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2021-02-02 13:02:27|
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起点商标网 专利名称：制备6-甲基-3，4-二氢-1，2，3-噻嗪-4-酮2，2-二氧化物及其无毒性盐的方法
6-甲基-3，4-二氢-1，2，3-噁噻嗪-4-酮2，2-二氧化物为具有下列结构式的化合物
在其氮原子上的酸式氢与碱作用，结果此化合物可形成盐。所形成的无毒性盐，如Na、K和Ca盐、因其具有甜味，又在某些情况下甜度尤其大，故在食品部门将其用作甜味剂，其K盐(“Acesulfamek”或简称“Acesulfame”)尤为重要。
已知有许多不同的方法制备6-甲基-3，4-二氢-1，2，3-噁噻嗪-4-酮2，2-二氧化物及其无毒性盐;参见Angewandte Chemie 85，Issue 22(1973)PP.965-73，相当国际版本12卷，11期(1973)，869-876页。实际上所有这些都是以氯-或氟磺酸酰基异氰酸(XSO NCO;X＝Cl或F)作为原料。以氯-或氟磺酰基异氰酸与单甲基乙炔、丙酮、乙酰乙酸、叔丁基乙酰乙酸或苄基丙烯基醚反应(通常为多步骤反应)，以得到乙酰乙酰胺-N-磺酰氯或氟，后在碱(如象甲醇的KOH溶液)的作用下被环化，并得到相应6-甲基-3，4-二氢-1，2，3-噁噻嗪-4-酮2，2-二氧化物的盐。如需要时，可以通常的方法(用酸)，由其盐制得游离的噁噻嗪酮。
制备噁噻嗪中间产物乙酰乙酰胺-N-磺酰氟的另一种方法，是以氨磺酰氟H2NSO2F为原料，此化合物为氟磺酰基异氰酸的部分水解产物(西德专利2，453，063号)。此氨磺酰之氟化物H2NSO2F，在一种惰性有机溶剂中，胺的存在下，大约-30至100℃之间，与差不多等摩尔量的乙酰乙酰化试剂双烯酮反应，反应按下列平衡式进行(其中之胺为三乙胺)
乙酰乙酰胺-N-磺酰氟之后用通用方法，利用碱，例如甲醇之KOH溶液，将乙酰乙酰胺-N-磺酰氟环化成甜味剂
虽然某些已知的制备6-甲基-3，4-二氢-1，2，3-噁噻嗪-4-酮2，2-二氧化物及其无毒性的方法，可得到令人满意的产率(基于从氨磺酰卤化物开始，可达理论值的约85%)，但尤其从工业生产之目的考虑，因为制备中所必须的氯一或氟磺酰基异氰酸，作为原料不容易得到，故迄今仍须进一步提高产率。制备氯-或氟磺酰基异氰酸时，因其所用原料(HCN，CL2，SO3和HF)中有的相当不好处理，而必须特别小心地测定和注意安全设施。氯一和氟磺酰基异氰酸之制备系基于下列反应式
在依据于上述西德4，453，063号专利的方法中，从显然是更易得到的(例如由NH3+SO3)氨基磺酸H2NSO3H或其盐代替胺磺酰氟，似乎很难令人乐观，这是因为H2NSO3Na同双烯酮在碱的)水溶液中反应，并不能得到任何能被分离纯化的反应产物。当然，反应可能得到1∶1的加成物，此加成物大概至少是部分地在这个反应中形成的，且只是以同4-硝基苯偶氮氯化物形成之偶合产物的形式存在的一种淡黄色染料;参见Ber.83(1950)，551-558页，特别是555页，叙述实验前的最后一段以及558页上最后一段
此外，据认为乙酰乙酰胺-N-磺酸本身只是(或也是)在其水溶液中煮沸期间，6-甲基-3，4-二氢-1，2，3-噁噻嗪-4-酮2，2-二氧化物分解的一种中间产物;参见引言中列举的文献，Angew.Chemie(1973)Loc.cit
因此，鉴于用于制备6-甲基-3，4-二氢-1，2，3-噁噻嗪-4-酮2，2-二氧化物及其无毒性盐的工艺方法的现状，特别是鉴于尚不能完全满足工业生产的要求，以及现有方法又必须使用并不太容易制得的原料等情况，目前有必要适当改进现有方法，或者建一种的方法。这一目的已基于本发明而达到，即改进西德2453063号专利的技术(主要是以氨基磺酸的盐代替通常方法中所用的胺磺酰氟)，之后再用SO3将所得到的乙酰乙酰化的产物环化。
因此，本发明是涉及到以下述之方法制备6-甲基-3，4-二氢-1，2，3-噁噻嗪-4-酮2，2-二氧化物及其无毒性盐的。
a)在惰性有机溶剂中，最好在胺或膦催化剂存在下，以氨基磺酸衍生物和至少近于等摩尔数的乙酰乙酰化试剂反应，得到乙酰乙酰胺衍生物;
b)将乙酰乙酰胺衍生物环闭合;该方法包括使用如步骤a)所用的胺磺酸盐衍生物，此衍生物至少部分溶于所用的惰性有机溶剂中，由第一步骤中所形成的乙酰乙酰胺-N-磺酸盐或游离乙酰乙酰胺-N-磺酸，在步骤b)中的环闭合是经至少为近似等摩尔量的SO3的作用，最好是在一种惰性无机或有机溶剂中进行，以形成6-甲基-3，4-二氢-1，2，3-噁噻嗪-4-酮-2，2-二氧化物的环，之后在一附加的步骤c)中，用一种碱中和由这个反应所得的酸式产物。
此方法所依据的反应方程式如下(以双烯酮作为乙酰乙酰化试剂)
此方法由易于获得的、低的成本的原料开始，而且很容易进行。在步骤a)中，产率大约为理论值的90至100%(以反应开始的氨基磺酸盐计);步骤b)中，约为理论值的70%至95%(以乙酰乙酰胺-N-磺酸盐计);步骤c)中，约为理论值的100%(以酸式噻嗪计)，故整个过程的产率为大约65至95%。同现有工艺方法比较，本发明具有明显的进步。
令人极为惊异的是通过步骤a)，磺酸盐和乙酰乙酰化试剂之间的反应进引得很顺利，有很好的产率，和1∶1的反应产物，而所得反应产物也很容易被纯化分离，而这对于氨基磺酸或其盐与乙酰乙酰化试剂间的反应来说，是很难想象的。反之，按照参考文献Ber.83(1950)Loc.cit中所述，氨基磺酸钠与双烯酮在碱性水溶液中进行反应，显然地是很有问题的。
同样令人惊异的是本方法之步骤b)中用SO3使乙酰乙酰胺-N-磺酸盐或游离的氨基磺酸环化，其反应也能很好地进行，这是因为该步骤中随环闭合反应并不伴有脱水和除碱(MOH)，而倘若用其它脱水或碱的试剂，如P2O5、醋酸酐、三氟醋酸酐及磺酰氟等，则实际均不能产生环闭合反应。
依据于本发明的方法，详述如下步骤a)可用于乙酰乙酰化的乙酰乙酰化试剂有乙酰乙酰氯和双烯酮等，尤双烯酮为优选。所使用的乙酰乙酰化试剂的量，至少要差不多与反应物氨基磺酸盐等摩尔数。以过量不到大约30摩尔%为宜，特别是以过量不多于约10摩尔%为更佳。过量多于30摩尔%亦可，但并无优点。
适宜的惰性有机溶剂是所有不与原料和终产物发生不需要的反应的有机溶剂，当反应中有适宜的催化剂时，其也应能至少是部分地溶解氨基磺酸的盐类。据此，下面所提到的有机溶剂是适用的和较好的经卤化的脂族烃、以具有不多于4个碳原子为好，二氯甲烷、三氯甲烷、1，2-二氯乙烷、三氯乙烯、四氯乙烯、三氯氟乙烯等;
脂族酮，以具有了至6个碳原子为佳，如丙酮、甲基·乙基酮等;
脂族醚，以具有4或5个碳原子的环脂醚为好，如四氢呋喃、二噁烷等;
低碳脂族羧酸，以具有2至6个碳原子为佳，例如乙酸、丙酸等;
脂族腈以乙腈为佳;
碳酸和低碳脂族羧酸的N-烷基取代的酰胺，以具有不多于5个碳原子的酰胺为佳，如四甲基尿、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯酮等;
脂族亚砜，以二甲基亚砜为佳，以及脂族砜，以四氢噻吩砜为佳
上面所列的溶剂中更好的是二氯甲烷，1，2-二氯乙烷、丙酮、冰醋酸及二甲基甲酰胺，特别是二氯甲烷。
这些溶剂可单独使用，或可混合使用。
反应原料对溶剂的用量比可有很大的可变范围;一般其重量比为1∶(2-10)但也可用其它的比例。
原则上催化双烯酮加成反应所用的胺和膦催化剂是所有已知可以作为催化剂的胺和膦，其主要是具有亲核性质的叔胺和膦。
在本方法中，较佳的叔胺和膦是每个N和P原子上有不多于20个(尤其是不多于10个)碳原子的。这类叔胺例如有三甲胺、三乙胺、三正丙胺、三异丙胺、三正丁胺、三异丁胺、三环己胺、乙二异丙胺、乙二环己胺、N，N-二甲基苯胺、N，N-二乙基苯胺、苄基二甲胺、吡啶、经取代的吡啶，如甲基吡啶、二甲基吡啶、三甲基吡啶、或甲基乙基吡啶、N-甲基六氢吡啶、N-乙基六氢吡啶、N-甲基吗啉、N，N-二甲基六氢吡嗪1，5-二氮杂环[4.3.0]壬-5-烯、1，8-二氮杂环[5.4.0]十一-7-烯、以及四甲基亚己基二胺、四甲基亚乙基二胺、四甲基亚丙基二胺、四甲基亚丁基二胺、及1，2-二吗啉基乙烷、五甲基二亚乙基三胺、五乙基二亚乙基三胺、五甲基二亚丙基三胺、四甲基二氨基甲烷、四丙基二氨基甲烷、六甲基三亚乙基四胺、六甲基三亚丙基四胺、二异亚丁基三胺或三异亚丙基四胺。
特别优选的胺是三乙胺。
叔膦的实例是甲基二苯膦、三苯膦、三丁膦等。
催化剂用量一般每摩尔氨基磺酸不超过大约0.1摩尔，较多的量亦可，但几乎没有任何好处。原则上，本发明的方法也可在没有催化剂条件下进行，但催化剂可加速反应进程，故有其优点。
方法中所用的氨基磺酸盐，必须至少部分的的地溶于惰性有机溶剂，为适应这一要求，最好使用氨基磺酸的锂、NH4和伯、仲、叔和季铵盐而优选的铵盐为其铵离子应是含不超过20个，尤其是不超过10个碳原子的。例如，氨基磺酸的铵盐可具有下列的铵离子
NH4，H
3N(C2H5)，H
2N(n-C3H7)2，H
2N(i-C3H7)2，H
N(CH3)3，H
N(C2H5)3，H
N(n-C3H7)3，H
N(n-C4H9)3，H
N(CH3)2CH2C6H5，H
N(CH3)2(C6H5)，
(CH3)4，
(C2H5)4，
N(CH3)3C6H5等。
一种特别优选的氨基磺酸盐是三乙基铵盐。
这类盐通常是以已知的方法，用LiOH、NH3、适当的胺或季铵氢氧化物的溶液中和，之后除去水而得到的。所用的碱按所加氨基磺酸量计算，超过的量最好不多于大约30摩尔%，特别是不多于15摩尔%。此外，铵离子中的有机部分最好是相同于胺催化剂中的有机部分(例如，用氨基磺酸三乙基铵作为氨基磺酸的盐时，则以三乙胺作为催化剂)。在盐类有NH3和伯和仲时，则使用化学计算量的胺成份为好，而所加之催化剂应为弱碱性叔胺，如吡啶。
通常所选的反应温度为大约-30到+50℃，最好是大约0到25℃。
反应通常在大气压下进行，反应时间可有较大变动范围，约为0.5到12小时。反应可先导入氨基磺酸盐并量入双烯酮，或者先导入双烯酮并量入基磺酸盐，或者先导入双烯酮和氨基磺酸并量入碱，或者将两种反应同时量入反应室内，惰性有机溶剂可先导入亦可与反应物一起量入。
反应完成后，用蒸馏法去除溶剂，分离反应产物，并由适当的溶剂如丙酮、乙酸甲酯或乙醇中将残存物(主要是乙酰乙酰胺-N-磺酸盐)重结晶出来。产率大约为理论值90到100%。
乙酰乙酰胺-N-磺酸锂或铵盐为新的化合物，其结构式为
其中M
＝Li
或N
R1R2R3R4其中R1、R2、R3和R4分别为H或有机基，最好是H或C1-C8烷基，C6-C10环烷基，芳香基和/或芳烷基。
铵盐中铵离子的碳原子总数最好不多于大约20个，尤其最好不多于大约10个。
必要时，可由乙酰乙酰胺-N-磺酸盐，用一般习用方法制得游离的乙酰乙酰胺-N-磺酸盐。
步骤b)将步骤a)中得到的乙酰乙酰胺-N-磺酸盐(或其游离酸)，在适当的惰性无机或有机溶剂中，以至少近似等摩尔量的SO3使其环化。SO3的用量以乙酰乙酰胺-N-磺酸盐(或游离酸)计，一般高达大约20倍，以大约3至10倍为佳，最好约为4至7倍。可以固体或液体形式，或者凝结成SO3蒸汽加于反应混合物中，但通常是使用在浓硫酸中，液体SO或某种惰性有机溶剂中的SO3的溶液。也可使用去除SO3的化合物。
虽然原则上反应可在没有溶剂时进行，但最好还是在一种惰性无机或有机溶剂中完成。适当的无机或有机溶剂是不能以一种不需要的方式同SO3或反应的原料或终产物反应的液体。因为SO3有特别强的反应活性，所以只有较少数的溶剂能适于这一要求。较好的溶剂是无机溶剂液体SO2;
有机溶剂卤化的脂族烃，最好是有不多于4个碳原子的，如二氯甲烷、三氯甲烷、1，2-二氯乙烷、三氯乙烯、四氯乙烯、三氯氟乙烯等。
有低碳脂族醇(最好是甲醇或乙醇)的碳酸的酯。
硝基烷类，最好是有不过4个碳原子的，特别是以硝基甲烷为好。
烷基取代的吡啶，最好是三甲基吡啶;以及脂族砜类，其中以四氢噻吩砜为好。
有机溶剂可单独或混合使用。
特别优选的溶剂是液体SO2和二氯甲烷。
惰性溶剂的用量并不严格。当使用溶剂时，只需确保形成反应的足够溶液，溶剂用量的上限是由经济上的考虑来确定的。
本发明之方法的一个较佳的实施例是在步骤a)和b)中使用同样的溶剂，最好是用卤化的脂族烃，特别是二氯甲烷。这是因为在此情况下，不必由步骤a)中得到的溶液分离乙酰乙酰胺-N-磺酸盐，而直接将溶液用于步骤b)。
步骤b)中的反应温度一般是大约-70至+175℃，最好是大约-40至+10℃。
步骤b)相似于步骤a)，通常也是在大气压条件下进行的。
反应时间可长达大约10小时。
反应进行的方式可以是先导入乙酰乙酰胺-N-磺酸盐(或游离酸)的适当的溶液，再量入溶解形式的SO3，或将两种反应物同时输入反应室中，或者先引入SO3再加入乙酰乙酰胺-N-磺酸盐(或游离酸)。
以先导入部分的溶液形式的SO3，之后再连续地或分次地量入乙酰乙酰胺-N-磺酸盐(或游离酸)和溶解形式的SO3这种方式为好。
操作是以惯用的方式实施的。在优选的实施例中，是以二氯甲烷作为反应介质，此时可按下列方式进行操作向含有SO3的溶液中加入大约10倍摩尔量(按SO3的量计算)的冰或水。如此导致相分离已生成的6-甲基-3，4-二氢-1，2，3-噁噻嗪-4-酮2，2-二氧化物主要存在于有机相中，仍然存在于水相中的部分，可用二氯甲烷或有机酯等有机溶剂萃取而得到。
此外，在加入水后，用蒸硫馏方法将反应溶剂除去，而仍残存于酸中的6-甲基-3，4-二氢-1，2，3-噁噻嗪-4-酮2，2-二氧化物，则用更为适宜的溶剂萃取得到。适当的溶剂是对硫酸稳定，且有足够的溶解能力的溶剂。另外，反应产物在溶剂系统中，应具有利于分离的分配系数。适当的溶剂不仅有卤化烃，而且还有碳酸的酯，如碳酸二甲酯、碳酸二乙酯和碳酸亚乙酯，或有机单羧酸的酯，如甲酸异丙酯、甲酸异丁酯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯、乙酸异丁酯和乙酸新戊酯，或二羧酸或与水互溶的胺的酯，和四丁基尿素。其中以乙酸异丙酯和乙酸异丁酯为最好。
可以Na2SO4干燥集中的有机相，并蒸发干燥之。萃取时所带出来的少量硫酸，可因在有机相内加入适当的碱溶液而除去。为此目的，向有机相内加入稀释的碱溶液，直到水相的PH达到使纯6-甲基-3，4-二氢-1，2，3-噁噻嗪-4-酮2，2-二氧化物在萃取试剂和水这两个相体系中有相同的浓度为止。如想得到游离的化合物，须以通常所用的方法将其进一步纯化(最好用重结晶法)。以乙酰乙酰胺-N-磺酸盐(或其游离酸)计，其产率为大约70%到95%。
但如要得到6-甲基-3，4-二氢-1，2，3-噁噻嗪-4-酮2，2-二氧化物的无毒盐，还须进行步骤c)的中和反应。
为此目的，可依一般方法，用适当碱中和步骤b)中所得到的酸式的噁噻嗪酮化合物。为此，例如可将步骤b)中所得到的已集中，干燥和蒸发的有机相溶于如乙醇、丙酮、酯或醚等有机溶剂中，或者溶于水中，用适当的碱，最好是钾碱，如KOH、KHCO3、K2CO3、钾的醇化物等中和之。另外，亦可用钾碱水溶液，直接由纯化的有机萃取相(步骤b)中和并萃取噁噻嗪酮化合物。经蒸发溶液之后，以结晶的形式沉淀出噁噻嗪酮盐。也可再结晶以纯化之。
中和步骤的产率，实际上为100%。
包括步骤a)、b)和c)的本发明之整个方法，以及步骤a)和b)的个别方法均为新颖而且有显著进步的。
下列实施例用以进一步阐述本发明。在列举了涉及步骤a)、b)和c)的本发明若干实施例之后，举出一比较例，以显示用SO3以外的其它脱水或脱碱试剂，如P2O5，便无法使乙酰乙酰胺-N-磺酸盐环化。
A)实施步骤a)的实施例例1
于12毫升溶于100毫升冰醋酸的三甲胺溶液(0.125摩尔)中，加入9.7克(0.1摩尔)氨基磺酸，搅拌该混合物，直到完全溶解。之后逐滴加入8毫升(0.104摩尔)双烯酮，条件为25-30℃冷却。16小时后，缓慢加入乙醚，使反应产物沉淀，并抽气过滤之。
22克(92%)，熔点101℃
80克(1.096摩尔)二甲基乙酰胺冷却，并逐滴加入悬浮于500毫升冰醋酸的80克(0.825摩尔)氨基磺酸中。完全溶解后，于25-35℃冷却加入80毫升(1.038摩尔)双烯酮。16小时后，将混合物蒸发，残存物中加丙酮搅拌，从而产生结晶。
110克(43%)，熔点73-75℃残存的反应产物128克(50%)，是作为浆液从母液得到的。
以9.7克(0.1摩尔)溶于100毫升二氯甲烷的氨基磺酸，与16毫升(0.12摩尔)三乙胺混溶。然后于0℃逐滴加入8毫升(0.104摩尔)双烯酮于0℃连续搅拌2小时，再于室温下搅拌2小时。之后加入己烷沉淀反应产物，并用更多己烷洗涤残存的浆状物。于真空干燥后剩余27-28克(95.7-99%)，经长时间静置后，浆状物即开始结晶。
核磁共振(CDCL3)δ1.33(-CH3)，2.2(
),3.2(N-CH2)
红外(纯)1040，1230，1450，1650，1670厘米-1下列例4-7是以相似于例3的方法进行的，结果例4
产率91-96%核磁共振(CDCL3)
红外(CH2CL2)1040，1250，1420，1700，1740厘米-1例6
乙酰乙酰胺-N-磺酸二甲基苄基铵产率92-97%核磁共振CDCL√2.2(COCH3，2.75(N⊕—CH3)
红外(CH2CL2)1040，1260，1270，1430，1470，1700，1740厘米-1例7
产率91-95%核磁共振
和1.4(-CH3)，2.2(COCH3)，3.5(CH2-CO)红外(CH2CL2)1040，1210，1250，-1420，1700，1740厘米-1
例8
将9.7克(0.1摩尔)氨基磺酸悬浮于100毫升丙酮中，并加入16毫升(0.12摩尔)三乙胺。差不多完全溶解时，于0℃逐滴加入8毫升(0.104摩尔量)双烯酮。之后于室温下搅拌，此期间所加各组分均被溶解，反应溅趋完成。16小时后，用己烷将反应产物呈浆状物沉淀出来，并同己烷一起搅拌以进一步纯化之。真空干燥后，留有27-28克(95.7-99%)浆状
红外(纯)1040，1230，1450，1670厘米-1例9
将105毫升(0.16摩尔)40%氢氧化四丁基铵的浓水溶液加入15.5克(0.16摩尔)溶于10毫升甲醇和50毫升水的氨基磺酸溶液中。之后将此混合物蒸发干燥。所得残存物溶于100毫升二氯甲烷中，并用三乙胺将PH调到9-10，然后逐滴加入10毫升双烯酮。12小时后，再将PH调到9-10，并再重复加入双烯酮。16小时后，将混合物蒸干，残存物即结晶。抽气过滤结晶浆料，并用乙酸乙酯和乙醚洗涤之。
红外，(CH2CL2)890，1040，1255，1410厘米-1例10
先于0℃导入19.4克(0.2摩尔)氨基磺酸和溶于200毫升二氯甲烷的15.4毫升(0.2摩尔)双烯酮。于冷却和搅拌同时，于45分钟内逐滴加入29毫升(0.21摩尔)三乙胺。之后将反应混合物于0℃搅拌30分钟，于室温下静置过夜。蒸掉溶剂并于真空干燥，得到浆状产物。使其从丙酮中结晶出来。
红外(纯)1040，1230，1450，1670厘米-1例11
先于0℃导入19.4克(0.2摩尔)氨基磺酸，15.4毫升(0.2摩尔)双烯酮和1.14毫升(0.02摩尔)溶于100毫升二氯甲烷的冰醋酸溶液。在冷却和搅拌的同时，于45分钟之内逐滴加入29毫升(0.21摩尔)的三乙胺。之后于0℃将此反应混合物搅拌30分钟，于室温下静置过夜。将溶剂蒸发掉后用乙醚洗残存物并于真空中干燥，以丙酮结晶之。
红外(纯)1040，1230，1450，1670厘米-1例12
将15.1毫升(120毫摩尔)N，N-二甲基苯胺加入溶于100毫升冰醋酸的9.7克(100毫摩尔)氨基磺酸溶液中，搅拌此混合物，直到完全溶解。之后加入8毫升(104毫摩尔)双烯酮。16小时后，再向溶液内加入2毫升双烯酮。当双烯酮消失后，将混合物蒸发，加乙醚搅拌使产物沉淀。
红外(CH2CL2)1040，1250，1430，1700，1740厘米-1例13
剧烈搅拌下，向悬浮于100毫升冰醋酸的11.4克(100毫摩尔)磺酸铵悬浮液中，加入10毫升双烯酮和1毫升吡啶。17小时后，抽气过滤得到终产物。17克＝86%，高于大约125℃时分解。
例14
用28毫升(0.2摩尔)二异丙胺中和19.4克(0.2摩尔)溶于200毫升CH2CL2的氨基磺酸溶液。加入0.81毫升(10毫摩尔)吡啶后，于0℃下逐滴加入15.4毫升(0.2摩尔)双烯酮。于0℃将反应混合物搅拌30分钟，之后于室温下静置过夜。蒸掉溶剂并真空干燥后，得到浆状反应产物。
45-48克＝80-85%红外(纯)1040，1280，1450，1670厘米-1例15
用21毫升(0.2摩尔)叔丁胺中和溶于100毫升DMF的19.4克(0.2摩尔)氨基磺酸溶液。加入0.81毫升(10毫摩尔)吡啶后，于15℃逐滴加入15.4毫升(0.2摩尔)双烯酮。之后于室温将此混合物搅拌3小时。用500毫升二乙醚使产物沉淀，加丙酮搅拌浆状物以纯化之。
产率42g＝83%
红外(纯)1035，1230，1450，1670厘米-1B)进行步骤b)和c)的实施例例1于-30℃，剧烈搅拌下，于60分钟内将溶于110毫升二氯甲烷的12.7克(50毫摩尔)乙酰乙酰胺-N-磺酸二甲基乙基铵溶液，逐滴加入溶于100毫升二氯甲烷的8毫升(200毫摩尔)液态SO3溶液中。30分钟后，向溶液内加入50毫升乙酸乙酯和50克冰。分离出有机相，并用乙酸乙酯提取水相两次以上。用Na2SO4干燥集中的有机相，蒸发之，并将残存物溶解于甲醇中。用甲醇的KOH溶液中和此溶液，沉淀出6-甲基-3，4-二氢-1，2，3-噁噻嗪-4-酮2，2-二氧化物的钾盐。
7.3克＝73%例2于-30℃，在60分钟内将溶于110毫升二氯甲烷的12.7克(50毫摩尔量)乙酰乙酰胺-N-磺酸二甲基乙基铵溶液，逐滴加入溶于50毫升SO2的8毫升(200毫摩尔)液态SO3液体中，并剧烈搅拌之。30分钟后，蒸调SO2，向该溶液中加入50毫升乙酸乙酯和50克冰。分离出有机相，用乙酸乙酯提取水相两次以上。用硫酸钠干燥收集的有机相，蒸发，并将残存物溶于甲醇，以甲醇的KOH溶液中和该溶液，沉淀出6-甲基-3，4-二氢-1，2，3-噁噻嗪-4-酮2，2-二氧化物的钾盐。
8.3克＝83%例3于-30℃，剧列搅拌下，在60分钟内将溶于110毫升二氯甲烷的12.7克(50毫摩尔)乙酰乙酰胺-N-磺酸二甲基乙基铵溶液，逐滴加入溶于100毫升二氯甲烷的12毫升(300毫摩尔)液态SO3溶液中。30分钟后，向该溶液中加入50毫升乙酸乙酯和50克冰。分离出有机相，用乙酸乙酯提取水相两次以上。用硫酸钠干燥收集的有机相，蒸发，并将残存物溶于甲醇，以甲醇的KOH溶液中和该溶液，沉淀出6-甲基-3，4-二氢-1，2，3-噁噻嗪-4-酮2，2-二氧化物的钾盐。
7.6克＝76%例4于-30℃，剧烈搅拌下，在20分钟内将溶于35毫升二氯甲烷的4.24克(16.7毫摩尔)乙酰乙酰胺-N-磺酸二甲基乙基铵溶液，逐滴加入溶于100毫升二氯甲烷的4毫升(100毫摩尔)液态SO3之溶液中。向该溶液内加入4毫升(100毫摩尔)SO3，再逐滴加入另一份溶于35毫升二氯甲烷的4.24克(16.7毫摩尔)乙酰乙酰胺-N-磺酸二甲基乙基铵之溶液。重复加入4毫升(100毫摩尔)的SO3。之后于-30℃，剧烈搅拌下，在20分钟内再逐滴加入溶于35毫升二氯甲烷的4.24克(16.6毫摩尔)乙酰乙酰胺-N-磺酸二甲基乙基铵之溶液。20分钟后，将此混合物按例1方法处理。
8.7克＝87%例5于-25℃，剧烈搅拌下，在60分钟内将溶于110毫升二氯甲烷的12.7克(50毫摩尔)乙酰乙酰胺-N-二甲基铵之溶液，逐滴加入溶于100毫升二氯甲烷的2.4毫升(60毫摩尔)SO3溶液中。分别于12、24、36和48分钟后，各加入2.4毫升(60毫摩尔)SO3。20分钟后，将此混合物按例1方法处理。
8.8克＝88%例6按实施例5的方法进行反应，但最初导入的为溶于50毫升SO2的2.4毫升(60毫摩尔)SO3之溶液。
8.8克＝88%例712.8克(160毫摩尔)固态SO3溶于150毫升二氯甲烷中。将此溶液冷却至-45--55℃后，于60分钟内逐滴加入25毫升含8.4克(26毫摩尔)乙酰乙酰氨-N-磺酸三丙氨的二氯甲烷溶液。于-45--55℃放置4小时后，例1方法操作之。2.8克二54%
实施例8-12中，直接使用由双烯酮、氨基磺酸和三乙胺反应所得到的反应溶液。
例8于-30℃，将125毫升乙酰乙酰胺-N-磺酸三乙氨溶液(0.1摩尔，二氯甲烷)，在60分钟内逐滴加入溶于500毫升二氯甲烷的含20毫升液态SO的溶液中，同时剧烈搅拌。于-30℃放置60分钟后，按例1方法进行。
17.1克二85%例9于-30℃，先将125毫升乙酰乙酰胺-N-磺酸三乙胺溶液(0.1摩尔，二氯甲烷)导入250毫升二氯甲烷中，于60分钟内，加入溶于250毫升二氯甲烷的20毫升(500毫摩尔)液态SO3溶液。于-30℃放置60分钟后，按例1进行操作。14.9克二74%例10于-25℃，60分钟内将125毫升乙酰乙酰胺-N-磺酸三乙氨溶液(0.1摩尔，二氯甲烷)，逐滴加于含4.8毫升(120毫摩尔)液态SO3的500毫升二氯甲烷溶液中。每隔12分钟加入4.8毫升(120毫摩尔)液态SO3，不少于5次。于-25℃放置60分钟后，按例1方法进行以下操作。18.3克＝91%例11于-30℃，先导入50毫升二氯甲烷。于冷却和充分搅拌同时，于30分钟内，同时并稳定地逐滴加入溶于50毫升二氯甲烷的28.1克(0.1摩尔)乙酰乙酰氨-N-磺酸的溶液，及溶液50毫升二氯甲烷的24毫升液态SO3的溶液。于-25℃至-30℃，又30分钟后，在同样的温度下小心地逐滴加入110毫升水。之后蒸馏以去除CH2CL2，用80毫升乙酸异丁酯提取反应产物。再向有机相内加入20毫升水，同时剧烈搅拌，用4N KOH将PH调到0.84-0.87(PH值，玻璃电极Ingold405-60-S7)。分离并用20毫升乙酸异丁酯提取水相后，向集中的乙酸异丁酯相中加入15毫升水，并于搅拌下用4N KOH将PH调到5-7，抽气过滤部分沉淀的K盐，之后，与滤出液的水相相结合。真空蒸发掉水份，得到18.1克＝90%的甜味剂。
例12于-30℃，先导入50毫升CH2CL2，于强冷却(异丙醇/干冰)下，同时并稳定地加入含28.1克(0.1摩尔)乙酰乙酰胺-N-磺酸三乙氨的50毫升CH2CL2溶液和含24毫升液态SO3的50毫升CH2CL2的溶液。立即按例11方法处理(抽提液乙酸异丙酯)，得到17.9克＝89%的甜味剂。
例13于-25℃，先将12.4毫升的60%发烟硫酸(200毫摩尔SO3)导入200毫升CH2CL2中，于30分钟内逐滴加入62.5毫升乙酰乙酰胺-N-磺酸三乙铵(50毫升摩尔，CH2CL2)溶液。于-25℃放置60分钟后，按例1方法处理该混合物。4.7克＝47%例14于-30℃，小心地将8毫升(200毫摩尔)液态SO3加入200毫升三甲基吡啶内。然后加入16.2克(50毫摩尔)乙酰乙酰胺-N-磺酸三丙铵，将此反应混合物加热到100℃，维持2小时。之后真空蒸馏去除大部分三甲基吡啶，并用乙酸乙酯溶解残存物。用硫酸酸化后，用乙酸乙酯彻底抽提水相。用Na2SO4干燥有机相，并真空蒸发之。抽气过滤沉淀的甜味剂并干燥之。2.2克＝22%比较例先将35.42克(250毫摩尔)P2O5导入250毫升CH2CL2中。于-25℃，在60分钟内逐滴加入62.5毫升乙酰乙酰胺-N-磺酸三乙铵的CH2CL2溶液(磺酸盐的含量为0.05摩尔)。于-25℃放置60分钟后，按例B-1方法处理该混合物。用薄层层析法，在反应产物中没有检测到6-甲基-3，4-二氢-1，2，3-噁噻嗪-4-酮-2，2-二氧化物或其钾盐。
权利要求
1.一种使乙酰乙酰胺衍生物闭环，以制备6-甲基-3，4一二氢-1，2，3一噁噻嗪-4-酮2，2一二氧化物及其无毒性盐的方法，包括以作为乙酰乙酰胺衍生物的乙酰乙酰胺-N-磺酸或其盐，最好在一种惰性有机或有机溶剂中，经至少是接近等摩尔量的SO3的作用，完成环闭合反应，之后可用一种碱中和这个反应中所产生的酸式的6-甲基-3，4一二氢-1，2，3-噁噻嗪-4-酮2，2一二氧化物。
2.根据权利要求1的方法，其中SO3的用量相对于乙酰乙酰胺-N-磺酸(盐)，过量不多于约4至7倍。
3.根据权利要求1或2的方法，其中所用的惰性无机溶剂为液态SO2。而所用的惰性有机溶剂至少是下列溶剂之一卤代的脂族烃，最好是具有不多于4个碳原子的;三甲基吡啶。
4.根据权利要求1的方法，其中环闭合反应的温度为大约-40℃至40℃。
5.根据权利要求1的方法，其中的6-甲基-3，4-二氢-1，2，3-噁噻嗪-酮2，2-二氧化物，是以酸的形成产生的，是使用卤化的溶剂，或碳酸或有机羧酸的酯，从硫酸反应介质中萃取的，而且已被带过来的硫酸最好是用一种碱中和。
全文摘要
一种使乙酰乙酰胺衍生物闭环，以制备6-甲基-3，4-二氢-1，2，3-噻嗪-4-酮2，2-二氧化物及其无毒性盐的方法，包括以作为乙酰乙酰胺衍生物的乙酰乙酰胺-N-磺酸或其盐，最好在一种惰性无机或有机溶剂中，经至少是接近等摩尔量的SO
文档编号C07C307/02GK1049845SQ90107999
公开日1991年3月13日 申请日期1985年6月5日 优先权日1985年6月5日
发明者卡尔·克劳布, 阿道夫·林基斯, 迪特尔·罗伊斯米林格 申请人:赫彻斯特股份公司
6-甲基-3，4-二氢-1，2，3-噁噻嗪-4-酮2，2-二氧化物为具有下列结构式的化合物
在其氮原子上的酸式氢与碱作用，结果此化合物可形成盐。所形成的无毒性盐，如Na、K和Ca盐、因其具有甜味，又在某些情况下甜度尤其大，故在食品部门将其用作甜味剂，其K盐(“Acesulfamek”或简称“Acesulfame”)尤为重要。
已知有许多不同的方法制备6-甲基-3，4-二氢-1，2，3-噁噻嗪-4-酮2，2-二氧化物及其无毒性盐;参见Angewandte Chemie 85，Issue 22(1973)PP.965-73，相当国际版本12卷，11期(1973)，869-876页。实际上所有这些都是以氯-或氟磺酸酰基异氰酸(XSO NCO;X＝Cl或F)作为原料。以氯-或氟磺酰基异氰酸与单甲基乙炔、丙酮、乙酰乙酸、叔丁基乙酰乙酸或苄基丙烯基醚反应(通常为多步骤反应)，以得到乙酰乙酰胺-N-磺酰氯或氟，后在碱(如象甲醇的KOH溶液)的作用下被环化，并得到相应6-甲基-3，4-二氢-1，2，3-噁噻嗪-4-酮2，2-二氧化物的盐。如需要时，可以通常的方法(用酸)，由其盐制得游离的噁噻嗪酮。
制备噁噻嗪中间产物乙酰乙酰胺-N-磺酰氟的另一种方法，是以氨磺酰氟H2NSO2F为原料，此化合物为氟磺酰基异氰酸的部分水解产物(西德专利2，453，063号)。此氨磺酰之氟化物H2NSO2F，在一种惰性有机溶剂中，胺的存在下，大约-30至100℃之间，与差不多等摩尔量的乙酰乙酰化试剂双烯酮反应，反应按下列平衡式进行(其中之胺为三乙胺)
乙酰乙酰胺-N-磺酰氟之后用通用方法，利用碱，例如甲醇之KOH溶液，将乙酰乙酰胺-N-磺酰氟环化成甜味剂
虽然某些已知的制备6-甲基-3，4-二氢-1，2，3-噁噻嗪-4-酮2，2-二氧化物及其无毒性的方法，可得到令人满意的产率(基于从氨磺酰卤化物开始，可达理论值的约85%)，但尤其从工业生产之目的考虑，因为制备中所必须的氯一或氟磺酰基异氰酸，作为原料不容易得到，故迄今仍须进一步提高产率。制备氯-或氟磺酰基异氰酸时，因其所用原料(HCN，CL2，SO3和HF)中有的相当不好处理，而必须特别小心地测定和注意安全设施。氯一和氟磺酰基异氰酸之制备系基于下列反应式
在依据于上述西德4，453，063号专利的方法中，从显然是更易得到的(例如由NH3+SO3)氨基磺酸H2NSO3H或其盐代替胺磺酰氟，似乎很难令人乐观，这是因为H2NSO3Na同双烯酮在碱的)水溶液中反应，并不能得到任何能被分离纯化的反应产物。当然，反应可能得到1∶1的加成物，此加成物大概至少是部分地在这个反应中形成的，且只是以同4-硝基苯偶氮氯化物形成之偶合产物的形式存在的一种淡黄色染料;参见Ber.83(1950)，551-558页，特别是555页，叙述实验前的最后一段以及558页上最后一段
此外，据认为乙酰乙酰胺-N-磺酸本身只是(或也是)在其水溶液中煮沸期间，6-甲基-3，4-二氢-1，2，3-噁噻嗪-4-酮2，2-二氧化物分解的一种中间产物;参见引言中列举的文献，Angew.Chemie(1973)Loc.cit
因此，鉴于用于制备6-甲基-3，4-二氢-1，2，3-噁噻嗪-4-酮2，2-二氧化物及其无毒性盐的工艺方法的现状，特别是鉴于尚不能完全满足工业生产的要求，以及现有方法又必须使用并不太容易制得的原料等情况，目前有必要适当改进现有方法，或者建一种的方法。这一目的已基于本发明而达到，即改进西德2453063号专利的技术(主要是以氨基磺酸的盐代替通常方法中所用的胺磺酰氟)，之后再用SO3将所得到的乙酰乙酰化的产物环化。
因此，本发明是涉及到以下述之方法制备6-甲基-3，4-二氢-1，2，3-噁噻嗪-4-酮2，2-二氧化物及其无毒性盐的。
a)在惰性有机溶剂中，最好在胺或膦催化剂存在下，以氨基磺酸衍生物和至少近于等摩尔数的乙酰乙酰化试剂反应，得到乙酰乙酰胺衍生物;
b)将乙酰乙酰胺衍生物环闭合;该方法包括使用如步骤a)所用的胺磺酸盐衍生物，此衍生物至少部分溶于所用的惰性有机溶剂中，由第一步骤中所形成的乙酰乙酰胺-N-磺酸盐或游离乙酰乙酰胺-N-磺酸，在步骤b)中的环闭合是经至少为近似等摩尔量的SO3的作用，最好是在一种惰性无机或有机溶剂中进行，以形成6-甲基-3，4-二氢-1，2，3-噁噻嗪-4-酮-2，2-二氧化物的环，之后在一附加的步骤c)中，用一种碱中和由这个反应所得的酸式产物。
此方法所依据的反应方程式如下(以双烯酮作为乙酰乙酰化试剂)
此方法由易于获得的、低的成本的原料开始，而且很容易进行。在步骤a)中，产率大约为理论值的90至100%(以反应开始的氨基磺酸盐计);步骤b)中，约为理论值的70%至95%(以乙酰乙酰胺-N-磺酸盐计);步骤c)中，约为理论值的100%(以酸式噻嗪计)，故整个过程的产率为大约65至95%。同现有工艺方法比较，本发明具有明显的进步。
令人极为惊异的是通过步骤a)，磺酸盐和乙酰乙酰化试剂之间的反应进引得很顺利，有很好的产率，和1∶1的反应产物，而所得反应产物也很容易被纯化分离，而这对于氨基磺酸或其盐与乙酰乙酰化试剂间的反应来说，是很难想象的。反之，按照参考文献Ber.83(1950)Loc.cit中所述，氨基磺酸钠与双烯酮在碱性水溶液中进行反应，显然地是很有问题的。
同样令人惊异的是本方法之步骤b)中用SO3使乙酰乙酰胺-N-磺酸盐或游离的氨基磺酸环化，其反应也能很好地进行，这是因为该步骤中随环闭合反应并不伴有脱水和除碱(MOH)，而倘若用其它脱水或碱的试剂，如P2O5、醋酸酐、三氟醋酸酐及磺酰氟等，则实际均不能产生环闭合反应。
依据于本发明的方法，详述如下步骤a)可用于乙酰乙酰化的乙酰乙酰化试剂有乙酰乙酰氯和双烯酮等，尤双烯酮为优选。所使用的乙酰乙酰化试剂的量，至少要差不多与反应物氨基磺酸盐等摩尔数。以过量不到大约30摩尔%为宜，特别是以过量不多于约10摩尔%为更佳。过量多于30摩尔%亦可，但并无优点。
适宜的惰性有机溶剂是所有不与原料和终产物发生不需要的反应的有机溶剂，当反应中有适宜的催化剂时，其也应能至少是部分地溶解氨基磺酸的盐类。据此，下面所提到的有机溶剂是适用的和较好的经卤化的脂族烃、以具有不多于4个碳原子为好，二氯甲烷、三氯甲烷、1，2-二氯乙烷、三氯乙烯、四氯乙烯、三氯氟乙烯等;
脂族酮，以具有了至6个碳原子为佳，如丙酮、甲基·乙基酮等;
脂族醚，以具有4或5个碳原子的环脂醚为好，如四氢呋喃、二噁烷等;
低碳脂族羧酸，以具有2至6个碳原子为佳，例如乙酸、丙酸等;
脂族腈以乙腈为佳;
碳酸和低碳脂族羧酸的N-烷基取代的酰胺，以具有不多于5个碳原子的酰胺为佳，如四甲基尿、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯酮等;
脂族亚砜，以二甲基亚砜为佳，以及脂族砜，以四氢噻吩砜为佳
上面所列的溶剂中更好的是二氯甲烷，1，2-二氯乙烷、丙酮、冰醋酸及二甲基甲酰胺，特别是二氯甲烷。
这些溶剂可单独使用，或可混合使用。
反应原料对溶剂的用量比可有很大的可变范围;一般其重量比为1∶(2-10)但也可用其它的比例。
原则上催化双烯酮加成反应所用的胺和膦催化剂是所有已知可以作为催化剂的胺和膦，其主要是具有亲核性质的叔胺和膦。
在本方法中，较佳的叔胺和膦是每个N和P原子上有不多于20个(尤其是不多于10个)碳原子的。这类叔胺例如有三甲胺、三乙胺、三正丙胺、三异丙胺、三正丁胺、三异丁胺、三环己胺、乙二异丙胺、乙二环己胺、N，N-二甲基苯胺、N，N-二乙基苯胺、苄基二甲胺、吡啶、经取代的吡啶，如甲基吡啶、二甲基吡啶、三甲基吡啶、或甲基乙基吡啶、N-甲基六氢吡啶、N-乙基六氢吡啶、N-甲基吗啉、N，N-二甲基六氢吡嗪1，5-二氮杂环[4.3.0]壬-5-烯、1，8-二氮杂环[5.4.0]十一-7-烯、以及四甲基亚己基二胺、四甲基亚乙基二胺、四甲基亚丙基二胺、四甲基亚丁基二胺、及1，2-二吗啉基乙烷、五甲基二亚乙基三胺、五乙基二亚乙基三胺、五甲基二亚丙基三胺、四甲基二氨基甲烷、四丙基二氨基甲烷、六甲基三亚乙基四胺、六甲基三亚丙基四胺、二异亚丁基三胺或三异亚丙基四胺。
特别优选的胺是三乙胺。
叔膦的实例是甲基二苯膦、三苯膦、三丁膦等。
催化剂用量一般每摩尔氨基磺酸不超过大约0.1摩尔，较多的量亦可，但几乎没有任何好处。原则上，本发明的方法也可在没有催化剂条件下进行，但催化剂可加速反应进程，故有其优点。
方法中所用的氨基磺酸盐，必须至少部分的的地溶于惰性有机溶剂，为适应这一要求，最好使用氨基磺酸的锂、NH4和伯、仲、叔和季铵盐而优选的铵盐为其铵离子应是含不超过20个，尤其是不超过10个碳原子的。例如，氨基磺酸的铵盐可具有下列的铵离子
NH4，H
3N(C2H5)，H
2N(n-C3H7)2，H
2N(i-C3H7)2，H
N(CH3)3，H
N(C2H5)3，H
N(n-C3H7)3，H
N(n-C4H9)3，H
N(CH3)2CH2C6H5，H
N(CH3)2(C6H5)，
(CH3)4，
(C2H5)4，
N(CH3)3C6H5等。
一种特别优选的氨基磺酸盐是三乙基铵盐。
这类盐通常是以已知的方法，用LiOH、NH3、适当的胺或季铵氢氧化物的溶液中和，之后除去水而得到的。所用的碱按所加氨基磺酸量计算，超过的量最好不多于大约30摩尔%，特别是不多于15摩尔%。此外，铵离子中的有机部分最好是相同于胺催化剂中的有机部分(例如，用氨基磺酸三乙基铵作为氨基磺酸的盐时，则以三乙胺作为催化剂)。在盐类有NH3和伯和仲时，则使用化学计算量的胺成份为好，而所加之催化剂应为弱碱性叔胺，如吡啶。
通常所选的反应温度为大约-30到+50℃，最好是大约0到25℃。
反应通常在大气压下进行，反应时间可有较大变动范围，约为0.5到12小时。反应可先导入氨基磺酸盐并量入双烯酮，或者先导入双烯酮并量入基磺酸盐，或者先导入双烯酮和氨基磺酸并量入碱，或者将两种反应同时量入反应室内，惰性有机溶剂可先导入亦可与反应物一起量入。
反应完成后，用蒸馏法去除溶剂，分离反应产物，并由适当的溶剂如丙酮、乙酸甲酯或乙醇中将残存物(主要是乙酰乙酰胺-N-磺酸盐)重结晶出来。产率大约为理论值90到100%。
乙酰乙酰胺-N-磺酸锂或铵盐为新的化合物，其结构式为
其中M
＝Li
或N
R1R2R3R4其中R1、R2、R3和R4分别为H或有机基，最好是H或C1-C8烷基，C6-C10环烷基，芳香基和/或芳烷基。
铵盐中铵离子的碳原子总数最好不多于大约20个，尤其最好不多于大约10个。
必要时，可由乙酰乙酰胺-N-磺酸盐，用一般习用方法制得游离的乙酰乙酰胺-N-磺酸盐。
步骤b)将步骤a)中得到的乙酰乙酰胺-N-磺酸盐(或其游离酸)，在适当的惰性无机或有机溶剂中，以至少近似等摩尔量的SO3使其环化。SO3的用量以乙酰乙酰胺-N-磺酸盐(或游离酸)计，一般高达大约20倍，以大约3至10倍为佳，最好约为4至7倍。可以固体或液体形式，或者凝结成SO3蒸汽加于反应混合物中，但通常是使用在浓硫酸中，液体SO或某种惰性有机溶剂中的SO3的溶液。也可使用去除SO3的化合物。
虽然原则上反应可在没有溶剂时进行，但最好还是在一种惰性无机或有机溶剂中完成。适当的无机或有机溶剂是不能以一种不需要的方式同SO3或反应的原料或终产物反应的液体。因为SO3有特别强的反应活性，所以只有较少数的溶剂能适于这一要求。较好的溶剂是无机溶剂液体SO2;
有机溶剂卤化的脂族烃，最好是有不多于4个碳原子的，如二氯甲烷、三氯甲烷、1，2-二氯乙烷、三氯乙烯、四氯乙烯、三氯氟乙烯等。
有低碳脂族醇(最好是甲醇或乙醇)的碳酸的酯。
硝基烷类，最好是有不过4个碳原子的，特别是以硝基甲烷为好。
烷基取代的吡啶，最好是三甲基吡啶;以及脂族砜类，其中以四氢噻吩砜为好。
有机溶剂可单独或混合使用。
特别优选的溶剂是液体SO2和二氯甲烷。
惰性溶剂的用量并不严格。当使用溶剂时，只需确保形成反应的足够溶液，溶剂用量的上限是由经济上的考虑来确定的。
本发明之方法的一个较佳的实施例是在步骤a)和b)中使用同样的溶剂，最好是用卤化的脂族烃，特别是二氯甲烷。这是因为在此情况下，不必由步骤a)中得到的溶液分离乙酰乙酰胺-N-磺酸盐，而直接将溶液用于步骤b)。
步骤b)中的反应温度一般是大约-70至+175℃，最好是大约-40至+10℃。
步骤b)相似于步骤a)，通常也是在大气压条件下进行的。
反应时间可长达大约10小时。
反应进行的方式可以是先导入乙酰乙酰胺-N-磺酸盐(或游离酸)的适当的溶液，再量入溶解形式的SO3，或将两种反应物同时输入反应室中，或者先引入SO3再加入乙酰乙酰胺-N-磺酸盐(或游离酸)。
以先导入部分的溶液形式的SO3，之后再连续地或分次地量入乙酰乙酰胺-N-磺酸盐(或游离酸)和溶解形式的SO3这种方式为好。
操作是以惯用的方式实施的。在优选的实施例中，是以二氯甲烷作为反应介质，此时可按下列方式进行操作向含有SO3的溶液中加入大约10倍摩尔量(按SO3的量计算)的冰或水。如此导致相分离已生成的6-甲基-3，4-二氢-1，2，3-噁噻嗪-4-酮2，2-二氧化物主要存在于有机相中，仍然存在于水相中的部分，可用二氯甲烷或有机酯等有机溶剂萃取而得到。
此外，在加入水后，用蒸硫馏方法将反应溶剂除去，而仍残存于酸中的6-甲基-3，4-二氢-1，2，3-噁噻嗪-4-酮2，2-二氧化物，则用更为适宜的溶剂萃取得到。适当的溶剂是对硫酸稳定，且有足够的溶解能力的溶剂。另外，反应产物在溶剂系统中，应具有利于分离的分配系数。适当的溶剂不仅有卤化烃，而且还有碳酸的酯，如碳酸二甲酯、碳酸二乙酯和碳酸亚乙酯，或有机单羧酸的酯，如甲酸异丙酯、甲酸异丁酯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯、乙酸异丁酯和乙酸新戊酯，或二羧酸或与水互溶的胺的酯，和四丁基尿素。其中以乙酸异丙酯和乙酸异丁酯为最好。
可以Na2SO4干燥集中的有机相，并蒸发干燥之。萃取时所带出来的少量硫酸，可因在有机相内加入适当的碱溶液而除去。为此目的，向有机相内加入稀释的碱溶液，直到水相的PH达到使纯6-甲基-3，4-二氢-1，2，3-噁噻嗪-4-酮2，2-二氧化物在萃取试剂和水这两个相体系中有相同的浓度为止。如想得到游离的化合物，须以通常所用的方法将其进一步纯化(最好用重结晶法)。以乙酰乙酰胺-N-磺酸盐(或其游离酸)计，其产率为大约70%到95%。
但如要得到6-甲基-3，4-二氢-1，2，3-噁噻嗪-4-酮2，2-二氧化物的无毒盐，还须进行步骤c)的中和反应。
为此目的，可依一般方法，用适当碱中和步骤b)中所得到的酸式的噁噻嗪酮化合物。为此，例如可将步骤b)中所得到的已集中，干燥和蒸发的有机相溶于如乙醇、丙酮、酯或醚等有机溶剂中，或者溶于水中，用适当的碱，最好是钾碱，如KOH、KHCO3、K2CO3、钾的醇化物等中和之。另外，亦可用钾碱水溶液，直接由纯化的有机萃取相(步骤b)中和并萃取噁噻嗪酮化合物。经蒸发溶液之后，以结晶的形式沉淀出噁噻嗪酮盐。也可再结晶以纯化之。
中和步骤的产率，实际上为100%。
包括步骤a)、b)和c)的本发明之整个方法，以及步骤a)和b)的个别方法均为新颖而且有显著进步的。
下列实施例用以进一步阐述本发明。在列举了涉及步骤a)、b)和c)的本发明若干实施例之后，举出一比较例，以显示用SO3以外的其它脱水或脱碱试剂，如P2O5，便无法使乙酰乙酰胺-N-磺酸盐环化。
A)实施步骤a)的实施例例1
于12毫升溶于100毫升冰醋酸的三甲胺溶液(0.125摩尔)中，加入9.7克(0.1摩尔)氨基磺酸，搅拌该混合物，直到完全溶解。之后逐滴加入8毫升(0.104摩尔)双烯酮，条件为25-30℃冷却。16小时后，缓慢加入乙醚，使反应产物沉淀，并抽气过滤之。
22克(92%)，熔点101℃
80克(1.096摩尔)二甲基乙酰胺冷却，并逐滴加入悬浮于500毫升冰醋酸的80克(0.825摩尔)氨基磺酸中。完全溶解后，于25-35℃冷却加入80毫升(1.038摩尔)双烯酮。16小时后，将混合物蒸发，残存物中加丙酮搅拌，从而产生结晶。
110克(43%)，熔点73-75℃残存的反应产物128克(50%)，是作为浆液从母液得到的。
以9.7克(0.1摩尔)溶于100毫升二氯甲烷的氨基磺酸，与16毫升(0.12摩尔)三乙胺混溶。然后于0℃逐滴加入8毫升(0.104摩尔)双烯酮于0℃连续搅拌2小时，再于室温下搅拌2小时。之后加入己烷沉淀反应产物，并用更多己烷洗涤残存的浆状物。于真空干燥后剩余27-28克(95.7-99%)，经长时间静置后，浆状物即开始结晶。
核磁共振(CDCL3)δ1.33(-CH3)，2.2(
),3.2(N-CH2)
红外(纯)1040，1230，1450，1650，1670厘米-1下列例4-7是以相似于例3的方法进行的，结果例4
产率91-96%核磁共振(CDCL3)
红外(CH2CL2)1040，1250，1420，1700，1740厘米-1例6
乙酰乙酰胺-N-磺酸二甲基苄基铵产率92-97%核磁共振CDCL√2.2(COCH3，2.75(N⊕—CH3)
红外(CH2CL2)1040，1260，1270，1430，1470，1700，1740厘米-1例7
产率91-95%核磁共振
和1.4(-CH3)，2.2(COCH3)，3.5(CH2-CO)红外(CH2CL2)1040，1210，1250，-1420，1700，1740厘米-1
例8
将9.7克(0.1摩尔)氨基磺酸悬浮于100毫升丙酮中，并加入16毫升(0.12摩尔)三乙胺。差不多完全溶解时，于0℃逐滴加入8毫升(0.104摩尔量)双烯酮。之后于室温下搅拌，此期间所加各组分均被溶解，反应溅趋完成。16小时后，用己烷将反应产物呈浆状物沉淀出来，并同己烷一起搅拌以进一步纯化之。真空干燥后，留有27-28克(95.7-99%)浆状
红外(纯)1040，1230，1450，1670厘米-1例9
将105毫升(0.16摩尔)40%氢氧化四丁基铵的浓水溶液加入15.5克(0.16摩尔)溶于10毫升甲醇和50毫升水的氨基磺酸溶液中。之后将此混合物蒸发干燥。所得残存物溶于100毫升二氯甲烷中，并用三乙胺将PH调到9-10，然后逐滴加入10毫升双烯酮。12小时后，再将PH调到9-10，并再重复加入双烯酮。16小时后，将混合物蒸干，残存物即结晶。抽气过滤结晶浆料，并用乙酸乙酯和乙醚洗涤之。
红外，(CH2CL2)890，1040，1255，1410厘米-1例10
先于0℃导入19.4克(0.2摩尔)氨基磺酸和溶于200毫升二氯甲烷的15.4毫升(0.2摩尔)双烯酮。于冷却和搅拌同时，于45分钟内逐滴加入29毫升(0.21摩尔)三乙胺。之后将反应混合物于0℃搅拌30分钟，于室温下静置过夜。蒸掉溶剂并于真空干燥，得到浆状产物。使其从丙酮中结晶出来。
红外(纯)1040，1230，1450，1670厘米-1例11
先于0℃导入19.4克(0.2摩尔)氨基磺酸，15.4毫升(0.2摩尔)双烯酮和1.14毫升(0.02摩尔)溶于100毫升二氯甲烷的冰醋酸溶液。在冷却和搅拌的同时，于45分钟之内逐滴加入29毫升(0.21摩尔)的三乙胺。之后于0℃将此反应混合物搅拌30分钟，于室温下静置过夜。将溶剂蒸发掉后用乙醚洗残存物并于真空中干燥，以丙酮结晶之。
红外(纯)1040，1230，1450，1670厘米-1例12
将15.1毫升(120毫摩尔)N，N-二甲基苯胺加入溶于100毫升冰醋酸的9.7克(100毫摩尔)氨基磺酸溶液中，搅拌此混合物，直到完全溶解。之后加入8毫升(104毫摩尔)双烯酮。16小时后，再向溶液内加入2毫升双烯酮。当双烯酮消失后，将混合物蒸发，加乙醚搅拌使产物沉淀。
红外(CH2CL2)1040，1250，1430，1700，1740厘米-1例13
剧烈搅拌下，向悬浮于100毫升冰醋酸的11.4克(100毫摩尔)磺酸铵悬浮液中，加入10毫升双烯酮和1毫升吡啶。17小时后，抽气过滤得到终产物。17克＝86%，高于大约125℃时分解。
例14
用28毫升(0.2摩尔)二异丙胺中和19.4克(0.2摩尔)溶于200毫升CH2CL2的氨基磺酸溶液。加入0.81毫升(10毫摩尔)吡啶后，于0℃下逐滴加入15.4毫升(0.2摩尔)双烯酮。于0℃将反应混合物搅拌30分钟，之后于室温下静置过夜。蒸掉溶剂并真空干燥后，得到浆状反应产物。
45-48克＝80-85%红外(纯)1040，1280，1450，1670厘米-1例15
用21毫升(0.2摩尔)叔丁胺中和溶于100毫升DMF的19.4克(0.2摩尔)氨基磺酸溶液。加入0.81毫升(10毫摩尔)吡啶后，于15℃逐滴加入15.4毫升(0.2摩尔)双烯酮。之后于室温将此混合物搅拌3小时。用500毫升二乙醚使产物沉淀，加丙酮搅拌浆状物以纯化之。
产率42g＝83%
红外(纯)1035，1230，1450，1670厘米-1B)进行步骤b)和c)的实施例例1于-30℃，剧烈搅拌下，于60分钟内将溶于110毫升二氯甲烷的12.7克(50毫摩尔)乙酰乙酰胺-N-磺酸二甲基乙基铵溶液，逐滴加入溶于100毫升二氯甲烷的8毫升(200毫摩尔)液态SO3溶液中。30分钟后，向溶液内加入50毫升乙酸乙酯和50克冰。分离出有机相，并用乙酸乙酯提取水相两次以上。用Na2SO4干燥集中的有机相，蒸发之，并将残存物溶解于甲醇中。用甲醇的KOH溶液中和此溶液，沉淀出6-甲基-3，4-二氢-1，2，3-噁噻嗪-4-酮2，2-二氧化物的钾盐。
7.3克＝73%例2于-30℃，在60分钟内将溶于110毫升二氯甲烷的12.7克(50毫摩尔量)乙酰乙酰胺-N-磺酸二甲基乙基铵溶液，逐滴加入溶于50毫升SO2的8毫升(200毫摩尔)液态SO3液体中，并剧烈搅拌之。30分钟后，蒸调SO2，向该溶液中加入50毫升乙酸乙酯和50克冰。分离出有机相，用乙酸乙酯提取水相两次以上。用硫酸钠干燥收集的有机相，蒸发，并将残存物溶于甲醇，以甲醇的KOH溶液中和该溶液，沉淀出6-甲基-3，4-二氢-1，2，3-噁噻嗪-4-酮2，2-二氧化物的钾盐。
8.3克＝83%例3于-30℃，剧列搅拌下，在60分钟内将溶于110毫升二氯甲烷的12.7克(50毫摩尔)乙酰乙酰胺-N-磺酸二甲基乙基铵溶液，逐滴加入溶于100毫升二氯甲烷的12毫升(300毫摩尔)液态SO3溶液中。30分钟后，向该溶液中加入50毫升乙酸乙酯和50克冰。分离出有机相，用乙酸乙酯提取水相两次以上。用硫酸钠干燥收集的有机相，蒸发，并将残存物溶于甲醇，以甲醇的KOH溶液中和该溶液，沉淀出6-甲基-3，4-二氢-1，2，3-噁噻嗪-4-酮2，2-二氧化物的钾盐。
7.6克＝76%例4于-30℃，剧烈搅拌下，在20分钟内将溶于35毫升二氯甲烷的4.24克(16.7毫摩尔)乙酰乙酰胺-N-磺酸二甲基乙基铵溶液，逐滴加入溶于100毫升二氯甲烷的4毫升(100毫摩尔)液态SO3之溶液中。向该溶液内加入4毫升(100毫摩尔)SO3，再逐滴加入另一份溶于35毫升二氯甲烷的4.24克(16.7毫摩尔)乙酰乙酰胺-N-磺酸二甲基乙基铵之溶液。重复加入4毫升(100毫摩尔)的SO3。之后于-30℃，剧烈搅拌下，在20分钟内再逐滴加入溶于35毫升二氯甲烷的4.24克(16.6毫摩尔)乙酰乙酰胺-N-磺酸二甲基乙基铵之溶液。20分钟后，将此混合物按例1方法处理。
8.7克＝87%例5于-25℃，剧烈搅拌下，在60分钟内将溶于110毫升二氯甲烷的12.7克(50毫摩尔)乙酰乙酰胺-N-二甲基铵之溶液，逐滴加入溶于100毫升二氯甲烷的2.4毫升(60毫摩尔)SO3溶液中。分别于12、24、36和48分钟后，各加入2.4毫升(60毫摩尔)SO3。20分钟后，将此混合物按例1方法处理。
8.8克＝88%例6按实施例5的方法进行反应，但最初导入的为溶于50毫升SO2的2.4毫升(60毫摩尔)SO3之溶液。
8.8克＝88%例712.8克(160毫摩尔)固态SO3溶于150毫升二氯甲烷中。将此溶液冷却至-45--55℃后，于60分钟内逐滴加入25毫升含8.4克(26毫摩尔)乙酰乙酰氨-N-磺酸三丙氨的二氯甲烷溶液。于-45--55℃放置4小时后，例1方法操作之。2.8克二54%
实施例8-12中，直接使用由双烯酮、氨基磺酸和三乙胺反应所得到的反应溶液。
例8于-30℃，将125毫升乙酰乙酰胺-N-磺酸三乙氨溶液(0.1摩尔，二氯甲烷)，在60分钟内逐滴加入溶于500毫升二氯甲烷的含20毫升液态SO的溶液中，同时剧烈搅拌。于-30℃放置60分钟后，按例1方法进行。
17.1克二85%例9于-30℃，先将125毫升乙酰乙酰胺-N-磺酸三乙胺溶液(0.1摩尔，二氯甲烷)导入250毫升二氯甲烷中，于60分钟内，加入溶于250毫升二氯甲烷的20毫升(500毫摩尔)液态SO3溶液。于-30℃放置60分钟后，按例1进行操作。14.9克二74%例10于-25℃，60分钟内将125毫升乙酰乙酰胺-N-磺酸三乙氨溶液(0.1摩尔，二氯甲烷)，逐滴加于含4.8毫升(120毫摩尔)液态SO3的500毫升二氯甲烷溶液中。每隔12分钟加入4.8毫升(120毫摩尔)液态SO3，不少于5次。于-25℃放置60分钟后，按例1方法进行以下操作。18.3克＝91%例11于-30℃，先导入50毫升二氯甲烷。于冷却和充分搅拌同时，于30分钟内，同时并稳定地逐滴加入溶于50毫升二氯甲烷的28.1克(0.1摩尔)乙酰乙酰氨-N-磺酸的溶液，及溶液50毫升二氯甲烷的24毫升液态SO3的溶液。于-25℃至-30℃，又30分钟后，在同样的温度下小心地逐滴加入110毫升水。之后蒸馏以去除CH2CL2，用80毫升乙酸异丁酯提取反应产物。再向有机相内加入20毫升水，同时剧烈搅拌，用4N KOH将PH调到0.84-0.87(PH值，玻璃电极Ingold405-60-S7)。分离并用20毫升乙酸异丁酯提取水相后，向集中的乙酸异丁酯相中加入15毫升水，并于搅拌下用4N KOH将PH调到5-7，抽气过滤部分沉淀的K盐，之后，与滤出液的水相相结合。真空蒸发掉水份，得到18.1克＝90%的甜味剂。
例12于-30℃，先导入50毫升CH2CL2，于强冷却(异丙醇/干冰)下，同时并稳定地加入含28.1克(0.1摩尔)乙酰乙酰胺-N-磺酸三乙氨的50毫升CH2CL2溶液和含24毫升液态SO3的50毫升CH2CL2的溶液。立即按例11方法处理(抽提液乙酸异丙酯)，得到17.9克＝89%的甜味剂。
例13于-25℃，先将12.4毫升的60%发烟硫酸(200毫摩尔SO3)导入200毫升CH2CL2中，于30分钟内逐滴加入62.5毫升乙酰乙酰胺-N-磺酸三乙铵(50毫升摩尔，CH2CL2)溶液。于-25℃放置60分钟后，按例1方法处理该混合物。4.7克＝47%例14于-30℃，小心地将8毫升(200毫摩尔)液态SO3加入200毫升三甲基吡啶内。然后加入16.2克(50毫摩尔)乙酰乙酰胺-N-磺酸三丙铵，将此反应混合物加热到100℃，维持2小时。之后真空蒸馏去除大部分三甲基吡啶，并用乙酸乙酯溶解残存物。用硫酸酸化后，用乙酸乙酯彻底抽提水相。用Na2SO4干燥有机相，并真空蒸发之。抽气过滤沉淀的甜味剂并干燥之。2.2克＝22%比较例先将35.42克(250毫摩尔)P2O5导入250毫升CH2CL2中。于-25℃，在60分钟内逐滴加入62.5毫升乙酰乙酰胺-N-磺酸三乙铵的CH2CL2溶液(磺酸盐的含量为0.05摩尔)。于-25℃放置60分钟后，按例B-1方法处理该混合物。用薄层层析法，在反应产物中没有检测到6-甲基-3，4-二氢-1，2，3-噁噻嗪-4-酮-2，2-二氧化物或其钾盐。
权利要求
1.一种使乙酰乙酰胺衍生物闭环，以制备6-甲基-3，4一二氢-1，2，3一噁噻嗪-4-酮2，2一二氧化物及其无毒性盐的方法，包括以作为乙酰乙酰胺衍生物的乙酰乙酰胺-N-磺酸或其盐，最好在一种惰性有机或有机溶剂中，经至少是接近等摩尔量的SO3的作用，完成环闭合反应，之后可用一种碱中和这个反应中所产生的酸式的6-甲基-3，4一二氢-1，2，3-噁噻嗪-4-酮2，2一二氧化物。
2.根据权利要求1的方法，其中SO3的用量相对于乙酰乙酰胺-N-磺酸(盐)，过量不多于约4至7倍。
3.根据权利要求1或2的方法，其中所用的惰性无机溶剂为液态SO2。而所用的惰性有机溶剂至少是下列溶剂之一卤代的脂族烃，最好是具有不多于4个碳原子的;三甲基吡啶。
4.根据权利要求1的方法，其中环闭合反应的温度为大约-40℃至40℃。
5.根据权利要求1的方法，其中的6-甲基-3，4-二氢-1，2，3-噁噻嗪-酮2，2-二氧化物，是以酸的形成产生的，是使用卤化的溶剂，或碳酸或有机羧酸的酯，从硫酸反应介质中萃取的，而且已被带过来的硫酸最好是用一种碱中和。
全文摘要
一种使乙酰乙酰胺衍生物闭环，以制备6-甲基-3，4-二氢-1，2，3-噻嗪-4-酮2，2-二氧化物及其无毒性盐的方法，包括以作为乙酰乙酰胺衍生物的乙酰乙酰胺-N-磺酸或其盐，最好在一种惰性无机或有机溶剂中，经至少是接近等摩尔量的SO
文档编号C07C307/02GK1049845SQ90107999
公开日1991年3月13日 申请日期1985年6月5日 优先权日1985年6月5日
发明者卡尔·克劳布, 阿道夫·林基斯, 迪特尔·罗伊斯米林格 申请人:赫彻斯特股份公司
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