一种制备3-乙酰氨基-1-金刚烷醇的方法与流程

[0001]
本发明属于化学合成技术领域，涉及一种制备3-乙酰氨基-1-金刚烷醇的方法。


背景技术：

[0002]
维格列汀是诺华制药公司开发的一种具有高选择性、竞争性、可逆的dpp-iv抑制剂，临床上，维格列汀单独使用或与其它抗糖尿病药物联合使用均可有效的控制血糖。2008年，维格列汀在欧洲上市，2011年以商品名“佳维乐”进入中国市场，目前已经在世界上很多国家上市，有较好的发展前景。
[0003]
通过对维格列汀进行逆合成分析，3-氨基-1-金刚烷醇是合成维格列汀的关键中间体，而3-乙酰氨基-1-金刚烷醇是合成3-氨基-1-金刚烷醇的中间体。
[0004]
现有技术中以3-氨基-1-金刚烷醇为原料与乙酰氯反应，或者，以3-氨基-1-金刚烷醇为原料在四氢呋喃溶剂中与醋酸酐反应制备3-乙酰氨基-1-金刚烷醇，反应过程中产生大量的废酸，反应起始原料昂贵。
[0005]
目前，现有技术中还有以1-乙酰氨基金刚烷为原料在23℃下于n，n-二甲基甲酰胺中，圆孢菌培养150小时，制备3-乙酰氨基-1-金刚烷醇，收率为16%；或者以1-乙酰氨基金刚烷为原料，与1，4-二氢烟酰胺腺嘌呤二核苷酸，凉亭普达蛋白还原酶和p450cam在25℃的乙醇中，反应1.5小时，制备3-乙酰氨基-1-金刚烷醇，收率为15%；或者以1-乙酰氨基金刚烷为原料，与乙酸硝酸混酸体系中反应后，置入含有尿素的水中反应制备3-乙酰氨基-1-金刚烷醇，产物的收率为26%。
[0006]
由此可见，目前制备3-乙酰氨基-1-金刚烷醇的反应起始物料昂贵，反应过程中产生大量的废酸、收率低，不适用于工业化生产。


技术实现要素：

[0007]
本发明的目的在于克服现有技术制备3-乙酰氨基-1-金刚烷醇的过程中产生大量的废酸、原料昂贵以及不适用于大规模生产的问题，提供了一种制备3-乙酰氨基-1-金刚烷醇的方法，本发明以金刚烷为起始原料，原料价格低廉，减少废酸的产生，绿色环保、反应快速、收率高、纯度高、适合工业化生产。
[0008]
为了解决上述技术问题，本发明提供了一种合成3-乙酰氨基-1-金刚烷醇的合成方法，包括以下步骤：步骤a、酰胺化反应：在冰水浴和搅拌的条件下，向so
3
质量分数为10%-30%的发烟硫酸中加入金刚烷，滴加乙腈，控制反应体系温度不超过20℃，滴加完成后，置于常温条件下反应，得到含有1-乙酰氨基金刚烷的反应液；步骤b、硝化反应：在冰水浴和搅拌的条件下，向步骤a制备得到的含有1-乙酰氨基金刚烷的反应液中加入硝酸，控制反应温度为0-10℃，反应1-3小时，再置于常温条件下反应，得到含有3-硝基-1-乙酰氨基金刚烷的反应液；步骤c、碱解反应：在冰水浴条件下，将步骤b制备得到的含有3-硝基-1-乙酰氨基金刚烷的反应液加到装有碎冰的反应容器中，控制反应体系温度不超过50℃，用碱调节反应液的ph>12，移至冰水浴条件下，反应1-3小时，置于常温下反应，固液分离，得到含有3-乙酰氨
基-1-金刚烷醇的液体和固体。
[0009]
在步骤a的酰胺化过程后，现有的技术会向体系中加入大量的饱和氯化钠溶液进行盐析，并使用二氯甲烷将中间体1-乙酰氨基金刚烷萃取而出，产生大量的难处理的废酸。本发明利用步骤a中原有的硫酸直接作为步骤b硝化反应中的溶剂，直接加入硝酸进行混酸硝化，且不会产生副反应。本发明中也可以使用发烟硝酸进行硝化。
[0010]
作为优选的技术方案，本发明还包括将步骤c制备得到的含有3-乙酰氨基-1-金刚烷醇的液体和固体纯化的步骤，包括：步骤a：用酸a将步骤c制备得到的含有3-乙酰氨基-1-金刚烷醇的液体的ph调节至5-10，浓缩液体至粉末状，加入溶剂a，加热回流，再在冰水浴下放置，固液分离，收集液体a；步骤b：将步骤c制备得到的含有3-乙酰氨基-1-金刚烷醇的固体用溶剂a溶解，加热回流，再在冰水浴下放置，固液分离，收集液体b；步骤c：合并液体a和液体b并浓缩至粉末状，将所得到的粉末加入到溶剂b中，加热回流，固液分离，得到3-乙酰氨基-1-金刚烷醇固体；上述溶剂a选自无水乙醇、甲醇、四氢呋喃和二氯甲烷中的一种，优选无水乙醇；上述溶剂b选自丙酮、乙酸乙酯、正己烷中的一种，优选丙酮；上述酸a选自盐酸、硫酸、磷酸中的一种，优选盐酸。
[0011]
作为优选的技术方案，上述步骤a中的so
3
质量分数为10-30%的发烟硫酸的用量为金刚烷的物质的量的5-10倍；若增加发烟硫酸量会产生不必要的环境污染，若进一步降低发烟硫酸量将导致反应不完全。
[0012]
作为优选的技术方案，上述步骤a中乙腈的用量为金刚烷的物质的量的1-3倍，所述常温下反应时间为1-3小时。
[0013]
作为优选的技术方案，上述步骤b中硝酸的用量为金刚烷的物质的量的1-3倍，所述硝酸选自发烟硝酸和浓硝酸中的一种，优选浓硝酸；所述常温下反应时间为1-3小时。
[0014]
作为优选的技术方案，上述步骤b中常温下反应时间为1-3小时。
[0015]
作为优选的技术方案，上述步骤c中所述的碱选自氢氧化钾和氢氧化钠中的一种，优选氢氧化钾；常温下反应时间为1-3小时。
[0016]
作为优选的技术方案，上述步骤a和b中溶剂a用量分别为金刚烷物质的量的10-15倍，回流温度为50-75℃，回流时间为1-2小时，于冰水浴条件下放置时间为0.5-2小时。
[0017]
作为优选的技术方案，上述步骤c中所述溶剂b用量为金刚烷物质的量的1-2倍，回流温度为40-50℃，回流时间为1-2小时。
[0018]
作为优选的技术方案，上述将步骤c制备得到的含有3-乙酰氨基-1-金刚烷醇的液体和固体纯化的步骤，包括：步骤a：用盐酸将步骤c制备得到的含有3-乙酰氨基-1-金刚烷醇的液体的ph调节至7-8，浓缩液体至粉末状，加入无水乙醇，无水乙醇的用量为金刚烷物质的量的10倍，加热到75℃回流1.5小时，再在冰水浴下放置1小时，固液分离，收集液体a；步骤b：将步骤c制备得到的含有3-乙酰氨基-1-金刚烷醇的固体用无水乙醇溶解，无水乙醇的用量为金刚烷物质的量的10倍，加热到75℃回流1.5小时，再在冰水浴下放置1小时，固液分离，收集液体b；步骤c：合并液体a和液体b并浓缩至粉末状，将所得到的粉末加入到丙酮溶剂中，丙酮的用量为金刚烷物质的量的1.5倍，加热到45℃回流1.5小时，固液分离，得到3-乙酰氨基-1-金刚烷醇固体，收率≥85%。
[0019]
上述使用无水乙醇提取产物的过程，如果不使用盐酸调节ph或者使用了过量的盐酸调节了ph，将导致无水乙醇提取出的产品量锐减。
[0020]
与现有技术相比，本发明的有利效果在于：(1)本发明使用金刚烷为原料，简单易得且价格便宜，大幅的降低了工业生产的成本；(2)本发明大幅的减少了硫酸的使用量，减少了废酸的产生，绿色环保且降低成本；(3)本发明所得的产品收率高、纯度高，适合进行规模化生产。
附图说明
[0021]
图1是本发明的合成路线图。
具体实施方式
[0022]
下面结合附图对本发明进一步说明。
[0023]
如图1所示的一种制备3-乙酰氨基-1-金刚烷醇的方法，包括以下步骤：步骤a、酰胺化反应；步骤b、硝化反应；步骤c、碱解反应；步骤d、提纯。
[0024]
本发明中所述的常温是指温度范围为20-30℃。
[0025]
本发明中所述的浓硝酸采用市售浓硝酸，质量分数约为68%，密度约为1.4g/cm
³
，沸点为83℃。
[0026]
实施例1：步骤a、酰胺化反应：在冰水浴条件下，向四口烧瓶中加入40ml的so
3
质量分数为10%发烟硫酸，在搅拌的条件下，加入4g金刚烷，待金刚烷完全溶解后，缓慢加入4ml乙腈，控制反应体系温度不超过20℃，加毕，将体系转移至常温下反应3小时，得到含有1-乙酰氨基金刚烷的反应液。
[0027]
步骤b、硝化反应：在冰水浴和搅拌的条件下，向步骤a制备得到的含有1-乙酰氨基金刚烷的反应液中滴加4ml的65%的浓硝酸，控制反应温度为0-10℃，反应1.5小时，再于常温下反应1.5小时，得到含有3-硝基-1-乙酰氨基金刚烷的反应液。
[0028]
步骤c、碱解反应：在另一个四口烧瓶中，置入80g碎冰，在冰水浴和搅拌的条件下，将步骤b制备得到的含有3-硝基-1-乙酰氨基金刚烷的反应液缓慢的加入碎冰中，控制体系温度不超过50℃，保持冰水浴条件，缓慢加入氢氧化钾固体，调节溶液ph>12，产生大量的白色稠状固体，保持冰水浴条件下反应1小时，撤去冰水浴，继续反应1小时，抽滤，得滤液和滤饼。
[0029]
步骤d、提纯：分开处理步骤c得到的滤液与滤饼，滤液使用盐酸调节ph至7，浓缩滤液至粉末状，加入60ml无水乙醇，在65℃条件下加热回流1小时，转移至冰水浴条件下放置30min，抽滤，滤液浓缩至粉末状，得到固体a；滤饼直接使用60ml无水乙醇，在65℃条件下加热回流1小时，转移至冰水浴条件下放置30min，抽滤，滤液浓缩至粉末状，得到固体b，将固体a与固体b合并，使用10ml丙酮的溶液对粉末进行加热回流，抽滤，舍去滤液，滤饼干燥，得到3-乙酰氨基-1-金刚烷醇5.18g，纯度为97%，收率为84.3%。
[0030]
实施例2：步骤a、酰胺化反应：在冰水浴条件下，向四口烧瓶中倒入40ml的so
3
质量分数为30%发烟硫酸，搅拌条件下，加入8g金刚烷，待金刚烷完全溶解后，缓慢加入8ml乙腈，控制反应体系温度不超过20℃，加毕，将体系转移至常温下反应1小时，得到含有1-乙酰氨基金刚烷的反应液。
[0031]
步骤b、硝化反应：在冰水浴和搅拌的条件下，向步骤a制备得到的含有1-乙酰氨基金刚烷的反应液中加入15ml的发烟硝酸，加毕，冰水浴条件下反应1小时，之后于常温下反
应1小时，得到含有3-硝基-1-乙酰氨基金刚烷的反应液。
[0032]
步骤c、碱解反应：在另一个四口烧瓶中，置入80g碎冰，转移至冰水浴，搅拌条件下，将步骤b制备得到的含有3-硝基-1-乙酰氨基金刚烷的反应液缓慢的加入碎冰中，控制体系温度不超过50℃，保持冰水浴条件，缓慢加入氢氧化钠固体，调节溶液ph>12，产生大量的白色稠状固体，保持冰水浴条件下反应2小时，撤去冰水浴，继续反应2小时，抽滤，得滤液和滤饼。。
[0033]
步骤d、提纯：分开处理滤液与滤饼，滤液使用盐酸调节ph至10，浓缩滤液至粉末状，加入120ml无水乙醇，在75℃条件下加热回流2小时，转移至冰水浴条件下放置30min，抽滤，滤液浓缩至粉末状，得到固体a；滤饼直接使用100ml无水乙醇，在75℃条件下加热回流2小时，转移至冰水浴条件下放置30min，抽滤，滤液浓缩至粉末状，得到固体b；将固体a与固体b合在一起，使用20ml丙酮的溶液对粉末进行加热回流，抽滤，舍去滤液，滤饼干燥，得到3-乙酰氨基-1-金刚烷醇9.98g，纯度为95%，收率为81.2%。
[0034]
实施例3：步骤a、酰胺化过程：在冰水浴条件下，向四口烧瓶中倒入60ml的so
3
质量分数为20%发烟硫酸，搅拌条件下，加入8g金刚烷，待金刚烷完全溶解后，缓慢加入16ml乙腈，控制反应体系温度不超过20℃，加毕，将体系转移至常温下反应1.5小时，得到含有1-乙酰氨基金刚烷的反应液。
[0035]
步骤b、硝化过程：在冰水浴和搅拌的条件下，向步骤a制备得到的含有1-乙酰氨基金刚烷的反应液中加入10ml的发烟硝酸，控制反应温度为0-10℃，冰水浴条件下反应1.5小时，之后于常温下反应1.5小时，得到含有3-硝基-1-乙酰氨基金刚烷的反应液。
[0036]
步骤c、碱解过程：在另一个四口烧瓶中，置入120g碎冰，转移至冰水浴，搅拌条件下，将步骤b制备得到的含有3-硝基-1-乙酰氨基金刚烷的反应液缓慢的加入碎冰中，控制体系温度不超过50℃，保持冰水浴条件，缓慢加入氢氧化钠固体,调节溶液ph>12,产生大量的白色稠状固体，保持冰水浴条件下反应2小时，移除冰水浴，继续反应1.5小时，抽滤，得滤液和滤饼。
[0037]
步骤d、提纯：分开处理滤液与滤饼，滤液使用盐酸调节ph至5，浓缩滤液至粉末状，加入100ml无水乙醇，在75℃条件下加热回流2小时，转移至冰水浴条件下放置30min，抽滤，滤液浓缩至粉末状，得到固体a；滤饼直接使用100ml无水乙醇，在75℃条件下加热回流2小时，转移至冰水浴条件下放置30min，抽滤，滤液浓缩至粉末状，得到固体b；将固体a与固体b合并在一起，使用30ml丙酮的溶液对粉末进行加热回流，抽滤，舍去滤液，滤饼干燥，得到3-乙酰氨基-1-金刚烷醇10.12g，纯度为95%，收率为82.3%。
[0038]
上面结合大量实验数据对本发明实施方式作了详细说明，但是本发明并不限于上述数据，对于本领域普通技术人员来说，在不背离本发明实质精神和范围下，可对本发明的技术方案进行一些合理的变化，也属于本发明的保护范围。

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