视黄醇类化合物及其钠盐的制备方法与流程

[0001]
本发明涉及一种视黄醇类化合物及其钠盐的制备方法。


背景技术：

[0002]
n-(13-顺式-视黄酰基)-l-半胱磺酸甲酯的结构式如式i所示(以下简称式i化合物)：式i化合物及其钠盐本身具有治疗作用，而且当其与多西他赛、多柔比星等细胞毒性化合物联用时，还具有协同作用。其可将溶解度差的药物(例如多西他赛、紫杉醇等)制备成水溶性制剂，能够增大该药物溶解度，增强药理活性；式i化合物与水溶性药物(例如多柔比星)可以制备成水溶性制剂，能够增大该药物的治疗窗，改进治疗功效。
[0003]
专利cn1668583a中报道了，在碳酸氢钠存在下，水、四氢呋喃和甲醇做溶剂来制备式i化合物。该制备方法得到的式i化合物的收率仅为63％，纯度未见报道；而且所需要的溶剂量较大，进而造成在后处理操作难度大，例如后续萃取过程中，萃取溶液用量大、极易发生乳化、难分离、萃取不完全等缺陷。
[0004]
鉴于此，亟需开发一种制备方法，高收率、高纯度地得到n-(13-顺式-视黄酰基)-l-半胱磺酸甲酯及钠盐，且溶剂用量少，后处理简单。


技术实现要素：

[0005]
本发明所要解决的技术问题为了克服现有技术中视黄醇类化合物及其钠盐的制备方法，收率低、所需溶剂量大、后处理操作难度大的缺陷，而提供了一种视黄醇类化合物及其钠盐的制备方法。本发明的制备方法可高收率高纯度得到视黄醇类化合物及其钠盐，且溶剂用量少，后处理简单。
[0006]
本发明是通过下述技术方案来解决上述技术问题的。
[0007]
本发明提供了一种视黄醇类化合物的制备方法，其包括以下步骤：在溶剂中，在有机碱存在下，将如式iv所示的化合物与如式iii所示的l-半胱磺酸甲酯进行如下式的酰化反应，得到如式ii所示的n-(13-顺式-视黄酰基)-l-半胱磺酸甲酯；
[0008]
其中，所述的溶剂为溶剂a、或、“溶剂a和溶剂b”，所述的溶剂a为酰胺类溶剂、亚砜类溶剂、吡咯烷酮类溶剂和六甲基磷酰胺中的一种或多种，所述的溶剂b为醚类溶剂、腈类溶剂和酮类溶剂中的一种或多种；
[0009]
所述的有机碱为叔胺类有机碱、吡啶类有机碱和吗啉类有机碱中的一种或多种；
[0010][0011]
所述的酰化反应的操作可以为本领域常规操作，本发明特别优选以下条件和操作：
[0012]
其中，所述的溶剂与所述的如式iv所示的化合物的体积质量比可以为27.4～49.6ml/g，还可以为27.4～33.0ml/g，例如29.3ml/g，33.1ml/g，32.7ml/g。
[0013]
其中，当所述的溶剂为“溶剂a和溶剂b”时，所述溶剂b与所述溶剂a的体积比可以为0.6:1～1.8:1，例如1.2:1、1.4:1、1.5:1。
[0014]
其中，当所述的溶剂a为酰胺类溶剂时，所述的酰胺类溶剂可以为n,n-二甲基甲酰胺和/或n,n-二甲基乙酰胺，还可以为n,n-二甲基甲酰胺。
[0015]
其中，当所述的溶剂a为亚砜类溶剂时，所述的亚砜类溶剂可以为二甲亚砜。
[0016]
其中，当所述的溶剂a吡咯烷酮类溶剂时，所述的吡咯烷酮类溶剂可以为n-甲基吡咯烷酮。
[0017]
其中，当所述的溶剂b为醚类溶剂时，所述的醚类溶剂可以为四氢呋喃。
[0018]
其中，当所述的溶剂b为腈类溶剂时，所述的腈类溶剂可以为乙腈。
[0019]
其中，当所述的溶剂b为醚类溶剂和腈类溶剂时，所述的醚类溶剂与腈类溶剂的体积比可以为0.5:1～2.5:1，例如1:2。
[0020]
其中，所述的有机碱与所述的如式iv所示的化合物的摩尔比可以为1.4:1～3.0:1，还可以为1.6:1～3.0:1，还可以为1.6:1～2.0:1，例如1.8:1。
[0021]
其中，当所述的有机碱为叔胺类有机碱时，所述的叔胺类有机碱可以为三乙胺、二异丙基乙胺和三正丁胺中的一种或多种，还可以为三乙胺或二异丙基乙胺。
[0022]
其中，所述的如式iii所示的化合物与所述的如式iv所示的化合物的摩尔比可以为1.0:1～3.0:1，例如1.4:1，1.5:1，1.6:1。
[0023]
其中，所述的酰化反应的温度可以为10～40℃，还可以为20～25℃。
[0024]
所述的酰化反应的进程可以采用本领域中的常规监测方法(例如tlc、hplc或nmr)进行监测，一般以所述的如式iv所示的化合物消失或不再反应作为反应的终点。所述的酰化反应的反应时间可为1～24h，还可以为2～4h。
[0025]
所述的酰化反应结束后，所述的如式ii所示的n-(13-顺式-视黄酰基)-l-半胱磺酸甲酯可以不经过后处理，直接进行下步反应。
[0026]
所述的酰化反应结束后，还可以进一步包括后处理步骤，例如浓缩(除去反应液中四氢呋喃和乙腈)。
[0027]
在本发明一实施方案中，所述的溶剂为“溶剂a和溶剂b”。
[0028]
在本发明一实施方案中，所述的溶剂a为酰胺类溶剂为酰胺类溶剂、亚砜类溶剂和吡咯烷酮类溶剂中的一种或多种。
[0029]
在本发明一实施方案中，所述的溶剂b为醚类溶剂和/或腈类溶剂。在本发明一实施方案中，所述的溶剂为“溶剂a和溶剂b”，所述溶剂a为酰胺类溶剂为酰胺类溶剂、亚砜类
溶剂和吡咯烷酮类溶剂中的一种或多种，所述的溶剂b为醚类溶剂和腈类溶剂。
[0030]
在本发明一实施方案中，所述的溶剂为“酰胺类溶剂、醚类溶剂和腈类溶剂”、“亚砜类溶剂、醚类溶剂和腈类溶剂”、或、“吡咯烷酮类溶剂、醚类溶剂和腈类溶剂”。
[0031]
在本发明一实施方案中，所述的有机碱为叔胺类有机碱。
[0032]
在本发明一实施方案中，所述的溶剂为“溶剂a和溶剂b”，所述的溶剂a为酰胺类溶剂、亚砜类溶剂和吡咯烷酮类溶剂中的一种或多种，所述的溶剂b为醚类溶剂和腈类溶剂；所述的有机碱为叔胺类有机碱。
[0033]
在本发明一实施方案中，所述的溶剂为“n,n-二甲基甲酰胺、四氢呋喃和乙腈”、“n,n-二甲基乙酰胺、四氢呋喃和乙腈”、“二甲亚砜、四氢呋喃和乙腈”或“n-甲基吡咯烷酮、四氢呋喃和乙腈”；所述的有机碱为三乙胺或二异丙基乙胺。
[0034]
所述的视黄酰类化合物的制备方法，其还可进一步包括以下步骤：在溶剂中，在有机碱存在的条件下，将如式v所示的13-顺式视黄酸与氯甲酸丁酯进行缩合反应，得到如式iv所示的化合物，即可；
[0035][0036]
所述的缩合反应的操作和条件可采用本领域此类反应常规的操作和条件，本发明特别优选以下的操作和条件：
[0037]
其中，所述的溶剂可以为醚类溶剂和/或腈类溶剂，还可以为醚类溶剂和腈类溶剂。当所述的溶剂为醚类溶剂和腈类溶剂时，所述的醚类溶剂与腈类溶剂的体积比可以为1:1～1:3，例如1:2。所述的醚类溶剂可以为四氢呋喃。所述的腈类溶剂可以为乙腈。所述的溶剂的用量不需进行特别限定。
[0038]
其中，所述的有机碱可以为叔胺类有机碱。所述的叔胺类有机碱可以为三乙胺和/或二异丙基乙胺。
[0039]
其中，所述的有机碱与如式v所示的13-顺式视黄酸的摩尔比可以为1.1:1～1.5:1，例如1.1:1。
[0040]
其中，所述的如式vi所示的氯甲酸丁酯与如式v所示的13-顺式视黄酸的摩尔比可以为1.1:1～1.2:1，例如1.1:1。
[0041]
其中，所述的缩合反应的温度可以为-30～-10℃，例如-20℃。
[0042]
所述的缩合反应的进程可以采用本领域常规监测方法(例如tlc、hplc或nmr)进行监测，一般以所述的如式v所示的13-顺式视黄酸消失或不再反应作为反应的终点。所述的缩合反应的反应时间可为0.5～1h，例如0.3h。
[0043]
所述的缩合反应结束后，可以不经后处理步骤，直接进行上述的酰化反应，例如将如式iv所示的化合物的反应液直接加入下步反应液中进行反应。
[0044]
本发明提供了还一种视黄醇类化合物的钠盐的制备方法，其包括以下步骤：
[0045]
步骤1：按照上述的视黄醇类化合物的制备方法，制得如式ii所示的n-(13-顺式-视黄酰基)-l-半胱磺酸甲酯；
[0046]
步骤2：将步骤1中得到的如式ii所示的n-(13-顺式-视黄酰基)-l-半胱磺酸甲酯与碱性试剂进行中和反应，得到如式i所示的n-(13-顺式-视黄酰基)-l-半胱磺酸甲酯的钠盐；
[0047][0048]
其中，步骤1中，所述的酰化反应的操作和条件均同前所述。
[0049]
步骤2中，将所述的如式i所示的n-(13-顺式-视黄酰基)-l-半胱磺酸甲酯转化为盐的操作和条件可以为本领域常规的操作和条件，本发明优选以下操作和条件：
[0050]
步骤2中，所述的反应的体系的ph值可以为7.2～7.8，例如ph值为7.5。
[0051]
步骤2中，所述的碱性试剂可以为碳酸钠和/或碳酸氢钠，可以为碳酸氢钠。
[0052]
步骤2中，所述的碱性试剂与所述的如式ii所示的n-(13-顺式-视黄酰基)-l-半胱磺酸甲酯的摩尔比可以为1.1～1.5，例如1.2。
[0053]
步骤2中，所述的碱性试剂可以为碱性试剂的饱和水溶液。
[0054]
步骤2中，所述的碱性试剂的加入方式可以为将“碱性试剂的饱和水溶液”加入到步骤1得到的反应液中。
[0055]
步骤2中，所述的酰化反应的温度可以为10～40℃，还可以为20～25℃。
[0056]
步骤2中，所述的酰化反应的进程可以采用本领域中的常规测试方法(例如tlc、hplc或nmr)进行监测，一般以所述的如式iv所示的化合物消失或不再反应作为反应的终点。所述的酰化反应的反应时间可为1～10h，例如1h。
[0057]
步骤2反应结束后，其还可进一步包括后处理步骤，例如：除杂、萃取、干燥、过滤、浓缩、重结晶。
[0058]
其中，所述的除杂步骤可以采用甲基叔丁基醚进行萃取。在所述的萃取步骤前还可以加入饱和的氯化钠溶液。所述的萃取的萃取溶剂可以为酯类溶剂(例如乙酸乙酯)。所述的干燥的干燥剂可以硫酸镁。所述的重结晶的溶剂可以为醇类溶剂(例如乙醇)。所述的重结晶的温度可以为-25～-10℃。所述的重结晶步骤后还可以进行干燥。所述的干燥可以为真空干燥(干燥温度为50℃)
[0059]
在不违背本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳
实例。
[0060]
本发明所用试剂和原料均市售可得。
[0061]
本发明的积极进步效果在于：本发明的制备方法得到的产品收率可达93％以上，纯度可达99％以上，而且溶剂用量少，后处理简单。
具体实施方式
[0062]
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
[0063]
式i化合物的纯度采用hplc检测，检测条件如下
[0064]
hplc检测条件：色谱柱：inertsil ods-sp(4.6
×
250mm，5μm)；流动相：乙腈：磷酸缓冲盐(55：45)；缓冲液：20mmol/l的磷酸二氢钾与磷酸氢二钠；流速：1.2ml/min；柱温：40℃；检测波长：353nm；进样体积：10μl。式i化合物的保留时间：6.596min；式iv化合物(原料峰)的保留时间：9.148min。
[0065]
以下实施例中采用下述的制备方法得到13-顺式视黄酸丁酸酐只是一个举例，本发明的视黄醇类化合物及其钠盐的制备方法也适用于其它来源的13-顺式视黄酸丁酸酐。
[0066]
实施例1
[0067]
13-顺式视黄酸丁酸酐反应液的制备：在100ml的四口瓶中，室温下，依次加入13-顺式视黄酸(2.7g，9mmol)、18ml四氢呋喃、36ml乙腈、1.4ml三乙胺，放入低温冷却槽，机械搅拌，反应体系降温至-20℃时，缓慢加入氯甲酸丁酯(1.26ml，9.9mmol)，加入完毕后，继续反应30min，得13-顺式视黄酸丁酸酐反应液，其中13-顺式视黄酸的转化率为100％。
[0068]
n-(13-顺式-视黄酰基)-l-半胱磺酸甲酯的钠盐的制备：在250ml的四口瓶中，室温下，依次加入l-半胱磺酸甲酯(2.97g，13.5mmol)、45ml n,n-二甲基甲酰胺、1.9ml三乙胺，机械搅拌，室温，搅拌30min后，开始缓慢加入上述得到的13-顺式视黄酸丁酸酐反应液。滴加完毕后，反应2h，旋掉反应液中的四氢呋喃和乙腈，加入50ml饱和碳酸氢钠水溶液，机械搅拌，室温，反应1h，溶剂体系ph值为7.5左右。用甲基叔丁基醚萃取未反应的13-顺式视黄酸(50ml
×
3)，萃取完后，水相中加入50ml饱和氯化钠溶液，用乙酸乙酯萃取反应产物(50ml
×
3)，萃取完后，乙酸乙酯相中加无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩，得到粗品，为黄褐色油状物，加入50ml乙醇，置于冰箱中24h后，拿出过滤，50℃真空干燥箱烘干得到3.96g淡黄色固体。产品收率92％；经hplc检测，其保留时间为6.596min，纯度99.75％；具体地见下表1数据。
[0069]
表1
[0070]
峰编号保留时间/min峰宽/(5％)min峰面积峰高/mv相对峰面积/％14.3250.16542137140.029625.4170.0001137312380.079935.7410.3191518416170.106746.5960.38114201585118660099.751757.7520.00045773500.0322
[0071]
1
h nmr(400mhz,dmso)δ8.18(d,j＝6.5hz,1h,nh),7.85(d,j＝15.4hz,1h,chc(ch
3
)＝chco),6.88(dd,j＝15.4,11.5hz,1h,ch＝chc(ch
3
)＝chco),6.25
–
6.10(m,3h,ch＝chc(ch
3
＝chch＝ch),5.70(s,1h,＝chco),4.49(dd,j＝12.2,6.4hz,1h,nch),3.58(s,3h,och
3
),2.86(d,j＝5.6hz,2h,sch
2
),1.99和1.95(d,j＝8.3hz,5h,s,3h,ch
2
c＝,ch
3
c＝(ch
3
)c(ch
3
＝chco),1.67(s,3h，ch
3
c＝c(ch
3
)
2
),1.61
–
1.51(m,2h，ch
2
ch
2
c(ch
3
)
2
),1.47
–
1.38(m,2h，ch
2
ch
2
c(ch
3
)
2
),1.00(s,6h，c(ch
3
)
2
)。
[0072]
实施例2
[0073]
13-顺式视黄酸丁酸酐反应液的制备：在100ml的四口瓶中，室温下，依次加入13-顺式视黄酸(2.7g，9mmol)、18ml四氢呋喃、36ml乙腈、1.5ml三乙胺，放入低温冷却槽，机械搅拌，反应体系降温至-20℃时，缓慢加入氯甲酸丁酯(1.26ml，9.9mmol)，加入完毕后，继续反应30min。得13-顺式视黄酸丁酸酐反应液，其中13-顺式视黄酸的转化率为100％。
[0074]
n-(13-顺式-视黄酰基)-l-半胱磺酸甲酯的钠盐的制备：在250ml的四口瓶中，室温下，依次加入l-半胱磺酸甲酯(2.77g，12.6mmol)、40ml n,n-二甲基甲酰胺、1.75ml三乙胺，机械搅拌，室温，搅拌30min后，开始缓慢加入上述得到的13-顺式视黄酸丁酸酐反应液。滴加完毕后，反应2h，旋掉反应液中的四氢呋喃和乙腈，加入50ml饱和碳酸氢钠水溶液，机械搅拌，室温，反应1h，溶剂体系ph值为7.5左右。用甲基叔丁基醚萃取未反应的13-顺式视黄酸(50ml
×
3)，萃取完后，水相中加入50ml饱和氯化钠溶液，用乙酸乙酯萃取反应产物(50ml
×
3)，萃取完后，乙酸乙酯相中加无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩，得到粗品，为黄褐色油状物，加入50ml乙醇，置于冰箱中24h后，拿出过滤，50℃真空干燥箱烘干得到3.79g淡黄色固体。产品收率93％，纯度99.62％，其
1
hnmr数据基本同实施例1中的数据。
[0075]
实施例3
[0076]
13-顺式视黄酸丁酸酐反应液的制备：在100ml的四口瓶中，室温下，依次加入13-顺式视黄酸(2.7g，9mmol)、18ml四氢呋喃、36ml乙腈、1.5ml三乙胺，放入低温冷却槽，机械搅拌，反应体系降温至-20℃时，缓慢加入氯甲酸丁酯(1.26ml，9.9mmol)，加入完毕后，继续反应30min。得13-顺式视黄酸丁酸酐反应液，其中13-顺式视黄酸的转化率为100％。
[0077]
n-(13-顺式-视黄酰基)-l-半胱磺酸甲酯的钠盐的制备：在250ml的四口瓶中，室温下，依次加入l-半胱磺酸甲酯(3.12g，14.4mmol)、90ml n,n-二甲基甲酰胺、2ml三乙胺，机械搅拌，室温，搅拌30min后，开始缓慢加入上述得到的13-顺式视黄酸丁酸酐反应液。滴加完毕后，反应2h，旋掉反应液中的四氢呋喃和乙腈，加入50ml饱和碳酸氢钠水溶液，机械搅拌，室温，反应1h，溶剂体系ph值为7.5左右。用甲基叔丁基醚萃取未反应的13-顺式视黄酸(50ml
×
3)，萃取完后，水相中加入50ml饱和氯化钠溶液，用乙酸乙酯萃取反应产物(50ml
×
3)，萃取完后，乙酸乙酯相中加无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩，得到粗品，为黄褐色油状物，加入50ml乙醇，置于冰箱中24h后，拿出过滤，50℃真空干燥箱烘干得到3.85g淡黄色固体。产品收率90％，纯度99.55％，其
1
hnmr数据基本同实施例1中的数据。
[0078]
实施例4
[0079]
13-顺式视黄酸丁酸酐反应液的制备：在100ml的四口瓶中，室温下，依次加入13-顺式视黄酸(2.7g，9mmol)、18ml四氢呋喃、36ml乙腈、1.5ml三乙胺，放入低温冷却槽，机械搅拌，反应体系降温至-20℃时，缓慢加入氯甲酸丁酯(1.26ml，9.9mmol)，加入完毕后，继续反应30min。得13-顺式视黄酸丁酸酐反应液，其中13-顺式视黄酸的转化率为100％)。
[0080]
n-(13-顺式-视黄酰基)-l-半胱磺酸甲酯的钠盐的制备：在250ml的四口瓶中，室温下，依次加入l-半胱磺酸甲酯(2.7g，9mmol)、35ml n,n-二甲基甲酰胺、3ml二异丙基乙胺，机械搅拌，室温，搅拌30min后，开始缓慢加入上述得到的13-顺式视黄酸丁酸酐反应液。滴加完毕后，反应2h，旋掉反应液中的四氢呋喃和乙腈，加入50ml饱和碳酸氢钠水溶液，机械搅拌，室温，反应1h，溶剂体系ph值为7.5左右。用甲基叔丁基醚萃取未反应的13-顺式视黄酸(50ml
×
3)，萃取完后，水相中加入50ml饱和氯化钠溶液，用乙酸乙酯萃取反应产物(50ml
×
3)，萃取完后，乙酸乙酯相中加无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩，得到粗品，为黄褐色油状物，加入50ml乙醇，置于冰箱中24h后，拿出过滤，50℃真空干燥箱烘干得到3.66g淡黄色固体。产品收率91％，纯度99.47％，其
1
hnmr数据基本同实施例1中的数据。
[0081]
实施例5
[0082]
13-顺式视黄酸丁酸酐反应液的制备：在100ml的四口瓶中，室温下，依次加入13-顺式视黄酸(2.7g，9mmol)、18ml四氢呋喃、36ml乙腈、1.4ml三乙胺，放入低温冷却槽，机械搅拌，反应体系降温至-20℃时，缓慢加入氯甲酸丁酯(1.26ml，9.9mmol)，加入完毕后，继续反应30min。得13-顺式视黄酸丁酸酐反应液，其中13-顺式视黄酸的转化率为100％。
[0083]
n-(13-顺式-视黄酰基)-l-半胱磺酸甲酯的钠盐的制备：在250ml的四口瓶中，室温下，依次加入l-半胱磺酸甲酯(2.97g，13.5mmol)、45ml二甲亚砜、2.3ml三乙胺，机械搅拌，室温，搅拌30min后，开始缓慢加入上述得到的13-顺式视黄酸丁酸酐反应液。滴加完毕后，反应2h，旋掉反应液中的四氢呋喃和乙腈，加入50ml饱和碳酸氢钠水溶液，机械搅拌，室温，反应1h，溶剂体系ph值为7.5左右。用甲基叔丁基醚萃取未反应的13-顺式视黄酸(50ml
×
3)，萃取完后，水相中加入50ml饱和氯化钠溶液，用乙酸乙酯萃取反应产物(50ml
×
3)，萃取完后，乙酸乙酯相中加无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩，得到粗品，为黄褐色油状物，加入50ml乙醇，置于冰箱中24h后，拿出过滤，50℃真空干燥箱烘干得到3.76g淡黄色固体。产品收率90％，纯度99.42％，其
1
hnmr数据基本同实施例1中的数据，其中13-顺式视黄酸的转化率为100％。
[0084]
实施例6
[0085]
13-顺式视黄酸丁酸酐反应液的制备：在100ml的四口瓶中，室温下，依次加入13-顺式视黄酸(2.7g，9mmol)、18ml四氢呋喃、36ml乙腈、1.5ml三乙胺，放入低温冷却槽，机械搅拌，反应体系降温至-20℃时，缓慢加入氯甲酸丁酯(1.26ml，9.9mmol)，加入完毕后，继续反应30min。得13-顺式视黄酸丁酸酐反应液。
[0086]
n-(13-顺式-视黄酰基)-l-半胱磺酸甲酯的钠盐的制备：在250ml的四口瓶中，室温下，依次加入l-半胱磺酸甲酯(2.97g，13.5mmol)、30ml二甲亚砜、2ml三乙胺，机械搅拌，室温，搅拌30min后，开始缓慢加入上述得到的13-顺式视黄酸丁酸酐反应液。滴加完毕后，反应2h，旋掉反应液中的四氢呋喃和乙腈，加入50ml饱和碳酸氢钠水溶液，机械搅拌，室温，反应1h，溶剂体系ph值为7.5左右。用甲基叔丁基醚萃取未反应的13-顺式视黄酸(50ml
×
3)，萃取完后，水相中加入50ml饱和氯化钠溶液，用乙酸乙酯萃取反应产物(50ml
×
3)，萃取完后，乙酸乙酯相中加无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩，得到粗品，为黄褐色油状物，加入50ml乙醇，置于冰箱中24h后，拿出过滤，50℃真空干燥箱烘干得到3.67g淡黄色固体。产品收率91％，纯度99.41％，其
1
hnmr数据基本同实施例1中的数据。
[0087]
实施例7
[0088]
13-顺式视黄酸丁酸酐反应液的制备：在100ml的四口瓶中，室温下，依次加入13-顺式视黄酸(2.7g，9mmol)、18ml四氢呋喃、36ml乙腈、1.4ml三乙胺，放入低温冷却槽，机械搅拌，反应体系降温至-20℃时，缓慢加入氯甲酸丁酯(1.26ml，9.9mmol)，加入完毕后，继续反应30min。得13-顺式视黄酸丁酸酐反应液，其中13-顺式视黄酸的转化率为100％。
[0089]
n-(13-顺式-视黄酰基)-l-半胱磺酸甲酯的钠盐的制备：在250ml的四口瓶中，室温下，依次加入l-半胱磺酸甲酯(2.97g，13.5mmol)、45ml二甲亚砜、2.5ml二异丙基乙胺，机械搅拌，室温，搅拌30min后，开始缓慢加入上述得到的13-顺式视黄酸丁酸酐反应液。滴加完毕后，反应2h，旋掉反应液中的四氢呋喃和乙腈，加入50ml饱和碳酸氢钠水溶液，机械搅拌，室温，反应1h，溶剂体系ph值为7.5左右。用甲基叔丁基醚萃取未反应的13-顺式视黄酸(50ml
×
3)，萃取完后，水相中加入50ml饱和氯化钠溶液，用乙酸乙酯萃取反应产物(50ml
×
3)，萃取完后，乙酸乙酯相中加无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩，得到粗品，为黄褐色油状物，加入50ml乙醇，置于冰箱中24h后，拿出过滤，50℃真空干燥箱烘干得到3.73g淡黄色固体。产品收率90％，纯度99.25％，其
1
hnmr数据基本同实施例1中的数据。
[0090]
实施例8
[0091]
13-顺式视黄酸丁酸酐反应液的制备：在100ml的四口瓶中，室温下，依次加入13-顺式视黄酸(2.7g，9mmol)、18ml四氢呋喃、36ml乙腈、1.5ml三乙胺，放入低温冷却槽，机械搅拌，反应体系降温至-20℃时，缓慢加入氯甲酸丁酯(1.26ml，9.9mmol)，加入完毕后，继续反应30min。得13-顺式视黄酸丁酸酐反应液，其中13-顺式视黄酸的转化率为100％。
[0092]
n-(13-顺式-视黄酰基)-l-半胱磺酸甲酯的钠盐的制备：在250ml的四口瓶中，室温下，依次加入l-半胱磺酸甲酯(2.97g，13.5mmol)、45ml二甲亚砜、3.1ml二异丙基乙胺，机械搅拌，室温，搅拌30min后，开始缓慢加入上述得到的13-顺式视黄酸丁酸酐反应液。滴加完毕后，反应2h，旋掉反应液中的四氢呋喃和乙腈，加入50ml饱和碳酸氢钠水溶液，机械搅拌，室温，反应1h，溶剂体系ph值为7.5左右。用甲基叔丁基醚萃取未反应的13-顺式视黄酸(50ml
×
3)，萃取完后，水相中加入50ml饱和氯化钠溶液，用乙酸乙酯萃取反应产物(50ml
×
3)，萃取完后，乙酸乙酯相中加无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩，得到粗品，为黄褐色油状物，加入50ml乙醇，置于冰箱中24h后，拿出过滤，50℃真空干燥箱烘干得到3.78g淡黄色固体。产品收率90％，纯度99.35％，其
1
hnmr数据基本同实施例1中的数据。
[0093]
实施例9
[0094]
13-顺式视黄酸丁酸酐反应液的制备：在100ml的四口瓶中，室温下，依次加入13-顺式视黄酸(2.7g，9mmol)、18ml四氢呋喃、36ml乙腈、1.5ml三乙胺，放入低温冷却槽，机械搅拌，反应体系降温至-20℃时，缓慢加入氯甲酸丁酯(1.26ml，9.9mmol)，加入完毕后，继续反应30min。得13-顺式视黄酸丁酸酐反应液，其中13-顺式视黄酸的转化率为100％。
[0095]
n-(13-顺式-视黄酰基)-l-半胱磺酸甲酯的钠盐的制备：在250ml的四口瓶中，室温下，依次加入l-半胱磺酸甲酯(2.97g，13.5mmol)、45ml n-甲基吡咯烷酮、2.5ml三乙胺，机械搅拌，室温，搅拌30min后，开始缓慢加入上述得到的13-顺式视黄酸丁酸酐反应液。滴加完毕后，反应2h，旋掉反应液中的四氢呋喃和乙腈，加入50ml饱和碳酸氢钠水溶液，机械搅拌，室温，反应1h，溶剂体系ph值为7.5左右。用甲基叔丁基醚萃取未反应的13-顺式视黄酸(50ml
×
3)，萃取完后，水相中加入50ml饱和氯化钠溶液，用乙酸乙酯萃取反应产物(50ml
×
3)，萃取完后，乙酸乙酯相中加无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩，得到粗品，为黄褐色油状物，
加入50ml乙醇，置于冰箱中24h后，拿出过滤，50℃真空干燥箱烘干得到3.81g淡黄色固体。产品收率91％，纯度99.62％，其
1
hnmr数据基本同实施例1中的数据。
[0096]
实施例10
[0097]
13-顺式视黄酸丁酸酐反应液的制备：在100ml的四口瓶中，室温下，依次加入13-顺式视黄酸(2.7g，9mmol)、18ml四氢呋喃、36ml乙腈、1.5ml三乙胺，放入低温冷却槽，机械搅拌，反应体系降温至-20℃时，缓慢加入氯甲酸丁酯(1.26ml，9.9mmol)，加入完毕后，继续反应30min。得13-顺式视黄酸丁酸酐反应液，其中13-顺式视黄酸的转化率为100％。
[0098]
n-(13-顺式-视黄酰基)-l-半胱磺酸甲酯的钠盐的制备：在250ml的四口瓶中，室温下，依次加入l-半胱磺酸甲酯(2.97g，13.5mmol)、40ml n-甲基吡咯烷酮、3ml二异丙基乙胺，机械搅拌，室温，搅拌30min后，开始缓慢加入上述得到的13-顺式视黄酸丁酸酐反应液。滴加完毕后，反应2h，旋掉反应液中的四氢呋喃和乙腈，加入50ml饱和碳酸氢钠水溶液，机械搅拌，室温，反应1h，溶剂体系ph值为7.5左右。用甲基叔丁基醚萃取未反应的13-顺式视黄酸(50ml
×
3)，萃取完后，水相中加入50ml饱和氯化钠溶液，用乙酸乙酯萃取反应产物(50ml
×
3)，萃取完后，乙酸乙酯相中加无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩，得到粗品，为黄褐色油状物，加入50ml乙醇，置于冰箱中24h后，拿出过滤，50℃真空干燥箱烘干得到3.72g淡黄色固体。产品收率91％，纯度99.44％，其
1
hnmr数据基本同实施例1中的数据。
[0099]
实施例11
[0100]
13-顺式视黄酸丁酸酐反应液的制备：在100ml的四口瓶中，室温下，依次加入13-顺式视黄酸(2.7g，9mmol)、18ml四氢呋喃、36ml乙腈、1.5ml三乙胺，放入低温冷却槽，机械搅拌，反应体系降温至-20℃时，缓慢加入氯甲酸丁酯(1.26ml，9.9mmol)，加入完毕后，继续反应30min。得13-顺式视黄酸丁酸酐反应液，其中13-顺式视黄酸的转化率为100％。
[0101]
n-(13-顺式-视黄酰基)-l-半胱磺酸甲酯的钠盐的制备：在250ml的四口瓶中，室温下，依次加入l-半胱磺酸甲酯(2.97g，13.5mmol)、45ml n,n-二甲基乙酰胺、2.5ml三乙胺，机械搅拌，室温，搅拌30min后，开始缓慢加入上述得到的13-顺式视黄酸丁酸酐反应液。滴加完毕后，反应2h，旋掉反应液中的四氢呋喃和乙腈，加入50ml饱和碳酸氢钠水溶液，机械搅拌，室温，反应1h，溶剂体系ph值为7.5左右。用甲基叔丁基醚萃取未反应的13-顺式视黄酸(50ml
×
3)，萃取完后，水相中加入50ml饱和氯化钠溶液，用乙酸乙酯萃取反应产物(50ml
×
3)，萃取完后，乙酸乙酯相中加无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩，得到粗品，为黄褐色油状物，加入50ml乙醇，置于冰箱中24h后，拿出过滤，50℃真空干燥箱烘干得到3.78g淡黄色固体。产品收率90％，纯度99.51％，其
1
hnmr数据基本同实施例1中的数据。
[0102]
实施例12
[0103]
13-顺式视黄酸丁酸酐反应液的制备：在100ml的四口瓶中，室温下，依次加入13-顺式视黄酸(2.7g，9mmol)、18ml四氢呋喃、36ml乙腈、1.5ml三乙胺，放入低温冷却槽，机械搅拌，反应体系降温至-20℃时，缓慢加入氯甲酸丁酯(1.26ml，9.9mmol)，加入完毕后，继续反应30min。得13-顺式视黄酸丁酸酐反应液，其中13-顺式视黄酸的转化率为100％。
[0104]
n-(13-顺式-视黄酰基)-l-半胱磺酸甲酯的钠盐的制备：在250ml的四口瓶中，室温下，依次加入l-半胱磺酸甲酯(2.97g，13.5mmol)、45ml n,n-二甲基乙酰胺、1.9ml三乙胺，机械搅拌，室温，搅拌30min后，开始缓慢加入上述得到的13-顺式视黄酸丁酸酐反应液。滴加完毕后，反应2h，旋掉反应液中的四氢呋喃和乙腈，加入50ml饱和碳酸氢钠水溶液，机
械搅拌，室温，反应1h，溶剂体系ph值为7.5左右。用甲基叔丁基醚萃取未反应的13-顺式视黄酸(50ml
×
3)，萃取完后，水相中加入50ml饱和氯化钠溶液，用乙酸乙酯萃取反应产物(50ml
×
3)，萃取完后，乙酸乙酯相中加无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩，得到粗品，为黄褐色油状物，加入50ml乙醇，置于冰箱中24h后，拿出过滤，50℃真空干燥箱烘干得到3.79g淡黄色固体。产品收率90％，纯度99.31％，其
1
hnmr数据基本同实施例1中的数据。
[0105]
实施例13
[0106]
13-顺式视黄酸丁酸酐反应液的制备：在100ml的四口瓶中，室温下，依次加入13-顺式视黄酸(2.7g，9mmol)、18ml四氢呋喃、36ml乙腈、1.5ml三乙胺，放入低温冷却槽，机械搅拌，反应体系降温至-20℃时，缓慢加入氯甲酸丁酯(1.26ml，9.9mmol)，加入完毕后，继续反应30min。得13-顺式视黄酸丁酸酐反应液，其中13-顺式视黄酸的转化率为100％。
[0107]
n-(13-顺式-视黄酰基)-l-半胱磺酸甲酯的钠盐的制备：在250ml的四口瓶中，室温下，依次加入l-半胱磺酸甲酯(2.97g，13.5mmol)、45ml n,n-二甲基乙酰胺、3ml二异丙基乙胺，机械搅拌，室温，搅拌30min后，开始缓慢加入上述得到的13-顺式视黄酸丁酸酐反应液。滴加完毕后，反应2h，旋掉反应液中的四氢呋喃和乙腈，加入50ml饱和碳酸氢钠水溶液，机械搅拌，室温，反应1h，溶剂体系ph值为7.5左右。用甲基叔丁基醚萃取未反应的13-顺式视黄酸(50ml
×
3)，萃取完后，水相中加入50ml饱和氯化钠溶液，用乙酸乙酯萃取反应产物(50ml
×
3)，萃取完后，乙酸乙酯相中加无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩，得到粗品，为黄褐色油状物，加入50ml乙醇，置于冰箱中24h后，拿出过滤，50℃真空干燥箱烘干得到3.74g淡黄色固体。产品收率90％，纯度99.48％，其
1
hnmr数据基本同实施例1中的数据。
[0108]
实施例14
[0109]
13-顺式视黄酸丁酸酐反应液的制备：在100ml的四口瓶中，室温下，依次加入13-顺式视黄酸(2.7g，9mmol)、18ml四氢呋喃、36ml乙腈、1.5ml三乙胺，放入低温冷却槽，机械搅拌，反应体系降温至-20℃时，缓慢加入氯甲酸丁酯(1.26ml，9.9mmol)，加入完毕后，继续反应30min。得13-顺式视黄酸丁酸酐反应液，其中13-顺式视黄酸的转化率为100％。
[0110]
n-(13-顺式-视黄酰基)-l-半胱磺酸甲酯的钠盐的制备：在250ml的四口瓶中，室温下，依次加入l-半胱磺酸甲酯(2.97g，13.5mmol)、45ml n,n-二甲基乙酰胺、2.4ml二异丙基乙胺，机械搅拌，室温，搅拌30min后，开始缓慢加入上述得到的13-顺式视黄酸丁酸酐反应液。滴加完毕后，反应2h，旋掉反应液中的四氢呋喃和乙腈，加入50ml饱和碳酸氢钠水溶液，机械搅拌，室温，反应1h，溶剂体系ph值为7.5左右。用甲基叔丁基醚萃取未反应的13-顺式视黄酸(50ml
×
3)，萃取完后，水相中加入50ml饱和氯化钠溶液，用乙酸乙酯萃取反应产物(50ml
×
3)，萃取完后，乙酸乙酯相中加无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩，得到粗品，为黄褐色油状物，加入50ml乙醇，置于冰箱中24h后，拿出过滤，50℃真空干燥箱烘干得到3.75g淡黄色固体。产品收率90％，纯度99.23％，其
1
hnmr数据基本同实施例1中的数据。
[0111]
对比例1
[0112]
对比例1中的条件参照cn1668583a说明书第34页实施例1中条件。
[0113]
13-顺式视黄酸丁酸酐反应液的制备：在100ml的四口瓶中，室温下，依次加入13-顺式视黄酸(2.7g，9mmol)、18ml四氢呋喃、36ml乙腈、1.5ml三乙胺，放入低温冷却槽，机械搅拌，反应体系降温至-20℃时，缓慢加入氯甲酸丁酯(1.26ml，9.9mmol)，加入完毕后，继续反应30min。得13-顺式视黄酸丁酸酐反应液，其中13-顺式视黄酸的转化率为100％。
顺式视黄酸(2.7g，9mmol)、18ml四氢呋喃、36ml乙腈、1.5ml三乙胺，放入低温冷却槽，机械搅拌，反应体系降温至-20℃时，缓慢加入氯甲酸丁酯(1.26ml，9.9mmol)，加入完毕后，继续反应30min。得13-顺式视黄酸丁酸酐反应液，其中13-顺式视黄酸的转化率为100％。
[0123]
n-(13-顺式-视黄酰基)-l-半胱磺酸甲酯的钠盐的制备：过滤上述得到的13-顺式视黄酸丁酸酐反应液，并将其缓慢加入至l-半胱磺酸甲酯(2.97g，13.5mmol)的溶液(溶剂为44ml甲醇、270ml四氢呋喃、180ml水、2.4ml三乙胺)中，机械搅拌，室温。滴加完毕后，反应10h，旋掉反应液中的四氢呋喃和乙腈，加入270ml水至残余溶液中，将未反应的13-顺式视黄酸用乙醚(5
×
100ml)萃取。将200ml饱和氯化钠溶液加入到该水溶液中，产物经乙酸乙酯(3
×
100ml)萃取。减压蒸发溶剂。得到粗品，为黄褐色油状物，加入360ml乙醇，滤出所有不溶性杂质，减压蒸发乙醇，50℃真空干燥箱烘干得到1.54g淡黄色固体。产品收率35％，纯度95.64％。
[0124]
对比例4
[0125]
13-顺式视黄酸丁酸酐反应液的制备：在100ml的四口瓶中，室温下，依次加入13-顺式视黄酸(2.7g，9mmol)、18ml四氢呋喃、36ml乙腈、1.5ml三乙胺，放入低温冷却槽，机械搅拌，反应体系降温至-20℃时，缓慢加入氯甲酸丁酯(1.26ml，9.9mmol)，加入完毕后，继续反应30min。得13-顺式视黄酸丁酸酐反应液，其中13-顺式视黄酸的转化率为100％。
[0126]
n-(13-顺式-视黄酰基)-l-半胱磺酸甲酯的钠盐的制备：在250ml的四口瓶中，室温下，依次加入l-半胱磺酸甲酯(2.97g，13.5mmol)、150ml四氢呋喃、2.4ml三乙胺，机械搅拌，室温，搅拌30min后，开始缓慢加入上述得到的13-顺式视黄酸丁酸酐反应液。滴加完毕后，反应2h，旋掉反应液中的四氢呋喃和乙腈，加入50ml饱和碳酸氢钠水溶液，机械搅拌，室温，反应1h，溶剂体系ph值为7.5左右。用甲基叔丁基醚萃取未反应的13-顺式视黄酸(50ml
×
3)，萃取完后，水相中加入50ml饱和氯化钠溶液，用乙酸乙酯萃取反应产物(50ml
×
3)，萃取完后，乙酸乙酯相中加无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩，得到粗品，为黄褐色油状物，加入50ml乙醇，置于冰箱中24h后，拿出过滤，50℃真空干燥箱烘干得到1.39g淡黄色固体。产品收率32％，纯度93.68％。
[0127]
由上述对比例可知，当溶剂或者碱不在本申请范围内，由该方法制得的产品收率显著低于本申请，而且纯度也低于本申请。

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