一种苯甲酸阿格列汀的制备方法与流程

[0001]
本发明属于药物合成技术领域，具体涉及一种苯甲酸阿格列汀的制备方法。


背景技术：

[0002]
糖尿病是以血糖升高为特征的一种慢性疾病，随着疾病的自然进展，患者会并发肾病、神经性疾病、心血管疾病以及视网膜疾病，影响患者生活质量，增加致残和致死的发生率。糖尿病是全球性疾病，目前全球患者已达2.85亿，我国糖尿病患者也已经9300万，占全球糖尿病总数的1/3，其中，ii型糖尿病占90％以上。目前已批准上市的用于ii型糖尿病患者血糖控制的药物主要有二甲双胍、胰岛素促泌剂、α-糖苷酶抑制剂、噻唑烷二酮类药物、dpp-4抑制剂、glp-1受体激动剂和胰岛素等。寻找有效的血糖控制药物，减少并发症及死亡一直是全球糖尿病治疗领域研发的目标。
[0003]
苯甲酸阿格列汀(alogliptin benzoate)又名阿格列汀，是由日本takeda公司研发的一种丝氨酸蛋白酶二肽基肽酶-(dpp
-ⅳ
)抑制剂。本品能维持体内胰高血糖素样肽1(glp-1)和葡萄糖依赖性促胰岛素多肽(gip)的水平，促进胰岛素的分泌，从而发挥降糖作用。一项随机、安慰剂对照的临床试验结果显示，与安慰剂相比阿格列汀单药治疗可明显改善2型糖尿病患者的血糖控制，未增加低血糖的发病率，耐受性良好。阿格列汀及其药物组合物是继西他列汀、维格列汀问市后口服有效的特异性dpp
-ⅳ
抑制剂，为2型糖尿病患者提供了新的重要的治疗选择，有广泛的应用前景。苯甲酸阿格列汀2010年4月获得日本厚生劳动省的上市批准，并于2013年成功在美国、欧盟和中国上市，是我国获批的首批具有被证实的心血管安全性数据的2型糖尿病治疗药物，这为2型糖尿病的治疗提供了更多、更好的选择。
[0004]
苯甲酸阿格列汀
[0005]
英文名称：alogliptin benzoate；
[0006]
化学名：(r)-2-〔(6-(3-氨基paiding-1-基)-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2h)-基)甲基〕苄腈苯甲酸；
[0007]
分子式：c
25
h
27
n
5
o
4
；
[0008]
结构式：
[0009][0010]
目前，关于苯甲酸阿格列汀制备的专利较多，其大多是针对苯甲酸阿格列汀在如何选择制备路径上进行的研究。但现有制备方法中存在以下问题：
①
反应中用氢化钠、剧毒品碘甲烷危险试剂，且部分操作过程要求无水无氧条件；反应中使用高沸点的混合溶剂，不容易去除，也难以回收利用；
②
一些起始物料尚未有商业化生产，采购困难，不利于放大生
产，没有研发意义；
③
制备过程中使用了受管制的醋酸酐；
④
起始物料或中间体为亚胺结构，稳定性差；
⑤
反应过程中出现了基因毒性杂质，且不容易除去。


技术实现要素：

[0011]
针对以上不足，本发明提供了一种苯甲酸阿格列汀的制备方法。本发明在溶解过程中克服了起始物料不宜获得的麻烦，且每种起始物料的质量控制方法简便易操作；中间体的合成过程简单，没有过高温度，安全快捷，后处理简单；终产品的收率较高，且纯度符合质量要求，最终产生的三废较少，能够回收利用，大大减少了对环境的伤害。
[0012]
本发明的合成路线为：
[0013][0014]
本发明所述的苯甲酸阿格列汀的制备方法，包括如下步骤：
[0015]
(1)将6-氯-3-甲基尿嘧啶和邻氰基溴苄加入至非质子性溶剂中，加入碱后加热反应，冷却加纯化水洗净后，醇洗得到2-(6-氯-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢-2h-嘧啶-1-基甲基)-苄腈；
[0016]
(2)2-(6-氯-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢-2h-嘧啶-1-基甲基)-苄腈、碱以及(r)-3-boc-氨基哌啶加入到非质子性溶剂中，加热反应，冷却后水洗，醚类溶剂打浆，抽滤，干燥后得到(r)-(1-(3-(2-氰基苄基)-1-甲基-2,6-二氧代-1,2,3,6-四氢嘧啶-4-基)哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯；
[0017]
(3)将(r)-(1-(3-(2-氰基苄基)-1-甲基-2,6-二氧代-1,2,3,6-四氢嘧啶-4-基)哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯加入到卤代烷烃类溶剂中，并滴加盐酸乙醇溶液，反应结束后萃取得到阿格列汀；
[0018]
(4)将阿格列汀与苯甲酸加入至醇类溶剂中，加热反应即得苯甲酸阿格列汀。
[0019]
所述的非质子性溶剂为芳香烃溶剂或醇溶剂。所述的芳香烃溶剂为二甲苯、甲苯、苯中的一种或几种；所述的醇溶剂为乙醇、异丙醇、甲醇中的一种或几种。
[0020]
所述的碱为三乙胺、碳酸钾、碳酸钠、dipea中的一种或几种。
[0021]
所述步骤(1)的邻氰基溴苄与6-氯-3-甲基尿嘧啶的摩尔比为1.1-1.4；反应温度为50-60℃，反应时间为0.5-2h，醇洗采用的醇为乙醇、异丙醇、甲醇中的一种或几种。.
[0022]
所述步骤(2)的(r)-3-boc-氨基哌啶与2-(6-氯-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢-2h-嘧啶-1-基甲基)-苄腈的摩尔比为1.0-1.25，反应温度为70-80℃，反应时间为4-8h。
[0023]
所选的醚类溶剂为乙醚、甲基叔丁基醚、二异丙醚中的一种或几种。
[0024]
所述步骤(3)的盐酸乙醇与(r)-(1-(3-(2-氰基苄基)-1-甲基-2,6-二氧代-1,2,3,6-四氢嘧啶-4-基)哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯的摩尔比为1.5-2.0，所述卤代烷烃类溶剂为氯仿或二氯甲烷，反应时间为8-12h.
[0025]
所述步骤(4)的苯甲酸与阿格列汀的摩尔比为1.1-1.3，反应温度为40-50℃，所述醇类溶剂为甲醇、乙醇、丙醇、正丁醇中的一种或几种。
[0026]
本发明具有如下有益效果：
[0027]
本发明主要的起始物料为6-氯-3-甲基脲嘧啶、邻氰基溴苄、(r)-3-boc-氨基哌啶、苯甲酸。本发明各项指标均符合规定，同时本发明避免了反应过程中使用氢化钠、剧毒品碘甲烷等危险试剂，且操作过程要求不苛刻，无需无水无氧条件；反应中也避免了使用高沸点的混合溶剂，且溶剂易回收利用；所选起始物料市面有售且易获得，方便放大生产；合成路线中的起始物料或中间体稳定性好，便于存储控制；反应过程中避免了基因毒性杂质；该方法制得的苯甲酸阿格列汀收率和纯度高，操作简单，且成本低廉，合成过程对环境友好。
具体实施方式
[0028]
实施例1：
[0029]
1.将6-氯-3-甲基尿嘧啶8.0g、邻氰基溴苄13.2g溶解于60ml的二甲苯中，搅拌均匀后，一次性加入5.0g碳酸钠至反应瓶中，加热到50-60℃，反应1h左右tlc检测反应完全，降至室温，并加适量的水搅拌半小时，抽滤得滤饼，用乙醇打浆抽滤得到2-(6-氯-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢-2h-嘧啶-1-基甲基)-苄腈，收率为86％，纯度为99.1％；
[0030]
2.将2-(6-氯-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢-2h-嘧啶-1-基甲基)-苄腈11.0g、碳酸钾3.5g、(r)-3-boc-氨基哌啶8.0g加入到反应瓶中，加热到70-80℃，反应6h左右tlc检测反应完全，降至室温，将反应体系加入到适量冰水中，加完水后，将反应体系通过布氏漏斗抽滤，滤饼用冰水淋洗，得到湿品；然后加入乙醚，搅拌10min，然后将反应体系通过布氏漏斗抽滤，干燥得到(r)-(1-(3-(2-氰基苄基)-1-甲基-2,6-二氧代-1,2,3,6-四氢嘧啶-4-基)哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯，收率为84％，纯度为98％。
[0031]
3.将(r)-(1-(3-(2-氰基苄基)-1-甲基-2,6-二氧代-1,2,3,6-四氢嘧啶-4-基)哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯15g溶解到二氯甲烷中，控温-5-5℃搅拌10-30min，慢慢加入2g盐酸乙醇溶液，加毕，室温搅拌反应45min；tlc点板反应完全。将反应体系加入水和二氯甲烷萃取，再次回收水相，合并有机相，减压蒸馏得到阿格列汀，收率为73％，纯度为98％；
[0032]
4.将阿格列8.0g溶解到无水乙醇中，慢慢加入3.2g苯甲酸，40-50℃反应3h；析晶，过滤，干燥得苯甲酸阿格列汀，收率为85.8％，纯度为99.2％；
[0033]
实施例2：
[0034]
1.将6-氯-3-甲基尿嘧啶8.0g、邻氰基溴苄13.2g溶解于80ml的乙醇中，搅拌均匀后，一次性加入4.3g dipea至反应瓶中，加热到50-60℃，反应2h左右tlc检测反应完全，降至室温，并加适量的水搅拌半小时，抽滤得滤饼，用乙醇打浆抽滤得到2-(6-氯-3-甲基-2,
4-二氧代-3,4-二氢-2h-嘧啶-1-基甲基)-苄腈，收率为79％，纯度为98.6％；
[0035]
2.将2-(6-氯-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢-2h-嘧啶-1-基甲基)-苄腈10.0g、三乙胺4.1g、(r)-3-boc-氨基哌啶8.2g加入到反应瓶中，加热到70-80℃，反应3h左右tlc检测反应完全，降至室温，将反应体系加入到适量冰水中，加完水后，将反应体系通过布氏漏斗抽滤，滤饼用冰水淋洗，得到湿品；然后加入乙醚，搅拌10min，然后将反应体系通过布氏漏斗抽滤，干燥得到(r)-(1-(3-(2-氰基苄基)-1-甲基-2,6-二氧代-1,2,3,6-四氢嘧啶-4-基)哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯，收率为80％，纯度为98.0％。
[0036]
3.将(r)-(1-(3-(2-氰基苄基)-1-甲基-2,6-二氧代-1,2,3,6-四氢嘧啶-4-基)哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯10g溶解到氯仿中，控温-5-5℃搅拌10-30min，慢慢加入1.6g盐酸乙醇溶液，加毕，室温搅拌反应45min；tlc点板反应完全。将反应体系加入水和二氯甲烷萃取，再次回收水相，合并有机相，减压蒸馏得到阿格列汀，收率为66％，纯度为98％；
[0037]
4.同实施例1。
[0038]
实施例3：
[0039]
1.同实施例1；
[0040]
2.将实施例1中的碱改为dipea，后处理溶剂变为甲基叔丁基醚，收率为91％，纯度为98％。
[0041]
3.将实施例1中的盐酸乙醇的摩尔比增加至2.0当量，收率为86％，纯度为98％。
[0042]
4.将实施例1中的乙醇溶剂改为甲醇，收率为80％，纯度为98％。
[0043]
实施例4：
[0044]
1.将实施例1中的后处理溶剂变为甲醇，收率为65％，纯度为89％。
[0045]
2.将实施例3中的(r)-3-boc-氨基哌啶的摩尔比例增加至2.6，收率为88％，纯度为98％。
[0046]
3.同实施例3。
[0047]
4.同实施例3。
[0048]
实施例5：
[0049]
利用回收的溶剂，重复实施例1。
[0050]
1、收率为75％，纯度为96％。
[0051]
2、收率为70％，纯度为95％。
[0052]
3、收率为62％，纯度为80％。
[0053]
4、收率为83％，纯度为91％。
[0054]
综上所述，根据所要求的合成路线，碱的类型、溶剂类型、反应温度、后处理方式等，能够得到纯度较高、收率较好的成品，且生产成本较低，所选试剂及起始物料易得，所产生的三废较少，对回收的溶剂进行重复利用，得到的成品基本满足要求，且收率可观。

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