后传染病毒蛋白酶的抑制剂的制作方法

专利名称：后传染病毒蛋白酶的抑制剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及可抑制后传染病毒蛋白酶作用的一些物质，涉及它们的制备方法，它们的应用，以及涉及含有这些物质的药物。
“获得性免疫功能衰减综合病征”(英文aquired immune deficiency syndrome(艾滋病))的病原起因是所谓人类缺乏免疫功能的传染病毒(HIV)(见F.Barre-Sinoussi等，Science220(1983)，868-870;R.C.Gallo等，Science 224，(1984)，500-502;R.C.Gallo和L.Montagnier，Scient.Am，259(4)(1988)，40-48)。HIV是一种后传染病毒并属于迁延(Lentiviven)簇(见M.A.Conda，F.Wong-staal和R.C.Gallo.Science，227，(1985)，173，P.Sonigo等，Cell，42，(1985)，369)。
艾滋病流行在这期间或多或少几乎蔓延到所有的国家。迄今有149个国家向世界卫生组织(WHO)报告了约160000个病例。WHO估计实际数目约为500000例，受到了传染的人数为5百万至1千万(J.M.Mann于1989年6月4日至9日在加拿大蒙特利尔举行的关于艾滋病的第五次国际会议上的报告，见例如C& EN，June 26(1989)，7-16)迄今就适应证来说唯一对艾滋病有效的药物Zidovudine(AZT)在多数情况下能延长病人的生命，但有严重的中毒副作用，该副作用在多数情况下要求中断治疗。也已发现HIV的第一批菌种，这些菌种表明对AZT显然敏感性更小，因此有抗药危险(C& EN见上)。所以在治疗HIV中迫切需要其它出路。
与其它后传染病毒蛋白类似，首先将HIV蛋白当作先导多蛋白gag、pol和env进行转化(见C.Diekson等in RNA Turmor Viruses(编著R.Weiss，N.Teich，H.Varmus和J.Coffin)第二修订版，第513-648页，Cold Spring Harbor实验室，Cold Spring Harbor，纽约)，紧接着才解肮加工成结构蛋白(P17(MA)，P24(CA)，P7(NC)和P6)、酶(蛋白酶(PR))、逆转录酶(RT)及整合酶(IN)和包皮蛋白(gP120(SU)和gP41(TM))(见名词汇编(Nomen-Klatur);J.Leis等，J.Virol，62，(1988)，(1088-1089)。人们认为一种病毒编码的蛋白酶可引起多蛋白gag和POL裂解。在编码蛋白酶区域内的突变产生不传染的病毒粒子(见N.E.Kohl等，Proc.Natl.Acad，Sci.USA85，(1988)，4686-4690)。
HIV蛋白酶由99氨基酸组成，而且显然自身通过在68-69位置或167-168位置的两个Phe-Pro键的水解作用由Pol多蛋白中分裂出来(见M.C.Graves，J.J.Lim，E.P.Heimer和R.A.Kvamer，Proc.Natl.Acad.Sci.USA85(1988)，2449-2453;J.Hansen，S.Billich，T.Schulze，S.Sukrow和K.M
lling.EMBO J.7(1988)，1785-1791;E.P.Lillehoj等，J.Virology 62(1988)，3053-3058;J.Schneider和S.B.H.Kent，Cell 54，(1988)，363-368)。
在文献中迄今才有少数几种HIV蛋白酶抑制剂为人所知。第一个代表是IC50值约为0.5毫摩尔的胃蛋白酶抑制物A(见I.Katoh，T.Yasunaga，Y.Ikawa和Y.Yoshinaka，Nature，329，(1987)，654-656)。其中叙述了少数其它几种效果一般至效果良好的抑制剂(见S.Billich等，J.Biol，Chem，34，(1988)，17095-17098;M.Moore等，Biochem，Biophys.Res.Comm.，159，(1989)，420-425;A.D.Richards，R.Roberts，B.M.Dunn，M.C.Graves和J.Kay，FEBS Lett.，247，(1989)，113-117)。
高剂量的胃蛋白抑制物A能够减少生物合成中核蛋白P24的形成(见V.D.Helm，L.Gürtler，J.Eberle和F.Deinhardt，FEBS Lett.，247，(1989)，349-352)。
现在发现了在酶试验中可以高效地抑制HIV蛋白酶的一类结构新颖的化合物。
本发明涉及式Ⅰ所示的一些化合物，以及它们的在生理可接受的一些盐。
式中Y代表氧、硫、式Ⅱ所示的基或式Ⅲ所示的基
l和m各自独立地为0或1;
A为式Ⅳ所示的基，A＊为式Ⅳ＊所示的基。
式中E.E＊、F、F＊、G和G＊各自独立地代表一种天然的或非天然的氨基酸、氮杂氨基酸或亚氨基酸;n、n＊、o、o＊p和p＊各自独立地为0和1;
p＊各自独立地为0和1;
D代表R1或式Ⅴ、Ⅵ或Ⅶ所示的基;
D＊代表R1＊或式Ⅴ＊、Ⅵ＊或Ⅶ＊所示的基。
式中R1和R1＊各自独立地代表a1)为氢、羧基、(C1-C18)-烷基、单环的、双环的或三环的(C3-C18)-环烷基、(C3-C18)-环烷基-(C1-C6)-烷基、(C6-C14)-芳基、(C6-C14)-芳基-(C1-C6)-烷基、(C6-C14)-芳氧基-(C1-C6)-烷基或(C6-C14)-芳基-(C3-C8)-环烷基、Het、Het-(C1-C6)-烷基、Het-(C3-C8)-环烷基、Het(C3-C8)-环烷基-(C1-C4)-烷基、Het(C3-C8)-环烷氧基-(C1-C4)-烷基、Het-硫代-(C3-C8)-环烷基、Het-硫代(C3-C8)-环烷基、Het-硫代-(C3-C8)-环烷基-(C1-C4)-烷基，或NR12R13或NR12＊R13＊;
其中(指上述基)(C1-C18)烷基在此情况下含有一个或两个不饱和键，而且是被下列基中多至3个相同的或不同的取代基取代了的，被多至六个羟基或被多至五个(C1-C8)链烷烃酰氧基取代了的。这里说的下列基有巯基、羟基、(C1-C7)-烷氧基、氨基甲酰基、(C1-C8)-烷酰氧基、羧基、(C1-C7)-烷氧基羰基、氟、氯、溴、碘、氨基、在此情况下可被一个、二个或三个(C1-C8)-烷基取代的脒基、在此情况下可被一个或二个苄氧基羰基或被一个、二个、三个或四个(C1-C8)-烷基取代的胍基、(C1-C7)-烷基氨基、二-(C1-C7)-烷基氨基、(C1-C6)-烷氧基羰基氨基、(C7-C15)-芳烷氧基羰基、(C7-C15)-芳烷氧基羰基氨基、苯基-(C1-C4)-烷氧基、9-芴基甲氧基羰基氨基、(C1-C6)-烷基磺酰基、(C1-C6)-烷基亚磺酰基、(C1-C6)-烷硫基、羟氨基、羟亚氨基、氨磺酰、磺基、羧基酰胺基、甲酰基、亚肼基、亚氨基、CONR12R13基或CONR12＊R13＊基。
在单环的、双环的或三环的(C3-C18)-环烷基和(C3-C18)-环烷基-(C1-C6)-烷基中的环烷基部份在此情况下是被下列取代基中的一个或二个相同的或不相同的取代基取代了的。这里说的下列取代基有氟、氯、溴、碘、羧基、氨基甲酰基、羧基甲氧基、羟基、(C1-C7)-烷氧基、(C1-C7)-烷基、(C1-C7)-烷氧基羰基、氨基、(C1-C6)-烷基氨基-(C1-C6)-烷基、二-(C1-C6)-烷基氨基-(C1-C6)-烷基、脒基、羟氨基、羟亚氨基、亚肼基、亚氨基、胍基、(C1-C6)-烷氧基磺酰基(C1-C6)-烷氧基亚磺酰基、(C1-C6)-烷氧基羰基氨基、(C6-C12)-芳基-(C1-C4)-烷氧基羰基氨基、(C1-C7)-烷基氨基、二-(C1-C7)-烷基氨基和三氟甲基。
在(C6-C14)-芳基、(C6-C14)-芳基-(C1-C6)烷基、(C6-C14)-芳氧基-(C1-C6)-烷基或(C6-C14)-芳基-(C3-C8)-环烷基中的芳基部份在此情况下是各被下列取代基中的一个、两个或三个相同的或不相同的取代基取代了的。这里说的取代基有氟、氯、溴、碘、羟基、单羟基-(C1-C4)-烷基、二羟基-(C1-C4)-烷基、三羟基-(C1-C4)-烷基、三氟甲基、甲酰基、羧酰胺基、单(C1-C4)-烷基氨基羰基、或二-(C1-C4)-烷基氨基羰基、硝基、(C1-C7)-烷氧基、(C1-C7)-烷基、(C1-C7)-烷氧基羰基、氨基、(C1-C7)-烷基氨基、二-(C1-C7)-烷基氨基、羧基、羧基甲氧基、氨基-(C1-C7)-烷基、(C1-C7)-烷基氨基-(C1-C7)-烷基、二-(C1-C7)-烷基氨基-(C1-C7)-烷基、(C1-C7)-烷氧基羰基甲氧基、氨基甲酰基、磺酰基、(C1-C7)-烷氧基磺酰基、(C1-C8)-烷基磺酰基、磺基-(C1-C8)-烷基、胍基-(C1-C8)-烷基和(C1-C6)-烷氧基羰基氨基。
在Het、Het-(C1-C6)-烷基、Het-(C3-C8)-环烷基、Het-(C3-C8)-环烷基-(C1-C4)-烷基、Het-(C3-C8)-环烷氧基-(C1-C4)-烷基、Het-硫代-(C1-C6)-烷基、Het-硫代-(C3-C8)-环烷基、Het-硫代-(C3-C8)-环烷基、Het-硫代-(C3-C8)-环烷基-(C1-C2)-烷基中的Het各代表一个5至7节单环的或8或10节双环的环状体系的基。可使该环状体系连接上一苯基端环而具有芳香性，可使环状体系部分氢化或完全氢化。此环状体系可以含有来自N、O、S、NO、SO、SO2这组中的一个、二个、三个或四个不相同基作为其杂原素，此环状体系可以被1至6个羟基取代，而且在此情况下此环状体系正如对a1)中的(C6-C14)-芳基阐述过和/或用氧基进行过一次、二次或三次取代那样。
a2)为式Ⅷ或Ⅷ＊所示的基
R1a-w (Ⅷ) R1a＊-w＊ (Ⅷ＊)式中R1a和R1a＊有如R1和R1＊在a1)中所规定的意义，W或W＊代表-CO-、-CS-、-O-CO-、-SO2-、-SO-、-S-、-NHSO2-、-NHCO-、-CH(OH)-、-N(OH)-或-CO-V-，其中V为带有1至10个氨基酸的缩氨酸;或者式中R1和R1＊各自独立地和R11或R11＊及支撑这些基的原子一起形成单环或双环的、饱和或部份不饱和的、有5-12环节的环体系，这些环体系除碳以外还可含有一个硫原子，必要时可使该硫原子氧化成亚砜或砜;
a3)为糖基，最好为呋喃型葡萄糖基或吡喃型葡萄糖基，可由天然存在的丁醛糖、戊醛糖、己醛糖、戊酮糖、己酮糖、脱氧醛糖、氨基醛糖和低聚糖以及它们的立体异构体衍生。
R2和R2＊各自独立地有如R1或R1＊在a1)或a2)中所规定的意义，或与R4或R4＊及支撑这些基的原子形成单环或双环的、饱和的或部份不饱和的、有5至12个环节的环体系，或者和R3或R3＊及支撑这些基的原子形成环状的、饱和的或部分不饱和的、有3至12个环节的环体系;
R3和R3＊各自独立地为氢或(C1-C3)-烷基;
R4和R4＊各自独立地为氢或(C1-C8)-烷基;
R5、R5＊和R5＊＊各自独立地为氢、羟基、氨基、或羧基、或者与R6、R6＊或R6＊＊和支撑它们的碳原子各自独立地形成酮基;
R6、R6＊和R6＊＊各自独立地为氢或(C1-C6)-烷基;或者如果(l＝0，则R6和R6＊在此情况下可形成一个共同的键;
R7为氢、羟基或(C1-C6)-烷基;
R8和R8＊各自独立地为氢或(C1-C8)-烷基，或者和R9或R9＊及支撑这些基的原子形成单环的或双环的、饱和的或部份不饱和的、有5-12个环节的环体系;
R9和R9＊各自独立地有如R1或R1＊在a1)中所规定的意义，代表羟基或(C1-C4)-烷酰氧基，或者和R10或R10＊及支撑这些基的原子一起形成环状的、饱和的或部份不饱和的、有3至12个环节的环状体系;或者和R11或R11＊及支撑这些基的原子一起形成单环的或双环的、饱和的或部份不饱和的、有5-12环节的环体系，该环体系除碳以外可含有一个硫原子，此硫原子可以被氧化成亚砜或砜;或者可含有一个氮原子，在此情况下环状体系可被氨基取代;
R10和R10＊各自独立地为氢或(C1-C6)-烷基;
R11和R11＊各自独立地为氢、羟基、(C1-C4)-烷酰氧基或(C1-C8)-烷基;
R12、R12＊、R13和R13＊各自独立地为氢、(C1-C8)-烷基、(C3-C7)-环烷基、(C1-C4)-烷氧基羰基、(C6-C14)-芳基、(C6-C14)-芳基-(C1-C4)-烷氧基羰基、Het或Het-(C1-C4)-烷基(其中(C1-C8)-烷基可以被氨基、(C1-C4)-烷基氨基、二-(C1-C4)-烷基氨基、巯基、羧基、羟基或(C1-C4)-烷氧基取代;(C6-C14)-芳基和(C6-C14)-芳基-(C1-C4)-烷氧基羰基中的芳基部份如在R1或R1＊中所述，是可以取代的;在Het或Het-(C1-C4)-烷基中，Het有如在R1或R1＊中所述的规定意义)，或者R12和R13或R12＊和R13＊与支撑它们的氮原子一起形成单环的或双环的、饱和的、部分不饱和的或芳香的环体系，这些环体系除了碳外还可以含有一个或二个氮原子、一个硫原子或一个氧原子作为其它环节并可被(C1-C4)-烷基取代。
在式Ⅰ所示的上述化合物中，主键中的一个或几个酰胺基(-CONH-)可以被-CH2NR14-、-CH2S-、-CH2O-、-OCH2-、-CH2-CH2-、-CH＝CH-(顺式和反式)、-COCH2-、-CH(OH)2-CH-、-CH2SO-、-CH2SO2-、-COO-、P(O)(OR15)CH2-和-P(O)(OR15)NH-代替，或者也可被极性相反的酰胺基(-NHCO-)代替;
式中的R14和R15各自独立地代表氢或-(C1-C4)-烷基。
在说明书中使用的命名原则遵循在氨基酸中的一般作法，就是说，氨基在每个氨基酸的左边，羧基在右边。相应的作法适用于氮杂氨基酸和亚氨基酸。
天然的或非天然的氨基酸，如果是手性的，就能以右型或左型的形式存在。优选提出的是α-氨基酸，比如应该提到的有Aad，Abu，γAbu，ABz，2ABz，∈Aca，Ach，Acp，Adpd，Ahb，Aib，βAib，Ala，βAla，Ala，Alg，All，Ama，Amt，Ape，Apm，Apr，Arg，Asn，Asp，Asu，Aze，Azi，Bai，Bph，Can，Cit，Cys，(Cys)2，Cyta，Daad，Dab，Dadd，Dap，Dapm，Dasu，Djen，Dpa，Dtc，Fel，Gln，Glu，Gly，Guv，hAla，hArg，hCys，hGln，hGlu，His，hIle，hLeu，hLys，hMet，hPhe，hPro，hSer，hThr，hTrp，hTyr，Hyl，Hyp，3Hyp，Ile，Ise，Iva，Kyn，Lant，Lcn，Leu，Lsg，Lys，βLys，△Lys，Met，Mim，Min，nArg，Nle，Nva，Oly，Orn，Pan，Pec，Pen，Phe，Phg，Pic，Pro，△Pro，Pse，Pya，Pyr，Pza，Qin，Ros，Sar，Sec，Sem，Ser，Thi，βThi，Thr，Thy，Thx，Tia，Tle，Tly，Trp，Trta，Tyr，Val，Nal，Tbg，Npg，Chg and Thia，(参照例如Houben-Weyl，Methoden derorganischen Chemie，Band XV/1和2，Stuttgart，1974)。
氮杂氨基酸是由天然的或非天然的氨基酸衍生的，其中的中心结构部份-CHR-或-CH2-被-NR-或-NH-代替了。
亚氨基酸一般是天然氨基酸或非天然氨基酸的氨基上被单取代而形成的。在这方面要特别提到一些化合物，这些化合物又如上已说明的那样，是被(C1-C2)-烷基取代了的。此外，还要考虑下面这组杂环化合物。它们是吡咯烷-2-羧酸哌啶-2-羧酸;1，2，3，4-四氢化异喹啉-3-羧酸;十氢化异喹啉-3-羧酸;八氢化吲哚-2-羧酸;十氢化喹啉-2-羧酸;八氢化环五(b)吡咯-2-羧酸;2-氮杂-双环(2，2，2)辛烷-3-羧酸;2-氮杂双环(2，2，1)庚烷-3-羧酸，2-氮杂双环(3，1，0)己烷-3-羧酸;2-氮杂螺(4，4)壬烷-3-羧酸;2-氮杂螺(4，5)-癸烷-3-羧酸;螺〔(双环(2，2，2)-庚烷)-2，3-吡咯烷-5-羧酸〕;螺〔(双环(2，2，2)辛烷)-2，3-吡咯烷-5-羧酸〕;2-氮杂三环(4，3，0，16.9)癸烷-3-羧酸;十氢化环七(b)吡咯-2-羧酸;十氢化环八(b)吡咯-2-羧酸;八氢化环五(c)吡咯-2-羧酸，八氢化异吲哚-1-羧酸;2，3，3a，4，6a六氢化环五(b)吡咯-2-羧酸;2，3，3a，4，5，7a-六氢化吲哚-2-羧酸;四氢化噻唑-4-羧酸;异恶唑烷-3-羧酸;吡唑烷-3-羧酸;羟基脯氨酸-2-羧酸;所有这些化合物必要时可以被取代。
如前所述，糖基尤其可从天然的，在微生物、植物、动物或人体中存在的右型单糖或左型单糖，如核糖(Rib)，阿戊糖(Ara)、木糖(Xyl)、来苏糖(Lyx)、阿洛糖(All)、阿单糖(Alt)、葡萄糖(Glc)、甘露糖(Man)、古罗糖(Gul)、艾杜糖(Ido)、牛乳糖(Gal)、太罗糖(Jal)、赤糖(Ery)、苏糖(Thr)阿罗酮糖(Psi)、果糖(Fru)、山梨糖(Sor)、塔格糖(Tag)、木酮糖(Xyu)、岩藻糖(Fuc)、奶油糖(Rha)、橄榄糖(Oli)、Oliose、(olo)、Mycarose(Myc)、玫红胺(RN)、N-乙酰基-葡糖胺(GlcNAc)、N-乙酰基-半乳糖胺(GalNAc)N-乙酰基-甘露糖胺ManNAc、或从二糖如麦芽糖(Mal)、乳糖(Lac)、纤维二糖(Cel)、龙胆二糖(Gen)、N-乙酰基-乳胺(LacNAc)、壳二糖(hit)、β-吡喃型半乳糖基-1，3-N-乙酰基半乳糖胺和β-吡喃型半乳糖基-1，3-或-(1，4)-N-乙酰基-葡糖胺，以及从它们的合成衍生物如2-脱氧糖、2-氨基糖、2-乙酰胺基糖或2-卤代糖，最好是从溴代糖和碘代糖衍生。
在式Ⅰ所示化合物中的手性中心可以是R-构型、S-构型或R、S-构型。
烷基可以是直链的或带有支链的，相应的情况也适用于从它们衍生出来的基，例如甲氧基、烷硫基、烷基氨基、二烷基氨基、烷酰基、芳烷基。
环烷基也指被烷基取代了的基，例如4-甲基环己基或2，3-二甲基环戊基。
二环烷基或三环烷基指的是碳环脂族基，不是芳基，此碳环脂族基，在必要时可含有非对称分布的双键，必要时也可被开链的脂族侧链取代。作为这类基的组份的二个环或三个环是稠合的或螺旋连结的，并通过一个环的碳原子或侧链的碳原子结合在一起。
这些基的例子有冰片基取代基、降冰片基取代基、蒎烷基取代基、降蒎烷基取代基、蒈烷基取代、降蒈烷基取代基、
烷基取代基、金刚烷基取代基、双环(3，3，0)辛基取代基、双环(4，4，0)癸基取代基、双环(1，1，0)丁基取代基螺(3，3)庚基取代基。
如果上述的一些环带有一个以上的取代基，则这些取代基彼此不但可在顺式位置而且可在反式位置。
例如(C6-C14)-芳基是苯基、萘基、联苯基或芴基;最好是苯基和萘基;相应的情况也适用于由芳基衍生出来的基，例如芳基、芳酰基、芳烷基和芳烷氧基。芳烷基是指和(C1-C6)-烷基连结的未被取代过的或被取代过的(C6-C14)-芳基，例如苄基、1-萘甲基和2-萘甲基，但这里芳烷基不限于上述的一些基。
按前面定义规定的Het基有吡咯基、呋喃基、噻嗯基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、四唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、吲哚基、异吲哚基、吲唑基、酞嗪基、醌醇基、异醌醇基、对二氮萘基、喹唑啉基、噌啉基、β-趾啉基，或这些基的苯基端环连接衍生物、环戊基端环连接衍生物，环己基端环连接衍生物或环庚基端环连接衍生物。
这些杂环可以在一个氮原子上被氧化物取代。(C1-C7)-烷基例如甲基或乙基、苯基、苯基-(C1-C4)-烷基例如苄基和/或在一个或几个碳原子上被(C1-C4)-烷基例如甲基、苯基、苯基-(C1-C4)-烷氧基例如苄基、卤素、羟基、(C1-C4)-烷氧基例如甲氧基、苯基-(C1-C4)-烷氧基例如苄氧基或氧取代和部分饱和或完全饱和。
这样的一些杂环基例如有2-吡咯基或3-吡咯基、苯基-吡咯基，例如4-苯基-2-吡咯基或5-苯基-2-吡咯基，2-呋喃基，2-噻嗯基，4-咪唑基，甲基咪唑基，例如1-甲基-2-咪唑基，1-甲基-4-咪唑基或1-甲基-5-咪唑基，1，3-噻唑-2-基，2-吡啶基，3-吡啶基或4-吡啶基，1-氧-2-吡啶并，1-氧-3-吡啶并或1-氧-4-吡啶并，2-吡嗪基，2-嘧啶基，4-嘧啶基或5-嘧啶基，2-吲哚基，3-吲哚基或5-吲哚基，被取代了的2-吲哚基例如1-甲基-2-吲哚基，2-甲基-2-吲哚基，5-甲氧基-2-吲哚基，5-苄氧基-2-吲哚基，5-氯-2-吲哚基或4，5-二甲基-2-吲哚基，1-苄基-2-吲哚基或1-苄基-3-吲哚基，4，5，6，7-四氢-2-吲哚基，环庚基(b)-5-吡咯基，2-醌醇基，3-醌醇基或4-醌醇基，1-异醌醇基，3-异醌醇，基或4-异醌醇基，1-氧代-1，2-二氢-3-异醌醇基，3-对二氮萘基，2-苯并呋喃基，2-苯并噁唑基，苯并噻唑基，苯基(e)吲哚-2-基或β-咔啉-3-基。
部分氢化的或完全氢化的杂环，例如有二氢吡啶基，吡咯烷基例如2-N-甲基吡咯烷基，3-N-甲吡咯烷基或4-N-甲基吡咯烷基，哌嗪基，吗啉代，硫代吗啉代，四氢苯硫基，苯并二氧杂环戊烷基。
卤素代表氟、氯、溴或碘，尤其是氟或氯。
式Ⅰ所示一些化合物的盐特别指可作药物用的盐或无毒性的盐。
这样一些盐，比如说是从式Ⅰ所示的，含有酸性基，例如含有羧基的一些化合物和碱金属或碱土金属例如和钠、钾、镁、钙以及和生理上可接受的有机胺，例如和三乙胺及三-(2-羟基-乙基)-胺形成的。
式Ⅰ所示的、含有碱性基，例如含有一个氨基或一个哌基的一些化合物和无机酸例如盐酸，硫酸或磷酸以及有机酸或磺酸，例如醋酸、柠檬酸、苯甲酸、马来酸、富马酸、酒石酸和对甲苯酸形成盐。
式Ⅰ所示的，其中带星和不带星的基和符号各相同的一些化合物是受到优先选用的。
式Ⅰ所示的两个碳原子对称的一些化合物也是受到优先选用的。
此外，特别是式Ⅰ所示的一些化合物以及它们的在生理上可接受的一些盐受到优先选用，式中Y代表式Ⅱ所示的一个基或式Ⅲ所示的一个基;
l、m、A、A＊、D、D＊、n、n＊、o、o＊、P和P＊有如上面规定的意义;
E、E＊、F、F＊、G和G＊各自独立地代表一个天然的或非天然的α-氨基酸或α-亚氨基酸。
R1和R1＊各自独立地代表a1)为氢、羧基、(C1-C16)-烷基、单环的或双环的(C3-C12)-环烷基、(C3-C12)-环烷基-(C1-C6)-烷基、(C6-C10)-芳基、(C6-C10)-芳氧基-(C1-C6)-烷基或(C6-C10)-芳基-(C1-C6)-烷基、Het、Het-(C1-C6)-烷基、Het-(C5-C6)环烷基、Het-硫代-(C1-C4)-烷基、Het-硫代-(C5-C6)-环烷基或NR12R13或NR12＊R13＊。
其中(指上述基中)(C1-C16)-烷基在此情况含有一个不饱和键而且是被下列取代基中多至两个相同的或不同的取代基取代过的。这里说的取代基有羟基、(C1-C4)-烷氧基、氨基甲酰基、(C1-C8)-烷酰氧基、羟基、(C1-C4)-烷氧羰基、氟、氨基、(C1-C7)-烷基氨基、二-(C1-C7)-烷基氨基，(C1-C6)-烷氧基羰基氨基，苄氧基羰基，苄氧基羰基氨基，9-芴基甲氧基羰基氨基，(C1-C4)-烷基磺酰基，一个CONR12R13或CONR12＊R13＊;
在单环的或双环的(C3-C12)-环烷基和(C3-C12)-环烷基-(C1-C6)烷基中的环烷基部份在此情况下是各被下列取代基中的一个或两个相同的或不同的取代基取代了的，这里说的取代基有氟，羧基，羟基，(C1-C7)-烷氧基，(C1-C4)-烷基，(C1-C4)-烷氧基羰基，氨基，(C1-C6)-烷氧羰基氨基，苄氧基羰基氨基，(C1-C4)-烷基氨基和二-(C1-C4)-烷基氨基;
在(C6-C10)-芳基，(C6-C10)-芳氧基-(C1-C6)-烷基或(C6-C10)-芳基-(C1-C6)-烷基中的芳基部份在此情况下是被下列取代基中一个、两个或三个相同的或不同的取代基取代过的，这里说的取代基有氟、氯、溴、羟基、羟基-(C1-C4)-烷基、羧基酰胺基、一或二-(C1-C4)-烷基氨基羰基、(C1-C4)-烷氧基、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基羰基、氨基、(C1-C4)-烷基氨基、羧基、氨基甲酰基、(C1-C4)-烷氧基羰基氨基;
在Het、Het-(C1-C6)-烷基、Het(C5-C6)-环烷基、Het-硫代-(C1-C4)-烷基、Het-硫代-(C5-C6)-环烷基中的Het各代表一个5至6节单环的或8对10节双环的环状体系的基，此环状体系芳香部份可以部份氢化或全部氢化，此环状体系可以含有来自N、O、S、NO、SO、SO2这组中的一个、两个、三个或四个不同的基作为其杂元素，此环状体系可被1至4个羟基取代，而且在此情况下，此环状体系正如对a1)中的(C6-C10)芳基阐述过和/或用氧基进行过一次或二次取代那样。
a2)为式Ⅷ式或Ⅷ＊所示的一个基R1a-w (Ⅷ) R1a＊-w＊ (Ⅷ＊)式中R1a和R1a＊有如R1或R1＊在A1)中规定的意义。
W或W＊代表-CO-、-O-CO-、-SO2-、-SO-、-S-、-NHCO-或-CH(OH)-;
或式中R1和R1＊各自独立地和R11或R11＊及支撑这些基的原子一起形成饱和的或部份不饱和的，有5-8环节的单环体系，这些单环体系除碳以外还可含有一个硫原子，此硫原子必要时可被氧化成亚砜或砜。
a3)为一糖基，它有如上面说明的意义;
R2和R2＊各自独立地代表b1)氢、羧基、(C1-C10)烷基、(C3-C12)-环烷基、(C3-C12)-环烷基-(C1-C3)-烷基、(C6-C14)-芳基，(C6-C14)-芳基-(C1-C3)-烷基、Het-(C1-C6)-烷基;
其中(C1-C10)-烷基一个或二个不饱和键，并且在此情况是被下列基中多至3个相同的或不同的基取代了的，这里说的基有羟基、(C1-C7)-烷氧基、(C1-C7)-烷硫基、(C1-C7)-烷亚磺酰基-(C1-C7)-烷酰氧基、羧基-(C1-C7)-烷氧基羰基、氯、溴、氨基、脒基、呱基、N，N′-二(苄氧基羰基)-呱基、氨基甲酰基、(C7-C15)-芳烷氧基羰基、(C1-C5)-烷氧基羰基氨基、(C7-C15)-芳烷氧基羰基氨基或9-芴基甲氧基羰基氨基;
在(C6-C14)-芳基，(C6-C14)-芳基-(C1-C3)-烷基中的芳基部份在此情况是各被下列基中的一个、二个或三个相同的或不同的基取代了的，这里说的基有氟、氯、溴、碘、羟基、(C1-C7)-烷氧基、(C1-C7)-烷基，(C1-C7)-烷氧基羰基，氨基和三氟甲基;
Het-(C1-C6)-烷基中的Het代表5或6节单环的或0至10节双环的，在此情况下部份或完全被氢化了的，至少带有1个碳原子、1-4个氮原子和/或1-2个硫原子和/或1-2个氧原子作为环节的杂芳香物质的基，该基在此情况下正如上述对芳基部分所述的那样是被进行过一次或二次取代的;
或b2)和R4或R4＊及支撑这些的一些原子一起形成吡咯烷或哌啶，还可使这些吡咯烷或哌啶各和环戊基、环己基或苯基进行端环连接，或者和R3或R3＊及支撑这些基的一些原子一起形成环状的、饱和或部分不饱和的环状体系;
R3和R3＊各自独立地为氢、甲基或乙基;
R4和R4＊各自独立地为氢、(C1-C4)-烷基;
R5、R5＊和R5＊＊各自独立地有P.10上说明的意义;
R6、R6＊和R6＊＊各自独立地为氢、(C1-C4)-烷基;
R7为氢、羟基或(C1-C4)-烷基;
R8和R8＊各自独立地为氢、(C1-C8)-烷基或和R9或R9＊及支撑这些基的一些原子一起形成吡咯烷或哌啶，还可使这些吡咯烷或哌啶各和环戊基，环己基或苯基进行端环连接;
R9和R9＊各自独立地有如R2或R2＊在b1)中规定的意义，或为(C1-C8)-烷酰氧基或和R10或R10＊及支撑这些的一些原子形成环状的，饱和的或部分不饱和的、有5至12个环节的环状体系;或和R11或R11＊及支撑这些基的一些原子形成单环的或双环的，饱和的或部分不饱和的，有5至12个环节的环状体系，此环状体系除碳外还可含有一个碳原子，该硫原子必要时可被氧化成亚砜或砜;
R10和R10＊各自独立地为氢或(C1-C4)-烷基;
R11和R11＊各自独立地为氢、羟基、(C1-C4)-烷氧基或(C1-C4)-烷基;
R12、R12＊、R13和R13＊各自独立地为氢、(C1-C8)-烷基、(C1-C4)-烷氧基羰基、(C6-C10)-芳基、(C6-C10)-芳基-(C1-C4)-烷氧基羰基、Het或Het-(C1-C4)-烷基。其中(C1-C8)-烷基可以被氨基、(C1-C4)-烷基氨基、二-(C1-C4)-烷基氨基、羧基、羟基或(C1-C4)-烷氧基取代;(C6-C10)-芳基如对R1或R1＊已说明的那样，是可以被取代的;Het或Het-(C1-C4)-烷基中的Het有如R1或R1＊中所述意义。
在此，在式Ⅰ所示的上述的一些化合物中，主链中的酰胺基(-CONH-)可以被由-CH2NR14-、-CH2O-、-OCH2-、-CH2CH2-、-COCH2-、-CH(OH)CH2-、-COO-组成的这组基代替或被极性相反的酰胺基(-NHCO-)代替;
R14代表氢或-(C1-C4)-烷基。
式Ⅰ所示的一些化合物以及它们的生理上可以接受的盐特别受到优先选用。式中Y代表式Ⅱ中所示的一个基或式Ⅲ所示的一个基;
l、m、A、A＊、D、D＊、n、n＊、O、O＊意义同上;
P和P＊代表1;
R1和R1＊名自独立地代表氢，羧基、(C1-C10)-烷基、(C3-C8)-环烷基、(C3-C8)-环烷基-(C1-C10)-烷基、苯基-(C1-C8)-烷基、在此情况受到保护的一或二-氨基-(C1-C12)-烷基或氨基-(C6-C10)芳基-(C1-C4)-烷基或氨基-(C3-C10)-环烷基-(C1-C4)-烷基如2-氨基-3-苯基-丙烯、一、二、三、四、五或六羟基-(C1-C10)-烷基或一、二、三、四、五或六羟基-(C1-C10)-烷酰基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C10)-烷基、(C1-C4)-烷氧基羰基-(C1-C10)-烷基、(C1-C16)-烷基磺酰基、(C1-C8)-烷基亚磺酰基、一、二、三羟基-(C1-C8)-烷基磺酰基、一、二、三、或四(C1-C8)-烷酰氧基-(C1-C10)-烷基、(C1-C14)-烷酰基，在此情况下受保护的氨基-(C1-C11)-烷酰基、二-(C1-C7)-烷基氨基-(C2-C11)-烷酰基、(C1-C9)-环烷基羰基、氨基被取代了的(C3-C9)-环烷基羰基、氨基被取代了的(C3-C9)-环烷基磺酰基、(C6-C10)-芳基-(C2-C11)-酰基、在此情况下被氨基、卤素、(C1-C7)-烷基(C1-C7)-烷氧基取代了的苯酰基、苯并磺酰基或(C6-C10)-芳基-(C1-C4)-烷基羰基或(C6-C10)-芳基-(C1-C4)-磺酰基、(C1-C10)-烷氧基羰基、被取代了的(C1-C10)-烷氧基羰基如2-(三甲基甲硅烷基)-乙氧基羰基、2，2，2-三氯乙氧基羰基、(C6-C14)-芳基-(C1-C6)-烷氧基羰基、被在此情况下受到保护的氨基和羟基取代了的(C6-C10)-芳基-(C1-C8)-烷基、(C3-C10)-环烷基-(C1-C8)-烷基或(C1-C10)-烷基如2-氨基-1-羟基-4-甲基-戊基、9-芴基甲氧基羰基、己酮糖基，戊酮糖基、脱氧己酮糖基、脱氧戊酮糖基、己醛糖基、戊醛糖基、脱氧己醛糖基、脱氧戊醛糖基、2-氨基-2-脱氧己糖基、2-乙酰胺基-2-脱氧己糖基、乳糖基或麦芽糖基、Het-(C1-C6)-烷基、Het-羰基或Het-磺酰基、Het-(C1-C6)-烷基羰基或Het-(C1-C6)-磺酰基，其中(即上述基中)苯基-(C1-C8)-烷如上所述苯基部是可以被取代的;
结合在麦芽糖基上的糖可存在于吡喃糖或呋喃中;
Het各代表呋喃基、噻嗯基、苯并噻嗯基、苯基二四氢呋喃基、吡咯基、咪唑基、异噁唑基、吡唑基、三唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三嗪基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉代、硫代吗啉代、四氢呋喃基、四氢吡咯基、四氢噻嗯基、吲哚基、醌醇基、或异醌醇基，这些基也可被来自(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基、(C1-C4)-烷氧基羰基，(C1-C4)-烷氧基羰基氨基、羟基、氨基、单-(C1-C4)-烷基氨基、二-(C1-C4)-烷基氨基和氧撑这组基中的一个或二个相同的或不同的基取代;
R2和R2＊各自独立地表示氢、羧基、(C1-C8)-烷基、或(C3-C10)-环烷基、(C3-C10)-环烷基-(C1-C3)-烷基、(C1-C4)-烷基-(C3-C10)-环烷基-(C1-C3)-烷基、(C6-C10)-芳基、(C6-C10)-芳基-(C1-C3)-烷，或Het-(C1-C4)-烷基，其中(指上述基中)(C1-C8)-烷基在此情况下是被下列基中多至2个相同的或不同的基取代了的，这里说的下列基有羟基、(C1-C4)-烷氧基、(C1-C4)-烷硫基、(C1-C4)-烷基亚磺酰基、(C1-C4)-烷基磺酰基、(C1-C4)-烷酰氧基、羧基、(C1-C4)-烷氧羰基、氨基、脒基、呱基、N，N′-二-(苄氧基羰基)-呱基、氨基甲酰基、(C6-C10)-芳基-(C1-C3)-烷氧基羰基、(C1-C5)-烷氧基羰基氨基、(C6-C10)-芳基-(C1-C3)-烷氧基羰基氨基;
(C6-C10)-芳基-(C1-C3)-烷基中的芳基部分在此情况下是被下列基中的一个、两个或三个相同的或不同的基取代了的，这里说的下列基有氟，氯，溴，羟基，(C1-C4)-烷氧基、(C1-C4)-烷基，(C1-C4)-烷氧基羰基和氨基;
Het-(C1-C4)-烷基中的Het的意义和在R1或R1＊说明的相同。
R3和R3＊各自独立地为氢或甲基;
R4和R4＊各自独立地为氢或甲基;
R5、R5＊和R5＊＊各自独立地为氢、羟基、氨基或羧基;
R6、R6＊R和R6＊＊各自独立地代表氢或甲基;
R7为氢、羟基或甲基;
R8和R8＊各自独立地为氢、甲基、乙基或正丙基或和R9或R9＊及支撑这些基的一些原子一起形成1，2，3，4-四氢异喹啉或2-氮杂双环辛烷构架;
R9和R9＊如R2或R2＊在P.25定义的那样，有各自独立的意义，或者为(C1-C8)-烷氧基，或者和R10或R10＊及支撑这些基的一些原子形成有5至7个环节的环状体系;
R10和R10＊各自独立地为氢或甲基;
R11和R11＊有P.22上的意义;
如上所述，这里式Ⅰ所示的上述一些化合物中，主链中的一个或几个酰胺基(-CONH-)是可代替的;
R14代表氢或甲基。
此外，式Ⅰ所示一些化合物，以及它们的在生理上可以接受的一些盐特别受到优先选用。
式中R1和R1＊各自独立地代表a1)氢、羧基、(C1-C6)-烷基磺酰基如甲基磺酰基、叔丁基磺酰基、异丙基磺酰基或十六烷基磺酰基、(C1-C8)-单-羟基烷基磺酰基、(C1-C8)-二-羟基烷基磺酰基、(C1-C8)-三-羟基烷基磺酰基、如2-羟基乙基磺酰基、2-羟基丙基磺酰基、羟基-(C1-C10)-烷酰基如2-羟基丙酰基、3-羟基丙酰基、3-羟基丁酰基或2-羟基-3-甲基丁酰基、单-羟基-(C1-C4)-烷基、二-羟基-(C1-C4)-烷基、三-羟基-(C1-C4)-烷基或四-羟基-(C1-C4)-烷基如1，2，3-三羟基丙基，1，2-二羟基丙基或羟基甲基、(C1-C8)-烷酰氧基如乙酰氧基甲基，1，2-二乙酰氧乙基，1，2，3-三乙酰氧丙基，(C1-C14)-烷酰基如正癸酰基、甲酰基、乙酰基、丙酰基、新戊酰、异戊酰、异丁酰基或十四酰基、氨基-(C1-C12)-烷酰基如3-氨基-3，3-二甲基-丙酰基、4-氨基丁酰基、5-氨基戊酰基、6-氨基己酰基、12-氨基十二酰基、N-(C1-C4)-烷氧基羰基氨基-(C1-C8)-烷基如4-N-叔-丁氧基羰基氨基丙酰基、5-N-叔-丁氧基羰基氨基戊酰丁，6-N-叔-丁氧基羰基氨基己酰基、二-(C1-C7)-烷基氨基-(C2-C11)-链烷烃酰基如二甲基氨基乙酰基、(C3-C9)-环烷基羰基如环丙基羰基、环丁基羰基、环戊基羰基或环己基羰基、氨基-(C3-C8)-环烷基羰基如2-氨基环丙基羰基、3-氨基环丁基羰基、3-氨基环戊基羰基、4-氨基环己基羰基、氨基-(C3-C8)-环烷基磺酰基如3-氨基环戊基磺酰基、4-氨基环己基磺酰基、苯基、(C6-C10)-芳基-(C2-C11)-烷酰基如萘基乙酰基、苯基乙酰基、苯基丙酰基或苯基丁酰基、(C6-C10)-芳氧基-(C2-C11)-烷酰基如1-萘氧基羰基或苯氧基羰基，在此情况下被卤素、氨基、(C1-C7)-烷基、(C1-C7)-烷氧基或(C1-C7)-烷氧基羰基取代了的苯酰基或苯磺酰基如4-氯苯酰基、4-甲基苯酰基、2-甲氧基羰基苯酰基、4-甲氧基苯酰基、苯磺酰基、4-甲基苯基磺酰基，在此情况下被卤素、氨基、(C1-C7)-烷基、(C1-C7)-烷氧基或(C1-C7)-烷氧基羰基取代了的苄基磺酰基、苄基亚磺酰基或苄基硫基如4-氯苄基磺酰基、苄基亚磺酰基、4-氯苄基硫基、氨基、(C1-C4)-烷氧基羰基氨基，被羟基、氨基和在此情况下被苯基或环己基取代了的(C1-C12)-烷酰基如2-氨基-羟基-4-甲基-戊基，在此情况下受到保护的、被氨基取代了的(C6-C10)-芳基-(C1-C4)-烷基或(C3-C10)-环烷基-(C1-C4)-烷基或(C1-C8)-烷基如2-氨基-3-苯基-丙基或Het-磺酰基如哌啶基-4-羰基、吗啉代-4-羰基、吡咯基-2-羰基、吡啶基-3-羰基、醌醇基-2-羰基、4-叔丁氧基羰基氨基-1-哌啶基羰基、4-氨基-1-哌啶基羰基、4-叔丁氧基羰基氨基-1-哌啶基磺酰基、4-氨基-1-哌啶基磺酰基、Het-(C1-C6)-烷基如2-吡啶基-(C1-C6)-烷基、3-吡啶基-(C1-C6)-烷基、4-吡啶基-(C1-C6)-烷基、Het-(C1-C6)-烷酰基或Het-(C1-C6)-烷基磺酰基如2-吡啶基-(C1-C6)-烷酰基、3-吡啶基-(C1-C6)-烷酰基、4-吡啶基-(C1-C6)-烷酰基、2-吡啶基-(C1-C6)-烷基磺酰基、3-吡啶基-(C1-C6)-烷基磺酰基、4-吡啶基-(C1-C6)-烷基磺酰基、Het-巯基-(C1-C3)-烷基羰基如2-吡啶基硫基乙酰基，其中Het各代表吡咯基、咪唑基、吡啶基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉代、醌醇基或异醌醇基，这里这些基可被来自(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基羰基、(C1-C4)-烷氧基羰基氨基、羟基、氨基、单-(C1-C4)-烷基氨基或二-(C1-C4)-烷基氨基这组基中的一个或两个相同的或不相同的基取代;
R2和R2＊各自独立地代表氢、羧基、甲基、乙基、异丙基、正丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、正戊基、正己基、环己基、环戊基甲基、环己基基甲基、环庚基甲基、4-甲基环己基甲基、1-十氢萘基甲基、2-十氢萘基甲基、苯基、苄基、1-萘基甲基、2-萘基甲基、2-甲基苄基、3-甲基苄基、4-甲基苄基、2，4，6-三甲基苄基、4-叔丁基苄基、4-叔-丁氧基苄基、4-羟基苄基、4-甲氧基苄基、2，4-二甲氧基苄基、3，4-二羟基苄基、3，4-二甲氧基苄基、(苯基二氧杂环戊烷-5-基)-甲基、4-氯苄基、羟基甲基、1-羟基乙基、4-吡啶基、4-(N-氧吡啶基)、2-吡啶基甲基、3-吡啶基甲基、4-吡啶基甲基、2-(4-吡啶基)乙基、2-噻嗯基甲基、3-噻嗯基甲基、2-(2-噻嗯基)乙基、2-(3-噻嗯基)乙基、吲哚-2-基-甲基、吲哚-3-基-甲基、(1-甲基-咪唑-4-基)甲基、咪唑-4-基-甲基、咪唑-1-基-甲基、2-噻唑基甲基、3-吡唑基甲基、4-嘧啶基、2-苯并(b)噻嗯基甲基、3-苯并(b)噻嗯基甲基、2-呋喃基甲基、2-(甲基硫基)乙基、2-(甲基亚磺酰基)乙基、2-(甲基磺酰基)乙基;
R3、R3＊、R4、R4＊、R6、R6＊、R10和R10＊为氢;
R5和R5＊各自独立代表氢、羟基或氨基;
R17为氢、羟基或甲基;
R8和R8＊各自独立地为氢或和R9或R9＊及支撑这些基的一些原子1，2，3，4-四氢异喹啉或2-氮杂二环辛烷-构架;
R9和R9＊各自独立地有如R2或R2＊一样的意义或为羟基、乙酰氧基、叔-丁氧基甲基、3-呱基丙基、氨基甲酰基甲基、氨基甲酰基乙基、羧甲基、羧乙基、巯基甲基、(1-巯基-1-甲基)乙基、氨基甲基、2-氨基乙基、3-氨基丙基、4-氨基丁基、N，N-二甲基氨基、N，N′-二-(苄氧基羰基)-呱基-丙基、2-苄氧基羰基乙基、苄氧基羰基甲基、叔-丁基磺酰基甲基或4-苄基羰基氨基丁基;
R11和R11＊各自独立地为氢、羟基或乙酰氧基;
在本发明的上面化合物中主链的一个或几个酰氨基(-CONH-)是可以被-CH2NR14-或-CH(OH)CH2-取代的;
R14代表氢或甲基;
式Ⅰ所示的化合物以及它们的在生理上可接受的盐尤其受到优先选用。
式中R1和R1＊各自独立地代表a1)氢、羧基、(C1-C16)-烷基磺酰基如甲基磺酰基、叔-丁基磺酰基、异丙基磺酰基或十六烷磺酰基、(C1-C8)-单-羟基烷基磺酰基或(C1-C8)-二羟基烷基磺酰基如2-羟基乙基磺酰基或2-羟基丙基磺酰基、单羟基(C1-C3)-烷基，二羟基-(C1-C3)-烷基、三羟基-(C1-C3)-烷基如1，2，3-三羟基丙基、1，2-二羟基乙基或羟基甲基、(C1-C8)-烷氧基羰基如甲氧基羰基、乙氧基羰基、异丙氧基羰基或叔-丁氧基羰基、(C1-C14)-烷酰基如十四烷酰基、氨基-(C1-C12)-烷酰基如12-氨基十二烷酰、(C1-C10)-芳氧基-(C1-C4)-烷基羰基如1-萘氧基乙酰基、(C6-C10)-芳基-(C1-C4)-烷氧基羰基如苄氧基羰基或1-萘基甲氧基羰基或2-萘基甲氧基羰基，(C6-C10)-芳基-(C1-C4)-烷基羰基如1-萘基乙酰基或2-萘基乙酰基、9-芴基甲氧基羰基、(C1-C14)烷酰氧基-(C1-C6)-烷基如乙酰氧基甲基、1，2-二乙酰氧基乙基、1，2，3-三乙酰氧基丙基、苯基，在此情况下被卤素、氨基、(C1-C4)-烷基或甲氧基取代了的苯磺酰基如苯磺酰基、4-甲基苯基磺酰基，在此情况下被卤素、氨基、(C1-C4)-烷基或甲氧基取代了的苯基磺酰基、苯基亚磺酰基或苯基硫基如4-氯苄基、苄基亚硫酰基或4-氯苄基硫基Het如2-吡啶基或4-吡啶基或2-(N-氧化吡啶基)或4-(N-氧化吡啶基)、Het-磺酰基如4-叔-丁氧基羰基氨基-1-哌啶基磺酰基或4-氨基-1-哌啶基磺酰基，Het-(C1-C4)-烷基磺酰基如2-(4-吡啶基)-乙基磺酰基、Het-(C1-C4)-烷酰基如2-吡啶基乙酰基、3-吡啶基乙酰基、4-叔-丁氧基羰基氨基-1-哌啶基羰基、4-氨基-1-哌啶基或2-醌醇基羰基、Het-巯基-(C1-C3)-烷基羰基如2-吡啶基硫基乙酰基(其中Het各代表吡咯基、咪唑基、吡啶基、咪啶基、吡咯烷基、醌醇基、异醌醇基、哌啶基或吗啉代，这里的这些基也可被来自甲基、氨基和(C1-C4)-烷氧基羰基氨基这组基中的一个或二个相同的或不同的基取代)，氨基-(C3-C6)-环烷基羰基如2-氨基环丙基羰基、3-氨基环丙基羰基、3-氨基环戊基羰基、4-氨基环己基羰基、(C1-C8)-烷酰基(它是被羟基和氨和在此情况下是苯基或环己基取代了的)如2-氨基-1-羟基-4-甲基-戊基，在此情况下受到保护的，被氨基取代了的苯基或环己基-(C1-C6)-烷基如2-氨基-3-苯基-丙基或N-叔丁氧基羰基-2-氨基-3-苯基-丙基、氨基、(C1-C4)-烷氧基羰基氨基，苄氧基羰基氨基、1-脱氧己酮糖基或1-脱氧戊酮糖基如1-脱氧果糖-1-基、脱氧山梨糖-1-基或核酮糖-1-基、己糖基或戊糖基如甘露糖基、葡萄糖基或半乳糖基、或木糖基、核糖基或阿拉伯糖基(其中被结合的糖可以以吡喃糖或呋喃糖的形式存在);
R2和R2＊各自独立地代表氢、甲基、乙基、异丙基、正丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、戊基、己基、环戊基甲基、环己基甲基、4-甲基环己基甲基、苄基、2-苯基乙基、1-萘基甲基、2-萘基甲基、2-甲基苄基、3-甲基苄基、4-甲基苄基、2，4，6-三甲基苄基、4-叔-丁基苄基、4-甲氧基苄基、3，4-二羟基苄基、2，4-二甲氧基苄基、3，4-二甲氧基苄基、3，4-亚甲基二羟基苄基、2-吡啶基甲基、3-吡啶基甲基、3，4-亚甲基二羟基苄基、2-吡啶基甲基、3-吡啶基甲基、4-吡啶基甲基或2-(4-吡啶基)乙基。
R3、R3＊、R4、R4＊、R6、R6＊、R7、R10和R10＊为氢。
R5和R5＊各自独立地为氢和羟基;
R8和R8＊各自独立地有P.30上的意义;
R9和R9＊各自独立地有P.30上R9或R9＊一样的意义;
R11和R11＊各自独立地有如上一样的意义。
此外，式Ⅰ所示的化合物以及它们的在生理上可以接受的盐也受到特别优先选用。
式中Y代表式Ⅲ所示的一个基;
l为0或1;
m为1;
A、A＊、D和D＊有如上面一样的意义;
n、n＊、O、O＊、P和P＊各自独立地为0或1;
E、E＊、F、F＊、G和G＊各自独立地代表来自Val、Lys、Lys(Z)、Phe、Chg、Ser、Asn、Gly、ILe、Tbg、Nva或Npg这一系列中的氨基酸;
R1和R1＊各自独立地为氢、羧基、甲基磺酰基、叔丁基磺酰基、叔-丁氧基羰基、2-羟基乙基磺酰基、1，2，3-三羟基丙基、1，2，3-三乙酰氧基丙基、苄氧基羰基、4-甲基苯磺酰基、4-氯苄硫基、苄基亚磺酰基、4-氯苄基磺酰基、十六烷基磺酰基、4-氨基-1-哌啶基-磺酰基、N-叔-丁氧基羰基-4-氨基-1-吡啶基-磺酰基、4-氨基-1-哌啶基-羰基、N-叔-丁氧基羰基-4-氨基-1-哌啶基-羰基、2-氨基-3-苯基-丙基、N-叔-丁氧基羰基-2-氨基-3-苯基-丙基、2-氨基-1-羟基-4-甲基-戊基、脱氧果糖-1-基、甘露呋喃糖基、4-氨基环己基羰基、2-醌醇基羰基、1-萘基乙酰基、1-萘氧萘乙酰基、1-(4-吡啶基)-乙基磺酰基、12-氨基十二烷酰基、4-(N-氧桥吡啶基)、4-吡啶基、十四烷酰基、2-吡啶基乙酰基、4-吡啶基硫基-乙酰基苯基、氨基或叔-丁氧基羰基氨基;
R2和R2＊各自独立地为氢、2-(4-吡啶基)乙基、异丙基、异丁基、正戊基、苄基、3，4-亚甲基二羟基苄基、2，4-二甲氧基苄基、4-叔-丁基苄基、2-苯乙基或环己基甲基;
R3、R3＊、R4、R4＊、R6、R6＊、R7、R10和R10＊为氢;
R5和R5＊各自独立地为氢或羟基;
R8和R8＊为氢，或者和R9或R9＊及支撑这些基的一些原子形成一个1，2，3，4-四氢喹啉-3，4-二基体系;
R9和R9＊各自独立地为氢、羟基、乙酰氧基、正丙基、异丙基、异丁基、氨基乙基、4-氨基丁基、羟基甲基、叔-丁氧基甲基、氨基羰基甲基、2-苄氧基羰基-乙基、4-苄氧基羰基氨基-丁基、N，N°-二-(苄氧基羰基)-呱基-丙基、环己基、环己基甲基、苄基、2-苯基-乙基，4-羟基-苄基、4-甲氧基苄基、4-叔-丁氧基-苄基、1-萘甲基、2-噻嗯基甲基、1-咪唑基甲基、3-吲哚基-甲基、4-吡啶基甲基、4(N-氧桥吡啶基)甲基、2-甲硫基-乙基、2-甲基磺酰基-乙基、叔-丁基磺酰基-甲基或2-羧基-乙基;
R11和R11＊各自独立地为氢、羟基或乙酰氧基;
在上面的化合物中主链的一个或几个酰氨基(-CONH-)可以被-CH2NH-或-CH(OH)CH2-代替。
满足以下所述条件的式Ⅰ所示的化合物同样完全受到优先选用。
式中l＝0;
m＝1;
n+o+p＝1D和D＊代表式Ⅵ所示的一个基。
R1和R1＊为(C1-C12)-烷基磺酰基，该(C1-C12)烷基磺酰基必要时可被来自下列基中的多至3个相同的或不同的基取代，这里说的基有羟基、氨基或羧基;
R2和R2＊各自独立地为氢、羧基、甲基、乙基、异丙基、正丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、戊基、己基、环己基、环戊基甲基、环己基甲基、环庚基甲基、4-甲基环己基甲基、1-十氢化萘基甲基、2-十氢化萘基甲基、苯基、苄基、2-苯基乙基、1-萘基甲基、2-萘基甲基、2-甲基苄基、3-甲基苄基、4-甲基苄基、2，4，6-三甲基苄基、4-叔-丁基苄基、4-叔-丁氧基苄基、4-二羟基苄基、4-甲氧基苄基、2，4-二甲氧基苄基、3，4-二羟基苄基、3，4-二甲氧基苄基、(苯基二四氢呋喃-4-基)甲基、4-氯苯基、羟基甲基、1-羟基乙基、2-吡啶基甲基、3-吡啶基甲基、4-吡啶基甲基、2-(4-吡啶基)乙基、2-噻嗯基甲基、3-噻嗯基甲基、(2-(2-噻嗯基)乙基、2-(3-噻嗯基)乙基、吲哚-2-基甲基、吲哚-3-基-甲基、(1-甲基-咪唑-4-基)甲基、咪唑-4-基-甲基、咪唑-1-基-甲基、2-噻唑基甲基、3-吡唑基甲基、4-咪啶基甲基、2-苯并(b)噻嗯基甲基、3-苯并(b)噻嗯基甲基、2-呋喃基甲基、2-(甲硫基)乙基、2-(甲基亚磺酰基)乙基或2-(甲基磺酰基)乙基;
R3、R3＊、R4、R4＊、R6、R6＊、R11、和R11＊为氢;
R5和R5＊为羟基;
R9和R9＊有P.35上R9或R9＊一样的意义;
以及满足以下所述条件的式Ⅰ所示的化合物同样受到优先选用式中l＝0;
m＝1;
n+o+p＝1D和D＊代表式Ⅶ或式Ⅶ＊所示的一个基;
R1和R1＊为氢、(C1-C8)-烷基、(C3-C10)-环烷基-(C1-C6)-烷基或(C6-C10)-芳基，这些基每一个可被来自(C1-C4)-烷基或(C1-C4)-烷氧基中的多至3个相同的或不同的基取代;
R3、R3＊、R4、R4＊、R6、R6＊、R11和R11＊为氢;
R5和R5＊为羟基;
R9和R9＊有P.35上的R9或R9＊一样的意义。
此外，本发明还涉及式Ⅰ所示的化合物的制备方法，此法特征在于使带端羧基的生成物或其带相应生成物的活性衍生物与游离氨基偶合，在此情况下使为了保护其它官能基暂时引入的保护基分裂，并使所获得的化合物在此情况转化成其在生理上可以接受的盐。
式Ⅰ所示的带端羧基的生成物具有例如下列化学式
D-OH (Ⅷ)D-E-OH (Ⅸ)D-F-OH (Ⅹ)D-G-OH (Ⅺ)D-E-F-OH (Ⅻ)D-E-G-OH (ⅩⅢ)D-F-G-OH (ⅩⅣ)D-E-F-G-OH (ⅩⅣa)相应的方法也适用于类似的，带星号的基。
式Ⅰ所示的带端氨基的化合物的生成物具有例如下列化学式H-Z-H (ⅩⅤ)H-G-Z-G＊-H (ⅩⅥ)H-F-Z-F＊-H (ⅩⅥa)H-E-Z-E＊-H (ⅩⅥb)H-F-G-Z-G＊-F＊-H (ⅩⅦ)H-E-G-Z-G＊-E＊-H (ⅩⅦa)H-E-F-Z-F＊-E＊-H (ⅩⅦb)H-E-F-G-Z-G＊-F＊-E＊-H (ⅩⅧ)其中Z代表式(ⅩⅨ)所示的基
假如不是对称的目标分子，除了式ⅩⅤ至ⅩⅧ所示的可能在端氨基上受到保护的生成物外也可以用其它生成物。
适合于制备酰胺键的一些方法例如在Houben-Weyl有机化学方法第15卷第2期;Bodanszky等缩氨酸合成第二版(Wiley & Sons，纽约1976)或Gross Meienhofer缩氨酸分析、合成、生物学(Academic Press，New York 1979)中有说明。最好考虑以下一些方法，用N-羟基-丁二酰亚胺、1-羟基苯并三唑或3-羟基-4-氧代-3，4-二氢-1，2，3-苯并三嗪作为醇组份的有效酯化法，用碳化二亚胺如二环己基碳化亚胺(DCC)或用正丙膦酸酐(PPA)偶合和用特戊酰氯或氯代蚁酸乙酯或氯代蚁酸异丁酯的混合酸酐法，或用鏻试剂如苯并三唑-1-基-羟基-三-(二甲基氨基-鏻六氟磷酸盐(BOP)或脲阳离子试剂如2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲阳离子四氟硼酸盐(TBTU)偶合。
如果式(Ⅷ)或式(Ⅷ＊)所示的生成物适用于a)式(Ⅴ)或式(Ⅴ＊)则这些生成物按制备氨基酸的一般方法合成;如果式(Ⅷ)或式(Ⅷ＊)所示的生成物适用于b)式(Ⅵ)或(Ⅵ＊)则这些生成物例如可从相应的氨基酸合成，其中这些氨基酸的手性中心保持不变。于-20℃至50℃的温度下在稀释的无机酸中进行重氮化可使生成物成为α-溴代羧酸或经过乳酸成为可以与带有R1和R11或带有R1＊和R11＊的亲核试剂反应的α-三氟甲磺酰氧基羧酸，或者例如从丙二酸酯出发制备这些生成物，使其烷基化产生单取代或二取代的丙二酸酯，该单取代或二取代的丙二酸酯皂化后通过脱羧转化成所希望衍生物。如果式(Ⅷ)或式(Ⅷ＊)所示的生成物适用于c)式(Ⅶ)或式(Ⅶ＊)，则这些生成物可从相应的α-氨基酸合成，其中α-氨基酸的手性中心保持不变。于-20℃至50℃在稀释的无机酸中进行重氮化可使生成物成为可与带有R1或R1＊的亲电子试剂反应的乳酸。
式(Ⅸ)、(Ⅹ)、(Ⅺ)、(Ⅻ)和(ⅩⅢ)、(ⅩⅣ)和(ⅩⅣa)所示的生成物可按制备氨基酸和缩氨酸的一般已知方法合成。
式(ⅩⅤ)所示的生成物可由有旋光性的α-氨基酸或糖制备。例如为了制备m＝1，l＝0，R5＝R5＊＝oH。和R6＝R6＊＝H的生成物，用已知的方式方法将氨基酸转化成N-受保护的氨基酸醛(见B.Castro et.al.Synthesis 1983，676)并和合适的金属、金属盐反应或按电化学法还原成N-受保护的二氨基二醇。而且将此N-受保护的醛溶于四氢呋喃中，并在-30℃至60℃下通过添加溶在四氢呋喃中的钐(Ⅱ)碘化物使其转化成N-受保护的二氮基二醇化合物。
分裂保护基产生式(ⅩⅤ)所示的化合物，得到对带有OH的中心来说为非对映异构体混合物，该混合物可通过分步结晶和/或色层分离法加以分离。
由糖(衍生物)合成时，原料的手性中心保持不变或被颠倒。以适当的方式保护应该保持不变的OH基，其它的OH基通过例如与磺酰氯反应或按Mitsunobu法(见Synthesis(1981)，1-28)加以活化，并可用亲核基交换。这里产生所希望的产品在立体化学上有相同的形式。
若用比如说右型甘露糖醇为原料，可通过用丙酮/硫酸处理，并紧接着用醛酸水溶液处理成为丙酮化合物(Acetonit)来保多元醇的3和4位置上的羟基。通过两个端羟基和对甲苯磺酰/吡啶反应并用溶在甲醇中的碳酸钾处理，得到1，2R-5R，6-二氧撑-3，4-氧-异亚丙基-3R，4R-二醇(见Y.Le Merrer et al.，Tetrahedron Lett.26，(1958)319-322)。用溶在例如四氢呋喃中的铜盐处理二环氧化物导致环氧化物开环，并在第1和第6位置引进取代基。通过例如和磺酰氯反应活化第2第5位置的羟基后，使二者通过反应和叠氮化物交换。两个叠氮化物基通过例如催化氢化还原和用Hcl/甲醇分裂丙酮化合物保护基产生式(ⅩⅤ)所示基的化合。
m＝1，l＝1和y＝式Ⅲ所示的基的式(ⅩⅤ)所示的生成物是使N-受保护的氨基酸醛(见上)在还原条件下(例如NaBH3CN)与合适的胺反应得到的。
为此将醛溶于例如甲醇中并使其和例如醋酸铵及例如作为还原剂的氰基氢化硼钠反应。紧接着分裂保持基产生所希望的组成部分。
m＝0，l＝0，R5＝OH，R6＝H的式ⅩⅤ所示的生成物是用碱比如说用四甲基胍使合适的硝基化合物脱质子并加到N-受保护的氨基酸醛上(见上)得到的。用阮内镍还原硝基并分裂保护基产生式(ⅩⅤ)所示的非对映化合物，非对映异构体按上述方法分离。
式ⅩⅥ，ⅩⅥa、ⅩⅦ、ⅩⅥb、ⅩⅦa、ⅩⅦb、和ⅩⅧ所示的生成物按制备氨基酸和缩氨酸的一般已知方法合成。
式Ⅰ所示的化合物中一个或几个酰胺基可以被-CH2NR14-、-CH2S-、-CH2O-、-OCH2-、-CH2CH2-、-CH＝CH-(顺式和反式)、-COCH2-、-CH(OH)CH2-、-CH2SO-、-CH2SO2-、-COO-、-P(O)(OR15)CH2、P(O)(OR15)2NH-或-NH-CO-代替。
这类缩氨酸类似物可按已知方法制备。关于这些方法可参阅下列文献A.F.Spatola in“Chemistry and Biochemistry of Amino Acids，Peptides and Proteins”1983(B.Weinstein et al.eds.)，Marcel Dekker，New York，page 267(review article);
J.S.Morley，Trends Pharm.Sci.(1980)pages 463-468(review article);
D.Hudson et al.，Int.J.Pept.Prot.Res.(1979)，14，177-185(-CH2NH-，-CH2CH2-);
A.F.Spatola et al.，Life Sci.(1986)，38，1243-1249(-CH2-S-);
M.M.Hann，J.Chem.Soc.Perkin Trans.I(1982)307-314(-CH＝CH-，cis and trans);
J.K.Whitesell et al.，Chirality 1，(1989)89-91(-CH＝CH-trans)R.G.Almquist et al.，J.Med.Chem.(1980)，23，1392-1398(-COCH2-);
C.Jennings-White et al.，Tetrahedron Lett.(1982)23，2533(-COCH2-);
M.Szelke et al.，EP-A 45665(1982)，CA9739405(-CH)OH)CH2-);
M.W.Holladay et al.，Tetrahedron Lett.(1983)24，4401-4404(-CH(OH)CH2-);
V.J.Hruby，Life Sci.(1982)，31，189-199(-CH2-S-);and N.E.Jacobsen，P.A.Barlett，J.Am.Chem.Soc.(1981)103，654-657(-P(O)(OR)NH-).
制备式Ⅰ所示化合物需要的前处理和反处理如引入保护基和分裂保护基在文献中已有记载，而且在T.W.Greene发表的论文“Protective Groups in Organic Synthesis”(有机合成中的保护基)中(见John Wiley & Sons，New York，1981)作了说明。式Ⅰ所示的具有成盐基的化合物的盐是按已知方法制备的，就是使例如式Ⅰ所示的具有碱性基的一种化合物与一种合适的酸按化学计算量进行反应，或者使式Ⅰ所示的带有酸性基的化合物与合适的碱按化学计算量进行反应。在此情况下在合成式Ⅰ所示的一些化合物中产生的立体异构体混合物，尤其是非对映异构体混合物可按已知的方法通过分步结晶或通过色层分离法进行分离。
式(Ⅰ)所示的本发明化合物具有抑制酶的性能。这些化合物尤其能抑制后病毒天冬氨酰蛋白酶的作用如抑制HIV-蛋白酶的作用它们在毫摩尔至次毫摩尔范围内的酶抑制作用可按如下方法测定试验原理迄今其中用作HIV-蛋白酶的基质是庚七缩氨酸H-Ser-Phe-Asn-Ph-Pro-Gln-ILe-OH(见P.L.Darke et al.，Biophs.Res Commun，156(1988)297-303)。HIV-蛋白酶在第二个Phe和Pro之间分裂基质。
人们意外地发现在此链区用5-氧杂脯氨取代脯胺酸，导致HIV-蛋白酶能更迅速地分裂基质，从而使得用更微量的酶就可进行更迅速的分析。
HIV-蛋白酶的抑制剂的一般试验规程a)基质溶液的制备将2毫克H-Ser-Phe-Asn-Phe-Opr-Gln-ILe-OH(H-Opr-OH＝5-氧杂脯氨酸)溶于1毫升MGTE15缓冲液中(可能使用超声波)并紧接着用无菌过滤器(0.45μm)过滤。
b)抑制剂溶液的制备从抑制剂中给每1毫升溶液所要求的体积摩尔浓度称出2.5倍重量的抑制剂，并用DMSO(10%最终体积)加以溶解，用MGTE15缓冲液稀释至最终体积，并用无菌过滤器(0.45μm)过滤。
c)蛋白酶溶液的制备按照需要，用MGTE25缓冲液稀释5微升(μl)HIV蛋白酶。
d)进行试验以吸移管将基质溶液加到一些带螺帽盖的试管(16×100)中，每根试管加10微升(μl)。用吸移管吸取含有10%DMSO的10微升MGTE15供作空白实验，其余试管每管加10微升抑制剂溶液，在37℃下孵育5-10分钟，然后对每个试样加5微升蛋白酶溶液。在37℃反应2小时后，用吸移管从每个试样中吸出10或20微升(视HPLC-仪器的灵敏度而定)，加到一些微型管形瓶中，并用120微升HPLC流性溶剂稀释。
e)HPLC分析条件流性溶剂体系80%0.1摩尔磷酸PH值为2.520%(重量/重量)乙腈柱Merck
LICHROSORB RP18(5μm)250×4流速1毫升/分钟柱温42℃检测器参数215nm，0.08AUF，18.2℃分析时间11分钟基质保留时间8.1分钟N-末端四缩氨酸的保留时间3.9分钟f)所需的溶剂l)MGTE15缓冲液20毫摩尔吗啉代乙磺酸(MES)15%(重量/体积)甘油
0.1%(体积/体积)Triton×1005毫摩尔EDTA0.5摩尔Nacl1毫摩尔苯甲基磺酰基氟化物(PMSF)2)MGTE25缓冲液组成类似于MGTE15，有如下差别25%(重量/体积)甘油附加1毫摩尔Dithiothreit(DTT)称出MES、EDTA、Nacl、DTT和PMSF，加到一个锥形瓶中，溶于少量水中，调节到PH值为6。称出相应量甘油加到一个量瓶中，并用吸移管吸取Triton×100加入其中。将水溶液转移到量瓶中并加上水。
3)HPLC流性溶剂由正磷酸(FLUKA Puriss.P.a.产品)配制成一种0.1M溶液。用三乙胺(FLUKA Puriss.p.a.产品)将溶液准确调节到PH为2.5。测定溶液重量并加入相应量乙腈(注意通风！)，充分混合，用氦5.0排气约5分钟。
g)分析利用
在这里所选择的条件下，七缩氨酸和酶催化分裂时产生的N-末端四缩氨酸分离。四缩氨酸加七缩氨酸总和中七缩氨酸峰值的%含量相当于分裂率。以下的IC50说明在怎样的抑制浓度下分裂率被对半平分。
实施例号 IC50实施例号 IC501 10nM 18 1.2nM5 3.6μM 19 0.7nM6 8.8nM 21 220nM7 18nM 25 18μM8 30μM 28 3μM10 17nM 30 30nM11 0.8nM 33 20μM13 1.3nm 39 1.3nM14 1.0nM 40 13nM15 400nM 43 1.0nM16 0.85nM 45 1.5μM17 0.85nM 48 80μM49 1.2nM 104 24nM50 45nM 105 19nM51 0.8nM 106 85nM52 3.2nM 107 8.5nM53 4.0nM 108 280nM54 260nM 109 5.0nM55 1.3nM 110 1.0nM58 49nM 113 40nM59 47nM 115 2.2μM61 400nM 116 1.7nM63 6.5nM 117 19nM65 1.8nM 118 1.2nM72 30nM 119 10μM74 1.7nM 120 2.0nM75 19nM 121 22nM76 0.29nM 123 32nM77 9.2nM 124 11nM78 1.8nM 125 0.75nM80 28nM 127 46nM
实施例号 IC50实施例号 IC5082 9nM 131 40μM83 10nM 132 20μM84 110nM 142 140nM85 1.9nM 143 2.2nM86 2.2nM 145 95nM87 1.6nM 146 100nM88 1μM 148 36nM89 1.8nM 149 360nM90 2.2nM 150 95nM91 1.3nM 151 4nM93 22nM 152 1nM94 6.5nM 154 1nM95 380nM 155 10nM97 36nM 156 30nM98 1μM99 15nM100 400nM101 1.4nM102 38nM
目标缩氨酸是用Applied Biosystems公司的430A型缩氨酸合成装置，使用Fmoc方法从Novabiochem公司的一种用Fmoc-Ile-OH酯化了的对苄氧基苄基醇-树脂(负载约0.5毫摩尔/克树脂)逐步合成的。使用1克树脂和借助于对Fmoc方法作了修改的合成程序进行合成。
人们使用如下的氨基酸衍生物，即Fmoc-Gln-OH Fmoc-Opr-OH、Fmoe-Phe-oobt、Fmoc-Asn·OH和Fmoc-Ser(tBu)-oobt。为了合成Fmoc-Opr-OH，按照Vasella等的方法(见J.C.S.Chem.Comm.1981，97-98)合成了H-Opr-OtBu，并使H-Opr-OtBu在1∶1的二恶烷/水中，在NaHCO3存在下和Fmoc-Osu反应。紧接着用三氟醋酸分裂叔-丁基酯产生Fmoc-Opr-OH。
在合成装置的这些筒中各加入1毫摩尔带游离羧基的氨基酸衍生物和0.95毫摩尔Hoobt。氨基酸的预活化直接在这些筒中通过溶解在4毫升DMF中和加入2毫升由二异丙基碳化二亚胺溶在DMF中所成的0.55摩尔溶液来实现，将其它氨的Hoobt酯溶在6毫升中，然后和就地活化了的氨基酸一样与事先用20%哌啶DMF溶液除去了保护的树脂偶合。结束合成后，在用三氟醋酸同时除去侧链保护基的条件下，使用苯硫基甲烷和乙二硫醇作为阳离子捕集剂使缩氨酸和树脂分裂。将蒸馏出三氟醋酸后获得剩余物多次用醋酸乙酯浸渍和进行离心分离。
借助于含10%醋酸的烷基化葡萄糖凝胶将留下的剩余物进行色层分离。合并含有纯缩氨酸的馏份并进行冻结干燥。
质谱(FAB)854(M+H+)氨基酸分析Asp0.98;Ser0.80;
Llu1.00;Ile1.05;
Phe2.10;NH31.76。
本发明也涉及式Ⅰ所示的作为药剂的化合物的使用，涉及含有此种化合物的制剂。使用于灵长目动物，尤其使用于人最好。
药物制剂含有式Ⅰ所示高效物的有效量，和这一起的还有无机的或有机的制药载体材料。药物制剂可应用于鼻内、静脉内、皮下或口服。高效物质的用量取决于温血动物物种、体重、所龄和应用方法。
本发明的药物制剂用已知的溶液法、混合法、颗粒形成法或糖衣法制备。为了口服用，将活性化合物和常用的添加物如载体材料、稳定剂或惰性稀释剂混合，并用通常的方法制成合适的服用形式如片剂、糖衣丸、胶囊、水的悬浮体、乙醇的悬浮体或油的悬浮体或水溶液乙醇溶液或油质溶液。作为载体可以使用例如阿拉伯胶、氧化镁、碳酸镁、磷酸钾、乳糖、葡萄糖、硬脂酰延胡索酸镁或淀粉、尤其是玉米淀粉。既可制成干粒剂又可制成湿粒剂。作为油质载体材料或油质溶剂，比如说植物油或动物油如葵花油和鱼肝油在考虑之列。
为了皮下或静脉使用可根据要求将活性化合物或它们的在生理上可以接受的盐和常用的材料如助溶剂、乳化剂或其它辅助材料一起制成溶液、悬浮体或乳状液。作为溶剂例如可考虑水、生理食盐溶液或醇，例如乙醇、丙二醇或甘油。此外还可考虑糖水如葡萄糖水或甘露糖醇溶液，或者也可考虑上述不同溶剂的混合物。
使用可以注射的长效制剂也是同样可能的。作为药物形式可以使用例如油质的晶体悬浮液、微胶囊、园条或植入体。其中后者可能由不损害组织的聚合物，尤其是由可被生物分解的聚合物，例如以聚乳酸-聚乙二醇酸共聚物或人白蛋白组成。
所使用的缩写字一览表Chg 环己基甘氨酰Boc 叔丁氧基羰基d 偶极子Dc 薄层色层分离法Dcc 二环己基碳化二亚胺DCM 二氯甲烷DMF 二甲基甲酰胺DMAP 4-二甲基氨基吡啶DMSO 二甲亚砜EDAC 1-(3-二甲氨基-丙基)-3-乙基-碳二亚酰胺盐酸盐EE 醋酸乙酯FAB 高速原子轰击HOBT 羟基苯并三唑i.Vac 在真空下
m 多重谱线M 摩尔峰值NEM N-乙基吗啉Npg 新戊基甘氨酰MS 质谱PPA 正丙基膦酸酐RT 室温S 单重态Schmp 熔点t 三体联合Tbg 叔丁基甘氨酰TBTU 2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲阳离子四氟硼酸盐THF 四氢呋喃Thia 噻嗯基丙氨酰基Z 苄氧基羰基·对氨基酸使用过的其它缩写字符合缩氨酸化学中通用的三个字母编码(例如在Eur.J.Biochem.138.(1984)，9-37中已说明了那样)。如果没有其它明确说明，总是指左型氨基酸。
以下实施例用以说明本发明，但本发明不限于这些实施例。
实施例1N，N′-双-(叔丁氧基羰基-左型苯基丙氨酰-左型缬氨酰)-2S，5S-二氨基-1，6-二苯基-己烷-3R，4R-二醇将100毫克N，N′-双-(左型缬氨酰)-2S，5S-二氨基-1，6-二苯基-己烷-3R，4R-二醇-二盐酸盐和111毫克N-叔丁氧基羰基-左型苯基丙氨酸、0.57毫升NEM及60毫克HOBT一起溶于1.5毫升DMF中。在0℃加入85毫克EDAC后，在0℃继续搅拌1小时，然后在室温下过夜。在真空下除去溶剂，将剩余物溶在EE中，用饱和KHCO3溶液、10%的KHSO4和水萃取。有机相用无水Na2SO4干燥并浓缩。剩余物在乙醇-水中重结晶。产量为92毫克。
MS(FAB)993(M+H)+，975，893，793NMR(270 MHz，DMSO<D6>)0.72(d，6Hz，6H);0.75(d，6Hz，6H);1.29(s，18H);1.86(m，2H);2.60-2.96(m，8H);3.30(m，2H);4.17(m，2H);4.45(m，2H);4.68(m，2H);7.03(d，9Hz，2H);7.05-7.30(m，22H);7.53(d，9Hz，2H).
实施例2N，N′-双-(左型缬氨酰)-2S，5S-二氨基-1，6-二苯基-己烷-3R，4R-二醇-二盐酸盐将220毫克N，N′-双-(叔丁氧基羰基-左型缬氨酰)-2S，5S-二氨基-1，6-二苯基-3，4-O-异亚丙基-己烷-3R，4R-二醇在1∶1的二噁烷/甲醇中的约3N Hcl溶液中于室温下搅拌1小时。在真空下除去溶液中的挥发性成份，并在高真空下干燥。产品无需精制即可供下一步使用。
产量184毫克MS(FAB)499(M+H)+，481，463实施例2aN，N′-双-(叔丁氧基羰基-左型缬氨酰)-2S，5S-二氨基-1，6-二苯基-3，4-O-异亚丙基-己烷-3R，4R-二醇将136毫克2S，5S-二氨基-1，6苯基-3，4-O-异亚丙基-己烷-3R，4R-二醇和0.54毫升NEM及260毫克N-叔丁氧基羰基-左型缬氨酸溶解在2毫升干EE中。在-10℃下将0.97毫升50%的PPA溶液加到EE中。在0℃搅拌1小时，然后在室温下过夜。用EE稀释此溶液，用饱和NaHCO3溶液，10%的KHSO4溶液和水萃取。用无水MgSO4干燥有机相并浓缩。用硅胶色层分离法(二氯甲烷/甲醇为97/3)精制剩余物。
产量230毫克MS(FAB)739(M+H)+，681，639，569，539。
实施例2b2S，5S-二氨基-1，6-二苯基-3，4-O-异亚丙基-己烷-3R，4R-二醇将2.3克2S，5S-二叠氮基-1，6-二苯基-1，6-O-异亚丙基-己烷-3R，4R-二醇溶解在50毫升甲醇中，用0.2克在碳上的钯(10%的)于常压下氢化2小时。滤除催化剂，浓缩溶液后用硅胶将剩余物进行色层分离(二氯甲烷/甲醇为99/1)。
产量133克MS(FAB)341(M+H)+NMR(270MHz;DMSO<D6>)1.29(m，4H);1.37(s，6H);2.71(dd，12Hz，5Hz，2H);2.87(m，2H);3.32(m，2H);3.95(s，2H);7.12-7.33(m，10H)实施例2c2S，5S-二叠氮基-1，6-二苯基-3，4-O-异亚丙基-己烷-3R，4R-二醇将8.5克2R，5R-二-(4-硝基苯磺酰氧基)-1，6-二苯基-3，4-O-异亚丙基-3S，4S-二醇溶解在300毫升DMF中，和约9.2克NaN3及6.3克18-花冠-6-(18-Krone-6)一起加热到50℃并保持4小时。在真空下除去溶剂，把剩余物溶于乙醚中，用NaHCO3水溶液萃取。用水洗涤后进行干燥和浓缩。剩余物用硅胶(甲苯/正庚烷为2/5至2/3)进行色层分离。
产量2.37克NMR(270MHz，DMSO<D6>)1.48(s，6H);2.92-3.12(m，4H);3.74(dd，10Hz，5Hz，2H);4.15(s，2H);7.21-7.39(m，10H)实施例2d2R，5R-二-(4-硝基苯磺酰氧基)-1，6-二苯基-3，4-O-异亚丙基-己烷-3S，4S-二醇将5.6克2R，5R-二羟基-1，6-二苯基-3，4-O-异亚丙基-己烷-3R，4R-二醇和7.9克DMAP溶解在300毫升氯仿中。在室温下加入14.5克对硝基苯磺酰氯并在50℃下搅拌3小时，加入二氯甲烷并将此溶液用碳酸氢盐溶液、KHSO4溶液和Nacl溶液进行萃取。将有机相干燥后进行浓缩。
产量11.8克MS(FAB)713(M+H)+，697，510NMR(270 MHz，DMSO<D6>)1.42(s，6H);2.87(dd，15Hz，9Hz，2H);3.11(dd，15Hz，3Hz，2H);4.41(s，2H);5.07(dm，9Hz，2H);6.95-7.11(m，10H);7.73(d，9Hz，4H);8.18(d，9Hz，4H)实施例2e2R，5R-二羟基-1，6-二苯基-3，4-O-异亚丙基-3R，4R-二醇在氩保护下，于-78℃将1.12克1.2R-5R，6-二环氧-3，4-O-异亚丙基-3R-4R-二醇(见Y.Le Merrer，A.Dureault，C.Gravier，D.Languin and J.C.Depezay Tetrahedron Lett.，26(1985)，319-322)加到由36毫摩尔(C6H5)2Culi溶在60毫升无水乙醚中所成的溶液中。移去冷浴，在搅拌下让温度升至室温。在此混合中加入250毫升EE，并用由25%的氨和氯化铵组成的混合物萃取3次。用Nacl溶液洗涤EE相，并进行干燥和浓缩。剩余物通过硅胶(二氯甲烷/EE为97/3至90/10)加以精制。
产量1.86克MS(FAB)343(M+H)+，327，285，267NMR(270 MHz，DMSO<D6>)1.39(s，6H)，2.58(dd，13Hz，9Hz，2H)，3.43(dd，13Hz，3Hz，2H);3.68(m，2H)，3.83(m，2H);5.05(d，6Hz，2H);7.14-7.32(m，10H)实施例3-53)N，N′-双-(叔丁氧基羰基)-2S，5S-二氨基-1，6-二苯基-己烷-3R，4R-二醇4)N，N′-双(叔丁氧基)-2S，5S-二氨基-1，6-二苯基-己烷-3S，4S-二醇5)N，N′-双(叔丁氧基羰基)-2S，5S-二氨基-1，6-二苯基-己烷-3R，4R-二醇将17克叔丁氧基羰基-左型苯基丙氨醛溶解在500毫升无水THF中，在氩保护下冷却到0℃。经约20分钟加入110.1摩尔溶在THF中的SmI2溶液，在室温下搅拌30分钟。用0.1N Hcl水溶液酸化到PH值为1-2，用EE稀释，分离出有机相，用0.1N Hcl萃取此有机相，再用Na2S2O3溶液萃取2次和用水萃取2次。经MgSO4干燥后加以浓缩，并通过硅胶进行色层分离(EE/石油醚为1/2)。
使含有3R，4R异构体的这部分在乙醇/水中重结晶。
通过在二氯甲烷/异丙醚/庚烷中的结晶作用可以从含有3S，4S异构体和3R，4S异构体的这部分获得3S，4S异构体。为了获得3R，4S异构体，用RP18硅胶将母液进行了色层分离(乙腈/水为4/6)。
产量1.61克3R，4R异构体1.00克3S，4S异构体0.71克3R，4R异构体Rf值硅胶，EE/己烷为1/20.18 3R，4R异构体0.41 3S，4S异构体0.39 3R，4S异构体MS(FAB)501(M+H)+，401，345，327，301 3R，4R异构体501(M+H)+，401，345，327，301 3S，4S异构体501(M+H)+，401，345，327 3R，4S异构体1H-NMR(270 MHz，DMSO<D6>)
3R，4R异构体 3S，4S异构体 3R，4S异构体N-H 6.16;(d;2H) 6.60(d，2H) 6.31(d，1H)6.28(d，1H)O-H 4.43(m，2H) 4.57(d，7Hz，2H) 4.62(d，4Hz，1H)4.94(d，6Hz，1H)H3，H44.12(m，2H) 3.71(m，2H) 3.91-4.12(m，2H)H2，H53.24(m，2H) 3.42(M，2H) 3.27-3.46(m，2H)CH22.54-2.80 3.04(dd，14Hz，2.62-2.83(m，2H)(m，2H) 4Hz，1H)2.63(dd，14Hz，9Hz，1H)C(CH3)31.30 1.30(s，18H) 1.32(s，9H)(s，18H) 1.24(s，9H)Ar-H 7.08-7.27 7.11-7.29(m，10H) 7.08-7.32(m，10H)(m，10H)对于3R，4S异构体，纯粹立体化学的配位产生于双重信以及3R，4R和3S，4S异构体的区别(通过与自D-甘露醇得到的合成参比物对比，见实施例3.1)评定叔丁氧基羰基分裂后的偶合常数和异构体和光气转化成双重2-恶唑烷酮体系得到与此一致的结果。
实施例3.1实施例3-5中异构体的纯粹立体化学配合N，N′-双(叔丁氧基羰基)-2S，5S-二氨-1，6-二苯基-己烷-3R，4R-二醇将140毫克2S，5S-二氨基-1，6-二苯基-3，4-O-异亚丙基-己烷-3R，4R-二醇溶解在由5毫升1NHcl甲醇溶液和5毫升5N Hcl二恶烷溶液组成的混合物中，在室温下搅拌4小时。在真空下除去挥发性成份。高真空下使剩余干燥，并把得到的2S，5S-二氨基-1，6-二苯基-己烷-3R，4R-二醇二盐酸盐直接使用于下一步反应。
将45毫克2，5S-二氨基-1，6-二苯基-己烷-3R，4R-二醇溶解在5毫升干二氯甲烷中，并和40微升三乙基胺及75毫克焦碳酸二叔丁酯一起在室温下搅拌3小时，用二氯甲烷稀释，并用KHSO4溶液、NaHCO3和Nacl溶液萃取。经过无水Na2SO4干燥后加以浓缩，而剩余物经过硅胶精制(乙腈/DCM为1/8)。
产量33毫克MS(FAB)501(M+H)+，401，345，327，301此化合物和实施例3-5的极性最强的同分异构体相同。
实施例6N，N′-双(叔丁氧基羰基-左型苯基丙氨酰-左型缬氨酰-2S，5S-二氨基-1，6-二苯基-己烷-3S，4S-二醇将38毫克N，N′-双(叔丁氧基羰基-左型缬氨酰)-2S，5S-二氨基-1，6-二苯基-己烷-3S，4S-二醇用5N Hcl二恶烷溶液处理30分钟，在真空下除去挥发性成分份，将剩余物进行干燥。将获得的N，N′-双(左型缬氨酰)-2S，5S-二氨基-1，6-二苯基己烷-3S，4S-二醇二盐酸化盐和40毫克叔丁氧基羰基苯基缬氨酸、22毫克HOBt及51毫克TBTU溶解在1毫升干DMF中，加入60微升乙基二异丙基胺，在室温下搅拌15分钟。去除DMF，将剩余物溶于EE，并用KHSO4溶液、NaHCO3溶液和水萃取。经MgSO4干燥后，进行浓缩，这时产品结晶出来。滤出沉淀，用乙醚洗涤。
产量30毫克MS(FAB)1015(M+Na)+，993(M+H)+，893，793NMR(270 MHz，DMSO<D6>)0.79(m，12H);1.28(s，18H);1.85(m，2H);2.68-2.82(m，4H);2.85-3.03(m，4H)，3.37(m，2H);4.00-4.13(m，4H);4.21(m，2H);4.66(d，7Hz，2H);7.03(d，7Hz，2H);7.05-7.34(m，20H);7.62(d，7Hz，2H);7.68(d，8Hz，2H)实施例7N，N′-双(叔丁氧基羰基-左型苯基丙氨酰-左型缬氨酰)-2S，5S-二氨基-1，6-二苯基-己烷-3R，4S-二醇类似实施例6的方法从N，N′-双(叔丁氧基羰基-左型缬氨酰)-2S，5S-二氨基-1，6二苯基-己烷-3R，4S-二醇合成。
MS(FAB)1015(M+Na)+，993(M+H)+，893，793NMR(270 MHz，DMSO<D6>)0.68-0.85(m，12H);1.28(s，9H);1.30(s，9H);1.75-2.03(m，2H);about 2.5-3.30(m，8H);about 3.3-3.51(m，2H);4.05-4.30(m，5H);4.43(m，1H);4.74(d，4Hz，1H);5.32(d，7Hz，1H);6.93-7.35(m，22H);7.61(d，8Hz，1H);7.67(d，7Hz，1H);7.85(d，8Hz，1H);7.92(d，7Hz，1H)实施例8N，N′-双(叔丁氧基羰基-左型缬氨酰)-2S，5S-二氨基-1，6-二苯基-己烷-3S，4S-二醇将164毫克N，N′-双(叔丁氧基羰基)-2S，5S-二氨基-1，6-二苯基-己烷-3S，4S-二醇在室温下用10毫升5N Hcl二噁烷溶液处理1.5小时，在真空下除去挥发性成份，将剩余物干燥。把得到的2S，5S-二氨基-1，6-二苯基己烷-3S，4S-二醇二盐酸盐和178毫克叔丁氧基羰基在型缬氨酸及0.56毫升NEM一起溶解在15毫升干DMF中，在-5℃加入0.53毫升由PPA溶于EE中而成的50%的溶液，在0℃搅拌1小时并在室温下过夜。除去溶剂，将剩余物溶于EE中，分别用水、NaHCO3溶液、NaHSO4溶液和水萃取，经无水NaSO4干燥后，在真空下浓缩。用乙醚处理剩余物时，产品结晶析出，然后使产品在乙醇/水中重结晶。
产量59毫克MS(FAF)699(M+H)+，599，499实施例9N，N′-双(叔丁氧基羰基-左型缬氨酰)-2S，5S-二氨基-1，6-二苯基-己烷-3R，4S-二醇类似于实施例8的方法由N，N′-双(叔丁氧基羰基)-2S，5S-二氨基-1，6-二苯基-己烷-3R，4S-二醇合成MS(FAB)699(M+H)+，599，499实施例10N，N′-双(左型赖氨酰)-2S，5S-二氨基-1，6-二苯基-己烷-3R，4R-二醇-四盐酸盐按类似于实施例2的方法由实施例11的化合物合成MS(FAB，LiI)761(M+Li)+，755(M+H)+，737实施例11N，N′-双(Nα-(叔丁氧基羰基)-左型赖氨酰)-2S，5S-二氨基-1，6-二苯基-己烷-3R，4R-二醇-二盐酸盐将36毫克N，N′-双((Nw-苄氧基羰基-Nα-叔丁氧基羰基)-左型赖氨酰-左型缬氨酰)-2S，5S-二氨基-1，6-二苯基己烷-3R，4R-二醇(类似于实施例1由Nw-苯氧基羰基-Nα-叔丙氧基羰基)-左型赖氨酸和N，N′-双(左型缬氨酰)-2S，5S-二氨基-1，6-二苯基己烷-3R，4R-二醇-二盐酸盐合成)在甲醇中以活性炭上的钯为催化剂进行氢化。用Hcl的甲醇溶液保持PH值约3-4。滤去催化剂和浓缩之后，得到产品26毫克。
MS(FAB，LiI)961(M+Li)+NMR(270 MHz，DMSO<D6>)0.75(d，5Hz，6H);0.78(d，5Hz，6H);about 1.13-1.60(m，about 12H);1.38(s，18H);1.88(m，2H);about 2.50-2.68(m，2H);2.72-2.94(m，6H);3.72(m，2H);4.22(m，2H);4.37(m，2H);4.41-4.55(m，4H);4.72(m，2H);6.76(m，2H);7.05-7.23(m，16H);7.66(d，8Hz，2H);8.15(d，9Hz，2H)实施例12N，N′-双(Nα<叔丁氧基羰基-左型苯基丙氨酰>-左型赖氨酰)-2S，5S-二氨基-1，6-二苯基-己烷-3R，4R-二醇-二盐酸盐按类似于实施例11的方法合成MS(FAB)1051(M+H)+，951
实施例13N，N′-双-<(2S(1，1-二甲基乙基-磺酰)-3-(1-萘基)-丙酰)-左型缬氨基>-2S，5S-二氨基-1，6-二苯基-己烷-3R，4R-二醇将57毫克N，N′-双(左型缬氨酰)-2S，5S-二氨基-1，6-二苯基己烷-3R，4R-二醇-二盐酸盐、95毫克(2S(1，1-二甲基乙基磺酰甲基)-3-(1-萘基)-丙酸(见J.Med.Chem.31，1839，(1988)41毫克HOBt和96毫克TBTU溶解在1毫升干DMF中，在室温下加入0.11毫升N-乙基二异丙胺，搅拌1小时。除溶剂，将剩余物溶于30毫升EE中，用酸式硫酸盐溶液、酸式碳酸盐溶液和水萃取，经Na2SO4干燥后，进行浓缩，并通过硅胶色层分离法精制(DCM/甲醇为97/3)。
产量31毫克MS(FAB)1153(M+Na)+，1131MS(FAB)1153(M+Na)+，1131(M+H)+，716NMR(270 MHz，DMSO<D6>)0.69(d，7Hz，6H);0.76(d，7Hz，6H);1.10(s，18H);1.86(m，2H);2.63-2.87(m，6H);3.08(m，2H);about 3.25-3.44(m，about 2H);3.52-3.63(m，2H);4.08(m，2H);7.32(d，8Hz，2H);7.38-7.48(m，4H);7.47-7.62(m，4H);7.81(m，2H);7.92(m，2H);8.12-8.25(m，4H)
实施例14N，N′-双(左型丝氨酰-左型苯基丙氨酰-左型缬氨酰)-2S，5S-二氨基-1，6-二苯基-己烷-3R，4R-二醇-二盐酸盐按类似于实施例16的方法合成MS(FAB，LiI)973(M+H)+，967(M+H)+实施例15N，N′-双(叔丙氧基羰基-左型-(O-叔丁基-丝氨酰)-左型苯基丙氨酰-左型缬氨酰)-2S，5S-二氨基-1，6-二苯基-己烷-3R，4R-二醇将52毫克N，N′-双(左型苯基丙氨酰基-左型缬氨酰)-2S，5S-二氨基-1，6-二苯基-己烷-3R，4R-二醇-二盐酸盐和18毫克HOBt、15.3微升NEM、35毫克O-叔丁基-N-叔丁氧基羰基-左型丝氨酸一起溶解在1毫升无水DMF中，在0℃下加入25.3毫克EDAC，在0℃下搅拌1小时，在室温下过夜。除去溶剂，将剩余物溶解在EE中，用酸式硫酸盐溶液、酸式碳酸盐溶液和水萃取。将有机相用无水硫酸干燥并浓缩，剩余物用硅胶色层分离法精制。
产量28毫克
MS(FAB)1301(M+Na)+，1279(M+H)+，1261，1179，1079，NMR(270 MHz，DMSO<D6>)0.78(d，7Hz;6H)，0.81(d，7Hz;6H)，1.06(s;18H)，1.38(s，18H)，1.82(m;2H)，2.61-2.98(m，8H)，about 3.15-3.45(m，about 6H);3.92(m;2H)，4.11(dd，8Hz，6Hz;2H)，4.47(m;2H)，4.63(m;4H)，6.58(d，8Hz;2H)，7.04-7.25(m;20H)，7.46(d，9Hz;2H)，7.77(d，8Hz;2H)，7.83(d，8Hz;2H).
实施例16N，N′-双(左型-苯基丙氨酰-左型缬氨酰-2S，5S-二氨基-1，6-二苯基-己烷-3R，4R-二醇-二盐酸盐将100毫克N，N′-双(叔丁氧基羰基-左型苯基丙氨酰-左型缬氨酰)-2S，5S-二氨基-1，6-二苯基-己烷-3R，4R-二醇(实施例1)在室温下用由2毫升5N Hcl二噁烷溶液和1毫升Hcl甲醇溶液组成的混合物处理30分钟。在真空下除去挥发性成分，用乙醚洗涤剩余物，并在高真空下干燥此产品。
产量59毫克MS(FAB)793(M+H)+，775实施例17N，N′-双(左型丙氨酰-左型-缬氨酰-2S，5S-二氨基-1，6-二苯基-己烷-3S，4S-二醇-二盐酸盐按类似于实施例16的方法合成MS(FAB)793(M+H)+，775实施例18N，N′-双(左型苯基丙氨酰-左型缬氨酰)-2S，5S-二氨基-1，6-二苯基-己烷-3R，4R-二醇-二盐酸盐按类似于实施例16的方法合成MS(FAB)793(M+H)+，775实施例19N，N′-双(左型丝氨酰-左型苯基丙氨酰-左型缬氨酰)-2S，5S-二氨基-1，6-二苯基-己烷-3S，4S-二醇-二盐酸盐按类似于实施例14的方法合成MS(FAB)967(M+H)+实施例20N，N′-双(左型缬氨酰-左型苯基丙氨酰-左型缬氨酰)-2S，5S-二氨基-1，6-二苯基-己烷-3R，4S-二醇-二盐酸盐按类似于实施例14的方法合成MS(FAB)967(M+H)+
实施例21双(N-(左型苯基丙氨酰-左型缬氨酰)-2S-氨基-3-苯基丙基)-胺-三盐酸盐按类似于实施例16的方法由实施例22的化合物合成MS(FAB)776(M+H)+实施例22双(N-(叔丁氧基羰基-左型丙氨酰-左型缬氨酰)-2S-氨基-3-苯基丙基)-胺按类似于实施例6的方法由实施例23的化合物合成MS(FAB，LiI)982(M+Li)+，976(M+H)+NMR(270 MHz，DMSO<D6>)0.81(m，12H);1.29(s，18H);1.89(m，2H);about 2.45-2.98(m，about 12H);3.97(m，2H);4.05-4.25(m，4H);7.03(d，9Hz，2H);7.10-7.31(m，20H);7.65(d，8Hz，2H);7.84(d，8Hz，2H)实施例23双(N-(左型缬氨酰)-2S-氨基-3-苯基丙基)-胺-三盐酸盐按类似于实施例16的方法由实施例24的化合物合成
MS(FAB)482(M+H)+实施例24双(N-(叔丁氧基羰基-左型缬氨酰)-2S-氨基-3-苯基丙基)-胺按类似于实施例16的方法由实施例25的化合物合成MS(FAB)682(M+H)+NMR(270 MHz，DMSO<D6>)0.73(d，6Hz，6H);0.77(d，6Hz，6H);1.38(s，18H);1.65(m，1H);1.82(m，2H);2.42-about 2.53(m，about 4H);2.64(dd，14Hz，8Hz，2H);2.84(dd，14Hz，6Hz，2H);3.68(m，2H);3.93(m，2H);6.50(d，9Hz，2H);7.12-7.28(m，10H);7.62(d，8Hz，2H)实施例25双(N-叔丁氧基羰基-2S-氨基-3-苯基丙基)-胺氢氯化物将9.6克叔丁氧基羰基-左型苯基丙氨醛和30.5克NH4OAC、1.7克NaBH3CN一起溶解在300毫升甲醇中，于常温下搅拌6小时。用浓盐酸酸化到PH值小于2，这时产品沉淀。用乙醚和水浸渍，在高真空下干燥，得到产量3.1克。
MS(FAB)484(M+H)+，428，372，NMR(270 MHz，DMSO<D6>)1.33(s，18H)，2.55-2.90(m;8H)，3.82(m;2H)，6.75(m;2H)，7.12-7.325(m;10H).
实施例26N，N′-双(5S-氨基-4S-羟基-7-甲基-辛酰)-2S，5S-二氨基-1，6-二苯基己烷-3S，4S-二醇-二盐酸盐按类似于寮施例16的方法合成MS(FAB)643(M+H)+，625，MS(FAB)643(M+H)+，625NMR(270 MHz，DMSO<D6>)0.92(m;12H)，1.43(m;4H)，1.60(m;4H)，1.74(m;2H)，2.15(m，2H)，2.26(m;2H)，2.72(dd，14Hz，11Hz;2H)，2.93(m;2H)，3.12(dm;2H)，3.44(m;4H)，4.03(m;2H)，about 4.85(m;about 4H)，7.13-7.38(m;20H)，7.82(m;6H)，8.13(d，9Hz;2H).
实施例26aN，N′-双(N-叔丁氧基羰基-5S-氨基-7-甲基-4S-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基)氧基)2S-5S-二氨基-1，6-二苯基-己烷-3S，4S-二醇将88.5毫克N，N′-双(叔丁氧基羰基-2S，5S-二氨基-1，6-二苯基己烷-3S，4S-二醇在室温下用2毫升5N HCl二恶烷溶液处理30分钟。在真空下除去挥发性成份，在高真空下干燥剩余物。类似于制备5-(叔丁氧基羰基-氨基)-4<叔丁基二甲基甲硅烷基)-氧基>-6-(苯甲基)-己酸(见B.E.Evans等，J.Org.Chem.50，(1985)，4615-4625)，将得到2S，5S-二氨基-1，6-二苯基己烷-3S，5S-二醇-二盐酸盐和211毫克N-叔丁氧基羰基-5S-氨基-7-甲基-4S-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基)-氧基-辛酸(由(5S)-5-<(1S)-1-(N-丁氧基羰基-氨基)-3-甲基丁基>二氢呋喃-2(3H)-酮合成)(见A.H.Fray等，J.Org.Chem.51(1986)，4828-4833)、72毫克HOBt，及28.5微开NEM溶解在5毫升无水DMF中。在0℃加入101毫克EDAC。将此溶液在0℃搅拌1小时，然后在室温下过夜。除去溶剂，溶解剩余物于EE中，并用KHSO4溶液、NaHCO3溶液和NaCl溶液萃取。将有机相干燥后，加以浓缩，用硅胶色层分离法精制(DCM/乙腈为5/1)。产量129毫克MS(FAB)1093(M+H)+，1071(M+H)+，971，871NMR(270 MHz，DMSO<D6>)0.02(s;6H)，0.08(s;6H)，0.77-0.93(m;30H)，ca.1.1-1.4(m;about 6H)，1.45-1.63(m;4H)，1.91(m;2H)，2.02-2.16(m;2H)，2.67(dd，11Hz，14Hz，2H)，3.36(m;2H)，3.42-3.56(m;4H)，3.95(m;2H)，4.81(d，6Hz;2H)，6.44(d，8Hz;2H)，7.08-7.30(m;10H)，7.79(d，9Hz;1H).
实施例27N，N′-双(叔丁氧基羰基-左型苯基丙氨酰-左型缬氨酰)-3S，6S-二氨基-1，8-二(4-吡啶基)-辛烷-4R，5R-二醇按类似于实施例6的方法由3S，6S-二氨基-1，8-二(4-吡啶基)-辛烷-4R，5R-二醇-四盐酸盐合成NMR(270 MHz，DMSO<D6>)0.85(d，6Hz，12H);1.20(s，18H);1.66(m，2H);1.78(m，2H);2.00(m，2H);about 2.48(m，4H);2.74(m，2H);2.98(m，2H);about 3.31(m，2H);4.08(m，2H);4.19(m，2H);4.30(M，2H);4.68(m，2H);7.01(d，8Hz，2H);7.10-7.30(m，14H);7.62(d，8Hz，2H);7.74(d，8Hz，2H);8.43(d，4.8Hz，4H)MS(FAB)1023(M+H)+，923，823实施例27a3S，6S-二氨基-1，8-二(4-吡啶基)-辛烷-4R，5R-二醇四盐酸盐按类似于实施例2、2b、2c、和2e的方法由1，2R-5R，6-二环氧-3，4-O-异亚丙基-3R，4R-二醇和4-吡啶甲基锂合成
NMR(270 MHz，DMSO<D6>)1.87-2.20(m，4H);3.10(m，4H);3.29(m，2H);3.84(d，6Hz，2H);about 3.3-4.5(br，about 4H);8.07(d，7Hz，4H);8.18(m，6H);8.88(d，7Hz，4H)MS(FAB)331(M+H)+实施例28N，N′-双(2S-<2S-氨基-3-苯基-丙基>-氨基-3-甲基丁酰)-2S，5S-二氨基-1，6-二苯基-己烷-3S，4S-二醇-四盐酸盐按类似实施例16的方法合成MS(FAB)765(M+H)+实施例29N，N′-双(2S-<2S-叔丁氧基羰基氨基-3-苯基-丙基>-氨基-3-甲基-丁酰)-2S，5S-二氨基-1，6-二苯基-己烷-3S，4S-二醇类似于实施例8，从50毫克N，N′-双(叔丁氧基羰基)-2S，5S-二氨基-1，6-二苯基-己烷-3S，5S-二醇中除去保护基。将得到的2S，5S-二氨基-1，6-二苯基己烷-3S，5S-二醇二盐酸盐和70毫克2S-(2S-叔丁氧基羰基氨基-3-苯基-丙基)-氨基-3-甲基丁酸(是通过叔丁氧基羰基-左型苯基丙氨醛及左型缬氨酸甲酯盐酸盐和NaBH3CN还原偶合<见R.F.Borch等，J.Am.Chem.Soc.，93(1971)，2897-2904>接着进行通常的甲酯裂解的方法合成的)、41毫克HOBt及12.6微升NEM一起溶解在5毫升无水DMF中。在0℃加入57毫克EDAC，在0℃搅拌1小时，在常温下过夜。在真空除去DMF，将剩余物溶解在DCM中，并用KHSO4溶液、NaHCO3溶液和Nacl溶液洗涤。干燥和浓缩之后，剩余物用乙醚精制。
产量33毫克MS(FAB)965(M+H)+，865，765。
MS(FAB)965(M+H)+，865，765NMR(270MHz，DMSO<D6>)0.74(d，7Hz，6H);0.78(d，6Hz，6H);1.33(s，18H);1.63(m，2H);1.94-2.16(m，4H);about 2.5(m，about 4H);2.64(m，2H);2.81(dd，14Hz，5Hz，2H);3.13(dm，14Hz，2H);3.42(m，2H);3.56(m，2H);4.10(m;2H);4.90(m;2H);6.58(d，9Hz，2H);7.05-7.30(m，20H);7.85(d，8Hz，2H)实施例30N，N′-双(左型苯基丙氨酰-左型缬氨酰-2R，5R-二氨基-1，6-二苯基-己烷-3R，4R-二醇二盐酸盐按类似于实施例16的方法合成MS(FAB)793(M+H)+
实施例31N，N′-双(左型苯基丙氨酰-左型缬氨酰)-2R，5R-二氨基-1，6-二苯基-己烷-3S，4S-二醇二盐酸盐按类似于实施例16的方法合成MS(FAB)793(M+H)+实施例32N，N′-双(左型苯基丙氨酰-左型缬氨酰)-2R，5R-二氨基-1，6-二苯基-己烷-二醇二盐酸盐按类似于实施例16的方法合成MS(FAB)793(M+H)+实施例33N，N′-双(叔丁氧基羰基-左型苯基丙氨酰-左型缬氨酰)-2R，5R-二氨基-1，6-二苯基-己烷-3R，4R-二醇按类似于实施例6的方法合成MS(FAB)993(M+H)+，893，793NMR(270 MHz，DMSO<D6>)0.48(d，7Hz，6H);0.54(d，6Hz，6H);1.25(s，18H);1.70(m，2H);2.60(t，13Hz，2H);2.74(dd，14Hz，11Hz，2H);2.96(dd，13Hz，4Hz，2H);3.13(dm，14Hz，2H);3.39(m，2H);4.02-4.25(m，6H);4.88(d，4Hz，2H);7.02(d，9Hz，2H);7.07-7.33(m，20H);7.60(d，9Hz，2H);8.24(d，9Hz，2H)
实施例34N，N′-双(叔丁氧基羰基-左型苯基丙氨酰-左型缬氨酰)-2R，5R-二氨基-1，6-二苯基-己烷-3S，4S-二醇按类似于实施例6的方法合成MS(FAB)993(M+H)+，893，793实施例35N，N′-双(叔丁氧基羰基-左型苯基丙氨酰-左型缬氨酰)-2R，5R-二氨基-1，6-二苯基-己烷-3R，4S-二醇按类似于实施例6的方法合成MS(FAB)993(M+H)+，893，793实施例36-3836)N，N′-双(叔丁氧基羰基)-2R，5R-二氨基-1，6-二苯基-己烷-3R，4R-二醇37)N，N′-双(叔丁氧基羰基)-2R，5R-二氨基-1，6-二苯基-己烷-3S，4S-二醇38)N，N′-双(叔丁氧基羰基)-2R，5R-二氨基-1，6-二苯基-己烷-3R，4S-二醇按类似于实施例3-5的方法由叔丁氧基羰基-右型苯基丙氨醛合成。MS和NMR数据符合实施例3-5中它们的对映体的MS和NMR数据。
实施例39N，N′-双(左型-(1-萘基)丙氨酰-左型缬氨酰)-2S，5S-二氨基-1，6-二苯基-己烷-3R，4R-二醇二盐酸盐按类似于实施例16的方法合成MS(FAB，LiI)899(M+Li)+，893(M+H)+，875实施例40N，N′-双(叔丁氧基羰基-左型-(1-萘基)丙氨酰-左型缬氨酰)-2S，5S-二氨基-1，6-二苯基-己烷-3R，4R-二醇按类似于实施例6的方法合成MS(FAB)1093(M+H)+，993NMR(270 MHz，DMSO<D6>)0.76(m，12H);1.23(s，18H);1.89(m，2H);2.60-2.87(m，4H);3.12(dd，14Hz，10Hz，2H);about 3.33(m，2H);3.52(dm，4Hz，2H);4.16-4.35(m，4H);4.44(m，2H);4.70(s，2H);7.00-7.27(m，12H);7.37-7.44(m，4H);7.46-7.68(m，8H);7.79(m，2H);7.92(d，8Hz，2H);8.13(d，8Hz，2H)
实施例41N，N′-双〔(2-(2-羟乙基-磺酰甲基)-3-苯基丙酰)-左型缬氨酰〕-2S，5S-二氨基-1，6-二苯基-己烷-3S，4S-二醇按类似于实施例13的方法合成MS(FAB)1007(M+H)+实施例42N，N′-双〔左型苯基丙氨酰-左型缬氨酰〕-2S，5S-二氨基-1，6-二环己基-己烷-3R，4R-二醇二盐酸盐按类似于实施例16的方法合成MS(FAB)805(M+H)+，787实施例43N，N′-双〔左型苯基丙氨酰-左型缬氨酰〕-2S，5S-二氨基-1，6-二环己基-己烷-3S，4S-二醇二盐酸盐按类似于实施例16的方法合成MS(FAB)805(M+H)+，787实施例44N，N′-双(丁氧基羰基-左型苯基丙氨酰-左型缬氨酰)-2S，5S-二氨基-1，6-二环己基-己烷-3R，4R-二醇按类似于实施例6的方法合成MS(FAB)1005(M+H)+，987，905，805实施例45N，N′-双(叔丁氧基羰基-左型苯基丙氨酰-左型缬氨酰)-2S，5S-二氨基-1，6-二环己基己烷-3S，4S-二醇按类似于实施例6的方法合成MS(FAB)1005(M+H)+，987，905，805NMR(270 MHz，DMSO<D6>)0.86(m，12H);0.99-1.67(m，about 24H);1.28(s，18H);1.74(m，2H);1.98(m，2H);2.75(dd，14Hz，11Hz，2H);2.96(dd，14Hz，4Hz，2H);3.23(m，2H);3.89(m，2H);4.13-4.25(m，2H);4.42(d，5Hz，2H);7.02(d，8Hz，2H);7.13-7.32(m，10H);7.69-7.81(m，4H);
实施例46N，N′-双(叔丁氧基羰基)-2S，5S-二氨基-1，6-二环己基-己烷-3S，4S-二醇将200毫克N，N′-双(叔丁氧基羰基)-2S，5S-二氨基-1，6-二苯基己烷-3S，4S-二醇溶解在25毫升醋酸中，用100毫克二氧化铂为催化剂在60℃和120巴压力下氢化18小时。滤去催化剂后在真空中除去溶剂，使剩余物在乙醇和水中重结晶。
产量150毫克MS(FAB)535(M+Na)+，513(M+H)+，413NMR(270 MHz，DMSO<D6>)0.75(m，2H);0.94(m，2H);1.03-1.32(m，10H);1.38(s，18H);1.44(m，2H);1.50-1.73(m，8H);1.80(m，2H);3.22(m，2H);3.53(m，2H);4.28(d，6Hz，2H);6.48(d，9Hz，2H)实施例47N，N′-双(叔丁氧基羰基)-2S，5S-二氨基-1，6-二环己基-己烷-3R，4R-二醇按类似于实施例46的方法合成MS(FAB)513(M+H)+，413NMR(270 MHz，DMSO<D6>)0.65-0.96(m，4H);1.03-1.28(m，10H);1.30-1.45(m，20H);1.54-1.70(m，8H);1.82(m，2H);3.11(m，2H);3.89(m，2H);4.22(m，2H);5.88(d，9Hz，2H)实施例48N，N′-双(丁氧基羰基)-2S，5S-二氨基-1，6-二环己基-己烷-3R，4R-二醇按类似于实施例46的方法合成MS(FAB)513(M+H)+，413实施例49
N，N′-双(4Z-氨基环己基羰基-左型苯基丙氨酰-左型缬氨酰)-2S，5S-二氨基-1，6-二苯基-3S，5S-二醇二盐酸盐按类似于实施例16或6的方法合成MS(FAB)1043(M+H)+，1025实施例50N，N′-双(4Z-N-叔丁氧基羰基氨基)-环己烷羰基-左型苯基丙氨酰)-2S，5S-二氨基-1，6-二苯基-3S，5S-二醇二盐酸盐按类似于实施例6的方法合成MS(FAB)1243(M+H)+，1143，1043实施例51N，N′-双<(2S-(1，1-二甲基乙基-磺酰甲基)-3-(1-萘基)-丙酰基)-左型缬氨酰>-2S，5S-二氨基-1，6-二苯基-己烷-3S，4S-二醇按类似于实施例13的方法合成MS(FAB)1131(M+H)+，716NMR(270 MHz，DMSO<D6>)0.77(d，7Hz，6H);0.80(d，7Hz，6H);1.12(s，18H);1.87(m，2H);2.75(m，2H);2.83(m，2H);2.92-3.03(m，2H);3.10-3.22(m，2H);about 3.27-3.49(m，6H);3.54-3.67(m，2H);4.02-4.15(m，4H);4.66(d，6Hz，2H);7.01-7.09(m，2H);7.10-7.25(m，8H);7.28-7.43(m，4H);7.48-7.68(m，6H);7.79(d，8Hz，2H);7.88-7.95(m，2H);8.15-8.25(m，4H)
实施例52N，N′-双<(2S-(1，1-二甲基乙基-磺酰甲基)-3-苯基丙酰)-左型缬氨酰>-2S，5S-二氨基-1，6-二苯基-己烷-3R，4R-二醇按类似于实施例13的方法合成MS(FAB)1053(M+Na)+，1031(M+H)+NMR(270 MHz，DMSO<D6>)0.72(d，7Hz，6H);0.78(d，7Hz，6H);1.14(s，18H);1.85(m，2H);2.62-2.94(m，8H);about 3.20-3.35(m，about 4H);3.53(dd，10Hz，14Hz，2H);4.02-4.13(m，2H);4.50(m，2H);4.64(m，2H);7.01-7.10(m，2H);7.12-7.39(m，22H);8.05(8Hz，2H)实施例53N，N′-双-<(3-(1，1-二甲基乙基-磺酰)-丙酰)-左型-缬氨酰>-2S，5S-二氨基-1，6-二苯基-己烷-3R，4R-二醇按类似于实施例13的方法合成
MS(FAB)873(M+Na)+，851(M+H)+NMR(270 MHz，DMSO<D6>)0.69(d，6Hz，6H);0.73(d，6Hz，6H);1.33(s，18H);1.84(m，2H);2.54-2.59(m，6H);2.67(m，2H);about 3.15-3.30(m，6H);4.05(dd，7Hz，9Hz，2H);4.47(m，2H);4.63(m，2H);7.06-7.21(m，10H);7.30(d，9Hz，2H);7.94(d，8Hz，2H)实施例54N，N′-双<(2S-(1，1-二甲基乙基-磺酰甲基)-3-(2-噻嗯基)-丙酰)-左型缬氨酰>-2S，5S-二氨基-1，6-二苯基-己烷-3R，4R-二醇按类似于实施例13的方法合成MS(FAB)1065(M+Na)+，1049(M+Li)+NMR(270 MHz，DMSO<D6>)0.51(d，7Hz，6H);0.56(d，7Hz，6H);1.28(s，18H);1.85(m，2H);2.95-3.19(m，8H)-3.30-3.60(m，8H);3.95(dd，8Hz，5.2Hz，2H);4.06(m，2H);4.62(d，7Hz，2H);6.93(d，3.2Hz，4H);7.08-7.25(m，10H);7.34(m，2H);7.43(d，8.4Hz，2H);8.14(d，8Hz，2H);
实施例55N，N′-双-(左型苯基丙氨酰-左型缬氨酰)-4S，7S-二氨基-2，9-二甲基-癸烷-5，6-二醇二盐酸盐按类似于实施例16由实施例56的化合物合成MS(FAB)725(M+H)+实施例56N，N′-双(叔丁氧羰基-左型苯基丙氨酰-左型缬氨酰基)-4S，7S-二氨基-2，9-二甲基-癸烷-5，6-二醇二盐酸盐按类似于实施例6或实施例3-5的方法合成MS(FAB)925(M+H)+，826，725NMR(270 MHz，DMSO<D6>)0.75-0.95(m，24H);1.29(s，18H);1.35-1.45(m，4H);1.56(m，2H);1.99(m，2H);2.74(dd，10Hz，13Hz，2H);2.95(dd，4Hz，13Hz，2H);3.23(m，2H);3.88(m，2H);4.13-4.28(m，4H);4.45(d，5Hz，2H);7.02(8d，8Hz，2H);7.13-7.33(m，10H);7.76(d，8Hz，2H);7.80(d，8Hz，2H)实施例57N，N′-双<(2S-(1，1-二甲基乙基-碘酰甲基)-3-苯基丙酰)-左型缬氨酰>-4S，7S-二氨基-2，9-二甲基癸烷-3，4-二醇按类似于实施例13或实施例3-5的方法合成
MS(FAB)985(M+Na)+，963(M+H)+NMR(270 MHz，DMSO<D6>)0.78(d，7Hz，6H);0.80-0.93(m，18H);1.15(s，18H);1.20-1.68(m，6H);1.98(m，2H);2.58(dd，10Hz，14Hz，2H);2.73(dd，14Hz，3Hz，2H);2.98(dd，14Hz，4Hz，2H);3.23(m，2H);about 3.33(m，2H);3.47-3.61(m，2H);3.85(m，2H);4.14(m，2H);4.44(d;5Hz，2H);7.15-7.33(m，10H);7.69(d，9Hz，2H);8.22(d，9Hz，2H)实施例58N，N′-双<(吡啶基)-乙酰-左型缬氨酰>-2S，5S-二氨基-1，6-二苯基-己烷-3R，4R-二醇将74毫克2S，5S-二氨基-1，6-二苯基-己烷-3R，4R-二醇二盐酸盐和68毫克吡啶基醋酸盐酸溶剂在2毫升DMF中，加入53毫克HOBt，125毫克TBTU和0.221毫升二异丙基乙胺，在室温下搅拌2小时，并如通常方法加工，按硅胶色分离法(DCM/甲醇为95/5至90/10)得到68毫克产品。
MS(FAB)759(M+Na)+，737(M+H)+NMR(270 MHz，DMSO<D6>)0.70(2d，12H);1.88(m，2H);2.62(dd，14Hz，5Hz，2H);2.77(dd，14Hz，10Hz，2H);3.72(m，4H);4.13(dd，6Hz，9Hz，2H);4.46(m，2H);7.05-7.23(m，10H);7.28-7.40(m，4H);7.48(d，9Hz，2H);7.82(dt，8Hz，2Hz，2H);7.97(d，9Hz，2H);8.54(m，2H)
实施例59N，N′-双<(吡啶基-硫基)-乙酰-左型缬氨酰>-2S，5S-二氨基-1，6-二苯基-己烷-3R，4R-二醇将74毫克2S，5S-二氨基-1，6-二苯基-己烷-3R，4R-二醇二盐酸盐和66毫克4-吡啶基巯基醋酸溶剂在2毫升DMF中，加入53毫克HOBt，125毫克TBTU和0.177毫升二异丙基胺，在室温下搅拌2小时，在真空下除去溶剂，将剩余物搅和到EE和NaHCO3溶液中间。滤去未溶解的剩余物，并用EE和水洗涤，将粗产品溶于热DMF中，过滤此溶液并搅和到EE中，吸滤出沉淀，并干燥之。产量，76毫升。
MS(FAB)801(M+H)+NMR(270 MHz，DMSO<D6>)0.68(2d，12H);1.84(m，2H);2.62(dd，14Hz，5Hz，2H);2.78(dd，14Hz，9Hz，2H);3.28(m，2H);3.73(d，15Hz，2H);3.90(d，15Hz，2H);4.17(dd，6Hz，9Hz，2H);4.43(m，2H);4.70(m，2H);7.05-7.20(m，10H);7.30(m，4H);7.58(d，9Hz，2H);8.03(d，9Hz，2H);8.34(m，4H)实施例60N，N′-双-(左型苯基丙氨酰-右型缬氨酰)-2S，5S-二氨基-1，6-二苯基-己烷-3S，4S-二醇二盐酸盐按类似于实施例16的方法合成MS(FAB)793(M+H)+
实施例61N，N′-双-(右型苯基丙氨酰-左型缬氨酰)-2S，5S-二氨基-1，6-二苯基-己烷-3S，4S-二醇二盐酸盐按类似于实施例16的方法合成MS(FAB)793(M+H)+实施例62N，N′-双-(叔丁氧基羰基-左型苯基丙氨酰-右型-缬氨酰)-2S，5S-二氨基-1，6-二苯基-己烷-3S，4S-二醇按类似于实施例6的方法合成MS(FAB)993(M+H)+，893，793NMR(270 MHz，DMSO<D6>)0.42(d，7Hz，6H);0.47(d，7Hz，6H);1.26(s，18H);2.58(m，2H);2.73(m，2H);2.98(dd，13Hz，5Hz，2H);3.16(m，2H);3.40(m，2H);4.00-4.32(m，6H);4.85(d，5Hz，2H);6.86(d，9Hz，2H);7.07-7.30(m，20H);7.74(d，9Hz，2H);8.19(d，9Hz，2H)
实施例63N，N′-双-(叔丁氧基羰基-右型苯基丙氨酰-左型缬氨酰)-2S，5S-二氨基-1，6-二苯基-己烷-3S，4S-二醇按类似于实施例6的方法合成MS(FAB)1015(M+Na)+，993，(M+H)+，893，793NMR(270 MHz，DMSO<D6>)0.72，(d，7Hz，12Hz);1.30(s，18H);1.84(s，2H);2.65-2.82(m，4H);2.88-3.02(m，4H);3.37(m，2H);4.00-4.13(m，4H);4.28(m，2H);4.63(d，7Hz，2H);6.96(d，8Hz，2H);7.05-7.35(m，20H);7.59(d，8Hz，2H);7.82(d，9Hz，2H)实施例64N，N′-双(左型苯基丙氨酰-甘氨酰)-2S，5S-二氨基-1，6-二苯基-己烷-3S，4S-二醇-二盐酸盐按类似于实施例16的方法合成MS(FAB)709(M+H)+实施例65N，N′-双-(左型苯基丙氨酰-左型异白氨酰)-2S，5S-二氨基-1，6-二苯基-己烷-3S，4S-二醇二盐酸盐按类似于实施例16的方法合成
MS(FAB)821(M+H)+实施例66N，N′-双-(左型白氨酰-甘氨酰)-2S，5S-二氨基-1，6-二苯基己烷-3S，4S-二醇二盐酸盐按类似于实施例20的方法合成MS(FAB)641(M+H)+实施例67N，N′-双-(叔丁氧基羰基-左型苯基丙氨酰-甘氨酰)-2S，5S-二氨基-1，6-二苯基-己烷-3S，4S-二醇按类似于实施例6的方法合成MS(FAB)931(M+Na)+，909(M+H)+，809，709NMR(270 MHz，DMSO<D6>)1.38(s，18H);2.58-2.78(m，4H);2.92-3.09(m，4H);3.43-3.62(m，4H);3.78(dd，16Hz，5Hz，2H);4.05(m，2H);4.19(m，2H);4.83(d，5Hz，2H);6.92(d，9Hz，2H);7.10-7.29(m，10H);7.90(d，9Hz，2H);8.01(m，2H)实施例68N，N′-双-(叔丁氧基羰基-左型苯基丙氨酰-左型异白氨酰)-2S，5S-二氨基-1，6-二苯基-己烷-3S，4S-二醇按类似于实施例6的方法合成MS(FAB)1021(M+H)+，921，821NMR(270 MHz，DMSO<D6>)0.70-0.85(m，12H);1.03(m，2H);1.29(s，18H)，1.37(m，2H);1.65(m，2H);2.68-2.80(m，4H);2.84-3.04(m，4H);3.39(m，2H);4.00-4.13(m，4H);4.20(m，2H);4.64(d，7Hz，2H);7.02(d，9Hz，2H);7.05-7.33(m，20H);7.62-7.73(m，4H)实施例69N，N′-双-(叔丁氧基羰基-左型白氨酰-甘氨酰)-2S，5S-二氨基-1，6-二苯基-己烷-3S，4S-二醇按类似于实施例6的方法合成MS(FAB)863(M+Na)+，841(M+H)+，741，641NMR(270 MHz，DMSO<D6>)0.83(d，6Hz，6H);0.87(d，6Hz，6H);1.38(s，18H);about 1.42(m，4H);1.60(m，2H);2.62(dd，14Hz，10Hz，2H);3.03(dm，14Hz，2H);3.44(m，2H);3.52(dd，16Hz，5Hz，2H);3.72(dd，16Hz，5Hz，2H);3.90-4.08(m，4H);4.79(d，5Hz，2H);6.93(d，9Hz，2H);7.10-7.28(m，10H);7.78-7.90(m，4H)实施例70N，N′-双-(左型苯基丙氨酰-左型丝氨酰)-2S，5S-二氨基-1，6-二苯基己烷-3S，4S-二醇-二盐酸盐按类似于实施例16的方法合成MS(FAB)769(M+H)+实施例71N，N′-双-(5S-氨基-4S-羟基-7-甲基-2R-丙基-辛酰)-2S，5S-二氨基-1，6-二苯基-己烷-3S，4S-二醇-二盐酸盐将56毫克2S，5S-二氨基-1，6-苯基-己烷-3S，4S-二醇-二盐酸盐和134毫克N-叔丁氧基羰基-5S-氨基-7-甲基-2R-丙基-4S-(叔丁基-二甲基甲硅烷基-氧基)-辛酸溶解在3毫升DMF中，加入43毫克HOBt，101毫克TBTU和155毫克二异丙基乙胺，在室温下搅拌4小时，在真空中除去溶剂，将剩余物分散到DCM和水中间，用KHSO4溶液、NaHCO3溶液和水萃取有机相。经无水硫酸钠干燥后，加以浓缩，剩余物用硅胶(环己烷/EE为3/1)进行色层分离，获得N，N′-双-(N-叔丁氧基羰基-5S-氨基-7-甲基-2R-丙基-4S-(叔丁基-二甲基甲硅烷基-氧基)-辛酰基)-2S，5S-二氨基-1，6-二苯基-己烷-3S，4S-二醇-二盐酸盐的产量为157毫克。类似于实施例16用Hcl二噁烷溶液处理得到此产品。
偶合组份N-叔丁氧基羰基-5S-氨基-7-甲基-2R-丙基-4S-(叔丁基-二甲基甲硅烷基-氧基)-辛酸。按类似于实施例27中所述方法制备。
原料(5S)5-((1S)-1-(N-丁氧基羰基-氨基)-3-甲基丁基)二氢呋喃-2(3H)-酮为此还要用烯丙基溴进行烷基化，然后氢化(类似于Fray等的化合物Ⅱ的制备)。
MS(FAB)727(M+H)+MS(FAB)727(M+H)+NMR(270 MHz，DMSO<D6>)0.80-0.88(m，18H);1.08-1.74(m，18H);about 2.55(m，2H);2.72-2.88(m，4H);3.02-3.18(m，4H);3.48(d，7Hz，2H);3.99(m，2H);7.10-7.19(m，2H);7.20-7.32(m，10H);7.74(m，6H);8.16(d，9Hz，2H)实施例72N，N′-双-(左型苯基丙氨酰-左型环己基甘氨酰)-2S，5S-二氨基-1，6-二苯基-己烷-3R，4R-二醇-二盐酸盐按类似于实施例16的方法合成MS(FAB)873(M+H)+实施例73N，N′-双-(叔丁氧基羰基-左型苯基丙氨酰-左型环己基甘氨酰基)-2S，5S-二氨基-1，6-二苯基-己烷-3R，4R-二醇按类似于实施例6的方法合成MS(FAB)1073(M+H)+，973，873NMR(270 MHz，DMSO<D6>)0.82-1.66(m，about 22H);1.29(s，18H);2.56-2.97(m，8H);about 3.30(m，2H);4.08-4.22(m，4H);4.50(m，2H);4.63(m，2H);7.02(d，9Hz，2H);7.04-7.32(m，20H);7.47(d，9Hz，2H);7.56(d，9Hz，2H)实施例74N，N′-双-(左型蛋氨酰-左型缬氨酰)-2S，5S-二氨基-1，6-二苯基-己烷-3S，4S-二醇-二盐酸盐按类似于实施例16的方法合成MS(FAB)761(M+H)+实施例75N，N′-双(叔丁基羰基-左型蛋氨酰-左型缬氨酰)-2S，5S-二氨基-1，6-二苯基己烷-3S，4S-二醇按类似于实施例6的方法合成MS(FAB)961(M+H)+，861，761NMR(270 MHz，DMSO<D6>)0.75(d，6Hz，12H);1.38(s，18H);1.70-1.90(m，6H);2.02(s，6H);about 2.37-2.5(m，4H);about 3.32(m，2H);3.94-4.10(m，6H);4.63(d，7Hz，2H);7.04-7.20(m，12H);7.49-7.59(m，4H)
实施例76N，N′-双-((O-甲基-酪氨酰)-左型缬氨酰)-2S，5S-二氨基-1，6-二苯基-己烷-3S，4S-二醇-二盐酸盐按类似实施例16的方法合成MS(FAB)853(M+H)+实施例77N，N′-双(叔丁氧基羰基-(O-甲基-酪氨酰)-左型-缬氨酰)-2S，5S-二氨基-1，6-二苯基-己烷-3S，4S-二醇按类似于实施例16的方法合成MS(FAB)1053(M+H)+，953，853NMR(270 MHz，DMSO<D6>)0.73-0.83(m，12H);1.29(s，12H);1.84(m，2H);2.60-3.02(m，8H);3.36(m，2H);3.70(s，6H);3.99-4.18(m，6H);4.64(d，6H，2H);6.82(d，9Hz，4H);6.98(d，9Hz，2H);7.05-7.22(m，14H);7.59(d，9Hz，2H);7.65(d，9Hz，2H)实施例78N，N′-双-(左型酪氨酰-左型缬氨酰)-2S，5S-二氨基-1，6-二苯基-己烷-3S，4S-二醇-二盐酸盐按类似于实施例16的方法合成
MS(FAB)825(M+H)+实施例79N，N′-双-((N-叔丁氧基羰基-O-叔丁基-左型酪氨酰-)-左型缬氨酰)-2S，5S-二氨基-1，6-二苯基-己烷-3S，4S-二醇按类似实施例6的方法合成MS(FAB)1137(M+H)+，1037，937NMR(270 MHz，DMSO<D6>)0.72-0.85(m，12H);1.25(s，18H);1.28(s，18H);1.85(m，2H);2.62-2.82(m，4H);2.84-3.01(m，4H);3.36(m，2H);3.98-4.12(m，4H);4.19(m，2H);4.64(d，7Hz，2H);6.85(d，8Hz，4H);7.02(d，9Hz，2H);7.05-7.21(m，18H);7.60(d，8Hz，2H);7.66(d，9Hz，2H)实施例80N，N′-双-(N-苄氧基羰基-N-叔丁氧基羰基-左型赖氨酰)-左型缬氨酰)-2S，5S-二氨基-1，6-二苯基-己烷-3R，4R-二醇按类似实施例6的方法合成MS(FAB)1229(M+H)+实施例81N，N′-双-(N6-苄氧基羰基-N2-(叔丁氧基羰基-左型苯基丙氨酰)-左型赖氨酰)-2S，5S-二氨基-1，6-二苯基-己烷-3R，4R-二醇按类似实施例6的方法合成MS(FAB)1319(M+H)+，1219，1185NMR(270 MHz，DMSO<D6>)1.08-1.47(m，30H);2.60-2.82(m，6H);2.87-3.00(m，6H);3.23(m，2H);4.08-4.23(m，4H);4.36(m，2H);4.69(m，2H);4.99(s，4H);6.94(d，9Hz，2H);7.04-7.40(m，32H);7.46(d，8Hz，2H);7.69(d，9Hz，2H)实施例82N，N′-双-(左型谷酰基-左型缬氨酰)-2S，5S-二氨基-1，6-二苯基-己烷-3S，4S-二醇-二盐酸盐按类似实施例16的方法合成MS(FAB/LiI)763(M+Li)+，757(M+H)+NMR(270 MHz，DMSO<D6>)0.81(d，6Hz，6H);0.85(d，6Hz，6H);0.78-1.98(m，6H);2.20-2.38(m，4H);2.76(m，2H);2.97(m，2H);about 3.35(m，about 2H);3.89(m，2H);4.01-4.14(m，4H);(4.68(d，7Hz，2H);7.06-7.21(m，10H);7.68(d，8Hz，2H);8.22(m，6H);8.46(d，9Hz，2H)实施例83N，N′-双-(丁氧基羰基-左型谷酰基-左型缬氨酰)-2S，5S-二氨基-1，6-二苯基-3S，4S-二醇用实施例84的化合物通过在9/1的醋酸/水中的钯/炭催化剂加氢合成MS(FAB)979(M+Na)+，958(M+H)+NMR(270 MHz，DMSO<D6>)0.70-0.82(m，12H);1.38(s，18H);1.62-1.93(m，6H);2.17-2.29(m，4H);2.74(m，2H);2.95(dm，13Hz，2H);about 3.35(m，2H);3.90-4.09(m，6H);4.12(m，2H);7.00-7.20(m，12H);7.48-7.62(m，4H)实施例84N，N′-双-(N-叔丁氧基羰基-O-苄基-左型-谷酰基)-左型缬氨酰)-2S，5S-二氨基-1，6-二苯基-己烷-3S，4S-二醇按类似于实施例6的方法合成MS(FAB)1159(M+Na)+，1137(M+H)+，1037NMR(270 MHz，DMSO<D6>)0.75(d，6Hz，12H);1.37(s，18H);1.70-1.98(m，6H);2.33-2.45(m，2H);2.76(m，2H);2.93(m，2H);about 3.3(m，2H);3.94-4.08(m，6H);4.60(s，7Hz，2H);5.08(s，4H);7.03-7.17(m，12H);7.30-7.48(m，10H);7.50(d，8Hz，2H);7.58(d，9Hz，2H)实施例85N，N′-双-(甘氨酰-左型缬氨酰)-2S，5S-二氨基-1，6-二苯基-己烷-3R，4R-二醇-二盐酸盐按类似于实施例16的方法合成MS(FAB)635(M+Na)+，613(M+H)+实施例86N，N′-双-(叔丁氧基羰基-甘氨酰-左型缬氨酰)-2S，5S-二氨基-1，6-二苯基-己烷-3R，4R-二醇按类似于实施例6的方法合成MS(FAB)853(M+Na)+，813(M+H)+NMR(270 MHz，DMSO<D6>)0.70(d，7Hz，12H);1.38(s，18H);1.84(m，2H);2.62(dd，14Hz，4Hz，2H);2.87(dd，14Hz，10Hz，2H);3.26(m，2H);3.52(d，6Hz，4H);4.13(m，2H);4.42(m，2H);4.69(m，2H);7.03(m，2H);7.08-7.21(m，10H);7.38(d，9Hz，2H);7.50(d，9Hz，2H)实施例87N，N′-双-(左型白氨酰-左型缬氨酰)-2S，5S-二醇-二盐酸盐按类似于实施例6的方法合成MS(FAB)747(M+Na)+，727(M+H)+实施例88N，N′-双-(叔丁氧基羰基-左型白氨酰-左型缬氨酰)-2S，5S-二氨基-1，6-二苯基-己烷-3S，4S-二醇按类似于实施例6的方法合成MS(FAB)947(M+Na)+，925(M+H)+，825，725NMR(270 MHz，DMSO<D6>)0.72-0.80(m，12H);0.85(d，7Hz，6H);0.89(d，7Hz，6H);1.28-1.54(m，22H);1.60(m，2H);1.81(m，2H);2.76(dd，13Hz，9Hz，2H);2.93(dd，13Hz，4Hz，2H);about 3.33(m，2H);3.92-4.09(m，6H);4.60(d，7Hz，2H);7.04(d，8Hz，2H);7.05-7.20(m，10H);7.48(d，9Hz，4H)实施例89N，N′-双-(左型-(S-二氧代)蛋氨酰-左型缬氨酰)-2S，5S-二氨基-1，6-二苯基-己烷-3R，4R-二醇-二盐酸盐按类似实施例16的方法合成MS(FAB)847(M+Na)+，825(M+H)+实施例90N，N′-双-(叔丁氧基羰基-左型(S-二氧代)-蛋氨酰-左型缬氨酰)-2S，5S-二氨基-1，6-二苯基-己烷-3R，4R-二醇按类似于实施例6的方法合成
MS(FAB)1074(M+Na)+NMR(270 MHz，DMSO<D6>)0.65-0.78(m，12H);1.39(s，18H);1.74-2.07(m，6H);2.63(m，2H);2.78(m，2H);3.07(m，4H);3.26(m，2H);3.98-4.17(m，4H);4.44(m，2H);4.67(m，2H);7.07-7.23(m，12H);7.49(d，9Hz，2H);7.53(d，9Hz，2H)实施例91N，N′-双-(2S-(1，1-二甲基乙基-磺酰甲基)-3-苯基丙酰)-左型叔丁基甘氨酰)-2S，5S-二氨基-1，6-二苯基-己烷-3R，4R-二醇按类似于实施例13的方法合成MS(FAB)1081(M+Na)+，1059(M+H)+NMR(270 MHz，DMSO<D6>)0.83(s，18H);1.12(s，18H);2.39(dd，11Hz，14Hz，2H);2.56-2.72(m，4H);2.73-2.90(m，4H);about 3.25-3.40(m，about 4H);3.53(dd，10Hz，14Hz，2H);4.20(d，9Hz，2H);4.54(m，2H);4.62(m，2H);6.98(m，2H);7.07-7.36(m，18H);7.37(d，9Hz，2H);7.98(d，9Hz，2H)实施例92N，N′-双-((2S-(1，1-二甲基乙基-磺酰甲基)-3-苯基丙酰)-左型新戊基甘氨酰)-2S，5S-二氨基-1，6-二苯基-己烷-3R，4R-二醇按类似于实施例13的方法合成
MS(FAB)1109(M+Na)+，1087(M+H)+NMR(270 MHz，CDCl3)0.86(s，18H);1.08(dd，8Hz，14Hz，2H);1.35(s，18H);1.58(dd，14Hz，4Hz，2H);2.75-3.45(m，about 8H);3.80(m，2H);4.12(m，2H);5.80(d，8Hz，2H);6.27(d，8Hz，2H);7.10-7.36(m，about 10H)实施例93N，N′-双-((2-S-羟基-3-苯基丙酰)-左型-缬氨酰)-2S，5S-二氨基-1，6-二苯基-己烷-3S，4S-二醇将27毫克HOBt、64毫升TBTU加到其中有0.065毫摩尔N，N′-双-(左型缬氨酰)-2S，5S-二氨基-1，6-二苯基-己烷-二醇-盐酸盐和33毫克S-苯基乳酸的4毫升DMF中，然后慢慢加入0.088毫升二异丙基乙基胺。在室温下15分钟后，在真空中除去DMF，将剩余物溶于EE中，并用KHSO4溶液、NaHCO3溶液和水萃取。有机相用MgSO4干燥，并加以浓缩。用乙醚洗剩余物并抽滤。
MS(FAB)795(M+H)+NMR(270 MHz，DMSO<D6>)0.63(d，7Hz，6H);0.67(d，7Hz，6H);1.82(m，2H);2.64-2.79(m，4H);2.91-3.04(m，4H);3.38(m，2H);3.97-4.17(m，6H);4.72(d，6Hz，2H);5.77(d，6Hz，2H);7.08-7.29(m，20H);7.38(d，9Hz，2H);7.85(d，8Hz，2H)
实施例94N，N′-双-(2S-羟基-4-苯基丁酰)-左型缬氨酰)-2S，5S-二氨基-1，6-二苯基-己烷-3S，4S-二醇按类似于实施例93的方法合成MS(FAB)845(M+Na)+，823(M+H)+NMR(270 MHz，DMSO<D6>)0.73(d，5Hz，6H);0.76(d，5Hz，6H);1.76-2.00(m，6H);2.55-2.78(m，6H);2.98(dm，14Hz，2H);3.39(m，2H);3.89(m，2H);4.00-4.18(m，4H);4.75(d，6Hz，2H);5.88(d，6Hz，2H);7.05-7.32(m，20H);7.45(d，9Hz，2H);7.88(d，8Hz，2H)实施例95N，N′-双-((2-(1-咪唑基甲基)-3-苯基-丙酰)-左型-)-2S，5S-二氨基-1，6-二苯基-己烷-3S，4S-二醇(来自“非对映体Ⅰ”)。
将35.8毫克2S，5S-二氨基-1，6-二苯基-己烷-3S，4S-二醇-二盐酸盐和90毫克2-(1-咪唑基甲基)-3-苯基-丙酰-左型-缬氨酸(“非对映体Ⅰ”)溶解在2毫升DMF中，加入32毫克HOBt、77毫克TBTU，紧接着在室温下再加入0.163毫升二异丙基乙基胺。搅拌3小时，在真空下除去溶剂，并将剩余物分散到EE和NaHCO3中间。用半浓的Nacl溶液洗涤有机相，进行干燥和浓缩。剩余物用乙醚混合洗涤和抽滤，接着用硅胶进行色层分离(EE/甲醇为85/15)。获得产品57毫克。
MS(FAB)923(M+H)+2-(1-咪唑基甲基)-3-苯基丙酰-左型缬氨酸的制备过程如下将1.53克苄基丙烯酸酯(见J.Med.Chem.31，1839(1988))和500毫克咪唑溶解在30毫升乙醇中，在氩保护下于室温加入40毫克NaH。7天后将反应溶液倒入50毫升KH2PO4溶液中，用50毫升甲基叔丁基醚萃取三次。用NaHSO4萃取有机相两次，用K2CO3把水相调成碱性，重新用50毫升甲基叔丁基醚萃取两次。浓缩后得到390毫克2-苄基-3-(1-咪唑基)丙烷酸乙酯。用NaOH皂化此产品，并按PPA法和缬氨酸甲酯偶合。用EE/甲醇分离这些非对映体。
0.34＝非对映体10.18＝非对映体2用溶于二恶烷和水中的NaOH皂化得到实施例95和96用的偶合成份。
实施例96N，N′-双-((2-(1-咪唑基甲基)-3-苯基-丙酰)-左型缬氨酰)-2S，5S-二氨基-1，6-二苯基-己烷-3S，4S-二醇(来自“非对映体2”)。
制备法见实施例95MS(FAB)923(M+H)+实施例97N，N′-双-(3-(4-氨基-1-哌啶基-磺酰基)-2-苄基丙酰-左型缬氨酰)-2S，5S-二氨基-1，6-二苯基-己烷-3R，4R-二醇按类似于实施例16的方法合成MS(FAB)1115(M+H)+实施例98N，N′-双-(2-苄基-3-(4-叔丁基羰基-氨基-1-哌啶基-磺酰)-丙酰-左型缬氨酰)-2S，5S-二氨基-1，6-二苯基-己烷-3R，4R-二醇将57毫克N，N′-双-(左型缬氨酰)-2S，5S-二氨基-1，6-二苯基-己烷-3R，4R-二醇二盐酸盐和129毫克2-苄基-3(4-叔丁氧基羰基-氨基-1-哌啶基-磺酰)-丙酸溶解在1毫升DMF中，加入41毫克HOBt、96毫克TBTU和135微升二异丙基乙基胺，20分钟后在真空下除去溶剂，将剩余物溶于DCM中，用KHSO4溶液、KHCO3溶液和水进行萃取。干燥和浓缩后把粘稠剩余物溶解在少量的DCM/甲醇中，用乙醚使之沉淀。产量64毫克。
MS(FAB)1337(M+Na)+，1315(M+H)+，
1237，1215，1137，11152-苄基-3-(4-叔丁氧基羰基-氨基-1-吡啶基磺酰-丙酸类似于实施例13按J.Med.Chem.31，1839(1988)所述的方法合成。使苄基丙烯酸酯的中间阶段与硫代醋酸反应成为3-硫代乙酰基-2-苄基-丙酸苄基酯。紧接着用氯氧化产生2-苄基-3-氯磺酰丙酸苄基酯，它通过与4-叔丁氧基羰基氨基-吡啶偶合和紧接的氢化转化成上述的偶合成分。
实施例99N，N′-双-(3-(4-氨基-1-哌啶基-羰基)-2R-苄基丙酰-左型缬氨酰)-2S，5S-二氨基-1，6-二苯基-己烷-3R，4R-二醇-二盐酸盐按类似于实施例16的方法合成MS(FAB)1043(M+H)+实施例100N，N′-双-(2R-苄基-3-(4-叔丁氧基羰基-氨基-1-哌啶基-羰基)-丙酰-左型缬氨酰)-2S，5S-二氨基-1，6-二苯基-己烷-3R，4R-二醇-二盐酸盐将57毫克N，N′-双-(左型缬氨酸)-2S，5S-二氨基-1，6-二苯基-己烷-3R，4R-二醇-二盐酸盐和129毫克2R-苄基-3-(4-叔丁氧基羰基-氨基-1-哌啶基-羰基)-丙酸(通过4-叔丁氧基羰基氨基-哌啶偶合到2-R-苄基-3-羧基丙酸苄基酯上合成(见实施例102中引用文献))溶解在1毫升DMF中，加入41毫克HOBt、96毫TBTU，然后慢慢地加入0.135毫升二乙基异丙基胺。20分钟后在真空下除去溶剂，把剩余物溶于EE中，用KHSO4溶液、NaHCO3溶液和水萃取。有机相经MgSO4干燥并浓缩之。将剩余物溶解在少量DCM中，用乙醚使之沉淀并过滤。
产量64毫克MS(FAB)1265(M+Na)+，1243(M+H)+实施例101N，N′-双-((2R-苄基-3-羧基)-丙酰-左型缬氨酰)-2S，5S-二氨基-1，6-二苯基-己烷-3R，4R-二醇由实施例102的化合物通过用三氟醋酸处理的方法合成MS(FAB)901(M+Na)+，879(M+H)+实施例102N，N′-双((2R-苄基-3-叔丁氧基羰基)-丙基-左型缬氨酰)-2S，5S-二氨基-1，6-二苯基-己烷-3R，4R-二醇将45毫克N，N′-双-(左型缬氨酰)-2S，5S-二氨基-1，6-二苯基-己烷-3R，4R-二醇-二盐酸盐和75毫克2R-苄基-3-叔丁氧基羰基丙酸溶解在2毫升DMF中，加入37毫克HOBt、87毫克TBTU和112微升乙基二异丙基胺，在室温下搅拌15分钟。在真空下除去DMF，将剩余物溶于EE中，用KHSO4溶液、NaHCO3溶液和水萃取。有机相经MgSO4干燥并浓缩之。用乙醚搅和洗涤剩余物，然后过滤。
产量44毫克。
MS(FAB)1013(M+Na)+，991(M+H)+NMR(270 MHz，DMSO<D6>)0.69(d，6Hz，6H);0.74(d，6Hz，6H);1.31(s，18H);1.83(m，2H);1.95(m，2H);2.32-2.47(m，4H);2.60-2.87(m，6H);2.98(m，2H);3.29(m，2H);4.09(dd，8Hz，7Hz，2H);4.46(m，2H);4.64(m，2H);7.02-7.31(m，10H);7.38(d，9Hz，2H);7.80(d，8Hz，2H)羧基受保护的、纯对映体型的琥珀酸衍生物的制备按Evans法进行(见D.A.Evans等，J.Am.Chem.Soc.104，1737(1982);J.J.Plattner等，J.Med.Chem.31，2277(1988))。
实施例103N，N′-双-((3-氨基-2-苄基)-丙酰-左型缬氨酰)-2S，5S-二氨基-1，6-二苯基-己烷-3R，4R-二醇-二盐酸盐(自“非对映体1”)
按类似于实施例16的方法由实施例105的化合物合成MS(FAB)843(M+Na)+821(M+H)+实施例104N，N′-双-((3-氨基-2-苄基)-丙酰-左型缬氨酰)-2S，5S-二氨基-1，6-二苯基-己烷-3R，4R-二醇-二盐酸盐(自“非对映体2”)按类似于实施例16的方法由实施例106的化合物合成MS(FAB)843(M+Na)+821(M+H)+实施例105N，N′-双-(2-苄基-3-叔丁氧基羰基-氨基)-丙酰-左型缬氨酰)-2S，5S-二氨基-1，6-二苯基-己烷-3R，4R-二醇(自“非对映体1”)使37毫克2S，5S-二氨基-1，6-二苯基-己烷-3R，4R-二醇-二盐酸盐和98毫克N，N′-双-(2-苄基-3-叔丁氧基羰基-氨基)-丙酰-左型缬氨酸按照TBTU法偶合。按通常的后处理和色层分离(DCM/甲醇为98/2至95/5)得到产品28毫克。
MS(FAB)1043(M+Na)1021(M+H)，921，821产品的组成部份N，N′-双-(2-苄基-3-叔丁氧基羰基-氨基)-丙酰-左型缬氨酸按如下方法制备将2.3克钠溶解在170毫升乙醇中，加入32毫升氰基醋酸乙酯。在搅拌下滴入11.5毫升苄基氯。让此溶液在室温下静置过夜。滤去Nacl和蒸去溶剂。将剩余物溶解在EE中，并用水萃取。浓缩有机相，在真空下蒸馏剩余物(0.5mm/120-125℃)。
产量8.1克将得到苄基氰基醋酸乙酯溶解在200毫升乙醇中，用阮内镍作催化剂进行氢化。抽滤出催化剂和浓缩后得到82克油状物，经硅胶色层分离(EE按EE/甲醇为5/1)后得到5.5克3-氨基-2-苄基丙酸乙醚。使此化合物和BOC2O反应成2-苄基-3-(叔丁氧基羰基氨基)-丙酸乙酯，进行皂化，并按PPA法和H-Val-OMe偶合。用色层分离法(甲苯/二异丙醚为1/11)分离所得的非对映体。
Rf＝0.140＝非对映体1Rf＝0.097＝非对映体2用溶于二噁烷/水中的NaOH进行皂化，得到供实施例105和106用的偶合成份。
实施例106N，N′-双-((2R-苄基-3-叔丁氧基羰基-氨基)-丙酰-左型缬氨酰)-2S，5S-二氨基-1，6-二苯基-己烷-3R，4R-二醇(自“非对映体2”)。
按类似于实施例105的方法合成MS(FAB)1043(M+Na)+，1021(M+H)+，
921，821实施例107N，N′-双-(O-(右型甘露呋喃糖基)-2S-羟基-3-苯基-丙酰-左型缬氨酰)-2S，5S-二氨基-1，6-二苯基-己烷-3R，4R-二醇将20毫克实施例108的化合物和含甲醇的盐酸一起在室温下搅拌30分钟。在真空下蒸去挥发性成份，用乙醚浸渍剩余物，加以吸滤和干燥。
产量13毫克NMR(270 MHz，DMSO<D6>)0.58(d，6Hz，6H);0.62(d，6Hz，6H);1.82(m，2H);2.60(dd，4Hz，14Hz，2H);2.71-2.82(m，4H);2.98(dd，14Hz，3Hz，2H);about 3.25(m，2H);3.30-3.49(m，6H);3.58(m，2H);3.67(dd，11Hz，3Hz，2H);about 3.70-4.30(m，about 16H);4.43(m，2H);4.49(d，3Hz，2H);7.05-7.29(m，20H);7.35(d，9Hz，2H);7.67(d，9Hz，2H)实施例107aN，N′-双-(O-(2，3-5，6-二异亚丙基-右型甘露呋喃糖基)-2S-羟基-3-苯基-丙酰-左型缬氨酰)-2S，5S-二氨基-1，6-二苯基-己烷-3R，4R-二醇将57毫克N，N′-双-(左型缬氨酰)-2S，5S-二氨基-1，6-二苯基-己烷-3R，4R-二醇-二盐酸盐和90毫克O-(2，3-5，6-二异亚丙基-右型甘露呋喃糖基)-2S-羟基-3-苯基丙酸溶解在1毫升DMF中，用TBTU法偶合。产量60毫克MS(FAB)1279(M+H)+，1261，1221NMR(270 MHz，DMSO<D6>)0.63(d，6Hz，6H);0.69(d，6Hz，6H);1.19(s，6H);1.21(s，6H);1.30(s，12H);1.79(m，2H);2.60-2.82(m，8H);3.29(m，2H);3.73(dd，8Hz，6Hz，2H);3.85-3.98(m，4H);4.01-4.18(m，4H);4.23(dd，8Hz，3Hz，2H);4.40(d，6Hz，2H);4.45(m，2H);4.62-4.72(m，4H);7.03-7.32(m，about 22H);7.40(d，9Hz，2H);7.59(d，9Hz，2H)O-(2，3-5，6-二异亚丙基-右型甘露呋喃糖基)-2S-羟基-3-苯基丙酸是用R.R.Schmidt所述的亚氨酸酯法制备的(见R.R.Schmidt和I.Michel，Angew.Chem.92，763(1980);Angew Chem.Int.Ed.Engl.19，731(1980))。
将405毫克(O-(2，3，-5，6-二异亚丙基-右型甘露呋喃糖三氯乙酰亚氨酸酯和194毫克苯基乳酸乙酯一起溶解在15毫升无水二氯甲烷中，冷却到0℃，加入100微升1摩尔(1M)三氟化硼-乙醚的二氯甲烷溶液。在室温下将此溶液搅拌1小时，然后倒入100毫升NaHCO3溶液中，并用二氯甲烷萃取。将有机相用Na2SO4干燥并加以浓缩。按硅胶(流性溶剂甲基叔丁基醚/庚烷(1/1)色层分离法，得到产品195毫克。
实施例108N，N′-双(左型苯基丙氨酰-左型缬氨酸)-3S，6S-二氨基-1，8-二(4-吡啶基)-辛烷-4R，5R-二醇-四盐酸盐按类似于实施例16的方法由实施例27的化合物合成MS(FAB)823(M+H)+实施例109N，N′-双-(N-(β-右型-1-脱氧果糖-1-基-左型苯基丙氨酰-左型缬氨酰)-2S，5S-二氨基-1，6-二苯基-己烷-3S，4S-二醇-双醋酸酯将69毫克N，N′-双-(左型苯基丙氨酰-左型缬氨酰)-2S，5S-二氨基-1，6-二苯基-己烷-3S，4S-二醇-二盐酸盐和79毫克右型葡萄糖悬浮在6毫升甲醇和2毫升吡啶中，煮4.5小时。在真空下除去溶剂，通过用含有10%醋酸水溶液的交联葡聚糖凝胶LH20(SephadexLH20)的色层分离法分离剩余物，产量71毫克MS(FAB)1139(M+Na)+，1117(M+H)+
实施例110N，N′-双-(右型葡糖酰-左型苯基丙氨酰-左型缬氨酰)-2S，5S-二氨基-1，6-二苯基-己烷-3R，4R-二醇合成用氨饱和的甲醇处理实施例111的化合物MS(FAB)1171(M+Na)+实施例111N，N′-双-(2，3，4，5，6-五-O-乙酰基-右型-葡糖酰-左型丙氨酰-左型缬氨酰)-2S，5S-二氨基-1，6-二苯基-己烷-3R，4R-二醇用TBTU法通过2，3，4，5，6-五-O-乙酰基-右型葡糖酸(见C.E.Braun和C.D.Cook，Organic Synthesis，Vol.5，1973，887-889)和N，N′-双-(左型丙氨酰-左型缬氨酰)-2S，5S-二氨基-1，6-二苯基-己烷-3R，4R-二醇-二盐酸盐偶合来合成。
MS(FAB)1569(M+H)+实施例112N，N′-双-(叔丁氧基羰基-左型苯基丙氨酰-左型缬氨酰)-1，4-二氨基-丁烷-2R，3R-二醇按类似于实施例6的方法由1，4-二氨基-丁烷-2R，3R-二醇-二盐酸盐合成NMR(270 MHz，DMSO<D6>)0.83(d，6Hz，12H);1.31(s，18H);1.93(m，2H);2.73(m，2H);2.91-3.07(m，4H);3.28(m，2H);3.42(m，2H);4.18(m，4H);4.57(m，2H);7.02(d，8Hz，2H);7.13-7.32(m，10H);7.66(d，8.4Hz，2H);8.04(m，2H)MS(FAB)835(M+Na)+，813(M+H)+，713，613实施例112a1，4-二氨基-丁烷-2R，3R-二醇-二盐酸盐按类似于实施例2、2b和2c的方法由(+)-1，4-二-O-甲苯磺酰基-2，3-O-异亚丙基-右型苏糖醇合成NMR(270 MHz，DMSO<D6>)2.9(m，4H);3.73(m，2H);about 5.7-4.5(br，about 2H);8.1(m，about 6H)MS(DCI)121(M+H)+，104实施例113N，N′-双-(左型苯基丙氨酰-左型缬氨酰)-1，4-二氨基-丁烷-2R，3R-二醇-二盐酸盐按类似于实施例16的方法由实施例112的化合物合成MS(FAB)635(M+Na)+，613(M+H)+实施例114N，N′-双-(三苄氧基羰基-左型精氨酰-左型缬氨酰)-2S，5S-二氨基-1，6-二苯基-己烷-3R，4R-二醇按类似于实施例6的方法合成MS(FAB)1637(M+Na)+，1615(M+H)+NMR(270 MHz，DMSO<D6>)0.71(d，7Hz，12H);1.57(m，8H);1.80(m，2H);2.73(m，2H);2.94(m，2H);3.30(m，2H);3.70-4.12(m，10H);4.58(d，7Hz，2H);4.92-5.18(m，8H);5.19(s，4H);7.00-7.42(m，40H);7.49(d，8Hz，4H);7.64(d，8.4Hz，2H);9.13(br.s，4H)实施例115N，N′-双-(叔丁氧基羰基-左型环己基丙氨酰)-2S，5S-二氨基-1，6-二苯基-己烷-3R，4R-二醇按类似于实施例6的方法合成MS(FAB)1005(M+H)+，905NMR(270 MHz，DMSO<D6>)0.67(d，7Hz，6H);0.80(d，7Hz，6H);0.80-1.84(m，26H);1.42(s，18H);2.13(sept.，7Hz，2H);2.80(dd，15Hz，9Hz，2H);3.35(m，4H);4.03(m，4H);4.30(qd，9Hz，4Hz，2H);4.96(d，4Hz，2H);6.57(d，8Hz，4H);7.10-7.30(m，12H)实施例116N，N′-双-(左型环己基丙氨酰-左型缬氨酰)-2S，5S-二氨基-1，6-二苯基-己烷-3R，4R-二醇-二盐酸盐按类似于实施例16的方法合成MS(FAB)805(M+H)+，553，531NMR(270 MHz，DMSO<D6>)0.79(d，7Hz，6H);0.85(d，7Hz，6H);1.00-1.95(m，28H);2.77(dd，14Hz，7Hz，2H);2.93(m，2H);3.37(m，2H);3.89(m，2H);4.09(m，4H);4.70(d，7Hz，2H);7.16(m，10H);7.66(d，8Hz，2H);8.17(s，6H);8.47(d，9Hz，2H)实施例117N，N′-双-(苄氧基羰基-左型色氨酰-左型缬氨酰)-2S，5S-二氨-1，6-二苯基-己烷-3R，4R-二醇按类似于实施例6的方法合成MS(FAB)1139(M+H)+，720NMR(270 MHz，DMSO<D6>)0.75(m，12H);1.96(m，2H);2.76(dd，13Hz，7Hz，2H);2.90-3.13(m，6H);3.40(m，2H);4.07(m，4H);4.38(m，2H);4.65(d，7Hz，2H);4.88(d，14Hz，2H);4.97(d，14Hz，2H);6.90-7.35(m，28H);7.47(d，8Hz，2H);7.58(d，8Hz，2H);7.65(d，8Hz，2H);7.83(d，8Hz，2H);10.80(s，2H)
实施例118N，N′-双-(左型色氨酰-左型缬氨酰)-2S，5S-二氨基-1，6-二苯基-己烷-3R，4R-二醇-二盐酸盐按类似于实施例11的方法合成MS(FAB)871(M+H)+NMR(270 MHz，DMSO<D6>)0.75(m，12H);1.88(m，2H);2.75(m，4H);2.98(dd，14Hz，2Hz，2H);3.13(dd，14Hz，3Hz，2H);3.42(m，2H);3.73(m，2H);4.10(m，4H);4.73(d，6Hz，2H);6.09-7.24(m，18H);7.35(d，8Hz，2H);7.63(d，8Hz，2H);7.80(d，8Hz，2H);8.22(s，6H);10.90(s，2H)实施例119N，N′-双-(苄氧基羰基-左型-1，2，3，4-四氢-异喹啉-3-基-羰基-左型缬氨酰)-2S，5S-二氨基-1，6-二苯基-己烷-3R，4R-二醇按类似于实施例6的方法合成MS(FAB)1107(M+Na)+，1085(M+H)+NMR(270 MHz，DMSO<D6>)0.55(m，12H);1.70(m，2H);2.60-3.81(m，10H);3.90(m，2H);4.03(m，2H);4.38-4.80(m，8H);4.91-5.20(m，4H);7.00-7.53(m，28H);7.58(d，8Hz，2H);7.72(d，8Hz，2H)
实施例120N，N′-双-(左型-1，2，3，4-四氢-异喹啉-3-基-羰基-左型缬氨酰)-2S，5S-二氨基-1，6-二苯基-己烷-3R，4R-二醇-双醋酸酯按类似于实施例11的方法合成MS(FAB)839(M+Na)+，817(M+H)+NMR(270 MHz，DMSO<D6>)0.70(d，7Hz，12H);1.86(m，2H);1.92(s，6H);2.64-2.89(m，4H);2.92(dd，16Hz，5Hz，2H);3.02(dd，13Hz，3Hz，2H);3.39(m，2H);3.47(dd，9Hz，5Hz，2H);3.90(s，4H);4.03(m，2H);4.10(dd，9Hz，5Hz，2H);4.74(br.s，2H);7.02-7.26(m，18H);7.77(d，9Hz，2H);7.85(d，8Hz，2H)实施例121N，N′-双-((2-(苄基-亚磺酰-甲基)-3-苯基-丙酰)-左型缬氨酰)-2S，5S-二氨基-1，6-二苯基-己烷-3R，4R-二醇按类似于实施例13的方法合成此化合物组成部分(2-(苄基-亚磺酰-甲基)-3-苯基-丙酸按类似于文献J.Med.Chem.31，1839.(1988)所述的方法合成
MS(FAB)1089(M+Na)+，1067(M+H)+，710NMR(270 MHz，DMSO<D6>)0.45(m，6H);0.72(m，6H);1.80(m，2H);2.53-2.95(m，12H);3.22-3.36(m，4H);3.55(m，2H);3.73-4.26(m，6H);4.48(m，2H);7.00-7.40(m，30H);7.85-8.07(m，4H)实施例122N，N′-双-(2-对-氯苄基-硫代-甲基-3-苯基-丙酰)-左型缬氨酰)-2S，5S-二氨基-1，6-二苯基-己烷-3R，4R-二醇按类似实施例13的方法合成此化合物的组成部分(2-对-氯苄基-硫代-甲基)-3-苯基丙酸按类似于文献J.Med.Chem.31，1839(1989)所述的方法合成。
MS(FAB)1125(M+Na)+NMR(270 MHz，DMSO<D6>)0.49(m，6H);0.57(m，6H);1.80(m，2H);2.10-2.33(m，2H);2.38-2.60(m，4H);2.62-2.83(m，6H);2.95(m，2H);3.28(m，2H);3.65(s，4H);4.03-4.17(m，2H);4.45(m，2H);4.54-4.67(m，2H);7.00-7.50(m，28H);7.64(m，2H);7.88(m，2H)实施例123N，N′-双-((2-(对-氯苄基-磺酰-甲基)-3-苯基-丙酰)-左型缬氨酰)-2S，5S-二氨基-1，6-二苯基-己烷-3R，4R-二醇按类似于实施例13的方法合成此化合物的组成部分(2-(对-氯苄基-磺酰-甲基)-3-苯基丙酸按类似于文献，J.Med.Chem.31，1839(1988)所述的方法合成MS(FAB)1191(M+2H+Na)+，1189(M+Na)+NMR(270 MHz，DMSO<D6>)0.52(m，6H);0.74(m，6H);1.83(m，2H);2.42-2.95(m，10H);3.28-3.54(m，6H);3.90-4.70(m，10H);6.98-7.47(m，30H);8.03(m，2H)实施例124N，N′-双-(N-甲苯磺酰基-(β-萘基-丙氨酰-左型缬氨酰)-2S，5S-二氨基-1，6-二苯基-己烷-3R，4R-二醇按类似于实施例6的方法合成MS(FAB)1223(M+Na)+NMR(270 MHz，DMSO<D6>)0.66(m，12H);1.80(m，2H);2.13(s，6H);2.50-2.90(m，8H);3.30(m，2H);3.98-4.67(m，8H);6.70-8.00(m，38H)实施例125N，N′-双-)N-甲磺酰基-β-萘基-丙氨酰-左型缬氨酰)-2S，5S-二氨基-1，6-二苯基-己烷-3R，4R-二醇按类似于实施例6的方法合成MS(FAB)1072(M+Na)+，838NMR(270 MHz，DMSO<D6>)0.74(m，12H);1.82(s，6H);1.87(m，2H);2.55-3.08(m，8H);3.25(m，2H);4.02(m，2H);4.22(m，2H);4.47(m，2H);4.70(m，2H);7.00-8.00(m，30H)实施例126N-((2R-(1，1-二甲基乙基-磺酰甲基)-3-苯基-丙酰)-左型缬氨酰)-N′-((2S-(1，1-二甲基乙基-磺酰甲基)-3-苯基-丙酰)-左型缬氨酰)-2S，5S-二氨基-1，6-二苯基-己烷-3R，4R-二醇实施例52合成的付产物实施例126 Rf＝0.17(EE)实施例52 Rf＝0.35(EE)MS(FAB)1053(M+Na)+NMR(270 MHz，DMSO<D6>)0.47(d，7Hz，3H);0.48(d，7Hz，3H);0.70(d，7Hz，3H);0.75(d，7Hz，3H);1.14(s，9H);1.27(s，9H);1.82(m，2H);2.60-3.00(m，about 10H);3.08-3.35(m，about 3H);3.38-3.58(m，3H);3.91(dd，8Hz，6Hz，1H);4.06(m，1H);4.27(d，5Hz，1H);4.35-4.54(m，3H);7.00-7.38(m，22H);7.93(d，8Hz，2H);8.04(d，8Hz，2H)
以下实施例127-134的化合物是按照实施例6或16的类似合成法得到的。
实施例127N，N′-双-(叔丁氧基羰基-左型-丙氨酰)-2R，5R-二氨基-1，6-二苯基-己烷-3R，4R-二醇MS(FAB)699(M+H)+，599，499实施例128N，N′-双(叔丁氧基羰基-左型缬氨酰)-2S，5S-二氨基-1，6-二环己基-己烷-3S，4S-二醇MS(FAB)717(M+Li)+实施例129N，N′-双-(叔丁氧基羰基-左型环己基甘氨酰)-2S，5S-二氨基-1，6-二苯基-己烷-3R，4R-二醇MS(FAB)801(M+Na)+，779(M+H)+，679。
实施例130N，N′-双-(叔丁氧基羰基-左型天冬酰氨酰)-2S，5S-二氨基-1，6-二苯基-己烷-3R，4R-二醇MS(FAB)729(M+H)+，629
实施例131N，N′-双-(左型缬氨酰)-2S，5S-二氨基-1，6-二环己基-己烷-3S，4S-二醇-二盐酸盐实施例132N，N′-双-(N6-苯甲酰氧基羰基-左型赖氨酰)-2S，5S-二氨基-1，6-二苯基-己烷-3R，4R-二醇-二盐酸盐实施例133N，N′-双-(甘氨酰)-2S，5S-二氨基-1，6-二苯基-己烷-3S，4S-二醇-二盐酸盐MS(FAB)415(M+H)+实施例134N，N′-双-(叔丁氧基羰基-甘氨酰)-2S，5S-二氨基-1，6-二苯基-己烷-3S，4S-二醇MS(FAB)615(M+H)+以下实施例135＝140的化合物是按照实施例23或24的类似合成法得到的实施例135双-(N-((N2-叔丁氧基羰基-左型赖氨酰)-左型白氨酰)-2S-氨基-3-苯基-丙基)-胺-三盐酸盐MS(FAB)966(M+H)+实施例136双-(N-(叔丁氧基-2S-氨基-3-环己基-丙基)-胺盐酸盐MS(FAB)496(M+H)+实施例137双-(N-(左型白氨酰)-2S-氨基-3-苯基-丙基)-胺-三盐酸盐MS(FAB)510(M+H)+实施例138双-(N-(叔丁氧基羰基-左型白氨酰)-2S-氨基-3-苯基-丙基)-胺MS(FAB)710(M+H)+实施例139双-(2S-氨基-3-苯基-丙基)-胺-二盐酸盐MS(FAB)284(M+H)+
实施例140双-(N-(苄氧基羰基-左型缬氨酰)-2S-氨基-3-苯基-丙基)-胺MS(FAB)750(M+H)+实施例141双-(N-叔丁氧基羰基-2S-氨基-3-甲基-丁基)-胺盐酸盐按类似于实施例25的方法合成MS(FAB)388(M+H)+实施例142N，N′-双-((2S-(1，1-二甲基乙基-磺酰甲基)-3-(1-萘基)-丙酰)-左型缬氨酰)-3S，6S-二氨基-1，8-二-(4-吡啶基)-辛烷-4R，5R-二醇按类似于实施例13的方法由实施例27a的化合物合成NMR(270 MHz，DMSO<D6>)0.83(m，12H);1.14(s，18H);1.66(m，2H);1.82(m，2H);2.00(m，2H);2.50-2.78(m，4H);2.86(m，2H);3.06-3.63(m，10H);4.02(m，2H);4.14(m，2H);4.69(m，2H);7.30-7.60(m，14H);7.74(d，8Hz，2H);7.87(m，2H);8.16(m，2H);8.32(d，8Hz，2H);8.58(m，4H)
实施例143N，N′-双-((2S-(1，1-二甲基乙基-磺酰甲基)-3-(1-萘基)-丙酰)-左型-缬氨酰)-1，4-氨基-丁烷-2R，3R-二醇按类似于实施例13的方法由实施例112a的化合物合成NMR(270 MHz，DMSO<D6>)0.82(d，6Hz，12H);1.17(s，18H);1.92(m，2H);2.92-3.08(m，4H);3.16-3.53(m，10H);3.53(dd，12.8Hz，8.8Hz，2H);4.11(dd，8.0Hz，7.2Hz，2H);4.55(d，4.8Hz，2H);7.38-7.67(m，10H);7.80(m，2H);7.92(m，2H);8.12(d，8.4Hz，2H);8.20(d，8Hz，2H)MS(FAB)973(M+Na)+;951(M+H)+实施例144N，N′-双-(叔丁氧基羰基-左型苯基丙氨酰-左型缬氨酰)-1，4-二氨基丁烷按类似于实施例6的方法合成NMR(270 MHz，DMSO<D6>)0.83(d，6Hz，12H);1.28(s，18H);1.39(m，4H);1.91(m，2H);2.74(dd，12.8Hz，9.6Hz，2H);2.89-3.16(m，6H);4.08-4.23(m，4H);7.02(d，8Hz，2H);7.14-7.30(m，10H);7.63(d，8.4Hz，2H);7.95(m，2H)MS(FAB)781(M+H)+，681，581
实施例145N，N′-双-(左型苯基丙氨酰-左型缬氨酰)-二氨基-丁烷-二盐酸盐按类似于实施例16的方法由实施例144的化合物合成MS(FAB)581(M+H)+实施例146N，N′-双-((2S-(1，1-二甲基乙基-磺酰甲基)-3-(1-萘基)-丙酰)-左型缬氨酰)-1，4-二氨基-丁烷按类似于实施例13的方法合成NMR(270 MHz，DMSO<D6>)0.82(d，6Hz，12H);1.19(s，18H);1.32(m，4H);1.89(m，2H);2.98(m，4H);3.32(m，2H);3.42(m，6H);3.54(dd，12.8Hz，8Hz，2H);4.04t，J＝8Hz，2H);7.38(m，4H);7.53(m，6H);7.79(m，2H);7.92(m，2H);8.08(d，8Hz，2H);8.21(m，2H)MS(FAB)941(M+Na)+，919(M+H)+实施例147N，N′-双-(叔丁氧基羰基-左型苯基丙氨酰-左型缬氨酰)-3S，6S-二氨基-1，8-二苯基-辛烷-4R，5R-二醇按类似于实施例6的方法由3S，6S-二氨基-1，8-二苯基辛烷-4R，5R-二醇-二盐酸盐合成(后者(化合物)是按类似于实施例2，2b和2c和2e的方法由1，2R-5R，6-二桥氧-3，4-O-异亚丙基-3R，4R-二醇和苄基锂制备的)。
MS(FAB(LiI))1027(M+Li)+，927，827NMR(270 MHz，DMSO<D6>)0.88(m，12H);1.28(s，18H);1.57-1.86(m，4H);2.01(m，2H);about 2.4-2.6(m，about 4H);2.75(dd，11Hz，14Hz，2H);2.98(dd，14Hz，4Hz，2H);about 3.32(m，about 2H);4.06-4.26(m，4H);4.32(dd;6Hz，8Hz，2H);4.62(m，2H);7.0(d，8Hz，2H);7.10-7.32(m，20H);7.62(d，10Hz，2H);7.75(d，8Hz，2H);
实施例148N，N′-双-(左型苯基丙氨酰-左型缬氨酰)-3S，6S-二氨基-1，8-二苯基-辛烷-4R，5R-二醇-二盐酸盐按类似于实施例16的方法由实施例147的化合物合成MS(FAB)821(M+H)+，843(M+Na)+，803。
实施例149N，N′-双-((2S-(1，1-二甲基乙基-磺酰甲基)-3-(1-萘基)-丙酰)-左型缬氨酰)-3S，6S-二氨基-1，8-二苯基-辛烷-4R，5R-二醇按类似于实施例13和147的方法合成MS(FAB(LiI))1165(M+Li)+NMR(270 MHz，DMSO<D6>)0.92(d，7Hz，12H);1.13(s，18H);1.6-1.85(m，4H);2.04(m，2H);2.40-2.64(m，4H);2.82(dm，14Hz，2H);3.18(m，2H);3.32-3.52(m，6H);3.58(m，2H);4.08(m，2H);4.22(t，8Hz，2H);7.1-7.56(m，20H);7.72(dd，4Hz，2H);7.88(m，2H);8.14(m，2H);8.32(d，8Hz，2H)实施例150N，N′-双-(叔丁氧基羰基-左型苯基丙氨酰-左型缬氨酰)-6S，9S-二氨基-十四烷-7R，8R-二醇按类似于实施例6的方法由6S，9S-二氨基-十四烷-7R，8R-二醇-二盐酸盐合成(后者(化合物)是按类似于实施例2，2b，2c和2e的方法由1，2R-5R，6-二桥氧-3，4-O-异亚丙基-3R，4R-二醇和正丁基锂制备的)。
MS(FAB(LiI))959(M+Li)+NMR(270 MHz，DMSO<D6>)0.76-0.91(m，18H);1.12-1.54(m，16H);1.28(s，18H);1.98(m，2H);2.74(dd，12Hz，14Hz，2H);2.87(dd，14Hz，4Hz，2H);3.22(m，2H);3.98(m，2H);4.14-4.32(m，4H);4.46(s，2H);7.0(d，8Hz，2H);7.14-7.31(d，4Hz，10H);7.38(d，9Hz，2H);7.70(d，9Hz，2H)
实施例151N，N′-双-(左型苯基丙氨酰-左型缬氨酰)-6S，9S-二氨基-十四烷-7R，8R-二醇-二盐酸盐按类似于实施例16的方法由实施例150的化合物合成MS(FAB)753(M+H)+，775(M+Na)+，735实施例152N，N′-双-((2S-(1，1-二甲基乙基-磺酰甲基)-3-(1-萘基)-丙酰)-左型缬氨酰)-6S，9S-二氨基-十四烷-7R，8R-二醇按类似于实施例13和150的方法合成MS(FAB(LiI))1097(M+Li)+NMR(270 MHz，DMSO<D6>)0.76(m，6H);0.88(d，7Hz，12H);1.12(s，18H);about 1.10-1.54(m，16H);2.02(m，2H);2.82(dd，12Hz，2Hz，2H);3.16(dd，12Hz，16Hz，2H);3.24(m，2H);3.36-3.52(m，4H);3.58(dd，8Hz，13Hz，2H);3.98(m，2H);4.16(t，6Hz，2H);4.44(s，2H);7.18(d，10Hz，2H);7.42-7.48(m，4H);7.49-7.62(m，4H);7.81(m，2H);7.92(m，2H);8.20(d，8Hz，2H);8.30(d，8.4Hz，2H)
实施例153N，N′-双-(叔丁氧基羰基-左型苯基丙氨酰-左型缬氨酰)-2S，5S-二氨基-1，6-双-(3，4-亚甲基二羟基苯基)-己烷-3R，4R-二醇按类似于实施例6的方法由2S，5S-二氨基-1，6-双(3，4-亚甲基二羟基苯基)-己烷-3R，4R-二醇-二盐酸盐合成(后者(化合物)是按类似于实施例2，2b，2c，和2e的方法由1，2R-5R，6-二桥氧-3，4-O-异亚丙基-3R，4R-二醇和3，4-亚甲基二羟苯基锂制备的)。
MS(FAB)1103(M+Na)+，1081(M+H)+NMR(270 MHz，DMSO<D6>)0.73(d，6Hz，6H);0.76(d，6Hz，6H);1.28(s，18H);1.87(m，2H);2.52-2.78(m，6H);2.91(dd，14Hz，4Hz，2H);3.26(m，2H);4.11-4.22(m，4H);4.35(m，2H);4.66(m，2H);5.84(s，2H);5.86(s，2H);6.63(d，8Hz，2H);6.69(d，8Hz，2H);6.75(s，2H);6.99(d，9Hz，2H);7.13-7.33(m，10H);7.45(d，9Hz，2H);7.59(d，9Hz，2H)实施例154N，N′-双-(左型苯基丙氨酰-左型缬氨酰)-2S，5S-二氨基-1，6-双-(3，4-亚甲二氧基苯基)-己烷-3R，4R-二醇-二盐酸盐按类似于实施例16的方法由实施例153的化合物合成MS(FAB)881(M+H)+，863
实施例155N，N′-双-((2S-(1，1-二甲基乙基-磺酰甲基)-3-(1-萘基)-丙酰)-左型缬氨酰)-2S，5S-二氨基-1，6-双-(3，4-亚甲二氧基苯基)-己烷-3R，4R-二醇按类似于实施例13和153的方法合成MS(FAB)1241(M+Na)+，1219(M+H)+NMR(270 MHz，DMSO<D6>)0.73(d，7Hz，6H);0.78(d，7Hz，6H);1.10(s，18H);1.89(m，2H);2.55-2.72(m，4H);2.79(dm，14Hz，2H);3.08(dd，14Hz，10Hz，2H);about 3.22-3.43(m，about 6H);3.58(dd，14Hz，10Hz，2H);4.07(m，2H);4.45(m，2H);4.49(m，2H);5.75(s，2H);5.78(s，2H);6.68(s，2H);6.80(s，2H);7.25(d，9Hz，2H);
实施例156N，N′-双-((2S-(1，1-二甲基乙基-磺酰甲基)-3-(1-萘基)-丙酰)-左型-异白氨酰)-2S，5S-二氨基-1，6-二苯基-己烷-3R，4R-二醇按类似于实施例13的方法合成
MS(FAB)1181(M+Na)+NMR(270 MHz，DMSO<D6>)0.63(d，7Hz，6H);0.73(t，7Hz，6H);0.99(m，2H);1.11(s，18H);1.32(m，2H);1.64(m，2H);2.63-2.88(m，6H);3.07(dd，15Hz，11Hz，2H);about 3.28-3.43(m，about 6H);3.58(dd，14Hz，9Hz，2H);4.09(t，8Hz，2H);4.48-4.62(m，4H);7.03(m，2H);7.12-7.31(m，10H);7.43(m，4H);7.54(m，4H);7.81(m，2H);7.92(m，2H);8.15-8.25(m，4H)实施例157N，N′-双-(N2-(十六烷基-磺酰)-左型-赖氨酰-左型缬氨酰)-2S，5S-二氨基-1，6-二苯基-己烷-3R，4R-二醇按类似于实施例11和58的方法合成MS(FAB)1330(M+H)+实施例158N，N′-双-(N2-(十四酰基)左型赖氨酰-左型缬氨酰)-2S，5S-二氨基-1，6-二苯基-己烷-3R，4R-二醇按类似于实施例11和58的方法合成MS(FAB)1174(M+H)+
实施例159N，N′-双-(叔丁氧基羰基-左型苯基丙氨酰-左型天冬酰胺酰)-2S，5S-二氨基-1，6-二苯基-己烷-3R，4R-二醇按类似于实施例6的方法合成MS(FAB)1045(M+Na)+NMR(270 MHz，DMSO<D6>)1.27(s，18H);2.20-2.78(m，10H);2.90(m，2H);3.30(m，2H);4.14(m，2H);4.28(m，2H);4.45(m，2H);4.64(s，2H);6.88(s，4H);7.02-7.37(m，24H);8.04(d，8Hz，2H)实施例160N，N′-双-(左型苯基丙氨酰-左型天冬酰胺酰)-2S，5S-二氨基-1，6-二苯基-己烷-3R，4R-二醇按类似于实施例16的方法由实施例159的化合物合成MS(FAB)823(M+H)+实施例161N，N′-双-((2S-(1，1-二甲基乙基-磺酰甲基)-3-(1-萘基)-丙酰)-左型天冬酰胺酰)-2S，5S-二氨基-1，6-二苯基-己烷-3R，4R-二醇按类似于实施例13的方法合成
MS(FAB)1183(M+Na)+NMR(270 MHz，DMSO<D6>)1.17(s，18H);2.22(m，2H)2.37-2.76(m，10H);2.90(m，2H);3.25(m，4H);3.58(m，2H);4.25(m，2H);4.40(m，2h);4.62(m，2H);6.93-7.60(m，24H);7.77(m，2H);7.90(m，2H);8.22(d，8Hz，2H);8.33(d，8Hz，2H);
实施例162N，N′-双-((2-(1，1-二甲基乙基-磺酰甲基)-3-(4-吡啶基)-丙酰)-左型缬氨酰)-2S，5S-二氨基-1，6-二苯基己烷-3R，4R-二醇-二盐酸盐按类似于实施例13的方法合成2-(1，1-二甲基乙基碘酰甲基)-3-(4-吡啶基)-丙酸在偶合反应中当作消旋体使用;非对映体产品用色层分离法分离。
比移值(Rf-Wert)流性溶剂醋酸乙酯/甲醇/醋酸为60/40/1a)Rf＝0.50b)Rf＝0.44c)Rf＝0.33MS(FAB)a)异构体11055(M+Na)+1033(M+H)+
b)异构体21055(M+Na)+1033(M+H)+c)异构体31055(M+Na)+NMR(270 MHz，DMSO<D6>)a)异构体10.68(d，7Hz，6H);0.74(d，7Hz，6H);1.19(s，18H);1.83(m，2H);2.53-2.94(m，10H);about 3.2-3.45(m，about 10H);3.53(dd，14Hz，9Hz，2H);4.06(dd，9Hz，7Hz，2H);4.52(m，2H);7.05(m，2H);7.10-7.25(m，8H);7.28(d，6Hz，4H);7.53(d，9Hz，2H);8.19(d，9Hz，2H);8.46(d，6Hz，4H)b)异构体20.38，0.44，0.65，0.73，(4d，each 7Hz，each 3H);1.18，1.28(2s，each 9H);1.70-1.88(m，2H);2.54-3.05(m，about 11H);3.15-3.60(m，about 10H);3.87(dd，8Hz，6Hz，1H);4.03(dd，9Hz，7Hz，1H);4.36-4.52(m，2H);about 4.4-5.0(1H);7.00-7.30(m，14H);7.41，7.58，8.18，8.27(4d，each 9Hz，each 1H);8.43，8.46(2d，each 6Hz，each 1H)c)异构体30.34(d，7Hz，6H);0.40(d，7Hz，6H);1.31(s，18H);1.73(m，2H);2.60-3.07(m，12H);3.26(s，2H);3.38-3.58(m，4H);3.81(dd，8Hz，6Hz，2H);4.42(m，2H);about 4.3-5.3(2H);7.03-7.30(m，14H);7.43(d，9Hz，2H);8.28(d，9Hz，2H);8.43(d，6Hz，4H)
实施例163N，N′-双-((2-(1，1-二甲基乙基-磺酰甲基)-3-(N-氧桥-4-吡啶基)-丙酰)左型缬氨酰)-2S，5S-二氨基-1，6-二苯基-己烷-3R，4R-二醇按类似于实施例162的方法合成2-(1，1-二甲基乙基-磺酰甲基)-3-(N-氧桥-4-吡啶基)-丙酸在最初阶段产生。
2-(1，1-二甲基乙基-硫代-甲基)-3-(4-吡啶基)-丙酸如实施例162中一样，不用二当量而用三当量过硫酸氢钾(O Xone)氧化产生MS(FAB)1065(M+H)实施例164N，N′-双-((双-(1，1-二甲基乙基-硫代-甲基)-乙酰基)左型缬氨酰)-2S，5S-二氨基-1，6-二苯基-己烷-3R，4R-二醇按类似于实施例13的方法合成双-(1，1-二甲基乙基-硫代-甲基-醋酸是由双-(羟甲基)-丙二酸二乙酯通过和溴化氢反应，并接着使获得的β，β′-二溴异丁酸和叔丁基硫化钾进行取代反应来合成的。
MS(FAB)990(M+H)+NMR(270 MHz，CDCl3)0.59(d，7Hz，6H);0.85(d，7Hz，6H);1.29(s，18H);1.33(s，18H);2.16(m，2H);2.42(m，2H);2.70-3.02(m，14H);3.48(br.s，2H);4.13(m，2H);4.28(m，2H);5.33(d，8Hz，2H);6.47(d，8Hz，2H);7.20-7.28(m，10H)实施例165N，N′-双-((双-(1，1-二甲基乙基-磺酰甲基)-乙酰基)左型)-2S，5S-二氨基-1，6-二苯基-己烷-3R，4R-二醇按类似于实施例164和13的方法合成MS(FAB)1118(M+H)+实施例166N，N′-双-((1-萘基)-乙酰基-左型缬氨酰)-2S，5S-二氨基-1，6-二苯基-己烷-3R，4R-二醇按类似于实施例58的方法合成MS(FAB)834(M+H)+NMR(270 MHz，DMSO<D6>)0.68(d，6Hz，6H);0.71(d，6Hz，6H);1.88(m，2H);2.26(dd，14Hz，4Hz，2H);2.76(dd，14Hz，10Hz，2H);3.29(m，2H);3.84(d，16Hz，2H);4.05(d，16Hz，2H);4.12(dd，8Hz，6Hz，2H);4.45(m，2H);4.7(m，2H);7.1-7.22(m，10H);7.40-7.56(m，10H);7.81(dd，8Hz，2Hz，2H);7.87-7.96(m，4H);8.08(m，2H)
实施例167N，N′-双-((1-萘氧基)-乙酰基-左型缬氨基)-2S，5S-二氨基-1，6-二苯基-己烷-3R，4R-二醇按类似于实施例58的方法合成MS(FAB)866(M+H)+NMR(270 MHz，DMSO<D6>)0.69(d，7Hz，6H);0.73(d，7Hz，6H);1.93(m，2H);2.64(dd，14Hz，4Hz，2H);2.80(dd，14Hz，10Hz，2H);3.30(m，2H);4.24(dd，9Hz，6Hz，2H);4.50(m，2H);4.68(d，15Hz，2H);4.77(d，15Hz，2H);4.79(m，2H);6.92(d，8Hz，2H);7.02-7.24(m，10H);7.42(t，8Hz，2H);7.48-7.6(m，6H);7.68(d，10Hz，2H);7.75(d，8Hz，2H);7.90(m，2H);8.24(m，2H)实施例168N，N′-双-((2S-(1，1-二甲基乙基-磺酰甲基)-3-(1-萘基)-丙酰)左型缬氨酰)-2S，5S-二氨基-1，6-双-(4-叔丁氨基苯基)-己烷-3R，4R-二醇按类似于实施例6的方法由2S，5S-二氨基-1，6-双-(4-丁基苯基)-己烷-3R，4R-二醇-二盐酸盐合成(后者(化合物)是按类似于实施例2，2b，2c和2e的方法由1，2R-5R，6-二桥氧-3，4-O-异亚丙基-3R，4R-二醇和4-叔丁基苯基锂制备的)。
NMR(270 MHz，DMSO<D6>)0.67(d，7Hz，2H);0.76(d，7Hz，2H);1.09(s，18H);1.88(m，2H);2.50(s，18H);2.59-2.86(m，6H);3.09(dd，14Hz，12Hz，2H);3.23-3.50(m，8H);3.59(dd，14Hz，8Hz，2H);4.05(t，8Hz，2H);4.52(m，2H);7.08-7.22(m，8H);7.28(d，9Hz，2H);7.33-7.46(m，4H);7.46-7.62(m，4H);7.80(m，2H);7.92(m，2H);8.23(d，8Hz，4H)实施例169N，N′-双-((2S-(1，1-二甲基乙基-磺酰甲基)-3-(1-萘基)-丙酰)-左型缬氨酰)-2S，5S-二氨基-1，6-双-(2，4-二甲氧基苯基)-己烷-3R，4R-二醇按类似于实施例6的方法由2S，5S-二氨基-1，6-双-(2，4-二甲氧基苯基)-己烷-3R，4R-二醇-二盐酸盐合成(后者(化合物)是按类似于实施例2，2b，2c和2e的方法由1，2R-5R，6-二桥氧-3，4-O-异亚丙基-3R，4R-二醇和2，4-二甲氧基苯基锂制的)。
NMR(270 MHz，DMSO<D6>)0.72(d，6Hz，6H);0.77(d，6Hz，6H);1.09(m，18H);1.90(m，2H);2.54(m，2H);2.7-2.9(m，4H);3.02(m，2H);3.25-3.4(m，ca.6H);3.47(s，6H);3.52-3.65(m，2H);3.74(s，6H);4.02(m，2H);4.43-4.58(m，4H);6.28(dd，8Hz，2Hz，2H);6.38(d，2Hz，2H);7.1(d，8Hz，4H);7.40-7.45(m，4H);7.45-7.62(m，4H);7.8(m，2H);7.91(m，2H)
实施例170N，N′-双-(2-(4-吡啶基)乙基磺酰-左型缬氨酰)-2S，5S-二氨基-己烷-3R，4R-二醇按类似于实施例58的方法合成MS(FAB)836(M+H)+实施例171N，N′-双-(12-氨基-十二酰-左型缬氨酰)-2S，5S-二氨基-1，6-二苯基-己烷-3R，4R-二醇按类似于实施例58的方法合成MS(FAB)892(M+H)+NMR(270 MHz，DMSO<D6>)0.68(d，7Hz，6H);0.72(d，7Hz，6H);1.15-1.36(m，28H);1.36-1.60(m，8H);1.83(m，2H);2.09(m，4H);2.55-2.83(m，2H);3.27(m，2H);4.05(dd，7Hz，8Hz，2H);4.42(m，2H);4.68(m，2H);7.05-7.22(m，5H);7.36(d，9Hz，2H);7.59(d，9Hz，2H);7.78(m，6H)实施例172N，N′-双-((2-醌醇基羰基)-左型缬氨酰)-2S，5S-二氨基-1，6-二苯基-己烷-3R，4R-二醇按类似于实施例58的方法合成MS(FAB)831(M+Na)+，809(M+H)+NMR(270 MHz，DMSO<D6>)0.80(d，7Hz，6H);0.84(d，7Hz，6H);2.65(dd，14Hz，4Hz，2H);2.83(dd，14Hz，10Hz，2H);3.34(m，2H);4.43(dd，6Hz，9Hz，2H);4.55(m，2H);4.80(m，2H);6.86(m，2H);7.07(t，8Hz，4H);7.22(d，8Hz，4H);7.74(m，2H);7.89(m，4H);7.89(m，4H);8.12(d，8Hz，2H);8.19(m，4H);8.57(d，9Hz，2H);8.61(d，9Hz，2H)实施例173N，N′-双-((2-醌醇基羰基)左型-天空酰胺酰)-2S，5S-二氨基-1，6-二苯基-己烷-3R，4R-二醇按类似于实施例58的方法合成MS(FAB)861(M+Na)+NMR(270 MHz，DMSO<D6>)2.33-2.78(m，8H);3.30(m，2H);4.33(m，2H);4.70(m，4H);4.70(m，4H);6.80-8.22(m，26H);8.59(d，8Hz，2H);8.92(d，8Hz，2H)实施例174N，N′-双-(叔丁氧基羰基)-2S，4-二氨基-1，5-二苯基-戊烷-3-醇将2.3克叔丁氧基羰基-左型苯基丙氨醛溶解在10毫升乙醇中。于0℃在加入0.05毫升四甲基呱和2.42克2-硝基-1-苯基乙烷在2毫升乙醇中的溶液后让其升温至室温，并搅拌过夜。浓缩此溶液并将留下的透明油状物(4.8克)直接供下一步使用。
将4.7克上面得到的油状物溶解在70毫升乙醇中，加入0.1毫升醋酸和1克阮内镍后将此溶液和玻璃杯一起放在压热釜中在50℃和25个大气压的氢下摇荡16小时。滤去催化剂，使提取物蒸发浓缩成一油状物。将此剩余物在盐酸中，并用醋酸乙酯萃取四次。浓缩此醋酸乙醋萃取物，直接供下一步使用(2.6克)。
把2.57克上面得到的氨基化合物在室温下溶解在25毫升二噁烷中。加入0.86毫升三乙胺和1.7克二羧酸二叔丁酯后继续搅拌30分钟。浓缩此溶液，在剩余物中加冰水，醋酸乙酯和加KHSO4溶液至PH值为2。用Nacl水溶液洗涤醋酸乙酯相，经无水Na2SO4干燥并加以浓缩，得到3.3克油状物，用硅胶色层分离法(二氯甲烷/甲醇/醋酸为100/3/0.3)进一步精制此油状物，得到2.2克非对映体混合物产品。
MS(FAB)471(M+H)+，371，315实施例175N，N′-双-(叔丁氧基羰基)-1，3-二氨基丙烷MS(FAB)495(M+Na)+;473(M+H)+NMR(270 MHz，CDCl3)0.97(d，6Hz，12H)1.45(s，18H);1.70(t，6Hz，2H);2.03(m，2H);3.08(m，2H);3.58(m，2H);3.88(dd，2H);5.09(d，2H);7.21(s，2H)
实施例176N，N′-双-(叔丁氧基羰基)-1，3-二氨基丙烷-2-醇MS(FAB/LiCl)495(M+Li)+NMR(270 MHz，CDCl3)0.97(dd，12H);1.45(s，18H);2.04(m，2H);3.20(m，2H);3.61(m，2H);3.90(dd，2H);3.95(m，1H);5.16(dd，2H);7.18(s，1H);7.49(s，1H)实施例177N，N′-双-(叔丁氧基羰基)-1，3-二氨基丙酮MS(FAB/LiCl)493(M+Li)+NMR(270 MHz，CDCl3)0.98(dd，12H);1.45(s，18H);2.09(m，2H);3.94(dd，2H);4.10(s，2H);4.18(s，2H);5.20(d，2H);7.50(s，2h)实施例178N，N′-双-(叔丁氧基羰基)-1，4-二氨基丁烷-2-酮
MS(FAB)523(M+Na)+，501(M+H)+NMR(270 MHz，CDCl3)0.95(m，12H);1.43(d，18H);2.09(m，2H);2.69(m，2H);3.45(m，1H);3.86(m，1H);3.90(m，1H);3.99(m，1H);4.18(m，1H);5.23(d，2H);(d，2H);6.91(s，1H);7.17(s，1H)实施例175-178的化合物是按类似于实施例174(引入丁氧基羰基保护基)的方法制备的。
实施例179N，N′-双-(二(1-萘甲基)-乙酰基-左型缬氨酰)-2S，5S-二氨基-1，6-二苯基-己烷-3R，4R-二醇按实施例58所述类似方法合成MS(FAB)1165(M+Na)+，1143(M+H)+NMR(270 MHz，DMSO<D6>)0.36(d，7Hz，6H);0.42(d，7Hz，6H);1.62(m，2H);2.57-2.80(m，4H);2.90-3.42(m，ca.12H);3.96(t，8Hz，2H);4.38(m，2H);4.63(m，2H);6.98-7.54(m，30H);7.67-7.96(m，12H)实施例180N，N′-双-(12-(叔丁氧羰基氨基)-十二烷酰-左型缬氨酰)-2S，5S-二氨基-1，6-二苯基-己烷-3R，4R-二醇按实施例58所述类似的方法合成MS(FAB)1115(M+Na)+，1093(M+H)+，993NMR(270 MHz，DMSO<D6>)0.68(d，7Hz，6H);0.72(d，7Hz，6H);1.10-1.54(m，54H);1.82(m，2H);2.08(m，4H);2.55-2.82(m，4H);2.88(m，4H);3.25(m，2H);4.04(m，2H);4.42(m，2H);4.67(m，2H);6.73(m，2H);7.05-7.22(m，5H);7.32(d，9Hz，2H);7.58(d，9Hz，2H)实施例181N，N′-双-(苄氧羰基-左型缬氨酰)-2S，4-二氨基-1，5-二苯基-戊烷-3-醇按实施例6所述类似方法，自实施例174化合物出发合成。
MS(FAB)759(M+Na)+737(M+H)+实施例182N，N′-双-(左型-3-(2-萘基)-丙氨酰-左型缬氨酰)-2S，5S-二氨基-1，6-二苯基-己烷-3R，4R-二醇二盐酸盐按实施例16所述类似方法合成MS(FAB)893(M+H)+实施例183
N，N′-双-((双-(1，1-二甲基乙基-亚磺酰甲基)-乙酰基)-左型缬氨酰-2S，5S-二氨基-1，6-二苯基-己烷-3R，4R-二醇自实施例164化合物出发，与间-氯过苯甲酸进行氧化反应来合成。
MS(FAB)1055(M+H)+
权利要求
1.式Ⅰ所示化合物及其在生理学上可以接受的盐的制备方法
式中Y代表氧、硫、式Ⅱ所示的基或式Ⅲ所示的基
1和m各自独立地为0或1；A为式Ⅳ所示的基，A#为式Ⅳ#所示的基
式中E、E#、F、F#、G和G#各自独立地代表天然的或非天然的氨基酸、氮杂氨基酸或亚氨基酸；n、n#、o、o#、p和p#各自独立地为0或1；D代表R1或式Ⅴ、Ⅵ或Ⅶ所示的基和D#代表R1#或式V#、Ⅵ#或Ⅶ#所示的基
式中R1和R1#各自独立地代表a1)为氢、羧基、(C1-C8)-烷基、单环的(C3-C18)-环烷基、二环的(C3-C18)-环烷基或三环的(C3-C18)-环烷基、(C6-C14)-芳基、(C6-C14)-芳基-(C1-C6)-烷基、(C6-C14)-芳氧基-(C1-C6)-烷基或(C6-C14)-芳基(C3-C8)-环烷基、Het、Het-(C1-C6)-烷基、Het-(C3-C8)-环烷基、Het-(C3-C8)-环烷基-(C1-C4)-烷基、Het-(C3-C8)-环烷氧基-(C1-C4)-烷基、Het-硫代-(C1-C6)-烷基、Het-硫代-(C3-C8)-环烷基-(C1-C14)-烷基、或NR12R13或NR12*R13*基；以上基中(C1-C8)-烷基在此情况下有一个或两个不饱和键和在此情况是被下列基中多至3个相同的或不同的基取代了的，被多至6个羟基或被多至5个(C1-C8)-烷酰氧基取代了的。这里说的下列基有巯基、羟基、(C1-C7)-烷氧基、氨基甲酰基、(C1-C8)-烷酰氧基、羧基、(C1-C7)-烷氧基羰基、氟、氯、溴、碘、氨基、必要时可被一个、两个或三个(C1-C8)-烷基取代的脒基、必要时可被一个或两个苄氧基羰基或被一个、两个、三个或四个(C1-C8)-烷基取代的呱基、(C1-C7)-烷氨基、二一(C1-C7)-烷氨基、(C1-C6)-烷氧基羰基氨基、(C7-C15)-芳烷氧基羰基、(C7-C15)-芳烷氧基羰基氨基、苯基-((C1-C4)-烷氧基、9-芴基甲氧基羰基氨基、(C1-C6)-烷基磺酰基、(C1-C6)-烷基亚磺酰基、(C1-C6)-烷硫基、羟氨基、羟亚氨基、氨磺酰、磺基、羧基酰胺基、甲酰基、亚肼基、亚氨基、CONR12R13基或CONR12#R13#基；在单环的(C3-C18)-环烷基、二环的(C13-C18)-环烷基-(C1-C6)-烷基这些基中，环烷基部分在此情况下是各被下列基中的一个或二个相同的或不同的基取代了的。这里说的下列基有氟、氯、溴、碘、羧基、氨基甲酰基、羧基甲氧基、羟基、(C1-C7)-烷氧基、(C1-C7)-烷基、(C1-C7)-烷氧基羰基、氨基、(C1-C6)-烷氨基-(C1-C6)-烷基、二一(C1-C6)-烷氨基-(C1-C6)-烷基、脒基、羟氨基、羟亚氨基、亚肼基、亚氨基、呱基、(C1-C6)-烷氧基磺酰基、(C1-C6)-烷氧基亚磺酰基、(C1-C6)-烷氧基羰基氨基、(C6-C12)-芳基-(C1-C4)烷氧基羰基氨基、(C1-C7)-烷氧基、二-(C1-C7)-烷氧基和三氟甲基；在(C1-C14)-芳基、(C6-C14)-芳基-(C1-C6)-烷基、(C6-C14)-芳氧基-(C1-C6)-烷基或(C6-C14)-芳基-(C3-C8)-环烷基这些基中，芳基部分在此情况下是各被下列基中一个、两个或三个相同的或不同的基取代了的。这里说的下列基有氟、氯、溴、碘、羟基、单羟基-(C1-C4)-烷基、二羟基-(C1-C4)-烷基或三羟基-(C1-C4)-烷基、三氟甲基、甲酰基、羧基酰胺基、单一(C1-C4)-烷氨基羰基、二一(C1-C4)-烷氨基羰基、硝基、(C1-C7)-烷氧基、(C1-C7)-烷基、(C1-C7)-烷氧基羰基、氨基、(C1-C7)-烷氨基、二一(C1-C7)-烷氨基、羧基、羧基甲氧基、氨基-(C1-C7)-烷基、(C1-C7)-烷氨基-(C1-C7)-烷基、二一-(C1-C7)-烷氨基-(C1-C7)-烷基、-(C1-C7)-烷氧基羰基甲氧基、氨基甲酰基、氨磺酰基、(C1-C7)-烷氧基磺酰基、-(C1-C8)-烷基磺酰基、磺基-(C1-C8)-烷基、呱基-(C1-C8)-烷基和-(C1-C6)-烷氧基羰基氨基。在Het、Het-(C1-C6)-烷基、Het-(C3-C8)-环烷基、Het-(C3-C8)-环烷基-(C1-C4)-烷基、Het-(C3-C8)-环烷氧基-(C1-C4)-烷基、Het-硫代-(C1-C6)-烷基、Het-硫代-(C3-C8)-环烷基、Het-硫代-(C3-C8)-环烷基、-(C1-C4)烷基这些基中Het务代表一个5至7环节的单环体系的基或8至10环节的双环体系的基，该不体系可连接上一苯基端环，或以是芳香的，可以部分氢化或完合氢化，可以含有来自N、O、S、NO、SO、SO2这组基中的一个、二个、三个或四个不相同的其作为其杂原素，可以被1至6个羟其取代，而且在此情况此环状体系正如对a1中的(C6-C14)-芳基阐述过和、或和氧基进行过一次、二次或三次取代那样。或a2)为式Ⅷ所示的或式Ⅷ＊所示的基R1a-w(VIII)
式中R1α和R1α#有如a1)中R1#一样的意义,W或W#代表-CO-、-CS-、-O-CO-、-SO2、-SO-、-S-、-NHSO2-、-NCCO-、-CH(OH)-、-N(OH)-或-CO-V-，其中V为带有1至10个氨基酸的缩氨酸；或者式中R1和R1#各自独立地和R11和R11#及支撑这些基的原子一起形成单环的或二环的、饱和的或部分不饱和的、具有5-12个环节的环状体系，此环状体系除了碳以外还或含有一个硫原子，此硫原子必要时可被氧化成亚砜或砜。a3)代表由天然存在的丁醛糖、戊醛、已醛糖、戊酮糖、已酮糖、脱氧醛糖、氨基醛糖和低聚糖以及它们的立体异构体衍生的葡萄基、最好是呋喃型葡萄糖基或吡喃葡萄糖基；R2和R2#各自独立地有如R1或R1#或a1)和a2)中一样的意义或和R4或R4#及支撑这些基的原子一起形成单环或双环的、饱和或部分不饱和的、具有5至12个环节的环状体系，或者和R3或R3#及支撑这些基的原子一起形成饱和的或部分不饱和的具有3至12个环节的环状体系；R3和R3#各自独立的为氢或(C1-C3)-烷基；R4和R4#各自独立地为氢或(C1-C8)-烷基；R5、R5#和R5##各自独立地为氢、羟基、氨基或羧基，或者和R6、R6#或R6##与支撑它们的碳原子一起各自独立地形成一个酮基。R6、R6#和R6##各自独立地为氢或(C1-C6)-烷基或如果=O，则R6和R6#在此情况下可以形成一个共同的键；R7为氢、羟基或(C1-C6)-烷基；R8和R8#各自独立地为氢或(C1-C8)-烷基，或者和R9或R9#及支撑这些基的原子形成单环或双环的、饱和或部分不饱和的、具有5至12个环节的环状体系；R9和R9#各自独立地有如R1或R1#在a1)中一样的意义，代表羟基或(C1-C4)-烷酰氧基，或者和R10或R10#及支撑这些基原子一起形成饱和的或部分不饱和的、具有3至12个环节的环状体系，或者和R11或R11#及支撑这些基的原子一起形成单环的或双环的、饱和的或部分不饱和的、具有5至12个环节的环状体系，该环状体系除碳外还可以含有1个硫原子，此硫原子必要时可被氧化成亚砜或砜；或者可含1个氮原子，这里的环状体系必要时可被氨基取代；R10和R10#各自独立地为氢或(C1-C6)-烷基；R11和R11#各自独立地为氢、羟基(C1-C4)-烷酰氧基或(C1-C8)-烷基；R12、R12#、R13和R13#各自独立地为氢、(C1-C8)-烷基(该(C1-C8)-烷基是可以被氨基、(C1-C4)烷氨基、二一(C1-C4)烷氨基、巯基、羧基、羟基或(C1-C4)-烷氧基取代的)、(C3-C7)-环烷基、(C1-C4)-烷氧基羰基、(C6-C14)-芳基、(C6-C14)-芳基-(C1-C4)-烷氧羰基(这些基在其芳基部分，如在R1或R1#中所述，是可以被取代的)、Het或Het-(C1-C4)烷基(其中Het有如R1或R1#处所述一样的意义)；或者其中R12和R13或R12#和R13#与支撑它们的氮原子一起形成单环的或双环的、饱和的、部分不饱和的或芳香的不状体系，此环状体系除了碳以外还可含有1个或2个氮原子，1个硫原子或一个氧原子作为其它环节，并可被(C1-C2)-烷基取代。在式I所示的上述化合物中，主链的一个或几个酰胺基-(CONH-)可以被-CH2NR14-、-CH2S-、-CH2O#-、OCH2-、-CH2-CH2-、-CH=CH-(顺式)或反式、-COCH2-、-CO(OH)CH2-、-CH2SO-、-CH2SO2-、-COO-、-P(O)(OR15)CH2-和P(O)OR15NH取代，或者也可被具有相反极性的酰胺基(-NHCO)取代；其中R14和R15各自独立地代表氢或(C1-C4)-烷基；该方法的特征在于使带有端羧基的部分或其可反应的衍生物和带有游离氨基的相应部分偶合，必要时使为了保护其它官能基而暂时引入的保护基分裂，并在必要时将这样获得化合物转化成其在生理上可以接受的盐。
2.按权利要求1所述的式Ⅰ所示化合物的制备方法，其特征在于带星号和不带星号的一些基和符号是各自相同的。
3.按权利要求1至2所述的式Ⅰ所示化合物制备方法，其特征在于化合物有两个对称原子。
4.按权利要求1至3所述的式Ⅰ所示化合物及其在生理上可以接受的盐的制备方法，其特征在于Y代表式Ⅱ所示的基或式Ⅲ所示的基;l、m、A、A＊、D、D＊、n、n＊、O、O＊、P和P＊有如权利要求1中一样的意义;E、E＊、F、F＊、G和G＊各自独立地代表天然的或非天然的α-氨基酸或α-亚氨基酸;R1和R1＊各自独立地代表a1)为氢、羧基、(C1-C16)-烷基、单环的(C3-C12)-环烷基、双环的(C3-C12)-环烷基、(C3-C12)-环烷基-(C1-C6)-烷基、(C6-C10)-芳基、(C6-C10)-芳氧基-(C1-C6)-烷基或(C6-C10)-芳基-(C1-C6)-烷基、Het、Het-(C1-C6)-烷基、Het-(C5-C6)-环烷基、Het-硫代-(C1-C4)-烷基、Het-硫代(C5-C6)-环烷基、或NR12R13基或NR12＊R13＊基在以上其中(C1-C16)-烷基在此情况下有一个不饱和键和在此情况下是被下列基中多至2个相同的或不同的基取代了的，被多至六个羟基或多至四个(C1-C8)-烷酰氧基取代了的。这里说的下列基有羟基、(C1-C4)烷氧基、氨基甲酰基、(C1-C8)-烷酰氧基、羧基、(C1-C4)-烷氧基羰基、氟氨基、(C1-C7)-烷氨基、二-(C1-C7)-烷氨基、(C1-C6)-烷氧基羰基氨基、苄氧基羰基、苄氧基羰基氨基、9-芴基甲氧基羰基氨基、(C1-C4)-烷基磺酰、CONR12R13基或CONR12＊R13＊基;在单环的(C3-C12)-环烷基或双环的(C3-C12)-环烷基、(C3-C12)-环烷基-(C1-C6)-烷基这些基中，环烷基部分在此情况下是各被下列基中的一个或二个相同的或不同的基取代了的。这里说的下列基有氟、羧基、羟基、(C1-C7)-烷氧基、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基羰基、氨基、(C1-C6)-烷氧基羰基氨基、苄氧基羰基氨基、(C1-C4)-烷基氨基和二-(C1-C4)-烷基氨基;在(C6-C10)-芳基、(C6-C10)-芳氧基-(C1-C6)-烷基或(C6-C10)-芳基-(C1-C6)烷基这些基中，芳基部分在此情况下是各被下列基中的一个、二个或三个相同的或不同的基取代了的。这里说的下列基有氟、氯、溴、羟基、羟基-(C1-C4)-烷基、羧基酰胺基、(C1-C4)-烷基氨基羰基或二-(C1-C4)-烷基氨基羰基、(C1-C4)-烷氧基、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基羰基、氨基、(C1-C4)-烷基氨基、二-(C1-C4)-烷基氨基、羧基、氨基甲酰基、(C1-C4)-烷氧基羰基氨基;在Het、Het-(C1-C6)-烷基、Het-(C5-C6)-环烷基、Het-硫代-(C1-C4)-烷基、Het-硫代-(C5-C6)-环烷基这些基中，Het各代表5至6节的单环环状体系的基或8或10节的双环环状体系的基，此环状体系可以是芳香族的，可以被部分氢化或完全氢化，此环状体系可以含有来自N、O、S、NO、SO、SO2这组基中的一个、二个、三个或四个不同的基作为杂元素，此环状体系可以被1至4个羟基取代，并在此情况下有如(C6-C10)-芳基在a1)中一样意义和/或被氧基进行一次或二次取代。a2)为式Ⅷ或式Ⅷ＊所示的基R1a-w (Ⅷ) R1a＊-w＊(Ⅷ＊)式中R1a和R1a＊有如R1或R1＊在a1)中一样的意义，W或W＊代表-CO-、-O-CO-、-SO2-、-SO-、-S-、-NHCO-或-CH(OH)-，或式中R1和R1＊各自独立地和R11或R11＊及支撑这些基的原子一起形成单环的、饱和的或部分不饱和的、有5-8个环节的环状体系，此环状体系除了碳以外还可以含有一个硫原子，该硫原子必要时可氧化成亚砜或砜;a3)为有如权利要求1中一样意义的糖基;R2和R2＊各自独立地代表b1)为氢、羧基、(C1-C10)-烷基、(C3-C12)-环烷基、(C3-C12)-环烷基-(C1-C3)-烷基、(C6-C14)-芳基、(C6-C14)-芳基-(C1-C3)-烷基或Het-(C1-C6)-烷基，在以上基中(C1-C10)-烷基在此情况有一个或二个不饱和键，并在此情况下是被下列基中多至3个相同的或不同的基取代了的。这里说的下列基有羟基、(C1-C7)-烷氧基、(C1-C7)-烷硫基、(C1-C7)-烷基亚硫酰、(C1-C7)-烷基磺酰、(C1-C7)-烷酰氧基、羧基、(C1-C7)-烷氧基羰基、氯溴、氨基、脒基、呱基、N，N′-二-(苄氧基羰基)-呱基、氨基甲酰胺基、(C7-C15)-芳烷氧基羰基、(C1-C5)-烷氧基羰基氨基、(C7-C15)-芳烷氧基羰基氨基或9-芴基甲氧基羰基氨基;在(C6-C14)-芳基、(C6-C14)-芳基-(C1-C3)-烷基中，芳基部分在此情况下是各被下列基中的一个、二个或三个相同的不同的基取代了的。这里说的下列基有氟、氯、溴、碘、羟基、(C1-C7)-烷氧基、(C1-C7)-烷基、(C1-C7)-烷氧基羰基、氨基和三氟甲基;在Het-(C1-C6)-烷基中，Het代表5或6节单环的或9至10节双环的、在此情况下部分或完全被氧化了的，有至少1个碳原子、1-4个氮原子和/或1-2个硫原子和/或1-2个氧原子作为环节的芳香物质的基，此基如权利要求1中所述，被进行过一次或二次取代。b2)R2和R2＊各自独立和R4或R4＊及支撑这些基的原子一起形成吡咯烷或哌啶，还可使吡咯烷或哌啶各和环戊基、环己基或苯基进行端环连接。或者和R3或R3＊及支撑这些基的原子形成饱和的或部分不饱和的，有3-8个环节的环状体系;R3和R3＊各自独立地为氢、甲基或乙基;R4和R4＊各自独立地为氢、(C1-C4)-烷基;R5、R5＊、和R5＊＊各自独立地有如权利要求1中一样的意义;R6、R6＊、R6＊＊各自独立地为氢、(C1-C4)-烷基;R7为氢、羟基或(C1-C4)-烷基;R8和R8＊各自独立地为氢、(C1-C8)-烷基或和R9或R9＊及支撑这些基的原子一起形成吡咯烷或哌啶，还可使吡啶烷或哌啶各和环戊基、环己基或苯基进行端环连接;R9和R9＊各自独立地有如R2或R2＊在b1)中一样的意义，或为(C1-C8)-烷酰氧基，或和R10或R10＊及支撑这些基的原子一起形成饱和的或部分不饱和的、有5至12个环节的环状体系;或和R11或R11＊及支撑这些基的原子一起形成单环的或双环的、饱和的或部分不饱合的有5-12个环节的环状体系;该环状体系除碳以外还可含有1个硫原子，此硫原子必要时可氧化成亚砜或砜;R10和R10＊各自独立地为氢或(C1-C4)-烷基。R11和R11＊各自独立地为氢羟基(C1-C4)-烷酰氧基或(C1-C4)-烷基R12、R12＊、R13和R13＊各自独立地为氢、(C1-C8)-烷基、(C1-C4)-烷氧基羰基、(C6-C10)-芳基、(C6-C10)-芳基-(C1-C4)-烷氧基羰基、Het或Het-(C1-C4)-烷基;在以上的基中(C1-C8)-烷基可以被氨基、(C1-C4)-烷基氨基、二-(C1-C4)-烷基氨基、羧基、羟基或(C1-C4)-烷氧基取代;((C6-C10)-芳基，如在R1或R1＊中所述，是可以取代的;在Het或Het-(C1-C4)-烷基中，Het有如在R1或R1＊中所述的同样的意义。在式Ⅰ所示的上述化合物中，主链的一个或几个酰胺基(-CONH-)可以被由-CH2NR14-、-CH2O-、-OCH2-、-CH2-CH2-、-COCH2-、-CH(OH)CH2-、-COO-组成的这组基中的基取代，或也可被具有相反极性的酰胺基(-NHCO-)取代;R14代表氢或(C1-C4)-烷基
5.按权利要求1至4所述的式Ⅰ所示化合物及其在生理上可以接受的盐的制备方法，其特征在于Y代表式Ⅱ所示的基或式Ⅲ所示的基;l、m、A、A＊、D、D＊、n、n＊、O、O＊有如权利要求1中一样的意义，P和P＊代表1;R1和R1＊各自独立地代表氢、羧基、(C1-C10)-烷基、(C3-C8)-环烷基、(C3-C8)-环烷基-(C1-C10)-烷基、苯基-(C1-C8)-烷基(此苯基-(C1-C8)-烷基如在权利要求4中一样，在苯基部分是可以取代的)、在此情况下受保护的单氨基-(C1-C12)-烷基或二氨基-(C1-C12)-烷基或氨基-(C6-C10)-芳基-(C1-C4)-烷基或氨基(C3-C10)-环烷基-(C1-C4)烷基、单羟基-(C1-C10)-烷基、二羟基-(C1-C10)-烷基、三羟基-(C1-C10)-烷基、四羟基-(C1-C10)烷酰、五羟基-(C1-C10)-烷基或六羟基-(C1-C10)-烷基或单羟基-(C1-C10)-烷酰、二羟基(C1-C10)-烷酰、三羟基-(C1-C10)-烷酰、四羟基-(C1-C10)-烷酰、五羟基-(C1-C10)-烷酰、六羟基-(C1-C10)-烷酰、(C1-C4)-烷氧-(C1-C10)-烷基、(C1-C4)-烷氧基羰基-(C1-C10)-烷基、(C1-C16)-烷基磺酰、(C1-C8)-烷基亚磺酰、单羟基-(C1-C8)-烷基磺酰、二羟基-(C1-C8)-烷基磺酰、三羟基-(C1-C8)-烷基磺酰、单羟基-(C1-C8)-烷基亚磺酰、二羟基-(C1-C8)-烷基亚磺酰、三羟基-(C1-C8)-烷基亚磺酰、单-(C1-C8)-烷酰氧基-(C1-C10)-烷基、二-(C1-C8)-烷酰氧基-(C1-C10)-烷基、三-(C1-C8)-烷酰氧基-(C1-C10)-烷基、或四-(C1-C8)-烷酰氧基-(C1-C10)-烷基、(C1-C14)-烷酰、在此情况下受保护的氨基-(C1-C11)-烷酰、二-(C1-C7)-烷基氨基-(C2-C11)-烷酰、(C1-C9)-环烷基羰基、被氨基取代了的(C3-C9)-环烷基羰基、被氨基取代了的(C3-C9)-环烷基磺酰、(C6-C10)-芳基-(C2-C11)-烷酰、(C6-C10)-芳氧基-(C2-C11)-烷酰、在此情况下被氨基、卤素、(C1-C7)-烷基、(C1-C7)-烷氧基或(C1-C7)-烷氧基羰基取代了的苯酰、苯磺酰或(C6-C10)-芳基-(C1-C4)-烷基羰基或(C6-C10)-芳基-(C1-C4)-磺酰、(C1-C10)-烷氧基羰基、被取代了的(C1-C10)-烷氧基羰基、(C6-C14)-芳基-(C1-C6)-烷氧基羰基、通过在此情况下受保护的氨基和羟基取代了的(C6-C10)-芳基-(C1-C8)-烷基、(C3-C10)-环烷基-(C1-C8)-烷基或(C1-C10)-烷基、9-芴基甲氧基羰基、己酮糖基、戊酮糖基、脱氧己酮糖基、脱氧戊酮糖基、己醛糖基、戊醛糖基、脱氧己醛糖基、脱氧戊醛糖基、2-氨基-2-脱氧己醛糖基、2-乙酰胺基-2-脱氧己糖基、乳糖基或麦芽糖基(这里被连接的糖可以存在于吡喃糖或呋喃糖)、Het-(C1-C6)-烷基、Het-羰基或Het-磺酰、在这里Het各代表呋喃基、噻嗯基、苯并噻嗯基、苯基二氧杂环戊基、吡咯烷基、咪唑基、异恶唑基、噻唑基、吡唑基、三唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三嗪基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉代、硫代吗啉代、四氢呋喃基、四氢吡咯基、四氢噻嗯基、吲哚基、醌醇基或异醌醇基，这里这些基也可以被来自(C1-C4)-烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)-烷氧基羰基、(C1-C4)-烷氧基羰基氨基、羟基、氨基、单-(C1-C4)-烷基氨基或二-(C1-C4)-烷基氨基和氧桥这组基中的一个或两个相同的或不同的基取代;R2和R2＊各自独立地为氢、羧基、(C1-C8)烷基或(C3-C10)-环烷基、(C3-C10)-环烷基-(C1-C3)-烷基、(C1-C4)-烷基-(C3-C10)-环烷基-(C1-C3)-烷基、(C6-C10)-芳基、(C6-C10)-芳基-(C1-C3)-烷基或Het-(C1-C4)-烷基;在以上的基中(C1-C8)-烷基是被下列基中多至2个相同的或不同的基取代了的。这里说明的下列基有羟基、(C1-C4)-烷氧基、(C1-C4)-烷硫基、(C1-C4)-烷基亚硫酰、(C1-C4)-烷基硫酰、(C1-C4)-烷酰氧基、羧基、(C1-C4)-烷氧基羰基、氨基、咪基、呱基、N，N′-二-(苄氧基羰基)-呱基、氨基甲酰基、(C6-C10)-芳基-(C1-C3)-烷氧基羰基、(C1-C5)-烷氧基羰基氨基、(C6-C10)-芳基-(C1-C3)-烷氧基羰基氨基;在(C6-C10)-芳基和(C6-C10)-芳基-(C1-C3)-烷基中在此情况下芳基部分是被下列基中的一个、两个或三个相同的或不同的基取代了的。这里说的下列基有氟、氯、溴、羟基、(C1-C4)-烷氧基、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基羰基和氨基;在Het-(C1-C4)-烷基中，Het有如R1或R1＊中一样的意义;R3和R3＊各自独立地为氢或甲基;R4和R4＊各自独立地为氢或甲基;R5、R5＊和R5＊＊各自独立地为氢、羟基、氨基或羧基;R6、R6＊和R6＊＊各自独立地为氢或甲基;R7为氢、羟基或甲基;R8和R8＊各自独立地为氢、甲基、乙基或正丙基，或和R9或R9＊及支撑这些基的原子一起形成1，2，3，4-四氢异喹啉或2-氮杂二环辛烷-构架;R9和R9＊各自独立地有如权利要求4中R2或R2＊一样的意义，或为(C1-C8)-烷酰氧基，或和R10或R10＊及支撑这些基的原子一起形成具有5至7个环节的环状体系;或和R11或R11＊形成一个硫代苯并二氢吡喃体系，该体系的硫原子必要时可以氧化成砜;R10和R10＊各自独立地为氢或甲基;R11和R11＊有如权利要求4中一样的意义;式Ⅰ所示的上述化合物中，主链的一个或几个酰胺基，如同权利要求4中所阐明的那样，是可以被代替的。R14代表氢或甲基。
6.权利要求1至5所述的式Ⅰ所示化合物及其在生理上可接受的盐的制备方法，其特征在于R1和R1＊各自独立地代表a1)氢、羧基、(C1-C6)-烷基磺酰、(C1-C8)-烷基亚磺酰、(C1-C8)-单羟基烷基磺酰、(C1-C8)-二羟基烷基磺酰、(C1-C8)-三羟烷基磺酰、羟基-(C1-C10)-烷酰、单羟基-(C1-C4)-烷基、二羟基-(C1-C4)-烷基、三羟基-(C1-C4)-烷基或四羟基-(C1-C4)-烷基、(C1-C8)-烷酰氧基-(C1-C10)-烷基、1，2-二乙酰氧基乙基、1，2，3-三乙酰氧基丙基、(C1-C14)-烷酰、氨基-(C1-C12)-烷酰、N-(C1-C4)-烷氧基羰基氨基-(C1-C8)-烷基、二-(C1-C7)-烷基氨基-(C2-C11)-烷酰、(C3-C9)-环烷基羰基、氨基-(C3-C8)-环烷基羰基、氨基-(C3-C8)-环烷基磺酰、苯基、(C6-C10)-芳基-(C2-C11)-烷酰、(C6-C10)-芳氧基-(C2-C11)-烷酰、在此情况下被卤素、氨基、(C1-C7)-烷基、(C1-C7)-烷氧基或(C1-C7)-烷氧基羰基取代了的苯甲酰或苯磺酰、在此情况下被卤素、氨基、(C1-C7)-烷基、(C1-C7)-烷氧基或(C1-C7)-烷氧基羰基取代了的苄基磺酰，苄基亚磺酰或苄硫基、氨基、(C1-C4)-烷氧基羰基氨基、(C1-C12)-烷酰(该(C1-C12)-烷酰是被羟基、氨基和必要时被苯基或环烷基取代了的)、在此情况下受到了保护的、被氨基取代了的(C6-C10)-芳基-(C1-C4)-烷基或(C3-C10)-环烷基-(C1-C4)-烷基或(C1-C8)-烷基、(C1-C10)-烷氧基羰基、被取代了的(C1-C10)-烷氧基羰基、(C6-C14)-芳基-(C1-C6)-烷氧基羰基、9-芴基甲氧基羰基、1-脱氧己酮糖基或1-脱氧戊酮糖基、己糖基或戊糖基、6-脱氧己糖基、氨基糖基、乳糖基、麦芽糖基(这里被结合的糖可以以吡喃糖或呋喃糖的形式存在)、Het、Het-羰基或Het-磺酰、Het-(C1-C6)-烷基、Het-(C1-C6)-烷酰、Het-(C1-C6)-烷基磺酰或Het-巯基-(C1-C3)-烷基羰基，Het在这里各代表吡咯基、咪唑基、吡啶基、嘧啶基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉代、喹啉基或异喹啉基;Het在这里也可被来自(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基羰基、(C1-C4)-烷氧基羰基氨基、羟基、氨基、单-(C1-C4)-烷基氨基或二-(C1-C4)-烷基氨基这组基中的一个或两个相同的或不同的基取代;R2和R2＊各自独立地代表氢、羧基、甲基、乙基、异丙基、正丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、正戊基、正己基、环己基、环戊基甲基、环己基甲基、环庚基甲基、4-甲基环己基甲基、1-十氢化萘甲基、2-十氢化萘甲基、苯基、苄基、2-苄乙基、1-萘甲基、2-萘甲基、2-甲基苄基、3-甲基苄基、4-甲基苄基、2，4，6-三甲基苄基、4-叔丁基苄基、4-叔丁氧基苄基、4-羟基苄基、4-甲氧基苄基、2，4-二甲氧基苄基、3，4-二羟基苄基、3，4-二甲氧基苄基、(苯并氧杂环戊-5-基)甲基、4-氯苄基、羟甲基、1-羟乙基、4-吡啶基、4-(N-氧撑吡啶基)、2-吡啶基甲基、3-吡啶基甲基、4-吡啶基甲基、2-(4-吡啶基)-乙基、2-噻嗯基甲基、3-噻嗯基甲基、2-(2-噻嗯基)乙基、2-(3-噻嗯基)乙基、吲哚-2-基-甲基、吲哚-3-基-甲基、(1-甲基-咪唑-4-基)甲基、咪唑-4-基-甲基、咪唑-1-基-甲基、2-噻唑基甲基、3-吡唑基甲基、4-嘧啶基甲基、2-苯并〔b〕噻嗯基甲基、3-苯并〔b〕噻嗯基甲基、2-呋喃基甲基、2-(甲基硫)乙基、2-(甲基亚磺酰)乙基、2-(甲基磺酰)乙基;R3、R3＊、R4、R4＊、R6、R6＊、R10和R10＊为氢;R5和R5＊各自独立地代表氢、羟基或氨基;R7为氢、羟基或甲基;R8和R8＊各自独立地为氢或和R9或R9＊及支撑这些基的原子形成一个1，2，3，4-四氢异喹啉或2-氮杂双环辛烷构架;R9和R9＊各自独立地有如R2或R2＊一样的意义或为羟基、乙酰氧基、叔丁氧基甲基、3-呱基丙基、氨基甲酰甲基、氨基甲酰乙基、羧基甲基-羧基乙基、巯基甲基、(1-巯基-甲基)乙基、氨基甲基、2-氨基乙基、3-氨基丙基、4-氨基丁基、N，N-二甲基氨基、N，N′-二-(苄氧基羰基)-呱基-丙基、2-苄氧基羰基乙基、苄氧基羰基甲基、叔丁基磺酰甲基或4-苄基羰基氨基丁基;R11和R11＊各自独立地为氢、羟基或乙酰氧基;在本发明的上述化合物中，主链的一个或几个酰胺基可以被-CH2NR14-或-CH(OH)CH2-代替，R14代表氢或甲基;
7.按权利要求1至6所述的式Ⅰ所示化合物及其在生理上可接的盐的制备方法，其特征在于R1和R1＊各自独立的地代表a1)氢、羧基、(C1-C6)-烷基磺酰、(C1-C8)-单羟基烷基磺酰或(C1-C8)-二羟基烷基磺酰、单羟基-(C1-C3)-烷基、二羟基-(C1-C3)-烷基或三羟基-(C1-C3)-烷基、(C1-C8)-烷氧基羰基、(C1-C14)-烷酰基、氨基-(C1-C12)-链烷酰基、(C6-C10)-芳基-(C1-C4)-烷氧基羰基、(C6-C10)--芳基-(C1-C4)-烷基羰基、9-芴基甲氧基羰基、(C1-C4)-烷酰氧基-(C1-C6)-烷基、1，2-二乙酰氧基乙基、1，2，3-三乙酰氧基丙基、苯基、在此情况下被卤素、氨基、(C1-C4)烷基或甲氧基取代了的苯磺酰、在此情况下被卤素、氨基、(C1-C4)烷基或甲氧基取代了的苄基磺酰、苄基亚磺酰或苄基硫基、Het-或Het-磺酰、Het-(C1-C4)-烷酰、Het-(巯基-(C1-C3)-烷基羰基、氨基-(C3-C6)-环烷基羰基、在此情况下受到保护的、被氨基取代了的苯基或环己基-(C1-C6)-烷基、氨基、(C1-C4)-烷氧基羰基氨基、苄氧基羰基氨基、1-脱氧己酮糖基或1-脱氧戊酮糖基、己糖基或戊糖基;在以上基中Het各代表吡咯酰、咪唑基、吡啶基、嘧啶基、吡咯烷基、喹啉基、异喹啉基、哌啶基或吗啉代、Het也可被来自甲基、氨基和(C1-C4)-烷氧基羰基氨基这组基中的一个或二个相同的或不同的基取代;(C1-C8)-烷酰是被羟基和氨基取代了的，和在此情况下是被苯基或环己基取代了的;在1-脱氧己酮糖或1-脱氧戊酮糖基、己糖基或戊糖基这些基中被结合的糖可以以吡喃糖或呋喃糖的形式存在。R2和R2＊各自独立地代表氢、甲基、乙基、异丙基、正丙基、正丁基、异丁基、另丁基、戊基、己基、环戊基甲基、环己基甲基、4-甲基环己基甲基、苄基、2-苄基乙基、1-萘基甲基、2-萘基甲基、2-甲基苄基、3-甲基苄基、4-甲基苄基、2，4，6-三甲基苄基、4-叔丁基苄基、4-甲氧基苄基、3，4-二羟基苄基、2，4-二甲氧基苄基、3，4-二甲氧基苄基、2-吡啶基甲基、3-吡啶基甲基、4-吡啶基甲基、3，4-亚甲基二羟苄基或2-(4-吡啶基)乙基;R3、R3＊、R4、R4＊、R6、R6＊、R7、R10和R10＊为氢;R5和R5＊各自独立地为氢或羟基;R8和R8＊各自独立地有如权利要求6中一样的意义;R9和R9＊各自独立地有如权利要求6中R9和R9＊一样的意义;R11和R11＊各自独立地有如权利要求6中一样的意义。
8.按权利要求1至7所述的式Ⅰ所示化合物及其在生理上可接受的盐的制备方法，其特征在于Y代表Ⅲ所示的基L为0或1;m为1;A、A＊、D和D＊有如权利要求1中一样的意义;n、n＊、O、O＊、P和P＊各自独立地为0或1;E、E＊、F、F＊、G和G＊各自独立地表示来自Val.Lys、Lys(2)、Phe、Chg、Ser、Asn、Gly、Ile、Tbg、Nva或Npg这系列的氨基酸;R1和R1＊各自独立地为氢、羧基、甲磺酰、叔丁基磺酰、叔丁氧基羰基、2-羟乙基磺酰、1，2，3-三羟基丙基、1，2，3-三乙酰氧基丙基、苄氧基羰基、4-甲基苯磺酰、4-氯苄硫基、苄亚磺酰、4-氯苄磺酰、十六磺酰、4-氨基-1-哌啶基-磺酰、N-叔丁氧基羰基-4-氨基-1-哌啶基-磺酰、4-氨基-1-哌啶基-羰基、N-叔丁氧基羰基-4-氨基-1-哌啶基-羰基、2-氨基-3-苯基-丙基、N-叔丁氧基羰基-2-氨基-3-苯基-丙基、2-氨基-1-羟基-4-甲基-戊基、脱氧果糖-1-基、甘露呋喃糖基、4-氨基环己基羰基、2-吡啶基乙酰基、4-吡啶基硫基-乙酰基、2-喹啉基羰基、1-萘基乙酰基、1-萘氧基乙酰基、1-(4-吡啶基)乙磺酰、12-氨基十二烷酰、4-(N-氧撑吡啶基)、4-吡啶基、十四烷酰、苯基、氨基或叔丁氧基羰基氨基;R2和R2＊各自独立地为氢、2-(4-吡啶基)乙基、异丙基、异丁基、正戊基、苄基、3，4-亚甲基二羟苄基、2，4-二甲氧基苄基、4-叔丁基苄基、2-苄基乙基或环己基甲基;R3、R3＊、R4、R4＊、R6、R6＊、R7、R10和R10＊为氢;R5和R5＊各自独立地为氢或羟基;R8和R8＊为氢，或和R9或R9＊及支撑这些基的原子一起形成一个1，2，3，4-四氢喹啉-3，4-二基-体系;R9和R9＊各自独立地为氢、羟基、乙酰氧基、正丙基、异丙基、异丁基、氨基乙基、4-氨基丁基、羟甲基、叔丁氧基甲基、氨基羰基甲基、2-苄氧基羰基-乙基、4-丙氧基羰基氨基-丁基、N，N°-二-(苄氧基羰基)、呱基-丙基、环己基、环己基甲基、苄基、2-苯基-乙基、4-羟基苄基、4-甲氧基-苄基、4-叔丁氧基苄基1-萘基甲基、2-噻嗯基甲基、1-咪唑基-甲基、3-吲哚基-甲基、4-吡啶基甲基、4-(N-氧撑吡啶基)甲基、2-甲硫基-乙基、2-甲磺酰-乙基、叔丁磺酰-甲基或2-羧基-乙基;R11和R11＊各自独立地为氢、羟基或乙酰氧基;在上述化合物中，主链的一个或几个酰胺基(-CONH-)可以被-CH2NH-或-CH(OH)CH2-代替。
9.按权利要求1至8所述的式Ⅰ所示化合物及其在生理上可以接受的盐的制备方法，其特征在于l＝0;n＝1;n+o+p＝1;D和D＊代表式Ⅵ或Ⅵ＊所示的基;R1和R1＊为(C1-C12)-烷基磺酰，该(C1-C12)-烷基磺酰在此情况下可被来自羟基、氨基或羧基这些基中的多至3个相同的或不同的基取代;R2和R2＊各自独立地为氢、羧基、甲基、乙基、异丙基、正丙基、正丁基、异丁基、另丁基、戊基、己基、环己基、环戊基甲基、环己基甲基、环庚基甲基、4-甲基环己基甲基、1-十氢化萘基甲基、2-十氢化萘基甲、苯基、苄基、2-苄基乙基、1-萘基甲基、2-萘基甲基、2-甲基苄基、3-甲基苄基、4-甲基苄基、2，4，6-三甲基苄基、4-叔丁基苄基、4-叔丁氧基苄基、4-羟基苄基、4-甲氧基苄基、2，4-二甲氧基苄基、3，4-二羟基苄基、3，4-二甲氧基苄基、(苯并二氧杂环戊烷-4-基)甲基、4-氯苄基、羟甲基、1-羟乙基、2-吡啶基甲基、2-吡啶基甲基、4-吡啶基甲基、2-(4-吡啶基)乙基、2-噻嗯基甲基、3-噻嗯基甲基、2-(2-噻嗯基)乙基、2-(3-噻嗯基)乙基、吲哚-2-基甲基、吲哚-3-基-甲基、(1-甲基-咪唑-4-基)甲基、咪唑-4-基-甲基、咪唑-1-基-甲基、2-噻唑基甲基、3-吡唑基甲基、4-嘧啶基甲基、2-苯并〔b〕噻嗯基甲基、3-苯并〔b〕噻嗯基甲基、2-呋喃基甲基、2-(甲硫基)乙基、2-(甲基亚磺酰)乙基或2-(甲基磺酰)乙基;R3、R3＊、R4、R4＊、R6、R6＊、R11和R11＊为氢;R5和R5＊为羟基;R9和R9＊有如在权利要求8中一样的意义;
10.含有按权利要求1至8所述的式Ⅰ所示化合物的药剂的制备方法，其特征在于将此化合物和在此情况下与一种或几种载体一起制成合适的服用形式。
11.按权利要求1至9所述的式Ⅰ所示化合物用作药物。
12.按权利要求1至9所述的式Ⅰ所示化合物用来抑制后传染病毒蛋白酶。
13.按权利要求1至9所述的式Ⅰ所示化合物用于治疗获得性免疫力衰减综合病症。
全文摘要
本发明涉及式I所示的化合物，涉及它们的制备方法，以及涉及它们抑制后传染病毒蛋白酶的应用。式中A、Y、R
文档编号C07D217/26GK1050545SQ9010804
公开日1991年4月10日 申请日期1990年9月27日 优先权日1989年9月28日
发明者咔尔-汗斯·布斯, 伯恩徳·思托瓦瑟, 笛特·露帕尔特, 克里思托夫·玫可思那, 阿诺德·皮森, 居塔·汉森, 乔肯·可诺利 申请人:赫彻斯特股份公司

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