二氯甲烷稀释，用饱和nahco3水溶液中和并将混合物穿过分相器。将有机相在真空中浓缩以得到754mg作为黄色油的期望产物：1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ8.23(d,j＝2.3hz,1h),7.82(dd,j＝8.3,2.2hz,1h),7.56(d,j＝8.3hz,1h),4.26(dd,j＝8.9,3.2hz,1h),3.87(s,4h),3.84-3.78(m,2h),3.72(ddd,j＝12.0,6.7,6.0hz,1h),3.26(dd,j＝12.3,8.9hz,1h),3.10(dt,j＝13.5,5.1hz,1h),2.88(ddd,j＝13.0,7.2,5.3hz,2h),1.89(dtd,j＝7.9,6.1,5.0hz,2h)；esi-msm/z计算269.08，实测270.19(m+1)+；保留时间：0.53分钟。3-(2-氯-5-(甲氧基羰基)苯基)-1,4-氧氮杂环庚烷-4-甲酸叔丁酯(149)的形成向4-氯-3-(1,4-氧氮杂环庚烷-3-基)苯甲酸甲酯,148,(0.51g,1.80mmol)和三乙胺(0.28ml,2.00mmol)在thf(8ml)中的混合物中加入叔丁氧基羰基叔丁基碳酸酯(0.41g,1.90mmol)，并将混合物在室温搅拌过夜。将反应混合物稀释进饱和nh4cl水溶液，并用二氯甲烷萃取。将有机相穿过相分离漏斗并在真空中浓缩。将粗残余物使用40gisco柱(0-20％etoac/ch2cl2梯度)通过硅胶色谱法纯化以得到545mg作为无色油的期望产物：1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ7.92-7.78(m,2h),7.61(d,j＝8.2hz,1h),5.48-5.23(m,1h),4.37-4.24(m,1h),3.90(s,2h),3.86(s,3h),3.76-3.43(m,3h),1.87-1.56(m,2h),1.42-1.04(m,9h)；esi-msm/z计算369.13，实测370.33(m+1)+；保留时间：0.92分钟。3-(2-氯-5-(羟基甲基)苯基)-1,4-氧氮杂环庚烷-4-甲酸叔丁酯(150)的形成向3-(2-氯-5-甲氧基羰基-苯基)-1,4-氧氮杂环庚烷-4-甲酸叔丁酯,149,(0.52g,1.47mmol)在etoh(9ml)中的溶液中逐份加入nabh4(0.22g,5.84mmol)。将反应物在室温搅拌15分钟，并然后加热至50℃保持23小时。使温度升高至80℃并在该温度搅拌12小时。将反应物通过缓慢加入饱和nahco3水溶液中进行淬灭。将水相用etoac萃取2次。将合并的有机相用饱和nh4cl水溶液洗涤，干燥(mgso4)，过滤并在真空中浓缩。将粗残余物用40gisco柱使用0-60％(etoac/ch2cl2)通过硅胶色谱法纯化以得到270mg作为白色固体的期望产物:1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ7.36(d,j＝8.1hz,1h),7.27-7.16(m,2h),5.28(dt,j＝11.5,5.2hz,2h),4.46(d,j＝5.6hz,2h),4.37-3.97(m,1h),3.92(d,j＝10.7hz,2h),3.52(dq,j＝23.3,12.7,11.9hz,3h),1.72(d,j＝28.4hz,2h),1.52-1.03(m,9h)。3-(2-氯-5-甲酰基苯基)-1,4-氧氮杂环庚烷-4-甲酸叔丁酯(151)的形成将3-[2-氯-5-(羟基甲基)苯基]-1,4-氧氮杂环庚烷-4-甲酸叔丁酯,150,(0.27g,0.78mmol)溶解在二氯甲烷(6ml)中。加入戴斯-马丁过碘烷(0.40g,0.93mmol)并将反应溶液在室温搅拌18小时。将混合物稀释到饱和nahco3水溶液中并用etoac萃取2次。将合并的有机相干燥(mgso4)，过滤并在真空中浓缩。将粗残余物用40gisco柱使用0-30％etoac/ch2cl2)梯度通过硅胶色谱法纯化以得到187mg作为白色固体的期望产物：1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ10.02(s,1h),7.89-7.75(m,2h),7.69(d,j＝8.7hz,1h),5.50-5.26(m,1h),4.43-4.11(m,1h),4.07-3.85(m,2h),3.79-3.40(m,3h),1.89-1.49(m,2h),1.47-1.04(m,9h)；esi-msm/z计算339.12，实测338.54(m+1)+；保留时间：0.87分钟。3-(2-氯-5-(2,2,2-三氟-1-羟基乙基)苯基)-1,4-氧氮杂环庚烷-4-甲酸叔丁酯(152)的形成向3-(2-氯-5-甲酰基-苯基)-1,4-氧氮杂环庚烷-4-甲酸叔丁酯,151,(0.17g,0.48mmol)和三甲基(三氟甲基)硅烷(0.09ml,0.58mmol)在thf(2ml)中的冷(0℃)搅拌溶液中加入四丁基氟化铵(0.05ml1m的在thf中的溶液，0.05mmol)。将反应混合物在0℃搅拌40分钟，并然后在室温搅拌3小时。然后将混合物用1n水溶液hcl(2ml)稀释并继续搅拌另外3天。将混合物用二氯甲烷稀释，并用饱和nahco3水溶液洗涤。将水相再次用二氯甲烷萃取。将合并的有机相穿过分相器过滤并在真空中浓缩。将得到的残余物使用12克isco柱通过硅胶柱色谱法纯化，用0-20％etoac/ch2cl2梯度洗脱，以得到80mg作为白色固体的期望产物：1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ7.56-7.30(m,3h),6.90(s,1h),5.43-5.13(m,2h),4.42-4.07(m,1h),3.98-3.80(m,2h),3.65-3.34(m,3h),1.85-1.48(m,2h),1.43-1.03(m,9h)。1-(4-氯-3-(1,4-氧氮杂环庚烷-3-基)苯基)-2,2,2-三氟乙烷-1-醇(153)的形成向3-[2-氯-5-(2,2,2-三氟-1-羟基-乙基)苯基]-1,4-氧氮杂环庚烷-4-甲酸叔丁酯,152,(0.08g,0.18mmol)在二氯甲烷(2ml)中的溶液中加入三氟乙酸(2ml)。将反应混合物在室温搅拌1小时并在真空中浓缩。将残余物溶解在二氯甲烷中并通过用饱和nahco3水溶液洗涤进行中和。将水相用二氯甲烷反萃取。将合并的有机相穿过分相器并在真空中浓缩以得到约40mg期望产物，将其不经进一步纯化地使用：esi-msm/z计算309.07，实测310.17(m+1)+；保留时间：0.55分钟。(±)-1-(3-(4-(2-氨基-6-甲基嘧啶-4-基)-1,4-氧氮杂环庚烷-3-基)-4-氯苯基)-2,2,2-三氟乙烷-1-醇(154)的形成向1-[4-氯-3-(1,4-氧氮杂环庚烷-3-基)苯基]-2,2,2-三氟-乙醇(0.040g,0.129mmol)在nmp(1.5ml)中的溶液中加入4-氯-6-甲基-嘧啶-2-胺(0.024g,0.168mmol)。将反应混合物加热至150℃保持17小时。将混合物冷却至室温以后，将混合物直接加载到15giscoc18-aq柱上，并用0.1％tfa/h2o和0.1％tfa/ch3cn进行反相纯化。将含有期望产物的级分在真空中浓缩，用二氯甲烷稀释，用饱和nahco3水溶液中和并将混合物穿过分相器。将有机相在真空中浓缩以得到41mg期望产物：加热(360k)1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ7.50-7.29(m,3h),6.65-6.48(m,1h),5.63(d,j＝19.0hz,1h),5.43(s,2h),5.09(t,j＝6.8hz,1h),4.60(d,j＝15.2hz,1h),4.19-4.05(m,1h),3.97-3.81(m,0h),3.78-3.47(m,3h),2.01(s,3h),1.78(d,j＝5.6hz,2h)；esi-msm/z计算416.12，实测417.28(m+1)+；保留时间：0.61分钟。对外消旋产物进行sfc手性分离。sfc条件：(30％meoh(5mm氨)在cellulose-2上)以得到两种单独的外消旋产物：峰a,(s)-1-(3-(4-(2-氨基-6-甲基嘧啶-4-基)-1,4-氧氮杂环庚烷-3-基)-4-氯苯基)-2,2,2-三氟乙烷-1-醇(155)；通过hplc确定是98.5％纯的：加热(360k)1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ7.54-7.30(m,3h),6.56(s,1h),5.63(d,j＝19.0hz,1h),5.55-5.37(m,3h),5.09(d,j＝7.8hz,1h),4.60(d,j＝15.4hz,1h),4.12(dd,j＝13.4,4.9hz,1h),3.89(d,j＝11.9hz,1h),3.76-3.41(m,3h),2.01(s,3h),1.89-1.71(m,2h)。esi-msm/z计算416.12268，实测417.33(m+1)+；保留时间：0.6分钟。i-145峰b；(r)-1-(3-(4-(2-氨基-6-甲基嘧啶-4-基)-1,4-氧氮杂环庚烷-3-基)-4-氯苯基)-2,2,2-三氟乙烷-1-醇(156)；通过hplc确定是99.5％纯的：加热(360k)1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ7.57-7.33(m,3h),5.60(s,1h),5.56-5.36(m,3h),5.09(q,j＝7.4hz,1h),4.60(d,j＝14.9hz,1h),4.12(dd,j＝13.4,4.9hz,1h),3.99-3.79(m,1h),3.79-3.48(m,3h),2.01(s,3h),1.81(d,j＝19.9hz,2h)。i-146根据合成方案19制备下述类似物:3-(5-溴-2-氯-苯基)-1,4-氧氮杂环庚烷-4-甲酸叔丁酯(157)1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ7.50(dd,j＝8.5,2.4hz,1h),7.46-7.33(m,2h),5.38-5.14(m,1h),4.38-4.03(m,1h),3.89(d,j＝12.4hz,2h),3.75-3.52(m,2h),3.49(t,j＝11.7hz,1h),1.71(d,j＝32.1hz,2h),1.45-1.05(m,9h)；esi-msm/z计算389.04，实测390.27(m+1)+；保留时间：1.0分钟。实施例20合成方案20：(±)-4-(3-(2-氯-5-(1h-吡唑-5-基)苯基)-1,4-氧氮杂环庚烷-4-基)-6-甲基-嘧啶-2-胺(159)i-157(a)(2-叔丁氧基羰基吡唑-3-基)硼酸,pd(dppf)cl2-ch2cl2,1,4-二烷,水,na2co3,105℃,微波；(b)二氯甲烷,三氟乙酸；(g)2-氨基-4-氯-6-甲基嘧啶,nmp,150℃3-(2-氯-5-(1h-吡唑-5-基)苯基)-1,4-氧氮杂环庚烷(158)的形成向3-(5-溴-2-氯-苯基)-1,4-氧氮杂环庚烷-4-甲酸叔丁酯,157,(0.48g,0.89mmol)和(2-叔丁氧基羰基吡唑-3-基)硼酸(0.53g,2.48mmol)在1,4-二烷(7.3ml)和水(0.73ml)中的悬浮液中加入pd(dppf)cl2.dcm(0.20g,0.25mmol)和na2co3(0.39g,3.72mmol)。将混合物用氮气鼓泡10分钟，并然后在微波中在105℃加热30分钟。将混合物稀释到水中并用etoac萃取2次。将合并的有机相用盐水洗涤，干燥(mgso4)，过滤并在真空中浓缩。将粗制物质用二氯甲烷(5ml)稀释并将三氟乙酸(5ml)加入反应混合物中。将混合物在室温搅拌30分钟并在真空中浓缩。将得到的残余物直接加载到15giscoc18-aq柱上并用0.1％tfa/h2o和0.1％tfa/ch3cn进行反相纯化。(±)-4-(3-(2-氯-5-(1h-吡唑-5-基)苯基)-1,4-氧氮杂环庚烷-4-基)-6-甲基-嘧啶-2-胺(159)i-157的形成向3-[2-氯-5-(1h-吡唑-5-基)苯基]-1,4-氧氮杂环庚烷,158,(0.22g,0.50mmol)在nmp(4.5ml)中的溶液中加入4-氯-6-甲基-嘧啶-2-胺(0.09g,0.65mmol)。将混合物加热至150℃保持18小时。将所述物质冷却至室温并直接加载到50giscoc18-aq柱上，并用0.1％tfa/h2o和0.1％tfa/ch3cn进行反相纯化。将含有期望产物与杂质的级分在真空中浓缩，用二氯甲烷稀释，用饱和nahco3水溶液中和并将混合物穿过分相器。将有机相在真空中浓缩以得到420mg期望产物：加热(360k)1hnmr(400mhz,dmso-d6)。将混合物用40giscogold柱使用5-100％(20％meoh-ch2cl2/ch2cl2)梯度再次通过硅胶色谱法纯化以得到5mg期望产物：1hnmr(加热360k)(400mhz,dmso-d6)δ12.66(s,1h),7.84-7.53(m,2h),7.53-7.27(m,1h),6.59(s,1h),5.77-5.55(m,2h),5.43(s,3h),4.79-4.46(m,1h),4.24-4.03(m,1h),3.98-3.84(m,1h),3.84-3.65(m,2h),3.65-3.39(m,1h),2.00(s,3h),1.92-1.65(m,2h)；esi-msm/z计算384.15，实测385.32(m+1)+；保留时间：0.57分钟。实施例21合成方案21：(±)-n-(3-(4-(2-氨基-6-甲基嘧啶-4-基)-1,4-氧氮杂环庚烷-3-基)-4-氯苯基)甲磺酰胺(164)i-74(a)ch3so2cl,吡啶,ch2cl3；(b)libh4,thf,50℃；(c)mno2,dmf,ch2cl2；(d)4a分子筛,3-((三丁基甲锡烷基)甲氧基)丙烷-1-胺,ch2cl2；然后2,6-二甲基吡啶,cu(otf)2,六氟异丙醇,ch2cl2；(e)2-氨基-4-氯-6-甲基嘧啶,nmp,150℃；(f)sfc手性分离2-氯-5-(甲基磺酰氨基)苯甲酸乙酯(160)的形成向5-氨基-2-氯-苯甲酸乙酯(2.95g,14.80mmol)在二氯甲烷(60ml)中的溶液中加入吡啶(1.32ml,16.30mmol)，随后逐滴加入甲磺酰氯(1.26ml,16.30mmol)。将反应混合物在室温搅拌22小时。将混合物稀释到饱和nh4cl水溶液中，并用etoac萃取。将有机相干燥(mgso4)，过滤并在真空中浓缩。将得到的残余物用80giscogold柱使用0-20％(etoac/ch2cl2)通过硅胶色谱法纯化以得到2.6克期望产物：1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ10.08(s,1h),7.60(d,j＝2.7hz,1h),7.54(d,j＝8.8hz,1h),7.38(dd,j＝8.7,2.8hz,1h),4.33(q,j＝7.1hz,2h),3.04(s,3h),1.31(t,j＝7.1hz,3h)；esi-msm/z计算277.02，实测278.16(m+1)+；保留时间：0.75分钟。n-(4-氯-3-(羟基甲基)苯基)甲磺酰胺(161)的形成向2-氯-5-(甲磺酰氨基)苯甲酸乙酯,160,(1.20g,4.10mmol)在thf(20ml)中的溶液中加入硼氢化锂(0.26g,11.80mmol)。将反应物在室温搅拌10分钟，并然后加热至50℃保持8小时，并然后在室温保持3天。将混合物稀释到饱和nh4cl水溶液中并用etoac萃取2次。将合并的有机相干燥(mgso4)，过滤并在真空中浓缩以得到900mg作为白色固体的期望产物：1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ9.84(s,1h),7.44(dd,j＝2.8,0.9hz,1h),7.35(d,j＝8.6hz,1h),7.11(ddd,j＝8.6,2.8,0.7hz,1h),5.43(t,j＝5.6hz,1h),4.52(d,j＝5.4hz,2h),2.98(s,3h)。n-(4-氯-3-甲酰基苯基)甲磺酰胺(162)的形成向n-[4-氯-3-(羟基甲基)苯基]甲磺酰胺,161,(1.8g,7.6mmol)在二氯甲烷(60ml)和dmf(10ml)中的溶液中加入二氧化锰(10.9g,125.0mmol)。将反应混合物在室温搅拌7小时。将混合物用二氯甲烷稀释并穿过硅藻土塞过滤，并用二氯甲烷洗涤。将滤液在真空中浓缩。将得到的混合物稀释进盐水中并用etoac萃取2次。将合并的有机相用盐水洗涤，干燥(mgso4)，过滤并在真空中浓缩。粗制的固体大部分不溶于二氯甲烷和etoac中。将固体用50％etoac/二氯甲烷稀释。将滤液用40gisco柱使用0-30％etoac/ch2cl2梯度通过硅胶色谱法纯化。将含有干净产物的级分与沉淀物组合以得到1.08克灰白色固体：esi-msm/z计算232.99，实测234.03(m+1)+；保留时间：0.69分钟。n-(4-氯-3-(1,4-氧氮杂环庚烷-3-基)苯基)甲磺酰胺(163)的形成向3-(三丁基甲锡烷基甲氧基)丙烷-1-胺(1.79g,4.73mmol)在二氯甲烷(12ml)中的溶液中加入n-(4-氯-3-甲酰基-苯基)甲磺酰胺,162,(1.07g,4.58mmol)，随后加入4埃分子筛。将混合物搅拌2天，过滤以除去分子筛，并用二氯甲烷(45ml)洗涤。在含有六氟异丙醇(12ml)的单独烧瓶中加入2,6-二甲基吡啶(0.55ml,4.72mmol)，随后加入双(三氟甲基磺酰氧基)铜(1.77g,4.89mmol)。将混合物搅拌1h，然后一次性加入上面制备的亚胺溶液。混合物从蓝色变成绿色。将混合物在室温搅拌2天。将混合物用150ml的2:1饱和nahco3水溶液和10％氢氧化铵稀释。搅拌30分钟以后，将有机层除去并用饱和nahco3水溶液洗涤2次。将有机层穿过相分离漏斗并在真空中浓缩。将粗残余物通过反相isco(150克c18-aq柱)纯化，用0.1％tfa/h2o和0.1％tfa/ch3cn洗脱。将得到的产物再次通过反相isco(100克c18-aq柱)纯化，用0.1％tfa/h2o和0.1％tfa/ch3cn洗脱。将所有含有产物的级分在真空中浓缩，并将残余物用饱和nahco3水溶液稀释，并用二氯甲烷萃取3次，并然后用10％meoh/二氯甲烷萃取3次。将混合物穿过分相器并在真空中浓缩有机相以得到163mg期望产物：esi-msm/z计算304.06，实测305.18(m+1)+；保留时间：0.51分钟。lcms仍然表明产物在水相中。将水相在真空中浓缩。将得到的白色固体用乙腈稀释并剧烈搅拌30分钟，过滤，用乙腈洗涤并将滤液在真空中浓缩以得到500mg含有大部分期望产物的混合物。(r)-n-(3-(4-(2-氨基-6-甲基嘧啶-4-基)-1,4-氧氮杂环庚烷-3-基)-4-氯苯基)甲磺酰胺(165)和(s)-n-(3-(4-(2-氨基-6-甲基嘧啶-4-基)-1,4-氧氮杂环庚烷-3-基)-4-氯苯基)甲磺酰胺(166)的形成向n-[4-氯-3-(1,4-氧氮杂环庚烷-3-基)苯基]甲磺酰胺,163,(0.16g,0.53mmol)在nmp(4ml)中的溶液中加入4-氯-6-甲基-嘧啶-2-胺(0.10g,0.69mmol)。将反应混合物加热至150℃保持16小时。将反应混合物冷却至室温并直接加载到50giscoc18-aq柱上，并用0.1％tfa/h2o和0.1％tfa/ch3cn进行反相纯化。将所有含有产物的级分在真空中浓缩，并将得到的残余物用二氯甲烷稀释，用饱和nahco3水溶液中和并穿过分相器。在真空中浓缩有机相以得到233mg作为浅棕色固体的期望产物。对外消旋混合物进行sfc手性分离。峰a:(r)-n-(3-(4-(2-氨基-6-甲基嘧啶-4-基)-1,4-氧氮杂环庚烷-3-基)-4-氯苯基)甲磺酰胺(165)；74mg黄色固体。[□]d＝-128.77(c＝3.5mg/0.8mlmeoh),99+％通过手性hplc；98+％ee。1hnmr加热(360k)(400mhz,dmso-d6)δ9.79-9.44(m,1h),7.62-7.33(m,1h),7.36-6.98(m,2h),5.85-5.25(m,4h),4.81-4.46(m,1h),4.38-4.09(m,1h),3.94(s,4h),3.24(s,3h),2.06(s,3h),1.98-1.62(m,2h)；esi-msm/z计算411.11，实测412.28(m+1)+；保留时间：0.57分钟。i-160峰b：(s)-n-(3-(4-(2-氨基-6-甲基嘧啶-4-基)-1,4-氧氮杂环庚烷-3-基)-4-氯苯基)甲磺酰胺(166)；65mg黄色固体。[□]d＝+124.74(c＝3.1mg/0.8mlmeoh)；99+％通过手性hplc；98+％ee。1hnmr加热(360k)(400mhz,dmso-d6)δ9.54(s,1h),7.36(dd,j＝8.8,4.4hz,1h),7.26-7.03(m,2h),5.47(t,j＝40.2hz,4h),4.58(s,1h),4.19-4.02(m,1h),3.88(s,1h),3.80-3.40(m,3h),2.91(s,3h),2.00(s,3h),1.88-1.69(m,2h)；esi-msm/z计算411.11，实测412.28(m+1)+；保留时间：0.57分钟。i-161实施例22合成方案22：(±)-4-(2-(2-氯苯基)-4-(甲基磺酰基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)-6-甲基嘧啶-2-胺(170)i-28(a)2-氯苯甲醛,4a分子筛,ch2cl2然后2,6-二甲基吡啶,cu(otf)2,六氟异丙醇,ch2cl2；(b)2-氨基-4-氯-6-甲基嘧啶,et3n,nmp,150℃；(c)hcl,1,4-二烷；(d)甲磺酰氯,et3n,ch2cl2。(±)-3-(2-氯苯基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯(167)的形成向(3-氨基丙基)((三丁基甲锡烷基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(snap-da)(3.0g,6.3mmol)在无水二氯甲烷(16ml)中的溶液中加入2-氯苯甲醛(0.71ml)，随后加入4ams(0.64g)。将混浊的黄色混合物在室温搅拌2小时然后穿过硅藻土过滤。将滤垫用25ml二氯甲烷漂洗并将滤液浓缩至干燥。在含有六氟异丙醇(25ml)的单独250mlrb烧瓶中加入2,6-二甲基吡啶(0.73ml,6.28mmol)，随后加入cu(otf)2(0.40g,6.295mmol)(将cu(otf)2在高真空下干燥30分钟并用热枪加热)。悬浮液在加入cu(otf)2后立即变成深蓝色。将混合物在室温搅拌1h。将上面制备的亚胺溶液溶解在二氯甲烷(100ml)中并直接倒入浅绿色/蓝色二甲基吡啶-cu(otf)2-六氟异丙醇混合物中。反应物立即变成非常深的绿色，并在室温搅拌过夜。将反应物用150ml的饱和碳酸氢钠水溶液和10％氢氧化铵的2:1混合物淬灭。将混合物搅拌15分钟，并然后分离。将水层用2x150ml二氯甲烷萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩以得到13g琥珀色油。将粗制物质通过硅胶色谱法纯化，用0-100％etoac在庚烷中的溶液洗脱(40gisco柱)。使用用茚三酮染料(w/ninhydrin)的tlc鉴定含有期望产物的级分。将含有期望产物的级分合并和浓缩以得到1.7g浅橙色油。将该物质通过硅胶色谱法纯化第二次，用0-75％etoac在庚烷中的溶液洗脱(40gisco柱)。将纯级分合并和浓缩以得到700mg作为无色油的期望产物：1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.54(ddd,j＝13.2,7.7,1.8hz,1h),7.36(dd,j＝7.9,1.5hz,1h),7.31-7.14(m,2h),4.32(dd,j＝10.2,3.4hz,1h),4.18-3.88(m,2h),3.41-3.18(m,2h),3.01-2.72(m,2h),1.99-1.72(m,2h),1.50(d,j＝4.4hz,9h)；esi-msm/z计算310.1，实测311.0(m+1)+；保留时间：0.71分钟。(±)-4-(2-氨基-6-甲基-嘧啶-4-基)-3-(2-氯苯基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯(168)的形成将3-(2-氯苯基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯,167,(0.42g,1.35mmol)、4-氯-6-甲基-嘧啶-2-胺(0.19g,1.34mmol)和三乙胺(0.38ml,2.69mmol)在nmp(6ml)中的混合物在150℃搅拌1天，并然后在室温搅拌3天。将反应物用水稀释，并用etoac萃取。将有机层经硫酸镁干燥，过滤，并浓缩至干燥。将粗产物通过硅胶色谱法纯化，用0-15％的meoh在二氯甲烷中的溶液洗脱。将纯级分合并和浓缩以得到163mg作为棕色油的期望产物:1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ7.46-7.39(m,1h),7.31-7.21(m,3h),5.78(s,1h),5.61(s,1h),5.40(s,2h),4.54(d,j＝14.9hz,1h),4.33(dd,j＝14.8,5.7hz,1h),3.99(d,j＝13.7hz,1h),3.67-3.55(m,1h),3.16(dd,j＝14.9,11.2hz,1h),2.86(t,j＝12.9hz,1h),2.00(s,3h),1.87-1.52(m,2h),1.38(s,9h)；esi-msm/z计算417.2，实测418.0(m+1)+；保留时间：0.81分钟。(±)-4-(2-(2-氯苯基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)-6-甲基嘧啶-2-胺(169)的形成将4-(2-氨基-6-甲基-嘧啶-4-基)-3-(2-氯苯基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯,168,(0.08g,0.19mmol)在hcl(3ml4m溶液,12.00mmol)在二烷中的溶液在室温搅拌过夜，并然后浓缩至干燥。将粗残余物不经进一步纯化地使用：esi-msm/z计算317.1，实测318.0(m+1)+；保留时间：0.49分钟。(±)-4-(2-(2-氯苯基)-4-(甲基磺酰基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)-6-甲基嘧啶-2-胺(170)i-28的形成向4-[2-(2-氯苯基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-基]-6-甲基-嘧啶-2-胺,169,(0.03g,0.09mmol)和三乙胺(0.53ml,0.38mmol)在二氯甲烷(1.9ml)中的溶液中逐滴加入甲烷磺酰氯(0.008ml,0.0969mmol)在二氯甲烷(1.2ml)中的溶液。将反应物搅拌5分钟，并然后浓缩至干燥。将粗残余物通过硅胶色谱法纯化，用0-10％的meoh在二氯甲烷中的溶液(4gisco柱)洗脱。将纯级分合并，浓缩，并冷冻干燥以得到15mg期望产物：1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ7.50-7.39(m,1h),7.36-7.20(m,3h),5.96(s,2h),5.74(s,1h),4.60(d,j＝15.2hz,1h),4.21(ddd,j＝15.4,5.3,1.2hz,1h),3.80-3.61(m,2h),3.28(dd,j＝15.4,11.1hz,1h),3.08-3.01(m,1h),2.86(s,3h),2.08(s,3h),1.92-1.72(m,2h),1.20(t,j＝7.3hz,1h)；esi-msm/z计算395.1，实测396.0(m+1)+；保留时间：0.65分钟。实施例23合成方案23：(±)-n-[3-[4-(2-氨基-6-甲基-嘧啶-4-基)-1,4-氧氮杂环庚烷-3-基]-4-氯-苯基]-3-羟基-丙酰胺(171)i-174(±)-n-[3-[4-(2-氨基-6-甲基-嘧啶-4-基)-1,4-氧氮杂环庚烷-3-基]-4-氯-苯基]-3-羟基-丙酰胺(171)i-174向4-[3-(5-氨基-2-氯-苯基)-1,4-氧氮杂环庚烷-4-基]-6-甲基-嘧啶-2-胺,46,(0.22g,0.66mmol)在dmf(18ml)中的溶液中加入3-羟基丙酸(0.08g,0.89mmol)、二异丙基乙基胺(0.26g,2.01mmol)和hatu(0.46g,1.21mmol)。将混合物在室温搅拌10小时。将粗制的混合物用etoac稀释并用饱和nahco3水溶液洗涤3次。将有机相干燥(mgso4)，过滤并在真空中浓缩。将粗产物通过硅胶色谱法(40gisco柱)纯化，用dcm,10％meoh/dcm(0％至65％梯度)洗脱，以得到54mg(20％):1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ12.67(br,1h),10.08(d,j＝14.6hz,1h),7.83(br,1h),7.74-7.31(m,4h),6.67(s,0.5h),5.95(dd,j＝10.3,5.4hz,0.5h),5.57(d,j＝3.0hz,0.5h),5.18(dd,j＝9.6,4.7hz,0.5h),5.01(d,j＝13.9hz,1h),4.63(t,j＝5.9hz,2h),4.23(ddd,j＝30.9,13.7,5.2hz,2h),4.01-3.53(m,4h),2.81(t,j＝5.9hz,1h),2.42(t,j＝6.2hz,1h),2.29(s,1.5h),2.20(s,1.5h),1.83(m,2h)；esi-msm/z计算405.16，实测406.2(m+1)+；保留时间：0.57分钟。根据合成方案23制备以下类似物:(±)-n-[3-[4-(2-氨基-6-甲基-嘧啶-4-基)-1,4-氧氮杂环庚烷-3-基]-4-氯-苯基]-2,2,2-三氟-乙酰胺(172)i-159加热(360k)1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ11.12(s,1h),7.71(d,j＝7.3hz,2h),7.52(d,j＝9.1hz,1h),7.12(s,2h),6.13(brs,1h),5.66(brs,1h),4.56(br,1h),4.23(dd,j＝13.6,5.1hz,1h),4.01-3.75(m,3h),3.72-3.57(m,1h),2.25(s,3h),1.89(d,j＝14.5hz,2h)；esi-msm/z计算429.12，实测430.14(m+1)+；保留时间：0.68分钟。对外消旋混合物进行sfc手性分离。sfc条件：柱:ic,20x250mm,流动相:30％meoh(5mm氨),70％co2流速：75ml/min；浓度:～24mg/ml(meoh)；注射体积250μl；波长:254nm；方法类型-等度。峰a:(r)-n-[3-[4-(2-氨基-6-甲基-嘧啶-4-基)-1,4-氧氮杂环庚烷-3-基]-4-氯-苯基]-2,2,2-三氟-乙酰胺(173)；[α]d(c＝0.5,meoh)-159.04(98％ee)；esi-msm/z计算429.1，实测431.8(m+1)+；保留时间：0.54分钟。i-176峰b:(s)-n-[3-[4-(2-氨基-6-甲基-嘧啶-4-基)-1,4-氧氮杂环庚烷-3-基]-4-氯-苯基]-2,2,2-三氟-乙酰胺(174):[α]d(c＝0.5,meoh)+157.28(99％ee)；1hnmr(300mhz,甲醇-d4)δ6.35(d,j＝2.5hz,2h),6.16(d,j＝9.2hz,1h),4.22(br,1h),3.02(dd,j＝13.6,5.1hz,1h),2.88-2.67(m,1h),2.56-2.23(m,3h),2.03(m,2h),0.59(m,2h)；esi-msm/z计算429.12，实测429.99(m+1)+；保留时间：0.65分钟。i-177(±)-n-[3-[4-(2-氨基-6-甲基-嘧啶-4-基)-1,4-氧氮杂环庚烷-3-基]-4-氯-苯基]-2-(二甲基氨基)乙酰胺(175)i-1681hnmr(300mhz,dmso-d6)δ9.90(s,1h),7.73(d,j＝8.7hz,1h),7.63(d,j＝2.6hz,1h),7.38(d,j＝8.7hz,1h),5.96(brs,2h),5.03(br,2h),4.11(s,1h),3.94(m,1h),3.74-3.47(m,3h),3.33(s,6h),3.04(s,2h),2.25(s,3h),1.98(br,2h)；esi-msm/z计算418.19，实测419.09(m+1)+；保留时间：0.58分钟。(±)-n-(3-(4-(2-氨基-6-甲基嘧啶-4-基)-1,4-氧氮杂环庚烷-3-基)-4-氯苯基)-2,2-二氟乙酰胺i-2501hnmr(300mhz,甲醇-d4)δ7.78(dd,j＝9.2,2.5hz,1h),7.67-7.35(m,2h),6.63-6.48(m,0h),6.36-5.91(m,1h),5.65(d,j＝1.0hz,1h),5.37(dd,j＝10.2,5.0hz,1h),5.20(d,j＝14.5hz,1h),4.47-4.21(m,1h),4.12-3.53(m,4h),2.35(d,j＝0.8hz,1h),2.21(d,j＝0.8hz,2h),1.96(d,j＝10.7hz,2h)；esi-msm/z计算411.13，实测412.23(m+1)+；保留时间：0.62分钟。实施例24合成方案24：(±)-4-[4-(2-氨基-6-甲基-嘧啶-4-基)-1,4-氧氮杂环庚烷-3-基]-3-氯-苄腈(179)i-97(a)2-氯-4-氰基苯基硼酸,pd(ph3p)2cl2,dme,50℃；(b)memgbr,dme；(c)nabh4,meoh；(d)4-氯-6-甲基-嘧啶-2-胺,nmp,150℃；(e)手性sfc色谱法。(±)-3-氯-4-(2,5,6,7-四氢-1,4-氧杂氮杂环庚三烯-3-基)苄腈(176)的形成使用2-氯-4-氰基苯基硼酸替代2-氯-5-羟基苯基硼酸，根据合成方案13制备中间体176。(±)-3-氯-4-(2,5,6,7-四氢-1,4-氧杂氮杂环庚三烯-3-基)苄腈(177)的形成在氮气下在-5至0℃向3-氯-4-(4-甲酰基-6,7-二氢-5h-1,4-氧杂氮杂环庚三烯-3-基)苄腈,176,(1.0g,3.8mmol)在dme(60ml)中的溶液中加入memgbr(2ml2m的在2-methf中的溶液,6.4mmol)。15分钟以后，将反应物用1m酒石酸钾钠淬灭并剧烈搅拌1小时。将反应混合物部分地浓缩，并然后用二氯甲烷萃取2次。借助于分相器分离各层，并将合并的有机层在真空中浓缩以得到为黄色半固体的期望产物。将粗产物不经进一步纯化地用于下一步：esi-msm/z计算252.07实测253.12(m+1)+；保留时间：0.55分钟。(±)-3-氯-4-(1,4-氧氮杂环庚烷-3-基)苄腈(178)的形成在室温向3-氯-4-(2,5,6,7-四氢-1,4-氧杂氮杂环庚三烯-3-基)苄腈,177,(0.84g,3.59mmol)在meoh(10ml)中的溶液中加入nabh4(0.68g,18.00mmol)。1.5小时以后，将混合物在50℃加热。另外3小时以后，在50℃加入另外的1.0gnabh4，并然后在室温搅拌过夜。将反应混合物浓缩，并用二氯甲烷萃取2次。借助于分相器分离各层，并将有机物在真空中浓缩。在反相100giscoc18-aq柱上进行纯化，用0.1％tfa/h2o和0.1％tfa/ch3cn洗脱。将纯级分在真空中部分地浓缩，加入一些1mnaoh，并将混合物用二氯甲烷萃取3次，并在真空中浓缩以得到294mg期望产物：1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ8.00(m,1h),7.81(m,1h),4.28(dd,j＝8.7,3.3hz,1h),3.85-3.78(m,2h),3.75-3.60(m,1h),3.30-3.26(m,1h),3.13-3.03(m,1h),2.92-2.84(m,1h),1.91-1.81(m,2h)。esi-msm/z计算236.07，实测237.1(m+1)+；保留时间：0.49分钟。(±)-4-[4-(2-氨基-6-甲基-嘧啶-4-基)-1,4-氧氮杂环庚烷-3-基]-3-氯-苄腈(179)i-97的形成将3-氯-4-(1,4-氧氮杂环庚烷-3-基)苄腈(0.19g,0.80mmol)和4-氯-6-甲基-嘧啶-2-胺(0.10g,0.70mmol)的混合物在nmp(1.5ml)中在160℃加热3.5h。在反相50giscoc18-aq柱上进行纯化，用0.1％tfa/h2o和0.1％tfa/ch3cn洗脱。将纯级分在真空中浓缩，加入三乙胺(1ml)并再次在真空中浓缩。通过柱色谱法(40g柱；0-10％meoh/二氯甲烷)纯化，得到124mg期望产物：高温(360k)1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ7.96(s,1h),7.73(dd,j＝8.1,1.6hz,1h),7.50(d,j＝8.1hz,1h),6.37(s,2h),5.96(s,1h),5.65(s,1h),4.47(d,j＝16.3hz,1h),4.16(dd,j＝13.6,4.9hz,1h),3.93-3.76(m,3h),3.65-3.57(m,1h),2.15(s,3h),1.87-1.79(m,2h)；esi-msm/z计算343.12，实测344.15(m+1)+；保留时间：0.57分钟。对外消旋混合物进行手性sfc纯化以得到各对映异构体：峰a：(r)-4-[4-(2-氨基-6-甲基-嘧啶-4-基)-1,4-氧氮杂环庚烷-3-基]-3-氯-苄腈(180)；>99％ee；高温(360k)1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ7.93(d,j＝1.5hz,1h),7.69(dd,j＝8.1,1.6hz,1h),7.48(d,j＝8.1hz,1h),5.66(s,1h),5.54(d,j＝5.3hz,1h),5.41(s,2h),4.47(d,j＝16.0hz,1h),4.12(dd,j＝13.5,4.8hz,1h),3.89(dd,j＝8.5,3.6hz,1h),3.73(ddd,j＝15.2,12.9,7.7hz,2h),3.61-3.52(m,1h),2.02(s,3h),1.83-1.74(m,2h)；esi-msm/z计算343.12，实测344.17(m+1)+；保留时间：0.58分钟。i-96峰b:(s)-4-[4-(2-氨基-6-甲基-嘧啶-4-基)-1,4-氧氮杂环庚烷-3-基]-3-氯-苄腈(181)；>99％ee；高温(360k)1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ7.93(d,j＝1.5hz,1h),7.69(dd,j＝8.1,1.6hz,1h),7.48(d,j＝8.1hz,1h),5.66(s,1h),5.54(d,j＝5.3hz,1h),5.41(s,2h),4.47(d,j＝16.0hz,1h),4.12(dd,j＝13.5,4.8hz,1h),3.89(dd,j＝8.5,3.6hz,1h),3.73(ddd,j＝15.2,12.9,7.7hz,2h),3.61-3.52(m,1h),2.02(s,3h),1.83-1.74(m,2h)；esi-msm/z计算343.12，实测344.17(m+1)+；保留时间：0.58分钟。i-97从适当的硼酸开始根据合成方案24制备以下类似物:(±)-4-[3-(2-氯-5-氟-苯基)-1,4-氧氮杂环庚烷-4-基]-6-甲基-嘧啶-2-胺(182)i-70高温(360k)1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ7.47(dd,j＝8.8,5.2hz,1h),7.11(td,j＝8.2,3.0hz,1h),7.06(dd,j＝9.6,3.1hz,1h),5.62(s,1h),5.49-5.41(m,3h),4.60-4.50(m,1h),4.11(dd,j＝13.5,4.9hz,1h),3.92-3.85(m,1h),3.76(dd,j＝13.5,10.0hz,1h),3.73-3.64(m,1h),3.56(dd,j＝14.4,12.0hz,1h),2.02(s,3h),1.80-1.74(m,2h)；esi-msm/z计算336.12，实测337.14(m+1)+；保留时间：0.62分钟。对外消旋混合物进行手性sfc纯化以得到各对映异构体：峰a：(r)-4-[3-(2-氯-5-氟-苯基)-1,4-氧氮杂环庚烷-4-基]-6-甲基-嘧啶-2-胺(183)；99.9％ee,高温(360k)1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ7.93(d,j＝1.5hz,1h),7.69(dd,j＝8.1,1.6hz,1h),7.48(d,j＝8.1hz,1h),5.66(s,1h),5.54(d,j＝5.3hz,1h),5.41(s,2h),4.47(d,j＝16.0hz,1h),4.12(dd,j＝13.5,4.8hz,1h),3.89(dd,j＝8.5,3.6hz,1h),3.73(ddd,j＝15.2,12.9,7.7hz,2h),3.61-3.52(m,1h),2.02(s,3h),1.83-1.74(m,2h)；esi-msm/z计算343.12，实测344.17(m+1)+；保留时间：0.58分钟。i-78峰b:(s)-4-[3-(2-氯-5-氟-苯基)-1,4-氧氮杂环庚烷-4-基]-6-甲基-嘧啶-2-胺(184)；98％ee；高温(360k)1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ7.93(d,j＝1.5hz,1h),7.69(dd,j＝8.1,1.6hz,1h),7.48(d,j＝8.1hz,1h),5.66(s,1h),5.54(d,j＝5.3hz,1h),5.41(s,2h),4.47(d,j＝16.0hz,1h),4.12(dd,j＝13.5,4.8hz,1h),3.89(dd,j＝8.5,3.6hz,1h),3.73(ddd,j＝15.2,12.9,7.7hz,2h),3.61-3.52(m,1h),2.02(s,3h),1.83-1.74(m,2h)；esi-msm/z计算343.12，实测344.17(m+1)+；保留时间：0.58分钟。i-79(±)-4-[3-(2-氯-4-氟-苯基)-1,4-氧氮杂环庚烷-4-基]-6-甲基-嘧啶-2-胺(185)i-63高温(360k)1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ7.35(dd,j＝8.8,6.4hz,2h),7.13(d,j＝6.0hz,1h),5.59(s,1h),5.47-5.41(m,2h),4.58(s,1h),4.08(dd,j＝13.4,5.1hz,1h),3.87(s,1h),3.75-3.50(m,3h),2.01(s,3h),1.77(s,2h)；esi-msm/z计算336.12，实测337.14(m+1)+；保留时间：0.62分钟。(±)-4-[3-(2-氟苯基)-1,4-氧氮杂环庚烷-4-基]-6-甲基-嘧啶-2-胺(186)i-32高温(360k)1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ7.32-7.23(m,2h),7.14(dd,j＝13.0,5.0hz,2h),5.71(s,1h),5.55(s,1h),5.45(s,2h),4.43(d,j＝15.5hz,1h),4.15(dd,j＝13.4,5.1hz,1h),3.90(d,j＝12.0hz,1h),3.77(dd,j＝13.3,10.2hz,1h),3.63-3.49(m,2h),2.02(s,3h),1.89-1.68(m,2h)；esi-msm/z计算302.15，实测303.19(m+1)+；保留时间：0.58分钟。(±)-1-[3-[4-(2-氨基-6-甲基-嘧啶-4-基)-1,4-氧氮杂环庚烷-3-基]-4-氯-苯基]吡咯烷-2-酮(187)i-119高温(360k)1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ7.76(d,j＝2.7hz,1h),7.45(dd,j＝8.7,2.7hz,1h),7.39(d,j＝8.8hz,1h),5.59(s,1h),5.42(s,3h),4.63(d,j＝15.1hz,1h),4.12(dd,j＝13.4,5.0hz,1h),3.91(dt,j＝11.5,3.8hz,1h),3.81-3.73(m,2h),3.72-3.52(m,3h),2.47-2.40(m,2h),2.08-2.01(m,2h),2.00(s,3h),1.80(ddt,j＝10.9,7.5,4.2hz,2h)；esi-msm/z计算401.2，实测402.0(m+1)+；保留时间：0.65分钟。(±)-(2-(4-(2-氨基-6-甲基嘧啶-4-基)-1,4-氧氮杂环庚烷-3-基)苯基)甲醇i-91高温(360k)1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ7.77(s,1h),7.51(dd,j＝7.7,0.7hz,1h),7.36(td,j＝7.4,1.8hz,1h),7.29-7.21(m,2h),6.12(s,1h),5.18(t,j＝5.5hz,1h),4.41(d,j＝5.5hz,2h),4.18(t,j＝5.9hz,2h),3.93(t,j＝6.5hz,2h),2.03-1.95(m,2h)；esi-msm/z计算233.11，实测234.17(m+1)+；保留时间：0.62分钟(±)-4-[3-(6-甲氧基-2-甲基-3-吡啶基)-1,4-氧氮杂环庚烷-4-基]-6-甲基-嘧啶-2-胺i-77高温(360k)1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ7.56(s,1h),6.59(d,j＝8.5hz,1h),6.04-5.62(m,1h),4.08-4.01(m,1h),3.89-3.85(m,5h),3.75-3.55(m,2h),3.33-3.27(m,2h),2.52(s,3h),2.15(s,3h),2.01-1.75(m,2h)；esi-msm/z计算329.19，实测330.24(m+1)+；保留时间：0.47分钟。888(±)-4-[3-(2,5-二氟苯基)-1,4-氧氮杂环庚烷-4-基]-6-甲基-嘧啶-2-胺i-52高温(360k)1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ7.23-7.15(m,1h),7.12-6.98(m,2h),5.75(s,1h),5.58(s,1h),5.47(s,2h),4.36(d,j＝15.7hz,1h),4.13(dd,j＝13.3,5.1hz,1h),3.89(d,j＝11.4hz,1h),3.80(dd,j＝13.3,10.0hz,1h),3.65-3.50(m,2h),2.04(s,3h),1.87-1.68(m,2h)；esi-msm/z计算320.14，实测321.2(m+1)+；保留时间：0.6分钟。实施例25合成方案25:(±)-4-[4-(2-氨基-6-甲基-嘧啶-4-基)-1,4-氧氮杂环庚烷-3-基]-3-氯-n-环丙基-苯甲酰胺(191)i-155(a)3-(三丁基甲锡烷基甲氧基)丙烷-1-胺,4a分子筛,ch2cl2；(b)2,6-二甲基吡啶,cu(otf)2,六氟异丙醇,ch2cl2；c)2-氨基-4-氯-6-甲基嘧啶,nmp,150℃；(d)lioh,meoh,h2o；(e)环丙基胺,hatu,et3n,dmf。3-氯-4-(1,4-氧氮杂环庚烷-3-基)苯甲酸甲酯(188)的形成向3-(三丁基甲锡烷基甲氧基)丙烷-1-胺(8.0g,21.0mmol)在无水二氯甲烷(60ml)中的溶液中加入3-氯-4-甲酰基-苯甲酸甲酯(4.2g,21.0mmol)，随后加入分子筛(5g)。将反应物在室温搅拌2小时，经硅藻土过滤，并用无水二氯甲烷(180ml)稀释。向含有六氟异丙醇(60ml)的单独烧瓶中加入2,6-二甲基吡啶(2.5ml,21.7mmol)，随后加入cu(otf)2(7.6g,21.0mmol)。将蓝色悬浮液在室温搅拌2h，然后一次性加入上面制备的亚胺溶液。将反应混合物搅拌过夜，并然后用100ml的饱和碳酸氢钠水溶液和10％氢氧化铵的2:1混合物淬灭。将混合物搅拌15分钟，并然后分离。将有机层用饱和碳酸氢钠水溶液、然后用盐水洗涤。将有机层在真空中浓缩并通过硅胶色谱法纯化，用0-70％etoac在庚烷中的溶液洗脱。将纯级分合并和在真空中浓缩以得到2.9g(51％)期望产物：1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.01(d,j＝1.7hz,1h),7.91(ddd,j＝8.1,1.7,0.5hz,1h),7.68(d,j＝8.1hz,1h),4.49(dd,j＝8.9,3.5hz,1h),4.04-3.96(m,2h),3.92(s,3h),3.84(dt,j＝12.3,6.2hz,1h),3.42(dd,j＝12.4,9.0hz,1h),3.24(dt,j＝13.6,5.0hz,1h),3.07(dt,j＝13.6,6.8hz,1h),2.00(qd,j＝6.4,5.0hz,2h)；esi-msm/z计算269.08，实测270.0(m+1)+；保留时间：0.58分钟。(±)-4-(4-(2-氨基-6-甲基嘧啶-4-基)-1,4-氧氮杂环庚烷-3-基)-3-氯苯甲酸甲酯189)的形成将3-氯-4-(1,4-氧氮杂环庚烷-3-基)苯甲酸甲酯,188,(0.37g,1.35mmol)和4-氯-6-甲基-嘧啶-2-胺(0.19g,1.35mmol)在nmp(4ml)中的混合物在150℃搅拌3小时。将反应混合物冷却至室温，用etoac稀释，并用水洗涤。将有机层浓缩至干燥并通过硅胶色谱法纯化，用0-15％的meoh在二氯甲烷中的溶液洗脱，以得到252mg(47％)期望产物：1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ7.94(d,j＝1.7hz,1h),7.85(dd,j＝8.1,1.7hz,1h),7.49(d,j＝8.1hz,1h),6.90(s,2h),6.09(d,j＝26.9hz,1h),5.69(s,1h),4.51(d,j＝15.6hz,1h),4.18(dd,j＝13.7,4.9hz,1h),3.97-3.79(m,6h),3.71-3.56(m,1h),2.20(s,3h),1.86(d,j＝5.3hz,2h)；esi-msm/z计算376.13，实测377.0(m+1)+；保留时间：0.72分钟。(±)-4-[4-(2-氨基-6-甲基-嘧啶-4-基)-1,4-氧氮杂环庚烷-3-基]-3-氯-苯甲酸-三氟乙酸盐(190)的形成向4-(4-(2-氨基-6-甲基嘧啶-4-基)-1,4-氧氮杂环庚烷-3-基)-3-氯苯甲酸甲酯,189,(0.23g,0.61mmol)在meoh(4ml)和水(4.0ml)中的溶液中加入lioh(0.10g,4.18mmol)。将反应混合物在室温搅拌过夜，用1m的hcl水溶液酸化，并浓缩至干燥。将得到的粗残余物通过反相色谱法纯化，用0-60％的mecn在水中的溶液(含有0.1％tfa)洗脱。将含有期望产物的级分合并，并在真空中浓缩以得到134mg期望产物：1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ7.93(d,j＝1.7hz,1h),7.85(dd,j＝8.1,1.7hz,1h),7.47(d,j＝8.1hz,1h),7.39(d,j＝23.9hz,2h),6.46-5.31(m,2h),5.04-4.28(m,1h),4.20(dd,j＝13.7,5.0hz,1h),3.96-3.80(m,3h),3.65(ddd,j＝12.2,10.0,4.3hz,1h),2.28-2.19(m,4h),1.91-1.85(m,2h)；esi-msm/z计算362.11，实测363.0(m+1)+；保留时间：0.63分钟。(±)-4-[4-(2-氨基-6-甲基-嘧啶-4-基)-1,4-氧氮杂环庚烷-3-基]-3-氯-n-环丙基-苯甲酰胺(191)i-155的形成向4-[4-(2-氨基-6-甲基-嘧啶-4-基)-1,4-氧氮杂环庚烷-3-基]-3-氯-苯甲酸(三氟乙酸盐),190,(0.050g,0.100mmol)在dmf(0.33ml)中的溶液中加入hatu(0.057g,0.150mmol)，随后加入et3n(0.041ml,0.290mmol)。搅拌15分钟以后，加入环丙胺(0.011ml,0.150mmol)并将混合物搅拌过夜。将反应混合物用0.25ml水稀释，并用1mletoac萃取。将有机层浓缩至干燥并将产物通过硅胶色谱法纯化，用0-12％的meoh在二氯甲烷中的溶液洗脱。将纯级分合并，在真空中浓缩和冷冻干燥，以得到7mg期望产物：1hnmr(400mhz,dmso-d6)(加热360k)δ8.22(s,1h),7.85(d,j＝1.7hz,1h),7.70(dd,j＝8.1,1.8hz,1h),7.37(d,j＝8.2hz,1h),6.07(s,2h),5.79(s,1h),5.55(s,1h),4.64-4.50(m,1h),4.13(dd,j＝13.6,4.9hz,1h),3.97-3.85(m,1h),3.85-3.67(m,2h),3.67-3.53(m,1h),2.83(tt,j＝7.7,3.9hz,1h),2.09(s,3h),1.86-1.74(m,2h),0.68(td,j＝7.1,4.6hz,2h),0.60-0.50(m,2h)；esi-msm/z实测402.0(m+1)+；保留时间：0.62分钟。根据合成方案25制备以下类似物:(±)-4-(4-(2-氨基-6-甲基嘧啶-4-基)-1,4-氧氮杂环庚烷-3-基)-3-氯-n-甲基-n-(四氢-2h-吡喃-4-基)苯甲酰胺(192)i-1531hnmr(400mhz,dmso-d6)(加热360k)δ7.48-7.36(m,2h),7.29(ddd,j＝8.3,6.7,1.7hz,1h),6.65(s,2h),6.00(s,1h),5.64(s,1h),4.54(d,j＝14.9hz,1h),4.19(dd,j＝13.6,5.0hz,1h),3.94-3.75(m,5h),3.70-3.58(m,1h),3.43-3.11(m,2h),2.79(s,2h),2.18(s,3h),1.92-1.72(m,4h),1.58(ddt,j＝13.5,5.2,2.7hz,2h)；esi-msm/z实测460.0(m+1)+；保留时间：0.62分钟。(±)-(4-(4-(2-氨基-6-甲基嘧啶-4-基)-1,4-氧氮杂环庚烷-3-基)-3-氯苯基)(吡咯烷-1-基)甲酮(193)i-1511hnmr(400mhz,dmso-d6)(加热360k)δ7.54(d,j＝1.6hz,1h),7.47-7.33(m,2h),5.84(s,1h),5.58(s,1h),4.56(d,j＝15.0hz,1h),4.16(dd,j＝13.5,5.0hz,1h),3.90(dt,j＝12.0,4.1hz,1h),3.86-3.71(m,2h),3.60(dt,j＝12.2,7.4hz,1h),3.14-3.10(m,2h),2.11(s,3h),1.85(dq,j＝11.9,3.6hz,8h)；esi-msm/z实测416.0(m+1)+；保留时间：0.75分钟。(±)-3-(4-(2-氨基-6-甲基嘧啶-4-基)-1,4-氧氮杂环庚烷-3-基)-4-氯苯甲酸甲酯(194)i-1261hnmr(400mhz,dmso-d6)(加热360k)δ7.91-7.82(m,2h),7.65-7.53(m,1h),6.47(s,2h),5.95(s,1h),5.66(s,1h),4.53(d,j＝15.3hz,1h),4.14(dd,j＝13.6,4.9hz,1h),3.92-3.85(m,2h),3.84(s,3h),3.82-3.75(m,1h),3.65(dt,j＝12.2,7.1hz,1h),2.15(s,3h),1.85(dq,j＝8.5,4.2hz,2h)；esi-msm/z计算376.13，实测377.0(m+1)+；保留时间：0.7分钟。(±)-3-(4-(2-氨基-6-甲基嘧啶-4-基)-1,4-氧氮杂环庚烷-3-基)-4-氯-n-甲基苯甲酰胺(195)i-1291hnmr(400mhz,dmso-d6)(加热360k)δ8.21(s,1h),7.79-7.67(m,2h),7.54(d,j＝8.2hz,1h),6.89(s,2h),6.07(s,1h),5.67(s,1h),4.57(s,1h),4.16(dd,j＝13.7,5.0hz,1h),3.89(qd,j＝9.5,3.5hz,3h),3.64(ddd,j＝12.3,10.3,4.2hz,1h),2.78(d,j＝4.5hz,3h),2.21(s,3h),1.85(dt,j＝17.6,5.7hz,2h)；esi-msm/z计算375.15，实测376.0(m+1)+；保留时间：0.59分钟。(r)-4-[4-(2-氨基-6-甲基-嘧啶-4-基)-1,4-氧氮杂环庚烷-3-基]-3-氯-n,n-二甲基-苯甲酰胺(196)i-143和(s)-4-[4-(2-氨基-6-甲基-嘧啶-4-基)-1,4-氧氮杂环庚烷-3-基]-3-氯-n,n-二甲基-苯甲酰胺(197)i-144峰a:4-[4-(2-氨基-6-甲基-嘧啶-4-基)-1,4-氧氮杂环庚烷-3-基]-3-氯-n,n-二甲基苯甲酰胺(196)；1hnmr(400mhz,dmso-d6)(加热360k)δ7.47(d,j＝1.6hz,1h),7.39(d,j＝8.0hz,1h),7.33(dd,j＝8.0,1.7hz,1h),6.78(s,2h),6.05(s,1h),5.65(s,1h),4.54(d,j＝14.9hz,1h),4.19(dd,j＝13.7,5.0hz,1h),3.96-3.75(m,3h),3.64(ddd,j＝12.2,9.2,4.9hz,1h),2.92(s,6h),2.20(s,3h),1.84(dp,j＝9.9,3.7,3.2hz,2h)；esi-msm/z计算389.16，实测390.0(m+1)+；保留时间：0.61分钟。峰b:4-[4-(2-氨基-6-甲基-嘧啶-4-基)-1,4-氧氮杂环庚烷-3-基]-3-氯-n,n-二甲基-苯甲酰胺(197)1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ7.47(d,j＝1.6hz,1h),7.39(d,j＝8.0hz,1h),7.33(dd,j＝8.0,1.7hz,1h),6.78(s,2h),6.05(s,1h),5.65(s,1h),4.54(d,j＝14.9hz,1h),4.19(dd,j＝13.7,5.0hz,1h),3.96-3.75(m,3h),3.64(ddd,j＝12.2,9.2,4.9hz,1h),2.92(s,6h),2.20(s,3h),1.84(dp,j＝9.9,3.7,3.2hz,2h)；esi-msm/z计算389.16187，实测390.0(m+1)+；保留时间：0.61分钟。(s)-4-(4-(2-氨基-6-甲基嘧啶-4-基)-1,4-氧氮杂环庚烷-3-基)-3-氯-n-甲基苯甲酰胺(198)i-1501hnmr(400mhz,dmso-d6)(加热360k)δ8.20(s,1h),7.85(d,j＝1.8hz,1h),7.70(dd,j＝8.1,1.8hz,1h),7.37(d,j＝8.1hz,1h),5.59(s,1h),5.55-5.38(m,2h),4.59(d,j＝15.5hz,1h),4.12(dd,j＝13.5,4.9hz,1h),3.90(dt,j＝11.9,3.9hz,1h),3.81-3.64(m,2h),3.64-3.51(m,1h),2.77(d,j＝4.6hz,3h),2.00(s,3h),1.78(dt,j＝7.8,3.9hz,2h)；esi-msm/z计算375.15，实测376.0(m+1)+；保留时间：0.58分钟。(±)-4-(4-(2-氨基-6-甲基嘧啶-4-基)-1,4-氧氮杂环庚烷-3-基)-3-氯-n-(2-(二甲基氨基)乙基)-n-甲基苯甲酰胺i-1541hnmr(400mhz,dmso-d6)(加热360k)δ7.53(d,j＝1.6hz,1h),7.42(d,j＝8.0hz,1h),7.37(dd,j＝8.0,1.6hz,1h),6.72(s,2h),6.03(s,1h),5.67(s,1h),4.53(s,1h),4.18(dd,j＝13.6,4.9hz,1h),3.94-3.75(m,3h),3.73-3.59(m,3h),3.55(td,j＝10.2,9.3,5.6hz,1h),3.34-3.25(m,1h),2.93(s,3h),2.73-2.65(m,6h),2.19(s,3h),1.92-1.83(m,2h)；esi-msm/z实测447.0(m+1)+；保留时间：0.52分钟。(±)-4-(4-(2-氨基-6-甲基嘧啶-4-基)-1,4-氧氮杂环庚烷-3-基)-3-氯-n-乙基-n-甲基苯甲酰胺i-1521hnmr(400mhz,dmso-d6)(加热360k)δ7.46-7.37(m,2h),7.34-7.25(m,1h),6.79(s,2h),6.05(s,1h),5.66(s,1h),4.53(d,j＝14.7hz,1h),4.19(dd,j＝13.6,5.0hz,1h),3.95-3.77(m,3h),3.64(ddd,j＝12.2,9.3,4.9hz,1h),3.11(q,j＝7.3hz,2h),2.92-2.86(m,3h),2.20(s,3h),1.89-1.79(m,2h),1.21(t,j＝7.3hz,3h)；esi-msm/z实测404.0(m+1)+；保留时间：0.64分钟。(±)-3-(4-(2-氨基-6-甲基嘧啶-4-基)-1,4-氧氮杂环庚烷-3-基)-4-氯-n,n-二甲基苯甲酰胺i-1301hnmr(400mhz,dmso-d6)(加热360k)δ7.51(d,j＝8.1hz,1h),7.39-7.28(m,2h),6.71(s,2h),6.03(s,1h),5.65(s,1h),4.52(d,j＝15.0hz,1h),4.17(dd,j＝13.6,4.9hz,1h),3.96-3.73(m,3h),3.65(ddd,j＝12.2,9.2,6.1hz,1h),2.89(d,j＝3.4hz,6h),2.19(s,3h),1.85(dt,j＝7.6,4.3hz,2h)；esi-msm/z计算389.16，实测390.0(m+1)+；保留时间：0.61分钟。(±)-4-[4-(2-氨基-6-甲基-嘧啶-4-基)-1,4-氧氮杂环庚烷-3-基]-3-氯-n-乙基-苯甲酰胺i-1711hnmr(400mhz,dmso-d6)(加热360k)δ7.51(d,j＝8.1hz,1h),7.39-7.28(m,2h),6.71(s,2h),6.03(s,1h),5.65(s,1h),4.52(d,j＝15.0hz,1h),4.17(dd,j＝13.6,4.9hz,1h),3.96-3.73(m,3h),3.65(ddd,j＝12.2,9.2,6.1hz,1h),2.89(d,j＝3.4hz,6h),2.19(s,3h),1.85(dt,j＝7.6,4.3hz,2h)；esi-msm/z计算389.16，实测390.0(m+1)+；保留时间：0.61分钟。(±)-3-(4-(2-氨基-6-甲基嘧啶-4-基)-1,4-氧氮杂环庚烷-3-基)-4-氯-n-环丙基苯甲酰胺i-1721hnmr(400mhz,dmso-d6)δ8.25(s,1h),7.76-7.66(m,2h),7.53(d,j＝8.2hz,1h),6.93(s,2h),6.08(s,1h),4.56(s,1h),4.15(dd,j＝13.7,5.0hz,1h),3.89(ddd,j＝16.0,9.1,3.7hz,3h),3.64(ddd,j＝12.2,10.3,4.2hz,1h),2.89(s,1h),2.80(tq,j＝7.7,4.0hz,1h),2.21(s,3h),1.95-1.76(m,2h),0.69(td,j＝7.0,4.6hz,2h),0.56(dt,j＝6.9,4.3hz,2h)；esi-msm/z实测402(m+1)。(±)-3-[4-(2-氨基-6-甲基-嘧啶-4-基)-1,4-氧氮杂环庚烷-3-基]-4-氯-n-乙基-苯甲酰胺i-1731hnmr(400mhz,dmso-d6)δ8.24(s,1h),7.76-7.69(m,2h),7.52(dd,j＝7.9,0.7hz,1h),6.32(s,2h),5.89(s,1h),5.60(s,1h),4.59(d,j＝15.1hz,1h),4.13(dd,j＝13.6,5.0hz,1h),3.96-3.78(m,3h),3.67-3.55(m,1h),3.27(dtd,j＝8.0,7.2,5.9hz,2h),2.13(s,3h),1.89-1.76(m,2h),1.12(t,j＝7.2hz,3h)；esi-msm/z实测390。实施例26合成方案26:(±)-3-(4-(2-氨基-6-甲基嘧啶-4-基)-1,4-氧氮杂环庚烷-3-基)-4-甲氧基-n-甲基苯甲酰胺i-313(a)3-甲酰基-4-甲氧基苯甲酸甲酯,pdcl2(dppf),dmf,nahco3,h2o,80℃,微波辐射；(b)h2,pd/c,meoh-etoac；(c)hcl,meoh,100℃；(d)重氮基甲基(三甲基)硅烷,甲苯,meoh；(e)2-氨基-4-氯-6-甲基嘧啶,nmp,150℃；(f)lioh,meoh,h2o；(g)menh2,hatu,et3n,dmf；(h)sfc手性色谱法。3-(4-甲酰基-4,5,6,7-四氢-1,4-氧杂氮杂环庚三烯-3-基)-4-甲氧基苯甲酸甲酯(199)的形成将3-氯-6,7-二氢-5h-1,4-氧氮杂环庚三烯-4-甲醛,109,(2.0g,12.4mmol)、(2-甲氧基-5-甲氧基羰基-苯基)硼酸(2.6g,12.4mmol)和pdcl2(dppf)(1.0g,1.3mmol)在dmf(37ml)和饱和碳酸氢钠水溶液(12ml)中的混合物在微波反应器中在80℃加热30分钟。将反应混合物用水稀释，用水洗涤，然后将有机相浓缩至干燥。将得到的残余物通过硅胶色谱法纯化，用40-100％的etoac在庚烷类中的溶液洗脱，随后用10％的meoh在二氯甲烷洗液中的溶液洗脱。将含有期望产物的级分合并，并在真空中浓缩以得到2.4g(63％)作为无色油的期望产物：1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.04(dd,j＝8.6,2.2hz,1h),7.95(s,1h),7.92(d,j＝2.2hz,1h),6.90(d,j＝8.6hz,1h),6.19(s,1h),4.24(dd,j＝6.3,5.3hz,2h),4.06(t,j＝6.6hz,2h),3.92(s,3h),3.87(s,3h),2.18-2.09(m,2h)；esi-msm/z计算291.11，实测290.0(m+1)+；保留时间：0.9分钟。(±)-3-(4-甲酰基-1,4-氧氮杂环庚烷-3-基)-4-甲氧基苯甲酸甲酯(200)的形成将3-(4-甲酰基-4,5,6,7-四氢-1,4-氧杂氮杂环庚三烯-3-基)-4-甲氧基苯甲酸甲酯,199,(2.4g,8.2mmol)和pd/c(1.5g,0.7mmol)在乙酸乙酯(25ml)和meoh(25ml)中的混合物在55psi氢气下摇动过夜。将反应混合物经硅藻土过滤，并将得到的滤液浓缩至干燥。将得到的残余物通过硅胶色谱法纯化，用40-100％的etoac在庚烷类中的溶液洗脱。将几个混合的含有期望产物的级分原样用于下一步：esi-msm/z计算293.13，实测294.0(m+1)+；保留时间：0.77分钟。(±)-4-甲氧基-3-(1,4-氧氮杂环庚烷-3-基)苯甲酸盐酸盐(201)的形成将3-(4-甲酰基-1,4-氧氮杂环庚烷-3-基)-4-甲氧基苯甲酸甲酯,200,(2.4g,8.2mmol)在meoh(40ml)和浓hcl(40ml12.1m溶液,484.0mmol)中的溶液在100℃搅拌过夜。将混合物浓缩至干燥。将产物溶解于meoh中并稀释进乙醚中，然后过滤和干燥以得到2.2g(84％)白色固体：1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ8.12(d,j＝2.1hz,1h),7.98(ddd,j＝8.7,3.3,2.1hz,1h),7.18(d,j＝8.7hz,1h),4.77-4.55(m,1h),4.00(dd,j＝13.5,8.9hz,1h),3.93(d,j＝1.9hz,3h),3.91-3.85(m,2h),3.49-3.41(m,2h),3.26(ddd,j＝13.4,9.4,3.4hz,1h),2.83(ddt,j＝47.7,12.7,7.3hz,0.5h),2.31-2.05(m,1h),2.05-1.75(m,0.5h)；esi-msm/z计算251.12，实测252.0(m+1)+；保留时间：0.5分钟。(±)-4-甲氧基-3-(1,4-氧氮杂环庚烷-3-基)苯甲酸甲酯(202)的形成向4-甲氧基-3-(1,4-氧氮杂环庚烷-3-基)苯甲酸盐酸盐,201,(0.53g,1.65mmol)在甲苯(22ml)和meoh(2.5ml)中的溶液中加入在己烷类中的重氮基甲基(三甲基)硅烷(0.84ml2m溶液,1.69mmol)。将混合物搅拌15分钟然后浓缩至干燥以得到487mg无色油：esi-msm/z计算265.13，实测266.0(m+1)+；保留时间：0.57分钟。(±)-3-(4-(2-氨基-6-甲基嘧啶-4-基)-1,4-氧氮杂环庚烷-3-基)-4-甲氧基苯甲酸甲酯(203)的形成在密闭试管中将4-甲氧基-3-(1,4-氧氮杂环庚烷-3-基)苯甲酸甲酯,202,(0.44g,1.65mmol)和4-氯-6-甲基-嘧啶-2-胺(0.26g,1.82mmol)在nmp(5.5ml)中的混合物在150℃搅拌4小时。将混合物用水稀释，并用etoac萃取。将有机层浓缩至干燥，并将得到的残余物通过硅胶色谱法纯化，用0-12％的meoh在二氯甲烷中的溶液洗脱。将纯级分合并和在真空中浓缩以得到89mg(14％)期望产物：1hnmr(400mhz,dmso-d6)(加热360k)δ7.89(dd,j＝8.6,2.2hz,1h),7.70(d,j＝2.2hz,1h),7.16(d,j＝8.7hz,1h),6.60(s,2h),5.89(s,1h),5.57(s,1h),4.60(d,j＝14.7hz,1h),4.19(dd,j＝13.4,5.2hz,1h),3.95(s,3h),3.90(dt,j＝12.0,3.8hz,1h),3.79(s,3h),3.77-3.68(m,1h),3.63-3.54(m,1h),2.14(s,3h),1.80(dt,j＝7.7,4.2hz,2h)。esi-msm/z计算372.18，实测373.0(m+1)+；保留时间：0.66分钟。(±)-3-(4-(2-氨基-6-甲基嘧啶-4-基)-1,4-氧氮杂环庚烷-3-基)-4-甲氧基苯甲酸三氟乙酸盐(204)的形成向3-(4-(2-氨基-6-甲基嘧啶-4-基)-1,4-氧氮杂环庚烷-3-基)-4-甲氧基苯甲酸甲酯,203,(0.090g,0.230mmol)在meoh(1ml)和水(1ml)中的溶液中加入lioh(0.025g,1.044mmol)。将反应混合物在室温搅拌3小时，用1mhcl酸化，并将混合物通过反相色谱法纯化，用10-90％的mecn在水中的溶液(含有0.1％tfa)洗脱。将纯级分合并，浓缩，并冷冻干燥以得到50mg(58％)期望产物：1hnmr(400mhz,dmso-d6)(加热360k)δ7.92(dd,j＝8.6,2.1hz,1h),7.72(s,1h),7.41(s,2h),7.17(d,j＝8.6hz,1h),4.24(s,1h),3.99-3.90(m,4h),3.80(t,j＝7.1hz,2h),3.64(dt,j＝12.2,7.4hz,1h),2.33-1.65(m,6h)；esi-msm/z计算358.16，实测359.0(m+1)+；保留时间：0.6分钟。(r)-3-(4-(2-氨基-6-甲基嘧啶-4-基)-1,4-氧氮杂环庚烷-3-基)-4-甲氧基-n-甲基苯甲酰胺和(s)-3-(4-(2-氨基-6-甲基嘧啶-4-基)-1,4-氧氮杂环庚烷-3-基)-4-甲氧基-n-甲基苯甲酰胺(205)的形成向3-[4-(2-氨基-6-甲基-嘧啶-4-基)-1,4-氧氮杂环庚烷-3-基]-4-氯-苯甲酸(三氟乙酸盐),204,(0.085g,0.180mmol)在dmf(1ml)中的溶液中加入hatu(0.102g,0.268mmol)，随后加入et3n(0.125ml,0.897mmol)。搅拌10分钟以后，加入在thf中的甲基胺(0.700ml2m,1.40mmol)，并将反应物搅拌过夜。将反应混合物用水稀释，并用etoac萃取。将有机层浓缩至干燥并通过硅胶色谱法纯化，用0-10％的meoh在二氯甲烷中的溶液洗脱。将纯级分合并，在真空中浓缩并进行sfc纯化以得到外消旋混合物,205,然后将其进行sfc手性分离。峰a:(r)-3-(4-(2-氨基-6-甲基嘧啶-4-基)-1,4-氧氮杂环庚烷-3-基)-4-甲氧基-n-甲基苯甲酰胺(206)；1hnmr(400mhz,dmso-d6)(加热360k)δ7.90(s,1h),7.68(dd,j＝8.5,2.3hz,1h),7.50(d,j＝2.2hz,1h),7.04(d,j＝8.6hz,1h),5.71(d,j＝27.7hz,3h),5.25(s,1h),4.43(s,1h),3.92(s,3h),3.45(dd,j＝14.5,11.2hz,1h),2.74(d,j＝4.6hz,3h),2.34(dt,j＝14.0,6.9hz,1h),2.03(s,3h),1.97-1.62(m,2h),1.52(q,j＝12.5hz,1h),1.43-1.21(m,2h)；esi-msm/z计算369.22，实测370.0(m+1)+；保留时间：0.68分钟。i-314峰b:(s)-3-(4-(2-氨基-6-甲基嘧啶-4-基)-1,4-氧氮杂环庚烷-3-基)-4-甲氧基-n-甲基苯甲酰胺(207)；1hnmr(400mhz,dmso-d6)(加热360k)δ7.90(s,1h),7.68(dd,j＝8.5,2.3hz,1h),7.50(d,j＝2.2hz,1h),7.04(d,j＝8.6hz,1h),5.71(d,j＝27.7hz,3h),5.25(s,1h),4.43(s,1h),3.92(s,3h),3.45(dd,j＝14.5,11.2hz,1h),2.74(d,j＝4.6hz,3h),2.34(dt,j＝14.0,6.9hz,1h),2.03(s,3h),1.97-1.62(m,2h),1.52(q,j＝12.5hz,1h),1.43-1.21(m,2h)；esi-msm/z计算369.22，实测370.0(m+1)+；保留时间：0.68分钟。i-315根据合成方案26制备以下类似物：(±)-4-(4-(2-氨基-6-甲基嘧啶-4-基)-1,4-氧氮杂环庚烷-3-基)-3-甲氧基-n-甲基苯甲酰胺(208)i-3161hnmr(400mhz,dmso-d6)(加热360k)δ8.12(s,1h),7.49(d,j＝1.6hz,1h),7.40(dd,j＝7.9,1.6hz,1h),7.23(d,j＝7.9hz,1h),7.02(s,2h),6.05(s,1h),5.61(s,1h),4.62(s,1h),4.24(dd,j＝13.4,5.2hz,1h),3.95(s,4h),3.81(dt,j＝13.4,7.9hz,2h),3.60(ddd,j＝12.1,9.4,5.1hz,1h),2.82(d,j＝4.5hz,3h),2.22(s,3h),1.91-1.74(m,2h)；esi-msm/z计算371.20，实测372.0(m+1)+；保留时间：0.55分钟。根据合成方案12制备下述氮杂环庚烷。根据合成方案26制备酰胺(±)-3-(1-(2-氨基-6-甲基嘧啶-4-基)氮杂环庚烷-2-基)-4-甲氧基苯甲酸甲酯(209)i-1111hnmr(400mhz,dmso-d6)(加热360k)δ7.82(dd,j＝8.6,2.2hz,1h),7.59(d,j＝2.2hz,1h),7.11(d,j＝8.6hz,1h),5.55(d,j＝45.8hz,3h),5.25(s,1h),4.36(d,j＝44.7hz,1h),3.96(s,3h),3.77(s,3h),3.39-3.28(m,1h),2.39(dt,j＝14.1,6.9hz,1h),2.00(s,3h),1.95-1.71(m,3h),1.71-1.44(m,2h),1.45-1.16(m,2h)；esi-msm/z计算370.20，实测371.0(m+1)+；保留时间：0.78分钟。(±)-3-(1-(2-氨基-6-甲基嘧啶-4-基)氮杂环庚烷-2-基)-4-甲氧基-n,n-二甲基苯甲酰胺(210)i-1151hnmr(400mhz,dmso-d6)(加热360k)δ7.31(dd,j＝8.4,2.1hz,1h),7.15-6.93(m,4h),6.02(s,1h),3.91(s,3h),3.54(s,1h),2.90(s,6h),2.20(s,3h),2.01-1.68(m,4h),1.63-1.20(m,3h)；esi-msm/z计算383.23，实测384.0(m+1)+；保留时间：0.7分钟。(±)-3-(1-(2-氨基-6-甲基嘧啶-4-基)氮杂环庚烷-2-基)-4-甲氧基-n-甲基苯甲酰胺(211)i-1141hnmr(400mhz,dmso-d6)(加热360k)δ7.90(s,1h),7.68(dd,j＝8.5,2.3hz,1h),7.50(d,j＝2.2hz,1h),7.04(d,j＝8.6hz,1h),5.71(d,j＝27.7hz,3h),5.25(s,1h),4.43(s,1h),3.92(s,3h),3.45(dd,j＝14.5,11.2hz,1h),2.74(d,j＝4.6hz,3h),2.34(dt,j＝14.0,6.9hz,1h),2.03(s,3h),1.97-1.62(m,2h),1.52(q,j＝12.5hz,1h),1.43-1.21(m,2h)；esi-msm/z计算369.22，实测370.0(m+1)+；保留时间：0.68分钟。(s)-3-(1-(2-氨基-6-甲基嘧啶-4-基)氮杂环庚烷-2-基)-4-甲氧基-n-甲基苯甲酰胺(212)i-149；(r)-3-(1-(2-氨基-6-甲基嘧啶-4-基)氮杂环庚烷-2-基)-4-甲氧基-n-甲基苯甲酰胺(213)i-148(s)-3-[1-(2-氨基-6-甲基-嘧啶-4-基)氮杂环庚烷-2-基]-4-甲氧基-n-甲基-苯甲酰胺(212)；1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ7.90(s,1h),7.68(dd,j＝8.5,2.3hz,1h),7.50(d,j＝2.2hz,1h),7.04(d,j＝8.6hz,1h),5.71(d,j＝27.7hz,3h),5.25(s,1h),4.43(s,1h),3.92(s,3h),3.45(dd,j＝14.5,11.2hz,1h),2.74(d,j＝4.6hz,3h),2.34(dt,j＝14.0,6.9hz,1h),2.03(s,3h),1.97-1.62(m,2h),1.52(q,j＝12.5hz,1h),1.43-1.21(m,2h)；esi-msm/z计算369.21646，实测370.0(m+1)+；保留时间：0.68分钟。i-149(r)-3-[1-(2-氨基-6-甲基-嘧啶-4-基)氮杂环庚烷-2-基]-4-甲氧基-n-甲基-苯甲酰胺(213)；1hnmr(400mhz,dmso-d6)(加热360k)δ7.90(s,1h),7.68(dd,j＝8.5,2.3hz,1h),7.50(d,j＝2.2hz,1h),7.04(d,j＝8.6hz,1h),5.71(d,j＝27.7hz,3h),5.25(s,1h),4.43(s,1h),3.92(s,3h),3.45(dd,j＝14.5,11.2hz,1h),2.74(d,j＝4.6hz,3h),2.34(dt,j＝14.0,6.9hz,1h),2.03(s,3h),1.97-1.62(m,2h),1.52(q,j＝12.5hz,1h),1.43-1.21(m,2h)；esi-msm/z计算369.22，实测370.0(m+1)+；保留时间：0.68分钟。i-148(±)-4-[3-[2-氯-4-(1,1-二氧代-1,2-噻唑烷-2-基)苯基]-1,4-氧氮杂环庚烷-4-基]-6-甲基-嘧啶-2-胺(214)i-193加热(360k)1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ7.30(d,j＝8.6hz,1h),7.26(d,j＝2.4hz,1h),7.13(dd,j＝8.6,2.4hz,1h),5.59(s,1h),5.47(s,2h),4.60(d,j＝15.1hz,1h),4.09(dd,j＝13.4,5.0hz,1h),3.93-3.84(m,1h),3.77-3.71(m,3h),3.70-3.50(m,2h),3.46(t,j＝7.4hz,4h),2.44-2.35(m,2h),2.01(s,3h),1.78(tt,j＝8.3,4.3hz,2h)；esi-msm/z计算437.1，实测438.0(m+1)+；保留时间：0.67分钟。实施例27合成方案27:(±)-4-(3-(2-氯-4-((甲基磺酰基)甲基)苯基)-1,4-氧氮杂环庚烷-4-基)-6-甲基嘧啶-2-胺(219)i-208(a)nasme,meoh,0℃至室温；(b)nbuli,thf,-78℃，然后dmf；(c)mcpba,ch2cl2；(d)i)4a分子筛,3-((三丁基甲锡烷基)甲氧基)丙烷-1-胺,ch2cl2；ii)2,6-二甲基吡啶,cu(otf)2,六氟异丙醇,ch2cl2；(e)2-氨基-4-氯-6-甲基嘧啶,nbuoh,135℃；(f)sfc手性色谱法。(4-溴-3-氯苄基)(甲基)硫烷(215)的形成在配备悬顶式搅拌器、温度探头和500ml加料漏斗的2l圆底烧瓶中将1-溴-4-(溴甲基)-2-氯-苯(120g,422mmol)溶解在meoh(1l)中。将溶液在盐水浴中冷却至0℃。以保持温度低于10℃的速率逐滴加入nasme(235g15％w/w,503mmol)溶液。白色固体沉淀出来。将溶液搅拌度过周末。将反应物倒入1nnaoh中并用二氯甲烷萃取3次。将萃取物合并，干燥(mgso4)，过滤并在真空中蒸发以得到作为澄清淡紫色油的1-溴-2-氯-4-(甲基硫烷基甲基)苯(105g,99％)。1hnmr表明油是纯产物且与以前批一致：1hnmr(300mhz,cdcl3)7.54(d,j＝8.2hz,1h),7.40(s,1h),7.07(dd,j＝8.2,1.6hz,1h),3.59(s,1h),1.99(s,2h)ppm。2-氯-4-((甲硫基)甲基)苯甲醛(216)的形成在配备磁力搅拌棒的火焰干燥的250ml圆底烧瓶中将1-溴-2-氯-4-(甲基硫烷基甲基)苯,215,(2.9g,11.4mmol)溶解在thf(75ml)中。在干冰/丙酮浴中将黄色溶液冷却至-78℃。以保持温度低于-60℃的速率经由注射器逐滴加入nbuli(6.6ml1.9m溶液,12.5mmol)。反应物在nbuli加入过程中最初变成淡红色-橙色，但是在搅拌15分钟以后变成棕色。以保持温度低于-60℃的速率经由注射器加入dmf(1.2ml,15.5mmol)。将反应物在-78℃搅拌30分钟，并然后从冷却浴取下并允许温热至室温。将反应混合物倒入1nhcl中，并用mtbe萃取。将萃取物干燥(mgso4)，过滤并在真空中蒸发以得到2.2g作为黄色油的粗产物。将产物通过硅胶色谱法纯化，其中使用120gisco硅胶柱使用50％二氯甲烷/庚烷的等度梯度。将含有最大峰的级分合并和在真空中蒸发以得到作为浅黄色油的2-氯-4-(甲基硫烷基甲基)苯甲醛(1.95g,85％)。1hnmr与产物一致：1hnmr(300mhz,cdcl3)10.45(s,1h),7.89(d,j＝8.0hz,1h),7.43(d,j＝1.3hz,1h),7.39-7.30(m,1h),3.68(s,2h),2.02(s,3h)ppm。2-氯-4-((甲基磺酰基)甲基)苯甲醛(217)的形成在配备磁力搅拌棒的1l圆底烧瓶中将2-氯-4-(甲基硫烷基甲基)苯甲醛2-氯-4-(甲基硫烷基甲基)苯甲醛,216,(8.75g,43.60mmol)溶解在二氯甲烷(400ml)中。加入的mcpba(22.2g,89.97mmol)完全溶解。15分钟以后，白色固体沉淀出来。搅拌1小时以后，将反应混合物倒入饱和的nahco3水溶液中，并用二氯甲烷萃取。将有机相干燥(mgso4)并经硅胶塞过滤。将栓用25％etoac/二氯甲烷洗脱，并将滤液在真空中蒸发以得到作为白色固体的2-氯-4-(甲基磺酰基甲基)苯甲醛(9.1g,90％)。1hnmr与产物一致：1hnmr(300mhz,cdcl3)10.48(s,1h),7.97(d,j＝8.0hz,1h),7.56(s,1h),7.50-7.40(m,2h),4.28(s,2h),2.86(s,4h)ppm。3-(2-氯-4-((甲基磺酰基)甲基)苯基)-1,4-氧氮杂环庚烷(218)的形成将3-(三丁基甲锡烷基甲氧基)丙烷-1-胺(3.4g,8.9mmol)、2-氯-4-(甲基磺酰基甲基)苯甲醛,217,(2.0g,8.6mmol)和4埃分子筛在二氯甲烷(40ml)中的混合物搅拌20小时。将混合物过滤。在含有六氟异丙醇(10.0ml)的单独烧瓶中加入2,6-二甲基吡啶(1.1ml,9.5mmol)，随后加入cu(otf)2(3.3g,9.1mmol)和二氯甲烷(10ml)。将混合物在室温搅拌3小时。将过滤的亚胺溶液一起一次性加入第二个烧瓶。将得到的反应混合物搅拌过夜，过滤并然后用100ml饱和nahco3水溶液和10％氢氧化铵的2:1混合物处理。将有机相分离，并用饱和nahco3水溶液洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩。将得到的残余物通过硅胶色谱法纯化，其中使用80克isco柱用0-15％甲醇/二氯甲烷洗脱，以得到1.1克作为黄色油的期望产物。需要通过硅胶色谱法进行第二次纯化，其中使用40克isco柱用0-8％甲醇/二氯甲烷洗脱，以得到690mg作为黄色油的纯的期望产物：1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.64(d,j＝8.0hz,1h),7.43(d,j＝1.8hz,1h),7.33(dd,j＝8.0,1.9hz,1h),4.46(dd,j＝9.0,3.5hz,1h),4.20(s,2h),4.07-3.92(m,2h),3.85(dt,j＝12.3,6.2hz,1h),3.49(s,2h),3.44(dd,j＝12.4,9.1hz,3h),3.24(dt,j＝13.6,5.0hz,1h),3.06(dt,j＝13.7,6.8hz,1h),2.81(d,j＝0.8hz,3h),2.00(qd,j＝6.4,4.9hz,2h),1.81(s,2h)；esi-msm/z计算303.8，实测304.0(m+1)+；保留时间：0.48分钟。4-(3-(2-氯-4-((甲基磺酰基)甲基)苯基)-1,4-氧氮杂环庚烷-4-基)-6-甲基嘧啶-2-胺(219)的形成在密闭试管中在135℃将3-[2-氯-4-(甲基磺酰基甲基)苯基]-1,4-氧氮杂环庚烷,218,(1.02g,3.37mmol)和4-氯-6-甲基-嘧啶-2-胺(0.58g,4.05mmol)在n-buoh(15ml)中的溶液搅拌过夜，然后浓缩至干燥。将残余物溶解在etoac中，并用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。将有机层浓缩至干燥并通过硅胶色谱法纯化，用0-10％的meoh在二氯甲烷中的溶液洗脱。将纯级分合并和浓缩以得到830mg期望产物：esi-msm/z计算410.1，实测411.0(m+1)+；保留时间：0.63分钟。对外消旋混合物进行sfc纯化：ad-h20x250mm柱，使用40％meoh(5mm氨)60％co2等度方法。将纯级分浓缩至干燥并穿过硅胶塞，用0-10％的meoh在二氯甲烷中的溶液洗脱。将级分浓缩并冷冻干燥。峰a:(r)-4-[3-[2-氯-4-(甲基磺酰基甲基)苯基]-1,4-氧氮杂环庚烷-4-基]-6-甲基-嘧啶-2-胺(220)1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ7.50(d,j＝1.2hz,1h),7.33(d,j＝1.0hz,2h),5.59(s,1h),5.46(s,3h),4.59(d,j＝14.9hz,1h),4.43(s,2h),4.13(dd,j＝13.5,5.0hz,1h),3.94-3.85(m,1h),3.74(dd,j＝13.6,10.3hz,1h),3.70-3.62(m,1h),3.55(ddd,j＝12.0,9.8,4.6hz,1h),2.88(s,3h),2.00(s,3h),1.82-1.72(m,2h)；esi-msm/z计算410.1，实测411.0(m+1)+；保留时间：0.62分钟。i-223峰b:(s)-4-[3-[2-氯-4-(甲基磺酰基甲基)苯基]-1,4-氧氮杂环庚烷-4-基]-6-甲基-嘧啶-2-胺(221)；1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ7.50(d,j＝1.2hz,1h),7.33(d,j＝1.1hz,2h),5.60(s,1h),5.46(s,3h),4.59(d,j＝14.8hz,1h),4.43(s,2h),4.14(dd,j＝13.5,5.0hz,1h),3.95-3.85(m,1h),3.74(dd,j＝13.5,10.2hz,1h),3.70-3.62(m,1h),3.55(ddd,j＝12.0,9.9,4.6hz,1h),2.88(s,3h),2.01(s,3h),1.84-1.73(m,2h)；esi-msm/z计算410.1，实测411.0(m+1)+；保留时间：0.64分钟；旋光度:+47.7°(3.1mg在1mlmeoh中)。i-224实施例28合成方案28:(s)-1-(4-(4-(2-氨基-6-甲基嘧啶-4-基)-1,4-氧氮杂环庚烷-3-基)-3-氯苯基)-4-甲基哌啶-4-醇(222)i-242(a)4-甲基哌啶-4-醇,naotbu,2,6-二甲基吡啶,tbuxphos钯环g31-[4-[(3s)-4-(2-氨基-6-甲基-嘧啶-4-基)-1,4-氧氮杂环庚烷-3-基]-3-氯-苯基]-4-甲基-哌啶-4-醇(222)的形成将(s)-4-[(3s)-3-(4-溴-2-氯-苯基)-1,4-氧氮杂环庚烷-4-基]-6-甲基-嘧啶-2-胺,33,(3.1g,7.8mmol)、4-甲基哌啶-4-醇(3.5g,30.4mmol)和naotbu(3.0g,31.2mmol)在2,6-二甲基吡啶(40ml)中的溶液用氮气脱气5分钟。加入tbuxphos钯环g3(0.9g,1.2mmol)并将反应混合物在室温搅拌2小时。将混合物用水稀释并用etoac萃取3次。将合并的有机相经硫酸镁干燥，过滤并在真空中浓缩。将得到的残余物通过硅胶色谱法纯化，用0-15％的meoh在二氯甲烷中的溶液洗脱。将含有期望产物的级分合并，并浓缩以得到浅棕色油。使用反相硅胶色谱法275gc18-水性柱进行第二次纯化，用5-60％的mecn在水中的溶液(含有0.1％tfa)洗脱。将纯级分合并，用饱和碳酸氢钠水溶液中和并用etoac萃取2次。将合并的有机相经硫酸镁干燥，过滤，在真空中浓缩和冷冻干燥，以得到850mg产物：加热(360k)1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ7.07(d,j＝8.6hz,1h),6.86(d,j＝2.6hz,1h),6.79(dd,j＝8.8,2.6hz,1h),5.70(s,2h),5.60(s,1h),5.28(s,1h),4.63(d,j＝14.6hz,1h),4.11-3.95(m,2h),3.90-3.81(m,1h),3.67(dd,j＝13.4,10.0hz,1h),3.63-3.47(m,2h),3.31-3.08(m,4h),2.01(s,3h),1.75(dp,j＝12.3,4.5hz,2h),1.57-1.45(m,4h),1.13(s,3h)；esi-msm/z计算431.2，实测432.0(m+1)+；保留时间：0.58分钟。根据合成方案28制备以下类似物：(s)-1-(4-(4-(2-氨基-6-甲基嘧啶-4-基)-1,4-氧氮杂环庚烷-3-基)-3-氯苯基)-3-甲基氮杂环丁烷-3-醇(223)i-261加热(360k)1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ7.07(d,j＝8.5hz,1h),6.41(d,j＝2.3hz,1h),6.32(dd,j＝8.5,2.4hz,1h),5.68(s,2h),5.60(s,1h),5.24(d,j＝22.4hz,2h),4.66(d,j＝14.8hz,1h),4.09-3.99(m,1h),3.87(dt,j＝11.6,3.6hz,1h),3.72(d,j＝7.3hz,2h),3.63(t,j＝7.5hz,2h),3.55(ddd,j＝12.4,9.6,5.0hz,2h),2.02(s,3h),1.76(tt,j＝8.3,3.6hz,2h),1.43(s,3h)；esi-msm/z计算403.2，实测404.0(m+1)+；保留时间：0.7分钟。4-[(3s)-3-[2-氯-4-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)苯基]-1,4-氧氮杂环庚烷-4-基]-6-甲基-嘧啶-2-胺(224)i-259加热(360k)1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ7.08(d,j＝8.4hz,1h),6.43(d,j＝2.4hz,1h),6.33(dd,j＝8.5,2.4hz,1h),5.59(d,j＝11.6hz,4h),5.26(s,1h),4.68(s,4h),4.02(dd,j＝13.5,5.0hz,1h),3.91-3.83(m,1h),3.67(dd,j＝13.4,10.1hz,1h),3.63-3.50(m,2h),2.01(d,j＝2.4hz,3h),1.74(dd,j＝8.4,4.3hz,3h),1.25(s,3h)；esi-msm/z计算415.2，实测416.0(m+1)+；保留时间：0.7分钟。4-[(3s)-3-[2-氯-4-[(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)氨基]苯基]-1,4-氧氮杂环庚烷-4-基]-6-甲基-嘧啶-2-胺(225)i-2661hnmr(400mhz,meod)δ7.00(d,j＝8.5hz,1h),6.47(d,j＝2.4hz,1h),6.32(dd,j＝8.5,2.4hz,1h),5.56(brs,1h),5.27-4.97(brs,2h),4.73(dd,j＝5.9,2.3hz,2h),4.53(dd,j＝5.9,1.8hz,2h),4.19(dd,j＝13.6,5.1hz,1h),4.00(d,j＝8.3hz,1h),3.68(dd,j＝13.6,10.5hz,1h),3.60(dd,j＝16.6,7.8hz,2h),2.08(s,3h),1.98-1.82(m,1h),1.82-1.73(m,1h),1.61(s,3h)。esi-msm/z计算403.1775，实测404.25(m+1)+；保留时间：0.6分钟。4-[(3s)-3-[2-氯-4-[(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲基氨基]苯基]-1,4-氧氮杂环庚烷-4-基]-6-甲基-嘧啶-2-胺(226)i-2401hnmr(400mhz,meod)δ6.99(d,j＝8.5hz,1h),6.70(d,j＝2.4hz,1h),6.57(dd,j＝8.6,2.4hz,1h),5.75-4.80(m,3h),4.53(d,j＝5.9hz,2h),4.38(d,j＝5.9hz,2h),4.19(dd,j＝13.6,5.1hz,1h),4.00(d,j＝7.2hz,1h),3.69(dd,j＝13.6,10.5hz,1h),3.60(dd,j＝13.7,10.7hz,2h),3.26(s,2h),2.07(s,3h),1.96-1.71(m,2h),1.36(s,3h)；esi-msm/z计算417.2，实测418.3(m+1)+；保留时间：0.63分钟。1-[4-[(3s)-4-(2-氨基-6-甲基-嘧啶-4-基)-1,4-氧氮杂环庚烷-3-基]-3-氯-苯胺基]-2-甲基-丙烷-2-醇(227)i-2471hnmr(400mhz,meod)δ6.97(d,j＝8.5hz,1h),6.70(d,j＝2.4hz,1h),6.57(dd,j＝8.6,2.4hz,1h),5.57(brs,1h),5.14(brs,2h),4.19(dd,j＝13.6,5.1hz,1h),4.00(d,j＝8.2hz,1h),3.75-3.52(m,3h),3.03(s,2h),2.07(s,3h),2.00-1.70(m,2h),1.23(s,6h)；esi-msm/z计算405.2，实测406.2(m+1)+；保留时间：0.6分钟。1-[[4-[(3s)-4-(2-氨基-6-甲基-嘧啶-4-基)-1,4-氧氮杂环庚烷-3-基]-3-氯-苯胺基]甲基]-环丁醇(228)i-2631hnmr(400mhz,meod)δ6.98(d,j＝8.5hz,1h),6.72(d,j＝2.4hz,1h),6.58(dd,j＝8.6,2.4hz,1h),5.56(brs,1h),5.07(brs,2h),4.19(dd,j＝13.6,5.1hz,1h),4.00(d,j＝8.7hz,1h),3.73-3.55(m,1h),3.59(t,j＝12.3hz,2h),3.17(s,2h),2.16-1.98(m,6h),1.96-1.70(m,3h),1.64-1.56(m,1h)；esi-msm/z计算417.2，实测418.1(m+1)+；保留时间：2.72分钟。4-[(3s)-3-[2-氯-4-(环丙基氨基)苯基]-1,4-氧氮杂环庚烷-4-基]-6-甲基-嘧啶-2-胺(229)i-2481hnmr(400mhz,meod)δ6.98(d,j＝8.6hz,1h),6.80(d,j＝2.3hz,1h),6.64(dd,j＝8.5,2.3hz,1h),5.57(brs,1h),5.35-4.80(brs,2h),4.19(dd,j＝13.6,5.1hz,1h),4.01(d,j＝8.0hz,1h),3.65(ddd,j＝24.2,17.3,11.3hz,4h),2.36-2.28(m,1h),2.07(s,3h),1.95-1.72(m,3h),0.73-0.65(m,2h),0.42(td,j＝6.6,4.4hz,2h)；esi-msm/z计算373.2，实测374.2(m+1)+；保留时间：0.65分钟。4-[(3s)-3-[2-氯-4-[(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)氨基]苯基]-1,4-氧氮杂环庚烷-4-基]-6-甲基-嘧啶-2-胺(230)i-2461hnmr(400mhz,meod)δ7.00(d,j＝8.5hz,1h),6.57(d,j＝2.4hz,1h),6.45(dd,j＝8.5,2.4hz,1h),5.53(brs,1h),5.09(brs,2h),4.18(dd,j＝13.6,5.1hz,1h),4.05-3.95(m,2h),3.82-3.74(m,2h),3.68(dd,j＝13.6,10.5hz,1h),3.59(t,j＝12.1hz,2h),3.02-2.94(m,2h),2.39(s,3h),2.06(s,3h),1.96-1.73(m,2h)；esi-msm/z计算402.2，实测403.3(m+1)+；保留时间：0.53分钟。(±)-[4-[4-[4-(2-氨基-6-甲基-嘧啶-4-基)-1,4-氧氮杂环庚烷-3-基]-3-氯-苯基]哌嗪-1-基]-环丙基-甲酮(231)i-2731hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.13(d,j＝8.6hz,1h),6.92(d,j＝2.5hz,1h),6.76(dd,j＝8.7,2.6hz,1h),5.58(s,1h),4.60(s,2h),4.31(dd,j＝13.5,5.0hz,1h),4.08(d,j＝12.2hz,1h),4.01-3.05(m,11h),2.15(s,3h),1.92-1.62(m,3h),1.14-0.98(m,2h),0.91-0.65(m,2h)；esi-msm/z计算470.2，实测471.2(m+1)+；保留时间：2.72分钟。4-[(3s)-3-(2-氯-4-吗啉代-苯基)-1,4-氧氮杂环庚烷-4-基]-6-甲基-嘧啶-2-胺(232)i-216加热(360k)1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ7.14(d,j＝8.7hz,1h),6.92(d,j＝2.6hz,1h),6.83(dd,j＝8.7,2.6hz,1h),5.60(s,3h),5.31(s,1h),4.65(d,j＝14.9hz,1h),4.06(dd,j＝13.4,5.1hz,1h),3.93-3.83(m,1h),3.74-3.67(m,5h),3.65-3.50(m,2h),3.14-3.08(m,4h),2.01(d,j＝1.8hz,3h),1.76(dt,j＝8.3,4.1hz,2h)；esi-msm/z计算403.2，实测404.0(m+1)+；保留时间：0.7分钟。4-[(3s)-3-[2-氯-4-(2-氧杂-7-氮杂螺[4.4]壬-7-基)苯基]-1,4-氧氮杂环庚烷-4-基]-6-甲基-嘧啶-2-胺(233)i-219加热(360k)1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ7.07(d,j＝8.6hz,1h),6.52(d,j＝2.6hz,1h),6.45(dd,j＝8.7,2.5hz,1h),5.56(s,1h),5.49(s,2h),5.24(s,1h),4.69(d,j＝14.7hz,1h),4.03(dd,j＝13.4,5.0hz,1h),3.87(dt,j＝12.0,3.9hz,1h),3.80(t,j＝7.0hz,2h),3.67(dd,j＝13.4,10.1hz,1h),3.59-3.49(m,3h),3.29(dddd,j＝9.6,7.3,4.9,2.4hz,2h),3.20(q,j＝3.0,2.3hz,2h),1.99(s,3h),1.98-1.80(m,4h),1.76(tt,j＝8.3,4.4hz,2h)；esi-msm/z计算443.2，实测444.0(m+1)+；保留时间：0.74分钟。4-[(3s)-3-[2-氯-4-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)苯基]-1,4-氧氮杂环庚烷-4-基]-6-甲基-嘧啶-2-胺(234)i-217加热(360k)1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ7.08(d,j＝8.5hz,1h),6.43(d,j＝2.4hz,1h),6.33(dd,j＝8.5,2.4hz,1h),5.55(d,j＝7.9hz,1h),5.47(s,2h),5.29(d,j＝33.3hz,1h),4.67(d,j＝14.8hz,1h),4.29(tt,j＝6.2,4.2hz,1h),4.06-3.99(m,3h),3.87(dt,j＝12.0,4.0hz,1h),3.71-3.48(m,5h),3.24(s,3h),1.99(d,j＝2.8hz,3h),1.81-1.67(m,2h)；esi-msm/z计算403.2，实测404.0(m+1)+；保留时间：0.74分钟。4-[(3s)-3-[2-氯-4-(1-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)苯基]-1,4-氧氮杂环庚烷-4-基]-6-甲基-嘧啶-2-胺(235)i-260加热(360k)1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ7.08(d,j＝8.4hz,1h),6.44(t,j＝2.1hz,1h),6.34(dt,j＝8.5,2.0hz,1h),5.70(s,2h),5.60(s,1h),5.28(s,1h),4.65(d,j＝14.6hz,1h),4.43(td,j＝7.5,1.5hz,2h),4.12-4.00(m,3h),3.93-3.83(m,3h),3.74-3.65(m,1h),3.65-3.50(m,2h),2.83(td,j＝7.5,1.6hz,2h),2.02(d,j＝1.4hz,3h),1.76(h,j＝5.1,4.4hz,2h)；esi-msm/z计算415.2，实测416.0(m+1)+；保留时间：0.74分钟。4-[(3s)-3-[2-氯-4-(3-甲氧基吡咯烷-1-基)苯基]-1,4-氧氮杂环庚烷-4-基]-6-甲基-嘧啶-2-胺(236)i-218(2种非对映异构体的混合物)加热(360k)1hnmr(400mhz,dmso-d6)7.07(d,j＝8.6hz,1h),6.53(d,j＝2.5hz,1h),6.46(dd,j＝8.6,2.5hz,1h),5.55(s,1h),5.48(s,2h),5.27(d,j＝35.5hz,1h),4.70(d,j＝15.4hz,1h),4.10-3.99(m,2h),3.87(d,j＝12.2hz,1h),3.67(dd,j＝13.4,10.1hz,1h),3.55(qd,j＝12.0,10.9,3.8hz,2h),3.39(ddd,j＝10.7,5.3,2.5hz,1h),3.28-3.16(m,6h),2.09-2.02(m,1h),2.00(d,j＝3.9hz,3h),1.81-1.69(m,2h)；esi-msm/z计算417.2，实测418.0(m+1)+；保留时间：0.78分钟。3-[4-[(3s)-4-(2-氨基-6-甲基-嘧啶-4-基)-1,4-氧氮杂环庚烷-3-基]-3-氯-苯胺基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(237)i-2561hnmr(400mhz,meod)δ7.02(d,j＝8.5hz,1h),6.58(d,j＝2.4hz,1h),6.46(dd,j＝8.5,2.4hz,1h),5.54(brs,1h),5.28-4.90(m,3h),4.30-4.14(m,4h),4.02-3.96(m,1h),3.72-3.58(m,5h),2.07(s,3h),1.94-1.73(m,2h),1.43(s,9h)；esi-msm/z计算488.2，实测489.3(m+1)+；保留时间：0.69分钟。实施例29合成方案29:(±)-4-[3-[2-氯-4-[甲基(氧杂环丁烷-3-基)氨基]苯基]-1,4-氧氮杂环庚烷-4-基]-6-甲基-嘧啶-2-胺i-186(a)氧杂环丁烷-3-酮,na(oac)3bh,acoh,ch2cl2；(b)nah,碘代甲烷,dmf；(c)tfa,ch2cl2；(d)2-氨基-4-氯-6-甲基嘧啶,nbuoh,130℃；(e)sfc手性分离3-(2-氯-4-(氧杂环丁烷-3-基氨基)苯基)-1,4-氧氮杂环庚烷-4-甲酸叔丁酯(239)的形成向3-(4-氨基-2-氯-苯基)-1,4-氧氮杂环庚烷-4-甲酸叔丁酯,238,(0.67g,2.04mmol)在二氯甲烷(20ml)中的溶液中加入氧杂环丁烷-3-酮(0.22g,3.05mmol)，然后加入acoh(0.15ml,2.65mmol)。3分钟以后，将三乙酰氧基硼氢化钠(0.65g,3.05mmol)加入反应混合物。4小时以后，加入饱和碳酸氢钠水溶液，并将有机相穿过分相器，并将得到的滤液在真空中浓缩。将得到的残余物通过硅胶色谱法(12gisco柱；20-100％etoac在庚烷中)纯化，随后通过柱色谱法(c18aq40g柱；0.1％tfa-水/0.1％tfa-mecn)进行第二次纯化。将含有期望产物的级分在真空中浓缩，并然后用meoh稀释并滤出300mg(39％)作为白色固体的期望产物：1hnmr(400mhz,d6-dmso)δ7.00(s,1h),6.60(s,1h),6.45(d,j＝2.0hz,2h),5.18-5.14(m,1h),4.82(t,j＝6.5hz,2h),4.51(dd,j＝12.8,6.4hz,1h),4.36(t,j＝6.0hz,2h),4.25(d,j＝14.0hz,1h),3.89(d,j＝11.7hz,2h),3.44(m,4h),1.75-1.65(m,2h),1.17(s,9h)；esi-msm/z计算382.2，实测383.3(m+1)+；保留时间：0.81分钟。3-[2-氯-4-[甲基(氧杂环丁烷-3-基)氨基]苯基]-1,4-氧氮杂环庚烷-4-甲酸叔丁酯(240)的形成在氮气气氛下向3-[2-氯-4-(氧杂环丁烷-3-基氨基)苯基]-1,4-氧氮杂环庚烷-4-甲酸叔丁酯,239,(0.117g,0.306mmol)在dmf(2ml)中的溶液中加入nah(0.021g60％w/w,0.525mmol)。20分钟以后，将碘代甲烷(0.070ml,1.124mmol)加入反应混合物，然后将其在室温搅拌。60分钟以后，将另外的nah(0.060g)和碘代甲烷(0.100ml)加入混合物中。加入水，并然后用二氯甲烷萃取2次。将有机相穿过分相器并在真空中浓缩。通过硅胶色谱法(40gisco柱；20-100％etoac/庚烷类梯度)纯化以得到101mg作为无色油的期望产物：esi-msm/z计算396.2，实测397.34(m+1)+；保留时间：0.87分钟。n-[3-氯-4-(1,4-氧氮杂环庚烷-3-基)苯基]-n-甲基-氧杂环丁烷-3-胺(241)的形成向3-[2-氯-4-[甲基(氧杂环丁烷-3-基)氨基]苯基]-1,4-氧氮杂环庚烷-4-甲酸叔丁酯,240,(0.10g,0.25mmol)在二氯甲烷(2ml)中的溶液中加入三氟乙酸(1.0ml,12.9mmol)。将反应混合物搅拌20分钟并在真空中浓缩。将得到的残余物用甲醇稀释，并然后穿过spe碳酸氢盐筒(5g/60ml)，并浓缩以得到71mg无色油，将其不经进一步纯化地使用：esi-msm/z计算296.1，实测297.3(m+1)+；保留时间：0.52分钟。(±)-4-[3-[2-氯-4-[甲基(氧杂环丁烷-3-基)氨基]苯基]-1,4-氧氮杂环庚烷-4-基]-6-甲基-嘧啶-2-胺(242)i-186的形成将n-[3-氯-4-(1,4-氧氮杂环庚烷-3-基)苯基]-n-甲基-氧杂环丁烷-3-胺,241,(0.07g,0.24mmol)和4-氯-6-甲基-嘧啶-2-胺(0.03g,0.22mmol)在nbuoh(2ml)中的混合物在130℃加热过夜。将反应混合物冷却至室温，随后通过硅胶色谱法(c18aq50g柱；0.1％tfa-水/0.1％tfa-mecn)纯化。将纯级分在真空中浓缩，并然后溶解在meoh中并穿过spe碳酸氢盐筒(agilentstratospheres500mg/6ml)并在真空中浓缩。加入乙醚并再次浓缩以得到42mg作为白色固体的产物:1hnmr(400mhz,d6-dmso)δ7.06(d,j＝8.4hz,1h),6.71(s,1h),6.58(d,j＝8.5hz,1h),5.85(brs,2h),5.45-5.26(brs,1h),5.05-4.88(brs,1h),4.78-4.70(m,3h),4.57(d,j＝5.0hz,2h),4.10-3.95(m,1h),3.90-3.82(m,1h),3.70-3.46(m,3h),2.86(s,3h),1.97(s,3h),1.72(s,2h)；esi-msm/z计算403.2，实测404.4(m+1)+；保留时间：0.57分钟。对外消旋混合物进行sfc手性分离：ad-h20x250mm柱，使用40％meoh(5mm氨)60％co2等度方法。峰a:(r)-4-[3-[2-氯-4-[甲基(氧杂环丁烷-3-基)氨基]苯基]-1,4-氧氮杂环庚烷-4-基]-6-甲基-嘧啶-2-胺(243)；99+％ee；1hnmr(400mhz,d6-dmso)δ7.06(d,j＝8.4hz,1h),6.71(s,1h),6.58(d,j＝8.5hz,1h),5.85(brs,2h),5.45-5.26(brs,1h),5.05-4.88(brs,1h),4.78-4.70(m,3h),4.57(d,j＝5.0hz,2h),4.10-3.95(m,1h),3.90-3.82(m,1h),3.70-3.46(m,3h),2.86(s,3h),1.97(s,3h),1.72(s,2h)；esi-msm/z计算403.2，实测404.2(m+1)+；保留时间：0.58分钟。i-189峰b:(s)-4-[3-[2-氯-4-[甲基(氧杂环丁烷-3-基)氨基]苯基]-1,4-氧氮杂环庚烷-4-基]-6-甲基-嘧啶-2-胺(244)；99.4％ee；1hnmr(400mhz,d6-dmso)δ7.06(d,j＝8.4hz,1h),6.71(s,1h),6.58(d,j＝8.5hz,1h),5.85(brs,2h),5.45-5.26(brs,1h),5.05-4.88(brs,1h),4.78-4.70(m,3h),4.57(d,j＝5.0hz,2h),4.10-3.95(m,1h),3.90-3.82(m,1h),3.70-3.46(m,3h),2.86(s,3h),1.97(s,3h),1.72(s,2h)；esi-msm/z计算403.2，实测404.3(m+1)+；保留时间：0.58分钟。i-190根据合成方案29制备以下类似物：4-[(3s)-3-[2-氯-4-(氧杂环丁烷-3-基氨基)苯基]-1,4-氧氮杂环庚烷-4-基]-6-甲基-嘧啶-2-胺(245)i-2151hnmr(300mhz,cdcl3)δ6.91(d,j＝8.4hz,1h),6.38(d,j＝2.4hz,1h),6.25(dd,j＝8.5,2.5hz,1h),5.46(s,1h),5.16(s,1h),4.88(td,j＝6.3,2.3hz,2h),4.65(s,2h),4.55-4.33(m,3h),4.26-4.11(m,2h),4.03(q,j＝7.1hz,2h),3.58-3.26(m,3h),2.04(s,3h),1.83(s,1h),1.73(s,1h)；esi-msm/z计算389.2，实测390.2(m+1)+；保留时间：0.6分钟；旋光度:+32.4(meoh)。实施例30合成方案30:(s)-1-(3-((4-(4-(2-氨基-6-甲基嘧啶-4-基)-1,4-氧氮杂环庚烷-3-基)-3-氯苯基)氨基)氮杂环丁烷-1-基)乙烷-1-酮(247)i-262(a)tfa,ch2cl2；(b)2-氨基-4-氯-6-甲基嘧啶,nbuoh,130℃。4-[(3s)-3-[4-(氮杂环丁烷-3-基氨基)-2-氯-苯基]-1,4-氧氮杂环庚烷-4-基]-6-甲基-嘧啶-2-胺(246)i-257的形成向3-[4-[(3s)-4-(2-氨基-6-甲基-嘧啶-4-基)-1,4-氧氮杂环庚烷-3-基]-3-氯-苯胺基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯,237,(0.118g,0.239mmol)在二氯甲烷(2ml)中的溶液中加入三氟乙酸(1.0ml)。将反应混合物在室温搅拌30分钟，并然后在真空中部分地浓缩。加入1mhcl(2ml)并将混合物用二氯甲烷洗涤2次。将水层用2mnaoh(5ml)碱化，并然后用二氯甲烷萃取。借助于分相器分离各层。将水层用二氯甲烷重萃取，并再次通过分相器分离各层，并将合并的有机相在真空中浓缩以得到51mg作为白色固体的期望产物：1hnmr(400mhz,meod)δ7.00(d,j＝8.5hz,1h),6.56(d,j＝2.4hz,1h),6.45(dd,j＝8.5,2.4hz,1h),5.53(brs,1h),5.08(brs,2h),4.35-4.26(m,1h),4.18(dd,j＝13.6,5.1hz,1h),4.00(d,j＝6.8hz,1h),3.88(t,j＝7.8hz,2h),3.74-3.45(m,5h),2.06(s,3h),1.94-1.68(m,2h)；esi-msm/z计算388.2，实测389.3(m+1)+；保留时间：0.53分钟。1-[3-[4-[(3s)-4-(2-氨基-6-甲基-嘧啶-4-基)-1,4-氧氮杂环庚烷-3-基]-3-氯-苯胺基]氮杂环丁烷-1-基]乙酮(247)的形成向4-[(3s)-3-[4-(氮杂环丁烷-3-基氨基)-2-氯-苯基]-1,4-氧氮杂环庚烷-4-基]-6-甲基-嘧啶-2-胺,246,(0.040g,0.088mmol)在二氯甲烷(4ml)和thf(1ml)中的悬浮液中加入三乙胺(0.025ml,0.176mmol)，随后加入乙酰氯(0.007ml,0.097mmol)。将反应混合物在室温搅拌。1小时以后，加入另外的乙酰氯(0.002ml)并继续在室温搅拌过夜。将得到的沉淀物过滤，并用最小量的二氯甲烷洗涤。将白色固体干燥以得到25mg期望产物：1hnmr(400mhz,meod)δ7.03(d,j＝8.5hz,1h),6.60(dd,j＝4.0,2.4hz,1h),6.51-6.44(m,1h),5.55(brs,1h),4.93(brs,2h),4.57-4.49(m,1h),4.35-4.15(m,3h),4.04-3.90(m,2h),3.79-3.53(m,4h),2.07(s,3h),1.87(s,3h),1.95-1.70(m,2h)；esi-msm/z计算430.2，实测431.3(m+1)+；保留时间：0.57分钟。实施例31合成方案31:4-[(3s)-3-[4-(1,3,3a,4,6,6a-六氢呋喃并[3,4-c]吡咯-5-基)-2-氯-苯基]-1,4-氧氮杂环庚烷-4-基]-6-甲基-嘧啶-2-胺(248)i-220(a)cui,(3as,6ar)-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1h-呋喃并[3,4-c]吡咯,k2co3,n,n-二甲基甘氨酸4-[(3s)-3-[4-(1,3,3a,4,6,6a-六氢呋喃并[3,4-c]吡咯-5-基)-2-氯-苯基]-1,4-氧氮杂环庚烷-4-基]-6-甲基-嘧啶-2-胺(248)的形成按以下顺序给schlenck管装入4-[(3s)-3-(4-溴-2-氯-苯基)-1,4-氧氮杂环庚烷-4-基]-6-甲基-嘧啶-2-胺,33,(0.30g,0.75mmol)、(3as,6ar)-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1h-呋喃并[3,4-c]吡咯(0.36g,3.19mmol)、n,n-二甲基甘氨酸(0.05g,0.4364mmol)、cui(0.10g,0.50mmol)、k2co3(0.63g,4.53mmol)和dmso(4ml)，并用真空/氮气循环5次。将烧瓶加热至90℃。24小时以后，加入10％的meoh在etoac中的溶液，并将混合物穿过硅藻土过滤并浓缩(dmso仍然存在)。通过硅胶色谱法(80ggoldisco柱；0-10％meoh/二氯甲烷梯度)纯化并将含有产物的级分在真空中浓缩。通过硅胶色谱法(c18水性80gisco柱，用0.1％tfa-水/0.1％tfa-mecn洗脱)对产物进行第二次纯化：1hnmr(400mhz,meod)δ7.06(d,j＝8.6hz,1h),6.67(d,j＝2.5hz,1h),6.56(dd,j＝8.6,2.5hz,1h),5.70-4.70(brm,3h),4.20(dd,j＝13.6,5.1hz,1h),4.06-3.89(m,3h),3.75-7.53(m,5h),3.38(dd,j＝8.8,7.1hz,2h),3.23-3.15(m,2h),3.10-3.00(m,2h),2.06(s,3h),1.95-1.75(m,2h)；esi-msm/z计算429.2，实测430.3(m+1)+；保留时间：0.63分钟。根据合成方案31制备以下类似物：(±)-4-[3-[2-氯-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-1,4-氧氮杂环庚烷-4-基]-6-甲基-嘧啶-2-胺(249)i-225加热(360k)1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ7.11(d,j＝8.7hz,1h),6.90(d,j＝2.5hz,1h),6.82(dd,j＝8.8,2.6hz,1h),5.56(d,j＝12.9hz,3h),5.28(s,1h),4.66(d,j＝14.9hz,1h),4.11-4.00(m,1h),3.87(dt,j＝12.1,3.9hz,1h),3.68(dd,j＝13.4,10.1hz,1h),3.64-3.49(m,2h),3.20-3.09(m,4h),2.46-2.41(m,4h),2.22(s,3h),2.00(s,3h),1.76(tt,j＝7.9,3.9hz,2h)。esi-msm/z计算416.2，实测417.0(m+1)+；保留时间：0.56分钟。(s)-4-[3-[2-氯-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-1,4-氧氮杂环庚烷-4-基]-6-甲基-嘧啶-2-胺(249)i-2751hnmr(400mhz,氯仿-d)δ6.92(d,j＝8.7hz,1h),6.74(d,j＝2.5hz,1h),6.57(dd,j＝8.7,2.6hz,1h),5.40(s,1h),4.46(s,2h),4.13(dd,j＝13.5,5.0hz,1h),3.90(d,j＝12.0hz,1h),3.51-3.25(m,2h),3.13-2.97(m,4h),2.43-2.33(m,4h),2.18(s,3h),1.91-1.80(m,1h),1.68-1.45(m,1h)；esi-msm/z计算416.21，实测417.0(m+1)+；保留时间：0.51分钟。除了使用n-甲基甘氨酸替代n,n-二甲基甘氨酸以外，根据合成方案31制备以下类似物：4-[(3s)-3-[2-氯-5-(氧杂环丁烷-3-基氨基)苯基]-1,4-氧氮杂环庚烷-4-基]-6-甲基-嘧啶-2-胺(250)i-2581hnmr(400mhz,甲醇-d4)δ7.16(dd,j＝25.4,8.6hz,1h),6.53-6.35(m,2h),6.05(dd,j＝9.5,5.1hz,0h),5.67(s,1h),5.26(dd,j＝10.2,4.8hz,1h),5.19(d,j＝14.4hz,1h),4.91(dt,j＝12.7,6.3hz,2h),4.50(ddt,j＝21.1,11.9,4.5hz,2h),4.40-4.13(m,1h),4.11-3.56(m,4h),2.44-2.15(m,3h),1.92(s,3h)；esi-msm/z计算389.16187，实测390.13(m+1)+；保留时间：0.6分钟；[α]d＝+60.6°(c＝1,meoh)。2-[3-[(3r)-4-(2-氨基-6-甲基-嘧啶-4-基)-1,4-氧氮杂环庚烷-3-基]-4-氯-苯胺基]乙醇251)i-252和2-[3-[(3s)-4-(2-氨基-6-甲基-嘧啶-4-基)-1,4-氧氮杂环庚烷-3-基]-4-氯-苯胺基]乙醇(252)i-253(外消旋混合物):1hnmr(300mhz,甲醇-d4)δ7.21(dd,j＝8.5,4.9hz,1h),6.79-6.51(m,2h),6.06(dd,j＝9.8,5.1hz,0.5h),5.76-5.58(m,1h),5.32-5.09(m,1.5h),4.46-4.15(m,2h),4.12-3.87(m,2h),3.86-3.54(m,5h),3.20(dt,j＝17.0,5.7hz,2h),2.21(d,j＝0.8hz,3h),2.05-1.81(m,2h)；esi-msm/z计算377.2，实测378.2(m+1)+；保留时间：0.57分钟。i-237sfc条件：柱:ad-h,20x250mm；流动相:40％meoh(5mm氨),60％co2；流速：80ml/min；浓度:～50mg/ml(meoh)峰a:ee:99.2％；[α]d＝-190.45°(c＝0.5,meoh)；2-[3-[(3r)-4-(2-氨基-6-甲基-嘧啶-4-基)-1,4-氧氮杂环庚烷-3-基]-4-氯-苯胺基]乙醇(251):1hnmr(300mhz,甲醇-d4)δ7.14(d,j＝8.6hz,1h),6.63-6.46(m,2h),5.54(brs,1h),5.17(brs,1h),4.28(dd,j＝13.7,5.0hz,1h),4.03(d,j＝12.1hz,1h),3.82-3.53(m,4h),3.14(t,j＝5.7hz,2h),2.13(s,3h),1.90(br,2h)；esi-msm/z计算377.2，实测378.2(m+1)+；保留时间：0.57分钟。i-252峰b:ee99％；[α]d＝+172.58°(c＝0.5,meoh)；2-[3-[(3s)-4-(2-氨基-6-甲基-嘧啶-4-基)-1,4-氧氮杂环庚烷-3-基]-4-氯-苯胺基]乙醇(252):1hnmr(300mhz,甲醇-d4)δ7.12(d,j＝8.4hz,1h),6.68-6.46(m,2h),5.48(brs,1h),5.13(brs,1h),4.27(dd,j＝13.6,5.0hz,1h),4.03(dd,j＝12.1,4.7hz,1h),3.77-3.52(m,4h),3.13(t,j＝5.7hz,2h),2.06(s,3h),1.97-1.71(m,2h)；esi-msm/z计算377.2，实测378.2(m+1)+；保留时间：0.57分钟。i-253(±)-3-[3-[4-(2-氨基-6-甲基-嘧啶-4-基)-1,4-氧氮杂环庚烷-3-基]-4-氯-苯胺基]丙烷-1-醇(253)i-2491hnmr(300mhz,甲醇-d4)δ7.18(d,j＝8.7hz,1h),6.59(t,j＝7.8hz,1h),6.48(s,1h),6.05(dd,j＝9.8,5.2hz,0.5h),5.68(s,1h),5.31-5.12(m,1.5h),4.32(ddd,j＝27.7,13.8,5.1hz,2h),4.09-3.52(m,7h),2.35(s,1.5h),2.21(s,1.5h),2.04-1.65(m,4h)；esi-msm/z计算391.2，实测392.2(m+1)+；保留时间：0.56分钟。(3s)-1-[3-[4-(2-氨基-6-甲基-嘧啶-4-基)-1,4-氧氮杂环庚烷-3-基]-4-氯-苯基]吡咯烷-3-醇(254)i-2341hnmr(300mhz,甲醇-d4)δ7.33-7.11(m,2h),6.59-6.25(m,3h),5.68(s,1h),5.36-5.11(m,2h),4.57-4.17(m,2h),4.13-3.58(m,5h),3.51-2.97(m,3h),2.20(s,3h),2.13-1.79(m,4h)；esi-msm/z计算403.2，实测404.21(m+1)+；保留时间：0.62分钟。(a)tbuxphospdg3,吗啉,二烷,叔buoh,cs2co3,75℃4-(3-(5-溴-2-氯苯基)-1,4-氧氮杂环庚烷-4-基)-6-甲基嘧啶-2-胺(255)的形成使用中间体3-(5-溴-2-氯苯基)-1,4-氧氮杂环庚烷-4-甲酸叔丁酯,157，根据合成方案2制备中间体,255。(±)-4-[3-(2-氯-5-吗啉代-苯基)-1,4-氧氮杂环庚烷-4-基]-6-甲基-嘧啶-2-胺(256)i-195的形成给250ml烧瓶装入4-[3-(5-溴-2-氯-苯基)-1,4-氧氮杂环庚烷-4-基]-6-甲基-嘧啶-2-胺,255,(0.30g,0.75mmol)、吗啉(0.20ml,2.29mmol)、二烷(7ml)和叔-buoh(8ml)。将反应混合物搅拌以得到澄清溶液。然后将溶液用氮气流脱气10分钟。加入[2-(2-氨基苯基)苯基]-甲基磺酰氧基-钯；二叔丁基-[2-(2,4,6-三异丙基苯基)苯基]磷烷(0.03g,0.04mmol)(tbuxphospdg3)，然后继续用氮气鼓泡5分钟。将cs2co3(0.59g,1.81mmol)置于氮气气氛下，并然后加热至75℃。90分钟以后，将反应混合物在etoac和水之间分配。将有机相用水和盐水洗涤，干燥(mgso4)过滤并在真空中浓缩。将得到的残余物通过硅胶色谱法纯化，使用40克isco柱用0-100％etoac/庚烷类线性梯度洗脱，以得到17mg期望产物：1hnmr(300mhz,甲醇-d4)δ7.29(dd,j＝18.3,8.8hz,2h),6.91(ddd,j＝16.6,8.9,2.9hz,1h),6.78(dd,j＝26.7,3.0hz,0.5h),6.48(s,1h),6.10(dd,j＝9.5,5.1hz,0.5h),5.68(s,1h),5.39-5.10(m,2h),4.42-4.17(m,1h),4.09-3.59(m,11h),3.09(t,j＝4.9hz,6h),2.28(dd,j＝40.8,0.8hz,5h),2.09-1.84(m,4h)；esi-msm/z计算403.2，实测404.2(m+1)+；保留时间：0.62分钟。实施例32合成方案32：(±)-4-[3-(2-氯-4-吡咯烷-1-基-苯基)-1,4-氧氮杂环庚烷-4-基]-6-甲基-嘧啶-2-胺(257)i-227(a)ir(df(cf3)ppy)2(dtbpy)pf6,二溴镍；1-甲氧基-2-(2-甲氧基乙氧基)乙烷,吡咯烷,dabco,二甲基乙酰胺,流动反应器,30℃(±)-4-[3-(2-氯-4-吡咯烷-1-基-苯基)-1,4-氧氮杂环庚烷-4-基]-6-甲基-嘧啶-2-胺(257)i-227的形成将4-[3-(4-溴-2-氯-苯基)-1,4-氧氮杂环庚烷-4-基]-6-甲基-嘧啶-2-胺,31,(0.050g,0.120mmol)、吡咯烷(0.015ml,0.180mmol)和1,4-二氮杂双环[2,2,2]辛烷(dabco)(0.025g,0.223mmol)在二甲基乙酰胺(2ml)中的溶液用氮气流鼓泡。向反应瓶中加入在二甲基乙酰胺(0.1ml)中的ir(df(cf3)ppy)2(dtbpy)pf6(0.3mg)和在二甲基乙酰胺(0.1ml)中的二溴镍；1-甲氧基-2-(2-甲氧基乙氧基)乙烷(2.2mg,0.006mmol)。以0.2ml/min在30℃在vapourtec流动反应器中进行反应。将得到的混合物用etoac稀释，用h2o洗涤，经na2so4干燥，过滤并在真空中浓缩。通过4g硅胶柱纯化，用0-10％meoh/二氯甲烷洗脱，以得到2mg期望产物：1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.04(t,j＝7.5hz,1h),6.56(d,j＝2.5hz,1h),6.40(dd,j＝8.6,2.5hz,1h),5.60(s,1h),4.60(s,2h),4.30(dd,j＝13.5,5.1hz,1h),3.34-3.16(m,4h),2.14(s,3h),2.08-1.92(m,4h),1.80(d,j＝14.5hz,1h)；esi-msm/z计算387.2，实测388.1(m+1)+；保留时间：3.13分钟。实施例33合成方案33：(±)-1-(4-(4-(2-氨基-6-甲基嘧啶-4-基)-1,4-氧氮杂环庚烷-3-基)-3-氯苯氧基)丙烷-2-醇(261)i-232(a)3-(三丁基甲锡烷基)甲氧基)丙烷-1-胺4a分子筛,ch2cl2；然后2,6-二甲基吡啶,cu(otf)2,六氟异丙醇,ch2cl2；(b)boc2o,et3n,thf；(c)二叔丁基xphos,cs2co3,(2r)-丙烷-1,2-二醇,100℃；(d)tfa,ch2cl2；(e)2-氨基-4-氯-6-甲基嘧啶,nbuoh,120℃；(f)sfc手性分离(±)-3-(4-溴-2-氯-苯基)-1,4-氧氮杂环庚烷-4-甲酸叔丁酯(258)的形成将4-溴-2-氯-苯甲醛(10.0g,45.6mmol)、3-(三丁基甲锡烷基甲氧基)-丙烷-1-胺(17.2g,45.6mmol)和4埃分子筛(5.2g)在二氯甲烷(180ml)中的混合物在室温搅拌2小时，过滤并用另外的二氯甲烷(540ml)稀释。向含有六氟异丙醇(180ml)的单独烧瓶中加入2,6-二甲基吡啶(5.3ml,45.6mmol)，随后加入cu(otf)2(16.5g,45.7mmol)。将反应混合物搅拌2小时，并然后一次性加入上面制备的亚胺溶液。将反应混合物搅拌过夜，并然后用饱和碳酸氢钠水溶液和10％氢氧化铵的2:1混合物处理。将有机层分离，并用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，穿过分相器过滤并浓缩至干燥。将得到的残余物通过硅胶色谱法纯化，用0-75％etoac/庚烷洗脱。将纯级分合并和在真空中浓缩以得到6.2g作为黄色油的3-(4-溴-2-氯苯基)-1,4-氧氮杂环庚烷：1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.50(d,j＝2.0hz,1h),7.47(d,j＝8.4hz,1h),7.38(dd,j＝8.5,2.0hz,1h),4.39(dd,j＝9.0,3.4hz,1h),4.01-3.92(m,2h),3.82(dt,j＝12.3,6.2hz,1h),3.38(dd,j＝12.4,9.0hz,1h),3.20(dt,j＝13.5,5.0hz,1h),3.04(dt,j＝13.6,6.8hz,1h),1.98(qd,j＝6.4,5.0hz,2h)；esi-msm/z计算289.0，实测290.0(m+1)+；保留时间0.6分钟。向3-(4-溴-2-氯-苯基)-1,4-氧氮杂环庚烷(1.97g,6.78mmol)和三乙胺(1.04ml,7.46mmol)在thf(40ml)中的溶液中加入boc酸酐(1.67g,7.65mmol)。将反应混合物在室温搅拌过夜，然后用etoac稀释，并用1mhcl洗涤。将有机层浓缩至干燥并通过硅胶色谱法纯化，用0-40％etoac在庚烷中的溶液洗脱。将含有期望产物的级分合并，并浓缩以得到2.28g作为无色油的期望产物，258，其在静置后固化:1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ7.63(dt,j＝6.8,2.0hz,1h),7.56-7.48(m,1h),7.26(d,j＝8.3hz,1h),5.29(dd,j＝10.4,4.9hz,1h),4.26-4.12(m,1h),4.00-3.84(m,2h),3.63-3.44(m,3h),1.83-1.64(m,2h),1.25(s,7h)；esi-msm/z计算389.0，实测390.0(m+1)+；保留时间：0.69分钟。3-(2-氯-4-((r)-2-羟基丙氧基)苯基)-1,4-氧氮杂环庚烷-4-甲酸叔丁酯(259)的形成在氮气下将3-(4-溴-2-氯-苯基)-1,4-氧氮杂环庚烷-4-甲酸叔丁酯,258,(1.13g,2.89mmol)和cs2co3(1.40g,4.30mmol)放在微波瓶中。加入甲苯(3.0ml)和(2r)-丙烷-1,2-二醇(1.10ml,14.98mmol)。将混合物搅拌5分钟。加入二叔丁基-[6-甲氧基-3-甲基-2-(2,4,6-三异丙基苯基)-苯基]磷烷:甲磺酸钯(2+)；2-苯基苯胺(二叔丁基-xphos)(0.12g,0.14mmol)。将反应混合物在100℃加热1小时。将混合物用水和二氯甲烷稀释。在分相器上分离各相，并将有机相在真空中浓缩。将得到的残余物通过硅胶色谱法(乙酸乙酯/庚烷类)纯化以得到820mg期望产物：esi-msm/z计算385.2，实测386.2(m+1)+；保留时间：0.85分钟。(2r)-1-(3-氯-4-(1,4-氧氮杂环庚烷-3-基)苯氧基)丙烷-2-醇(260)的形成将3-[2-氯-4-[(2r)-2-羟基丙氧基]苯基]-1,4-氧氮杂环庚烷-4-甲酸叔丁酯,259,(0.82g,2.13mmol)溶解在二氯甲烷(20ml)中并加入三氟乙酸(10ml)。在旋转蒸发器上除去挥发物。加入饱和碳酸氢钠水溶液和二氯甲烷。在分相器上分离各相。在真空中浓缩有机相。将得到的残余物通过硅胶色谱法(洗脱液:乙酸乙酯/庚烷类)纯化以得到330mg期望产物：esi-msm/z计算285.1，实测286.2(m+1)+；保留时间：0.5分钟。(2r)-1-(4-(4-(2-氨基-6-甲基嘧啶-4-基)-1,4-氧氮杂环庚烷-3-基)-3-氯苯氧基)丙烷-2-醇(261)的形成将4-氯-6-甲基-嘧啶-2-胺(0.12g,0.83mmol)和(2r)-1-[3-氯-4-(1,4-氧氮杂环庚烷-3-基)苯氧基]丙烷-2-醇,260,(0.33g,0.83mmol)溶解在1-丁醇(2.4ml)中。将反应混合物在130℃加热16小时。在旋转蒸发器上除去挥发物。将粗残余物通过硅胶色谱法(洗脱液:甲醇/二氯甲烷)纯化。使用isco氨基-硅胶柱(洗脱液:乙酸乙酯/庚烷类)进行第二次纯化以得到270mg作为2种非对映异构体的混合物的期望产物:1hnmr(400mhz,meod)δ7.24-7.10(m,1h),7.01(t,j＝6.4hz,1h),6.91-6.78(m,1h),4.22(dd,j＝13.6,5.1hz,1h),4.12-3.96(m,2h),3.90-3.77(m,2h),3.75-3.54(m,3h),2.06(s,3h),1.89(dddd,j＝35.0,32.2,11.8,9.7hz,2h),1.24(dd,j＝6.4,2.5hz,3h)；esi-msm/z计算392.2，实测393.2(m+1)+；保留时间：0.59分钟。sfc手性分离：柱:ad-h,20x250mm；流动相:40％meoh(5mm氨),60％co2；流速：80ml/min；浓度:～50mg/ml(meoh)峰a：(r)-1-(4-((r)-4-(2-氨基-6-甲基嘧啶-4-基)-1,4-氧氮杂环庚烷-3-基)-3-氯苯氧基)-丙烷-2-醇(262)旋光度5.0mg在0.5mlmeoh中＝-17.20°；1hnmr(400mhz,meod)δ7.19(d,j＝8.7hz,1h),7.03(d,j＝2.5hz,1h),6.88(dd,j＝8.6,2.4hz,1h),4.22(dd,j＝13.7,5.0hz,1h),4.15-3.95(m,2h),3.85(ddd,j＝16.2,9.7,5.4hz,2h),3.77-3.53(m,3h),2.07(s,3h),1.86(d,j＝29.4hz,2h),1.24(d,j＝6.4hz,3h)；esi-msm/z计算392.2，实测393.2(m+1)+；保留时间：0.58分钟。i-264峰b：(r)-1-(4-((s)-4-(2-氨基-6-甲基嘧啶-4-基)-1,4-氧氮杂环庚烷-3-基)-3-氯苯氧基)-丙烷-2-醇(263)：旋光度4.8mg在0.5mlmeoh中＝-22.76°；1hnmr(400mhz,meod)δ7.19(d,j＝8.7hz,1h),7.03(d,j＝2.4hz,1h),6.87(d,j＝8.7hz,1h),4.22(dd,j＝13.6,5.1hz,1h),4.13-3.94(m,2h),3.85(ddd,j＝16.2,9.6,5.4hz,2h),3.76-3.52(m,2h),2.07(s,2h),1.86(d,j＝33.1hz,2h)；esi-msm/z计算392.2，实测393.2(m+1)+；保留时间：0.57分钟。i-265根据合成方案33制备以下类似物：(±)-[1-[[4-[4-(2-氨基-6-甲基-嘧啶-4-基)-1,4-氧氮杂环庚烷-3-基]-3-氯-苯氧基]甲基]-环丙基]甲醇(264)i-2331hnmr(400mhz,meod)δ7.20(d,j＝8.6hz,1h),7.03(d,j＝2.6hz,1h),6.88(dd,j＝8.6,2.5hz,1h),4.23(dd,j＝13.6,5.0hz,1h),4.05-3.45(m,8h),2.17(s,3h),1.89(d,j＝13.2hz,2h),0.58(dt,j＝5.2,1.9hz,4h)；esi-msm/z计算418.2，实测419.3(m+1)+；保留时间：0.62分钟。(±)-4-[3-[2-氯-4-(氧杂环丁烷-3-基氧基)苯基]-1,4-氧氮杂环庚烷-4-基]-6-甲基-嘧啶-2-胺(265)i-2311hnmr(400mhz,meod)δ7.20(d,j＝8.6hz,1h),6.86(d,j＝2.6hz,1h),6.70(dd,j＝8.8,2.6hz,1h),5.32-5.16(m,1h),5.04-4.90(m,2h),4.71-4.50(m,2h),4.22(dd,j＝13.6,5.1hz,1h),4.01(d,j＝11.9hz,1h),3.73-3.53(m,3h),2.07(s,3h),1.86(d,j＝34.4hz,2h)；esi-msm/z计算390.1，实测391.2(m+1)+；保留时间：0.61分钟。(±)-4-[4-[4-(2-氨基-6-甲基-嘧啶-4-基)-1,4-氧氮杂环庚烷-3-基]-3-氯-苯氧基]-2-甲基-丁-2-醇(266)i-2301hnmr(400mhz,meod)δ7.19(d,j＝8.7hz,1h),6.99(d,j＝2.7hz,1h),6.85(dd,j＝8.9,2.6hz,1h),4.22(dd,j＝13.6,5.0hz,1h),4.10(t,j＝6.9hz,2h),4.06-3.90(m,1h),3.67(ddd,j＝45.9,13.8,10.6hz,3h),2.09(s,3h),2.00-1.71(m,3h),1.26(s,6h)；esi-msm/z计算420.2，实测421.3(m+1)+；保留时间：0.63分钟。(±)-4-[3-[2-氯-4-[(3-甲基四氢呋喃-3-基)甲氧基]苯基]-1,4-氧氮杂环庚烷-4-基]-6-甲基-嘧啶-2-胺(267)i-2291hnmr(400mhz,meod)δ7.19(d,j＝8.7hz,1h),7.02(d,j＝2.6hz,1h),6.87(dd,j＝8.7,2.6hz,1h),4.22(dd,j＝13.6,5.0hz,1h),4.01(d,j＝11.3hz,1h),3.93-3.54(m,8h),3.53-3.38(m,2h),2.08(s,3h),2.03-1.66(m,4h),1.23(s,3h)；esi-msm/z计算432.2，实测433.3(m+1)+；保留时间：0.67分钟。实施例34合成方案34：(±)-6-(4-(2-氨基-6-甲基嘧啶-4-基)-1,4-氧氮杂环庚烷-3-基)-7-氯-2h-苯并[b][1,4]噻嗪-3(4h)-酮(273)i-268和(±)-4-(3-(7-氯-3,4-二氢-2h-苯并[b][1,4]噻嗪-6-基)-1,4-氧氮杂环庚烷-4-基)-6-甲基嘧啶-2-胺(274)i-274(a)3-(三丁基甲锡烷基)甲氧基)丙烷-1-胺,4a分子筛,ch2cl2；然后2,6-二甲基吡啶,cu(otf)2,六氟异丙醇,ch2cl2；b)boc2o,ch2cl2；c)2-硫烷基乙酸甲酯,k2co3,dmf,50℃；d)tfa,ch2cl2；e)2-氨基-4-氯-6-甲基嘧啶,nbuoh,120℃；f)铁,乙酸,60℃；g)lialh4,thf,60℃。3-(2-氯-4-氟-5-硝基-苯基)-1,4-氧氮杂环庚烷(268)的形成向2-氯-4-氟-5-硝基-苯甲醛(2.0g,9.8mmol)在二氯甲烷(50ml)中的溶液中加入3-(三丁基甲锡烷基甲氧基)丙烷-1-胺(3.8g,9.9mmol)和4埃分子筛(1.5g)。将反应混合物在室温搅拌2小时，并穿过短硅藻土层过滤，并用二氯甲烷漂洗。将滤液在真空中浓缩以得到粗制的亚胺。向2,6-二甲基吡啶(1.4ml,12.1mmol)在六氟异丙醇(50ml)中的单独溶液中加入cu(otf)2(4.3g,11.9mmol)(1.20当量，在高真空下在110℃预热1h)并在室温搅拌1小时。一次性加入亚胺在二氯甲烷中的溶液(160ml)，并将得到的混合物在室温搅拌12小时。将反应物在室温用饱和nahco3水溶液(40ml)和10％氢氧化铵水溶液(20ml)的混合物淬灭，并剧烈搅拌15分钟。分离各层并将水层用二氯甲烷(3x50ml)萃取。将合并的有机层用水(3x5ml)和盐水(10ml)洗涤，经na2so4干燥，过滤，并在真空中浓缩。通过硅胶色谱法(0-6％meoh/二氯甲烷梯度)纯化，得到420mg期望产物：1hnmr(300mhz,cdcl3)δ8.21-8.04(m,1h),7.36-7.05(m,1h),4.03(ddd,j＝15.7,7.3,4.1hz,1h),3.95-3.72(m,2h),3.72-3.47(m,2h),3.50-3.30(m,2h),2.13-1.51(m,2h)；esi-msm/z计算274.1，实测275.2(m+1)；保留时间：0.84分钟。3-(2-氯-4-氟-5-硝基-苯基)-1,4-氧氮杂环庚烷-4-甲酸叔丁酯(269)的形成向3-(2-氯-4-氟-5-硝基-苯基)-1,4-氧氮杂环庚烷,268,(0.42g,1.53mmol)在二氯甲烷(5ml)中的溶液中加入boc2o(0.50g,2.29mmol)。将反应混合物在室温搅拌过夜。将混合物在真空中浓缩并通过硅胶色谱法(12gisco柱，用10-100％etoac/庚烷类洗脱)纯化以得到350mg作为黄色结晶固体的期望产物：1hnmr(300mhz,cdcl3)δ7.97(t,j＝6.1hz,1h),7.34(d,j＝10.1hz,1h),5.50(ddd,j＝33.9,10.1,4.4hz,1h),4.55-3.94(m,3h),3.68-3.23(m,3h),2.17-1.72(m,2h),1.34(d,j＝59.9hz,9h)；esi-msm/z计算374.1，实测375.2；保留时间：0.93分钟。3-[2-氯-4-(2-甲氧基-2-氧代-乙基)硫烷基-5-硝基-苯基]-1,4-氧氮杂环庚烷-4-甲酸叔丁酯(270)的形成在小瓶中将3-(2-氯-4-氟-5-硝基-苯基)-1,4-氧氮杂环庚烷-4-甲酸叔丁酯,269,(0.31g,0.83mmol)和k2co3(0.24g,1.77mmol)溶解在dmf(2ml)中。将2-硫烷基乙酸甲酯(0.09ml,0.95mmol)加入混合物中。将混合物加热至50℃保持6小时。在真空中除去dmf以后，将粗制物用etoac(5ml)稀释。将有机层过滤并在真空中除去溶剂以得到380mg作为黄色固体的期望产物：esi-msm/z计算460.1，实测461.10；保留时间：0.92分钟。2-((5-氯-2-硝基-4-(1,4-氧氮杂环庚烷-3-基)苯基)硫基)乙酸甲酯(271)的形成向3-[2-氯-4-(2-甲氧基-2-氧代-乙基)硫烷基-5-硝基-苯基]-1,4-氧氮杂环庚烷-4-甲酸叔丁酯,270,(50mg,0.1085mmol)在二氯甲烷(1.5ml)中的溶液中加入三氟乙酸(0.25ml,3.25mmol)并在室温搅拌1小时。lcms指示不再存在起始原料。在真空中除去溶剂，并将粗产物(tfa盐)不经进一步纯化直接使用。2-((4-(4-(2-氨基-6-甲基嘧啶-4-基)-1,4-氧氮杂环庚烷-3-基)-5-氯-2-硝基苯基)硫基)乙酸甲酯(272)的形成在微波瓶中，将2-[5-氯-2-硝基-4-(1,4-氧氮杂环庚烷-3-基)苯基]硫烷基乙酸甲酯(三氟乙酸盐),271,(0.05g)和4-氯-6-甲基-嘧啶-2-胺(0.03g,0.17mmol)在n-buoh(2ml)中在120℃加热过夜。lcms指示起始原料的消失。得到甲基酯和n-bu酯产物。除去n-buoh以得到作为黄色固体的粗产物，并将其不经进一步纯化直接使用。6-[4-(2-氨基-6-甲基-嘧啶-4-基)-1,4-氧氮杂环庚烷-3-基]-7-氯-4h-1,4-苯并噻嗪-3-酮(273)i-268的形成向在瓶内的3-[2-氯-4-(2-甲氧基-2-氧代-乙基)硫烷基-5-硝基-苯基]-1,4-氧氮杂环庚烷-4-甲酸叔丁酯,272,(0.05g,0.11mmol)和铁(0.06g,1.07mmol)中加入乙酸(2ml)。将混合物加热至60℃和搅拌1小时。除去乙酸，并将粗制的混合物通过硅胶色谱法(12gisco柱，用0-10％meoh/二氯甲烷梯度洗脱)纯化以得到24mg作为白色固体的期望产物：1hnmr(300mhz,cdcl3)δ10.01(s,1h),7.29(s,1h),6.93(d,j＝52.9hz,2h),5.87(d,j＝52.3hz,1h),5.50-4.71(m,2h),4.26(dd,j＝13.7,5.0hz,1h),4.12-3.92(m,1h),3.72-3.37(m,3h),3.31(d,j＝1.8hz,2h),2.01(d,j＝17.2hz,4h),1.81(s,2h)；esi-msm/z计算405.1，实测406.1(m+1)+；保留时间：0.61分钟。4-[3-(7-氯-3,4-二氢-2h-1,4-苯并噻嗪-6-基)-1,4-氧氮杂环庚烷-4-基]-6-甲基-嘧啶-2-胺(274)i-274的形成在室温，向6-[4-(2-氨基-6-甲基-嘧啶-4-基)-1,4-氧氮杂环庚烷-3-基]-7-氯-4h-1,4-苯并噻嗪-3-酮,273,(0.02g,0.05mmol)在thf(2.0ml)中的溶液中加入lialh4溶液(0.05ml2m的在thf中的溶液，0.10mmol)。将混浊的溶液搅拌过夜。加入另外的lialh4溶液(0.10ml)并将混合物加热至60℃过夜。加入冰水(0.25ml)并将混合物搅拌10分钟。加入二氯甲烷(10ml)。将得到的白色固体过滤，并用二氯甲烷洗涤。将合并的有机相在真空中浓缩。将粗残余物通过硅胶色谱法(4gisco柱，用0-10％meoh/二氯甲烷梯度洗脱)纯化以得到7.5mg作为白色固体的期望产物：1hnmr(300mhz,cdcl3)δ6.92(s,1h),6.27(s,1h),5.49(s,3h),5.06(s,2h),4.23(dd,j＝13.6,5.0hz,2h),3.98(s,2h),3.61-3.35(m,6h),3.00-2.85(m,2h),2.11(s,4h),1.74(d,j＝13.7hz,2h)；esi-msm/z计算391.1，实测392.1(m+1)+；保留时间：0.67分钟。实施例35合成方案35：(±)-4-[3-[2-氯-4-(氧杂环丁烷-3-基)苯基]-1,4-氧氮杂环庚烷-4-基]-6-甲基-嘧啶-2-胺(275)i-255给pyrex管装入3-溴氧杂环丁烷(0.025g,0.180mmol)、nicl2乙二醇二甲醚(0.003g,0.014mmol)、1,10-菲咯啉(0.005g,0.028mmol)、nabf4(0.007g,0.065mmol)、锰(0.013g,0.240mmol)。将所述管用氮气鼓泡5分钟。向混合物中加入meoh(0.5ml)、4-乙基吡啶(0.007g,0.060mmol)和4-[3-(4-溴-2-氯-苯基)-1,4-氧氮杂环庚烷-4-基]-6-甲基-嘧啶-2-胺,31,(0.050g,0.120mmol)。将反应混合物在60℃搅拌过夜。将反应混合物用etoac稀释并穿过硅藻土层过滤。将滤液在真空中浓缩，并将残余物通过硅胶色谱法纯化，其中使用4gisco柱，用0-10％meoh洗脱。回收的产物具有微量脱溴杂质。将产物再次通过反相hplc色谱法纯化以得到9.0mg期望产物：1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.44(d,j＝1.5hz,1h),7.28-7.22(m,2h),5.71(s,1h),5.58(s,1h),5.07(ddd,j＝8.3,6.1,0.9hz,2h),4.74(ddd,j＝6.8,6.1,0.9hz,2h),4.63(s,2h),4.35(dd,j＝13.6,5.0hz,1h),4.26-4.02(m,2h),2.15(s,3h),2.10-1.95(m,1h),1.90-1.79(m,1h)；esi-msm/z计算374.2，实测375.0(m+1)+；保留时间：2.63分钟。(±)-n-(4-(4-(2-氨基-6-甲基嘧啶-4-基)-1,4-氧氮杂环庚烷-3-基)-3-氯苄基)-n-甲基乙酰胺(276)i-2541hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.28-7.17(m,2h),7.13-6.99(m,1h),5.57(s,2h),4.79-4.56(m,3h),4.56-4.43(m,2h),4.34(ddd,j＝13.6,5.0,3.6hz,1h),4.10(d,j＝11.6hz,1h),3.70-3.47(m,1h),2.97(d,j＝7.5hz,3h),2.17(d,j＝13.1hz,7h)；esi-msm/z计算403.2，实测404.0(m+1)+；保留时间：2.55分钟。(±)-4-(3-(2-氯-4-(四氢呋喃-2-基)苯基)-1,4-氧氮杂环庚烷-4-基)-6-甲基嘧啶-2-胺(277)i-2351hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.40(t,j＝1.8hz,1h),7.24-7.10(m,2h),5.56(s,1h),4.85(t,j＝7.2hz,1h),4.60(s,2h),4.35(ddd,j＝13.6,5.1,2.1hz,1h),4.10(dtd,j＝8.7,6.8,2.2hz,2h),4.01-3.89(m,1h),3.70-3.46(m,3h),2.39-2.28(m,1h),2.14(s,3h),2.02(ttd,j＝8.1,6.7,6.2,5.3hz,2h),1.90-1.74(m,2h),1.29(d,j＝6.0hz,1h)；esi-msm/z计算388.2，实测389.0(m+1)+；保留时间：3.09分钟。(±)-5-(4-(4-(2-氨基-6-甲基嘧啶-4-基)-1,4-氧氮杂环庚烷-3-基)-3-氯苯基)-1-甲基吡咯烷-2-酮(278)i-2391hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.30(s,1h),7.28-7.22(m,1h),7.18-7.03(m,1h),5.68(s,5h),4.60-4.26(m,2h),4.21-4.02(m,1h),3.65(dd,j＝26.2,13.5hz,4h),3.32(t,j＝7.1hz,1h),2.71(d,j＝2.2hz,2h),2.64-2.34(m,2h),2.35-1.76(m,6h)；esi-msm/z计算415.2，实测416.27(m+1)+；保留时间：0.66分钟。实施例36合成方案36:(±)-4-(3-(2-氯-4-(四氢呋喃-3-基)苯基)-1,4-氧氮杂环庚烷-4-基)-6-甲基嘧啶-2-胺(279)i-238给pyrex管装入3-溴四氢呋喃(0.027g,0.179mmol)二氯镍；1,2-二甲氧基乙烷(0.003g,0.014mmol)、1,10-菲咯啉(0.005g,0.028mmol)、bf4(钠盐)(0.007g,0.064mmol)、锰(0.013g,0.237mmol)。将反应混合物用氮气鼓泡5分钟。向混合物中加入meoh(4ml)、4-乙基吡啶(0.007g,0.061mmol)，并随后加入4-[3-(4-溴-2-氯-苯基)-1,4-氧氮杂环庚烷-4-基]-6-甲基-嘧啶-2-胺,31,(0.050g,0.121mmol)。将混合物在55℃搅拌过夜。将反应混合物用etoac稀释，穿过硅藻土层过滤并在真空中浓缩。将得到的残余物通过硅胶色谱法纯化，其中使用4gisco硅胶柱，用0-10％meoh洗脱。将回收的产物通过反相色谱法重新纯化。得到6.7mg期望产物：1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.30(d,j＝1.7hz,1h),7.24(d,j＝3.2hz,1h),7.18(d,j＝8.0hz,1h),7.11(d,j＝8.1hz,1h),5.58(s,1h),4.90(s,2h),4.51-4.26(m,1h),4.18-4.05(m,2h),3.92(q,j＝7.8hz,1h),3.73(ddd,j＝8.7,7.0,1.8hz,1h),3.69-3.49(m,3h),3.37(p,j＝7.6hz,1h),2.45-2.27(m,1h),2.17(s,3h),2.08-1.95(m,2h)；esi-msm/z计算388.2，实测389.0(m+1)+；保留时间：3.06分钟。实施例37合成方案37:(±)-4-(3-(2-氯-4-(吡咯烷-2-基)苯基)-1,4-氧氮杂环庚烷-4-基)嘧啶-2-胺(280)i-267给pyrex瓶装入在dmso(1ml)中的nicl2-6h2o(0.029g,0.121mmol)和4,7-二甲氧基-1,10-菲咯啉(0.125ml0.1m,0.013mmol)。将管声处理5分钟直到物质溶解。在反应瓶中装入4-[3-(4-溴-2-氯-苯基)-1,4-氧氮杂环庚烷-4-基]-6-甲基-嘧啶-2-胺,31,(0.050g,0.121mmol)、ir(df(cf3)ppy)2(dtbpy)pf6(0.0013g,0.0012mmol)、吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.050ml,0.285mmol)、乙酸奎宁环-3-基酯(0.270ml0.5m溶液,0.135mmol)在dmso(0.40ml)中的溶液和4,7-二甲氧基-1,10-菲咯啉(0.125ml0.1m的在dmso中的溶液,0.013mmol)。将所述管用氮气鼓泡5分钟。向混合物中加入h2o(0.090ml,4.996mmol)。将反应管暴露于蓝色led光并搅拌过夜。将混合物用etoac稀释，用h2o和盐水洗涤。将有机相经na2so4干燥，过滤并在真空中浓缩。将得到的残余物通过硅胶色谱法纯化，其中使用4gisco柱，用0-10％meoh/二氯甲烷洗脱，以得到大部分纯的期望产物，将其不经进一步纯化用在下一步中。向以上产物溶解在二氯甲烷(1ml)中的溶液中加入三氟乙酸(0.500ml,6.490mmol)。将反应混合物在室温搅拌20分钟。将反应混合物直接进行反相hplc纯化以得到16mg作为tfa盐的期望产物。将产物通过穿过pl-hco3mpspe筒转化成游离碱，并将滤液在真空中浓缩以得到5.6mg期望产物:1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.43(d,j＝8.5hz,1h),7.24-7.15(m,2h),4.59(s,3h),4.35(ddd,j＝13.6,5.0,1.7hz,1h),4.10(d,j＝8.0hz,3h),3.69-3.49(m,4h),3.27-3.14(m,1h),3.04(d,j＝8.6hz,1h),2.64(s,6h),2.30-2.09(m,4h)；esi-msm/z计算387.2，实测388.2(m+1)+；保留时间：0.5分钟。实施例38合成方案38:(±)-4-(3-(2-氯-4-(甲氧基甲基)苯基)-1,4-氧氮杂环庚烷-4-基)-6-甲基嘧啶-2-胺(286)i-205(a)boc2o,et3n,thf；(b)nabh4,etoh；(c)nbs,ph3p,ch2cl2；(d)naome,meoh,70℃；(e)hcl,二烷；(f)2-氨基-4-氯-6-甲基嘧啶,nbuoh,120℃。(±)-3-(2-氯-4-(甲氧基羰基)苯基)-1,4-氧氮杂环庚烷-4-甲酸叔丁酯(281)的形成向3-氯-4-(1,4-氧氮杂环庚烷-3-基)苯甲酸甲酯,188,(5.69g,21.10mmol)和三乙胺(3.25ml,23.32mmol)在thf(80ml)中的溶液中加入boc酸酐(5.07g,23.23mmol)。将反应混合物在室温搅拌3天，用1mhcl稀释，并用etoac萃取2次。将合并的有机层浓缩至干燥，并通过硅胶色谱法纯化，用0-50％etoac在庚烷中的溶液洗脱。将纯级分合并和在真空中浓缩以得到6.27g作为浅黄色油的期望产物:1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.03(d,j＝1.7hz,1h),7.90(dd,j＝8.1,1.7hz,1h),7.34(d,j＝8.2hz,1h),5.56(dd,j＝10.6,4.6hz,1h),4.56(dd,j＝15.0,5.5hz,1h),4.31-4.06(m,2h),3.94(s,3h),3.58-3.33(m,3h),2.07-1.91(m,1h),1.85(d,j＝15.9hz,1h),1.22(s,10h)。(±)-3-[2-氯-4-(羟基甲基)苯基]-1,4-氧氮杂环庚烷-4-甲酸叔丁酯(282)的形成向3-(2-氯-4-甲氧基羰基-苯基)-1,4-氧氮杂环庚烷-4-甲酸叔丁酯,281,(6.25g,16.05mmol)在etoh(80ml)中的溶液中加入nabh4(6.07g,160.4mmol)。将反应物在室温搅拌过夜，并然后用1m的hcl水溶液小心地淬灭至ph～1。将产物用etoac萃取3次，并将合并的有机层浓缩至干燥并通过硅胶色谱法纯化，用0-65％etoac在庚烷中的溶液洗脱。将纯级分合并和在真空中浓缩以得到4.94g产物：1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.37(s,1h),7.23(s,2h),5.52(dd,j＝10.8,4.7hz,1h),4.68(d,j＝3.3hz,2h),4.54(dd,j＝15.1,5.3hz,1h),4.12(ddd,j＝28.6,13.6,4.6hz,2h),3.57-3.28(m,3h),2.08-1.90(m,2h),1.90-1.75(m,1h),1.24(s,9h)；esi-msm/z计算341.2，实测342.0(m+1)+；保留时间：0.96分钟。(±)-3-[4-(溴甲基)-2-氯-苯基]-1,4-氧氮杂环庚烷-4-甲酸叔丁酯(283)的形成向3-[2-氯-4-(羟基甲基)苯基]-1,4-氧氮杂环庚烷-4-甲酸叔丁酯,282,(4.94g,13.73mmol)和三苯基膦(4.35g,16.58mmol)在二氯甲烷(50ml)中的溶液中加入n-溴琥珀酰亚胺(3.75g,21.07mmol)。将反应混合物在室温搅拌20分钟，并然后用水稀释。将有机层浓缩至干燥并通过硅胶色谱法纯化，用0-40％的etoac在庚烷中的溶液洗脱。将纯级分合并和浓缩以得到5.0g作为无色油的期望产物:1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.43-7.36(m,1h),7.32-7.18(m,2h),5.51(dd,j＝10.8,4.7hz,1h),4.60-4.48(m,1h),4.44(s,2h),4.35-3.98(m,2h),3.48(dddd,j＝17.1,14.3,11.4,3.1hz,3h),2.09-1.90(m,1h),1.90-1.71(m,1h),1.31-1.18(m,9h)；esi-msm/z计算403.1，实测404.0(m+1)+；保留时间：0.63分钟。(±)-3-[2-氯-4-(甲氧基甲基)苯基]-1,4-氧氮杂环庚烷-4-甲酸叔丁酯(284)的形成在密闭试管中将(±)-3-[4-(溴甲基)-2-氯-苯基]-1,4-氧氮杂环庚烷-4-甲酸叔丁酯,283,(0.37g,0.88mmol)在甲醇钠(3ml25％w/v的在meoh中的溶液,14mmol)中的悬浮液在70℃搅拌过夜。将混合物用水稀释，并用etoac萃取。将有机层浓缩至干燥并通过硅胶色谱法纯化，用0-50％的etoac在庚烷中的溶液洗脱。将含有期望产物的级分合并，并浓缩以得到161mg无色油：1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.39-7.30(m,1h),7.30-7.17(m,2h),5.52(dd,j＝10.9,4.7hz,1h),4.62-4.49(m,1h),4.42(s,2h),3.55-3.43(m,2h),3.40(s,3h),1.98(qdd,j＝11.2,5.8,2.2hz,1h),1.87-1.72(m,1h),1.47-1.24(m,9h)；esi-msm/z计算355.2，实测356.0(m+1)+；保留时间：0.55分钟。(±)-3-[2-氯-4-(甲氧基甲基)苯基]-1,4-氧氮杂环庚烷(285)的形成将(±)-3-[2-氯-4-(甲氧基甲基)苯基]-1,4-氧氮杂环庚烷-4-甲酸叔丁酯,284,(0.16g,0.45mmol)在hcl(3.0ml4m,12.00mmol)中的溶液在室温搅拌1小时。然后将反应混合物浓缩至干燥以得到132mg作为hcl盐的期望产物并不经进一步纯化地用于下一步：esi-msm/z计算255.1，实测256.0(m+1)+；保留时间：0.56分钟。(±)-4-[3-[2-氯-4-(甲氧基甲基)苯基]-1,4-氧氮杂环庚烷-4-基]-6-甲基-嘧啶-2-胺(286)i-205的形成在密闭试管中将(±)-3-[2-氯-4-(甲氧基甲基)苯基]-1,4-氧氮杂环庚烷-hcl,285,(0.13g,0.45mmol)、4-氯-6-甲基-嘧啶-2-胺(0.10g,0.70mmol)和三乙胺(0.19ml,1.36mmol)在n-buoh(2ml)中的混合物在120℃加热过夜。将反应混合物浓缩至干燥，然后溶解在etoac中，并用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。将有机相分离并浓缩至干燥。将得到的残余物通过硅胶色谱法纯化，用0-10％的meoh在二氯甲烷中的溶液洗脱。将纯级分合并，浓缩，并冷冻干燥以得到18mg期望产物：1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ7.36(d,j＝1.6hz,1h),7.28(d,j＝8.0hz,1h),7.21(dd,j＝8.1,1.7hz,1h),5.57(s,1h),5.46(s,2h),4.63(d,j＝14.9hz,1h),4.38(s,2h),4.11(dd,j＝13.5,5.0hz,1h),3.93-3.86(m,1h),3.76-3.60(m,2h),3.60-3.48(m,1h),3.30(d,j＝0.7hz,3h),1.99(s,3h),1.77(p,j＝4.1hz,2h)；esi-msm/z计算362.2，实测363.0(m+1)+；保留时间：0.7分钟。实施例39合成方案39：(±)-2-(4-(4-(2-氨基-6-甲基嘧啶-4-基)-1,4-氧氮杂环庚烷-3-基)-3-氯苯基)丙烷-1,3-二醇(288)i-236(a)ir(df(cf3)ppy)2(dtbpy)pf6,nicl2乙二醇二甲醚,ttmms,na2co3,dme,led蓝光；(b)tfa,ch2cl2；(c)2-氨基-4-氯-6-甲基嘧啶,nbuoh,130℃(±)-3-(2-氯-4-(氧杂环丁烷-3-基)苯基)-1,4-氧氮杂环庚烷-4-甲酸叔丁酯(286)的形成向反应瓶中加入nicl2乙二醇二甲醚(0.003g,0.014mmol)、4-叔丁基-2-(4-叔丁基-2-吡啶基)吡啶(0.004g,0.015mmol)和dme(1ml)。将混合物用氮气鼓泡5分钟，直到固体溶解在dme(1ml)中。在另一个小瓶中加入3-(4-溴-2-氯-苯基)-1,4-氧氮杂环庚烷-4-甲酸叔丁酯,258,(0.200g,0.510mmol)、3-溴氧杂环丁烷(0.110g,0.800mmol)、ir[df(cf3)ppy]2(dtbby)pf6(0.003g,0.0034mmol)、ttmss(0.170ml,0.550mmol)和na2co3(0.062g,0.590mmol)和dme(2ml)。向混合物中加入nicl2乙二醇二甲醚溶液并在蓝色led灯前面搅拌18h。将混合物用h2o稀释，用二氯甲烷萃取并在真空中浓缩有机相。将残余物通过硅胶色谱法纯化，其中使用12gisco柱，用0-50％etoac/庚烷洗脱，以得到80mg期望产物：1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.22(s,1h),7.11(s,2h),5.47-5.27(m,1h),4.92(t,j＝7.2hz,2h),4.57(d,j＝6.4hz,1h),4.16-3.76(m,3h),3.49-3.12(m,4h),1.74(d,j＝46.8hz,1h),1.41(s,3h),1.08(s,9h)。3-(2-氯-4-(氧杂环丁烷-3-基)苯基)-1,4-氧氮杂环庚烷(287)的形成向3-[2-氯-4-(氧杂环丁烷-3-基)苯基]-1,4-氧氮杂环庚烷-4-甲酸叔丁酯,286,(0.080g,0.220mmol)在二氯甲烷(5ml)中的溶液中加入三氟乙酸(0.20ml,2.60mmol)。将反应混合物在室温搅拌1小时。将混合物在真空中浓缩。通过用meoh作为溶剂穿过pl-hco3mpspe筒，将粗制的tfa盐转化成母体形式。将滤液在真空中浓缩。将粗产物不经进一步纯化地用于下一步:esi-msm/z计算267.1实测268.2(m+1)+；保留时间：0.66分钟。(±)-2-(4-(4-(2-氨基-6-甲基嘧啶-4-基)-1,4-氧氮杂环庚烷-3-基)-3-氯苯基)丙烷-1,3-二醇(288)i-236的形成将3-[2-氯-4-(氧杂环丁烷-3-基)苯基]-1,4-氧氮杂环庚烷,287,(0.050g,0.190mmol)和4-氯-6-甲基-嘧啶-2-胺(0.035g,0.240mmol)在n-buoh(5ml)中的混合物在130℃加热过夜。lc-ms显示氧杂环丁烯(oxetene)开环产物。将混合物在真空中浓缩。将得到的残余物通过硅胶色谱法纯化，其中使用4gisco柱，用0-10％meoh/二氯甲烷洗脱，以得到11.4mg期望产物：1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.30(s,1h),7.23-7.10(m,2h),5.58(s,1h),4.89(s,2h),4.35(dd,j＝13.6,5.1hz,1h),4.10(dd,j＝12.3,4.8hz,1h),4.02-3.84(m,4h),3.67-3.53(m,2h),3.13-2.89(m,1h),2.14(s,3h),2.08-1.95(m,1h),1.83(d,j＝14.4hz,1h),1.38-1.14(m,1h)；esi-msm/z计算392.2，实测393.0(m+1)+；保留时间：2.82分钟。以下类似物是根据合成方案3:(±)-4-(2-(2-溴苯基)氮杂环庚烷-1-基)-6,7-二氢-5h-环戊二烯并[d]嘧啶-2-胺i-71hnmr(400mhz,meod)δ7.58(s,1h),7.29(d,j＝65.1hz,3h),5.61(d,j＝166.6hz,2h),4.54(s,1h),3.82(s,1h),3.48(s,1h),3.27-3.21(m,1h),3.20-1.31(m,12h)；esi-msm/z计算272.16，实测272.92(m+1)+；保留时间：0.58分钟。(±)-4-(2-(2-溴苯基)氮杂环庚烷-1-基)-5,6-二甲基嘧啶-2-胺i-81hnmr(400mhz,meod)δ7.60(d,j＝8.0hz,1h),7.33(q,j＝7.7hz,2h),7.15(dd,j＝11.3,5.2hz,1h),5.51(s,1h),4.49(s,1h),3.90-3.51(m,1h),2.62(s,1h),2.27(s,3h),2.08(s,3h),1.84(dd,j＝33.6,27.8hz,5h),1.59-1.37(m,2h)；esi-msm/z计算375.0，实测375.1(m+1)+；保留时间：2.95分钟。4-甲基-6-(2-(2-(甲基磺酰基)苯基)氮杂环庚烷-1-基)嘧啶-2-胺i-38高温(360k)1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ7.93(dd,j＝8.0,1.4hz,1h),7.61(td,j＝7.6,1.5hz,1h),7.47(td,j＝7.6,1.3hz,1h),7.38(dd,j＝7.9,1.3hz,1h),6.05-5.80(m,1h),5.65(d,j＝11.6hz,1h),5.56-5.29(m,2h),4.14-3.80(m,1h),3.60(s,3h),2.66-2.54(m,1h),2.05(s,3h),1.97-1.76(m,2h),1.81-1.54(m,2h),1.56-1.11(m,4h)。4-[2-(2,6-二甲氧基-3-吡啶基)氮杂环庚烷-1-基]-6-甲基-嘧啶-2-胺,i-731hnmr(300mhz,dmso-d6)δ7.37(br,1h),7.11(s,2h),6.31(s,1h),5.66(br,1h),4.73(br,1h),4.02-3.72(m,6h),3.68-3.01(m,2h),2.17(brs,3h),1.98-0.93(m,8h)；esi-msm/z计算343.20，实测344.35(m+1)+；保留时间：0.72分钟。4-(3-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-氮杂双环[3.2.2]壬-2-基)-6-甲基嘧啶-2-胺i-76高温(360k)1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ6.99(dd,j＝9.0,4.6hz,1h),6.95-6.81(m,2h),5.65(s,1h),5.53-5.33(m,2h),5.26-5.11(m,1h),3.88(s,3h),2.45-2.31(m,1h),2.23-2.11(m,1h),2.10-1.96(m,2h),1.91(s,3h),1.88-1.74(m,1h),1.73-1.42(m,7h)；esi-msm/z计算356.20，实测357.25(m+1)+；保留时间：0.68分钟。(±)-4-甲基-6-[2-(4-甲基嘧啶-5-基)氮杂环庚烷-1-基]嘧啶-2-胺i-42高温(360k)1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ8.81(s,1h),8.38(s,1h),5.74(s,1h),5.41-5.33(m,3h),4.10(d,j＝12.0hz,1h),3.52(dd,j＝15.0,11.0hz,2h),2.62(s,3h),2.25-2.14(m,1h),2.04(s,3h),1.93(s,1h),1.87-1.72(m,2h),1.56-1.28(m,4h)；esi-msm/z计算298.19，实测299.19(m+1)+；保留时间：0.53分钟。3-(1-(2-氨基-6-甲基嘧啶-4-基)氮杂环庚烷-2-基)-2-氟-n-甲基苯甲酰胺i-541hnmr(400mhz,dmso-d6)δ7.87(s,1h),7.43(td,j＝7.2,1.9hz,1h),7.22(td,j＝7.5,1.9hz,1h),7.12(t,j＝7.6hz,1h),5.72(s,1h),5.40(s,2h),4.20(d,j＝14.4hz,1h),3.42-3.29(m,1h),2.97(s,1h),2.80(d,j＝4.7hz,3h),2.43-2.29(m,1h),2.03(s,3h),1.97-1.71(m,4h),1.67-1.23(m,3h)。esi-msm/z计算357.1965，实测358.0(m+1)+；保留时间：0.66分钟。实施例40合成方案40：(±)-4-(3-(2-氯苯基)-6-亚甲基-1,4-氧氮杂环庚烷-4-基)-6-甲基嘧啶-2-胺i-75(a)3-氯-2-(氯甲基)丙-1-烯,lii,nah,dmf，室温，然后50℃；(b)tfa,ch2cl2；(c)nh4oh,ch3cn,70℃(±)-3-(2-氯苯基)-6-亚甲基-1,4-氧氮杂环庚烷-4-甲酸叔丁酯的形成向n-[1-(2-氯苯基)-2-羟基-乙基]氨基甲酸叔丁酯(5.00g,18.40mmol)、3-氯-2-(氯甲基)丙-1-烯(2.60g,20.80mmol)和碘化锂(0.11g,0.84mmol)在dmf(200ml)中的溶液中逐份加入1当量的nah(0.75g,18.62mmol)。将混合物在室温搅拌15小时。然后加入第2当量的nah(0.75g,18.62mmol)。24小时以后，将反应混合物加热至50℃保持3天。将反应混合物稀释进饱和nh4cl水溶液中并用etoac萃取2次。将合并的有机相用盐水洗涤2次，干燥(mgso4)，过滤并在真空中浓缩。将得到的残余物通过硅胶色谱法纯化，其中使用80gisco柱，使用0-30％(etoac/庚烷类)：1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ7.50-7.25(m,4h),5.50-5.19(m,1h),5.00(s,2h),4.72-4.23(m,1h),4.16(s,2h),4.09-3.74(m,3h),1.54-1.02(m,9h)。(±)-3-(2-氯苯基)-6-亚甲基-1,4-氧氮杂环庚烷的形成向3-(2-氯苯基)-6-亚甲基-1,4-氧氮杂环庚烷-4-甲酸叔丁酯(0.76g,2.23mmol)在二氯甲烷(8ml)中的溶液中加入三氟乙酸(6ml)。将反应混合物在室温搅拌1小时并在真空中浓缩。将残余物用二氯甲烷稀释并用饱和nahco3水溶液中和。将有机相穿过分相器，并将得到的滤液在真空中浓缩以得到485mg作为黄色油的产物。(±)-4-(3-(2-氯苯基)-6-亚甲基-1,4-氧氮杂环庚烷-4-基)-6-甲基嘧啶-2-胺i-75的形成向3-(2-氯苯基)-6-亚甲基-1,4-氧氮杂环庚烷(0.49g,2.17mmol)在nmp(6ml)中的溶液中加入4-氯-6-甲基-嘧啶-2-胺(0.38g,2.61mmol)。将反应混合物加热至150℃保持16小时。将混合物冷却至室温并直接加载到100giscoc18-aq柱上，并将粗制物通过反相色谱法纯化，用0.1％tfa/h2o和0.1％tfa/ch3cn梯度洗脱。将含有期望产物的级分在真空中浓缩，用二氯甲烷稀释，用饱和nahco3水溶液中和并将混合物穿过分相器。将有机相在真空中浓缩以得到575mg橙色固体：加热1hnmr(360k)(400mhz,dmso-d6)δ7.69-7.52(m,1h),7.50-7.36(m,1h),7.36-7.20(m,2h),5.76(s,1h),5.73(d,j＝2.2hz,1h),5.52(s,2h),5.05(d,j＝51.9hz,2h),4.72(d,j＝16.0hz,1h),4.29-4.09(m,2h),4.08-3.97(m,2h),3.92(d,j＝16.0hz，实施例41合成方案41：(±)-(3-(4-(2-氨基-6-甲基嘧啶-4-基)-1,4-氧氮杂环庚烷-3-基)-4-氯苯基)(亚氨基)(甲基)-λ6-硫烷酮(sulfanone)(i-156)(a)phi(oac)2,(nh4)2co3；meoh；(b)sfc手性分离(±)-(3-(4-(2-氨基-6-甲基嘧啶-4-基)-1,4-氧氮杂环庚烷-3-基)-4-氯苯基)(亚氨基)(甲基)-λ6-硫烷酮(sulfanone)i-156的形成在圆底烧瓶中组合4-[3-(2-氯-5-甲基亚磺酰基-苯基)-1,4-氧氮杂环庚烷-4-基]-6-甲基-嘧啶-2-胺(0.25g,0.59mmol)、氨基甲酸铵(0.18g,2.34mmol)和(二乙酰氧基碘基)苯(0.57g,1.78mmol)，随后加入meoh(4ml)并继续搅拌75分钟。将反应混合物稀释进etoac中，并用饱和nahco3水溶液洗涤。将水相用etoac萃取。将合并的有机相干燥(mgso4)，过滤并在真空中浓缩。将粗残余物通过反相硅胶色谱法纯化，其中使用50giscoc18-aq柱，用0.1％tfa/h2o和0.1％tfa/ch3cn洗脱。将纯级分在真空中浓缩并将残余物用二氯甲烷稀释，并用饱和nahco3水溶液中和。将混合物穿过分相器并将滤液在真空中浓缩以得到27mg作为浅黄色固体的期望的外消旋产物：加热nmr(360k)1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ7.90-7.70(m,2h),7.63(dd,j＝14.2,8.3hz,1h),6.35-5.32(m,4h),4.91-4.41(m,1h),4.18-3.50(m,5h),3.06-3.00(m,3h),2.12-1.99(m,3h),1.87-1.64(m,2h)。对外消旋混合物进行sfc手性分离峰a,2.9mg(89.8％ee)。4-[3-[2-氯-5-(甲基亚磺酰亚胺基(methylsulfonimidoyl))苯基]-1,4-氧氮杂环庚烷-4-基]-6-甲基-嘧啶-2-胺(2.9mg,5％):esi-msm/z计算395.12，实测396.0(m+1)+；保留时间：0.52分钟。i-164峰b,4.3mg(97.4％ee)。4-[3-[2-氯-5-(甲基亚磺酰亚胺基)苯基]-1,4-氧氮杂环庚烷-4-基]-6-甲基-嘧啶-2-胺(4.3mg,7％)：esi-msm/z计算395.12，实测396.0(m+1)+；保留时间：0.52分钟。i-165峰c,3.2mg(98％ee)。4-[3-[2-氯-5-(甲基亚磺酰亚胺基)苯基]-1,4-氧氮杂环庚烷-4-基]-6-甲基-嘧啶-2-胺(3.2mg,5％)：esi-msm/z计算395.12，实测396.0(m+1)+；保留时间：0.52分钟。i-166峰d,4.7mg(98％ee)。4-[3-[2-氯-5-(甲基亚磺酰亚胺基)苯基]-1,4-氧氮杂环庚烷-4-基]-6-甲基-嘧啶-2-胺(4.7mg,8％)：esi-msm/z计算395.12，实测396.0(m+1)+；保留时间：0.52分钟。i-167实施例42合成方案42:(±)-2-[4-(2-氨基-6-甲基-嘧啶-4-基)-1,4-氧氮杂环庚烷-3-基]苄腈,(±)-4-[3-[2-(氨基甲基)苯基]-1,4-氧氮杂环庚烷-4-基]-6-甲基-嘧啶-2-胺和(±)-n-[[2-[4-(2-氨基-6-甲基-嘧啶-4-基)-1,4-氧氮杂环庚烷-3-基]苯基]甲基]乙酰胺(a)mno2,mgso4,氨,thf；(b)lialh4,thf；(c)ac2o,net3,dcm。(±)-2-[4-(2-氨基-6-甲基-嘧啶-4-基)-1,4-氧氮杂环庚烷-3-基]苄腈i-89的形成向[2-[4-(2-氨基-6-甲基-嘧啶-4-基)-1,4-氧氮杂环庚烷-3-基]苯基]甲醇(0.16g,0.52mmol)在thf(3ml)中的溶液中加入氨(2ml2m溶液,4.00mmol)，然后加入无水mgso4(1.07g,8.89mmol)，并在最后加入mno2(135μl,7.78mmol)。次日早晨，加入另外1g的mgso4、另外1g的mno2和氨(4ml2m,8.000mmol)，并将混合物在45℃加热。1h以后，借助于10％的meoh在etoac中的溶液将反应混合物穿过硅藻土过滤并在真空中浓缩。加入乙醚并滤出160mg期望产物：高温(360k)1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ7.76(d,j＝7.7hz,1h),7.63(t,j＝7.6hz,1h),7.49(d,j＝7.5hz,1h),7.43(t,j＝7.6hz,1h),5.75(s,1h),5.55(dd,j＝10.6,5.2hz,1h),5.39(s,2h),4.38(d,j＝14.8hz,1h),4.11(dd,j＝13.6,5.1hz,1h),3.95-3.83(m,2h),3.74(dd,j＝15.3,12.7hz,1h),3.58(dd,j＝14.6,12.1hz,1h),2.04(s,3h),1.83-1.75(m,2h)；esi-msm/z计算309.16，实测310.22(m+1)+；保留时间：0.55分钟。(±)-4-[3-[2-(氨基甲基)苯基]-1,4-氧氮杂环庚烷-4-基]-6-甲基-嘧啶-2-胺i-94的形成在氮气下在冰浴冷却下向2-[4-(2-氨基-6-甲基-嘧啶-4-基)-1,4-氧氮杂环庚烷-3-基]苄腈(0.055g,0.177mmol)在thf(3ml)中的溶液中加入lialh4(0.034g,0.873mmol)，并将混合物在室温搅拌过夜。小心地逐滴加入水，并然后加入二氯甲烷。借助于饱和碳酸氢钠水溶液，穿过硅藻土过滤反应混合物。分离各层，并将水层用二氯甲烷重萃取并在真空中浓缩。将残余物直接加载到30giscoc18-aq柱上，并用0.1％tfa/h2o和0.1％tfa/ch3cn进行反相纯化。将纯级分在真空中浓缩，并然后溶解在meoh中并穿过spe碳酸氢盐筒(agilentstratospheres500mg/6ml)，并在真空中浓缩以得到粉红色油。加入乙醚，并将混合物声处理并滤出43mg期望产物：高温(360k)1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ7.37(d,j＝7.1hz,1h),7.25(d,j＝7.5hz,1h),7.17(tt,j＝7.4,5.9hz,2h),5.82(s,1h),5.54(d,j＝4.6hz,1h),5.37(s,2h),4.47(d,j＝14.1hz,1h),4.08(dd,j＝13.5,4.9hz,1h),4.00-3.80(m,3h),3.75(dd,j＝13.5,9.7hz,1h),3.59(ddd,j＝16.7,14.1,7.3hz,2h),2.00(s,3h),1.76(s,4h)；esi-msm/z计算313.19，实测314.23(m+1)+；保留时间：0.48分钟。(±)-n-[[2-[4-(2-氨基-6-甲基-嘧啶-4-基)-1,4-氧氮杂环庚烷-3-基]苯基]甲基]乙酰胺i-95的形成在室温向4-[3-[2-(氨基甲基)苯基]-1,4-氧氮杂环庚烷-4-基]-6-甲基-嘧啶-2-胺(0.015g,0.049mmol)在二氯甲烷(2ml)中的溶液中加入三乙胺(0.035ml,0.251mmol)，然后加入乙酸酐(0.006ml,0.064mmol)。20分钟以后，加入饱和碳酸氢钠水溶液和二氯甲烷，并分离各层。将水层用二氯甲烷重萃取，借助于分相器分离各层，并将有机物在真空中浓缩以得到2.8mg期望产物：高温(360k)1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ8.07(brs,1h),7.28-7.13(m,4h),5.75(s,1h),5.53(s,2h),5.48-5.44(m,1h),4.76(dd,j＝15.2,5.8hz,1h),4.42-4.22(m,2h),3.98(dd,j＝13.6,4.9hz,1h),3.87(d,j＝11.8hz,1h),3.78-3.64(m,2h),3.61-3.52(m,1h),2.02(s,3h),1.92(s,3h),1.76(dd,j＝8.2,4.2hz,2h)；esi-msm/z计算355.20，实测356.28(m+1)+；保留时间：0.53分钟。实施例43合成方案43:(±)-3-[4-(2-氨基-6-甲基-嘧啶-4-基)-1,4-氧氮杂环庚烷-3-基]-4-氯-苄腈.i-65(a)dmf,pocl3；(b)2-氯-5-氰基苯基硼酸,pdcl2(pph3)2,et3n,dmf,70℃；(c)nbuli,2-methf,-78℃；(d)nabh4,2-methf,meoh；(e)4-氯-6-甲基-嘧啶-2-胺,nmp,160℃。3-氯-6,7-二氢-1,4-氧氮杂环庚三烯-4(5h)-甲醛的形成给配备悬顶式搅拌器、温度探头、加料漏斗、氮气入口和回流冷凝器的3-颈2l圆底烧瓶装入在二氯甲烷(300ml)中的dmf(150ml,1.94mol)。将混合物搅拌5分钟，并然后冷却至0℃。历时30分钟加入在二氯甲烷(100ml)中的pocl3(90ml,0.97mol)，同时维持内部温度低于6℃。将反应混合物温热至40℃并在该温度搅拌45分钟。历时40分钟加入在二氯甲烷(300ml)中的1,4-氧氮杂环庚烷-3-酮(50g,0.43mol)，观察到放热，维持内部温度～40℃。将得到的反应混合物在该温度搅拌90分钟，此时tlc(10％的甲醇在二氯甲烷中的溶液)和lcms-分析揭示起始原料的耗尽，主要峰rt＝0.51分钟(m+h)+189/191，其对应于脒中间体。将反应混合物冷却至环境温度，倒入碎冰(1.2l)，然后将其历时1小时温热至环境温度并搅拌另外1小时。分离水层，用固体k2co3碱化直到ph9，使其达到环境温度，在该温度搅拌12小时。将反应混合物用二氯甲烷(300ml)稀释并将有机层分离。将水层用二氯甲烷(2x100ml)萃取。合并的有机萃取物经na2so4干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(330gisco柱线性梯度,20cv,0％→50％乙酸乙酯/庚烷-其含有1％et3n)纯化，以得到作为澄清无色油的3-氯-6,7-二氢-5h-1,4-氧氮杂环庚三烯-4-甲醛(40g,57％)，其含有痕量的dmf。4-氯-3-(4-甲酰基-4,5,6,7-四氢-1,4-氧杂氮杂环庚三烯-3-基)苄腈的形成在氮气下给具有压力释放帽的20ml瓶装入(2-氯-5-氰基-苯基)硼酸(2.98g,16.43mmol)、3-氯-6,7-二氢-5h-1,4-氧氮杂环庚三烯-4-甲醛(2.00g,11.76mmol)、pdcl2(pph3)2(0.40g,0.58mmol)、dmf(9ml)和三乙胺(5.0ml,35.9mmol)。将混合物在70℃加热过夜。加入水、盐水和etoac，并然后分离各层。将水层用etoac重萃取并将合并的有机层用水(x3)洗涤，干燥(mgso4)，过滤并在真空中浓缩。通过硅胶色谱法(120gisco柱；0-100％etoac在庚烷中)纯化以得到作为淡绿色固体的期望产物(1.5g,49％):1hnmr(400mhz,acn)δ7.85(s,1h),7.77(d,j＝2.0hz,1h),7.68(dd,j＝8.3,2.1hz,1h),7.60-7.57(m,1h),6.19(s,1h),4.28-4.24(m,2h),4.00(t,j＝6.6hz,2h),2.11-2.05(m,2h)；esi-msm/z计算262.05，实测263.08(m+1)+；保留时间：0.74分钟。4-氯-3-(2,5,6,7-四氢-1,4-氧杂氮杂环庚三烯-3-基)苄腈的形成在氮气气氛下历时2分钟在-78℃向4-氯-3-(4-甲酰基-6,7-二氢-5h-1,4-氧杂氮杂环庚三烯-3-基)苄腈(1.5g,5.7mmol)在2-methf(23ml)中的溶液中加入nbuli(4.7ml1.6m,7.5mmol)。加入水，并然后除去冷浴。用二氯甲烷萃取，借助于分相器分离各层。将水层用二氯甲烷重萃取，并再次通过分相器分离各层，并将合并的有机层浓缩以得到期望产物(1.34g,100％):esi-msm/z计算234.06，实测235.11(m+1)+；保留时间：0.74分钟。(±)-4-氯-3-(1,4-氧氮杂环庚烷-3-基)苄腈和(±)-3-(1,4-氧氮杂环庚烷-3-基)苄腈的形成在室温向4-氯-3-(2,5,6,7-四氢-1,4-氧杂氮杂环庚三烯-3-基)苄腈(1.34g,5.71mmol)在2-methf(15ml)中的溶液中加入nabh4(2.16g,57.10mmol)过夜。将反应混合物在冰浴中冷却并加入meoh(5ml)。10分钟以后，除去冷浴并继续在室温搅拌。将反应物在50℃加热过夜。加入水和过量的固体k2co3，并将混合物部分地浓缩。加入二氯甲烷并继续搅拌过夜。借助于分相器分离各层。将水层用二氯甲烷重萃取，并再次通过分相器分离各层，并将合并的有机层在真空中浓缩。将粗残余物通过硅胶色谱法纯化，其中使用40gisco柱，使用0-100％etoac/庚烷梯度，随后使用0-30％meoh/二氯甲烷，以得到283mg作为淡黄色油的期望产物：1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ8.01(d,j＝2.1hz,1h),7.75(dt,j＝6.2,3.1hz,1h),7.64(d,j＝8.3hz,1h),4.26(d,j＝5.8hz,1h),3.84-3.78(m,2h),3.71(m,1h),3.33(m,1h),3.08(m,1h),2.92-2.83(m,1h)1.86(m,2h)；esi-msm/z计算236.07，实测237.14(m+1)+；保留时间：0.52分钟。在重新纯化一些级分以后，还分离了副产物,3-(1,4-氧氮杂环庚烷-3-基)苄腈：100giscoc18-aq反相柱，用0.1％tfa/h2o和0.1％tfa/ch3cn洗脱，并将纯级分在真空中浓缩。将残余物溶解在meoh中并穿过spe碳酸氢盐筒(agilentstratospheres500mg/6ml)，并浓缩以得到64mg作为无色油的期望产物。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ7.81(d,j＝1.7hz,1h),7.72-7.67(m,2h),7.51(t,j＝7.7hz,1h),3.93(dd,j＝9.0,3.4hz,1h),3.85-3.79(m,2h),3.69(dd,j＝12.4,6.1hz,1h),3.35(dd,j＝12.2,9.1hz,1h),3.08-3.01(m,1h),2.87-2.79(m,1h),1.85(m,2h)；esi-msm/z计算202.11，实测203.14(m+1)+；保留时间：0.5分钟。(±)-3-[4-(2-氨基-6-甲基-嘧啶-4-基)-1,4-氧氮杂环庚烷-3-基]-4-氯-苄腈i-65的形成在闪烁瓶中在加热块上将4-氯-3-(1,4-氧氮杂环庚烷-3-基)苄腈(0.078g,0.333mmol)和4-氯-6-甲基-嘧啶-2-胺(0.047g,0.330mmol)在nmp(0.60ml)中的混合物在160℃加热。将混合物冷却至室温并直接加载到50giscoc18-aq柱上，并用0.1％tfa/h2o和0.1％tfa/ch3cn进行反相纯化。将纯级分在真空中部分地浓缩。加入1mnaoh并将混合物用二氯甲烷萃取2次。借助于分相器分离各层，并将有机物在真空中浓缩。与乙醚一起研磨，得到64mg作为白色固体的期望产物:高温(360k)1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ7.72-7.61(m,3h),5.69(s,1h),5.55(dd,j＝9.9,4.9hz,1h),5.41(s,2h),4.46(d,j＝15.8hz,1h),4.08(dd,j＝13.5,4.9hz,1h),3.92-3.85(m,1h),3.84-3.72(m,2h),3.61-3.53(m,1h),2.03(s,3h),1.83-1.75(m,2h)；esi-msm/z计算343.12，实测344.17(m+1)+；保留时间：0.59分钟。实施例44合成方案44:(±)-4-[2-(2-甲氧基-3-吡啶基)-5,5-二甲基-氮杂环庚烷-1-基]-6-甲基-嘧啶-2-胺i-64(a)pocl3,ch2cl2；(b)(2-甲氧基-3-吡啶基)硼酸,pdcl2(pph3)2,et3n,dmf；(c)n-buli,thf,-78℃；(d)libh4,thf；(e)2-氨基-4-氯-6-甲基嘧啶,nmp,150℃(±)-7-氯-4,4-二甲基-2,3,4,5-四氢-1h-氮杂环庚三烯-1-甲醛的形成在氮气气氛下给具有磁力搅拌器的250ml圆底烧瓶装入在二氯甲烷(15ml)中的dmf(8.2ml,106mmol)，并在冰浴中冷却至0℃。历时5分钟加入在二氯甲烷(10ml)中的pocl3(5ml,53.6mmol)。将反应混合物温热至40℃并在该温度搅拌30分钟。历时10分钟加入在二氯甲烷(20ml)中的5,5-二甲基氮杂环庚烷-2-酮(2.5g,17.7mmol)。将得到的反应混合物在该温度搅拌4小时。将反应混合物冷却至环境温度，倒入碎冰(200ml)，然后历时1h将其温热至环境温度并搅拌另外1h。将水层用固体k2co3碱化直到ph9-10并在室温搅拌度过周末。将反应混合物用二氯甲烷(200ml)稀释并将有机层分离。将水层用二氯甲烷萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，穿过分相器分离，并在真空中浓缩。将残余物使用80gisco柱(0-40％etoac/ch2cl2梯度)通过硅胶色谱法纯化以得到1.56克期望产物：1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ8.53-8.04(m,1h),5.92-5.77(m,1h),3.56-3.38(m,2h),2.05-1.82(m,2h),1.63-1.39(m,2h),0.97-0.83(m,6h)。(±)-7-(2-甲氧基-3-吡啶基)-4,4-二甲基-3,5-二氢-2h-氮杂环庚三烯-1-甲醛的形成将(2-甲氧基-3-吡啶基)硼酸(0.86g,5.61mmol)、7-氯-4,4-二甲基-3,5-二氢-2h-氮杂环庚三烯-1-甲醛(0.74g,3.74mmol)、pdcl2(pph3)2(128mg,0.182mmol)、dmf(8ml)、net3(2ml,14.4mmol)的混合物在具有压力释放帽的20ml瓶中在氮气下在70℃加热2h。加入水和etoac，并分离各层。将水层用etoac重萃取，并将合并的有机层用水然后用盐水洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤并在真空中浓缩。通过硅胶色谱法(40ggold柱；0-75％etoac在庚烷中)纯化，得到750mg作为棕色油的期望产物:1hnmr(400mhz,cd3cn)δ8.14(dd,j＝5.0,1.9hz,1h),7.88(s,1h),7.61(dd,j＝7.4,1.9hz,1h),6.97(dd,j＝7.3,5.0hz,1h),5.92(t,j＝7.1hz,1h),3.74-3.68(m,2h),2.17(m,2h),1.67-1.63(m,2h),1.01(s,6h)。esi-msm/z计算260.15，实测261.18(m+1)+；保留时间：0.85分钟。7-(2-甲氧基-3-吡啶基)-4,4-二甲基-2,3,5,6-四氢氮杂环庚三烯的形成在氮气下在-78℃向7-(2-甲氧基-3-吡啶基)-4,4-二甲基-3,5-二氢-2h-氮杂环庚三烯-1-甲醛(0.75g,2.88mmol)在thf(5ml)中的溶液中加入n-buli(2.3ml1.6m溶液,3.68mmol)。15分钟以后，加入另外1mln-buli。5分钟以后，将反应物用水淬灭并温热至室温。加入盐水并将混合物用二氯甲烷萃取。在真空中浓缩得到669mg作为棕色油的期望产物：esi-msm/z计算232.16，实测233.17(m+1)+；保留时间：0.57分钟。2-(2-甲氧基-3-吡啶基)-5,5-二甲基-氮杂环庚烷的形成在室温向7-(2-甲氧基-3-吡啶基)-4,4-二甲基-2,3,5,6-四氢氮杂环庚三烯(300mg,1.29mmol)在thf(3ml)中的溶液中加入libh4(250mg,11.5mmol)，并将混合物搅拌过夜。加入1mhcl(1ml)并将混合物用dcm萃取2次。借助于分相器分离各层，并将有机物浓缩以得到72mg作为淡黄色油的期望产物:1hnmr(400mhz,dmso)δ7.99(dd,j＝4.9,1.9hz,1h),7.82-7.77(m,1h),6.93(dd,j＝7.3,4.9hz,1h),4.00(dd,j＝8.1,3.5hz,1h),3.86(s,3h),2.85-2.78(m,1h),2.75-2.65(m,1h),1.74(ddd,j＝10.4,7.8,3.9hz,1h),1.52-1.38(m,5h),0.92(s,3h),0.91(s,3h)。esi-msm/z计算234.17，实测235.2(m+1)+；保留时间：0.57分钟4-[2-(2-甲氧基-3-吡啶基)-5,5-二甲基-氮杂环庚烷-1-基]-6-甲基-嘧啶-2-胺的形成将2-(2-甲氧基-3-吡啶基)-5,5-二甲基-氮杂环庚烷(0.21g,0.88mmol)和4-氯-6-甲基-嘧啶-2-胺(0.11g,0.77mmol)在nmp(1.3ml)中的混合物在微波中在175℃加热30分钟。在反相50giscoc18-aq柱上进行纯化，用0.1％tfa/h2o和0.1％tfa/ch3cn洗脱。将纯级分部分地浓缩，加入一些1mnaoh，并用二氯甲烷萃取2次。借助于分相器分离各层，并将有机物在真空中浓缩以得到18mg作为黄色固体的期望产物:1hnmr(400mhz,dmso)δ8.00(dd,j＝4.9,1.8hz,1h),7.38-7.32(m,1h),6.86(dd,j＝7.3,4.9hz,1h),5.58(s,1h),5.38(s,2h),5.12(s,1h),4.16(s,1h),3.96(s,3h),3.43-3.32(m,1h),2.22-2.12(m,1h),1.99(s,3h),1.80(m,1h),1.54-1.23(m,4h),0.96(s,3h),0.90(s,3h)；esi-msm/z计算341.22，实测342.23(m+1)+；保留时间：0.67分钟。实施例45合成方案45:(±)-[3-[1-(2-氨基-6-甲基-嘧啶-4-基)氮杂环庚烷-2-基]-2-吡啶基]甲醇i-57(a)h2,10％pd/c,meoh,etoac,acoh；(b)mcpba,dcm；(c)tfaa,dcm，然后na2co3水溶液；(d)浓hcl,100℃；(e)2-氨基-4-氯-6-甲基嘧啶,nmp,150℃(±)-2-(2-甲基-3-吡啶基)氮杂环庚烷-1-甲醛的形成将7-(2-甲基-3-吡啶基)-2,3,4,5-四氢氮杂环庚三烯-1-甲醛(1.60g,7.40mmol)、pd/c(10％degussa湿型,400mg)、meoh(10ml)、etoac(10ml)和acoh(2ml)的混合物在氢气气氛下搅拌。2小时以后，将反应混合物借助于meoh穿过硅藻土过滤，并然后在真空中浓缩以得到1.61g作为淡黄色油的期望产物:1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ8.27(dd,j＝4.8,1.7hz,1h),8.15(s,1h),7.95(s,1h),7.15(dd,j＝7.8,4.7hz,1h),5.01(dd,j＝12.8,4.7hz,1h),3.87(dd,j＝15.0,4.9hz,1h),3.59(dd,j＝14.8,10.2hz,1h),2.89(s,3h),2.12-2.02(m,1h),2.00-1.92(m,1h),1.82-1.61(m,2h),1.37-1.28(m,4h)。esi-msm/z计算218.14，实测219.17(m+1)+；保留时间：0.49分钟。(±)-2-(2-甲基-3-吡啶基)氮杂环庚烷-1-甲醛的形成向2-(2-甲基-3-吡啶基)氮杂环庚烷-1-甲醛(1.61g,7.38mmol)在二氯甲烷(20ml)中的溶液中加入mcpba(2.54g,14.80mmol)，并将混合物在室温搅拌过夜。将白色固体滤出，用一些二氯甲烷洗涤。向滤液中小心地加入饱和碳酸氢钠水溶液。将有机物用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤第二次。借助于分相器分离各层，并将有机物在真空中浓缩以得到600mg作为黄色油的期望产物:1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ8.18(s,1h),8.15(d,j＝6.0hz,1h),7.22-7.17(m,1h),7.08(d,j＝7.9hz,1h),5.04-4.95(m,1h),3.89(dd,j＝15.1,5.3hz,1h),3.61-3.51(m,1h),2.45(s,3h),2.11-1.83(m,2h),1.82-1.59(m,2h),1.32(d,j＝5.8hz,4h)；esi-msm/z计算234.14，实测235.16(m+1)+；保留时间：0.53分钟。(±)-2-[2-(羟基甲基)-3-吡啶基]氮杂环庚烷-1-甲醛的形成在室温向2-(2-甲基-1-氧基(oxido)-吡啶-1--3-基)氮杂环庚烷-1-甲醛(0.60g,2.56mmol)在二氯甲烷(15ml)中的溶液中加入tfaa(0.36ml,2.59mmol)。7小时以后，小心地加入饱和na2co3水溶液并继续搅拌过夜。加入水和二氯甲烷。借助于分相器分离各层。将水层用二氯甲烷重萃取，并再次通过分相器分离各层，并将合并的有机层在真空中浓缩。将粗残余物通过硅胶色谱法纯化，其中使用12giscogold柱，使用0-12.5％meoh/二氯甲烷，以得到324mg作为棕色固体的期望产物:1hnmr(400mhz,dmso)δ8.36(dd,j＝4.7,1.6hz,1h),8.11(s,1h),7.68(dd,j＝7.8,1.6hz,1h),7.27(dd,j＝7.8,4.7hz,1h),5.16(dd,j＝7.0,4.0hz,1h),4.91(dd,j＝12.4,7.0hz,1h),4.64(dd,j＝12.4,3.9hz,1h),3.84(dd,j＝14.9,4.5hz,1h),3.66(dd,j＝15.0,10.2hz,1h),2.21-2.11(m,1h),1.97-1.70(m,3h),1.38-1.22(m,4h)；esi-msm/z计算234.14，实测235.2(m+1)+；保留时间：0.48分钟。(±)-[3-(氮杂环庚烷-2-基)-2-吡啶基]甲醇的形成将2-[2-(羟基甲基)-3-吡啶基]氮杂环庚烷-1-甲醛(0.28g,1.20mmol)和hcl(1.5ml38％w/v,15.6mmol)的混合物在100℃加热过夜。在反相50giscoc18-aq柱上进行纯化，用0.1％tfa/h2o和0.1％tfa/ch3cn洗脱。将纯级分在真空中浓缩，并然后溶解在meoh中并穿过spe碳酸氢盐筒(agilentstratospheres5g/60ml)，并浓缩以得到150mg作为橙色油的期望产物:1hnmr(400mhz,dmso)δ8.35(dd,j＝4.7,1.7hz,1h),7.83(dd,j＝7.8,1.6hz,1h),7.27(dd,j＝7.8,4.7hz,1h),4.62(dd,j＝28.7,12.7hz,2h),4.00(dd,j＝9.4,3.5hz,1h),2.95(dd,j＝11.6,6.6hz,1h),2.77-2.69(m,1h),1.87(ddd,j＝13.9,6.6,3.2hz,1h),1.80-1.72(m,1h),1.72-1.45(m,6h)；esi-msm/z计算206.14，实测207.19(m+1)+；保留时间：0.25分钟。(±)-[3-[1-(2-氨基-6-甲基-嘧啶-4-基)氮杂环庚烷-2-基]-2-吡啶基]甲醇的形成在闪烁瓶中将[3-(氮杂环庚烷-2-基)-2-吡啶基]甲醇(0.15g,0.72mmol)和4-氯-6-甲基-嘧啶-2-胺(0.09g,0.66mmol)的混合物在nmp(1ml)中在170℃搅拌3h。在反相50giscoc18-aq柱上进行纯化，用0.1％tfa/h2o和0.1％tfa/ch3cn洗脱。将纯级分在真空中浓缩，并然后加入hcl(2ml2m,4.00mmol)和mecn(5ml)，并再次在真空中浓缩以得到119mg作为灰白色固体的期望产物：1hnmr(400mhz,d2o)δ8.55(d,j＝5.8hz,1h),8.33(d,j＝8.1hz,1h),7.86-7.79(m,1h),6.35(s,1h),5.46-5.36(m,2h),5.14-5.07(m,1h),4.08(dd,j＝15.5,4.5hz,1h),3.83(dd,j＝15.7,10.8hz,1h),2.25(s,3h),2.22-2.12(m,1h),2.05-1.77(m,4h),1.60-1.25(m,3h)；esi-msm/z计算313.19，实测314.23(m+1)+；保留时间：0.49分钟。实施例46合成方案46:(±)-4-(3-(2-氟苯基)-6,6-二甲基-1,4-氧氮杂环庚烷-4-基)-6-甲基嘧啶-2-胺i-49(a)三苯甲基氯,et3n,ch2cl2；(b)nah,dmf,三丁基(碘甲基)锡烷；(c)2,2,2-三氟乙醇,acoh,ch2cl2；(d)2-氟苯甲醛；4a分子筛,ch2cl2；(e)2,6-二甲基吡啶,cu(otf)2,六氟异丙醇,ch2cl2；(f)2-氨基-4-氯-6-甲基嘧啶,nmp,150℃。2,2-二甲基-3-(三苯甲基氨基)丙烷-1-醇的形成在0℃向3-氨基-2,2-二甲基-丙烷-1-醇(5.1g,49.2mmol)和三乙胺(13.5ml,96.9mmol)在ch2cl2(50ml)中的溶液中逐滴加入三苯甲基氯(13.6g,48.8mmol)在ch2cl2(50ml)中的溶液。将反应混合物搅拌48小时，并逐渐温热至室温。将反应混合物用50ml水洗涤并将有机层用50mlch2cl2萃取。将合并的有机相浓缩至干燥并通过硅胶色谱法纯化，用0-25％etoac/庚烷类洗脱。将纯级分合并和在真空中浓缩以得到14.4g(85％)作为无色油的期望产物：1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.47-7.42(m,6h),7.36-7.29(m,6h),7.27-7.21(m,3h),3.63(s,2h),2.17(s,2h),0.89(s,6h)；esi-msm/z计算345.21，实测346.0(m+1)+；保留时间：0.82分钟。2,2-二甲基-3-((三丁基甲锡烷基)甲氧基)-n-三苯甲基丙烷-1-胺的形成在氮气下将氢化钠(1.0g,26.0mmol,60％在矿物油中)用庚烷洗涤，然后悬浮于无水dmf(85ml)中并冷却至0℃。历时15分钟逐滴加入2,2-二甲基-3-(三苯甲基氨基)丙烷-1-醇(6.0g,17.4mmol)在dmf(85ml)中的溶液，并然后将反应物温热至室温和搅拌1小时。将混合物再次冷却至0℃，并然后逐滴加入三丁基(碘甲基)锡烷(8.2g,19.0mmol)。将反应物在0℃搅拌，并历时4小时逐渐温热至室温。将反应物通过缓慢加入85ml饱和氯化铵水溶液在0℃淬灭。分离各层，并将有机层用水洗涤。将有机层浓缩，溶解在500mlmtbe中并用3x150ml水洗涤。将有机层浓缩至干燥，干燥加载到硅藻土上，并通过硅胶色谱法纯化，用0-35％etoac在庚烷中的溶液洗脱。将纯级分合并和浓缩以得到4.55g(40％)作为浅黄色油的产物:1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.58-7.54(m,7h),7.32(dd,j＝8.4,6.9hz,7h),7.25-7.18(m,3h),3.71(s,2h),3.17(s,2h),2.04(d,j＝7.8hz,2h),1.85(t,j＝8.0hz,1h),1.58-1.49(m,5h),1.38-1.30(m,10h),0.98-0.93(m,18h)；esi-msm/z计算649.34，实测649.0(m+1)+；保留时间：0.95分钟。2,2-二甲基-3-((三丁基甲锡烷基)甲氧基)丙烷-1-胺的形成将2,2-二甲基-3-((三丁基甲锡烷基)甲氧基)-n-三苯甲基丙烷-1-胺(4.55g,7.02mmol)溶解在二氯甲烷(150ml)、2,2,2-三氟乙醇(43ml)和乙酸(22ml)中并在室温搅拌过夜。通过历时90分钟逐份加入饱和碳酸氢钠水溶液，将反应物中和。将有机层除去并将水层用二氯甲烷萃取3次。将合并的有机相经硫酸镁干燥，过滤，并在真空中浓缩以得到4.7g含有白色沉淀物的浅黄色油。将粗产物通过硅胶色谱法纯化，用0-5％meoh/二氯甲烷(含有0.1％三乙胺)洗脱。将纯级分合并和浓缩以得到1.21g(42％)作为无色油的产物：1hnmr(400mhz,cdcl3)δ3.68(s,2h),3.08(s,2h),2.52(s,2h),1.60-1.45(m,6h),1.36-1.28(m,6h),0.95-0.87(m,15h),0.86(s,6h)；esi-msm/z计算407.22，实测408.0(m+1)+；保留时间：0.76分钟。(±)-3-(2-氟苯基)-6,6-二甲基-1,4-氧氮杂环庚烷的形成向2,2-二甲基-3-((三丁基甲锡烷基)甲氧基)丙烷-1-胺(1.21g,2.979mmol)在无水二氯甲烷(8ml)中的溶液中加入2-氟苯甲醛(0.33ml,2.25mmol)，随后加入4a分子筛(0.32g)。将混浊的无色混合物在室温搅拌2小时然后经硅藻土过滤。将滤垫用55ml二氯甲烷漂洗并将滤液在氮气下储存。在氮气下在含有六氟异丙醇(15ml)的单独250ml圆底烧瓶中加入无水2,6-二甲基吡啶(0.35ml,3.02mmol)，随后加入cu(otf)2(0.19g,2.99mmol)。将混合物在室温搅拌1小时，然后加入上面制备的亚胺溶液。将反应混合物在室温搅拌过夜，并用75ml饱和碳酸氢钠水溶液和10％氢氧化铵的2:1混合物淬灭。将混合物搅拌15分钟，并然后分离。将水层用2x75ml二氯甲烷萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并在真空中浓缩。将粗制物质通过硅胶色谱法纯化，用0-8％的meoh在二氯甲烷中的溶液洗脱。将纯级分合并和浓缩以得到90mg(13％)期望产物：1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.51(td,j＝7.5,1.8hz,1h),7.30-7.20(m,1h),7.14(td,j＝7.5,1.3hz,1h),7.02(ddd,j＝10.5,8.1,1.3hz,1h),4.31(dd,j＝9.9,4.4hz,1h),4.05(ddd,j＝12.0,4.4,0.7hz,1h),3.62(d,j＝12.1hz,1h),3.50-3.41(m,2h),2.86(d,j＝13.7hz,1h),2.77(d,j＝13.7hz,1h),0.98(s,6h)。esi-msm/z计算223.14，实测224.0(m+1)+；保留时间：0.56分钟。(±)-4-(3-(2-氟苯基)-6,6-二甲基-1,4-氧氮杂环庚烷-4-基)-6-甲基嘧啶-2-胺i-49的形成在密闭试管中将3-(2-氟苯基)-6,6-二甲基-1,4-氧氮杂环庚烷(0.09g,0.38mmol)和4-氯-6-甲基-嘧啶-2-胺(0.06g,0.38mmol)在nmp(1.2ml)中的混合物在150℃加热150分钟。将反应混合物通过反相色谱法纯化，用5-50％的mecn在水中的溶液(含有0.1％tfa)洗脱。将纯级分合并，使用碳酸氢钠溶液中和，并用etoac萃取。将有机层经硫酸镁干燥，过滤，在真空中浓缩，并冷冻干燥以得到12mg(9％)期望产物：1hnmr(400mhz,dmso-d6)(加热360k)δ7.30-7.18(m,2h),7.18-7.07(m,2h),5.73(s,1h),5.61(s,2h),5.47-5.35(m,1h),4.57(d,j＝14.9hz,1h),4.13-4.03(m,1h),3.71(dd,j＝13.4,11.0hz,1h),3.53-3.38(m,2h),3.31-3.21(m,1h),2.00(s,3h),0.89(d,j＝8.1hz,6h)；esi-msm/z计算330.18，实测331.0(m+1)+；保留时间：0.74分钟。实施例47合成方案47:(±)-3-(4-(2-氨基-6-甲基嘧啶-4-基)-1,4-氧氮杂环庚烷-3-基)-4-甲氧基-n-甲基苯甲酰胺i-82(a)3-氯-6,7-二氢-5h-1,4-氧氮杂环庚三烯-4-甲醛),pdcl2(dppf),dmf,nahco3,h2o,80℃,微波辐射；(b)h2,pd/c,meoh-etoac；(c)hcl,meoh,100℃；(d)重氮基甲基(三甲基)硅烷,甲苯,meoh；(e)2-氨基-4-氯-6-甲基嘧啶,nmp,150℃；(f)lioh,meoh,h2o；(g)menh2,hatu,et3n,dmf。3-(4-甲酰基-4,5,6,7-四氢-1,4-氧杂氮杂环庚三烯-3-基)-4-甲氧基苯甲酸甲酯的形成将3-氯-6,7-二氢-5h-1,4-氧氮杂环庚三烯-4-甲醛(2.0g,12.4mmol)、(2-甲氧基-5-甲氧基羰基-苯基)硼酸(2.6g,12.4mmol)和pdcl2(dppf)(1.0g,1.3mmol)在dmf(37ml)和饱和碳酸氢钠水溶液(12ml)中的混合物在微波反应器中在80℃加热30分钟。将反应混合物用水稀释，用水洗涤，然后将有机相浓缩至干燥。将得到的残余物通过硅胶色谱法纯化，用40-100％的etoac在庚烷类中的溶液洗脱，随后用10％的meoh在二氯甲烷洗液中的溶液洗脱。将含有期望产物的级分合并，并在真空中浓缩以得到2.4g(63％)作为无色油的期望产物：1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.04(dd,j＝8.6,2.2hz,1h),7.95(s,1h),7.92(d,j＝2.2hz,1h),6.90(d,j＝8.6hz,1h),6.19(s,1h),4.24(dd,j＝6.3,5.3hz,2h),4.06(t,j＝6.6hz,2h),3.92(s,3h),3.87(s,3h),2.18-2.09(m,2h)；esi-msm/z计算291.11，实测290.0(m+1)+；保留时间：0.9分钟。(±)-3-(4-甲酰基-1,4-氧氮杂环庚烷-3-基)-4-甲氧基苯甲酸甲酯的形成将3-(4-甲酰基-4,5,6,7-四氢-1,4-氧杂氮杂环庚三烯-3-基)-4-甲氧基苯甲酸甲酯(2.4g,8.2mmol)和pd/c(1.5g,0.7mmol)在乙酸乙酯(25ml)和meoh(25ml)中的混合物在55psi氢气下摇动过夜。将反应混合物经硅藻土过滤，并将得到的滤液浓缩至干燥。将得到的残余物通过硅胶色谱法纯化，用40-100％的etoac在庚烷类中的溶液洗脱。将几个混合的含有期望产物的级分原样用于下一步：esi-msm/z计算293.13，实测294.0(m+1)+；保留时间：0.77分钟。(±)-4-甲氧基-3-(1,4-氧氮杂环庚烷-3-基)苯甲酸盐酸盐的形成将3-(4-甲酰基-1,4-氧氮杂环庚烷-3-基)-4-甲氧基苯甲酸甲酯(2.4g,8.2mmol)在meoh(40ml)和浓hcl(40ml12.1m溶液,484.0mmol)中的溶液在100℃搅拌过夜。将混合物浓缩至干燥。将产物溶解于meoh中并稀释进乙醚中，然后过滤和干燥以得到2.2g(84％)白色固体：1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ8.12(d,j＝2.1hz,1h),7.98(ddd,j＝8.7,3.3,2.1hz,1h),7.18(d,j＝8.7hz,1h),4.77-4.55(m,1h),4.00(dd,j＝13.5,8.9hz,1h),3.93(d,j＝1.9hz,3h),3.91-3.85(m,2h),3.49-3.41(m,2h),3.26(ddd,j＝13.4,9.4,3.4hz,1h),2.83(ddt,j＝47.7,12.7,7.3hz,0.5h),2.31-2.05(m,1h),2.05-1.75(m,0.5h)；esi-msm/z计算251.12，实测252.0(m+1)+；保留时间：0.5分钟。(±)-4-甲氧基-3-(1,4-氧氮杂环庚烷-3-基)苯甲酸甲酯的形成向4-甲氧基-3-(1,4-氧氮杂环庚烷-3-基)苯甲酸盐酸盐(0.53g,1.65mmol)在甲苯(22ml)和meoh(2.5ml)中的溶液中加入在己烷类中的重氮基甲基(三甲基)硅烷(0.84ml2m溶液,1.69mmol)。将混合物搅拌15分钟然后浓缩至干燥以得到487mg无色油：esi-msm/z计算265.13，实测266.0(m+1)+；保留时间：0.57分钟。(±)-3-(4-(2-氨基-6-甲基嘧啶-4-基)-1,4-氧氮杂环庚烷-3-基)-4-甲氧基苯甲酸甲酯的形成在密闭试管中将4-甲氧基-3-(1,4-氧氮杂环庚烷-3-基)苯甲酸甲酯(0.44g,1.65mmol)和4-氯-6-甲基-嘧啶-2-胺(0.26g,1.82mmol)在nmp(5.5ml)中的混合物在150℃搅拌4小时。将混合物用水稀释，并用etoac萃取。将有机层浓缩至干燥并将得到的残余物通过硅胶色谱法纯化，用0-12％的meoh在二氯甲烷中的溶液洗脱。将纯级分合并和在真空中浓缩以得到89mg(14％)期望产物：1hnmr(400mhz,dmso-d6)(加热360k)δ7.89(dd,j＝8.6,2.2hz,1h),7.70(d,j＝2.2hz,1h),7.16(d,j＝8.7hz,1h),6.60(s,2h),5.89(s,1h),5.57(s,1h),4.60(d,j＝14.7hz,1h),4.19(dd,j＝13.4,5.2hz,1h),3.95(s,3h),3.90(dt,j＝12.0,3.8hz,1h),3.79(s,3h),3.77-3.68(m,1h),3.63-3.54(m,1h),2.14(s,3h),1.80(dt,j＝7.7,4.2hz,2h)。esi-msm/z计算372.18，实测373.0(m+1)+；保留时间：0.66分钟。(±)-3-(4-(2-氨基-6-甲基嘧啶-4-基)-1,4-氧氮杂环庚烷-3-基)-4-甲氧基苯甲酸三氟乙酸盐的形成向3-(4-(2-氨基-6-甲基嘧啶-4-基)-1,4-氧氮杂环庚烷-3-基)-4-甲氧基苯甲酸甲酯(0.090g,0.230mmol)在meoh(1ml)和水(1ml)中的溶液中加入lioh(0.025g,1.044mmol)。将反应混合物在室温搅拌3小时，用1mhcl酸化，并将混合物通过反相色谱法纯化，用10-90％的mecn在水中的溶液(含有0.1％tfa)洗脱。将纯级分合并，浓缩，并冷冻干燥以得到50mg(58％)期望产物：1hnmr(400mhz,dmso-d6)(加热360k)δ7.92(dd,j＝8.6,2.1hz,1h),7.72(s,1h),7.41(s,2h),7.17(d,j＝8.6hz,1h),4.24(s,1h),3.99-3.90(m,4h),3.80(t,j＝7.1hz,2h),3.64(dt,j＝12.2,7.4hz,1h),2.33-1.65(m,6h)；esi-msm/z计算358.16，实测359.0(m+1)+；保留时间：0.6分钟。(±)-3-(4-(2-氨基-6-甲基嘧啶-4-基)-1,4-氧氮杂环庚烷-3-基)-4-甲氧基-n-甲基苯甲酰胺i-82的形成向3-[4-(2-氨基-6-甲基-嘧啶-4-基)-1,4-氧氮杂环庚烷-3-基]-4-氯-苯甲酸(三氟乙酸盐)(0.085g,0.180mmol)在dmf(1ml)中的溶液中加入hatu(0.102g,0.268mmol)，随后加入et3n(0.125ml,0.897mmol)。搅拌10分钟以后，加入在thf中的甲基胺(0.700ml2m,1.40mmol)，并将反应物搅拌过夜。将反应混合物用水稀释，并用etoac萃取。将有机层浓缩至干燥并通过硅胶色谱法纯化，用0-10％的meoh在二氯甲烷中的溶液洗脱。将纯级分合并，在真空中浓缩以得到期望产物：1hnmr(400mhz,dmso-d6)(加热360k)δ7.90(s,1h),7.68(dd,j＝8.5,2.3hz,1h),7.50(d,j＝2.2hz,1h),7.04(d,j＝8.6hz,1h),5.71(d,j＝27.7hz,3h),5.25(s,1h),4.43(s,1h),3.92(s,3h),3.45(dd,j＝14.5,11.2hz,1h),2.74(d,j＝4.6hz,3h),2.34(dt,j＝14.0,6.9hz,1h),2.03(s,3h),1.97-1.62(m,2h),1.52(q,j＝12.5hz,1h),1.43-1.21(m,2h)；esi-msm/z计算369.22，实测370.0(m+1)+；保留时间：0.68分钟。根据合成方案47制备以下类似物：(±)-4-(4-(2-氨基-6-甲基嘧啶-4-基)-1,4-氧氮杂环庚烷-3-基)-3-甲氧基-n-甲基苯甲酰胺i-831hnmr(400mhz,dmso-d6)(加热360k)δ8.12(s,1h),7.49(d,j＝1.6hz,1h),7.40(dd,j＝7.9,1.6hz,1h),7.23(d,j＝7.9hz,1h),7.02(s,2h),6.05(s,1h),5.61(s,1h),4.62(s,1h),4.24(dd,j＝13.4,5.2hz,1h),3.95(s,4h),3.81(dt,j＝13.4,7.9hz,2h),3.60(ddd,j＝12.1,9.4,5.1hz,1h),2.82(d,j＝4.5hz,3h),2.22(s,3h),1.91-1.74(m,2h)；esi-msm/z计算371.20，实测372.0(m+1)+；保留时间：0.55分钟。实施例48合成方案48：(±)-4-(4-(2-氨基-6-甲基嘧啶-4-基)-1,4-氧氮杂环庚烷-3-基)吲哚啉-2-酮i-105(a)nbs,t-buoh,ch2cl2；(b)水溶液hcl(4m),二烷,110℃；(c)2-氨基-4-氯-6-甲基嘧啶,nmp,150℃。(±)-4-(1,4-氧氮杂环庚烷-3-基)吲哚啉-2-酮的形成在室温向3-(1h-吲哚-4-基)-1,4-氧氮杂环庚烷-4-甲醛(0.22g,0.91mmol)在tbuoh(5ml)中的悬浮液中加入nbs(0.18g,1.00mmol)。2小时以后，加入二氯甲烷(5ml)以辅助溶解。1小时以后，加入另外的nbs(0.08g)。另外1小时以后，加入饱和碳酸氢钠水溶液并将混合物用二氯甲烷萃取2次。将合并的有机层用水洗涤，并然后借助于分相器分离各层，并将有机物浓缩。将棕色残余物溶解在二烷(4ml)中并加入hcl水溶液(4ml,4m)，并将混合物在100℃在微波反应器中加热10min，并然后在110℃加热另外50min。将反应物部分地浓缩，并然后通过柱色谱法(c18aq50g柱；0.1％tfa-水/0.1％tfa-mecn)纯化。将纯级分浓缩，并然后溶解在meoh中并穿过spe碳酸氢盐筒(agilentstratospheres5g/60ml)，并浓缩以得到72mg期望产物。1hnmr(400mhz,dmso)δ10.32(s,1h),7.12(t,j＝7.7hz,1h),6.96(d,j＝7.7hz,1h),6.69(d,j＝7.6hz,1h),3.89-3.65(m,4h),3.51(s,2h),3.35(m,2h),3.08(dt,j＝13.3,5.0hz,1h),2.80(dt,j＝13.9,7.1hz,1h),1.91-1.78(m,2h)；esi-msm/z计算232.12，实测233.26(m+1)+；保留时间：0.46分钟。(±)-4-[4-(2-氨基-6-甲基-嘧啶-4-基)-1,4-氧氮杂环庚烷-3-基]吲哚啉-2-酮i-105的形成在配备压力释放帽的反应瓶中将4-(1,4-氧氮杂环庚烷-3-基)吲哚啉-2-酮(0.07g,0.30mmol)和4-氯-6-甲基-嘧啶-2-胺(0.04g,0.28mmol)在nmp(1.5ml)中的混合物在150℃加热过夜。将混合物冷却至室温并直接加载到50giscoc18-aq柱上，并用0.1％tfa/h2o和0.1％tfa/ch3cn进行反相纯化。将纯级分在真空中浓缩，并然后溶解在meoh中并穿过spe碳酸氢盐筒(agilentstratospheres500mg/6ml)，并浓缩以得到74.1mg期望产物：高温(360k)1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ9.97(s,1h),7.03(t,j＝7.7hz,1h),6.77(d,j＝8.0hz,1h),6.62(d,j＝7.7hz,1h),5.62(s,1h),5.57(s,1h),5.39(s,2h),5.30(s,1h),4.28(s,1h),3.98(dd,j＝13.4,5.1hz,1h),3.74(dd,j＝13.5,9.6hz,2h),3.45(t,j＝15.5hz,3h),3.24(d,j＝22.5hz,1h),1.95(s,3h),1.66(m,2h)；esi-msm/z计算339.17，实测340.25(m+1)+；保留时间：0.51分钟。实施例49合成方案49：(±)-4-(9-(2-氟苯基)-1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.6]十一烷-8-基)-6-甲基嘧啶-2-胺和(±)-1-(2-氨基-6-甲基嘧啶-4-基)-7-(2-氟苯基)氮杂环庚烷-4-酮(a)pdcl2(dppf),nahco3水溶液,dme,80℃；(b)臭氧,ch2cl2,-78℃，然后ph3p；(c)nh2oh-hcl,nacnbh3,meoh；(d)h2,pd/c,meoh；(e)etoh,180℃；(f)hcl,丙酮,50℃8-(2-氟苯基)-1,4-二氧杂螺[4.5]癸-7-烯的形成在氮气气氛下向1-溴-2-氟-苯(0.98g,5.64mmol)和2-(1,4-二氧杂螺[4.5]癸-7-烯-8-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(1.50g,5.64mmol)在dme(20ml)中的溶液中加入nahco3(9.4ml1.2m水溶液,11.27mmol)和pdcl2(dppf)(0.43g,0.52mmol)。将混合物在80℃加热20小时。将反应混合物穿过硅藻土垫过滤并在真空中浓缩。将得到的残余物通过硅胶色谱法(40gisco柱)纯化，用庚烷类/etoac(0％至40％梯度)洗脱，以得到1.0g(76％)期望产物：1hnmr(300mhz,cdcl3)δ7.34-7.16(m,2h),7.14-6.90(m,2h),5.87(qd,j＝2.2,0.7hz,1h),4.05(s,4h),2.66(tdd,j＝5.5,2.6,1.5hz,2h),2.55-2.43(m,2h),1.99-1.86(m,2h)。2-(2-(3-(2-氟苯基)-3-氧代丙基)-1,3-二氧杂环戊烷-2-基)乙醛的形成在-78℃在8-(2-氟苯基)-1,4-二氧杂螺[4.5]癸-7-烯(1.00g,4.27mmol)在二氯甲烷(30ml)中的溶液中用臭氧鼓泡，直到溶液保持蓝色。将臭氧发生器关掉，并用空气在混合物中鼓泡30分钟。然后加入三苯基膦(1.12g,4.27mmol)，并将混合物温热至室温和搅拌12小时。将粗产物通过硅胶色谱法(40gisco柱)纯化，用etoac/庚烷类洗脱。将期望的级分收集和蒸发以得到期望产物：1hnmr(300mhz,cdcl3)δ9.77(t,j＝2.9hz,1h),7.86(td,j＝7.6,1.9hz,1h),7.53(dddd,j＝8.3,7.1,5.0,1.9hz,1h),7.32-7.21(m,1h),7.15(ddd,j＝11.3,8.3,1.1hz,1h),4.03(d,j＝0.8hz,3h),3.10(ddd,j＝7.6,6.8,2.9hz,2h),2.74(d,j＝2.9hz,2h),2.23(ddd,j＝8.1,6.9,0.9hz,2h)。9-(2-氟苯基)-1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.6]十一烷-8-醇的形成向2-[2-[3-(2-氟苯基)-3-氧代-丙基]-1,3-二氧杂环戊烷-2-基]乙醛(1.00g,3.76mmol)在meoh(20ml)中的溶液中加入盐酸羟胺(0.26g,3.76mmol)和nahco3。将混合物在室温搅拌30分钟，然后加入氰基硼氢化钠(1.18g,18.78mmol)。将反应物在室温搅拌过夜。将混合物通过加入乙二胺进行淬灭。将溶剂蒸发，并将残余物通过硅胶色谱法(40gisco柱)纯化，用etoac/庚烷类洗脱。将期望的级分收集并蒸发。期望产物不经进一步纯化地使用。(±)-9-(2-氟苯基)-1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.6]十一烷的形成在氮气气氛下向9-(2-氟苯基)-1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.6]十一烷-8-醇(0.20g,0.75mmol)在meoh(15ml)中的溶液中加入10％pd/c。给烧瓶加载氢气球并用真空和氢气净化3次。将反应物在氮气气氛下在室温搅拌过夜。将混合物穿过硅藻土过滤并将滤液在真空中浓缩。期望产物不经进一步纯化地使用。(±)-4-[8-(2-氟苯基)-1,4-二氧杂-9-氮杂螺[4.6]十一烷-9-基]-6-甲基-嘧啶-2-胺i-53的形成向在瓶内的固体4-氯-6-甲基-嘧啶-2-胺(0.14g,0.95mmol)和8-(2-氟苯基)-1,4-二氧杂-9-氮杂螺[4.6]十一烷(0.24g,0.95mmol)的混合物中加入etoh(2ml)。将瓶放在热板上并在没有盖的情况下在180℃加热2小时。将粗制的固体通过硅胶色谱法(40gisco柱)纯化，用dcm、20％meoh/dcm洗脱。将期望的级分收集和蒸发以得到260.0mg(72％)期望产物：1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ7.39-7.10(m,4h),6.90(s,2h),5.80(m,1h),4.74-4.38(m,1h),3.89(m,4h),3.35(m,2h),2.33-1.51(m,9h)；esi-msm/z计算358.18，实测359.21(m+1)+；保留时间：0.66分钟。(±)-1-(2-氨基-6-甲基-嘧啶-4-基)-7-(2-氟苯基)氮杂环庚烷-4-酮i-56的形成在室温向4-[8-(2-氟苯基)-1,4-二氧杂-9-氮杂螺[4.6]十一烷-9-基]-6-甲基-嘧啶-2-胺(0.22g,0.59mmol)在丙酮(10ml)中的溶液中加入hcl水溶液(10ml6m,59.47mmol)。将混合物在50℃加热3小时。将溶剂蒸发并将残余物通过硅胶色谱法(40gisco柱)纯化，用dcm、10％meoh/dcm洗脱。将期望的级分收集和蒸发以得到57mg(28％)期望产物：1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ7.31(m,1h),7.26-7.06(m,3h),5.93(s,2h),5.77(br,1h),4.43(br,1h),3.74(t,j＝13.3hz,1h),3.35(d,j＝24.5hz,2h),2.83-2.68(m,1h),2.54(m,2h),2.36-2.21(m,2h),2.04(s,3h)；esi-msm/z计算314.15，实测315.26(m+1)+；保留时间：0.61分钟。实施例50合成方案50：(±)-4-(3-(1h-吲哚-4-基)-1,4-氧氮杂环庚烷-4-基)-6-甲基嘧啶-2-胺(a)1h-吲哚-4-基硼酸,pd(ph3p)2cl2,et3n,dmf,70℃；(b)h2,pd/c,meoh；(c)nbuli,thf；(d)2-氨基-4-氯-6-甲基嘧啶,nmp,140℃3-(1h-吲哚-4-基)-6,7-二氢-1,4-氧氮杂环庚三烯-4(5h)-甲醛的形成在氮气下给具有压力释放帽的40ml瓶装入在dmf(16ml)中的3-氯-6,7-二氢-5h-1,4-氧氮杂环庚三烯-4-甲醛(3.4g,20.0mmol)、1h-吲哚-4-基硼酸(3.2g,20.0mmol)、pdcl2(pph3)2(0.55g,0.78mmol)和三乙胺(11ml,79mmol)，并用氮气在混合物中鼓泡10分钟。将反应混合物在70℃加热过夜。将混合物稀释到水和etoac中并滤出深色固体。将盐水加入滤液，并然后分离各层。将水层用etoac重萃取，并将合并的有机层在真空中浓缩。通过硅胶色谱法(120g柱；20-100％etoac在庚烷中)纯化，得到大部分纯的期望产物，将其不经进一步纯化地使用。(±)-3-(1h-吲哚-4-基)-1,4-氧氮杂环庚烷-4-甲醛的形成将3-(1h-吲哚-4-基)-6,7-二氢-5h-1,4-氧氮杂环庚三烯-4-甲醛(4.8g,19.8mmol)和pd/c(10重量％degussa,1.6g)在meoh(30ml)中的混合物在parr氢化器中在55psih2下在氢气气氛下摇动过夜。将反应混合物借助于meoh穿过florisil过滤，并然后浓缩，白色固体沉淀出来。1.05g。抛弃滤液。分离固体，得到1.05g(22％-2步)期望产物：1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ(旋转异构的@rt)11.13(s,1h),8.26(s,1h),7.35-7.33(m,1h),7.29(d,j＝8.1hz,1h),7.05-6.99(m,1h),6.85(d,j＝7.3hz,1h),6.54-6.47(m,1h),5.62(dd,j＝10.5,5.1hz,1h),4.32(dd,j＝13.4,5.7hz,1h),4.00-3.91(m,2h),3.72(m,2h),3.57-3.49(m,1h),1.78-1.67(m,2h)。esi-msm/z计算244.12，实测245.2(m+1)+；保留时间：0.62分钟。(±)-3-(1h-吲哚-4-基)-1,4-氧氮杂环庚烷的形成向3-(1h-吲哚-4-基)-1,4-氧氮杂环庚烷-4-甲醛(0.11g,0.44mmol)在thf(10ml)中的溶液中加入nbuli(0.82ml1.6m溶液,1.30mmol)。因为在更低温度的不溶解性问题，在室温完成反应。30分钟以后，将混合物稀释进水中，并用二氯甲烷萃取。将水相再次用二氯甲烷萃取。将合并的有机相穿过分相器分离，并在真空中浓缩以得到90mg(95％)作为淡黄色泡沫的期望产物:1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ11.06(s,1h),7.32-7.29(m,1h),7.29-7.24(m,1h),7.05-6.99(m,2h),6.55(ddd,j＝3.0,2.0,0.9hz,1h),4.19(dd,j＝9.7,3.3hz,1h),3.96-3.81(m,2h),3.75(dt,j＝12.0,6.7hz,1h),3.43(dd,j＝11.9,9.7hz,1h),3.16(dt,j＝13.3,5.0hz,1h),2.93-2.81(m,1h),1.89(td,j＝11.8,6.4hz,2h)；esi-msm/z计算216.13，实测217.19(m+1)+；保留时间：0.49分钟。(±)-4-(3-(1h-吲哚-4-基)-1,4-氧氮杂环庚烷-4-基)-6-甲基嘧啶-2-胺i-142的形成在配备压力释放帽的瓶中将3-(1h-吲哚-4-基)-1,4-氧氮杂环庚烷(0.09g,0.42mmol)和4-氯-6-甲基-嘧啶-2-胺(0.06g,0.40mmol)的混合物在nmp(1.5ml)中在140℃加热过夜。将粗制的反应物直接加载到c18aq50gisco柱上并通过反相色谱法纯化，用0.1％tfa/mecn和0.1％tfa/水洗脱。将纯级分部分地浓缩，加入一些1mnaoh，并用二氯甲烷萃取2次，并在真空中浓缩。加入乙醚并在真空中浓缩以得到79mg(54％)作为白色固体的期望产物：(加热360k)1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ10.86(brs,1h),7.34-7.24(m,2h),7.06-6.97(m,1h),6.90(d,j＝7.2hz,1h),6.52(s,1h),5.69(s,1h),5.64(s,1h),5.45(s,2h),4.53(s,1h),4.23(dd,j＝13.3,5.2hz,1h),3.94-3.80(m,2h),3.57(ddd,j＝29.7,18.9,8.2hz,2h),1.94(s,2h),1.87(s,1h),1.73(d,j＝15.0hz,1h)；esi-msm/z计算323.17，实测324.27(m+1)+；保留时间：0.56分钟。制备以下类似物：(±)-4-(3-(1h-吲唑-4-基)-1,4-氧氮杂环庚烷-4-基)-6-甲基嘧啶-2-胺i-112高温(360k)1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ12.83(s,1h),8.07(s,1h),7.41(d,j＝8.4hz,1h),7.30-7.24(m,1h),7.01(d,j＝7.1hz,1h),5.91(s,1h),5.72(s,1h),5.47(s,2h),4.34(s,1h),4.27(dd,j＝13.2,5.3hz,1h),3.96(dd,j＝13.2,8.8hz,1h),3.84(m,1h),3.67-3.58(m,1h),3.55-3.45(m,1h),1.99(s,3h),1.91(m,1h),1.75(m,1h)；esi-msm/z计算324.17，实测325.26(m+1)+；保留时间：0.52分钟。(±)-4-[2-(1,5-二甲基吡唑-4-基)氮杂环庚烷-1-基]-6-甲基-嘧啶-2-胺i-48高温(360k)1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ7.36(s,1h),6.22(s,1h),6.13(d,j＝15.9hz,1h),5.81(dt,j＝15.9,6.8hz,1h),5.59(s,1h),5.33(s,2h),3.66(s,3h),3.20(dd,j＝11.5,5.8hz,2h),2.19(s,3h),2.18-2.10(m,2h),2.00(s,3h),1.54(dt,j＝13.7,6.9hz,2h),1.49-1.40(m,2h)；esi-msm/z计算300.21，实测301.26(m+1)+；保留时间：0.55分钟。(±)-4-[2-(1,3-二甲基吡唑-4-基)氮杂环庚烷-1-基]-6-甲基-嘧啶-2-胺i-39高温(360k)1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ7.50(s,1h),6.22(s,1h),6.13(d,j＝16.0hz,1h),5.81-5.73(m,1h),5.59(s,1h),5.33(s,2h),3.68(s,3h),3.23-3.16(m,2h),2.26-2.12(m,3h),2.00(s,3h),1.79-1.14(m,8h)；esi-msm/z计算300.21，实测301.26(m+1)+；保留时间：0.54分钟。实施例51合成方案51：4-(3-(5-氨基-2-氯-4-氟苯基)-1,4-氧氮杂环庚烷-4-基)-6-甲基嘧啶-2-胺(a)3-(三丁基甲锡烷基甲氧基)丙烷-1-胺,cu(otf)2,2,6-二甲基吡啶,ch2cl2；(b)nbuoh,μω170℃,45分钟；c.hcl,meoh,回流n-[4-氯-2-氟-5-(1,4-氧氮杂环庚烷-3-基)苯基]乙酰胺的形成向n-(4-氯-2-氟-5-甲酰基-苯基)乙酰胺(0.66g,3.06mmol)在ch2cl2(20ml)中的溶液中加入氨基三丁基锡烷-snap试剂3-(三丁基甲锡烷基甲氧基)丙烷-1-胺(1.20g,3.17mmol)(1.00当量)和分子筛(0.9g)。将反应混合物在室温搅拌2h，并穿过短硅藻土层过滤(ch2cl2漂洗)。将滤液直接使用。单独地，向2,6-二甲基吡啶(440μl,3.798mmol)在hfip(15ml)中的溶液(4ml/mmol，经无水mgso4干燥)中加入cu(otf)2(1.35g,3.73mmol)(1.20当量，在高真空下在110℃预热1h))并在室温搅拌1h，在此期间形成同质悬浮液，仍然存在一些白色固体。一次性加入亚胺在ch2cl2(40ml)中的溶液(共160ml,16ml/mmol)，并将得到的混合物在室温搅拌12h，并变成澄清的同质溶液。将反应物用饱和nahco3水溶液(40ml)和10％的nh4oh水溶液(20ml)的混合物在室温淬灭，并剧烈搅拌15min。分离各层并将水层用ch2cl2(3x50ml)萃取。将合并的有机层用h2o(3x5ml)和盐水(10ml)洗涤，经na2so4干燥，过滤，并在真空中浓缩。通过在teledyneisco上的硅胶色谱法(在20分钟中meoh/ch2cl20-8％)纯化，得到435mg作为黄色液体的期望产物，然后在真空下变成固体(50％):1hnmr(300mhz,cdcl3)δ8.39(d,j＝8.6hz,1h),7.67(s,1h),7.06(d,j＝10.4hz,1h),4.34(dd,j＝9.3,3.4hz,1h),4.02-3.87(m,2h),3.79(ddd,j＝12.3,6.7,5.9hz,1h),3.40(dd,j＝12.4,9.3hz,1h),3.21(dt,j＝13.7,5.0hz,1h),3.01(ddd,j＝13.6,8.2,5.4hz,1h),2.51(s,2h),2.18(s,3h),2.07-1.82(m,2h)；esi-msm/z计算286.09，实测287.09(m+1)+；保留时间：0.53分钟。n-[5-[4-(2-氨基-6-甲基-嘧啶-4-基)-1,4-氧氮杂环庚烷-3-基]-4-氯-2-氟-苯基]乙酰胺i-85的形成将4-氯-6-甲基-嘧啶-2-胺(0.11g,0.77mmol)和n-[4-氯-2-氟-5-(1,4-氧氮杂环庚烷-3-基)苯基]乙酰胺(0.20g,0.70mmol)在nbuoh(5ml)中在微波中在170℃照射45分钟。在真空下除去nbuoh，并将粗残余物通过硅胶色谱法纯化：12gisco柱，用0-10％的meoh在ch2cl2中的溶液洗脱，以得到186mg作为黄色固体的期望产物。nmr显示两种旋转异构体。(67％):1hnmr(300mhz,cdcl3)δ8.36(d,j＝8.2hz,1h),7.51(s,1h),7.18(dd,j＝19.2,10.3hz,1h),6.02-5.77(m,1h),5.28-5.09(m,1h),4.28(dt,j＝13.7,5.1hz,1h),4.20-3.95(m,2h),3.84-3.49(m,4h),2.42-2.27(m,3h),2.22(d,j＝0.9hz,3h),2.03-1.82(m,2h)；esi-msm/z计算393.14，实测394.09(m+1)+；保留时间：0.59分钟。4-[3-(5-氨基-2-氯-4-氟-苯基)-1,4-氧氮杂环庚烷-4-基]-6-甲基-嘧啶-2-胺i-269的形成向n-[5-[4-(2-氨基-6-甲基-嘧啶-4-基)-1,4-氧氮杂环庚烷-3-基]-4-氯-2-氟-苯基]乙酰胺(0.065g,0.162mmol)在甲醇(0.25ml)中的溶液中加入hcl(1ml2m,2.000mmol)。将溶液加热至100℃，直到lcms指示不再有起始胺(2h)。在真空下除去大部分溶剂，并将剩余的溶液用饱和nahco3水溶液中和。然后将水相用ch2cl2(3x5ml)萃取。将合并的有机层干燥(mgso4)，过滤并在真空中浓缩以得到42mg作为黄色固体的期望产物(73％):1hnmr(300mhz,cdcl3)δ7.06(d,j＝10.4hz,1h),6.65(d,j＝9.0hz,1h),5.53(s,4h),4.30(dd,j＝13.7,5.0hz,1h),4.17-4.01(m,1h),3.82(d,j＝14.4hz,2h),3.71-3.51(m,3h),3.50(s,1h),2.21(s,3h),2.04-1.75(m,2h)；esi-msm/z计算351.13，实测352.15(m+1)+；保留时间：0.61分钟。实施例52合成方案52：(±)-4-(3-(2-氯噻吩-3-基)-1,4-氧氮杂环庚烷-4-基)-6-甲基嘧啶-2-胺i-163(a)3-(三丁基甲锡烷基甲氧基)丙烷-1-胺,cu(otf)2,2,6-二甲基吡啶,ch2cl2,hfip；(b)nbuoh,μω170℃,45分钟；(c)手性hplc分离3-(2-氯噻吩-3-基)-1,4-氧氮杂环庚烷的形成在室温向3-(三丁基甲锡烷基甲氧基)丙烷-1-胺(snap试剂)(13.0g,34.4mmol)在ch2cl2(170ml)中的溶液中加入2-氯噻吩-3-甲醛(5.0g,34.1mmol)和分子筛(5.0g)。将反应混合物在室温搅拌2小时，并穿过短硅藻土层过滤(ch2cl2漂洗)。将滤液在减压下浓缩以得到亚胺(含有10％乙醛sm,δ,9.96).1hnmr(300mhz,cdcl3)δ8.26(s,1h),7.31(t,j＝6.7hz,1h),7.08-6.92(m,1h),3.65(s,2h),3.58(t,j＝6.9hz,2h),3.31(t,j＝6.2hz,2h),1.85(p,j＝6.5hz,2h),1.44(qd,j＝9.0,8.0,6.1hz,6h),1.23(h,j＝7.1hz,8h),0.82(td,j＝8.0,7.3,3.7hz,15h)。单独地，向2,6-二甲基吡啶(4.8ml,41.4mmol)在六氟异丙醇(150ml)中的溶液中加入cu(otf)2(双(三氟甲基磺酰氧基)铜)(15.0g,41.5mmol)并在室温搅拌1小时，在此期间形成大部分同质的悬浮液，一些白色固体仍然存在。一次性加入亚胺在ch2cl2中的溶液(500ml)，并将得到的混合物在室温搅拌12小时。将反应物用饱和nahco3水溶液(60ml)和10％的nh4oh水溶液(40ml)的混合物在室温淬灭，并剧烈搅拌15min。分离各层并将水层用ch2cl2(3x50ml)萃取。将合并的有机层用h2o(3x5ml)和盐水(10ml)洗涤，经na2so4干燥，过滤，并在真空中浓缩。通过硅胶柱色谱法(meoh/ch2cl20-10％梯度)纯化，得到2.4克作为浅棕色液体的期望产物(32％)；esi-msm/z计算217.03，实测215.13(m+1)+；保留时间：0.36分钟。4-[3-(2-氯-3-噻吩基)-1,4-氧氮杂环庚烷-4-基]-6-甲基-嘧啶-2-胺的形成在密闭试管中将4-氯-6-甲基-嘧啶-2-胺(0.21g,1.46mmol)和3-(2-氯-3-噻吩基)-1,4-氧氮杂环庚烷(0.32g,1.41mmol)在正丁醇(3ml)中的混合物在170℃在微波中照射1小时。将混合物浓缩至干燥并通过硅胶色谱法纯化，用0-10％meoh/ch2cl2洗脱。将纯级分合并和浓缩以得到455mg作为浅黄色固体的期望产物(99％):1hnmr(300mhz,氯仿-d)δ7.16(d,j＝5.6hz,1h),6.83(s,1h),6.33(s,2h),5.75(s,1h),4.34-4.17(m,1h),4.06(s,1h),3.77(s,2h),3.74-3.42(m,2h),2.36(s,3h),2.18-1.80(m,2h)；esi-msm/z计算324.08，实测325.05(m+1)+；保留时间：0.67分钟；esi-msm/z计算324.08115，实测325.05(m+1)+；保留时间：0.67分钟。对标题化合物进行对映异构体的手性hplc分离：峰a:i-2114-[3-(2-氯-3-噻吩基)-1,4-氧氮杂环庚烷-4-基]-6-甲基-嘧啶-2-胺(128mg):1hnmr(300mhz,cdcl3)δ6.98(d,j＝5.8hz,1h),6.72(d,j＝5.8hz,1h),5.58(s,1h),5.25(s,1h),4.89(s,2h),4.12(dd,j＝13.5,5.4hz,1h),4.05-3.84(m,1h),3.75-3.57(m,1h),3.57-3.25(m,2h),2.09(s,3h),2.01-1.52(m,2h)；esi-msm/z计算324.08，实测325.15(m+1)+；保留时间：0.62分钟手性hplc:>98％ee,获得方法：在chiralpakic柱上在20mins中20％meoh-30％etoh-50％hex旋光度:t＝20.6℃,5mg在1mlchcl3中，c＝1,[α]＝0.92°峰b:i-2124-[3-(2-氯-3-噻吩基)-1,4-氧氮杂环庚烷-4-基]-6-甲基-嘧啶-2-胺(142mg):1hnmr(300mhz,cdcl3)δ6.98(d,j＝5.8hz,1h),6.72(d,j＝5.8hz,1h),5.58(s,1h),5.25(s,1h),4.89(s,2h),4.12(dd,j＝13.5,5.4hz,1h),4.05-3.84(m,1h),3.75-3.57(m,1h),3.57-3.25(m,2h),2.09(s,3h),2.01-1.52(m,2h)；esi-msm/z计算324.08，实测325.15(m+1)+；保留时间：0.62分钟；保留时间：0.62分钟手性hplc:>98％ee,获得方法：在chiralpakic柱上在20分钟中20％meoh,30％etoh,50％hex旋光度:t＝23.2℃,5mg在1mlchcl3中，c＝1,[α]＝2.0°根据合成方案52制备以下类似物:i-209和i-210:e29862-1390的sfc分离:4-[3-(3-氯-2-噻吩基)-1,4-氧氮杂环庚烷-4-基]-6-甲基-嘧啶-2-胺(295mg,0.9082mmol)柱:cellulose-2,20x250mm流动相:40％meoh(5mm氨),60％co2等度峰a:i-2104-[3-(3-氯-2-噻吩基)-1,4-氧氮杂环庚烷-4-基]-6-甲基-嘧啶-2-胺(122mg,82％)1hnmr(300mhz,氯仿-d)δ7.19(d,j＝5.3hz,1h),6.91(d,j＝5.3hz,1h),5.75(s,1h),4.78(s,2h),4.33(dd,j＝13.5,5.5hz,1h),4.08(dd,j＝12.6,5.1hz,1h),3.74(dd,j＝13.5,10.1hz,1h),3.68-3.47(m,2h),2.21(s,3h),2.00(dddd,j＝14.0,11.4,5.4,2.7hz,1h),1.81(dd,j＝14.3,2.5hz,1h)。esi-msm/z计算324.08115，实测325.1(m+1)+；保留时间：0.63分钟手性hplc:>98％ee,获得方法：在chiralpakic柱上在20mins中20％meoh-30％etoh-50％hex旋光度:t＝24.2℃,5mg在1mlchcl3中，c＝1,[α]＝6.8°峰b:i-2094-[3-(3-氯-2-噻吩基)-1,4-氧氮杂环庚烷-4-基]-6-甲基-嘧啶-2-胺(121mg,82％)1hnmr(300mhz,氯仿-d)δ7.19(d,j＝5.3hz,1h),6.91(d,j＝5.3hz,1h),5.75(s,1h),4.78(s,2h),4.33(dd,j＝13.5,5.5hz,1h),4.08(dd,j＝12.6,5.1hz,1h),3.74(dd,j＝13.5,10.1hz,1h),3.68-3.47(m,2h),2.21(s,3h),2.00(dddd,j＝14.0,11.4,5.4,2.7hz,1h),1.81(dd,j＝14.3,2.5hz,1h)。esi-msm/z计算324.08115，实测325.1(m+1)+；保留时间：0.62分钟手性hplc:>98％ee,获得方法：在chiralpakic柱上在20mins中20％meoh-30％etoh-50％hex旋光度:t＝24.3℃,5mg在1mlchcl3中，c＝1,[α]＝-7.4°实施例53合成方案53：4-[4-(2-氨基-6-甲基-嘧啶-4-基)-1,4-氧氮杂环庚烷-3-基]-5-氯-n,n-二甲基-噻吩-2-甲酰胺i-244(a)nbs,ch3cn；(b)nbuli,co2,thf,-78℃；(c)me2nh,ipr2net,t3p,etoac；(d)hcl,meoh,回流；(e)nbuoh,μω,170℃,45分钟3-(5-溴-2-氯-3-噻吩基)-1,4-氧氮杂环庚烷-4-甲酸叔丁酯的形成在室温向3-(2-氯-3-噻吩基)-1,4-氧氮杂环庚烷-4-甲酸叔丁酯(0.42g,1.30mmol)在ch3cn(5ml)中的溶液中加入nbs(0.25g,1.40mmol)。将反应物在室温搅拌1小时。将溶液蒸发，并通过硅胶色谱法纯化，使用40gisco柱，用etoac/己烷(0-30％)洗脱，以得到495mg作为澄清黄色油的产物(95％):1hnmr(300mhz,cdcl3)δ6.73(s,1h),5.45-5.00(m,1h),4.39-3.78(m,3h),3.35(dt,j＝60.4,12.8hz,3h),1.86(dtdd,j＝13.7,10.9,5.0,2.7hz,1h),1.77-1.68(m,1h),1.51-1.22(m,9h)旋转异构体，比率：1:2.5；esi-msm/z计算395.00，实测395.75(m+1)+；保留时间：1.07分钟。4-(4-叔丁氧基羰基-1,4-氧氮杂环庚烷-3-基)-5-氯-噻吩-2-甲酸的形成向3-(5-溴-2-氯-3-噻吩基)-1,4-氧氮杂环庚烷-4-甲酸叔丁酯(0.186g,0.468mmol)在thf(4ml)中的冷(-70℃)溶液中逐滴加入n-buli(0.220ml2.5m,0.550mmol)。溶液的颜色立即从浅黄色变成深棕色。15分钟以后，加入干冰co2(0.5g,10mmol)并将反应物搅拌30分钟，并然后使其温热至室温，随后用饱和nh4cl水溶液和etoac处理。将有机相干燥(mgso4)，过滤并在真空中浓缩以得到160mg粗产物,(93％):1hnmr(300mhz,cdcl3)δ7.41(s,1h),5.19(d,j＝40.5hz,1h),4.16(s,1h),3.95(d,j＝37.3hz,2h),3.68-2.98(m,3h),1.93-1.51(m,2h),1.20(qd,j＝6.9,6.2,2.7hz,9h)；esi-msm/z计算361.08，实测362.1(m+1)+；保留时间：0.87分钟。3-[2-氯-5-(二甲基氨甲酰基)-3-噻吩基]-1,4-氧氮杂环庚烷-4-甲酸叔丁酯的形成向4-(4-叔丁氧基羰基-1,4-氧氮杂环庚烷-3-基)-5-氯-噻吩-2-甲酸(0.150g,0.415mmol)在etoac(2ml)中的溶液中依次加入在etoac中的二甲基胺(1.0ml2m,2.0mmol)、二异丙基乙基胺(0.150ml,0.861mmol)和t3p(0.50ml50％w/w,0.84mmol)。将反应物搅拌过夜。lcms指示仅产物。用饱和的nh4cl水溶液和盐水作为水性洗液。将有机相经mgso4干燥，过滤并在真空中浓缩以得到157mg作为黄色固体的粗产物(97％):1hnmr(300mhz,cdcl3)δ7.09(d,j＝37.5hz,1h),5.26(d,j＝49.8hz,1h),4.43-3.78(m,4h),3.66-3.38(m,2h),3.09(s,6h),1.94-1.54(m,2h),1.45-1.21(m,9h)；esi-msm/z计算388.12，实测389.27(m+1)+；保留时间：0.85分钟。5-氯-n,n-二甲基-4-(1,4-氧氮杂环庚烷-3-基)噻吩-2-甲酰胺的形成向3-[2-氯-5-(二甲基氨甲酰基)-3-噻吩基]-1,4-氧氮杂环庚烷-4-甲酸叔丁酯(0.16g,0.41mmol)在1,4-二烷(3ml)中的溶液中加入hcl(1.0ml4m,4.0mmol)。在室温搅拌1小时以后除去挥发物以得到120mg作为tfa盐的期望产物，将其不经进一步纯化地使用：esi-msm/z计算288.07，实测289.16(m+1)+；保留时间：0.53分钟。4-[4-(2-氨基-6-甲基-嘧啶-4-基)-1,4-氧氮杂环庚烷-3-基]-5-氯-n,n-二甲基-噻吩-2-甲酰胺i-244的形成将5-氯-n,n-二甲基-4-(1,4-氧氮杂环庚烷-3-基)噻吩-2-甲酰胺-tfa盐(0.120g)和4-氯-6-甲基-嘧啶-2-胺(0.075g,0.522mmol)在n-buoh(3ml)中的溶液在微波反应器中在170℃照射45分钟。在减压下除去nbuoh并将粗残余物通过硅胶色谱法纯化，使用12gisco柱，用0-10％meoh在ch2cl2中的溶液洗脱，以得到40mg作为白色固体的期望产物(25％):1hnmr(300mhz,cdcl3)δ7.15(s,1h),5.70(s,1h),5.24(s,2h),4.42(s,2h),4.19(dd,j＝13.5,5.2hz,1h),4.00(d,j＝11.7hz,1h),3.76(dd,j＝13.4,9.5hz,1h),3.64(d,j＝10.3hz,1h),3.50(t,j＝13.1hz,1h),3.15(s,6h),2.25(s,3h),2.04(s,1h),1.83(d,j＝14.4hz,1h)；esi-msm/z计算395.11，实测396.16(m+1)+；保留时间：0.59分钟。根据合成方案53制备以下类似物:4-(4-(2-氨基-6-甲基嘧啶-4-基)-1,4-氧氮杂环庚烷-3-基)-5-氯-n-甲基噻吩-2-甲酰胺i-1821hnmr(300mhz,甲醇-d4)δ7.53(d,j＝15.5hz,1h),6.46-5.88(s,1h),6.02-5.19(dd,j＝9.3,5.4hz,1h),4.29-3.60(m,6h),2.84(d,j＝2.4hz,3h),2.30(d,j＝24.3hz,3h),1.56-1.34(m,3h)。实施例54合成方案54：(±)-4-[3-(2-氯-4-二甲基磷酰基-苯基)-1,4-氧氮杂环庚烷-4-基]-6-甲基-嘧啶-2-胺i-202(a)甲基膦酰基甲烷,k3po4,pd(oac)2,xantphos,dmf；(b)tfa,ch2cl2；(c)2-氨基-4-氯-6-甲基嘧啶,nbuoh,120℃；(d)手性hplc分离(±)-3-(2-氯-4-二甲基磷酰基-苯基)-1,4-氧氮杂环庚烷-4-甲酸叔丁酯的形成给schlenk管装入3-(4-溴-2-氯-苯基)-1,4-氧氮杂环庚烷-4-甲酸叔丁酯(223mg,0.542mmol)、xantphos(37mg,0.065mmol)、pd(oac)2(12.2mg,0.054mmol)、甲基膦酰基甲烷(70mg,0.897mmol)、k3po4(230mg,1.08mmol)、dmf(3ml)并用真空/氮气循环3次，然后浸入设定在120℃的热浴中过夜。将dcm和水加入反应混合物并借助于分相器分离各层。将水层用dcm重萃取，借助于分相器分离，并将合并的有机层浓缩。将得到的残余物通过硅胶色谱法纯化，用30-100％etoac/庚烷、然后用0-10％meoh/dcm洗脱。将纯级分合并和在真空中浓缩以得到63mg作为淡黄色(strawcolored)油的3-(2-氯-4-二甲基磷酰基-苯基)-1,4-氧氮杂环庚烷-4-甲酸叔丁酯。1hnmr(400mhz,meoh-d4)δ7.84(d,j＝11.7hz,1h),7.78-7.68(m,1h),7.52(dd,j＝7.9,3.0hz,1h),5.52(dd,j＝10.7,4.2hz,1h),4.42(d,j＝15.7hz,1h),4.29(s,1h),4.08-4.00(m,1h),3.71-3.52(m,3h),1.86(s,2h),1.83(s,3h),1.79(s,3h),1.24(s,6h)；esi-msm/z计算387.1，实测388.3(m+1)+；保留时间0.67分钟。(±)-3-(2-氯-4-二甲基磷酰基-苯基)-1,4-氧氮杂环庚烷的形成将3-(2-氯-4-二甲基磷酰基-苯基)-1,4-氧氮杂环庚烷-4-甲酸叔丁酯(63mg,0.162mmol)溶解在二氯甲烷(1ml)中并加入三氟乙酸(0.5ml)。15min以后，在旋转蒸发器上除去挥发物。将反应混合物浓缩，并然后溶解在meoh中并穿过spe碳酸氢盐筒(agilentstratospheres500mg/6ml)，并浓缩以得到38mg作为淡黄色油的期望产物。1hnmr(400mhz,meoh-d4)δ7.87-7.82(m,1h),7.80-7.71(m,2h),4.49(dd,j＝9.2,3.5hz,1h),4.02-3.94(m,2h),3.90-3.82(m,1h),3.49(dd,j＝12.5,9.2hz,1h),3.25(dt,j＝13.9,5.0hz,1h),3.05-2.96(m,1h),2.08-1.99(m,2h),1.82(d,j＝2.9hz,3h),1.79(d,j＝2.9hz,3h)。esi-msm/z计算287.1，实测288.3(m+1)+；保留时间：0.46分钟。(±)-4-[3-(2-氯-4-二甲基磷酰基-苯基)-1,4-氧氮杂环庚烷-4-基]-6-甲基-嘧啶-2-胺的形成将4-氯-6-甲基-嘧啶-2-胺(18.4mg,0.128mmol)和3-(2-氯-4-二甲基磷酰基-苯基)-1,4-氧氮杂环庚烷(38mg,0.132mmol)在nbuoh(1.3ml)中的混合物在125℃加热过夜。将反应混合物浓缩，并将得到的残余物通过硅胶色谱法纯化，用0-30％meoh/dcm洗脱，以得到14mg白色固体。1hnmr(400mhz,meoh-d4)δ7.89(d,j＝11.5hz,1h),7.75-7.67(m,1h),7.51(dd,j＝8.0,3.0hz,1h),7.00-4.90(brs,3h),4.35(dd,j＝13.7,5.0hz,1h),4.06(d,j＝11.8hz,1h),3.83(dd,j＝13.7,10.3hz,2h),3.68(dd,j＝18.9,8.2hz,1h),2.22(s,3h),2.00-1.82(m,2h),1.82(s,3h),1.79(s,3h)。esi-msm/z计算394.1，实测395.4(m+1)+；保留时间：0.51分钟。手性hplc分离：柱:ad-h,20x250mm；流动相:70％己烷类,30％etoh/meoh(0.2％二乙胺)；流速：20ml/min；浓度:～15mg/ml(meoh)。未指定每个峰的绝对立体化学。峰a:4-[3-(2-氯-4-二甲基磷酰基-苯基)-1,4-氧氮杂环庚烷-4-基]-6-甲基-嘧啶-2-胺；99+％ee；1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ7.77(dd,j＝11.3,1.3hz,1h),7.67-7.60(m,1h),7.43(dd,j＝7.9,2.9hz,1h),5.64(s,1h),5.54(s,1h),5.44(s,2h),4.55(s,1h),4.14(dd,j＝13.4,5.0hz,1h),3.90(d,j＝11.7hz,1h),3.78-3.66(m,2h),3.56(dd,j＝14.6,12.2hz,1h),2.02(s,3h),1.81-1.75(m,2h),1.65(s,3h),1.62(s,3h)。esi-msm/z计算394.1，实测395.2(m+1)+；保留时间：0.5分钟。i-213峰b:4-[3-(2-氯-4-二甲基磷酰基-苯基)-1,4-氧氮杂环庚烷-4-基]-6-甲基-嘧啶-2-胺；99+％ee；1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ7.77(dd,j＝11.3,1.3hz,1h),7.67-7.60(m,1h),7.43(dd,j＝7.9,2.9hz,1h),5.64(s,1h),5.54(s,1h),5.44(s,2h),4.55(s,1h),4.14(dd,j＝13.4,5.0hz,1h),3.90(d,j＝11.7hz,1h),3.78-3.66(m,2h),3.56(dd,j＝14.6,12.2hz,1h),2.02(s,3h),1.81-1.75(m,2h),1.65(s,3h),1.62(s,3h)。esi-msm/z计算394.1，实测395.1(m+1)+；保留时间:0.5分钟。i-214实施例55合成方案55：4-(3-(6-氯咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-1,4-氧氮杂环庚烷-4-基)-6-甲基嘧啶-2-胺(a)2-氯乙醛,etoh；(b)dibal-h,dcm,thf；(c)mno2,dcm,2-methf,丙酮；(d)3-(三丁基甲锡烷基)甲氧基)丙烷-1-胺4a分子筛,ch2cl2；然后2,6-二甲基吡啶,cu(otf)2,六氟异丙醇；(e)2-氨基-4-氯-6-甲基嘧啶,nmp,150℃；(f)手性hplc分离6-氯咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸甲酯的形成将2-氨基-5-氯-吡啶-4-甲酸甲酯(7.15g,38.3mmol)、2-氯乙醛(7.3ml,115mmol)和etoh(60ml)的混合物在回流下加热。3h以后，加入另外3ml氯乙醛并继续搅拌过夜。将反应混合物部分地浓缩。加入水和6mnaoh，并将混合物用etoac萃取2次。将合并的有机层干燥(na2so4)，过滤并浓缩，得到8g作为浅灰色固体的6-氯咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸甲酯:1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ8.96(d,j＝0.6hz,1h),8.13(d,j＝4.2hz,1h),8.07(d,j＝0.9hz,1h),7.81(d,j＝1.1hz,1h),3.89(s,3h)。esi-msm/z计算210.0，实测211.1(m+1)+；保留时间：0.48分钟。(6-氯咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)甲醇的形成在-78℃历时1h向6-氯咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸甲酯(8g,37.98mmol)在dcm(60ml)和thf(100ml，以辅助溶解)中的溶液中加入dibal-h(1m,45.6mmol)。将反应混合物温热至室温过夜。在冰浴冷却下加入另外15mldibal-h。在相同温度2h以后，加入rochelle氏盐(1.5m,200ml)并继续搅拌另外2h。用水洗涤后，滤出3.7g作为白色固体的期望产物:1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ8.82(s,1h),7.88(s,1h),7.58(d,j＝1.2hz,2h),5.55(t,j＝5.6hz,1h),4.57(dd,j＝5.6,1.3hz,2h)。esi-msm/z计算182.0，实测183.0(m+1)+；保留时间：0.44分钟。6-氯咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲醛的形成向(6-氯咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)甲醇(3.7g,20.3mmol)在dcm(60ml)、2-methf(50ml)和丙酮(50ml)中的悬浮液中加入活化的mno2(10g,115mmol)。在50℃3天后，将反应混合物借助于etoac穿过硅藻土过滤并浓缩。加入etoac，将混合物声处理，并滤出2.93g作为黄色固体的期望产物:1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ10.18(s,1h),8.97(d,j＝0.5hz,1h),8.20(s,1h),8.14(d,j＝0.8hz,1h),7.90(d,j＝1.1hz,1h)。esi-msm/z计算180.0，实测181.0(m+1)+；保留时间：0.45分钟。3-(6-氯咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-1,4-氧氮杂环庚烷和4-(3-(6-氯咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-1,4-氧氮杂环庚烷-4-基)-6-甲基嘧啶-2-胺(i-191)的形成以与合成方案55中所示相同的方式，形成氧氮杂环庚烷环系产物，随后加入2-氨基-4-氯-6-甲基嘧啶中，以得到外消旋的4-[3-(6-氯咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-1,4-氧氮杂环庚烷-4-基]-6-甲基-嘧啶-2-胺i-191。手性hplc分离：柱:ad-h,20x250mm；流动相:70％己烷类,30％etoh/meoh(0.2％二乙胺)；流速：20ml/min；浓度:～15mg/ml(meoh)，得到单一对映异构体(i-221):1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ8.78(s,1h),7.86(s,1h),7.56(d,j＝1.1hz,1h),7.40(s,1h),5.71(s,1h),5.45(s,3h),4.51(d,j＝15.1hz,1h),4.18(dd,j＝13.5,4.8hz,1h),3.90-3.80(m,2h),3.73(ddd,j＝15.2,9.5,3.5hz,1h),3.60(ddd,j＝12.1,9.7,4.7hz,1h),2.03(s,3h),1.83-1.79(m,2h)；esi-msm/z计算358.1，实测359.1(m+1)+；保留时间：0.45分钟。实施例56合成方案56：4-(3-(2-氯-4-(环丁基磺酰基)苯基)-1,4-氧氮杂环庚烷-4-基)-6-甲基嘧啶-2-胺i-222(a)环丁烷硫醇,et3n,ch3cn,60℃；(b)臭氧,meoh,h2o；(c)naoh,h2o，然后hcl；(d)tms-重氮甲烷,甲苯,甲醇：(e)nabh4,meoh；(f)戴斯-马丁过碘烷,二氯甲烷；(g)4a分子筛,3-((三丁基甲锡烷基)甲氧基)丙烷-1-胺,ch2cl2；然后2,6-二甲基吡啶,cu(otf)2,六氟异丙醇,ch2cl2；(h)2-氨基-4-氯-6-甲基嘧啶,nmp,150℃；2-氯-4-(环丁基硫基)苄腈的形成将2-氯-4-氟-苄腈(1.00g,6.43mmol)、环丁烷硫醇(1.15g,13.04mmol)和三乙胺(1.79ml,12.84mmol)在乙腈(8ml)中的混合物在密闭试管中在60℃搅拌过夜。将混合物用水稀释，并用etoac萃取。将有机层浓缩至干燥，干燥加载到松硅胶上并通过硅胶色谱法纯化，用0-25％etoac在庚烷中的溶液洗脱。将含有期望产物的级分合并，并浓缩以得到1.0g作为无色油的期望产物：1hnmr(400mhz,氯仿-d)δ7.49(d,j＝8.3hz,1h),7.20(d,j＝1.8hz,1h),7.07(dd,j＝8.3,1.8hz,1h),3.98(dq,j＝9.5,7.1,6.3hz,1h),2.65-2.50(m,2h),2.21-2.02(m,4h)2-氯-4-(环丁基磺酰基)苄腈的形成向2-氯-4-(环丁基硫基)苄腈(2.8g,11.9mmol)在meoh(150ml)中的溶液中加入臭氧(14.6g,23.8mmol)在水(75ml)中的溶液。将反应混合物在室温搅拌2天，并然后浓缩至干燥。将得到的白色沉淀物在水和etoac之间分配。将有机层浓缩至干燥并通过硅胶色谱法纯化，用0-50％etoac在庚烷中的溶液洗脱。将纯级分合并和浓缩以得到1.07g作为白色固体的期望产物：1hnmr(400mhz,氯仿-d)δ8.02(t,j＝1.1hz,1h),7.86(d,j＝1.1hz,2h),3.83(pd,j＝8.2,0.7hz,1h),2.66-2.50(m,2h),2.28-2.17(m,2h),2.12-1.96(m,2h)。2-氯-4-(环丁基磺酰基)苯甲酸的形成将2-氯-4-(环丁基磺酰基)苄腈(1.14g,4.46mmol)和naoh(0.40g,10.00mmol)片(pellet)在水(30ml)中的溶液回流4小时，冷却至室温，并使用hcl(10ml6m,60mmol)酸化至ph～3。将得到的白色沉淀物过滤，用水洗涤，且在真空下干燥过夜以得到1.21g作为白色粉末的期望产物：1hnmr(400mhz,氯仿-d)δ7.93(d,j＝8.1hz,1h),7.81(d,j＝1.7hz,1h),7.65(dd,j＝8.2,1.7hz,1h),3.71-3.59(m,1h),2.47-2.33(m,2h),2.09-1.97(m,2h),1.91-1.77(m,2h)。4-(3-(2-氯-4-(环丁基磺酰基)苯基)-1,4-氧氮杂环庚烷-4-基)-6-甲基嘧啶-2-胺的形成根据在合成方案8中列出的操作将2-氯-4-(环丁基磺酰基)苯甲酸转化成标题化合物：1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ7.83(d,j＝1.9hz,1h),7.76-7.68(m,1h),7.56(d,j＝8.2hz,1h),5.69-5.51(m,2h),5.46(s,2h),4.48(d,j＝15.3hz,1h),4.12(dq,j＝12.3,7.8,6.8hz,2h),3.95-3.84(m,1h),3.84-3.64(m,2h),3.57(q,j＝10.1,8.6hz,1h),2.34(p,j＝9.6,9.0hz,2h),2.22-2.07(m,2h),2.02(d,j＝3.7hz,3h),1.93-1.87(m,2h),1.84-1.74(m,2h)；esi-msm/z计算436.1，实测437.0(m+1)+；保留时间：0.68分钟。根据合成方案56制备以下类似物:4-(3-(2-氯-4-(乙基磺酰基)苯基)-1,4-氧氮杂环庚烷-4-基)-6-甲基嘧啶-2-胺i-183和i-317峰a:4-[3-(2-氯-4-乙基磺酰基-苯基)-1,4-氧氮杂环庚烷-4-基]-6-甲基-嘧啶-2-胺:1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ7.89(d,j＝1.9hz,1h),7.77(dd,j＝8.1,1.9hz,1h),7.57(d,j＝8.2hz,1h),5.66(s,1h),5.58(dd,j＝10.2,4.8hz,1h),5.45(s,2h),4.50(d,j＝15.3hz,1h),4.15(dd,j＝13.5,4.9hz,1h),3.90(dt,j＝12.3,3.9hz,1h),3.83-3.69(m,2h),3.62-3.52(m,1h),3.30(q,j＝7.4hz,2h),2.02(s,3h),1.80(dq,j＝11.0,6.7,5.4hz,2h),1.12(d,j＝7.4hz,3h)；esi-msm/z计算410.12，实测411.0(m+1)+；保留时间：0.64分钟。峰b:4-[3-(2-氯-4-乙基磺酰基-苯基)-1,4-氧氮杂环庚烷-4-基]-6-甲基-嘧啶-2-胺1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ7.88(d,j＝1.8hz,1h),7.77(dd,j＝8.2,1.9hz,1h),7.57(d,j＝8.2hz,1h),5.66(s,1h),5.58(dd,j＝10.0,4.8hz,1h),5.44(s,2h),4.50(d,j＝15.3hz,1h),4.15(dd,j＝13.5,4.9hz,1h),3.90(dt,j＝11.9,3.9hz,1h),3.75(ddd,j＝18.4,14.4,8.0hz,2h),3.57(dt,j＝12.1,7.2hz,1h),3.30(q,j＝7.3hz,2h),2.02(s,3h),1.80(dq,j＝7.2,4.2hz,2h),1.12(dd,j＝7.4,0.9hz,3h)；esi-msm/z计算410.12，实测411.0(m+1)+；保留时间：0.64分钟。实施例57使用氘化溶剂的残余信号作为内部参照，在bruker400mhz波谱仪上记录1hnmr。以相对于残余溶剂信号的ppm报告化学位移(δ)(对于在dmso-d6中的1hnmr，δ＝2.49ppm)。如下报告1hnmr数据：化学位移(多重态、偶合常数和氢的数目)。如下缩写多重态:s(单峰)、d(双峰)、t(三重峰)、q(四重峰)、m(多重峰)、br(宽峰)。在下述条件下执行lcms-分析：方法：a:0.1％的tfa在h2o中的溶液,b:0.1％的tfa在acn中的溶液：运行时间：6.5min流速:1.0ml/min梯度:在4.5min中5-95％b，波长254和215nm。柱：waterssunfirec18,3.0x50mm,3.5um,正模式质量扫描:100-900da方案1：化合物c-60的合成试剂:a)i)4a分子筛,3-((三丁基甲锡烷基)甲氧基)丙烷-1-胺,ch2cl2；ii)2,6-二甲基吡啶,cu(otf)2,六氟异丙醇,ch2cl2；b)二碳酸二叔丁酯(di-tert-butyldecarbonate),tea,dcm；c)(r)-(-)-2-氯丙烷-1-醇,koh,dmf；d)tfa,dcm；e)2-氨基-4-氯-6-甲基嘧啶,nbuoh,135℃。3-氯-4-[1,4]氧氮杂环庚烷-3-基-苯酚(1)的形成将在二氯甲烷(10ml)中的3-(三丁基甲锡烷基甲氧基)丙烷-1-胺(2.42g,6.4mmol)、2-氯-4-羟基苯甲醛(1.0g,6.4mmol)和4埃分子筛的混合物搅拌20小时。将混合物过滤。在含有六氟异丙醇(20.0ml)的单独烧瓶中加入2,6-二甲基吡啶(0.9ml,7.6mmol)，随后加入cu(otf)2(2.78g,7.6mmol)和二氯甲烷(3ml)。将混合物在室温搅拌3小时。将过滤的亚胺溶液一起一次性加入第二个烧瓶。将得到的反应混合物搅拌过夜，过滤并然后用100ml饱和nahco3水溶液和10％氢氧化铵的2:1混合物处理。将有机相分离，并用饱和nahco3水溶液洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩。使用biotage系统,100g柱，使用2-15％meoh:dcm，将粗制的混合物纯化，以得到1000mg(55％收率)作为无色油的产物。lc-ms(m+h)+:228。3-(2-氯-4-羟基-苯基)-[1,4]氧氮杂环庚烷-4-甲酸叔丁酯(2)的形成向3-氯-4-[1,4]氧氮杂环庚烷-3-基-苯酚(1.6g；7.03mmol；1.00当量)在dcm(15.00ml；234.01mmol；33.30当量)中的搅拌溶液中加入二碳酸二叔丁酯(1.68g；7.73mmol；1.10当量)和tea(2.94ml；21.08mmol；3.00当量)。将反应物在室温搅拌1h。将溶剂蒸发并将粗制的混合物干燥以得到作为灰白色固体的标题化合物(2.3g:收率：100％)。lc-ms(m-boc)+:228。3-[2-氯-4-((r)-2-羟基-1-甲基-乙氧基)-苯基]-[1,4]氧氮杂环庚烷-4-甲酸叔丁酯(3)的形成在微波瓶中向3-(2-氯-4-羟基-苯基)-[1,4]氧氮杂环庚烷-4-甲酸叔丁酯(50.00mg；0.15mmol；1.00当量)在dmf(1.50ml；19.45mmol；127.54当量)中的搅拌溶液中加入氢氧化钾(34.23mg；0.61mmol；4.00当量)。将反应混合物在100c搅拌过夜。将反应物使用水淬灭，并用dcm萃取。将有机层在真空下浓缩，并将粗制的混合物使用biotage系统、10g柱、使用5-50％acoet:ps纯化以得到55mg(93％收率)标题化合物。lc-ms(m-boc)+:286。(r)-2-(3-氯-4-[1,4]氧氮杂环庚烷-3-基-苯氧基)-丙烷-1-醇(4)的形成在室温向3-[2-氯-4-((r)-2-羟基-1-甲基-乙氧基)-苯基]-[1,4]氧氮杂环庚烷-4-甲酸叔丁酯(55.00mg；0.14mmol；1.00当量)在dcm(2.00ml；31.20mmol；218.91当量)中的搅拌溶液中加入tfa(0.50ml；6.53mmol；45.81当量)。继续反应30min。将溶剂蒸发并将粗制的混合物干燥以得到作为灰白色固体的标题化合物(40mg:收率：100％)。lc-ms(m-boc)+:286。(r)-2-{4-[4-(2-氨基-6-甲基-嘧啶-4-基)-[1,4]氧氮杂环庚烷-3-基]-3-氯-苯氧基}-丙烷-1-醇(5)化合物c-60的形成向(r)-2-(3-氯-4-[1,4]氧氮杂环庚烷-3-基-苯氧基)-丙烷-1-醇(15.00mg；0.05mmol；1.00当量)在1-丁醇(1.50ml)中的搅拌溶液中加入2-氨基-4-氯-6-甲基嘧啶(15.07mg；0.10mmol；2.00当量)和tea(0.02ml；0.16mmol；3.00当量)。将反应物在135c加热过夜。次日，记录lcms以证实反应结束。使用碱性条件,10-90％乙腈:h2o，将反应混合物原样加载到intershim制备系统上以得到3.7mg(18％收率)标题产物。lc-ms(m+h)+:393。1hnmr(400mhz,dmso-d6)d8.34(s,1h),7.18(d,j＝8.7hz,1h),7.03(d,j＝2.5hz,1h),6.88(dd,j＝8.7,2.6hz,1h),5.86(s,3h),4.05(dd,j＝13.6,5.0hz,1h),3.91(dt,j＝11.6,5.6hz,2h),3.80(dd,j＝6.0,3.0hz,1h),3.68(dd,j＝13.4,10.6hz,2h),3.55-3.49(m,2h),3.37(s,5h,与h2o峰重叠),1.98(s,3h),1.73(s,2h)。类似于化合物c-60制备化合物：(s)-3-{4-[4-(2-氨基-6-甲基-嘧啶-4-基)-[1,4]氧氮杂环庚烷-3-基]-3-氯-苯氧基}-丙烷-1,2-二醇(6)化合物c-42的形成得到作为白色固体的(s)-3-{4-[4-(2-氨基-6-甲基-嘧啶-4-基)-[1,4]氧氮杂环庚烷-3-基]-3-氯-苯氧基}-丙烷-1,2-二醇(51mg,63％收率)。lc-ms(m+h)+:409。1hnmr(400mhz,dmso-d6)d7.18(d,j＝8.7hz,1h),7.04(d,j＝2.5hz,1h),6.89(dd,j＝8.7,2.6hz,1h),5.91(s,3h),4.92(dd,j＝5.1,1.6hz,1h),4.63(dd,j＝6.4,4.9hz,1h),4.11-3.96(m,2h),3.94-3.82(m,2h),3.79-3.58(m,3h),3.58-3.48(m,1h),3.42(t,j＝5.7hz,2h),1.99(s,3h),1.73(s,2h)。(r)-3-{4-[4-(2-氨基-6-甲基-嘧啶-4-基)-[1,4]氧氮杂环庚烷-3-基]-3-氯-苯氧基}-丙烷-1,2-二醇(7)化合物c-61的形成得到作为白色固体的(r)-3-{4-[4-(2-氨基-6-甲基-嘧啶-4-基)-[1,4]氧氮杂环庚烷-3-基]-3-氯-苯氧基}-丙烷-1,2-二醇(6mg,11％收率)。lc-ms(m+h)+:409。1hnmr(400mhz,dmso-d6)d7.18(d,j＝8.7hz,1h),7.03(d,j＝2.5hz,1h),6.89(dd,j＝8.7,2.6hz,1h),5.84(s,3h),4.93(d,j＝5.1hz,1h),4.63(d,j＝6.0hz,1h),4.11-3.96(m,2h),3.95-3.82(m,2h),3.79-3.58(m,3h),3.57-3.48(m,1h),3.41(t,j＝5.1hz,2h),1.98(s,3h),1.74(d,j＝9.9hz,2h)。2-{4-[4-(2-氨基-6-甲基-嘧啶-4-基)-[1,4]氧氮杂环庚烷-3-基]-3-氯-苯氧基}-乙酰胺(8)化合物c-53的形成得到作为白色固体的2-{4-[4-(2-氨基-6-甲基-嘧啶-4-基)-[1,4]氧氮杂环庚烷-3-基]-3-氯-苯氧基}-乙酰胺(2.8mg,4.8％收率)。lc-ms(m+h)+:392。1hnmr(400mhz,甲醇-d4)δ8.49(s,1h),7.28(d,j＝8.7hz,1h),7.14(d,j＝2.6hz,1h),6.97(dd,j＝8.7,2.6hz,1h),6.22-5.19(brs,3h),4.52(s,2h),4.26(dd,j＝13.7,5.1hz,1h),4.02(d,j＝12.0hz,1h),3.82(dd,j＝13.7,10.1hz,2h),3.67(t,j＝11.1hz,1h),2.67(s,1h),2.20(s,3h),1.96-1.90(m,2h)。4-[3-(2-氯-4-甲基硫烷基甲氧基-苯基)-[1,4]氧氮杂环庚烷-4-基]-6-甲基-嘧啶-2-基胺(9)化合物c-105的形成得到作为灰白色固体的4-[3-(2-氯-4-甲基硫烷基甲氧基-苯基)-[1,4]氧氮杂环庚烷-4-基]-6-甲基-嘧啶-2-基胺(25mg,6.1％收率)。lc-ms(m+h)+:395。1hnmr(400mhz,甲醇-d4)δ7.22(d,j＝8.7hz,1h),7.08(d,j＝2.5hz,1h),6.92(dd,j＝8.7,2.6hz,1h),6.02-5.32(m,3h),5.22(s,2h),4.26(dd,j＝13.6,5.1hz,1h),4.03(dd,j＝12.3,4.7hz,1h),3.74(dd,j＝13.6,10.5hz,1h),3.63(td,j＝12.2,3.7hz,2h),2.22(s,3h),2.09(s,3h),1.93(ddd,j＝11.2,5.2,2.5hz,1h),1.88-1.75(m,1h)。4-[3-(2-氯-4-甲磺酰基甲氧基-苯基)-[1,4]氧氮杂环庚烷-4-基]-6-甲基-嘧啶-2-基胺(10)化合物c-120的形成得到作为灰白色固体的4-[3-(2-氯-4-甲磺酰基甲氧基-苯基)-[1,4]氧氮杂环庚烷-4-基]-6-甲基-嘧啶-2-基胺(20mg,13％收率)。lc-ms(m+h)+:427。1hnmr(400mhz,甲醇-d4)δ7.29-7.27(m,2h),7.08(d,j＝8.9hz,1h),6.00-5.29(m,3h),5.21(s,2h),4.25(dd,j＝13.6,5.1hz,1h),4.12-3.95(m,1h),3.82-3.54(m,3h),3.04(s,3h),2.09(s,3h),1.98-1.87(m,1h),1.82(d,j＝14.9hz,1h)。手性sfc纯化以得到各对映异构体:化合物c-64和c-65(s)-3-{4-[(s)-4-(2-氨基-6-甲基-嘧啶-4-基)-[1,4]氧氮杂环庚烷-3-基]-3-氯-苯氧基}-丙烷-1,2-二醇(11)化合物c-64对外消旋混合物(6)进行sfc纯化:ad-h10x250mm柱，使用5-60％meoh(0.5％dmea)梯度方法历时5min。lc-ms(m+h)+:409。1hnmr(400mhz,dmso-d6)d7.18(d,j＝8.7hz,1h),7.03(d,j＝2.5hz,1h),6.89(dd,j＝8.7,2.6hz,1h),5.83(s,3h),4.93(d,j＝5.1hz,1h),4.64(t,j＝5.6hz,1h),4.09-3.95(m,2h),3.93-3.82(m,2h),3.81-3.61(m,3h),3.57-3.48(m,1h),3.41(t,j＝5.6hz,2h),1.98(s,3h),1.73(s,2h)。保留时间：3.58分钟。(s)-3-{4-[(r)-4-(2-氨基-6-甲基-嘧啶-4-基)-[1,4]氧氮杂环庚烷-3-基]-3-氯-苯氧基}-丙烷-1,2-二醇(12)化合物c-65对外消旋混合物(6)进行sfc纯化:ad-h10x250mm柱，使用5-60％meoh(0.5％dmea)梯度方法历时5min。lc-ms(m+h)+:409。1hnmr(400mhz,dmso-d6)d7.18(d,j＝8.7hz,1h),7.03(d,j＝2.5hz,1h),6.89(dd,j＝8.7,2.6hz,1h),5.84(s,3h),4.97(s,1h),4.69(s,1h),4.05(dd,j＝13.5,5.0hz,1h),3.99(dt,j＝10.0,4.1hz,1h),3.94-3.82(m,2h),3.80-3.58(m,3h),3.57-3.48(m,1h),3.42(d,j＝5.7hz,2h),1.98(s,3h),1.73(s,2h)。保留时间：4.16分钟。4-[(s)-3-(2-氯-4-甲基硫烷基甲氧基-苯基)-[1,4]氧氮杂环庚烷-4-基]-6-甲基-嘧啶-2-基胺(13)化合物c-121对外消旋混合物(9)进行sfc纯化:ia-h4.6x100mm柱，使用5-50％meoh(0.5％dmea)梯度方法5min，随后是50％meoh(0.5％dmea)等度方法3min。lc-ms(m+h)+:395。1hnmr(400mhz,甲醇-d4)δ7.22(d,j＝8.6hz,1h),7.07(d,j＝2.1hz,1h),6.92(d,j＝8.4hz,1h),6.07-5.43(m,3h),5.21(s,2h),4.25(dd,j＝13.6,5.1hz,1h),4.12-3.98(m,1h),3.80-3.69(m,1h),3.63(dd,j＝13.9,10.5hz,2h),2.22(s,3h),2.09(s,3h),2.02-1.87(m,1h),1.82(d,j＝13.0hz,1h)。保留时间：3.20分钟。4-[(r)-3-(2-氯-4-甲基硫烷基甲氧基-苯基)-[1,4]氧氮杂环庚烷-4-基]-6-甲基-嘧啶-2-基胺(14)化合物c-122对外消旋混合物(9)进行sfc纯化:ia-h4.6x100mm柱，使用5-50％meoh(0.5％dmea)梯度方法5min，随后是50％meoh(0.5％dmea)等度方法3min。lc-ms(m+h)+:395。1hnmr(400mhz,甲醇-d4)δ7.21(d,j＝8.6hz,1h),7.07(d,j＝2.4hz,1h),7.00-6.84(m,1h),6.09-5.22(m,3h),5.21(s,2h),4.25(dd,j＝13.6,5.1hz,1h),4.03(dd,j＝12.9,4.4hz,1h),3.78-3.69(m,1h),3.70-3.57(m,2h),2.22(d,j＝1.6hz,3h),2.09(s,3h),1.93(dd,j＝12.3,4.1hz,1h),1.87-1.74(m,1h)。保留时间：3.34分钟。4-[(s)-3-(2-氯-4-甲磺酰基甲氧基-苯基)-[1,4]氧氮杂环庚烷-4-基]-6-甲基-嘧啶-2-基胺(15)化合物c-153对外消旋混合物(10)进行sfc纯化:ia-h4.6x250mm柱，使用5-60％meoh(0.5％dmea)梯度方法5min，随后是50％meoh(0.5％dmea)等度方法3min。lc-ms(m+h)+:427。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ7.32(s,1h),7.24(d,j＝8.8hz,1h),7.09(d,j＝8.7hz,1h),5.83(brs,3h),5.34(s,2h),4.07(d,j＝12.6hz,1h),3.91(d,j＝13.3hz,1h),3.77-3.60(m,2h),3.52(d,j＝14.3hz,1h),3.05(s,3h),1.99(s,3h),1.74(brs,2h)。保留时间：4.72分钟。4-[(r)-3-(2-氯-4-甲磺酰基甲氧基-苯基)-[1,4]氧氮杂环庚烷-4-基]-6-甲基-嘧啶-2-基胺(16)化合物c-154对外消旋混合物(10)进行sfc纯化:ia-h4.6x250mm柱，使用5-60％meoh(0.5％dmea)梯度方法5min，随后是50％meoh(0.5％dmea)等度方法3min。lc-ms(m+h)+:427。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ7.32(s,1h),7.24(d,j＝8.6hz,1h),7.17-7.03(m,1h),6.06-5.64(m,3h),5.34(s,2h),4.07(d,j＝11.8hz,1h),3.91(d,j＝12.7hz,1h),3.77-3.43(m,3h),3.05(s,3h),1.99(s,3h),1.74(brs,2h)。保留时间：5.38分钟。方案2:化合物c-63的合成试剂:(a)nasme,meoh,0℃至室温；(b)nbuli,thf,-78℃，然后dmf；(c)mcpba,ch2cl2；(d)i)4a分子筛,2-甲基-3-三丁基锡烷基甲氧基-丙胺,ch2cl2；ii)2,6-二甲基吡啶,cu(otf)2,六氟异丙醇,ch2cl2；(e)2-氨基-4-氯-6-甲基嘧啶,nbuoh,135℃。(4-溴-3-氯苄基)(甲基)硫烷(17)的形成在配备悬顶式搅拌器、温度探头和25ml加料漏斗的250ml圆底烧瓶中将1-溴-4-(溴甲基)-2-氯-苯(3.5g,12.3mmol)溶解在meoh(40ml)中。将溶液在盐水浴中冷却至0℃。以保持温度低于10℃的速率逐滴加入nasme(2.1g,29.5mmol在5mlmeoh中)溶液。白色固体沉淀出来。将溶液在室温运行24h。将反应物倒入1nnaoh中并用二氯甲烷萃取3次。将萃取物合并，干燥(mgso4)，过滤并在真空中蒸发以得到作为澄清油的1-溴-2-氯-4-(甲基硫烷基甲基)苯(2.8g,86％收率)。1hnmr(300mhz,cdcl3)7.54(d,j＝8.2hz,1h),7.40(s,1h),7.07(dd,j＝8.2,1.6hz,1h),3.59(s,1h),1.99(s,2h)ppm。2-氯-4-甲基硫烷基甲基-苯甲醛(18)的形成在-78c向1-溴-2-氯-4-甲基硫烷基甲基-苯(4800.00mg；19.08mmol；1.00当量)在thf(130.00ml)中的搅拌溶液中加入正丁基锂(8.40ml；20.99mmol；1.10当量)。将反应物搅拌30min，随后加入dmf(2.00ml)。在-78c继续搅拌另外15min，随后在室温搅拌3h。将反应混合物倒入1nhcl中，并用mtbe萃取。将萃取物干燥(mgso4)，过滤并在真空中蒸发以得到作为黄色油的粗产物。使用biotage系统,100g柱，使用10-50％二氯甲烷/己烷纯化产物。得到3000mg(76％收率)期望的化合物。lc-ms(m+h)+:201。2-氯-4-甲磺酰基甲基-苯甲醛(19)的形成在室温向2-氯-4-甲基硫烷基甲基-苯甲醛(2000.00mg；9.97mmol；1.00当量)在dcm(80.00ml)中的搅拌溶液中加入3-氯过氧苯甲酸(3783.47mg；21.92mmol；2.20当量)。15min以后，白色固体沉淀出来。搅拌1小时以后，将反应混合物倒入饱和的nahco3水溶液，并用二氯甲烷萃取。使用biotage系统,100g柱，使用5-40％acoet:dcm，将粗制的混合物纯化。得到2000mg(78％收率)产物。lc-ms(m+h)+:233。3-(2-氯-4-甲磺酰基甲基-苯基)-6-甲基-[1,4]氧氮杂环庚烷(20)的形成这是一个2步反应。步骤1:将2-氯-4-甲磺酰基甲基-苯甲醛(75mg；0.32mmol；1.00当量)、2-甲基-3-三丁基锡烷基甲氧基-丙胺(126mg；0.32mmol；1.00当量)和4埃分子筛在dcm(1ml)中的混合物搅拌20小时。将混合物过滤并用于下一反应。步骤2:在室温向三氟甲磺酸铜(ii)(139.50mg；0.39mmol；1.50当量)在1,1,1,3,3,3-六氟-2-丙醇(4ml)中的搅拌溶液中加入2,6-二甲基吡啶(0.04ml；0.39mmol；1.50当量)。将反应混合物搅拌1.5小时，随后加入[1-(2-氯-4-甲磺酰基甲基-苯基)-亚甲-(e)-基]-(3-三丁基锡烷基甲氧基-丙基)-胺(195mg；0.32mmol；1.00当量)。将得到的反应混合物在室温搅拌过夜。将反应混合物与ch2cl2稀释，用12％的nh4oh水溶液和盐水(1:1)处理，并在室温剧烈搅拌15min。分离各层并将水层用ch2cl2萃取。将合并的有机层用h2o和盐水洗涤，经无水na2so4干燥，过滤，并浓缩。使用10-40％acoet:dcm，随后用5-20％meoh:dcm，通过biotage系统,330g柱纯化。分离出75mg(51％收率)标题化合物。lc-ms(m+h)+:318。4-[3-(2-氯-4-甲磺酰基甲基-苯基)-6-甲基-[1,4]氧氮杂环庚烷-4-基]-6-甲基-嘧啶-2-基胺(21)化合物c-63的形成向3-(2-氯-4-甲磺酰基甲基-苯基)-6-甲基-[1,4]氧氮杂环庚烷(75.00mg；0.24mmol；1.00当量)和2-氨基-4-氯-6-甲基嘧啶(67.76mg；0.47mmol；2.00当量)的混合物中加入1-丁醇(2.00ml)。将反应混合物在135c加热16小时。次日，记录lcms以证实反应结束。使用碱性条件,10-90％乙腈:h2o，将反应混合物原样加载到intershim制备系统上以得到44mg(44％收率)纯产物。lc-ms(m+h)+:425。1hnmr(400mhz,dmso-d6)d7.50(d,j＝8.2hz,1h),7.33(d,j＝2.1hz,1h),7.30(dd,j＝8.2,2.1hz,1h),5.79(s,2h),5.43(s,1h),5.22(s,1h),4.51-4.38(m,2h),4.03(dd,j＝13.6,4.4hz,1h),3.82(d,j＝15.0hz,1h),3.72-3.51(m,3h),2.76(s,3h),2.07(s,2h),1.93(s,3h),0.87(d,j＝7.0hz,3h)。类似于(21)制备化合物：4-[7-(2-氯-4-甲磺酰基甲基-苯基)-5-氧杂-8-氮杂-螺[2.6]壬-8-基]-6-甲基-嘧啶-2-基胺(22)化合物c-62的形成得到作为白色固体的4-[7-(2-氯-4-甲磺酰基甲基-苯基)-5-氧杂-8-氮杂-螺[2.6]壬-8-基]-6-甲基-嘧啶-2-基胺(30mg,30％收率)。lc-ms(m+h)+:437。1hnmr(400mhz,dmso-d6)d7.52(d,j＝8.2hz,1h),7.38(d,j＝2.2hz,1h),7.32(dd,j＝8.2,2.1hz,1h),5.81(s,2h),5.33(s,2h),4.56-4.38(m,3h),4.10(dd,j＝13.7,4.6hz,1h),4.01(d,j＝15.0hz,1h),3.85(dd,j＝13.4,10.3hz,2h),3.09(d,j＝12.1hz,1h),2.78(s,3h),1.94(s,3h),0.89(d,j＝22.3hz,1h),0.57(dt,j＝9.3,4.7hz,1h),0.39(ddt,j＝33.0,9.5,4.8hz,2h)。4-[3-(2-氯-4-甲磺酰基甲基-苯基)-6,6-二甲基-[1,4]氧氮杂环庚烷-4-基]-6-甲基-嘧啶-2-基胺(23)化合物c-73的形成得到作为白色固体的4-[3-(2-氯-4-甲磺酰基甲基-苯基)-6,6-二甲基-[1,4]氧氮杂环庚烷-4-基]-6-甲基-嘧啶-2-基胺(50mg,50％收率)。lc-ms(m+h)+:439。1hnmr(400mhz,dmso-d6)d7.50(d,j＝8.6hz,1h),7.30(d,j＝2.0hz,2h),5.85(s,1h),5.14(s,2h),4.44(s,2h),4.04(dd,j＝13.6,4.9hz,1h),3.60(dd,j＝13.5,11.1hz,1h),3.48-3.38(m,1h),3.32-3.22(m,4h,与h2o峰重叠),2.75(s,3h),1.93(s,3h),0.88(d,j＝4.3hz,6h)。4-[3-(2-氯-4-甲磺酰基甲基-苯基)-6-乙基-[1,4]氧氮杂环庚烷-4-基]-6-甲基-嘧啶-2-基胺(24)化合物c-74的形成得到作为白色固体的4-[3-(2-氯-4-甲磺酰基甲基-苯基)-6-乙基-[1,4]氧氮杂环庚烷-4-基]-6-甲基-嘧啶-2-基胺(40mg,40％收率)。lc-ms(m+h)+:439。1hnmr(400mhz,dmso-d6)d7.50(d,j＝8.2hz,1h),7.33(d,j＝2.2hz,1h),7.30(dd,j＝8.2,2.2hz,1h),5.81(s,2h),5.18(s,1h),4.50-4.38(m,2h),4.00(dd,j＝13.6,4.4hz,1h),3.83-3.75(m,2h),3.69(dd,j＝13.6,10.0hz,1h),3.54(dd,j＝12.1,2.8hz,1h),3.33(d,j＝2.7hz,3h,与h2o峰重叠),2.75(s,3h),1.92(s,3h),1.40(tq,j＝12.7,7.4,6.5hz,1h),1.29-1.14(m,1h),0.88(t,j＝7.4hz,3h)。4-[3-(2-氟-4-甲磺酰基甲基-苯基)-[1,4]氧氮杂环庚烷-4-基]-6-甲基-嘧啶-2-基胺(25)化合物c-11的形成得到作为白色固体的4-[3-(2-氟-4-甲磺酰基甲基-苯基)-[1,4]氧氮杂环庚烷-4-基]-6-甲基-嘧啶-2-基胺(15mg,44％收率)。lc-ms(m+h)+:395。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ7.31-7.18(m,3h),5.97(s,3h),4.49(s,2h),4.25-4.14(m,1h),3.96-3.90(m,1h),3.74(t,j＝12.0hz,1h),3.63(d,j＝11.9hz,1h),3.52(td,j＝11.7,3.9hz,1h),3.32(s,2h，与h2o峰重叠),2.92(s,3h),2.04(s,3h),1.77-1.69(m,2h)。4-[3-(2-氯-5-甲磺酰基甲基-苯基)-[1,4]氧氮杂环庚烷-4-基]-6-甲基-嘧啶-2-基胺(26)化合物c-12的形成得到作为白色固体的4-[3-(2-氯-5-甲磺酰基甲基-苯基)-[1,4]氧氮杂环庚烷-4-基]-6-甲基-嘧啶-2-基胺(55mg,54％收率)。lc-ms(m+h)+:411。1hnmr(400mhz,dmso-d6)d7.51(d,j＝8.1hz,1h),7.36(d,j＝2.1hz,1h),7.32(dd,j＝8.2,2.1hz,1h),5.66(d,j＝144.9hz,3h),4.55-4.39(m,2h),4.15(dd,j＝13.4,5.0hz,1h),3.92(dt,j＝12.2,3.8hz,1h),3.72-3.48(m,3h),3.33(s,2h,与h2o峰重叠),2.83(s,3h),1.99(s,3h),1.77(q,j＝3.7hz,2h)。手性sfc纯化以得到各对映异构体:化合物c-49和c-504-[(r)-3-(2-氟-4-甲磺酰基甲基-苯基)-[1,4]氧氮杂环庚烷-4-基]-6-甲基-嘧啶-2-基胺(27)化合物c-49的形成对外消旋混合物(25)进行sfc纯化:ic4.6x100mm柱，使用5-60％meoh(0.5％dmea)梯度方法5min，随后是50％meoh(0.5％dmea)等度方法3min。lc-ms(m+h)+:395。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ7.31-7.18(m,3h),5.97(s,3h),4.49(s,2h),4.25-4.14(m,1h),3.96-3.90(m,1h),3.74(t,j＝12.0hz,1h),3.63(d,j＝11.9hz,1h),3.52(td,j＝11.7,3.9hz,1h),3.32(s,2h，与h2o峰重叠),2.92(s,3h),2.04(s,3h),1.77-1.69(m,2h)。保留时间：5.06分钟。4-[(s)-3-(2-氟-4-甲磺酰基甲基-苯基)-[1,4]氧氮杂环庚烷-4-基]-6-甲基-嘧啶-2-基胺(27)化合物c-50的形成对外消旋混合物(25)进行sfc纯化:ic4.6x100mm柱，使用5-60％meoh(0.5％dmea)梯度方法5min，随后是50％meoh(0.5％dmea)等度方法3min。lc-ms(m+h)+:395。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ7.31-7.18(m,3h),5.97(s,3h),4.49(s,2h),4.25-4.14(m,1h),3.96-3.90(m,1h),3.74(t,j＝12.0hz,1h),3.63(d,j＝11.9hz,1h),3.52(td,j＝11.7,3.9hz,1h),3.32(s,2h，与h2o峰重叠),2.92(s,3h),2.04(s,3h),1.77-1.69(m,2h)。保留时间：5.50分钟。4-[(r)-3-(2-氯-5-甲磺酰基甲基-苯基)-[1,4]氧氮杂环庚烷-4-基]-6-甲基-嘧啶-2-基胺(29)化合物c-51对外消旋混合物(26)进行sfc纯化:od-h4.6x100mm柱，使用5-60％meoh(0.5％dmea)梯度方法5min，随后是50％meoh(0.5％dmea)等度方法3min。lc-ms(m+h)+:411。1hnmr(400mhz,dmso-d6)d7.51(d,j＝8.1hz,1h),7.36(d,j＝2.1hz,1h),7.32(dd,j＝8.2,2.1hz,1h),5.66(d,j＝144.9hz,3h),4.55-4.39(m,2h),4.15(dd,j＝13.4,5.0hz,1h),3.92(dt,j＝12.2,3.8hz,1h),3.72-3.48(m,3h),3.33(s,2h,与h2o峰重叠),2.83(s,3h),1.99(s,3h),1.77(q,j＝3.7hz,2h)。保留时间：2.37分钟。4-[(r)-3-(2-氯-5-甲磺酰基甲基-苯基)-[1,4]氧氮杂环庚烷-4-基]-6-甲基-嘧啶-2-基胺(30)化合物c-52对外消旋混合物(26)进行sfc纯化:od-h4.6x100mm柱，使用5-60％meoh(0.5％dmea)梯度方法5min，随后是50％meoh(0.5％dmea)等度方法3min。lc-ms(m+h)+:411。1hnmr(400mhz,dmso-d6)d7.51(d,j＝8.1hz,1h),7.36(d,j＝2.1hz,1h),7.32(dd,j＝8.2,2.1hz,1h),5.66(d,j＝144.9hz,3h),4.55-4.39(m,2h),4.15(dd,j＝13.4,5.0hz,1h),3.92(dt,j＝12.2,3.8hz,1h),3.72-3.48(m,3h),3.33(s,2h,与h2o峰重叠),2.83(s,3h),1.99(s,3h),1.77(q,j＝3.7hz,2h)。保留时间：2.77分钟。实施例58colo205报告物(reporter)测定使用下面描述的关于β-连环蛋白-tcf介导的报告物转录活性的测定操作，筛选本文描述的本发明的化合物。在具有激活的wnt信号传导的细胞中，我们已经发现，通过这些化合物的机制对er应激的诱导会导致该报告物基因的活性的迅速降低，并且测定中的活性与这些化合物作为er应激和upr的诱导剂的活性以及这些化合物的比活性的所有其它度量相关，所述其它度量包括钙释放、生存力以及这些化合物的放射性标记形式从它们在细胞中的特异性结合位点的置换。通过用质粒报告物构建体(来自sabiosciences，qiagen的一家公司)稳定转染癌细胞系(例如，结肠癌)的细胞来产生报告物细胞系，所述构建体包括驱动萤火虫萤光素酶基因表达的tcf/lef启动子。制备tcf/lef报告物构建体，其中将tcf/lef启动子(由sabiosceinces设计的具有最佳数目的tcf/lef结合位点的启动子)连接到萤火虫萤光素酶基因的上游。该构建体还可以包括嘌呤霉素抗性基因作为选择标记。该构建体还可以用于稳定转染colo205细胞，即一种具有突变的apc基因的结肠癌细胞系，所述突变的apc基因造成组成活性的β-连环蛋白。使用另一种含有萤光素酶基因的质粒构建体产生对照细胞系，所述质粒在不受β-连环蛋白激活的cmv基础启动子的控制下。将具有稳定转染的报告物构建体的colo205培养的细胞以大约10,000个细胞/孔铺板到384孔多孔板中24小时。然后使用20微摩尔的最高浓度以2倍系列稀释将试验化合物添加至孔中。每种细胞类型的一系列对照孔仅接受化合物溶剂。加入化合物后5小时，通过加入steadyglo发光试剂(promega)，测定萤光素酶的报告物活性。使用pherastar平板读数器(bmglabtech)测量报告物发光活性。将读数归一化至仅用dmso处理的细胞，然后将归一化的活性用于ic50计算。在表3中总结了colo205报告物测定数据：a<0.3μm；0.3μm≤b<1.0μm；1.0μm≤c<5.0μm；d≥5.0μm。hepg2xbp1报告物测定用编码未剪接的(u)xbp1的cdna的逆转录病毒转导hepg2肝细胞瘤细胞，该cdna含有未加工的内含子，其与萤火虫萤光素酶的cdna融合。在诱导er应激后，通过活性ire1α内切核酸酶剪接未加工的xbp1(u)的内含子。现在，所形成的剪接的(s)xbp1与萤光素酶在框架内，这造成活性萤光素酶蛋白的产生，从而导致生物发光。将hepg2xbp1(u)-luc细胞铺板，将具有稳定转染的报告物构建体的colo205培养的细胞以大约30,000个细胞/孔铺板到96孔多孔板中保持24小时。然后，使用27微摩尔的最高浓度，将试验化合物以3倍系列稀释添加到孔中。每种细胞类型的一系列对照孔仅接受化合物溶剂。加入化合物后6小时，通过加入steadyglo发光试剂(promega)，测定萤光素酶的报告物活性。使用pherastar平板读数器(bmglabtech)测量报告物发光活性。将读数归一化至仅用dmso处理的细胞，然后将归一化的活性用于ic50计算。在表3-5中总结了hepg2xbp1报告物测定数据：a<0.6μm；0.6μm≤b<2.0μm；2.0μm≤c<5.0μm；d≥5.0μm。钙通量(flux)测定本文所述的化合物通过引起细胞内钙通量诱导er应激。根据制造商的方案(moleculardevices,目录号r8186)在flipr3系统(moleculardevices)上使用钙5测定试剂盒测量colo-205细胞中的钙通量。测量钙通量36分钟。在表3中总结了colo-205钙通量测定数据：a<0.6μm；0.6μm≤b<2.0μm；2.0μm≤c<10.0μm；d≥10.0μm。细胞培养方法从液氮储存器中取出细胞，解冻并在适当的生长培养基中扩增。一旦扩增，将细胞以每孔500个细胞接种在384孔组织培养物处理过的平板中。24小时后，将细胞用试验化合物(在100nm和2um的浓度)处理0小时或处理96小时。在0小时或96小时结束时，使用atplite(perkinelmer)分析细胞状态以评估细胞对试验化合物的生物应答。在表4和5中总结了nci-h929(多发性骨髓瘤细胞)和du4475(乳腺癌细胞)中的ic50数据：a<1μm；1μm≤b<10.0μm；10.0μm≤c<25.0μm；d≥25.0μm。表3表4.表5。实施例59(±)-4-(3-(2-氯-4-(甲基磺酰基)苯基)-1,4-氧氮杂环庚烷-4-基)-6-甲基嘧啶-2-胺(i-66)和(r)-4-(3-(2-氯-4-(甲基磺酰基)苯基)-1,4-氧氮杂环庚烷-4-基)-6-甲基嘧啶-2-胺(i-67)和(s)-4-(3-(2-氯-4-(甲基磺酰基)苯基)-1,4-氧氮杂环庚烷-4-基)-6-甲基嘧啶-2-胺(i-68)的合成2-氯-4-甲基磺酰基-苯甲酸甲酯的形成给具有悬顶式搅拌器、温度探头、回流冷凝器和加料漏斗的5l3-颈rb烧瓶装入2-氯-4-甲基磺酰基苯甲酸(100g,426.2mmol)在甲醇(1.5l)中的溶液，搅拌10分钟，并然后用冰浴冷却至0℃。历时20分钟加入亚硫酰氯(40ml,548.4mmol)，历时1h达到环境温度，并然后温热至60℃，在该温度搅拌12h(过夜)，此时lcms和hplc-分析揭示起始原料的耗尽。hplc显示在1.23分钟的起始原料1峰保留时间,在2.37分钟的期望产物2峰保留时间。将反应混合物冷却至环境温度，在减压下浓缩，将粗制物质在乙酸乙酯(1l)和饱和nahco3水溶液(500ml)之间分配，搅拌20分钟，并然后分离有机相。将水层用乙酸乙酯(500ml)萃取，将合并的有机相用水(100ml)、盐水(100ml)洗涤，经na2so4干燥，过滤并在减压下浓缩以得到作为白色固体的2-氯-4-甲基磺酰基-苯甲酸甲酯(106g,99％)。1h-nmr符合结构。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.04(d,j＝1.6hz,1h),8.00-7.93(m,1h),7.88(dd,j＝8.1,1.8hz,1h),3.98(s,3h),3.08(s,3h)。(2-氯-4-甲基磺酰基-苯基)甲醇的形成给具有悬顶式搅拌器、温度探头和回流冷凝器的5l3-颈rb烧瓶装入在thf(1.3l)和甲醇(450ml)的混合物中的2-氯-4-甲基磺酰基-苯甲酸甲酯(110g,437.9mmol)，搅拌10分钟，并然后用冰浴冷却至0℃。历时30分钟分四份加入nabh4(85g,2.247mol)。加入以后，除去冷却浴并使其达到环境温度(观察到放热,tmax50℃)，在该温度(40-50℃)搅拌4h，此时tlc和hplc-分析揭示起始原料的耗尽。hplc显示在2.47分钟的起始原料1峰保留时间，在1.48分钟的期望产物3峰保留时间。tlc(50％的乙酸乙酯在庚烷中的溶液)显示起始原料rf＝0.5和产物rf＝0.4。将反应混合物冷却至环境温度，通过缓慢加入甲醇(100ml)进行淬灭，随后加入1nhcl水溶液(～1l)直到ph～7-8。将反应混合物用乙酸乙酯(2x500ml)萃取。将合并的有机相用盐水(～300ml)洗涤，经na2so4干燥，过滤并在减压下浓缩以得到作为白色固体的(2-氯-4-甲基磺酰基-苯基)甲醇(90g,92％)。1h-nmr符合结构。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.92(d,j＝1.8hz,1h),7.85(dd,j＝8.1,1.8hz,1h),7.78(d,j＝8.1hz,1h),4.87(d,j＝5.9hz,2h),3.06(s,3h)。将该物质不经进一步纯化用于下一步。2-氯-4-甲基磺酰基-苯甲醛的形成给具有悬顶式搅拌器、温度探头和回流冷凝器的5l3-颈rb烧瓶装入在chcl3(2.5l)中的(2-氯-4-甲基磺酰基-苯基)甲醇(96g,435.0mmol)，搅拌15分钟，并然后加入二氧化锰(250g,2.876mol)。将得到的反应混合物温热至45℃(放热tmax50℃)，在该温度搅拌3h，此时tlc-分析揭示起始原料的耗尽。tlc(50％etoac/庚烷)显示不再有起始原料(rf＝0.2)。将反应混合物穿过硅藻土床过滤，将床用dcm(3x100ml)洗涤，将合并的滤液在减压下浓缩以得到作为白色固体的2-氯-4-甲基磺酰基-苯甲醛(82.5g,86％)。1h-nmr符合结构。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ10.54(d,j＝0.8hz,1h),8.13-8.09(m,1h),8.07(d,j＝1.7hz,1h),7.95(ddd,j＝8.1,1.7,0.8hz,1h),3.11(s,3h)。2-氯-甲基磺酰基苯基氧氮杂环庚烷的形成向3-(三丁基甲锡烷基甲氧基)丙烷-1-胺(70g,185.1mmol)在无水二氯甲烷(1.4l)中的溶液中加入2-氯-4-甲基磺酰基-苯甲醛(40g,182.9mmol)，随后加入4埃分子筛(130g)。将混合物搅拌12h，此时等分试样的1h-nmr揭示起始原料的耗尽。1hnmr(300mhz,cdcl3)δ8.72(d,j＝0.5hz,1h),8.23(d,j＝8.2hz,1h),7.97(d,j＝1.6hz,1h),7.83(ddd,j＝8.2,1.8,0.7hz,1h),3.89-3.63(m,4h),3.40(t,j＝6.1hz,2h),3.07(s,3h),1.96(p,j＝6.7hz,2h),1.70-1.39(m,8h),1.40-1.19(m,6h),0.98-0.77(m,15h)。将反应混合物穿过硅藻土床过滤，将床用二氯甲烷(1.5l)洗涤。在含有六氟异丙醇(700ml)的单独烧瓶中加入2,6-二甲基吡啶(25ml,215.8mmol)，随后加入cu(otf)2(70g,193.5mmol)[将cu(otf)2在减压下在100℃干燥8h]。将蓝色悬浮液搅拌1h，然后一次性加入上面制备的亚胺溶液(产物3)。将绿色反应混合物在室温搅拌过夜。lcms显示与期望产物对应的小峰-rt＝0.48分钟(m+h)289.95。将混合物用1.7l2:1饱和nahco3水溶液和10％氢氧化铵稀释。搅拌30分钟以后，将有机相分离，用饱和nahco3水溶液(2x200ml)、盐水(～200ml)洗涤2次，经na2so4干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物用乙腈(600ml)稀释，用庚烷(4x100ml)洗涤以除去锡烷杂质。将乙腈相(底层)在减压下蒸发以得到黄色固体，将其与mtbe(400ml)一起研磨，穿过中度烧结玻璃漏斗(mediumfrittedfunnel)过滤，用mtbe(100ml)漂洗以得到作为黄色固体的期望产物4(28g,52％收率)。1h-nmr和lcms符合结构。1hnmr(400mhz,dmso)δ7.96-7.92(m,1h),7.92-7.83(m,2h),4.31(dd,j＝8.7,3.3hz,1h),3.94-3.78(m,2h),3.78-3.62(m,1h),3.36-3.28(m,2h),3.26(s,3h),3.18-3.04(m,1h),3.00-2.82(m,2h),1.98-1.71(m,2h)。esi-msm/z计算289.05396，实测290.1(m+1)+；保留时间：0.49分钟。将滤液在减压下浓缩以得到浅棕色油，将其通过硅胶色谱法(330gisco柱线性梯度,20cv,0％→100％乙酸乙酯，其含有1％et3n/ch2cl2)纯化，将含有期望产物的级分收集，在减压下浓缩，随后与mtbe(～100ml)一起研磨以得到作为黄色固体的期望产物4(5.8g)。1h-nmr符合结构。i-66的形成给具有悬顶式搅拌器、温度探头、回流冷凝器和氮气入口的2l3-颈rb烧瓶装入在n-buoh(550ml)中的3-(2-氯-4-甲基磺酰基-苯基)-1,4-氧氮杂环庚烷(28g,92.76mmol)，搅拌15分钟，并然后加入4-氯-6-甲基-嘧啶-2-胺(17g,118.4mmol)。将得到的反应混合物温热至118℃，在该温度搅拌14h(过夜)，此时hplc和lcms分析揭示起始原料的耗尽。将反应混合物冷却至环境温度(观察到沉淀)，用mtbe(500ml)稀释。搅拌30分钟，形成白色沉淀物，将其穿过中度烧结玻璃漏斗过滤，用mtbe(2x100ml)漂洗。将沉淀物(产物3的hcl盐)在乙酸乙酯(500ml)和饱和nahco3水溶液(～700ml)之间分配，搅拌30分钟(ph～8)，将有机相分离。将水相用乙酸乙酯(2x100ml)萃取，将合并的有机相用盐水(～100ml)洗涤，经na2so4干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物通过与10％的乙酸乙酯在mtbe中的溶液(500ml)一起研磨进行纯化，以得到作为白色固体的4-[3-(2-氯-4-甲基磺酰基-苯基)-1,4-氧氮杂环庚烷4-基]-6-甲基-嘧啶-2-胺(32g,86％)。1h-nmr和lcms符合结构。1hnmr(400mhz,dmso)δ7.96(d,j＝1.7hz,1h),7.82(dd,j＝8.2,1.8hz,1h),7.58(d,j＝8.2hz,1h),5.69(d,j＝8.6hz,1h),5.61(dd,j＝9.7,4.6hz,1h),5.46(s,2h),4.52(d,j＝15.6hz,1h),4.16(dd,j＝13.5,4.9hz,1h),3.92(dt,j＝12.0,3.8hz,1h),3.85-3.69(m,2h),3.66-3.53(m,1h),3.23(s,3h),2.05(s,3h),1.88-1.76(m,2h)。esi-msm/z计算396.1023，实测397.1(m+1)+；保留时间：0.55分钟。i-67和i-68的形成使用ad-h柱，用30％meoh和0.2％氨，通过sfc分离i-66(66g,166.3mmol)。通过sfc得到的峰b是期望的对映异构体(s-构象异构体)，将其溶解在ch2cl2(1l)中，用饱和nahco3水溶液(2x200ml)、水(50ml)、盐水(100ml)洗涤，经na2so4干燥，穿过硅胶床(～80g)过滤，将床用dcm(60ml)洗涤。将合并的滤液在减压下浓缩以得到～32g作为无定形物的期望产物，将其溶解在乙酸乙酯(200ml)中，在减压下浓缩。将该物质与mtbe(2x200ml)一起研磨以得到白色固体，随后与乙酸乙酯(200ml)以及乙酸乙酯与庚烷的1:1混合物(2x200ml)一起共沸，在真空干燥箱中在50℃干燥14h，以得到含有残余溶剂(乙酸乙酯～4.6摩尔％)的期望产物，将其在真空干燥箱中在70℃进一步干燥14h，以得到4-[(3s)-3-(2-氯-4-甲基磺酰基-苯基)-1,4-氧氮杂环庚烷-4-基]-6-甲基-嘧啶-2-胺(28.7g,85％)，其含有～2.6摩尔％的残余乙酸乙酯。1hnmr(400mhz,dmso)δ7.96(s,1h),7.83(dd,j＝8.2,1.4hz,1h),7.58(d,j＝8.2hz,1h),5.70(s,1h),5.66-5.55(m,1h),5.46(s,2h),4.52(d,j＝14.9hz,1h),4.16(dd,j＝13.5,4.9hz,1h),4.00-3.88(m,1h),3.85-3.70(m,2h),3.65-3.52(m,1h),3.23(s,3h),2.05(s,3h),1.88-1.72(m,2h)。esi-msm/z计算396.1023，实测397.15(m+1)+；保留时间：0.55分钟-xrpd证实物质是结晶性的。-dsc显示熔点194℃。-峰b的小分子x-射线晶体结构证实这是s-构象异构体。对于99.4％ee(峰b)，[α]d23＝29.47(c＝1.1,meoh)峰a(r-构象异构体)作为灰白色固体的4-[(3r)-3-(2-氯-4-甲基磺酰基-苯基)-1,4-氧氮杂环庚烷-4-基]-6-甲基-嘧啶-2-胺(25g,74％)。esi-msm/z计算396.1023，实测397.1(m+1)+；保留时间：0.55分钟对于99％ee(峰a)，[α]d23＝-23.33(c＝1.0,meoh)实施例603-氯-6,7-二氢-1,4-氧氮杂环庚三烯-4(5h)-甲醛的合成n-(3-羟丙基)氨基甲酸叔丁酯的形成给具有磁力搅拌器、温度探头的3-颈2lrb烧瓶装入在thf(450ml)和水(450ml)的混合物中的3-氨基丙烷-1-醇(43g,572.5mmol)，搅拌10分钟，并然后用冰浴冷却至0℃。历时10分钟逐份加入叔丁氧基羰基叔丁基碳酸酯(131g,600.2mmol)，并然后使得到的反应混合物历时12h(过夜)缓慢地达到环境温度，此时tlc(50％的乙酸乙酯在庚烷中的溶液)-分析揭示起始原料的耗尽。将反应混合物浓缩至～50％的体积(以除去thf)，并然后用dcm(2x500ml)萃取。将合并的有机萃取物用水(100ml)、盐水(100ml)洗涤，经na2so4干燥，过滤并在减压下浓缩以得到作为澄清无色油的n-(3-羟丙基)氨基甲酸叔丁酯(98g,98％)。1h-nmr符合结构。1hnmr(300mhz,氯仿-d)δ4.73(s,1h),3.66(t,j＝5.7hz,2h),3.28(t,j＝6.2hz,2h),2.55(s,1h),1.77-1.58(m,2h),1.44(s,9h)。2-[3-(叔丁氧基羰基氨基)丙氧基]乙酸的形成给具有悬顶式搅拌器、温度探头和回流冷凝器的3-颈2lrb烧瓶装入在甲苯(300ml)中的n-(3-羟丙基)氨基甲酸叔丁酯(42g,239.7mmol)和四丁基铵(溴离子(1))(4g,12.41mmol)，搅拌5分钟，并然后用冰浴冷却至0℃。加入naoh(200ml6m,1.200mol)，同时维持内部温度低于10℃并搅拌另外20分钟。历时5分钟加入在甲苯(50ml)中的2-溴乙酸叔丁酯(55g,282.0mmol)。将得到的反应混合物温热至60℃(tmax65℃)，在该温度搅拌14h。将反应混合物冷却至环境温度并分离各层，将水层用甲苯(60ml)萃取。将水相用冰浴冷却至0℃并用12nhcl酸化直到ph是3。加入乙酸乙酯(150ml)并分离各层，将水层用乙酸乙酯(50ml)萃取。将合并的有机层经na2so4干燥，过滤并在减压下浓缩以得到作为澄清无色油的2-[3-(叔丁氧基羰基氨基)丙氧基]乙酸(36g,61％)，其含有少量的乙酸乙酯。1hnmr(300mhz,meod)δ4.07(s,2h),3.60-3.54(m,2h),3.32-3.30(m,2h),1.79-1.70(m,2h),1.47(s,9h)将该物质不经进一步纯化用于下一步。2-(3-氨基丙氧基)乙酸甲酯的形成给具有磁力搅拌器、温度探头的3-颈1lrb烧瓶装入在甲醇(120.0ml)中的2-[3-(叔丁氧基羰基氨基)丙氧基]乙酸(12g,51.44mmol)，搅拌5分钟，并然后用冰浴冷却至0℃。历时10分钟加入亚硫酰氯(10ml,137.1mmol)，并然后缓慢地达到环境温度保持12h(过夜)。将反应混合物在减压下浓缩。将残余物与dcm(2x60ml)一起共沸以得到2-(3-氨基丙氧基)乙酸甲酯(盐酸盐)(10g,95％)，～90％纯度，作为澄清无色粘稠油。1h-nmr符合结构。1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ8.05(s,3h),4.12(s,2h),3.66(s,3h),3.54(t,j＝6.0hz,2h),2.84(t,j＝7.4hz,2h),1.95-1.75(m,2h)。将该物质不经进一步纯化用于下一步。1,4-氧氮杂环庚烷-3-酮的形成给具有磁力搅拌器、温度探头和回流冷凝器的3-颈1lrb烧瓶装入在甲醇(100ml)中的2-(3-氨基丙氧基)乙酸甲酯(盐酸盐)(10g,49.01mmol)，搅拌5分钟，并然后加入k2co3(14g,101.3mmol)。将得到的反应混合物温热至60℃，在该温度搅拌2h，观察到期望产物2斑点(tlc10％的甲醇在dcm中的溶液)，且基线斑点可以是起始原料)。将反应混合物冷却至环境温度，穿过硅藻土床过滤，将床用甲醇(2x25ml)洗涤。将合并的滤液在减压下浓缩。将残余物在dcm(150ml)和水(50ml)之间分配，分离有机相，用盐水(50ml)洗涤，经na2so4干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(40gisco柱线性梯度,20cv,0％→20％甲醇/dc)纯化，将含有期望产物的级分收集，在减压下浓缩以得到作为白色固体的1,4-氧氮杂环庚烷-3-酮(1.8g,32％)。1h-nmr符合结构。1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ7.65(s,1h),3.99(s,2h),3.83-3.61(m,2h),3.25-3.06(m,2h),1.87-1.62(m,2h)。3-氯-6,7-二氢-5h-1,4-氧氮杂环庚三烯-4-甲醛的形成给具有悬顶式搅拌器、温度探头、加料漏斗、氮气入口和回流冷凝器的3-颈2lrb烧瓶装入在dcm(300.0ml)中的dmf(141.6g,150.0ml,1.937mol)，搅拌5分钟，并然后用冰浴冷却至0℃。历时30分钟加入在dcm(100.0ml)中的pocl3(90ml,965.6mmol)，同时维持内部温度低于6℃。将反应混合物温热至40℃(注：反应混合物变成澄清的红色溶液并观察到放热，维持内部温度～40℃)，在该温度搅拌45分钟。历时40分钟加入在dcm(300ml)中的1,4-氧氮杂环庚烷-3-酮(50g,434.3mmol)，观察到放热，维持内部温度～40℃。将得到的反应混合物在该温度搅拌90分钟，此时tlc(10％的甲醇在dcm中的溶液)和lcms-分析揭示起始原料1的耗尽，主要峰rt＝0.51分钟(m+h)+189/191，其对应于脒中间体。将反应混合物冷却至环境温度，倒入碎冰(1.2l)，然后历时1h达到环境温度并搅拌另外1h。分离水层，用固体k2co3碱化直到ph9，使其达到环境温度，在该温度搅拌12h(过夜)，此时lcms-分析揭示在0.69分钟(m+1)+162.04的主要峰，其对应于期望产物2。将反应混合物用dcm(300ml)稀释，将有机层分离。将水层用dcm(100ml)萃取，将合并的有机萃取物经na2so4干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(330gisco柱线性梯度,20cv,0％→50％乙酸乙酯/庚烷-其含有1％et3n)纯化，将含有期望产物的级分收集，在减压下浓缩以得到作为澄清无色油的3-氯-6,7-二氢-5h-1,4-氧氮杂环庚三烯-4-甲醛(41g,58％)。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ8.32(旋转异构体；d,j＝157.3hz,1h),6.59(d,j＝4.2hz,1h),4.19-3.87(m,2h),3.85-3.51(m,2h),2.02-1.71(m,2h)。1h-nmr显示旋转异构体的混合物。通过与上面描述的那些类似的合成方法制备表2a中的化合物。下面列出了一些化合物的分析数据。当前第1页1 2 3 当前第1页1 2 3 

起点商标作为专业知识产权交易平台，可以帮助大家解决很多问题，如果大家想要了解更多知产交易信息请点击 【在线咨询】或添加微信 【19522093243】与客服一对一沟通，为大家解决相关问题。

此文章来源于网络,如有侵权,请联系删除