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2021-02-02 13:02:35|
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起点商标网 专利名称：新型三唑并衍生物及其制备方法
技术领域：
本发明涉及新型三唑并衍生物、其制备方法、含有该衍生物的药用组合物、该三唑并衍生物在治疗疾病中的应用以及将该衍生物用于药用组合物的制剂中以治疗所说疾病。
本发明涉及的方面之一是提供了通式(Ⅰa)和(Ⅰb)所示的新型三唑并衍生物、其混合物及其可作药用的盐
其中Q代表氢原子或杂环基团，该杂环基团可任意带有一个或多个C1-4烷基取代基;或为式SR1基团，其中R1代表直链或支链C1-4烷基或苯基-(C1-4烷基);或为NR2R3基团，其中R2和R3均代表氢原子、直链或支链C1-12烷基、C2-6链烯基或苯基-(C1-4烷基);
R4和R7均代表氢原子、可任意带有一个或多个卤素取代基的C1-6烷基或苯基-(C1-4烷基);
R5和R6均代表被C1-4烷氧羰基任意取代的C1-4烷基;可任意带有一个或多个卤素、羟基、氰基、硝基、二-(C1-4烷基)氨基、烷基、亚甲二氧基、氨基甲酰基甲氧基或C1-4烷氧取代基(后者可能带有一个二-(C1-4烷基)氨基)的杂环基或苯基;而且R5和R6之一可代表氢原子，或者R5和R6一起代表C4-15链烯基，或与它们所相邻的碳原子一起形成带有一个苯基-(C1-4烷基)取代基的杂环基团。
通式(Ⅰa)和(Ⅰb)所示的化合物为环-链互变异构体，因此在溶液中-根据溶剂的质量和温度-它们可以相互转化。
本发明也包括通式(Ⅰa)和(Ⅰb)所示化合物的所有其它同分异构体或互变异构体。
本发明的化合物显示出好的生物学活性和低毒性，例如，它们具有安定/镇静、抗绞痛、止痛、消炎、抑制胃分泌、抑制胃溃疡和/或减少蠕动等作用，而且它们也可被用作制备其它药用活性衍生物的起始物质。
本说明书中所用的术语“杂环基团”指的是由分别含有一个或多个氢原子和/或氧原子的化合物形成的4～8员杂环基;或为由这些化合物相互缩合或与苯缩合而得到的基团。这些基团可以是芳香族或部分或完全饱和，并可以被一个或多个取代基取代。
这些基团的例子有哌啶基、吗啉基、哌嗪基、呋喃基、咪唑基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、吡唑基、哒嗪基、异噁唑基、吡咯啉基、吡咯烷基、咪唑烷、咪唑啉基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡喃基或δ-3-哌啶基。
术语“烷基”意指C1-4、C1-6或C1-12直链或支链饱和脂肪烃，如甲基、乙基、辛基、异丁基、叔丁基、十二烷基，术语“烷氧基”指含有1-4个碳原子的烷基的烷基醚，如甲氧基、乙氧基、叔丁氧基等。“C2-6链烯基”包括直链或支链链烯基(如乙烯基、烯丙基、2-甲基-烯丙基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、2-戊烯基、2-己烯基等)。“苯基-(C1-4烷基)包括带有1-4个碳原子的烷基(如苄基、1-苯基-乙基、2-苯基-乙基、4-苯基-丁基等)。“C1-4烷氧羰基”可为甲氧羰基、乙氧羰基、丁氧羰基等。术语“二-(C1-4烷基)氨基包括二甲基氨基、二乙基氨基、二-正丙基氨基、二-叔丁基氨基等基团。
其中Q代表吗啉代、R4代表C1-4烷基、R5和R6代表带有一个或多个卤素取代的苯基或R5和R6一起代表C4-15链烯基的通式(Ⅰa)和(Ⅰb)所示的化合物及其可作药用的酸加成盐具有极有价值的药用作用。
最优选的通式(Ⅰa)和(Ⅰb)的化合物的代表为以下衍生物1-(5-氨基-3-吗啉代-1H-1，2，4-三唑-1-基)-N-甲基-N′-(2，6-二氯亚苄基)硫代碳酰肼6-甲基-2-吗啉代-5，6，8，9-四氢〔1，2，4〕三唑并〔1，5-d〕-〔1，2，4，6〕四氮杂
(tetrazepin)-5(7H)-硫酮-8-螺-1′-环十二烷，6-甲基-2-吗啉代-5，6，8，9-四氢〔1，2，4〕三唑并-〔1，5-d〕-〔1，2，4，6〕四氮杂
-5(7H)-硫酮-8-螺-1′-环戊烷，及其药用酸加成盐。
通式(Ⅰa)和(Ⅰb)所示的化合物为有机碱，因此可被转化为酸加成盐。通式(Ⅰa)和(Ⅰb)所示的化合物可与无机酸或有机酸形成药用酸加成盐。这些酸加成盐的例子有氢卤化物(如氧氯化物或氢溴化物)、碳酸盐、硫酸盐、乙酸盐、延胡索酸盐、马来酸盐、柠檬酸盐、抗坏血酸盐及酒石酸盐。
另一方面，本发明提供了一种制备通式(Ⅰa)和(Ⅰb)化合物、其混合物及其药用酸加成盐的方法，它包括将通式(Ⅱ)所示的三唑基酰肼
(其中Q、R4和R7的定义同前)与通式(Ⅲ)的羰基化合物反应，
(其中R5和R6的定义如上)，然后，根据需要分离通式(Ⅰa)和(Ⅰb)的环-链互变异构体，获得每种物质，或者根据需要将通式(Ⅰa)的化合物环化。
通式(Ⅱ)和通式(Ⅲ)化合物是在对反应物惰性的溶剂中进行反应。为此，最好使用极性或非极性溶剂，如C1-4醇(例如甲醇或2-丙醇)或二甲基甲酰胺。过量的通式(Ⅲ)羰基化合物也可用作溶剂。
反应在0～200℃的温度下进行。制备通式(Ⅰa)化合物最好在20～80℃温度下进行，而制备通式(Ⅰb)化合物最好在80～160℃温度下进行，将通式(Ⅰa)三唑并衍生物转化为通式(Ⅰb)化合物的环化反应是在惰性溶剂中进行。为此，可以使用极性或非极性溶剂，如二甲基甲酰胺水溶液或乙酸。该反应在40～200℃、优选80～160℃的温度下进行。
可采用已知方法将所得的以碱形式存在的通式(Ⅰa)和(Ⅰb)化合物转化为酸加成盐。为此，将游离碱在惰性溶剂中与相应的酸反应。
按照本发明，合成用的起始物，即通式(Ⅱ)的化合物，是通过将通式(Ⅳ)的三唑基-二硫酯
(其中R7同上，R8代表被一个或多个卤原子任意取代的C1-4烷基或苯基)与通式(Ⅴ)的肼衍生物在20～110℃的温度下于甲醇或异丙醇中反应而制得的，
其中R4定义同上。
通式(Ⅳ)的三唑基-二硫酯为已知化合物，它也可以从该已知衍生物的类似物制备(美国专利说明书№3，686，301;西德专利说明书№105，897)。
通式(Ⅴ)的肼衍生物也是已知化合物(见Beilsteins Handfuch der Organcschen Chemie 4，546，Verlag Springer，Berlin，1922;UllmannEncyklopadie der Technischen Chemie 13，95，Verlag Chemie，Weinheim，1977)。
通式(Ⅰa)和(Ⅰb)化合物的毒性极低，而生物学活性极强。它们具有安定/镇静、抗绞痛、止痛、消炎、抑制胃分泌、抑制胃溃疡和/或减少蠕动等作用。
通过下述试验显示了通式(Ⅰa)和(Ⅰb)化合物的活性。
1.环己烯巴比妥对小鼠的麻醉方法Kaergaard，Arch.Int.Pharmacodyn.2，170，(1967)
每一剂量使用六只小鼠。让该动物口服试验化合物(对照组接受载体)，1小时后通过静脉注射40mg/kg剂量的环己烯巴比妥给试验组和对照组诱使它们入睡。
评估入睡时间比对照组多2.5倍的动物被认为是显示了阳性反应。从这一转化数据计算出ED50。试验结果总结于表1表1环己烯巴比妥对小鼠的麻醉试验化合物 ED50mg/kg 治疗指数(实例号)7 110 9.122 110 5.15 36 27.853 41 48.841 200 10.047 200 10.058 160 12.5氨甲丙二酯 270 4.1上述数据说明，通式(Ⅰa)和(Ⅰb)化合物不论是在绝对剂量还是在治疗指数上都比现有物质氨甲丙二酯优越。
2.抗心绞痛作用方法Nieschultz，E.，Popendiker，K.and Hoffman，I.ArZneimittel Forschung 5，680(1955)用氯醛糖-尿烷麻醉体重180-220g的雄性鼠(70/700mg/kg ip)在标准Ⅱ型针状电极引导下自动记录ECG，用加压素诱导实验性冠状动脉机能不全(4NE/Kg i.V.)，在服用加压素之前和之后测定对照组和处理组ECG中T波的高度。在用加压素处理前2分钟通过静脉注射试验化合物。结果总结于表Ⅱ。
表2抗心绞痛作用试验化合物 ED50(实验号) (mg/kg i.V.)48 1.3553 1.057 1.65心可定 6.5上述数据表明，通式(Ⅰb)化合物中的某些代表物质在抗心绞痛试验中的效力要比常规物质心可定大4至7倍。
本发明涉及的又一方面是提供了药用组合物，它包括作为活性成分的至少一种通式(Ⅰa)或通式(Ⅰb)化合物以及与其混合的合适惰性固体或液体药用载体。
通过已知方法将活性成分与合适惰性固体或液体载体混合并将混合物形成盖仑形式可制备出本发明的药用组合物。
本发明的药用组合物可适用于口服(如片剂、丸剂、包衣丸剂、糖锭剂、固体或软质明胶胶囊剂、溶液、乳剂或悬浮液)、非肠道给药(如注射液)或直肠给药(栓剂)。
作为片剂、包衣片剂、糖锭剂和固体明胶胶囊的载体，可以使用乳糖、玉米淀粉、土豆淀粉、滑石、碳酸镁、硬脂酸镁、碳酸钙、硬脂酸以及盐。作为软明胶胶囊的载体，可以使用如具有适当相容性的植物油、脂肪、蜡或多元醇。作为溶液和糖浆的载体，可以使用水、多元醇(聚乙二醇)、蔗糖或葡萄糖。注射液可用水、醇、多元醇、甘醇或植物油作为载体。栓剂可用具有合适相容性的油、蜡、脂肪或多元醇制备。
另外，该药物配方可以含有通常应用于制药工业的辅助剂，如湿润剂、甜味剂、香味物质、引起渗透压变化的盐、缓冲液等。该药物配方还可以含有除通式(Ⅰa)或(Ⅰb)化合物之外的其它活性成分。
在治疗时优选口服片剂或胶囊形式的通式(Ⅰa)和(Ⅰb)化合物。最好是含有约250mg活性成分的胶囊或片剂。
通式(Ⅰa)和(Ⅰb)化合物的每日剂量可在很宽的范围内变化，它取决于几个因素，如活性成分的活性、患者的状况及年龄、疾病的严重程度等。口服剂量通常为10-10，000mg/天，优选100-1000mg/天。前面已经强调，以上剂量只具有提供资料的性质，服用的剂量必须由治疗医师决定。
本发明还提供了通式(Ⅰa)和(Ⅰb)、其混合物及其药用盐在制备具有特定的安定/镇静和/或抗心绞痛作用的药用组合物中的应用。
本发明的再一方面是提供了一种安定/镇静和/或抗心绞痛治疗的方法，它包括给患者服用有效剂量的通式(Ⅰa)或(Ⅰb)化合物。
从下面的实施例中可以发现本发明的进一步详情，但这些实例并不限制本发明的保护范围。
实施例11-(5-氨基-3-吗啉代-1H-1，2，4-三唑-1-基)-N-甲基-N′-(4-硝基亚苄基)硫代碳酰肼在1.81g(0.012mole)4-硝基苯甲醛存在下，将2.55g(0.01mole)1-(5-氨基-3-吗啉代-1H-1，2，4-三唑-1-基)-N-甲基-硫代碳酰肼在2ml乙醇中煮沸2小时。然后将混合物冷却，过滤出析出的结晶，并用乙腈重结晶。
产量3.04g(78%)熔点218～220℃实施例21-(5-氨基-3-吗啉代-1H-1，2，4-三唑-1-基)-N-甲基-N′-(3-硝基亚苄基)硫代碳酰肼在1.81g(0.012mol)3-硝基苯甲醛存在下，将2.55g(0.01mole)1-(5-氨基-3-吗啉代-1H-1，2，4-三唑-1-基)-N-甲基-硫代碳酰肼在25ml乙醇中煮沸3小时。然后将混合物冷却，过滤出析出的结晶，并用乙腈重结晶。
产量3.28g(84%)熔点198～200℃实施例31-(5-氨基-3-吗啉代-1H-1，2，4-三唑-1-基)-N-甲基-N′-(4-氰基亚苄基)硫代碳酰肼在1.57g(0.012mole)4-氰基苯甲醛存在下，将2.55g(0.01mole)1-(5-氨基-3-吗啉代-1H-1，2，4-三唑-1-基)-N-甲基-硫代碳酰肼在25ml乙醇中煮沸2小时。然后冷却混合物，过滤出析出的结晶，并用乙腈重结晶。
产量2.68g(72%)熔点240～242℃实施例41-(5-氨基-3-吗啉代-1H-1，2，4-三唑-1-基)-N-甲基-N′-(4-氯代亚苄基)硫代碳酰肼在1.69g(0.012mole)4-氯苯甲醛存在下，将2.55g(0.01mole)1-(5-氨基-3-吗啉代-1H-1，2，4-三唑-1-基)-N-甲基-硫代碳酰肼在25ml乙醇中煮沸3小时。然后冷却混合物，过滤出析出的结晶，并用乙腈重结晶。
产量2.85g(75%)熔点192～194℃实施例51-(5-氨基-3-吗啉代-1H-1，2，4-三唑-1-基)-N-甲基-N′-(2，6-二氯亚苄基)硫代碳酰肼在2.1g(0.012mole)2，6-二氯苯甲醛存在下，将2.55g(0.01mole)1-(5-氨基-3-吗啉代-1H-1，2，4-三唑-1-基)-N-甲基-硫代碳酰肼在25ml乙醇中煮沸1小时。然后冷却混合物，过滤出析出的结晶，并用2-丙醇重结晶。
产量3.44g(83%)熔点152～154℃实施例61-(5-氨基-3-吗啉代-1H-1，2，4-三唑-1-基)-N-甲基-N′-(3-羟基亚苄基)硫代碳酰肼在1.47g(0.012mole)3-羟基苯甲醛存在下，将2.55g(0.01mole)1-(5-氨基-3-吗啉代-1H-1，2，4-三唑-1-基)-N-甲基-硫代碳酰肼在25ml乙醇中煮沸3小时。然后冷却反应混合物，过滤出析出结晶，并用乙腈重结晶。
产量2.49g(69%)熔点 187～189℃
实施例71-(5-氨基-3-吗啉代-1H-1，2，4-三唑-1-基)-N-甲基-N′-(4-氨基甲酰基甲氧基亚苄基)硫代碳酰肼在2.14g(0.012mole)4-氨基甲酰基甲氧基苯甲醛存在下，将2.55g(0.01mole)1-(5-氨基-3-吗啉代-1H-1，2，4-三唑-1-基)-N-甲基-硫代碳酰肼在25ml乙醇中煮沸5小时。然后冷却反应混合物，过滤出析出的结晶，并用二甲基甲酰胺重结晶。
产量3.64g(87%)熔点236～238℃实施例81-(5-氨基-3-吗啉代-1H-1，2，4-三唑-1-基)-N-甲基-N′-(3，4，5-三甲氧基亚苄基)硫代碳酰肼在2.35g(0.012mole)3，4，5-三甲氧基苯甲醛存在下，将2.55g(0.01mole)1-(5-氨基-3-吗啉代-1H-1，2，4-三唑-1-基)-N-甲基-硫代碳酰肼在25ml乙醇中煮沸4小时。然后将反应混合物冷却，过滤出析出的结晶，并用乙腈重结晶。
产量3.38g(79%)熔点180～182℃
实施例91-(5-氨基-3-吗啉代-1H-1，2，4-三唑-1-基)-N-甲基-N′-亚苄基硫代碳酰肼在1.22ml(0.012mole)苯甲醛存在下，将2.55g(0.01mole)1-(5-氨基-3-吗啉代-1H-1，2，4-三唑-1-基)-N-甲基-硫代碳酰肼在25ml乙醇中煮沸4小时。然后冷却反应混合物，过滤出析出的结晶，并用2-丙醇重结晶。
产量2.35g(68%)熔点194～196℃实施例101-(5-氨基-3-吗啉代-1H-1，2，4-三唑-1-基)-N-甲基-N′-(4-二甲基氨基亚苄基)硫代碳酰肼在1.79(0.012mole)4-二甲基氨基苯甲醛存在下，将2.55g(0.01mole)1-(5-氨基-3-吗啉代-1H-1，2，4-三唑-1-基)-N-甲基-1-硫代碳酰肼在25ml乙醇中煮沸5小时。然后冷却反应混合物，过滤出析出的结晶，并用甲醇重结晶。
产量2.80g(72%)熔点185～187℃实施例111-(5-氨基-3-甲硫基-1H-1，2，4-三唑-1-基)-N-甲基-N′-亚苄基硫代碳酰肼在1.22ml(0.012mole)苯甲醛存在下，将2.18g(0.01mole)1-(5-氨基-3-甲硫基-1H-1，2，4-三唑-1-基)-N-甲基-硫代碳酰肼在25ml乙醇中煮沸4小时。然后冷却反应混合物，过滤出析出的结晶，并用甲醇重结晶。
产量2.20g(72%)熔点185～187℃实施例121-(5-氨基-3-甲硫基-1H-1，2，4-三唑-1-基)-N-甲基-N′-(4-硝基亚苄基)硫代碳酰肼在1.81g(0.012mole)4-硝基亚苄基存在下，将2.18g(0.01mole)1-(5-氨基-3-甲硫基-1H-1，2，4-三唑-1-基)-N-甲基-硫代碳酰肼在25ml乙醇中煮沸2小时。然后冷却反应混合物，过滤出析出的结晶，并用二噁烷重结晶。
产量2.57g(73%)熔点231～233℃实施例131-(5-氨基-3-甲硫基-1H-1，2，4-三唑-1-基)-N-甲基-N′-(3-硝基亚苄基)硫代碳酰肼在1.81g(0.012mole)3-硝基苯甲醛存在下，将2.18g(0.01mole)1-(5-氨基-3-甲硫基-1H-1，2，4-三唑-1-基)-N-甲基-硫代碳酰肼在25ml乙醇中煮沸2小时。然后冷却反应混合物，过滤出析出的结晶，并用二噁烷重结晶。
产量2.88g(82%)熔点214～216℃实施例141-(5-氨基-3-甲硫基-1H-1，2，4-三唑-1-基)-N-甲基-N′-(4-氰基亚苄基)硫代碳酰肼在1.57g(0.012mole)4-氰基苯甲醛存在下，将2.18g(0.01mole)1-(5-氨基-3-甲硫基-1H-1，2，4-三唑-1-基)-N-甲基-硫代碳酰肼在25ml乙醇中煮沸3小时。然后冷却反应混合物，过滤出析出的结晶，并用乙腈重结晶。
产量3.01g(91%)熔点224～226℃实施例151-(5-氨基-3-甲硫基-1H-1，2，4-三唑-1-基)-N-甲基-N′-(4-氯亚苄基)硫代碳酰肼在1.69g(0.012mole)4-氯苯甲醛存在下，将2.18g(0.01mole)1-(5-氨基-3-甲硫基-1H-1，2，4-三唑-1-基)-N-甲基-硫代碳酰肼在25ml乙醇中煮沸3小时。然后冷却反应混合物，过滤出析出的结晶，并用二噁烷重结晶。
产量2.69g(79%)熔点190～192℃实施例161-(5-氨基-3-甲硫基-1H-1，2，4-三唑-1-基)-N-甲基-N′-(4-氯亚苄基)硫代碳酰肼在1.69g(0.012mole)4-氯苯甲醛存在下，将2.18g(0.01mole)1-(5-氨基-3-甲硫基-1H-1，2，4-三唑-1-基)-N-甲基-硫代碳酰肼在25ml乙醇中于50℃搅拌8小时。然后冷却反应混合物，过滤出析出的结晶，并用二噁烷重结晶。
产量2.62g(77%)熔点190～192℃
实施例171-(5-氨基-3-甲硫基-1H-1，2，4-三唑-1-基)-N-甲基-N′-(3-羟基亚苄基)硫代碳酰肼在1.47克(0.012摩尔)3-羟基苯甲醛存在下，将2.18克(0.01摩尔)1-(5-氨基-3-甲硫基-1H-1，2，4-三唑-1-基)-N-甲基-硫代碳酰肼在25毫升乙醇中煮沸3小时。然后，冷却反应混合物，过滤出析出的晶体和用乙腈重结晶。
产量2.68克(83%)熔点192～194℃实施例181-(5-氨基-3-甲硫基-1H-1，2，4-三唑-1-基)-N-甲基-N′-(4-氟亚苄基)硫代碳酰肼在1.29毫升(0.012摩尔)4-氟苯甲醛存在下，将2.18克(0.01摩尔)1-(5-氨基-3-甲硫基-1H-1，2，4-三唑-4-基)-N-甲基-硫代碳酰肼在25毫升乙醇中煮沸3小时。然后，冷却反应混合物，过滤出析出的晶体和用乙腈重结晶。
产量3.02克(93%)熔点209～211℃实施例191-(5-氨基-3-甲硫基-1H-1，2，4-三唑-1-基)-N-甲基-N′-(4-二甲氨基亚苄基)硫代碳酰肼在1.79克(0.012摩尔)4-二甲氨基苯甲醛存在下，将2.18克(0.01摩尔)1-(5-氨基-3-甲硫基-1H-1，2，4-三唑-1-基)-N-甲基-硫代碳酰肼在25毫升乙醇中煮沸5小时。然后，冷却反应混合物，过滤出析出的晶体和用二噁烷重结晶。
产量3.00克(86%)熔点168～170℃实施例201-(5-氨基-3-甲硫基-1H-1，2，4-三唑-1-基)-N-甲基-N′-(4-氨基甲酰基甲氧基亚苄基)硫代碳酰肼在2.14克(0.012摩尔)4-氨基甲酰基甲氧基苯甲醛的存在下，将2.18克(0.01摩尔)1-(5-氨基-3-甲硫基-1H-1，2，4-四唑-1-基)-N-甲基-硫代碳酰肼在25毫升乙醇中煮沸5小时。然后，冷却反应混合物，过滤出析出的晶体和用甲醇重结晶。
产量3.14克(86%)熔点188～190℃实施例211-(5-氨基-3-甲硫基-1H-1，2，4-三唑-1-基)-N-甲基-N′-(3，4，5-三甲氧基亚苄基)硫代碳酰肼在2.35克(0.012摩尔)3，4，5-三甲氧基苯甲醛存在下，将2.18克(0.01摩尔)1-(5-氨基-3-甲硫基-1H-1，2，4-三唑-1-基)-N-甲基-硫代碳酰肼在25毫升乙醇煮沸4小时。然后，冷却反应混合物，过滤出析出的晶体和用二噁烷重结晶。
产量3.6(91%)熔点229～231℃实施例221-(5-氨基-3-甲硫基-1H-1，2，4-三唑-1-基)-N-甲基-N′-(4-羟基-3-甲氧基亚苄基)硫代碳酰肼在1.83克(0.012摩尔)4-羟基-3-甲氧基苯甲醛存在下，将2.18克(0.01摩尔)1-(5-氨基-3-甲硫基-1H-1，2，4-三唑-1-基)-N-甲基-硫代碳酰肼在25毫升乙醇中煮沸5小时。然后，冷却反应混合物，过滤出析出的晶体，和用甲醇重结晶。
产量2.50克(71%)熔点214～216℃实施例231-(5-氨基-3-甲硫基-1H-1，2，4-三唑-1-基)-N′-亚苄基硫代碳酰肼在1.52毫升(0.015摩尔)苯甲醛存在下，于室温下，将2.18克(0.01摩尔)1-(5-氨基-3-甲硫基-1H-1，2，4-三唑-1-基)硫代碳酰肼在50毫升甲醇中搅拌24小时。然后，冷却反应混合物并过滤出析出的晶体。
产量2.72克(93%)熔点157～159℃
实施例241-(5-氨基-3-甲硫基-1H-1，2，4-三唑-1-基)-N′(3，4，5-三甲氧基亚苄基)硫代碳酰肼于室温下，将2.18克(0.01摩尔)1-(5-氨基-3-甲硫基-1H-1，2，4-三唑-1-基)硫代碳酰肼、50ml甲醇和2.94克(0.015摩尔)3，4，5-三甲氧基苯甲醛的混合物搅拌24小时。然后，将其冷却并过滤出析出的晶体。
产量3.48克(91%)熔点166～168℃实施例251-(5-氨基-3-甲硫基-1H-1，2，4-三唑-1-基)-N′-亚糠基硫代碳酰肼将2.18克(0.01摩尔)1-(5-氨基-3-甲硫基-1H-1，2，4-三唑-1-基)硫代碳酰肼、50ml甲醇和1.24毫升(0.015摩尔)糠醛的混合物于室温搅拌24小时。然后，过滤出析出的晶体。
产量2.59克(92%)熔点128～129℃实施例261-(5-氨基-3-甲硫基-1H-1，2，4-三唑-1-基)-N′-亚环戊基硫代碳酰肼将2.18克(0.01摩尔)1-(5-氨基-3-甲硫基-1H-1，2，4-四唑-1-基)硫代碳酰肼、50毫升甲醇和1.33毫升(0.015摩尔)环戊酮的混合物于室温下搅拌24小时。然后，过滤出析出的晶体。
产量2.41克(89%)熔点155～157℃实施例271-(5-氨基-3-甲硫基-1H-1，2，4-三唑-1-基)-N′-亚环己基硫代碳酰肼在1.55毫升(0.015摩尔)环己酮存在下，将2.18克(0.01摩尔)1-(5-氨基-3-甲硫基-1H-1，2，4-三唑-1-基)硫代碳酰肼在50毫升甲醇中、于室温下搅拌24小时。过滤出析出的晶体并用甲醇重结晶。
产量2.42克(85%)熔点128～129℃实施例281-(5-氨基-3-吗啉代-1H-1，2，4-三唑-1-基)-N′亚环戊基硫代碳酰基将2.55克(0.01摩尔)1-(5-氨基-3-吗啉代-1H-1，2，4-三唑-1-基)硫代碳酰肼、50毫升甲醇和1.33克(0.015摩尔)环戊酮的混合物于室温下搅拌24小时。然后，过滤出析出的晶体并用甲醇重结晶。
产量2.50克(81%)熔点169～171℃实施例291-(5-氨基-3-吗啉代-1H-1，2，4-三唑-1-基)-N-甲基-N′-(3，4-亚甲基二氧基亚苄基)硫代碳酰肼在1.65克(0.011摩尔)胡椒醛存在下，将2.55克(0.01摩尔)1-(5-氨基-3-吗啉代-1H-1，2，4-三唑-1-基)-N-甲基-硫代碳酰肼在25毫升乙醇中煮沸2小时。然后，冷却反应混合物，过滤出析出的晶体和用异丙醇重结晶。
产量2.54克(71%)熔点159～161℃实施例301-(5-氨基-3-吗啉代-1H-1，2，4-三唑-1-基)-N-甲基-N′-(4-羟基-3-甲氧基亚苄基)硫代碳酰肼在1.67克(0.011摩尔)香草醛存在下，将2.55克(0.01摩尔)1-(5-氨基-3-吗啉代-1H-1，2，4-三唑-1-基)-N-甲基-硫代碳酰肼在25毫升乙醇中煮沸3小时。然后冷却反应混合物，过滤出析出的晶体并用甲醇重结晶。
产量2.87克(80%)熔点198～200℃实施例311-(5-氨基-3-甲硫基-1H-1，2，4-三唑-1-基)-N-甲基-N′(3，4-亚甲基二氧基亚苄基)硫代碳酰肼在1.65克(0.011摩尔)胡椒醛存在下，在20毫升乙醇中将2.19(0.01摩尔)1-(5-氨基-3-甲硫基-1H-1，2，4-三唑-1-基)-N-甲基-硫代碳酰肼煮沸5小时。然后，冷却反应混合物，过滤出析出的晶体并用二噁烷重结晶。
产量3.30克(98%)熔点212～215℃实施例321-(5-氨基-3-甲硫基-1H-1，2，4-三唑-1-基)-N-甲基-N′-(4-羟基-3-甲氧基亚苄基)硫代碳酰肼在0.76克(0.005摩尔)香草醛存在下，将1.1克(0.005摩尔)1-(5-氨基-3-甲硫基-1H-1，2，4-三唑-1-基)-N-甲基-硫代碳酰肼于20毫升乙醇中煮沸4小时。然后，冷却反应混合物，过滤出析出的晶体并用甲醇重结晶。
产量1.02克(60%)熔点212～215℃实施例331-(5-氨基-3-吗啉代-1H-1，2，4-三唑-1-基)-N-甲基-N′-(4-羟基亚苄基)硫代碳酰肼在1.47克(0.012摩尔)4-羟基苯甲醛存在下，将2.55克(0.01摩尔)1-(5-氨基-3-吗啉代-1H-1，2，4-三唑-1-基)-N-甲基-硫代碳酰肼在25毫升乙醇中煮沸3小时。然后，冷却反应混合物，过滤出析出的晶体和用甲醇重结晶。
产量1.99克(60%)熔点136～138℃
实施例341-(5-氨基-3-甲硫基-1H-1，2，4-三唑-1-基)-N′-〔3-(3-二甲基氨基丙氧基)亚苄基〕硫代碳酰肼在5.0克(0.024摩尔)3-(3-二甲基氨基丙氧基)苯甲醛存在下，将4.08克(0.02摩尔)1-(5-氨基-3-甲硫基-1H-1，2，4-三唑-1基)硫代碳酰肼在80毫升甲醇中煮沸40分钟。然后，冷却反应混合物，过滤出析出的晶体并用甲醇重结晶。
产量7.46克(95%)熔点154～156℃实施例351-(5-氨基-3-甲硫基-1H-1，2，4-三唑-1-基)-N′-〔2-(3-二甲基氨基丙氧基))亚苄基〕硫代碳酰肼在室温下，使13.26克(0.065摩尔)1-(5-氨基-3-甲硫基-1H-1，2，4-三唑-1-基)硫代碳酰肼与13.5克(0.065摩尔)2-(3-二甲氨基丙氧基)-苯甲醛于200毫升甲醇中反应30分钟。过滤出析出的晶体并用甲醇重结晶。
产量23.0克(90%)熔点142～144℃实施例361-(5-氨基-3-甲硫基-1H-1，2，4-三唑-1-基)-N′-〔4-(3-二甲氨基丙氧基)亚苄基〕硫代碳酰肼在室温及11.4克(0.055摩尔)4-(3-二甲氨基丙氧基)苯甲醛存在下，使10.2克(0.05摩尔)1-(5-氨基-3-甲硫基-1H-1，2，4-三唑-1-基)硫代碳酰肼于140毫升甲醇中搅拌1小时。过滤出析出的晶体并用甲醇重结晶。
产量19.25克(98%)熔点160～162℃实施例371-(5-苄基氨基-3-吗啉代-1H-1，2，4-三唑-1-基)-N-甲基-N′(4-氯亚苄基)硫代碳酰肼在存在2.8克(0.02摩尔)4-氯苯甲醛的条件下，将5.2克(0.015摩尔)1-(5-苄基氨基-3-吗啉代-1H-1，2，4-三唑-1-基)-N-甲基-硫代碳酰肼于15毫升乙酸中煮沸8小时。然后，冷却反应混合物，过滤出析出的晶体并用乙醇重结晶。
产量5.0克(92%)熔点110～112℃实施例381-(5-氨基-3-二甲氨基-1H-1，2，4-三唑-1-基)-N-甲基-N′-(4-甲基亚苄基)硫代碳酰肼在1.41克(0.012摩尔)4-甲基苯甲醛存在下，将2.15克(0.01摩尔)1-(5-氨基-3-二甲氨基-1H-1，2，4-三唑-1-基)-N-甲基-硫代碳酰肼于40毫升乙醇中煮沸4小时。然后，冷却反应混合物，过滤出析出的晶体并用乙醇重结晶。
产量2.0克(63%)熔点171～174℃实施例391-(5-氨基-3-二烯丙基氨基-1H-1，2，4-三唑-1-基)-N-甲基-N′-(4-甲基亚苄基)硫代碳酰肼在0.495毫升(0.042摩尔)4-甲基苯甲醛存在下，将1.03克(0.0038摩尔)1-(5-氨基-3-二烯丙基氨基-1H-1，2，4-三唑-1-基)-N-甲基-硫代碳酰肼于15毫升异丙醇中煮沸4小时。将由此得到的溶液蒸干，剩下的蜂窝状产物用苯重结晶。
产量0.9克(62%)熔点86～90℃实施例401-〔5-氨基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-1，2，4-三唑-1-基〕-N-甲基-N′-(4-甲基亚苄基)硫代碳酰肼在1.32克(1.29毫升＝0.011摩尔)4-甲基苯甲醛存在下，将2.43克(0.09摩尔)1-〔5-氨基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-1，2，4-三唑-1基〕-N-甲基-硫代碳酰肼于60毫升乙醇中煮沸5小时。然后，冷却反应混合物，过滤出析出的晶体并用异丙醇重结晶。
产量2.0克(56%)熔点175～178℃
实施例416，8-二甲基-2-吗啉代-5，6，8，9-四氢〔1，2，4〕三唑并〔1，5-d〕〔1，2，4，6〕四氮杂
-5(7H)硫酮在0.84毫升(0.015摩尔)乙醛存在下将2.55克(0.01摩尔)1-(5-氨基-3-吗啉代-1H-1，2，4-三唑-1-基)-N-甲基-硫代碳酰肼于25毫升乙醇中煮沸8小时。然后，冷却反应混合物，过滤出析出的晶体，并用甲醇重结晶。
产量2.37克(0.84%)熔点226～228℃实施例426，8-二甲基-2-吗啉代-5，6，8，9-四氢〔1，2，4〕三唑并〔1，5-d〕〔1，2，4，6〕四氮杂
-5(7H)硫酮在室温及0.84克(0.015摩尔)乙醛存在下，将2.55克(0.01摩尔)1-(5-氨基-3-吗啉代-1H-1，2，4-三唑-1-基)-N-甲基-硫代碳酰肼于250毫升甲醇中搅拌24小时。然后，将反应混合物真空蒸发，残余物用甲醇重结晶。
产量2.29克(81%)熔点226～228℃实施例439-苄基-6，8-二甲基-2-吗啉代-5，6，8，9-四氢〔1，2，4〕三唑并〔1，5-d〕〔1，2，4，6〕四氮杂
-5(7H)-硫酮在0.84毫升(0.015摩尔)乙醛存在下，将3.45克(0.01摩尔)1-(5-苄基氨基-3-吗啉代-1H-1，2，4-三唑-1-基)-N-甲基-硫代碳酰肼于25毫升乙醇中煮沸8小时。然后，冷却反应混合物，过滤出析出的晶体并用乙醇重结晶。
产量2.54克(68%)熔点193～195℃实施例448-乙基-6，8-二甲基-2-吗啉代-5，6，8，9-四氢〔1，2，4〕三唑并〔1，5-d〕〔1，2，4，6〕四氮杂
-5(7H)硫酮在0.9毫升(0.015摩尔)2-丁酮存在下，将2.55克(0.01摩尔)1-(5-氨基-3-吗啉代-1H-1，2，4-三唑-1-基)-N-甲基-硫代碳酰肼于25毫升乙醇中煮沸8小时。然后冷却反应混合物，过滤出析出的晶体，并用2-丙醇重结晶。
产量1.71克(55%)熔点197-199℃实施例458-乙基-6，8-二甲基-2-甲硫基-5，6，8，9-四氢〔1，2，4〕三唑并〔1，5-d〕〔1，2，4，6〕四氮杂
-5(7H)-硫酮将2.18克(0.01摩尔)1-(5-氨基-3-甲硫基-1H-1，2，4-三唑-1-基)-N-甲基-硫代碳酰肼于20毫升2-丁酮中煮沸8小时。然后，冷却反应混合物，过滤出析出的晶体并用甲醇重结晶。
产量1.42克(52%)熔点206～208℃实施例466-甲基-2-甲硫基-5，6，8，9-四氢〔1，2，4〕-三唑并〔1，5-d〕〔1，2，4，6〕四氮杂
-5(7H)-硫酮-8-螺旋-1′-环戊烷于140℃将2.18g(0.01mole)1-(5-氨基-3-甲硫基-1H-1，2，4-三唑-1-基)-N-甲基-硫代碳酰肼在过量的5.3ml(0.06mole)环戊酮中搅拌5小时。然后，冷却反应混合物，向其中加入25ml乙醇，搅拌混合物1小时，过滤出析出的结晶，并在二噁烷中重结晶。
产量2.09g(78%)熔点202～205℃实施例476-甲基-2-甲硫基-5，6，8，9-四氢〔1，2，4〕-三唑并〔1，5-d〕〔1，2，4，6〕四氮杂
-5(7H)-硫酮-8-螺旋-1′-环己烷于140℃，将2.18克(0.01摩尔)1-(5-氨基-3-甲硫基-1H-1，2，4-三唑-1-基)-N-甲基-硫代碳酰肼在6.3毫升(0.06摩尔)过量的环己烷中搅拌5小时。然后，将其冷却并加入25毫升乙醇。搅拌混合物1小时，过滤出析出的晶体并用二甲基甲酰胺重结晶。
产量2.63克(93%)熔点225～227℃实施例486-甲基-2-吗啉代-5，6，8，9-四氢〔1，2，4〕三唑并〔1，5-d〕〔1，2，4，6〕四氮杂
-5(7H)-硫酮-8-螺旋-1′-环戊烷在140℃下，将2.55克(0.01摩尔)1-(5-氨基-3-吗啉代-1H-1，2，4-三唑-1-基)-N-甲基-硫代碳酰肼于5.3毫升(0.06摩尔)过量的环戊酮中搅拌5小时。然后，冷却反应混合物并加入25毫升乙醇。搅拌混合物1小时，过滤出析出的晶体，并用乙醇水溶液重结晶。
产量2.00克(62%)熔点219～222℃实施例496-甲基-2-吗啉代-5，6，8，9-四氢〔1，2，4〕三唑并〔1，5-d〕〔1，2，4，6〕四氮杂
-5(7H)-硫酮-8-螺旋-1′-环己烷在140℃下，将2.55克(0.01摩尔)1-(5-氨基-3-吗啉代-1H-1，2，4-三唑-1-基)-N-甲基-硫代碳酰肼于6.3毫升(0.06摩尔)过量的环己酮中搅拌5小时。然后，将其冷却，并加入25毫升乙醇。搅拌混合物1小时，过滤出析出的晶体，并用二甲基甲酰胺水溶液重结晶。
产量2.60克(77%)熔点223～225℃
实施例506-甲基-2-吗啉代-5，6，8，9-四氢〔1，2，4〕-三唑并〔1，5-d〕〔1，2，4，6〕四氮杂
-5(7H)硫酮-8-螺旋-1′-环己烷在80℃下，在3.15毫升(0.03摩尔)环己酮的存在下，将2.55克(0.01摩尔)1-(5-氨基-3-吗啉代-1H-1，2，4-三唑-1-基)-N-甲基-硫代碳酰肼于30毫升二甲基甲酰胺中搅拌8小时。反应混合物中加入30毫升水，然后再搅拌1小时，过滤出析出的晶体，并用二甲基甲酰胺水溶液重结晶。
产量2.29克(68%)熔点223～225℃实施例516-甲基-2-吗啉代-5，6，8，9-四氢〔1，2，4〕三唑并〔1，5-d〕〔1，2，4，6〕四氮杂
-5(H)-硫酮-8-螺旋-1′-环庚烷在1.68毫升(0.015摩尔)环庚酮存在下，将2.55克(0.01摩尔)1-(5-氨基-3-吗啉代-1H-1，2，4-三唑-1-基)-N-甲基-硫代碳酰肼于25毫升乙醇中煮沸8小时。然后，冷却反应混合物，过滤出析出的晶体，并用乙醇重结晶。
产量2.28克(65%)熔点209～211℃
实施例526-甲基-2-吗啉代-5，6，8，9-四氢〔1，2，4〕三唑并〔1，5-d〕〔1，2，4，6〕四氮杂
-5(7H)-硫酮-8-螺旋-1′-环辛烷在1.98毫升(0.015摩尔)环辛酮存在下，将2.55克(0.01摩尔)1-(5-氨基-3-吗啉代-1H-1，2，4-三唑-1-基)-N-甲基-硫代碳酰肼于25毫升乙醇中煮沸8小时。然后，冷却反应混合物，过滤出析出的晶体并用乙醇重结晶。
产量2.59克(71%)熔点204～206℃实施例536-甲基-2-吗啉代-5，6，8，9-四氢-1，2，4-三唑并〔1，5-d〕〔1，2，4，6〕四氮杂
-5(7H)硫酮-8-螺旋-1′-环十二烷在2.73克(0.015摩尔)环十二烷酮存在下，将2.55克(0.01摩尔)1-(5-氨基-3-吗啉代-1H-1，2，4-三唑-1-基)-N-甲基-硫代碳酰肼于25毫升乙醇中煮沸8小时。然后，冷却反应混合物，过滤出析出的晶体，并用乙醇重结晶。
产量2.66克(63%)熔点203～205℃实施例546-甲基-2-吗啉代-5，6，8，9-四氢〔1，2，4〕三唑并〔1，5-d〕〔1，2，4，6〕四氮杂
-5(7H)-硫酮-8-螺旋-4′(N-苄基哌啶)在2.78克(0.015摩尔)N-苄基-4-哌啶酮存在下，将2.55克(0.01摩尔)1-(5-氨基-3-吗啉代-1H-1，2，4-三唑-1-基)-N-甲基-硫代碳酰肼于25毫升乙醇中煮沸8小时。然后，冷却反应混合物，过滤出析出的晶体并用甲醇重结晶。
产量2.48克(58%)熔点227～229℃实施例556-甲基-2-吗啉代-5，6，8，9-四氢〔1，2，4〕三唑并〔1，5-d〕〔1，2，4，6〕四氮杂
-5(7H)-硫酮-8-螺旋-3′-硫代环己烷在1.74克(0.015摩尔)3-硫代环己酮存在下，将2.55克(0.01摩尔)1-(5-氨基-3-吗啉代-1H-1，2，4-三唑-1-基)-N-甲基-硫代碳酰肼于25毫升甲醇中煮沸8小时。然后，冷却反应混合物，过滤出析出的晶体并用甲醇重结晶。
产量1.74克(49%)熔点226～228℃实施例566，8-二甲基-8-甲氧羰基-甲基-2-吗啉代-5，6，8，9-四氢〔1，2，4〕三唑并〔1，5-d〕〔1，2，4，6〕四氮杂
-5(7H)-硫酮在1.74克(0.015摩尔)乙酰乙酸甲酯存在下，将2.55克(0.01摩尔)1-(5-氨基-3-吗啉代-1H-1，2，4-三唑-1-基)-N-甲基硫代碳酰肼于25毫升中煮沸8小时。然后，冷却混合物，过滤出析出的晶体并用2-丙醇重结晶。
产量2.27克(64%)熔点201～203℃实施例576，8-二甲基-8-甲氧羰基-甲基-2-甲硫基-5，6，8，9-四氢〔1，2，4〕三唑并〔1，5-d〕〔1，2，4，6〕-四氮杂
-5(7H)-硫酮在1.74毫升(0.015摩尔)乙酰乙酸甲酯存在下，将2.18克(0.01摩尔)1-(5-氨基-3-甲硫基-1H-1，2，4-三唑-1-基)-N-甲基-硫代碳酰肼于25毫升乙醇中煮沸8小时。然后，冷却反应混合物，过滤出析出的晶体并用乙腈重结晶。
产量2.34克(74%)熔点198～200℃实施例586，8-二甲基-8-(乙氧羰基乙基)-2-吗啉代-5，6，8，9-四氢〔1，2，4〕三唑并〔1，5-d〕〔1，2，4，6〕四氮杂
-5(7H)-硫酮在2.13毫升乙酰丙酸乙酯存在下，将2.55克(0.01摩尔)1-(5-氨基-3-吗啉代-1H-1，2，4-三唑-1-基)-N-甲基-硫代碳酰肼于25毫升乙醇中煮沸8小时。然后，冷却反应混合物，过滤出析出的晶体并用2-丙醇重结晶。
产量2.25克(61%)熔点176～178℃实施例591-(5-氨基-3-吗啉代-1H-1，2，4-三唑-1-基)-N-甲基-N′-(2，6-二氯亚苄基)硫代碳酰肼在0.84毫升(0.015摩尔)2，6-二氯苯甲醛存在下，将2.55克(0.01摩尔)1-(5-氨基-3-吗啉代-1H-1，2，4-三唑-1-基)-N-甲基-硫代碳酰肼于25毫升乙醇中煮沸8小时。然后，冷却反应混合物，过滤出析出的晶体并用2-丙醇重结晶。
产量3.44克(69℃)熔点152～154℃实施例608-(2，6-二氯苯基)-6-甲基-2-吗啉代-5，6，8，9-四氢〔1，2，4〕三唑并〔1，5-d〕〔1，2，4，6〕四氮杂
-5(7H)-硫酮将按实施例59介绍的方法制得的3.44克(0.01摩尔)1-(5-氨基-3-吗啉代-1H-1，2，4-三唑-1-基)-N-甲基-N′-(2，6-二氯亚苄基)硫代碳酰肼在二甲基甲酰胺和水的混合物(1∶1)中煮沸30分钟。然后，冷却反应混合物，过滤出析出的晶体并用二甲基甲酰胺水溶液重结晶。
产量2.75克(80%)熔点208～210℃实施例618-(2，6-二氯苯基)-6-甲基-2-吗啉代-5，6，8，9-四氢〔1，2，4〕三唑并〔1，5-d〕〔1，2，4，6〕四氮杂
-5(7H)-硫酮在80℃下，将3.44克实施例59制得的1-(5-氨基-3-吗啉代-1H-1，2，4-三唑-1-基)-N-甲基-N′-(2，6-二氯亚苄基)硫代碳酰肼在100毫升乙酸中搅拌8小时。过滤出析出的晶体并用二甲基甲酰胺水溶液重结晶。
产量2.06克(60%)熔点208～210℃实施例628-苯基-6-甲基-2-吗啉代-5，6，8，9-四氢-〔1，2，4〕三唑并〔1，5-d〕〔1，2，4，6〕四氮杂
-5(7H)硫酮在1.22毫升(0.012摩尔)苯甲醛存在下，将2.55克(0.01摩尔)1-(5-氨基-3-吗啉代-1H-1，2，4-三唑-1-基)-N-甲基-硫代碳酰肼在25毫升乙醇中煮沸8小时。然后，冷却反应混合物，过滤出析出的晶体并用2-丙醇重结晶。按TLC分析，由此得到的2.8克晶体产物是1-(5-氨基-3-吗啉代-1H-1，2，4-三唑-1-基)-N-甲基-N′-亚苄基-硫代碳酰肼，并含有微量的8-苯基-6-甲基-2-吗啉代-5，6，8，9-四氢〔1，2，4〕三唑并〔1，5-d〕〔1，2，4，6〕四氮杂
-5(7H)硫酮。薄层色谱法(TLC)检测是在硅胶板上进行的(Merck Kieselgel GF254)，，并用氯仿和甲醇的混合物(1∶1)展开。
Rf(Ⅰa)＝0.5，Rf(Ⅰb)＝0.65。
由此得到的晶体在30毫升二甲基甲酰胺和水的混合物(1∶1)中煮沸。然后，冷却反应混合物。过滤出析出的晶体和用二甲基甲酰胺水溶液重结晶。
产量2.16克(63%)熔点212～214℃实施例639-苄基-8-(4-氯苯基)-6-甲基-2-吗啉代-5，6，8，9-四氢〔1，2，4〕三唑并〔1，5-d〕〔1，2，4，6〕四氮杂
-5(7H)硫酮在室温下，将0.75克(0.00016摩尔)1-(5-苄基氨基-3-吗啉代-1H-1，2，4-三唑-1-基)-N-甲基-N′-(4-氯亚苄基)硫代碳酰肼于8毫升乙酸和5.5毫升水的悬浮液搅拌24小时。然后，在硅胶板上进行薄层色谱法(Merck Kieselgel GF254)。用氯仿和甲醇的混合物(9∶1)进行展开。Rf(Ⅰa)＝0.85，If(Ⅰb)＝0.45。过滤出由此得到的产物并用少量水洗涤。
产量0.70克(93%)熔点179～183℃实施例646，8-二甲基-9-(4-氯苄基)-2-吗啉代-5，6，8，9-四氢〔1，2，4〕三唑并〔1，5-d〕〔1，2，4，6〕四氮杂
-5(7H)-硫酮在1.0毫升乙醛存在下，将1.15克(0.003摩尔)1-〔5-(4-氯-苄基氨基)-3-吗啉代-1H-1，2，4-三唑-1-基〕-N-甲基-硫代碳酰肼于20毫升乙醇中煮沸8小时。真空蒸发该溶液，其中加入异丙醇，过滤出析出的晶体并用异丙醇重结晶。
产量0.62(51%)熔点202～204℃实施例656-甲基-2-甲硫基-5，6，8，9-四氢〔1，2，4〕三唑〔1，5-d〕〔1，2，4，6〕四氮杂
-5(7H)硫酮-8-螺旋-1′-环戊烷在1.68克(0.02摩尔)环戊酮存在下，将2.19克(0.01摩尔)1-(5-氨基-2-甲硫基-1H-1，2，4-三唑-1-基)-N-甲基-硫代碳酰肼在20毫升乙醇中煮沸24小时。然后，将其冷却，过滤出析出的晶体并用二噁烷重结晶。
产量2.11克(74%)熔点186～190℃实施例666-甲基-2-甲硫基-5，6，8，9-四氢〔1，2，4〕三唑并〔1，5-d〕〔1，2，4，6〕四氮杂
-5(7H)-硫酮-8-螺旋-1′-环己烷在1.46克(1.55毫升，0.015摩尔)环己酮存在下，将2.18克(0.01摩尔)1-(5-氨基-3-甲硫基-1H-1，2，4-三唑-1-基)-N-甲基-硫代碳酰肼在20毫升乙醇中煮沸5小时。然后，冷却混合物，过滤出析出的晶体并用乙醇洗涤。
产量2.8克(94%)熔点207～210℃实施例671-(5-氨基-3-吗啉代-1H-1，2，4-三唑-1-基)-N-甲基-硫代碳酰肼(通式(Ⅱ)的原料化合物)在室温下，将25.7克(0.1摩尔)甲基-(5-氨基-3-吗啉代-1H-1，2，4-三唑-1-基)硫代碳酰肼在150毫升甲醇中搅拌4小时。过滤出析出的晶体并用苯重结晶。
产量15.0克(59%)熔点144～146℃实施例68按照制药工业公知的方法制备含以下组合物的片剂组分 用量，毫克/片1-(5-氨基-3-吗啉代-1H-1，2，4-三唑-1-基)-N-甲基-N′-(2，6-二氯亚苄基)-硫代碳酰肼250
组分 用量，毫克/片乳糖 61.8马铃薯淀粉 43.2聚乙烯基吡咯烷酮 22.5硬脂酸 9.0滑石 13.5总重 400.0毫克实施例69按照制药工业公知的方法制备含以下组合物的药膏组分 用量(毫克)1-(5-氨基-3-吗啉代-1H-1，2，4-三唑-1-基)-N-甲基-N′-(2，6-二氯亚苄基)-硫代碳酰肼 500亲水碱性物油膏 1000活性成份在药膏的外相中呈溶解态。
实施例70按照制药工业公知的方法制备含以下组合物的栓剂组分 用量，毫克/栓1-(5-氨基-3-吗啉代-1H-1，2，4-三唑-1-基)-N-甲基-N′-(2，6-二氯亚苄基)-硫代碳酰肼 100
卵磷脂 48白蜂蜡 96可可油 1870蒸馏水 386总重2500毫克实施例71按照制药工业公知的方法制备含以下组合物的胶囊组分 用量，毫克/胶囊1-(5-氨基-3-吗啉代-1H-1，2，4-三唑并-1-基)-N-甲基-N′-(2，6-二氯亚苄基)-硫代碳酰肼 100乳糖 59.5马铃薯淀粉 5硬脂酸镁 0.5总重180毫克实施例72按照制药工业公知的方法制备含以下组成的片剂组分 用量，毫克/片6-甲基-2-吗啉代-5，6，8，9-四氢〔1，2，4〕三唑并〔1，5-d〕-〔1，2，4，6〕-
四氮杂
-5(7H)-硫酮-8-螺旋-4′-(N-苄基哌啶) 100乳糖 41.2马铃薯淀粉 28.8聚乙烯基吡咯烷酮 15.0硬脂酸 6.0滑石 9.0总重200.0毫克实施例73按照制药工业公知的方法制备含以下组合物的油膏组分 用量(毫克)6-甲基-2-吗啉代-5，6，8，9-四氢〔1，2，4〕三唑并〔1，5-d〕-〔1，2，4，6〕四氮杂
-5(7H)-硫酮-8-螺旋-4′-(N-苄基哌啶) 500亲水碱性物油膏 1000活性成份在药膏外相呈溶解态。
实施例74按照制药工业公知的方法制备含以下组合物的栓剂
组分 用量，毫克/栓6-甲基-2-吗啉代-5，6，8，9-四氢〔〔1，2，4〕三唑并〔1，5-d〕-〔1，2，4，6〕四氮杂
-5(7H)-硫酮-8-螺旋-4′-(N-苄基哌啶) 100卵磷脂 48白蜂蜡 96可可油 1870蒸馏水 386总重2500毫克实施例75按制药工业公知的方法制备含以下组合物的胶囊组分 用量(毫克)6-甲基-2-吗啉代-5，6，8，9-四氢〔1，2，4〕三唑并〔1，5-d〕-〔1，2，4，6〕四氮杂
-5(7H)-硫酮8-螺旋-4′-(N-苄基哌啶) 100乳糖 59.5马铃薯淀粉 5硬脂酸镁 0.5总重180.0毫克
权利要求
1.一种制备通式(Ⅰa)或(Ⅰb)的三唑并衍生物其混合物或其药用酸加成盐的方法
Q代表氢或可带有一个或多个C1-4烷基取代基的杂环基，或式SR′基[式中R′代表直链或支链的C1-4烷基或苯基-(C1-4烷基)]；或为式NR2R3基[式中R2和R3各代表氢、直链或支链的C1-12烷基、C2-6链烯基或苯基-(C1-4烷基)]；R4和R7各代表氢、可带有一个或多个卤素取代基的C1-6烷基或苯基-(C1-4烷基)；R5和R6各代表可带有C1-4烷氧羰基取代基的C1-4烷基；或可带有一个或多个氢、羟基、氰基、硝基、二(C1-4烷基)氨基、烷基、亚甲二氧基和氨基甲酰基甲氧基、和C1-4烷氧基取代基(可带有二(C1-4烷基)氨基)的杂环基或苯基，且R5和R6之一可代表氢或R5和R6一起代表C4-15亚烷基，或与连接它们的相邻的碳原子一起构成带有苯基(C1-4烷基)取代基的杂环基，该方法包括使通式(Ⅱ)的三唑基肼
(其中Q，R4和R7定义如上)与通式(Ⅲ)的羰基化合物反应
(其中R5和R6定义如上)，然后，需要的话，分离由此得到的通式(Ⅰa)和(Ⅰb)的互变异构体，或需要的话，对通式(Ⅰa)化合物进行环化。
2.按照权利要求1的方法，该方法包括在对反应物惰性的溶剂中和视情况通式(Ⅲ)的羰基化合物可过量的条件下进行反应。
3.按照权利要求1或2的任一项方法，该方法包括用C1-4醇(最好是甲醇，乙醇或异丙醇)或二甲基甲酰胺作为溶剂。
4.按照权利要求1～3的任一项方法，该方法包括在0℃～200℃的温度下进行反应。
5.按照权利要求1～3的任一项方法，该方法包括在20℃～80℃的温度下进行反应，以制备主要含通式(Ⅰa)化合物的混合物。
6.按照权利要求1～3的任一项方法，该方法包括在80℃～160℃的温度下进行反应，以制备主要含通式(Ⅰb)化合物的混合物。
7.含有至少一种通式(Ⅰa)或(Ⅰb)的化合物作为活性成份并与合适的惰性固体或液体药用载体掺混得到的药物组合物或其酸加成盐。
8.一种制备权利要求7的药物组合物的方法，该方法包括使通式(Ⅰa)或(Ⅰb)的化合物或其药用酸加成盐与合适的惰性固体或液体治疗用载体混合。
9.通式(Ⅰa)和/或(Ⅰb)或其药用酸加成盐用于制备对抗心绞痛和/或安定/镇静具有特殊作用的药物组合物。
10.抗心绞痛和/或安定/镇静治疗方法，该方法包括给患者服用有效量的通式(Ⅰa)和/或(Ⅰb)化合物或其酸加成盐。
全文摘要
公开了新的三唑并衍生物及其制备方法，含有该衍生物的药物组合物及用途。新的三唑并衍生物为通式(Ia)和(Ib)，其中各符号如说明中定义。
文档编号C07D487/04GK1051174SQ90108620
公开日1991年5月8日 申请日期1990年10月25日 优先权日1989年10月25日
发明者约瑟夫·雷特Er, 约瑟夫·巴考兹, 克拉拉·雷特, 路扎·比陶兹, 弗里吉斯·过根易, 马顿·非克特, 爱尼克·泽特·尼·其泽利, 嘎伯·吉勒, 伊斯特凡·盖萨尔依, 伊斯特凡·吉尔特岩 申请人:埃吉斯药物工厂
技术领域：
本发明涉及新型三唑并衍生物、其制备方法、含有该衍生物的药用组合物、该三唑并衍生物在治疗疾病中的应用以及将该衍生物用于药用组合物的制剂中以治疗所说疾病。
本发明涉及的方面之一是提供了通式(Ⅰa)和(Ⅰb)所示的新型三唑并衍生物、其混合物及其可作药用的盐
其中Q代表氢原子或杂环基团，该杂环基团可任意带有一个或多个C1-4烷基取代基;或为式SR1基团，其中R1代表直链或支链C1-4烷基或苯基-(C1-4烷基);或为NR2R3基团，其中R2和R3均代表氢原子、直链或支链C1-12烷基、C2-6链烯基或苯基-(C1-4烷基);
R4和R7均代表氢原子、可任意带有一个或多个卤素取代基的C1-6烷基或苯基-(C1-4烷基);
R5和R6均代表被C1-4烷氧羰基任意取代的C1-4烷基;可任意带有一个或多个卤素、羟基、氰基、硝基、二-(C1-4烷基)氨基、烷基、亚甲二氧基、氨基甲酰基甲氧基或C1-4烷氧取代基(后者可能带有一个二-(C1-4烷基)氨基)的杂环基或苯基;而且R5和R6之一可代表氢原子，或者R5和R6一起代表C4-15链烯基，或与它们所相邻的碳原子一起形成带有一个苯基-(C1-4烷基)取代基的杂环基团。
通式(Ⅰa)和(Ⅰb)所示的化合物为环-链互变异构体，因此在溶液中-根据溶剂的质量和温度-它们可以相互转化。
本发明也包括通式(Ⅰa)和(Ⅰb)所示化合物的所有其它同分异构体或互变异构体。
本发明的化合物显示出好的生物学活性和低毒性，例如，它们具有安定/镇静、抗绞痛、止痛、消炎、抑制胃分泌、抑制胃溃疡和/或减少蠕动等作用，而且它们也可被用作制备其它药用活性衍生物的起始物质。
本说明书中所用的术语“杂环基团”指的是由分别含有一个或多个氢原子和/或氧原子的化合物形成的4～8员杂环基;或为由这些化合物相互缩合或与苯缩合而得到的基团。这些基团可以是芳香族或部分或完全饱和，并可以被一个或多个取代基取代。
这些基团的例子有哌啶基、吗啉基、哌嗪基、呋喃基、咪唑基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、吡唑基、哒嗪基、异噁唑基、吡咯啉基、吡咯烷基、咪唑烷、咪唑啉基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡喃基或δ-3-哌啶基。
术语“烷基”意指C1-4、C1-6或C1-12直链或支链饱和脂肪烃，如甲基、乙基、辛基、异丁基、叔丁基、十二烷基，术语“烷氧基”指含有1-4个碳原子的烷基的烷基醚，如甲氧基、乙氧基、叔丁氧基等。“C2-6链烯基”包括直链或支链链烯基(如乙烯基、烯丙基、2-甲基-烯丙基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、2-戊烯基、2-己烯基等)。“苯基-(C1-4烷基)包括带有1-4个碳原子的烷基(如苄基、1-苯基-乙基、2-苯基-乙基、4-苯基-丁基等)。“C1-4烷氧羰基”可为甲氧羰基、乙氧羰基、丁氧羰基等。术语“二-(C1-4烷基)氨基包括二甲基氨基、二乙基氨基、二-正丙基氨基、二-叔丁基氨基等基团。
其中Q代表吗啉代、R4代表C1-4烷基、R5和R6代表带有一个或多个卤素取代的苯基或R5和R6一起代表C4-15链烯基的通式(Ⅰa)和(Ⅰb)所示的化合物及其可作药用的酸加成盐具有极有价值的药用作用。
最优选的通式(Ⅰa)和(Ⅰb)的化合物的代表为以下衍生物1-(5-氨基-3-吗啉代-1H-1，2，4-三唑-1-基)-N-甲基-N′-(2，6-二氯亚苄基)硫代碳酰肼6-甲基-2-吗啉代-5，6，8，9-四氢〔1，2，4〕三唑并〔1，5-d〕-〔1，2，4，6〕四氮杂
(tetrazepin)-5(7H)-硫酮-8-螺-1′-环十二烷，6-甲基-2-吗啉代-5，6，8，9-四氢〔1，2，4〕三唑并-〔1，5-d〕-〔1，2，4，6〕四氮杂
-5(7H)-硫酮-8-螺-1′-环戊烷，及其药用酸加成盐。
通式(Ⅰa)和(Ⅰb)所示的化合物为有机碱，因此可被转化为酸加成盐。通式(Ⅰa)和(Ⅰb)所示的化合物可与无机酸或有机酸形成药用酸加成盐。这些酸加成盐的例子有氢卤化物(如氧氯化物或氢溴化物)、碳酸盐、硫酸盐、乙酸盐、延胡索酸盐、马来酸盐、柠檬酸盐、抗坏血酸盐及酒石酸盐。
另一方面，本发明提供了一种制备通式(Ⅰa)和(Ⅰb)化合物、其混合物及其药用酸加成盐的方法，它包括将通式(Ⅱ)所示的三唑基酰肼
(其中Q、R4和R7的定义同前)与通式(Ⅲ)的羰基化合物反应，
(其中R5和R6的定义如上)，然后，根据需要分离通式(Ⅰa)和(Ⅰb)的环-链互变异构体，获得每种物质，或者根据需要将通式(Ⅰa)的化合物环化。
通式(Ⅱ)和通式(Ⅲ)化合物是在对反应物惰性的溶剂中进行反应。为此，最好使用极性或非极性溶剂，如C1-4醇(例如甲醇或2-丙醇)或二甲基甲酰胺。过量的通式(Ⅲ)羰基化合物也可用作溶剂。
反应在0～200℃的温度下进行。制备通式(Ⅰa)化合物最好在20～80℃温度下进行，而制备通式(Ⅰb)化合物最好在80～160℃温度下进行，将通式(Ⅰa)三唑并衍生物转化为通式(Ⅰb)化合物的环化反应是在惰性溶剂中进行。为此，可以使用极性或非极性溶剂，如二甲基甲酰胺水溶液或乙酸。该反应在40～200℃、优选80～160℃的温度下进行。
可采用已知方法将所得的以碱形式存在的通式(Ⅰa)和(Ⅰb)化合物转化为酸加成盐。为此，将游离碱在惰性溶剂中与相应的酸反应。
按照本发明，合成用的起始物，即通式(Ⅱ)的化合物，是通过将通式(Ⅳ)的三唑基-二硫酯
(其中R7同上，R8代表被一个或多个卤原子任意取代的C1-4烷基或苯基)与通式(Ⅴ)的肼衍生物在20～110℃的温度下于甲醇或异丙醇中反应而制得的，
其中R4定义同上。
通式(Ⅳ)的三唑基-二硫酯为已知化合物，它也可以从该已知衍生物的类似物制备(美国专利说明书№3，686，301;西德专利说明书№105，897)。
通式(Ⅴ)的肼衍生物也是已知化合物(见Beilsteins Handfuch der Organcschen Chemie 4，546，Verlag Springer，Berlin，1922;UllmannEncyklopadie der Technischen Chemie 13，95，Verlag Chemie，Weinheim，1977)。
通式(Ⅰa)和(Ⅰb)化合物的毒性极低，而生物学活性极强。它们具有安定/镇静、抗绞痛、止痛、消炎、抑制胃分泌、抑制胃溃疡和/或减少蠕动等作用。
通过下述试验显示了通式(Ⅰa)和(Ⅰb)化合物的活性。
1.环己烯巴比妥对小鼠的麻醉方法Kaergaard，Arch.Int.Pharmacodyn.2，170，(1967)
每一剂量使用六只小鼠。让该动物口服试验化合物(对照组接受载体)，1小时后通过静脉注射40mg/kg剂量的环己烯巴比妥给试验组和对照组诱使它们入睡。
评估入睡时间比对照组多2.5倍的动物被认为是显示了阳性反应。从这一转化数据计算出ED50。试验结果总结于表1表1环己烯巴比妥对小鼠的麻醉试验化合物 ED50mg/kg 治疗指数(实例号)7 110 9.122 110 5.15 36 27.853 41 48.841 200 10.047 200 10.058 160 12.5氨甲丙二酯 270 4.1上述数据说明，通式(Ⅰa)和(Ⅰb)化合物不论是在绝对剂量还是在治疗指数上都比现有物质氨甲丙二酯优越。
2.抗心绞痛作用方法Nieschultz，E.，Popendiker，K.and Hoffman，I.ArZneimittel Forschung 5，680(1955)用氯醛糖-尿烷麻醉体重180-220g的雄性鼠(70/700mg/kg ip)在标准Ⅱ型针状电极引导下自动记录ECG，用加压素诱导实验性冠状动脉机能不全(4NE/Kg i.V.)，在服用加压素之前和之后测定对照组和处理组ECG中T波的高度。在用加压素处理前2分钟通过静脉注射试验化合物。结果总结于表Ⅱ。
表2抗心绞痛作用试验化合物 ED50(实验号) (mg/kg i.V.)48 1.3553 1.057 1.65心可定 6.5上述数据表明，通式(Ⅰb)化合物中的某些代表物质在抗心绞痛试验中的效力要比常规物质心可定大4至7倍。
本发明涉及的又一方面是提供了药用组合物，它包括作为活性成分的至少一种通式(Ⅰa)或通式(Ⅰb)化合物以及与其混合的合适惰性固体或液体药用载体。
通过已知方法将活性成分与合适惰性固体或液体载体混合并将混合物形成盖仑形式可制备出本发明的药用组合物。
本发明的药用组合物可适用于口服(如片剂、丸剂、包衣丸剂、糖锭剂、固体或软质明胶胶囊剂、溶液、乳剂或悬浮液)、非肠道给药(如注射液)或直肠给药(栓剂)。
作为片剂、包衣片剂、糖锭剂和固体明胶胶囊的载体，可以使用乳糖、玉米淀粉、土豆淀粉、滑石、碳酸镁、硬脂酸镁、碳酸钙、硬脂酸以及盐。作为软明胶胶囊的载体，可以使用如具有适当相容性的植物油、脂肪、蜡或多元醇。作为溶液和糖浆的载体，可以使用水、多元醇(聚乙二醇)、蔗糖或葡萄糖。注射液可用水、醇、多元醇、甘醇或植物油作为载体。栓剂可用具有合适相容性的油、蜡、脂肪或多元醇制备。
另外，该药物配方可以含有通常应用于制药工业的辅助剂，如湿润剂、甜味剂、香味物质、引起渗透压变化的盐、缓冲液等。该药物配方还可以含有除通式(Ⅰa)或(Ⅰb)化合物之外的其它活性成分。
在治疗时优选口服片剂或胶囊形式的通式(Ⅰa)和(Ⅰb)化合物。最好是含有约250mg活性成分的胶囊或片剂。
通式(Ⅰa)和(Ⅰb)化合物的每日剂量可在很宽的范围内变化，它取决于几个因素，如活性成分的活性、患者的状况及年龄、疾病的严重程度等。口服剂量通常为10-10，000mg/天，优选100-1000mg/天。前面已经强调，以上剂量只具有提供资料的性质，服用的剂量必须由治疗医师决定。
本发明还提供了通式(Ⅰa)和(Ⅰb)、其混合物及其药用盐在制备具有特定的安定/镇静和/或抗心绞痛作用的药用组合物中的应用。
本发明的再一方面是提供了一种安定/镇静和/或抗心绞痛治疗的方法，它包括给患者服用有效剂量的通式(Ⅰa)或(Ⅰb)化合物。
从下面的实施例中可以发现本发明的进一步详情，但这些实例并不限制本发明的保护范围。
实施例11-(5-氨基-3-吗啉代-1H-1，2，4-三唑-1-基)-N-甲基-N′-(4-硝基亚苄基)硫代碳酰肼在1.81g(0.012mole)4-硝基苯甲醛存在下，将2.55g(0.01mole)1-(5-氨基-3-吗啉代-1H-1，2，4-三唑-1-基)-N-甲基-硫代碳酰肼在2ml乙醇中煮沸2小时。然后将混合物冷却，过滤出析出的结晶，并用乙腈重结晶。
产量3.04g(78%)熔点218～220℃实施例21-(5-氨基-3-吗啉代-1H-1，2，4-三唑-1-基)-N-甲基-N′-(3-硝基亚苄基)硫代碳酰肼在1.81g(0.012mol)3-硝基苯甲醛存在下，将2.55g(0.01mole)1-(5-氨基-3-吗啉代-1H-1，2，4-三唑-1-基)-N-甲基-硫代碳酰肼在25ml乙醇中煮沸3小时。然后将混合物冷却，过滤出析出的结晶，并用乙腈重结晶。
产量3.28g(84%)熔点198～200℃实施例31-(5-氨基-3-吗啉代-1H-1，2，4-三唑-1-基)-N-甲基-N′-(4-氰基亚苄基)硫代碳酰肼在1.57g(0.012mole)4-氰基苯甲醛存在下，将2.55g(0.01mole)1-(5-氨基-3-吗啉代-1H-1，2，4-三唑-1-基)-N-甲基-硫代碳酰肼在25ml乙醇中煮沸2小时。然后冷却混合物，过滤出析出的结晶，并用乙腈重结晶。
产量2.68g(72%)熔点240～242℃实施例41-(5-氨基-3-吗啉代-1H-1，2，4-三唑-1-基)-N-甲基-N′-(4-氯代亚苄基)硫代碳酰肼在1.69g(0.012mole)4-氯苯甲醛存在下，将2.55g(0.01mole)1-(5-氨基-3-吗啉代-1H-1，2，4-三唑-1-基)-N-甲基-硫代碳酰肼在25ml乙醇中煮沸3小时。然后冷却混合物，过滤出析出的结晶，并用乙腈重结晶。
产量2.85g(75%)熔点192～194℃实施例51-(5-氨基-3-吗啉代-1H-1，2，4-三唑-1-基)-N-甲基-N′-(2，6-二氯亚苄基)硫代碳酰肼在2.1g(0.012mole)2，6-二氯苯甲醛存在下，将2.55g(0.01mole)1-(5-氨基-3-吗啉代-1H-1，2，4-三唑-1-基)-N-甲基-硫代碳酰肼在25ml乙醇中煮沸1小时。然后冷却混合物，过滤出析出的结晶，并用2-丙醇重结晶。
产量3.44g(83%)熔点152～154℃实施例61-(5-氨基-3-吗啉代-1H-1，2，4-三唑-1-基)-N-甲基-N′-(3-羟基亚苄基)硫代碳酰肼在1.47g(0.012mole)3-羟基苯甲醛存在下，将2.55g(0.01mole)1-(5-氨基-3-吗啉代-1H-1，2，4-三唑-1-基)-N-甲基-硫代碳酰肼在25ml乙醇中煮沸3小时。然后冷却反应混合物，过滤出析出结晶，并用乙腈重结晶。
产量2.49g(69%)熔点 187～189℃
实施例71-(5-氨基-3-吗啉代-1H-1，2，4-三唑-1-基)-N-甲基-N′-(4-氨基甲酰基甲氧基亚苄基)硫代碳酰肼在2.14g(0.012mole)4-氨基甲酰基甲氧基苯甲醛存在下，将2.55g(0.01mole)1-(5-氨基-3-吗啉代-1H-1，2，4-三唑-1-基)-N-甲基-硫代碳酰肼在25ml乙醇中煮沸5小时。然后冷却反应混合物，过滤出析出的结晶，并用二甲基甲酰胺重结晶。
产量3.64g(87%)熔点236～238℃实施例81-(5-氨基-3-吗啉代-1H-1，2，4-三唑-1-基)-N-甲基-N′-(3，4，5-三甲氧基亚苄基)硫代碳酰肼在2.35g(0.012mole)3，4，5-三甲氧基苯甲醛存在下，将2.55g(0.01mole)1-(5-氨基-3-吗啉代-1H-1，2，4-三唑-1-基)-N-甲基-硫代碳酰肼在25ml乙醇中煮沸4小时。然后将反应混合物冷却，过滤出析出的结晶，并用乙腈重结晶。
产量3.38g(79%)熔点180～182℃
实施例91-(5-氨基-3-吗啉代-1H-1，2，4-三唑-1-基)-N-甲基-N′-亚苄基硫代碳酰肼在1.22ml(0.012mole)苯甲醛存在下，将2.55g(0.01mole)1-(5-氨基-3-吗啉代-1H-1，2，4-三唑-1-基)-N-甲基-硫代碳酰肼在25ml乙醇中煮沸4小时。然后冷却反应混合物，过滤出析出的结晶，并用2-丙醇重结晶。
产量2.35g(68%)熔点194～196℃实施例101-(5-氨基-3-吗啉代-1H-1，2，4-三唑-1-基)-N-甲基-N′-(4-二甲基氨基亚苄基)硫代碳酰肼在1.79(0.012mole)4-二甲基氨基苯甲醛存在下，将2.55g(0.01mole)1-(5-氨基-3-吗啉代-1H-1，2，4-三唑-1-基)-N-甲基-1-硫代碳酰肼在25ml乙醇中煮沸5小时。然后冷却反应混合物，过滤出析出的结晶，并用甲醇重结晶。
产量2.80g(72%)熔点185～187℃实施例111-(5-氨基-3-甲硫基-1H-1，2，4-三唑-1-基)-N-甲基-N′-亚苄基硫代碳酰肼在1.22ml(0.012mole)苯甲醛存在下，将2.18g(0.01mole)1-(5-氨基-3-甲硫基-1H-1，2，4-三唑-1-基)-N-甲基-硫代碳酰肼在25ml乙醇中煮沸4小时。然后冷却反应混合物，过滤出析出的结晶，并用甲醇重结晶。
产量2.20g(72%)熔点185～187℃实施例121-(5-氨基-3-甲硫基-1H-1，2，4-三唑-1-基)-N-甲基-N′-(4-硝基亚苄基)硫代碳酰肼在1.81g(0.012mole)4-硝基亚苄基存在下，将2.18g(0.01mole)1-(5-氨基-3-甲硫基-1H-1，2，4-三唑-1-基)-N-甲基-硫代碳酰肼在25ml乙醇中煮沸2小时。然后冷却反应混合物，过滤出析出的结晶，并用二噁烷重结晶。
产量2.57g(73%)熔点231～233℃实施例131-(5-氨基-3-甲硫基-1H-1，2，4-三唑-1-基)-N-甲基-N′-(3-硝基亚苄基)硫代碳酰肼在1.81g(0.012mole)3-硝基苯甲醛存在下，将2.18g(0.01mole)1-(5-氨基-3-甲硫基-1H-1，2，4-三唑-1-基)-N-甲基-硫代碳酰肼在25ml乙醇中煮沸2小时。然后冷却反应混合物，过滤出析出的结晶，并用二噁烷重结晶。
产量2.88g(82%)熔点214～216℃实施例141-(5-氨基-3-甲硫基-1H-1，2，4-三唑-1-基)-N-甲基-N′-(4-氰基亚苄基)硫代碳酰肼在1.57g(0.012mole)4-氰基苯甲醛存在下，将2.18g(0.01mole)1-(5-氨基-3-甲硫基-1H-1，2，4-三唑-1-基)-N-甲基-硫代碳酰肼在25ml乙醇中煮沸3小时。然后冷却反应混合物，过滤出析出的结晶，并用乙腈重结晶。
产量3.01g(91%)熔点224～226℃实施例151-(5-氨基-3-甲硫基-1H-1，2，4-三唑-1-基)-N-甲基-N′-(4-氯亚苄基)硫代碳酰肼在1.69g(0.012mole)4-氯苯甲醛存在下，将2.18g(0.01mole)1-(5-氨基-3-甲硫基-1H-1，2，4-三唑-1-基)-N-甲基-硫代碳酰肼在25ml乙醇中煮沸3小时。然后冷却反应混合物，过滤出析出的结晶，并用二噁烷重结晶。
产量2.69g(79%)熔点190～192℃实施例161-(5-氨基-3-甲硫基-1H-1，2，4-三唑-1-基)-N-甲基-N′-(4-氯亚苄基)硫代碳酰肼在1.69g(0.012mole)4-氯苯甲醛存在下，将2.18g(0.01mole)1-(5-氨基-3-甲硫基-1H-1，2，4-三唑-1-基)-N-甲基-硫代碳酰肼在25ml乙醇中于50℃搅拌8小时。然后冷却反应混合物，过滤出析出的结晶，并用二噁烷重结晶。
产量2.62g(77%)熔点190～192℃
实施例171-(5-氨基-3-甲硫基-1H-1，2，4-三唑-1-基)-N-甲基-N′-(3-羟基亚苄基)硫代碳酰肼在1.47克(0.012摩尔)3-羟基苯甲醛存在下，将2.18克(0.01摩尔)1-(5-氨基-3-甲硫基-1H-1，2，4-三唑-1-基)-N-甲基-硫代碳酰肼在25毫升乙醇中煮沸3小时。然后，冷却反应混合物，过滤出析出的晶体和用乙腈重结晶。
产量2.68克(83%)熔点192～194℃实施例181-(5-氨基-3-甲硫基-1H-1，2，4-三唑-1-基)-N-甲基-N′-(4-氟亚苄基)硫代碳酰肼在1.29毫升(0.012摩尔)4-氟苯甲醛存在下，将2.18克(0.01摩尔)1-(5-氨基-3-甲硫基-1H-1，2，4-三唑-4-基)-N-甲基-硫代碳酰肼在25毫升乙醇中煮沸3小时。然后，冷却反应混合物，过滤出析出的晶体和用乙腈重结晶。
产量3.02克(93%)熔点209～211℃实施例191-(5-氨基-3-甲硫基-1H-1，2，4-三唑-1-基)-N-甲基-N′-(4-二甲氨基亚苄基)硫代碳酰肼在1.79克(0.012摩尔)4-二甲氨基苯甲醛存在下，将2.18克(0.01摩尔)1-(5-氨基-3-甲硫基-1H-1，2，4-三唑-1-基)-N-甲基-硫代碳酰肼在25毫升乙醇中煮沸5小时。然后，冷却反应混合物，过滤出析出的晶体和用二噁烷重结晶。
产量3.00克(86%)熔点168～170℃实施例201-(5-氨基-3-甲硫基-1H-1，2，4-三唑-1-基)-N-甲基-N′-(4-氨基甲酰基甲氧基亚苄基)硫代碳酰肼在2.14克(0.012摩尔)4-氨基甲酰基甲氧基苯甲醛的存在下，将2.18克(0.01摩尔)1-(5-氨基-3-甲硫基-1H-1，2，4-四唑-1-基)-N-甲基-硫代碳酰肼在25毫升乙醇中煮沸5小时。然后，冷却反应混合物，过滤出析出的晶体和用甲醇重结晶。
产量3.14克(86%)熔点188～190℃实施例211-(5-氨基-3-甲硫基-1H-1，2，4-三唑-1-基)-N-甲基-N′-(3，4，5-三甲氧基亚苄基)硫代碳酰肼在2.35克(0.012摩尔)3，4，5-三甲氧基苯甲醛存在下，将2.18克(0.01摩尔)1-(5-氨基-3-甲硫基-1H-1，2，4-三唑-1-基)-N-甲基-硫代碳酰肼在25毫升乙醇煮沸4小时。然后，冷却反应混合物，过滤出析出的晶体和用二噁烷重结晶。
产量3.6(91%)熔点229～231℃实施例221-(5-氨基-3-甲硫基-1H-1，2，4-三唑-1-基)-N-甲基-N′-(4-羟基-3-甲氧基亚苄基)硫代碳酰肼在1.83克(0.012摩尔)4-羟基-3-甲氧基苯甲醛存在下，将2.18克(0.01摩尔)1-(5-氨基-3-甲硫基-1H-1，2，4-三唑-1-基)-N-甲基-硫代碳酰肼在25毫升乙醇中煮沸5小时。然后，冷却反应混合物，过滤出析出的晶体，和用甲醇重结晶。
产量2.50克(71%)熔点214～216℃实施例231-(5-氨基-3-甲硫基-1H-1，2，4-三唑-1-基)-N′-亚苄基硫代碳酰肼在1.52毫升(0.015摩尔)苯甲醛存在下，于室温下，将2.18克(0.01摩尔)1-(5-氨基-3-甲硫基-1H-1，2，4-三唑-1-基)硫代碳酰肼在50毫升甲醇中搅拌24小时。然后，冷却反应混合物并过滤出析出的晶体。
产量2.72克(93%)熔点157～159℃
实施例241-(5-氨基-3-甲硫基-1H-1，2，4-三唑-1-基)-N′(3，4，5-三甲氧基亚苄基)硫代碳酰肼于室温下，将2.18克(0.01摩尔)1-(5-氨基-3-甲硫基-1H-1，2，4-三唑-1-基)硫代碳酰肼、50ml甲醇和2.94克(0.015摩尔)3，4，5-三甲氧基苯甲醛的混合物搅拌24小时。然后，将其冷却并过滤出析出的晶体。
产量3.48克(91%)熔点166～168℃实施例251-(5-氨基-3-甲硫基-1H-1，2，4-三唑-1-基)-N′-亚糠基硫代碳酰肼将2.18克(0.01摩尔)1-(5-氨基-3-甲硫基-1H-1，2，4-三唑-1-基)硫代碳酰肼、50ml甲醇和1.24毫升(0.015摩尔)糠醛的混合物于室温搅拌24小时。然后，过滤出析出的晶体。
产量2.59克(92%)熔点128～129℃实施例261-(5-氨基-3-甲硫基-1H-1，2，4-三唑-1-基)-N′-亚环戊基硫代碳酰肼将2.18克(0.01摩尔)1-(5-氨基-3-甲硫基-1H-1，2，4-四唑-1-基)硫代碳酰肼、50毫升甲醇和1.33毫升(0.015摩尔)环戊酮的混合物于室温下搅拌24小时。然后，过滤出析出的晶体。
产量2.41克(89%)熔点155～157℃实施例271-(5-氨基-3-甲硫基-1H-1，2，4-三唑-1-基)-N′-亚环己基硫代碳酰肼在1.55毫升(0.015摩尔)环己酮存在下，将2.18克(0.01摩尔)1-(5-氨基-3-甲硫基-1H-1，2，4-三唑-1-基)硫代碳酰肼在50毫升甲醇中、于室温下搅拌24小时。过滤出析出的晶体并用甲醇重结晶。
产量2.42克(85%)熔点128～129℃实施例281-(5-氨基-3-吗啉代-1H-1，2，4-三唑-1-基)-N′亚环戊基硫代碳酰基将2.55克(0.01摩尔)1-(5-氨基-3-吗啉代-1H-1，2，4-三唑-1-基)硫代碳酰肼、50毫升甲醇和1.33克(0.015摩尔)环戊酮的混合物于室温下搅拌24小时。然后，过滤出析出的晶体并用甲醇重结晶。
产量2.50克(81%)熔点169～171℃实施例291-(5-氨基-3-吗啉代-1H-1，2，4-三唑-1-基)-N-甲基-N′-(3，4-亚甲基二氧基亚苄基)硫代碳酰肼在1.65克(0.011摩尔)胡椒醛存在下，将2.55克(0.01摩尔)1-(5-氨基-3-吗啉代-1H-1，2，4-三唑-1-基)-N-甲基-硫代碳酰肼在25毫升乙醇中煮沸2小时。然后，冷却反应混合物，过滤出析出的晶体和用异丙醇重结晶。
产量2.54克(71%)熔点159～161℃实施例301-(5-氨基-3-吗啉代-1H-1，2，4-三唑-1-基)-N-甲基-N′-(4-羟基-3-甲氧基亚苄基)硫代碳酰肼在1.67克(0.011摩尔)香草醛存在下，将2.55克(0.01摩尔)1-(5-氨基-3-吗啉代-1H-1，2，4-三唑-1-基)-N-甲基-硫代碳酰肼在25毫升乙醇中煮沸3小时。然后冷却反应混合物，过滤出析出的晶体并用甲醇重结晶。
产量2.87克(80%)熔点198～200℃实施例311-(5-氨基-3-甲硫基-1H-1，2，4-三唑-1-基)-N-甲基-N′(3，4-亚甲基二氧基亚苄基)硫代碳酰肼在1.65克(0.011摩尔)胡椒醛存在下，在20毫升乙醇中将2.19(0.01摩尔)1-(5-氨基-3-甲硫基-1H-1，2，4-三唑-1-基)-N-甲基-硫代碳酰肼煮沸5小时。然后，冷却反应混合物，过滤出析出的晶体并用二噁烷重结晶。
产量3.30克(98%)熔点212～215℃实施例321-(5-氨基-3-甲硫基-1H-1，2，4-三唑-1-基)-N-甲基-N′-(4-羟基-3-甲氧基亚苄基)硫代碳酰肼在0.76克(0.005摩尔)香草醛存在下，将1.1克(0.005摩尔)1-(5-氨基-3-甲硫基-1H-1，2，4-三唑-1-基)-N-甲基-硫代碳酰肼于20毫升乙醇中煮沸4小时。然后，冷却反应混合物，过滤出析出的晶体并用甲醇重结晶。
产量1.02克(60%)熔点212～215℃实施例331-(5-氨基-3-吗啉代-1H-1，2，4-三唑-1-基)-N-甲基-N′-(4-羟基亚苄基)硫代碳酰肼在1.47克(0.012摩尔)4-羟基苯甲醛存在下，将2.55克(0.01摩尔)1-(5-氨基-3-吗啉代-1H-1，2，4-三唑-1-基)-N-甲基-硫代碳酰肼在25毫升乙醇中煮沸3小时。然后，冷却反应混合物，过滤出析出的晶体和用甲醇重结晶。
产量1.99克(60%)熔点136～138℃
实施例341-(5-氨基-3-甲硫基-1H-1，2，4-三唑-1-基)-N′-〔3-(3-二甲基氨基丙氧基)亚苄基〕硫代碳酰肼在5.0克(0.024摩尔)3-(3-二甲基氨基丙氧基)苯甲醛存在下，将4.08克(0.02摩尔)1-(5-氨基-3-甲硫基-1H-1，2，4-三唑-1基)硫代碳酰肼在80毫升甲醇中煮沸40分钟。然后，冷却反应混合物，过滤出析出的晶体并用甲醇重结晶。
产量7.46克(95%)熔点154～156℃实施例351-(5-氨基-3-甲硫基-1H-1，2，4-三唑-1-基)-N′-〔2-(3-二甲基氨基丙氧基))亚苄基〕硫代碳酰肼在室温下，使13.26克(0.065摩尔)1-(5-氨基-3-甲硫基-1H-1，2，4-三唑-1-基)硫代碳酰肼与13.5克(0.065摩尔)2-(3-二甲氨基丙氧基)-苯甲醛于200毫升甲醇中反应30分钟。过滤出析出的晶体并用甲醇重结晶。
产量23.0克(90%)熔点142～144℃实施例361-(5-氨基-3-甲硫基-1H-1，2，4-三唑-1-基)-N′-〔4-(3-二甲氨基丙氧基)亚苄基〕硫代碳酰肼在室温及11.4克(0.055摩尔)4-(3-二甲氨基丙氧基)苯甲醛存在下，使10.2克(0.05摩尔)1-(5-氨基-3-甲硫基-1H-1，2，4-三唑-1-基)硫代碳酰肼于140毫升甲醇中搅拌1小时。过滤出析出的晶体并用甲醇重结晶。
产量19.25克(98%)熔点160～162℃实施例371-(5-苄基氨基-3-吗啉代-1H-1，2，4-三唑-1-基)-N-甲基-N′(4-氯亚苄基)硫代碳酰肼在存在2.8克(0.02摩尔)4-氯苯甲醛的条件下，将5.2克(0.015摩尔)1-(5-苄基氨基-3-吗啉代-1H-1，2，4-三唑-1-基)-N-甲基-硫代碳酰肼于15毫升乙酸中煮沸8小时。然后，冷却反应混合物，过滤出析出的晶体并用乙醇重结晶。
产量5.0克(92%)熔点110～112℃实施例381-(5-氨基-3-二甲氨基-1H-1，2，4-三唑-1-基)-N-甲基-N′-(4-甲基亚苄基)硫代碳酰肼在1.41克(0.012摩尔)4-甲基苯甲醛存在下，将2.15克(0.01摩尔)1-(5-氨基-3-二甲氨基-1H-1，2，4-三唑-1-基)-N-甲基-硫代碳酰肼于40毫升乙醇中煮沸4小时。然后，冷却反应混合物，过滤出析出的晶体并用乙醇重结晶。
产量2.0克(63%)熔点171～174℃实施例391-(5-氨基-3-二烯丙基氨基-1H-1，2，4-三唑-1-基)-N-甲基-N′-(4-甲基亚苄基)硫代碳酰肼在0.495毫升(0.042摩尔)4-甲基苯甲醛存在下，将1.03克(0.0038摩尔)1-(5-氨基-3-二烯丙基氨基-1H-1，2，4-三唑-1-基)-N-甲基-硫代碳酰肼于15毫升异丙醇中煮沸4小时。将由此得到的溶液蒸干，剩下的蜂窝状产物用苯重结晶。
产量0.9克(62%)熔点86～90℃实施例401-〔5-氨基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-1，2，4-三唑-1-基〕-N-甲基-N′-(4-甲基亚苄基)硫代碳酰肼在1.32克(1.29毫升＝0.011摩尔)4-甲基苯甲醛存在下，将2.43克(0.09摩尔)1-〔5-氨基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-1，2，4-三唑-1基〕-N-甲基-硫代碳酰肼于60毫升乙醇中煮沸5小时。然后，冷却反应混合物，过滤出析出的晶体并用异丙醇重结晶。
产量2.0克(56%)熔点175～178℃
实施例416，8-二甲基-2-吗啉代-5，6，8，9-四氢〔1，2，4〕三唑并〔1，5-d〕〔1，2，4，6〕四氮杂
-5(7H)硫酮在0.84毫升(0.015摩尔)乙醛存在下将2.55克(0.01摩尔)1-(5-氨基-3-吗啉代-1H-1，2，4-三唑-1-基)-N-甲基-硫代碳酰肼于25毫升乙醇中煮沸8小时。然后，冷却反应混合物，过滤出析出的晶体，并用甲醇重结晶。
产量2.37克(0.84%)熔点226～228℃实施例426，8-二甲基-2-吗啉代-5，6，8，9-四氢〔1，2，4〕三唑并〔1，5-d〕〔1，2，4，6〕四氮杂
-5(7H)硫酮在室温及0.84克(0.015摩尔)乙醛存在下，将2.55克(0.01摩尔)1-(5-氨基-3-吗啉代-1H-1，2，4-三唑-1-基)-N-甲基-硫代碳酰肼于250毫升甲醇中搅拌24小时。然后，将反应混合物真空蒸发，残余物用甲醇重结晶。
产量2.29克(81%)熔点226～228℃实施例439-苄基-6，8-二甲基-2-吗啉代-5，6，8，9-四氢〔1，2，4〕三唑并〔1，5-d〕〔1，2，4，6〕四氮杂
-5(7H)-硫酮在0.84毫升(0.015摩尔)乙醛存在下，将3.45克(0.01摩尔)1-(5-苄基氨基-3-吗啉代-1H-1，2，4-三唑-1-基)-N-甲基-硫代碳酰肼于25毫升乙醇中煮沸8小时。然后，冷却反应混合物，过滤出析出的晶体并用乙醇重结晶。
产量2.54克(68%)熔点193～195℃实施例448-乙基-6，8-二甲基-2-吗啉代-5，6，8，9-四氢〔1，2，4〕三唑并〔1，5-d〕〔1，2，4，6〕四氮杂
-5(7H)硫酮在0.9毫升(0.015摩尔)2-丁酮存在下，将2.55克(0.01摩尔)1-(5-氨基-3-吗啉代-1H-1，2，4-三唑-1-基)-N-甲基-硫代碳酰肼于25毫升乙醇中煮沸8小时。然后冷却反应混合物，过滤出析出的晶体，并用2-丙醇重结晶。
产量1.71克(55%)熔点197-199℃实施例458-乙基-6，8-二甲基-2-甲硫基-5，6，8，9-四氢〔1，2，4〕三唑并〔1，5-d〕〔1，2，4，6〕四氮杂
-5(7H)-硫酮将2.18克(0.01摩尔)1-(5-氨基-3-甲硫基-1H-1，2，4-三唑-1-基)-N-甲基-硫代碳酰肼于20毫升2-丁酮中煮沸8小时。然后，冷却反应混合物，过滤出析出的晶体并用甲醇重结晶。
产量1.42克(52%)熔点206～208℃实施例466-甲基-2-甲硫基-5，6，8，9-四氢〔1，2，4〕-三唑并〔1，5-d〕〔1，2，4，6〕四氮杂
-5(7H)-硫酮-8-螺旋-1′-环戊烷于140℃将2.18g(0.01mole)1-(5-氨基-3-甲硫基-1H-1，2，4-三唑-1-基)-N-甲基-硫代碳酰肼在过量的5.3ml(0.06mole)环戊酮中搅拌5小时。然后，冷却反应混合物，向其中加入25ml乙醇，搅拌混合物1小时，过滤出析出的结晶，并在二噁烷中重结晶。
产量2.09g(78%)熔点202～205℃实施例476-甲基-2-甲硫基-5，6，8，9-四氢〔1，2，4〕-三唑并〔1，5-d〕〔1，2，4，6〕四氮杂
-5(7H)-硫酮-8-螺旋-1′-环己烷于140℃，将2.18克(0.01摩尔)1-(5-氨基-3-甲硫基-1H-1，2，4-三唑-1-基)-N-甲基-硫代碳酰肼在6.3毫升(0.06摩尔)过量的环己烷中搅拌5小时。然后，将其冷却并加入25毫升乙醇。搅拌混合物1小时，过滤出析出的晶体并用二甲基甲酰胺重结晶。
产量2.63克(93%)熔点225～227℃实施例486-甲基-2-吗啉代-5，6，8，9-四氢〔1，2，4〕三唑并〔1，5-d〕〔1，2，4，6〕四氮杂
-5(7H)-硫酮-8-螺旋-1′-环戊烷在140℃下，将2.55克(0.01摩尔)1-(5-氨基-3-吗啉代-1H-1，2，4-三唑-1-基)-N-甲基-硫代碳酰肼于5.3毫升(0.06摩尔)过量的环戊酮中搅拌5小时。然后，冷却反应混合物并加入25毫升乙醇。搅拌混合物1小时，过滤出析出的晶体，并用乙醇水溶液重结晶。
产量2.00克(62%)熔点219～222℃实施例496-甲基-2-吗啉代-5，6，8，9-四氢〔1，2，4〕三唑并〔1，5-d〕〔1，2，4，6〕四氮杂
-5(7H)-硫酮-8-螺旋-1′-环己烷在140℃下，将2.55克(0.01摩尔)1-(5-氨基-3-吗啉代-1H-1，2，4-三唑-1-基)-N-甲基-硫代碳酰肼于6.3毫升(0.06摩尔)过量的环己酮中搅拌5小时。然后，将其冷却，并加入25毫升乙醇。搅拌混合物1小时，过滤出析出的晶体，并用二甲基甲酰胺水溶液重结晶。
产量2.60克(77%)熔点223～225℃
实施例506-甲基-2-吗啉代-5，6，8，9-四氢〔1，2，4〕-三唑并〔1，5-d〕〔1，2，4，6〕四氮杂
-5(7H)硫酮-8-螺旋-1′-环己烷在80℃下，在3.15毫升(0.03摩尔)环己酮的存在下，将2.55克(0.01摩尔)1-(5-氨基-3-吗啉代-1H-1，2，4-三唑-1-基)-N-甲基-硫代碳酰肼于30毫升二甲基甲酰胺中搅拌8小时。反应混合物中加入30毫升水，然后再搅拌1小时，过滤出析出的晶体，并用二甲基甲酰胺水溶液重结晶。
产量2.29克(68%)熔点223～225℃实施例516-甲基-2-吗啉代-5，6，8，9-四氢〔1，2，4〕三唑并〔1，5-d〕〔1，2，4，6〕四氮杂
-5(H)-硫酮-8-螺旋-1′-环庚烷在1.68毫升(0.015摩尔)环庚酮存在下，将2.55克(0.01摩尔)1-(5-氨基-3-吗啉代-1H-1，2，4-三唑-1-基)-N-甲基-硫代碳酰肼于25毫升乙醇中煮沸8小时。然后，冷却反应混合物，过滤出析出的晶体，并用乙醇重结晶。
产量2.28克(65%)熔点209～211℃
实施例526-甲基-2-吗啉代-5，6，8，9-四氢〔1，2，4〕三唑并〔1，5-d〕〔1，2，4，6〕四氮杂
-5(7H)-硫酮-8-螺旋-1′-环辛烷在1.98毫升(0.015摩尔)环辛酮存在下，将2.55克(0.01摩尔)1-(5-氨基-3-吗啉代-1H-1，2，4-三唑-1-基)-N-甲基-硫代碳酰肼于25毫升乙醇中煮沸8小时。然后，冷却反应混合物，过滤出析出的晶体并用乙醇重结晶。
产量2.59克(71%)熔点204～206℃实施例536-甲基-2-吗啉代-5，6，8，9-四氢-1，2，4-三唑并〔1，5-d〕〔1，2，4，6〕四氮杂
-5(7H)硫酮-8-螺旋-1′-环十二烷在2.73克(0.015摩尔)环十二烷酮存在下，将2.55克(0.01摩尔)1-(5-氨基-3-吗啉代-1H-1，2，4-三唑-1-基)-N-甲基-硫代碳酰肼于25毫升乙醇中煮沸8小时。然后，冷却反应混合物，过滤出析出的晶体，并用乙醇重结晶。
产量2.66克(63%)熔点203～205℃实施例546-甲基-2-吗啉代-5，6，8，9-四氢〔1，2，4〕三唑并〔1，5-d〕〔1，2，4，6〕四氮杂
-5(7H)-硫酮-8-螺旋-4′(N-苄基哌啶)在2.78克(0.015摩尔)N-苄基-4-哌啶酮存在下，将2.55克(0.01摩尔)1-(5-氨基-3-吗啉代-1H-1，2，4-三唑-1-基)-N-甲基-硫代碳酰肼于25毫升乙醇中煮沸8小时。然后，冷却反应混合物，过滤出析出的晶体并用甲醇重结晶。
产量2.48克(58%)熔点227～229℃实施例556-甲基-2-吗啉代-5，6，8，9-四氢〔1，2，4〕三唑并〔1，5-d〕〔1，2，4，6〕四氮杂
-5(7H)-硫酮-8-螺旋-3′-硫代环己烷在1.74克(0.015摩尔)3-硫代环己酮存在下，将2.55克(0.01摩尔)1-(5-氨基-3-吗啉代-1H-1，2，4-三唑-1-基)-N-甲基-硫代碳酰肼于25毫升甲醇中煮沸8小时。然后，冷却反应混合物，过滤出析出的晶体并用甲醇重结晶。
产量1.74克(49%)熔点226～228℃实施例566，8-二甲基-8-甲氧羰基-甲基-2-吗啉代-5，6，8，9-四氢〔1，2，4〕三唑并〔1，5-d〕〔1，2，4，6〕四氮杂
-5(7H)-硫酮在1.74克(0.015摩尔)乙酰乙酸甲酯存在下，将2.55克(0.01摩尔)1-(5-氨基-3-吗啉代-1H-1，2，4-三唑-1-基)-N-甲基硫代碳酰肼于25毫升中煮沸8小时。然后，冷却混合物，过滤出析出的晶体并用2-丙醇重结晶。
产量2.27克(64%)熔点201～203℃实施例576，8-二甲基-8-甲氧羰基-甲基-2-甲硫基-5，6，8，9-四氢〔1，2，4〕三唑并〔1，5-d〕〔1，2，4，6〕-四氮杂
-5(7H)-硫酮在1.74毫升(0.015摩尔)乙酰乙酸甲酯存在下，将2.18克(0.01摩尔)1-(5-氨基-3-甲硫基-1H-1，2，4-三唑-1-基)-N-甲基-硫代碳酰肼于25毫升乙醇中煮沸8小时。然后，冷却反应混合物，过滤出析出的晶体并用乙腈重结晶。
产量2.34克(74%)熔点198～200℃实施例586，8-二甲基-8-(乙氧羰基乙基)-2-吗啉代-5，6，8，9-四氢〔1，2，4〕三唑并〔1，5-d〕〔1，2，4，6〕四氮杂
-5(7H)-硫酮在2.13毫升乙酰丙酸乙酯存在下，将2.55克(0.01摩尔)1-(5-氨基-3-吗啉代-1H-1，2，4-三唑-1-基)-N-甲基-硫代碳酰肼于25毫升乙醇中煮沸8小时。然后，冷却反应混合物，过滤出析出的晶体并用2-丙醇重结晶。
产量2.25克(61%)熔点176～178℃实施例591-(5-氨基-3-吗啉代-1H-1，2，4-三唑-1-基)-N-甲基-N′-(2，6-二氯亚苄基)硫代碳酰肼在0.84毫升(0.015摩尔)2，6-二氯苯甲醛存在下，将2.55克(0.01摩尔)1-(5-氨基-3-吗啉代-1H-1，2，4-三唑-1-基)-N-甲基-硫代碳酰肼于25毫升乙醇中煮沸8小时。然后，冷却反应混合物，过滤出析出的晶体并用2-丙醇重结晶。
产量3.44克(69℃)熔点152～154℃实施例608-(2，6-二氯苯基)-6-甲基-2-吗啉代-5，6，8，9-四氢〔1，2，4〕三唑并〔1，5-d〕〔1，2，4，6〕四氮杂
-5(7H)-硫酮将按实施例59介绍的方法制得的3.44克(0.01摩尔)1-(5-氨基-3-吗啉代-1H-1，2，4-三唑-1-基)-N-甲基-N′-(2，6-二氯亚苄基)硫代碳酰肼在二甲基甲酰胺和水的混合物(1∶1)中煮沸30分钟。然后，冷却反应混合物，过滤出析出的晶体并用二甲基甲酰胺水溶液重结晶。
产量2.75克(80%)熔点208～210℃实施例618-(2，6-二氯苯基)-6-甲基-2-吗啉代-5，6，8，9-四氢〔1，2，4〕三唑并〔1，5-d〕〔1，2，4，6〕四氮杂
-5(7H)-硫酮在80℃下，将3.44克实施例59制得的1-(5-氨基-3-吗啉代-1H-1，2，4-三唑-1-基)-N-甲基-N′-(2，6-二氯亚苄基)硫代碳酰肼在100毫升乙酸中搅拌8小时。过滤出析出的晶体并用二甲基甲酰胺水溶液重结晶。
产量2.06克(60%)熔点208～210℃实施例628-苯基-6-甲基-2-吗啉代-5，6，8，9-四氢-〔1，2，4〕三唑并〔1，5-d〕〔1，2，4，6〕四氮杂
-5(7H)硫酮在1.22毫升(0.012摩尔)苯甲醛存在下，将2.55克(0.01摩尔)1-(5-氨基-3-吗啉代-1H-1，2，4-三唑-1-基)-N-甲基-硫代碳酰肼在25毫升乙醇中煮沸8小时。然后，冷却反应混合物，过滤出析出的晶体并用2-丙醇重结晶。按TLC分析，由此得到的2.8克晶体产物是1-(5-氨基-3-吗啉代-1H-1，2，4-三唑-1-基)-N-甲基-N′-亚苄基-硫代碳酰肼，并含有微量的8-苯基-6-甲基-2-吗啉代-5，6，8，9-四氢〔1，2，4〕三唑并〔1，5-d〕〔1，2，4，6〕四氮杂
-5(7H)硫酮。薄层色谱法(TLC)检测是在硅胶板上进行的(Merck Kieselgel GF254)，，并用氯仿和甲醇的混合物(1∶1)展开。
Rf(Ⅰa)＝0.5，Rf(Ⅰb)＝0.65。
由此得到的晶体在30毫升二甲基甲酰胺和水的混合物(1∶1)中煮沸。然后，冷却反应混合物。过滤出析出的晶体和用二甲基甲酰胺水溶液重结晶。
产量2.16克(63%)熔点212～214℃实施例639-苄基-8-(4-氯苯基)-6-甲基-2-吗啉代-5，6，8，9-四氢〔1，2，4〕三唑并〔1，5-d〕〔1，2，4，6〕四氮杂
-5(7H)硫酮在室温下，将0.75克(0.00016摩尔)1-(5-苄基氨基-3-吗啉代-1H-1，2，4-三唑-1-基)-N-甲基-N′-(4-氯亚苄基)硫代碳酰肼于8毫升乙酸和5.5毫升水的悬浮液搅拌24小时。然后，在硅胶板上进行薄层色谱法(Merck Kieselgel GF254)。用氯仿和甲醇的混合物(9∶1)进行展开。Rf(Ⅰa)＝0.85，If(Ⅰb)＝0.45。过滤出由此得到的产物并用少量水洗涤。
产量0.70克(93%)熔点179～183℃实施例646，8-二甲基-9-(4-氯苄基)-2-吗啉代-5，6，8，9-四氢〔1，2，4〕三唑并〔1，5-d〕〔1，2，4，6〕四氮杂
-5(7H)-硫酮在1.0毫升乙醛存在下，将1.15克(0.003摩尔)1-〔5-(4-氯-苄基氨基)-3-吗啉代-1H-1，2，4-三唑-1-基〕-N-甲基-硫代碳酰肼于20毫升乙醇中煮沸8小时。真空蒸发该溶液，其中加入异丙醇，过滤出析出的晶体并用异丙醇重结晶。
产量0.62(51%)熔点202～204℃实施例656-甲基-2-甲硫基-5，6，8，9-四氢〔1，2，4〕三唑〔1，5-d〕〔1，2，4，6〕四氮杂
-5(7H)硫酮-8-螺旋-1′-环戊烷在1.68克(0.02摩尔)环戊酮存在下，将2.19克(0.01摩尔)1-(5-氨基-2-甲硫基-1H-1，2，4-三唑-1-基)-N-甲基-硫代碳酰肼在20毫升乙醇中煮沸24小时。然后，将其冷却，过滤出析出的晶体并用二噁烷重结晶。
产量2.11克(74%)熔点186～190℃实施例666-甲基-2-甲硫基-5，6，8，9-四氢〔1，2，4〕三唑并〔1，5-d〕〔1，2，4，6〕四氮杂
-5(7H)-硫酮-8-螺旋-1′-环己烷在1.46克(1.55毫升，0.015摩尔)环己酮存在下，将2.18克(0.01摩尔)1-(5-氨基-3-甲硫基-1H-1，2，4-三唑-1-基)-N-甲基-硫代碳酰肼在20毫升乙醇中煮沸5小时。然后，冷却混合物，过滤出析出的晶体并用乙醇洗涤。
产量2.8克(94%)熔点207～210℃实施例671-(5-氨基-3-吗啉代-1H-1，2，4-三唑-1-基)-N-甲基-硫代碳酰肼(通式(Ⅱ)的原料化合物)在室温下，将25.7克(0.1摩尔)甲基-(5-氨基-3-吗啉代-1H-1，2，4-三唑-1-基)硫代碳酰肼在150毫升甲醇中搅拌4小时。过滤出析出的晶体并用苯重结晶。
产量15.0克(59%)熔点144～146℃实施例68按照制药工业公知的方法制备含以下组合物的片剂组分 用量，毫克/片1-(5-氨基-3-吗啉代-1H-1，2，4-三唑-1-基)-N-甲基-N′-(2，6-二氯亚苄基)-硫代碳酰肼250
组分 用量，毫克/片乳糖 61.8马铃薯淀粉 43.2聚乙烯基吡咯烷酮 22.5硬脂酸 9.0滑石 13.5总重 400.0毫克实施例69按照制药工业公知的方法制备含以下组合物的药膏组分 用量(毫克)1-(5-氨基-3-吗啉代-1H-1，2，4-三唑-1-基)-N-甲基-N′-(2，6-二氯亚苄基)-硫代碳酰肼 500亲水碱性物油膏 1000活性成份在药膏的外相中呈溶解态。
实施例70按照制药工业公知的方法制备含以下组合物的栓剂组分 用量，毫克/栓1-(5-氨基-3-吗啉代-1H-1，2，4-三唑-1-基)-N-甲基-N′-(2，6-二氯亚苄基)-硫代碳酰肼 100
卵磷脂 48白蜂蜡 96可可油 1870蒸馏水 386总重2500毫克实施例71按照制药工业公知的方法制备含以下组合物的胶囊组分 用量，毫克/胶囊1-(5-氨基-3-吗啉代-1H-1，2，4-三唑并-1-基)-N-甲基-N′-(2，6-二氯亚苄基)-硫代碳酰肼 100乳糖 59.5马铃薯淀粉 5硬脂酸镁 0.5总重180毫克实施例72按照制药工业公知的方法制备含以下组成的片剂组分 用量，毫克/片6-甲基-2-吗啉代-5，6，8，9-四氢〔1，2，4〕三唑并〔1，5-d〕-〔1，2，4，6〕-
四氮杂
-5(7H)-硫酮-8-螺旋-4′-(N-苄基哌啶) 100乳糖 41.2马铃薯淀粉 28.8聚乙烯基吡咯烷酮 15.0硬脂酸 6.0滑石 9.0总重200.0毫克实施例73按照制药工业公知的方法制备含以下组合物的油膏组分 用量(毫克)6-甲基-2-吗啉代-5，6，8，9-四氢〔1，2，4〕三唑并〔1，5-d〕-〔1，2，4，6〕四氮杂
-5(7H)-硫酮-8-螺旋-4′-(N-苄基哌啶) 500亲水碱性物油膏 1000活性成份在药膏外相呈溶解态。
实施例74按照制药工业公知的方法制备含以下组合物的栓剂
组分 用量，毫克/栓6-甲基-2-吗啉代-5，6，8，9-四氢〔〔1，2，4〕三唑并〔1，5-d〕-〔1，2，4，6〕四氮杂
-5(7H)-硫酮-8-螺旋-4′-(N-苄基哌啶) 100卵磷脂 48白蜂蜡 96可可油 1870蒸馏水 386总重2500毫克实施例75按制药工业公知的方法制备含以下组合物的胶囊组分 用量(毫克)6-甲基-2-吗啉代-5，6，8，9-四氢〔1，2，4〕三唑并〔1，5-d〕-〔1，2，4，6〕四氮杂
-5(7H)-硫酮8-螺旋-4′-(N-苄基哌啶) 100乳糖 59.5马铃薯淀粉 5硬脂酸镁 0.5总重180.0毫克
权利要求
1.一种制备通式(Ⅰa)或(Ⅰb)的三唑并衍生物其混合物或其药用酸加成盐的方法
Q代表氢或可带有一个或多个C1-4烷基取代基的杂环基，或式SR′基[式中R′代表直链或支链的C1-4烷基或苯基-(C1-4烷基)]；或为式NR2R3基[式中R2和R3各代表氢、直链或支链的C1-12烷基、C2-6链烯基或苯基-(C1-4烷基)]；R4和R7各代表氢、可带有一个或多个卤素取代基的C1-6烷基或苯基-(C1-4烷基)；R5和R6各代表可带有C1-4烷氧羰基取代基的C1-4烷基；或可带有一个或多个氢、羟基、氰基、硝基、二(C1-4烷基)氨基、烷基、亚甲二氧基和氨基甲酰基甲氧基、和C1-4烷氧基取代基(可带有二(C1-4烷基)氨基)的杂环基或苯基，且R5和R6之一可代表氢或R5和R6一起代表C4-15亚烷基，或与连接它们的相邻的碳原子一起构成带有苯基(C1-4烷基)取代基的杂环基，该方法包括使通式(Ⅱ)的三唑基肼
(其中Q，R4和R7定义如上)与通式(Ⅲ)的羰基化合物反应
(其中R5和R6定义如上)，然后，需要的话，分离由此得到的通式(Ⅰa)和(Ⅰb)的互变异构体，或需要的话，对通式(Ⅰa)化合物进行环化。
2.按照权利要求1的方法，该方法包括在对反应物惰性的溶剂中和视情况通式(Ⅲ)的羰基化合物可过量的条件下进行反应。
3.按照权利要求1或2的任一项方法，该方法包括用C1-4醇(最好是甲醇，乙醇或异丙醇)或二甲基甲酰胺作为溶剂。
4.按照权利要求1～3的任一项方法，该方法包括在0℃～200℃的温度下进行反应。
5.按照权利要求1～3的任一项方法，该方法包括在20℃～80℃的温度下进行反应，以制备主要含通式(Ⅰa)化合物的混合物。
6.按照权利要求1～3的任一项方法，该方法包括在80℃～160℃的温度下进行反应，以制备主要含通式(Ⅰb)化合物的混合物。
7.含有至少一种通式(Ⅰa)或(Ⅰb)的化合物作为活性成份并与合适的惰性固体或液体药用载体掺混得到的药物组合物或其酸加成盐。
8.一种制备权利要求7的药物组合物的方法，该方法包括使通式(Ⅰa)或(Ⅰb)的化合物或其药用酸加成盐与合适的惰性固体或液体治疗用载体混合。
9.通式(Ⅰa)和/或(Ⅰb)或其药用酸加成盐用于制备对抗心绞痛和/或安定/镇静具有特殊作用的药物组合物。
10.抗心绞痛和/或安定/镇静治疗方法，该方法包括给患者服用有效量的通式(Ⅰa)和/或(Ⅰb)化合物或其酸加成盐。
全文摘要
公开了新的三唑并衍生物及其制备方法，含有该衍生物的药物组合物及用途。新的三唑并衍生物为通式(Ia)和(Ib)，其中各符号如说明中定义。
文档编号C07D487/04GK1051174SQ90108620
公开日1991年5月8日 申请日期1990年10月25日 优先权日1989年10月25日
发明者约瑟夫·雷特Er, 约瑟夫·巴考兹, 克拉拉·雷特, 路扎·比陶兹, 弗里吉斯·过根易, 马顿·非克特, 爱尼克·泽特·尼·其泽利, 嘎伯·吉勒, 伊斯特凡·盖萨尔依, 伊斯特凡·吉尔特岩 申请人:埃吉斯药物工厂
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