一种N-(2-烷氧酰甲基萘)喹啉-2-甲酰胺类似物的制备方法与流程

一种n-(2-烷氧酰甲基萘)喹啉-2-甲酰胺类似物的制备方法
技术领域
[0001]
本发明属于有机合成领域，具体涉及一种n-(2-烷氧酰甲基萘)喹啉-2-甲酰胺类似物的制备方法。


背景技术：

[0002]
阿朴菲类生物碱是一类自然界中广泛分布的异喹啉生物碱(式1列出了几种常见的阿朴菲类生物碱)(天然产物研究与开发，2006，18(2)：316-324)。研究表明，阿朴菲类生物碱具有良好的抗帕金森病(j.med.chem.2007,50,171-181)、抗肿瘤(anti-cancer.agent.me.2005,5,173-182)、抗病毒(nat.prod.res.2009,24,1395-1402)、抗脊髓灰白质病毒(j.nat.prod.1998,61,480-484)等生物活性。
[0003][0004]
式1
[0005]
n-(2-烷氧酰甲基萘)喹啉-2-甲酰胺类似物可以用于合成阿朴菲类生物碱，具体过程如下：
[0006]
[0007]
通过分子内亲核取代反应构筑四环骨架的方法操作条件简单，副反应少，用于合成阿朴菲类生物碱具有很大的优势，不过n-(2-烷氧酰甲基萘)喹啉-2-甲酰胺类似物不易合成，尤其是带有各种官能团的原料。


技术实现要素：

[0008]
本发明提供了一种n-(2-烷氧酰甲基萘)喹啉-2-甲酰胺类似物的制备方法，该制备方法操作简单，合成的n-(2-烷氧酰甲基萘)喹啉-2-甲酰胺类似物可以带有多种官能团。
[0009]
一种n-(2-烷氧酰甲基萘)喹啉-2-甲酰胺类似物的制备方法，包括以下步骤：在钯催化剂和添加剂的作用下，喹啉-2-羧酸萘-1-酰胺和α-卤代羧酸酯在有机溶剂下进行反应，反应结束后经过处理得到所述的n-(2-烷氧酰甲基萘)喹啉-2-甲酰胺类似物；
[0010]
所述的喹啉-2-羧酸萘-1-酰胺的结构如式(i)所示：
[0011][0012]
所述的α-卤代羧酸酯的结构如式(ii)所示：
[0013][0014]
所述的n-(2-烷氧酰甲基萘)喹啉-2-甲酰胺类似物的结构如式(iii)所示：
[0015][0016]
式(ii)～(iii)中，x为溴，r
1
为烃基。
[0017]
作为优选，所述的r
1
为甲基、乙基、苄基或叔丁基。
[0018]
作为优选，所述的钯催化剂为醋酸钯。
[0019]
作为优选，所述的添加剂为苯甲酸钾。
[0020]
作为优选，所述的有机溶剂为1,2-二氯乙烷。
[0021]
同现有技术相比，本发明的有益效果体现在：
[0022]
本发明的n-(2-烷氧酰甲基萘)喹啉-2-甲酰胺类似物的制备方法，操作简单，反应条件温和，能够直接进行c-h键的烷基化，原子经济性好，得到的产物可以用于合成阿朴菲类生物碱。
具体实施方式
[0023]
实施例1
[0024]
将喹啉-2-甲酸(20mmol)，萘-1-胺(20mmol,2.86g)和三乙胺(40mmol,5.6ml)溶解在ch
2
cl
2
(40ml)中，然后在0℃滴加pocl
3
(3.76ml)。反应混合物在0℃搅拌0.5h.然后反应在室温下搅拌2h直到萘-1-胺消耗完。反应结束之后，反应混合物冷却至0℃，缓慢加入冰水淬灭反应。收集有机相，然后用二氯甲烷(3
×
20ml)萃取水相，合并有机相，用饱和nahco
3
(2
×
40ml)水溶液洗涤，然后用mgso
4
干燥。减压旋干溶剂，粗产物用二氯甲烷/石油醚重结晶得
到目标产物i-1。
[0025]
反应式如下：
[0026][0027]
产物表征数据如下：
[0028]
n-(naphthalen-1-yl)quinoline-2-carboxamide(i-1,cas no.298193-67-6):4.29g,72％yield；pink solid；mp＝146-147℃；
1
h nmr(400mhz,cdcl
3
)δ10.95(s,1h),8.43(d,j＝8.4hz,2h),8.36(d,j＝8.0hz,1h),8.25(d,j＝8.4hz,1h),8.16(d,j＝8.4hz,1h),7.91(d,j＝8.0hz,2h),7.81(t,j＝7.2hz,1h),7.71(d,j＝8.4hz,1h),7.59(m,4h)；
13
c nmr(100mhz,cdcl
3
)δ162.4,149.9,146.3,138.0,134.2,132.5,130.4,129.9,129.5,128.9,128.2,127.9,126.5,126.3,126.1,126.0,125.1,120.5,118.8,118.7；hrms(esi)calcd for c
20
h
14
n
2
o[m+h]
+
299.1179,found 299.1182.
[0029]
实施例2
[0030]
在空气氛围下，将喹啉-2-羧酸萘-1-酰胺i-1(0.25mmol,1.0equiv)，卤代烃ii-1(0.5mmol,2.0equiv),催化剂(0.025mmol,6mg),添加剂(0.5mmol,80mg)和1,2-二氯乙烷(2.0ml)放置在35ml带有聚四氟乙烯帽的压力反应管中。将反应管加热至90或130℃，反应12、24或48小时。反应混合物冷却至室温，用乙酸乙酯(5ml)稀释，硅藻土过滤，减压蒸干溶剂。剩余物采用乙酸乙酯/石油醚作为洗脱剂用硅胶柱进行柱层析，得到目标化合物。反应条件和反应结果见表1
[0031]
表1实施例2的反应条件和反应结果
[0032][0033]
实施例3化合物iii的合成.
[0034]
在空气氛围下，将喹啉-2-羧酸萘-1-酰胺i-1(0.25mmol,1.0equiv)，卤代烃ii(0.5mmol,2.0equiv),pd(oac)
2
(0.025mmol,6mg),phcook(0.5mmol,80mg)和1,2-二氯乙烷(2.0ml)放置在35ml带有聚四氟乙烯帽的压力反应管中。将反应管加热至90℃，反应12、24或48小时。反应混合物冷却至室温，用乙酸乙酯(5ml)稀释，硅藻土过滤，减压蒸干溶剂。剩余物采用乙酸乙酯/石油醚作为洗脱剂用硅胶柱进行柱层析，得到目标化合物iii-1～iii-5。
[0035]
反应原料和反应结果见表2
[0036]
表2实施例2的反应原料和反应结果
[0037][0038]
产物的结构和表征数据如下：
[0039][0040]
ethyl 2-(8-quoinoline-2-carboxamido)naphthalen-1-yl)acetate(iii-1):83mg,86％收率；白色固体；柱层析洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚＝1/6,v/v；mp＝128-129℃；
1
h nmr(400mhz,cdcl
3
)δ10.87(s,1h),8.44(d,j＝8.0,1h),8.39(d,j＝8.0hz,1h),8.15(d,j＝8.0hz,1h),7.93(d,j＝8.0hz,1h),7.83(m,4h),7.66(t,j＝6.8hz,1h),7.55(t,j＝7.4hz,1h),7.41(t,j＝7.2hz,1h),7.34(d,j＝6.4hz,1h),4.34(s,2h),4.11(q,j＝6.8hz,2h),0.97(t,j＝6.4hz,3h)；
13
c nmr(100mhz,cdcl
3
)δ172.8,164.1,150.2,146.6,137.7,136.2,132.5,131.2,130.3,129.7,129.5,129.4,129.2,129.0,128.6,128.2,127.9,
nmr(100mhz,cdcl
3
)δ173.1,164.1,150.2,146.6,137.7,136.2,132.4,131.3,130.3,129.7,129.6,129.5,129.1,129.0,128.7,128.2,127.9,127.1,125.6,125.3,119.3,52.3,41.8.hrms(esi)calcd for c
23
h
18
n
2
o
3
[m+h]
+
371.1390,found 371.1392.
[0047][0048]
n-(8-benzylnaphthalen-1-yl)quoinoline-2-carboxamide(iii-5):77mg,80％收率；淡黄色固体；柱层析洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚＝1/6,v/v)；mp＝170-171℃；
1
h nmr(400mhz,cdcl
3
)δ10.21(s,1h),8.30(s,2h),7.85(m,4h),7.79(d,j＝7.6hz,1h),7.75(t,j＝7.2hz,1h),7.61(t,j＝7.6hz,1h),7.52(t,j＝7.8hz,1h),7.41(t,j＝7.2hz,1h),7.26(d,j＝6.8hz,1h),7.13(t,j＝7.6hz,1h),7.06(t,j＝7.6hz,2h),6.80(d,j＝7.2hz,2h),4.71(s,2h)；
13
c nmr(100mhz,cdcl
3
)δ163.3,149.8,146.3,141.2,137.6,136.2,134.4,132.6,131.4,130.1,130.0,129.4,129.1,128.7,128.5,128.4,128.2,128.1,127.8,126.5,126.0,125.7,125.5,119.1,42.2.hrms(esi)calcd for c
27
h
20
n
2
o[m+h]
+
389.1648,found 389.1642。

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