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2021-02-02 13:02:21|
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起点商标网 专利名称：新的杂环化合物及其制备方法
技术领域：
本发明涉及可用作为药用化合物，具体的是用作血小板活性因子(PAF)拮抗剂的新型的杂环化合物和它们的盐。
PAF是一种从人和其它动物细胞中释放的化学物质，它是由下列分子式所表示的磷酸胆碱的乙酰甘油醚。
其中k是整数15或17。
PAF是有生理活性的并会引起导气管平滑肌收缩、使血管渗透增加、血小板凝聚和血压降低等。人们认为PAF是一种诱发哮喘、炎症、血栓形成、休克、肾炎和其它症状的因子。因此，能够对抗PAF的生理活性的物质的研究正在进行，且至今已报导了几种抗PAF剂(例如，U.S.专利4，734，280、EP-A-115979、EP-A-178261、EP-A-144804、EP-A-142801、EP-A-176927、EP-A-252823和EP-A-253711)。
本发明者发现新的杂环化合物(包括它们的盐)的化学结构不同于已知的抗PAF剂，它们具有潜在的抗PAF活性，以这个发现为基础，他们现在已完成了本发明。
因此，本发明的目的是提供这类新的杂环化合物和它们的盐。
本发明提供了如下所示通式(Ⅰ)的杂环化合物和它们的盐。
在上述分子式(Ⅰ)中，在上式中所采用的取代基分别定义如下l代表整数0或1;
m代表整数0、1或2;
n代表整数1或2，l和n的总和为1或2;
R1代表氢原子、低级烷基、分子式
的基团(A是氧原子或硫原子)或分子式为-SO2R4的基团;
R2代表氢原子或低级烷基;
R3代表氢原子或低级烷基;
R4代表被取代的或未被取代的芳基、低级烷基、芳烷基、低级烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、分子式为
的基团、环烷基或分子式为
的基团;在被取代的芳基中的取代基或取代基中的一个是分子式为-O-R3的基团、硝基、卤原子、氰基、三卤代低级烷基、分子式为
的基团(B是O或N-OH)、分子式为
的氨基、分子式为
的基团、低级烷基或芳烷基;
R5和R6可以相同或不同，它们各自代表卤素原子、低级烷基、芳烷基或芳基，或R5和R6与邻近的氮原子一起，结合形成哌啶环、吗啉环或哌嗪环，它们在4位上可由低级烷基或芳烷基任意地取代;
R7代表氢原子、低级烷基、芳烷基、具有一个或多个选自低级烷基和卤素原子或酰基的取代基的芳基;
R8代表芳烷基、具有一个或多个选自低级烷氧基、低级烷基和卤素原子的取代基的芳基、分子式为
的基团，羟基或低级烷氧基;
R9和R10可以相同或不同，它们中的一个是氢原子或低级烷基，另一个是氢原子、低级烷基、羧基、低级烷氧基羰基、芳基羰基、芳烷基羰基、分子式为
的基团或分子式为
的基团;和R11和R12可以相同或不同，它们各自代表氢原子、低级烷基、芳烷基、芳基或环烷基或R11和R12与邻近的氮原子一起，结合而形成吡咯烷环、哌啶环、吗啉环或哌嗪环，它们的4位可由低级烷基或芳烷基任意地取代;
本发明还涉及它们在药物学上可接受的盐。
本发明的化合物如下更详细地描述。
在对用于上述分子式或此后将出现的分子式中的取代基的定义中，除另外指明外，术语“低级”意指含有1-6个碳原子的包括直链或支链的碳链在内的相应的基团。
因此，“低级烷基”包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、叔戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、1，2-二甲基丙基、己基异己基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基、3，3-二甲基丁、1-乙基丁基、2-乙基丁基、1，1，2-三甲基丙基、1，2，2-三甲基丙基、1-乙基-1-甲基丙基和1-乙基-2-甲基丙基。
“低级烷氧基”包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、异戊氧基、叔戊氧基、新戊氧基、2-甲基丁氧基、1，2-二甲基丙氧基、1-乙基丙氧基、己氧基等。
在对这里所出现的取代基的命名中，除另外指明外，术语“芳基”包括在其命名范围内的碳环或杂环芳基，它们可被各别选自由卤素原子、低级烷氧基、芳烷氧基、芳氧基、低级链烷酰基、芳烷基羰基、芳基羰基、氰基、硝基、氨基和一或二低级烷基氨基组成的基团的一至三个取代基任意地取代。
碳环芳基的典型实例是戊基、萘基、蒽基和菲基。
杂环芳基可以是例如吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基、喹啉基、异喹啉基、咪唑基和喹唑啉基。
“芳烷基”是通过用上述“芳基”取代上述的“低级烷基”的任何氢原子而衍生的基团。因此，当芳基是以苯基或萘基作为例子时，芳烷基包括苄基、乙氧苯基、1-苯乙基、3-苯丙基、2-苯丙基、1-苯丙基、1-甲基-2-苯乙基、4-苯丁基、3-苯丁基、2-苯丁基、1-苯丁基、2-甲基-3-苯丙基、2-甲基-2-苯丙基、2-甲基-1-苯丙基、1-甲基-3-苯丙基、1-甲基-2-苯丙基、1-甲基-1-苯丙基、1-乙基-2-苯乙基、1，1-二甲基-2-苯乙基、5-苯戊基、4-苯戊基、3-苯戊基、2-苯戊基、1-苯戊基、3-甲基-4-苯丁基、3-甲基-3-苯丁基、3-甲基-2-苯丁基、3-甲基-1-苯丁基、6-苯己基、5-苯己基、4-苯己基、3-苯己基、2-苯己基、1-苯己基、4-甲基-5-苯戊基、4-甲基-4-苯戊基、4-甲基-3-苯戊基、4-甲基-2-苯戊基、4-甲基-1-苯戊基、1-萘甲基、2-萘甲基、2-(1-萘基)乙基、2-(2-萘基)乙基、1-(1-萘基)乙基、1-(2-萘基)乙基、3-(1-萘基)丙基、3-(2-萘基)丙基、2-(1-萘基)丙基、2-(2-萘基)丙基、1-(1-萘基)丙基、1-(2-萘基)丙基、1-甲基-2-(1-萘基)乙基、1-乙基-2-(2-萘基)乙基、4-(1-萘基)丁基、4-(2-萘基)丁基、3-(1-萘基)丁基、3-(2-萘基)丁基、2-(1-萘基)丁基、2-(2-萘基)丁基、1-(1-萘基)丁基、1-(2-萘基)丁基、2-甲基-3-(1-萘基)丙基、2-甲基-3-(2-萘基)丙基、2-甲基-2-(1-萘基)丙基、2-甲基-2-(2-萘基)丙基、2-甲基-1-(1-萘基)丙基、2-甲基-1-(2-萘基)丙基、5-(1-萘基)戊基、5-(2-萘基)戊基、4-(1-萘基)戊基、4-(2-萘基)戊基、3-甲基-4-(1-萘基)丁基、3-甲基-4-(2-萘基)丁基、6-(1-萘基)己基、6-(2-萘基)己基、5-(1-萘基)己基、5-(2-萘基)己基、4-甲基-5-(1-萘基)戊基、4-甲基-5-(2-萘基)戊基、二苯甲基和三苯甲基。
这里所用的术语“芳氧基”包括在其意义内的碳环和杂环芳氧基。典型的碳环芳氧基是苯氧基、萘氧基、蒽氧基、菲氧基等，而典型的杂环芳氧基是吡咯氧基、呋喃氧基、噻吩氧基、吡啶氧基、嘧啶氧基、喹啉氧基、异喹啉氧基、喹唑啉氧基等。
“芳烷氧基”意指由上述“芳基”取代上述“低级烷氧基”中的一个任意的氢原子而得到的基团，更具体地说，包括下列实例，其中“芳基”仅指苯基苄氧基、苯乙氧基、1-苯乙氧基、3-苯丙氧基、2-苯丙氧基、1-苯丙氧基、1-甲基-2-苯乙氧基、4-苯丁氧基、3-苯丁氧基、2-苯丁氧基、1-苯丁氧基、2-甲基-3-苯丙氧基、2-甲基-2-苯丙氧基、2-甲基-1-苯丙氧基、1-甲基-3-苯丙氧基、1-甲基-2-苯丙氧基、1-甲基-1-苯丙氧基、1-乙基-2-苯乙氧基、1，1-二甲基-2-苯乙氧基、5-苯戊氧基和6-苯己氧基。
“环烷基”包括可由苯环任意地稠合的5-8个原子数的环烷基。典型的实例是环戊基、环己基、环庚基和下列分子式的基团
“卤素原子”作为上述“芳基”中的任意的取代基，它包括氟、氯、溴或碘原子。任意的取代基-O-R7中R7是低级烷基、芳烷基或芳基，所称谓的“低级烷氧基”、“芳烷氧基”或“芳氧基”可包括分别与上述实例对应的那些例子。“酰氧基”-O-R7(其中R7是酰基)包括甲酰氧基、乙酰氧基、丙酰氧基、丁酰氧基、异丁酰氧基、戊酰氧基、异戊酰氧基、新戊酰氧基和己酰氧基。
作为上述“芳基”的任意的取代基的-CO-R8中R8在所称谓的“芳烷基羰基”中是芳烷基，它包括将上述“芳基”取代上述“低级链烷酰基”中的一个任意的氢原子而衍生的基团。当芳基是苯基时，芳烷基羰基可以包括苯乙酰基、3-苯丙酰基、4-苯丁酰基、5-苯戊酰基和6-苯己酰基。任意的取代基“芳基羰基”典型地可包括诸如苯甲酰基和萘甲酰基的碳环芳羰基和诸如菸酸酰基的杂环芳羰基，它们可任意地具有至少一个选自由低级烷氧基、低级烷基和卤素所组成的基团中选择出来的取代基。
作为在上述“芳基”上的任意取代基的氨基羰基
包括一或二低级烷基氨基羰基、芳烷基氨基羰基、芳基氨基羰基、环烷基氨基羰基、低级烷基环烷基氨基羰基、芳基-低级烷基氨基羰基、芳烷基芳基氨基羰基、吡咯烷基羰基、哌啶基羰基、吗啉基羰基、哌嗪基羰基(它可在哌嗪环的4位上被低级烷基或芳烷基任意地取代)等。
作为在芳基上的任意取代基的氨基
是未被取代的氨基或一或二取代的氨基。氨基中的一个或多个取代基各自包括低级烷基、羧基、低级烷氧基羰基(如叔丁氧基羰基)、芳基羰基(如苯甲酰基)、芳烷基羰基(如苄基羰基)等。
作为在芳基上的任意取代基的“低级烷基”如上所述，并可进一步被下列分子式的基团所取代
作为芳基中的任意取代基的“芳烷基”的典型实例是苄基、三甲氧基苯乙基、咪唑基甲基和吡啶基甲基。
本发明的化合物(Ⅰ)可以形成盐。本发明的范围包括化合物(Ⅰ)的盐。这些盐包括与无机酸，例如盐酸、硫酸、硝酸、磷酸、氢溴酸和氢碘酸或和有机酸，例如乙酸、草酸、琥珀酸、柠檬酸、马来酸、苹果酸、富马酸、酒石酸、苦味酸、甲磺酸和乙磺酸的酸加成盐，与酸性氨基酸，例如谷氨酸、天冬氨酸的盐、由卤代烷基，例如氯代甲烷、溴代甲烷和碘代甲烷的季胺化作用而得到的季胺盐等。
由于不对称碳原子的存在，作为本发明的化合物可以存在几何异构体和光学异构体。这些异构体的单独分离形式或混合物形式均落入本发明的范围。
本发明的化合物(Ⅰ)可以通过采用利用骨架结构和各种取代基的特性的各种合成方法而制备。
如下给出了可采用的制备方法的典型实例。
方法1
在上述分子式中，R3、l、m和n均如上述分子式(Ⅰ)中所定义。
本发明的化合物中，分子式(Ⅰa)的氨基取代的吡咯并噻唑衍生物可以通过以相应的羧酸(Ⅱ)或它们的衍生物(例如酰基卤、酯、酸酐、酰胺)作为初始物，并采用用于合成胺的各种重排反应而制备。
用于形成化合物(Ⅱ)的酰基卤的卤原子是，例如氯原子或溴原子。可用作为形成化合物(Ⅱ)的酯的酯残基的是上述含有1-6个碳原子的直链或支链低级烷氧基和上述芳烷氧基等。作为形成酸酐的羧酸残基，这里可以是用于对称酸酐形成的分子式(Ⅱ)的羧酸残基和用于混合酸酐形成的烷基碳酸，对甲苯磺酸等的残基。
上述用于合成胺的重排反应是，例如霍夫曼(Hofman)重排、施密特(Schmit)重排和库尔提斯(Curtius)重排，以及它们的改进。
为了制备本发明的胺(Ⅰa)较好是采用包括通过将相应羧酸与叠氮钠反应而形成酰基叠氮或通过将羧酸和肼反应而得到腙，再将所得腙和亚硝酸反应，而使相应的羧酸转化为酰基叠氮的库尔提斯重排，然后将所获得的酰基叠氮进行热降解而给出分子式(Ⅲ)的异氰酸酯，并水解所述的异氰酸酯，较佳地，如下所列举的改良的库尔提斯重排中，以二苯基磷酰叠氮(DPPA)代替叠氮钠。
上述分子式中，R3、l、m和n如上述分子式(Ⅰ)中所定义。
在采用上述改良的库尔提斯重排的情况下，在加热或加热回流条件下，将化合物(Ⅱ)首先与叔丁醇中的二苯基磷酰叠氮反应，反应系在碱，例如三甲胺、三乙胺、N、N-二甲苯胺、吡啶、甲基吡啶或二甲基吡啶存在下进行。然后将所得到的氨基甲酸酯进行水解，较佳的酸水解包括用酸处理，例如三氟乙酸、盐酸、乙酸、氢溴酸、盐酸、氢溴酸-乙酸或所说的酸和苯甲醚或二噁烷的混合物处理。
起始化合物(Ⅱ)可以通过EP-A-252823或此后的参考实例中描述的方法容易地制备。
方法2
在上述分子式中，R3、R5、R6、l、m和n如上述分子式(Ⅰ)中所定义。
本发明的化合物中，分子式(Ⅰc)的那些脲基化合物可以通过将分子式(Ⅲ)的异氰酸酯和分子式(Ⅴ)的胺的反应而制备。
在这个方法中，异氰酸酯化合物(Ⅲ)在室温或加温下，与等摩尔量或过量的在非质子传递有机溶剂，如苯、甲苯、二甲苯、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、四氯化碳或乙腈中的化合物(Ⅴ)反应。
方法3
在上述分子式中，R3、l、m和n如上述分子式(Ⅰ)中所定义，R13是低级烷基、芳烷基或芳基。
在本发明的化合物中，分子式(Ⅰd)的这些碳酸酯衍生物可以通过将异氰酸酯(Ⅲ)与分子式(Ⅵ)的羟基化合物反应而制备。
因此，在方法1中制备胺的改进库尔提斯重排中，用乙醇或酚化合物或类似的羟基化合物代替叔丁醇可以给出氨基甲酸酯。
在这个方法中，在室温或加热下，如果需要的话，在如方法2中的非质子传递有机溶剂的存在下，将异氰酸酯化合物(Ⅲ)或化合物(Ⅱ)、二苯基磷酰叠氮和碱(如方法1中的)的混合物与等摩尔量或过量的化合物(Ⅵ)反应。
方法4
在上式中，R3、R4、、l、m和n如上式(Ⅰ)中所定义。
在本发明的化合物中，通式(Ⅰe)的那些酰胺化合物可以通过将胺(Ⅰa)或它的盐与通式(Ⅶ)的羧酸或它的反应衍生物以通常的方式进行酰胺化而制备。
作为化合物(Ⅶ)的反应衍生物，这里可以提出的是酰基卤，例如酰基氯和酰基溴;酰基叠氮;活性酯，例如具有N-羟基苯并三唑、N-羟基琥珀酰亚胺的酯等;不对称酸酐;烷基碳酸、对甲苯磺酸的混合酸酐等。
当化合物(Ⅶ)以游离羧酸的形式被使用时，反应最好在缩合剂，例如二环己基碳化二亚胺、1，1′-羰基二咪唑或二苯基磷酸叠氮(DPPA)存在下进行。
取决于起始物料，尤其是化合物(Ⅶ)的活性衍生物的类型，反应条件可在一定范围内变化。但是，通常较好是在对反应惰性的有机溶剂，例如吡啶、四氢呋喃、二噁烷、乙醚、N，N-二甲基甲酰胺、苯、甲苯、二甲苯、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、乙酸乙酯或乙腈之中，将起始化合物(Ⅰa)与等摩尔量或过量的别的起始化合物(Ⅶ)反应。
根据反应衍生物或当起始化合物(Ⅰa)是采用盐的形式时，在某些情况下反应较佳地是在碱，例如有机碱，如三甲胺、三乙胺、吡啶、甲基吡啶、二甲基吡啶、二甲苯胺或N-甲基吗啉，或无机碱，例如碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钠或氢氧化钾的存在下进行。吡啶也可作为溶剂。
最佳反应温度可根据反应衍生物的类型而变化，但是可以以合适的方法选择。
方法5
在上式中，R3、l、m和n如上式(Ⅰ)中所定义，R4是低级烷基、芳基或芳烷基。
本发明的脲基化合物(Ⅰf)可以通过将在方法1中所获得的胺与分子式(Ⅷ)的异氰酸酯反应而制备。
反应基本上以与方法2相同的方式进行。
方法6
在上式中，R3、R4、l、m和n如上式(Ⅰ)中所定义，且X是卤素原子。
卤素原子X是，例如氯原子或溴原子。
上述通式(Ⅰg)的磺酰氨化合物可以通过将在方法1中所得到的胺与通式(Ⅸ)的磺酰卤化合物反应而制备。
反应可以与方法4相同的方式进行，其中酰基卤被采用。因此，反应通常在对反应惰性的溶剂，例如丙酮、甲乙酮、乙醚、二噁烷、四氢呋喃、二甲基甲酰胺或二氯甲烷之中，在能够促进接受副产物卤代氢的反应的碱，例如氢氧化钠、氢氧化钾、吡啶、三乙胺、三甲胺、甲基吡啶、二甲基吡啶、二甲基苯胺或N-甲基吗啉的存在下，在室温或加热条件下进行。
尽管采用过量起始化合物(Ⅰa)代替上述用于促进反应的碱也可可能进行反应，但较佳地是在碱存在下将起始化合物(Ⅰa)与基本等摩尔量的化合物(Ⅸ)反应。
方法7
在上式中，R3、l、m和n如上式(Ⅰ)中所定义，R15是低级烷基，R16是与R15不同的低级烷基，R17是氢原子、与R15相同或与R16相同的基团，Y1和Y2是相同或不同的，它们各自是卤原子或有机磺酸残基。
上述卤原子是，例如碘原子、溴原子或氯原子。作为有机磺酸残基，这里可以是烷基磺酸残基(例如甲烷磺酰氧基和乙磺酰氧基)和芳基磺酸残基(例如苯磺酰氧基和甲苯磺酰氧基，尤其是对甲苯磺酰氧基)。
本发明的化合物中，分子式(Ⅰh)的一或二低级烷基氨基取代的化合物可以以通常的方法，通过起始物与方法1中所获得的胺的N-烷基化作用而制备。
为了制备一低级烷基氨基或对称二低级烷基氨基衍生物，将化合物(Ⅰa)与基本等摩尔的或每摩尔(Ⅰa)用两摩尔低级烷基卤或分子式(Ⅹ)的磺酸酯相反应。
两种烷基化反应可在相同的反应条件下进行。
因此，当在反应物中(Ⅹ)或(Ⅺ)中Y1或Y2是卤原子时，反应通常在有机溶剂，例如苯、甲苯、二甲苯、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、乙腈、二氯甲烷或二氯乙烷之中进行，尽管反应在这类溶剂不存在时也可进行。
反应较佳在室温下或加温下或加热回流下进行。
为了使反应顺利进行，较佳是在一定的条件下，往反应系统中加入仲碱或叔碱，例如吡啶、甲基吡啶、N，N′-二甲基苯胺、N-甲基吗啉、三甲基胺、三乙胺或二甲胺，或无机碱，例如碳酸钾，碳酸钠或碳酸氢钠。
当反应剂(Ⅹ)或(Ⅺ)是有机磺酸残基取代的化合物时，反应较佳是在对反应惰性的有机溶剂，例如乙醚、甲醇、乙醇、甲苯、四氢呋喃中，在冷却或室温下进行。反应周期可以通过考虑其它反应条件而以合适的方式选择。
为了制备一低级烷基氨基衍生物，为了避免叔胺形成，可以在N-烷基化之前将保护基团引入化合物(Ⅰa)，并在烷基化作用后除去保护基团是可能的。作为这种保护基团，这里可以提出的是甲苯磺酰基、乙酰基、苯甲酰甲磺酰基、三氟甲磺酰基、双苯磺酰基等。保护基团的去除(除保护)可以通过采用诸如酸或碱的水解而以通常的方式容易地完成。
方法8(烷基化)
在上式中，R7′是低级烷基、芳烷基、任意地具有各自选自由低级烷基和卤原子所组成的基团的一个或多个取代基的芳基，或酰基，l、m、n、R3和X如上式(Ⅰ)中所定义。
分子式(Ⅰ)的化合物中，其中芳基中的取代基是-O-R7的那些化合物可以通过用碱，例如碳酸氢钠或苛性钠水解上面所显示的分子式(Ⅰi)的化合物，并进一步将所得到的化合物(Ⅰj)与分子式为R7′X的卤化物反应而制得。
方法9(偶合)
在分子式(Ⅰ)的化合物中，其中芳基中的取代基是
的那些化合物可以通过用碱，例如苛性钠、苛性钾或碳酸氢钠等以处理上式(Ⅱ)的化合物并将所得到的化合物(Ⅰm)与分子式为
的胺反应而制得。后步中的酰胺化可以以与方法4相同的方式进行。
方法10(烷基化)
上式中，R18是低级烷基，l、m、n、R3和X如上式(Ⅰ)中所定义。
在分子式(Ⅰ)的化合物中，其中芳基上的取代基是低级烷氧基羰基(-COOR18)的那些化合物(Ⅰo)也可以通过将化合物(Ⅰm)与低级烷基卤(R18X)反应而制得。反应可以在诸如二甲基甲酰胺、甲乙酮、乙酸乙酯或苯的溶剂中，在碱存在下容易地进行。
方法11
在分子式(Ⅰ)的化合物中，其中A是硫原子的那些化合物可以通过在碱存在下，用五硫化二磷处理其中A是氧原子的相应的化合物(Ⅰp)而制得。
方法12
分子式(Ⅰ)的化合物中，其中m是1或2的S-氧化物(Ⅰs)可以通过在诸如氯仿或二氯甲烷的溶剂中，以常用的方法用氧化剂处理相应的化合物(Ⅰr)而制得。通常可用作为氧化剂的是10-40%的过氧化氢、过苯甲酸、邻氯过苯甲酸等。在这种情况下，一氧化物(m＝1)或二氧化物(m＝2)可以通过合适的反应条件的选择，诸如反应周期、温度和氧化剂量而按需制得。
将在上述每一个方法中制得的反应产物分离并纯化，使呈游离形式或盐形式。通过使游离形式的化合物历经一个常用的盐形成反应，可以将呈游离形式的产品转化为它的盐。
分离和纯化可以通过诸如萃取、浓缩、结晶、过滤、重结晶和各类层析的化学过程而达到。
本发明的化合物(Ⅰ)及其盐具有拮抗PAF的活性，并且对于治疗和预防各种由PAF引起的疾病是有用的。尤其，它们可用作为抗哮喘剂、抗炎剂、抗细胞核剂、休克症状缓解剂、局部缺血性心脏病，大脑局部缺血病，肝病，血栓形成和肾炎的治疗剂、以及作为器官移植中的排异抑制剂等。
本发明的化合物也存在具有抑制活性氧产生的活性的化合物。它们尤其可用作为抗炎剂、抗细胞核剂、休克症状缓解剂和心脏局部缺血病、大脑局部缺血病、肝病以及肾炎病的治疗剂、本发明的一些化合物具有抑制内皮(endothelin)活性的活力。
本发明的化合物的抗PAF活性用以下的方式证实。
对诱导血小板凝聚的PAF的抑制试验方法通过耳动脉从重约3kg的雄性日本白兔中取出9体积的血，并置于含有1体积3.8%的柠檬酸钠的水溶液的塑料注射器中。将血液在270xg下离心分离10分钟而给出上清液，该上清液即所称的“血小板富集血浆(PRP)”。将其余部分的血继续在1，100xg下离心分离15分钟而给出血小板贫瘠血浆(PPP)。通过用PPP稀释PRP而将血小板数调整到500，000/μl，通过Born和Cross的方法[Journal of Physiology，Vol.168，pages 178-195(1963)]估价诱导血小板凝聚的PAF。
因此，由PAF(10-8M)所引起的PRP的透光度的变化可采用NBS血液描记器测定(Ni Ko Bioscience)。在PAF加入之前2分钟，将每一种试验化合物加入，IC50(50%抑制浓度)的值根据与将PAF加入对照物后所得到的最大透光度相比的百分抑制数据而测定。采用一些具有代表性的化合物而得到的结果示于如下表1中。
表1实例 IC50实例 IC50实例 IC50No. (μM) No. (μM) No. (μM)6 0.092 71 0.069 108 0.04926 0.088 72 0.088 117 0.09934 0.035 73 0.099 119 0.08840 0.085 74 0.075 120 0.07641 0.086 75 0.061 121 0.06942 0.081 81 0.083 122 0.01861 0.074 92 0.092
63 0.032 93 0.08668 0.062 103 0.09469 0.072 104 0.099本发明的化合物不抑制诱导血小板凝聚的ADP(3μM)、花生四烯酸(100μM)或胶原蛋白(10μg/ml)，因此，呈现出拮抗PAF的专一性。
本发明的一些化合物显示出长期的作用，且在水溶液中是稳定的。这类化合物不仅可以以口服制剂形式使用，而且可以以注射或类似的液体制剂形式使用。
本发明的化合物可以单独地或与已知的药物学可接受的载体、赋形剂和/或类似物混合，以所称的药物制剂[例如片剂、胶囊、粉剂、颗粒剂、小丸、油膏、糖浆、注射剂(冻干形式和溶液形式)、吸入剂、栓剂的形式而通过口服或非口服安全地给药于人。剂量可根据所要治疗的目标受体、给药的途径、症状或其它因素而变动。但是，通常一天的剂量是0.1-500mg，较佳为1-200mg，每个成年人分成二次或三次口服或非口服地给药。
剂量形式实例1片剂实例119的化合物 20mg乳糖 57mg玉米淀粉 38mg羟丙基纤维素 4mg硬脂酸镁 1mg总量(每片药) 120mg20g实例119的化合物、57g乳糖和38g玉米淀粉被均匀地混合。然后加入40g10%的羟丙基纤维素溶液，所得到的混合物湿法成颗粒。筛分后，将颗粒干燥并与1g硬脂酸镁相混合。所得到的混合物采用冲模成型系统(7mm，5.6R)制成片剂。
剂量形式实例2胶囊实例119的化合物 15mg结晶纤维素 40mg结晶乳糖 144mg硬脂酸镁 1mg总量(每颗胶囊) 200mg15g实例119的化合物、40g结晶纤维素、144g结晶乳糖和1g硬脂酸镁被均匀地混合，采用胶囊充填机将混合物填入3号胶囊。
剂量形式实例3冻干制剂实例119的化合物 1mgD-甘露醇 50mg总量(每小瓶) 51mg将1g实例119的化合物和50g D-甘露醇依次溶解于800ml水中。将水加入溶液至1升。将所得到的溶液进行细菌过滤，然后将每份1ml装至小瓶中并冻干。在使用前，将如此获得的在每一瓶中的冻干物溶解于蒸馏水中以注射等。
下面的实例进一步列举了本发明。除另外指明外，这里所用的比率是体积比。
将28.1g 3-溴乙酰吡啶氢溴化物、17.2g L-半胱氨酸甲酯盐酸化物和100ml水的混合物在室温下搅拌4小时。将反应混合物进行冰浴冷却，往其中加入25ml吡啶和3.8g硼氢化钠，将混合物在室温下搅拌过夜。用500ml水稀释反应混合物，并用二氯甲烷抽提。抽提物以无水硫酸钠干燥之，然后在减压下蒸去溶剂。将残余物进行硅胶柱层析。用乙酸乙酯-正己烷(1∶2)洗脱而给出4.9g(3R，5S)-3-甲氧基羰基-5-(3-吡啶基)硫代吗啉。
熔点98-101℃元素分析(对C11H14N2O2S)C(%) H(%) N(%) S(%)计算值55.44 5.92 11.76 13.46实际值55.23 5.94 11.70 13.45参考实例2
将0.6ml甲酸和1.5ml乙酸酐的混合物加入到含1.9g(3R，5S)-3-甲氧基羰基-5-(3-吡啶基)硫代吗啉和16ml二氯甲烷的混合物中，伴之冰浴冷却，将所得到的混合物在室温下搅拌4小时。然后在减压下蒸馏除去溶剂，将残余物溶解于30ml二氯甲烷中，用饱和碳酸氢钠水溶液中和该溶液，然后用二氯甲烷抽提之。抽提物用无水硫酸钠干燥，溶剂在减压下蒸馏去除。残余物从二氯甲烷-正己烷中重结晶而给出2.1g(3R，5S)-4-甲酰基-3-甲氧基羰基-5-(3-吡啶基)硫代吗啉。
熔点101-104℃元素分析(对C12H14N2O3S)C(%) H(%) N(%) S(%)计算值54.12 5.30 10.52 12.04实际值54.04 5.24 10.47 12.22参考实例3
往含2.1g(3R，5S)-4-甲酰基-3-甲氧基羰基-5-(3-吡啶基)硫代吗啉和24ml甲醇的混合物中加入9ml 1N氢氧化钠。将所得到的混合物在室温下搅拌3小时。在冰浴冷却下将1N盐酸(9ml)加入反应混合物，减压下蒸馏除去溶剂。往残余物中加入热的乙醇(80ml)，除去非溶物质，在减压下蒸馏除去溶剂而给出2g(3R，5S)-4-甲酰基-5-(3-吡啶基)硫代吗啉-3-羧酸。
熔点180-183℃(分解)元素分析(对C11H12N2O3S)C(%) H(%) N(%) S(%)计算值52.37 4.79 11.10 12.71实际值52.23 4.73 11.10 12.45参考实例4
在冰浴冷却下，将乙酸酐(6ml)加入含5g 2-(3-吡啶基)噻唑烷-4-羧酸和50ml二氯甲烷的混合物中。将所得到的混合物在室温下搅拌过夜。反应混合物在减压下浓缩，将乙醚加入残余物以洗涤残余物，然后倾析除去乙醚，干燥残余物而给出5.84g 3-乙酰基-2-(3-吡啶基)噻唑烷-4-羧酸乙酸盐。
质谱分析，m/z252(M-CH3COOH)+参考实例5
在40-42℃下，将含5.84g 3-乙酰基-2-(3-吡啶基)噻唑烷-4-羧酸、7ml二氯甲烷和4.16g三乙胺的混合物逐滴加至含7.49g对甲苯磺酰氯、15ml二氯甲烷和3.38g 2，3-二氯丙酸甲酯的混合物中，历时1.75小时。滴加完成后，将所得到的混合物在室温下搅拌20分钟。然后，在相同的温度下，将6.21g三乙胺加入所说的混合物，历时1小时。往反应混合物中加入水(10ml)，相分离后，分离出有机层，用水洗涤之，并用无水硫酸镁干燥和在减压下浓缩之。将油状残余物进行硅胶柱层析(用150g硅胶)。用氯仿洗脱给出3.3g-5-甲基-3-(3-吡啶基)-1H、3H-吡咯并[1，2-c]-7-噻唑羧酸甲酯。
核磁共振图谱(CDCl3)δ1.83(3H，s)，3.78(3H，s)，4.38-4.5(2H，m)，6.27(1H，d)，6.36(1H，d)，7.1-7.4(2H，m)，8.38(1H，s)，8.54(1H，t)参考实例6
在回流及搅拌下，将含1.8g(3R，5S)-4-甲酰基-5-(3-吡啶基)硫代吗啉-3-羧酸、1.2ml三乙胺和14ml二氯甲烷的混合物加入至含1.5g对甲苯磺酰氯、1ml 2，3-二氯丙酸甲酯和7ml二氯甲烷的混合物中，将所得到的混合物回流1小时。往反应混合物中加入三乙胺(2.3ml)。在搅拌下将全部混合物进一步回流2小时，然后冷却至室温，用100ml水稀释并用二氯甲烷抽提。抽提物用无水硫酸钠干燥，然后在减压下蒸馏除去溶剂。将残余物进行硅胶柱层析。用乙酸乙酯一正己烷(1∶1)洗脱而给出1.24g淡黄色油状物。将油状物溶解于13ml甲醇中，加入6.6ml 1N氢氧化钠水溶液，混合物在搅拌下回流过夜，然后冷却至室温。加入1N盐酸(6.6ml)，将所得到的混合物搅拌30分钟。在减压下蒸馏除去溶剂，并将残余物进行硅胶柱层析。用氯仿-甲烷(10∶1)洗脱而给出810mg(4s)-3，4-二氢-4-(3-吡啶基)-1H-吡咯并[2，1-c]噻嗪-8-羧酸。
质谱分析，m/z260(M+)核磁共振谱(DMSO-db)δ3.30(2H，ddd)，4.18(2H，s)，5.65(1H，t)，6.35(1H，d)，6.39(1H，d)，7.34(2H，br)，8.0-8.7(2H，m)，11.96(1H，br)参考实例7
将在14ml水中的2.4g氢氧化钾溶液加入至含3.32g-5-甲基-3-(3-吡啶基)-1H，3H-吡咯并[1，2-c]-7-噻唑羧酸甲酯和9ml乙醇的混合物中，将所得到的混合物在40℃下搅拌17小时。冷却反应混合物并加入浓盐酸将pH调节到4。过滤收集所得到的晶体，用乙醇洗涤之并干燥而给出2.45g 5-甲基-3-(3-吡啶基)-1H;3H-吡咯并[1，2-c]-7-噻唑羧酸。
熔点225℃。
在搅拌下，将2.06g 3-(3-吡啶基)-1H，3H-吡咯并-[1，2-c]-7-噻唑羧酸、2.31g二苯基磷酰叠氮、0.85g三乙胺和10ml叔丁醇的混合物在80℃下加热16小时。将反应混合物在减压下浓缩，将残余物溶解于150ml乙酸乙酯中。乙酸乙酯溶液依次用稀碳酸氢钠水溶液和水洗涤，并用无水硫酸镁干燥之。然后，于减压下蒸馏除去溶剂，并将残余物进行硅胶柱层析(用30g硅胶)。用甲苯-乙酸乙酯(9∶1)洗脱而给出1.415g 7-叔丁氧基羰基氨基-3-(3-吡啶基)-1H，3H-吡咯并[1，2-c]噻唑。
元素分析(对C16H19N3O2S)C(%) H(%) N(%) S(%)计算值60.54 6.03 13.24 10.10实际值60.74 5.97 13.10 10.14质谱分析，m/z317(M+)实例2
在冰浴冷却下，将三氟乙酸(10ml)加入至1.4g 7-叔丁氧基羰基氨基-3-(3-吡啶基)-1H，3H吡咯并[1，2-c]噻唑中。将混合物在室温下搅拌1小时，然后在减压下蒸馏除去溶剂。将残余物溶解于乙酸乙酯中，加入含大大过量的4N盐酸的二噁烷溶液，通过过滤收集所得到的晶体，用乙酸乙酯洗涤之并干燥而给出1.3g 7-氨基-3-(3-吡啶基)-1H，3H-吡咯并[1，2-c]噻唑二盐酸化物。
NMR谱(DMSO-db)δ4.37(2H，q)，6.28(1H，d)，6.71(1H，d)，6.85(1H，s)，7.81-8.14(2H，m)，8.70(1H，d)，8.82(1H，dd)质谱，m/z217(M-2HCl)+用碱处理二盐酸化物而给出7-氨基-3-(3-吡啶基)-1H，3H-吡咯并[1，2-c]噻唑。
NMR谱(CDCl3)δ4.18(2H，s)，6.02(1H，d)，6.23(1H，d)，6.36(1H，d)，7.39(1H，dd)，7.72(1H，dt)，8.62(1H，dd)，8.69(1H，dd)质谱，m/z217(M+)相应的富马酸盐以下列方法制备。
将7-氨基-3-(3-吡啶基)-1H，3H-吡咯并[1，2-c]噻唑(430mg)溶解于5ml异丙醇中。往溶液中加入含230mg富马酸和异丙醇的混合物。将所得到的混合物在室温下搅拌1小时，过滤收集所得到晶体而得到350mg 7-氨基-3-(3-吡啶基)-1H，3H-吡咯并[1，2-c]噻唑富马酸盐。
熔点120-125℃(分解)元素分析S(%)计算值9.62实际值9.60
将正己酸酐(0.4g)加入至含300mg 7-氨基-3-(3-吡啶基)-1H，3H-吡咯并[1，2-c]噻唑二盐酸化物、3ml氯仿和1ml三乙胺的混合物中，将所得到的混合物在室温下搅拌2天。加入乙酸乙酯(50ml)，用稀的碳酸氢钠溶液和水依次洗涤混合物，并用无水硫酸镁干燥。减压下蒸馏除去溶剂，将残余物进行硅胶柱层析。用氯仿洗脱而给出210mg 7-己酰氨基-3-(3-吡啶基)-1H，3H-吡咯并[1，2-c]噻唑。
元素分析(对C17H21N3OS)S(%)计算值10.17实际值9.88NMR谱(CDCl3)δ0.90(3H，t)，1.1-1.5(4H，m)，1.5-2.0(2H，m)，2.29(2H，t)，4.24(2H，s)，6.04(1H，d)，6.14(1H，d)，6.24(1H，s)，7.1-7.3(2H，m)，7.51(1H，dt)，8.4-8.6(2H，m)
在冰浴冷却下，将苯甲酰氯(200mg)加入至300mg 7-氨基-3-(3-吡啶基)-1H，3H-吡咯并[1，2-c]噻唑二盐酸化物、3ml氯仿和1ml三乙胺的混合物中。将所得到的混合物在室温下搅拌过夜，然后以与实例3相同的方法处理而给出N-[3-(3-吡啶基)-1H，3H-吡咯并[1，2-c]噻唑-7-基]苯甲酰胺。从异丙醇中重结晶给出140mg晶体。
熔点150-151℃元素分析(对C18H15N3OS)C(%) H(%) N(%) S(%)计算值67.24 4.70 13.07 9.98实际值67.08 4.65 13.02 9.86实例5
在冰浴冷却下，将1滴N，N-二甲基甲酰胺加入含300mg3-苯丙酸和5ml二氯甲烷的混合物中，然后加入2ml草酰氯。将所得到的混合物在室温下搅拌1小时，在减压下蒸馏除去溶剂和过量草酰氯而给出3-苯基丙酰氯。将这样所得到的酰基氯和330mg 7-氨基-3-(3-吡啶基)-1H，3H-吡咯并[1，2-c]噻唑二盐酸化物用作为起始物料，按实例4的反应过程而给出38mg 7-(3-苯基丙酰氨基)-3-(3-吡啶基)-1H，3H-吡咯并[1，2-c]噻唑。
熔点148-149℃元素分析(对C20H19N3OS)S(%)计算值9.18实际值9.42实例6
将间茴香酸(500mg)和500mg 7-氨基-3-(3-吡啶基)-1H，3H-吡咯并[1，2-c]噻唑用作为起始物料，按实例5的反应步骤而给出60mg间甲氧基-N-[3-(3-吡啶基)-1H，3H-吡咯并[1，2-c]噻唑-7-基]苯甲酰胺。
熔点134-135℃元素分析(对C19H17N3O2S)C(%) H(%) N(%) S(%)计算值64.94 4.88 11.96 9.12实际值65.00 4.84 11.90 9.14实例7
将7-氨基-3-(3-吡啶基)-1H，3H-吡咯并[1，2-c]噻唑(500mg)和430mg吡啶甲酰氯盐酸盐用作为起始物料，按实例4的反应程序而给出410mg 7-(2-吡啶羧酸酰氨基)-3-(3-吡啶基)-1H，3H-吡咯并[1，2-c]噻唑。
NMR谱(CDCl3)δ4.46(2H，s)，6.27(1H，d)，6.36(1H，s)，6.38(1H，s)，7.11-7.98(4H，m)，8.26(1H，dt)，8.32-8.63(3H，m)质谱分析，m/z322(M+)
实例8
在冰浴冷却下，将异氰酸苯酯(275mg)加入至含500mg 7-氨基-3-(3-吡啶基)-1H，3H-吡咯并[1，2-c]噻唑的5ml二氯甲烷的溶液中，搅拌混合物。30分钟后，过滤收集所得到的晶体，用乙醇洗涤，从乙醇中重结晶而给出260mg 7-(3-苯基脲基)-3-(3-吡啶基)-1H，3H-吡咯并[1，2-c]噻唑。
熔点213-215℃元素分析(对C18H16N4OS)C(%) H(%) N(%) S(%)计算值64.26 4.79 16.65 9.53实际值63.99 4.82 16.48 9.70实例9
将异氰酸正丁基酯(150mg)加入至300mg 7-氨基-3-(3-吡啶基)-1H，3H-吡咯并[1，2-c]噻唑二盐酸化物、3ml氯仿和1ml三乙胺的混合物中，将所得到的混合物在室温下搅拌过夜。将乙酸乙酯(100ml)加入反应混合物，所得到的混合物用稀的碳酸氢钠水溶液和水依次洗涤，并用无水硫酸镁干燥。然后，在减压下蒸馏除去溶剂，固体残余物在活性炭处理下从异丙醇中重结晶而给出50mg 7-(3-丁基脲基)-3-(3-吡啶基)-1H，3H-吡咯并[1，2-c]噻唑。
熔点191-192℃元素分析(对C16H20N4OS)C(%) H(%) N(%) S(%)计算值60.73 6.37 17.71 10.13实际值60.44 6.30 17.53 9.88实例10
将500mg 7-氨基-3-(3-吡啶基)-1H，3H-吡咯并[1，2-c]噻唑、330mg甲基碘、5ml N，N-二甲基甲酰胺、330mg无水碳酸钾和催化量的四正丁基溴化铵在室温搅拌过夜。往反应混合物中加入乙酸乙酯(50ml)，用水洗涤全部的混合物并通过无水硫酸镁干燥，蒸馏除去溶剂。将残余物进行硅胶柱层析(用20g硅胶)。用甲苯-乙酸乙酯(4∶1)洗脱而给出90mg 7-二甲基氨基-3-(3-吡啶基)-1H，3H-吡咯并[1，2-c]噻唑。
NMR谱(CDCl3)δ2.74(6H，s)，4.29(2H，s)，6.01(1H，d)，6.18(1H，d)，7.21-7.36(1H，m)，7.55(1H，dt)，8.51(1H，dd)，8.58(1H，dd)
质谱分析，m/z245(M+)实例11
将二苯基磷酰叠氮(0.69g)加入0.61g 3-(3-吡啶基)-1H，3H-吡咯并[1，2-c]噻唑羧酸、5ml N，N-二甲基甲酰胺和0.26g三乙胺的混合物中，并将所得到的混合物在室温下搅拌过夜。往反应混合物中加入乙酸乙酯(200ml)，依次用稀的碳酸氢钠溶液和水洗涤全部的混合物，并通过无水硫酸镁干燥。然后蒸馏除去溶剂，往残余物中加入5ml二甲苯，混合物在回流下加热1小时。将3-苯基丙胺(0.6g)和5ml甲苯加入反应混合物，由此晶体沉淀析出。过滤收集晶体并在活性炭存在下从乙醇中重结晶而给出300mg 7-(3-苯乙基脲基)-3-(3-吡啶基)-1H，3H-吡咯并[1，2-c]噻唑。
熔点174-175℃元素分析(对C21H22N4OS)C(%) H(%) N(%) S(%)计算值66.64 5.86 14.80 8.47
实际值66.38 5.80 14.75 8.49实例12
将二苯基磷酸叠氮(0.68g)加入至0.61g 3-(3-吡啶基)-1H，3H-吡啶并[1，2-c]噻唑羧酸、5ml N，N-二甲基甲酰胺和0.26g三乙胺的混合物中，所得到的混合物在室温下搅拌过夜。往反应混合物中加入乙酸乙酯(200ml)，全部的混合物依次用稀的碳酸氢钠水溶液和水洗涤并通过无水硫酸镁干燥，在减压下蒸馏除去溶剂。
往残余物中加入二甲苯(5ml)，将混合物在回流下加热1小时。往该反应混合物中加入含0.6g 1-(3-苯丙基)哌嗪的5ml甲苯溶液，伴之冰浴冷却。将所得到的混合物在回流下加热1小时。然后，蒸馏除去溶剂，加入15ml 1N盐酸，用乙酸乙酯洗涤混合物，加入过量碳酸氢钠使之成碱性并用乙酸乙酯抽提。抽提物用水洗涤并通过无水硫酸镁干燥，在减压下蒸馏除去溶剂。将残余物进行硅胶柱层析(用15g硅胶)。用氯仿-甲醇(19∶1)洗脱而给出700mg 7-[[[4-(3-苯基)丙基]-1-哌嗪基]羧酰胺基]-3-(3-吡啶基)-1H，3H-吡咯并[1，2-c]噻唑。
NMR谱(CDCl3)δ2.6-3.0(2H，m)，2.2-2.8(8H，m)，3.42(4H，d)，4.18(2H，s)，5.99(1H，d)，6.10(1H，d)，6.22(1H，s)，7.0-7.3(6H，m)，7.48(1H，dt)，8.4-8.58(2H，m)质谱分析，m/z447(M+)
实例13
在冰浴冷却下，将间硝基苯甲酰氯(190mg)加入至220mg 7-氨基-3-(3-吡啶基)-1H，3H-吡咯并[1，2-c]噻唑、2ml二氯甲烷和0.2ml三乙胺的混合物中。将所得到的混合物在室温下搅拌过夜。加入饱和的碳酸氢钠水溶液(60ml)，用二氯甲烷抽提全部混合物。抽提物通过无水硫酸钠干燥。在减压下蒸馏除去溶剂，将残余物进行硅胶柱层析。用二氯甲烷-乙酸乙酯(2∶1)洗脱，然后从二氯甲烷-正己烷中重结晶而给出230mg 7-(间硝基苯甲酰基)氨基-3-(3-吡啶基)-1H，3H-吡咯并[1，2-c]噻唑。
熔点181-184℃元素分析(对C18H14N4O3S·0.4H2O)C(%) H(%) N(%) S(%)计算值57.87 3.99 15.00 8.58实际值57.95 3.81 14.88 8.55实例14
在冰浴冷却下，将1滴N，N-二甲基甲酰胺加入到180mg对茴香酸和2ml二氯甲烷的混合物中，然后加入0.4ml草酰氯。将混合物在室温下搅拌1小时，在减压下蒸馏除去溶剂和过量草酰氯而给出对茴香酰氯。将这样获得的酰基氯和220mg 7-氨基-3-(3-吡啶基)-1H，3H-吡咯并[1，2-c]噻唑用作为起始物料，按实例13的反应过程重复而给出210mg 7-(对甲氧基苯甲酰基)氨基-3-(3-吡啶基)-1H，3H-吡咯并[1，2-c]噻唑。
熔点158-161℃元素分析(对C19H17N3O2S)S(%)计算值9.12实际值9.06实例15-19的化合物以与上述实例14相同的方法制备。
实例15
邻甲氧基-N-[3-(3-吡啶基)-1H，3H-吡咯并[1，2-c]噻唑-7-基]苯甲酰胺·0.7水合物。
起始化合物7-氨基-3-(3-吡啶基)-1H，3H-吡咯并[1，2-c]噻唑和邻茴香酸。
元素分析(对C19H17N3O2S·0.7H2O)C(%) H(%) N(%) S(%)计算值62.69 5.09 11.54 8.81实际值62.66 4.80 11.25 8.51质谱分析，m/z351(M+)实例16
2，3-二甲氧基-N-[3-(3-吡啶基)-1H，3H-吡咯并[1，2-c]噻唑-7-基]苯甲酰胺半水合物。
起始化合物7-氨基-3-(3-吡啶基)-1H，3H-吡咯并[1，2-c]噻唑和2，3-二甲氧基苯甲酸。
元素分析(对C20H19N3O3S·0.5H2O)C(%) H(%) N(%) S(%)计算值61.51 5.17 10.76 8.21实际值61.50 4.99 10.57 8.04质谱分析，m/z381(M+)实例17
2，5-二甲氧基-N-[3-(3-吡啶基)-1H，3H-吡咯并[1，2-c]噻唑-7-基]苯甲酰胺·0.4水合物。
起始化合物7-氨基-3-(3-吡啶基)-1H，3H-吡咯并[1，2-c]噻唑和2.5-二甲氧基苯甲酸。
元素分析(对C20H19N3O3S·0.4H2O)C(%) H(%) N(%) S(%)计算值61.81 5.13 10.81 8.25实际值61.89 5.01 10.70 8.20
质谱分析，m/z381(M+)实例18
3，5-二甲氧基-N-[3-(3-吡啶基)-1H，3H-吡咯并[1，2-c]噻唑-7-基]苯甲酰胺·0.4水合物。
起始化合物7-氨基-3-(3-吡啶基)-1H，3H-吡咯并[1，2-c]噻唑和3，5-二甲氧基苯甲酸。
熔点163℃元素分析(对C20H19N3O3S)C(%) H(%) N(%) S(%)计算值62.97 5.02 11.02 8.41实际值62.69 4.92 10.84 8.36实例19
3，4-二甲氧基-N-[3-(3-吡啶基)-1H，3H-吡咯并[1，2-c]噻唑-7-基]苯甲酰胺半水合物。
起始化合物7-氨基-3-(3-吡啶基)-1H，3H-吡咯并[1，2-c]噻唑和3，4-二甲氧基苯甲酸。
元素分析(对C20H19N3O3S·0.5H2O)
S(%)计算值8.21实际值8.26质谱分析，m/z381(M+)实例20
邻甲基-N-[3-(3-吡啶基)-1H，3H-吡咯并[1，2-c]噻唑-7-基]苯甲酰胺·0.2水合物。
起始化合物7-氨基-3-(3-吡啶基)-1H，3H-吡咯并[1，2-c]噻唑和邻甲苯甲酸。
熔点168-171℃元素分析(对C19H17N3OS·0.2H2O)C(%) H(%) N(%) S(%)计算值67.31 5.17 12.39 9.46实际值67.33 5.03 12.30 9.59实例21
间甲基-N-[3-(3-吡啶基)-1H，3H-吡咯并[1，2-c]噻唑-7-基]苯甲酰胺·0.3水合物。
起始化合物7-氨基-3-(3-吡啶基)-1H，3H-吡咯并[1，2-c]噻唑和间甲苯甲酸。
熔点102-106℃元素分析(对C19H17N3OS·0.3H2O)C(%) H(%) N(%) S(%)计算值66.96 5.20 12.33 9.41实际值66.79 5.08 12.17 9.42实例22
对甲基-N-[3-(3-吡啶基)-1H，3H-吡咯并[1，2-c]噻唑-7-基]苯甲酰胺·半水合物。
起始化合物7-氨基-3-(3-吡啶基)-1H，3H-吡咯并[1，2-c]噻唑和对甲苯甲酸。
熔点152-154℃元素分析(对C19H17N3OS·0.5H2O)S(%)计算值9.31实际值9.11实例23
邻硝基-N-[3-(3-吡啶基)-1H，3H-吡咯并[1，2-c]噻唑-7-基]苯甲酰胺·半水合物。
起始化合物7-氨基-3-(3-吡啶基)-1H，3H-吡咯并[1，2-c]噻唑和邻硝基苯甲酸。
熔点198-201℃元素分析(对C18H14N4O3S·0.5H2O)C(%) H(%) N(%) S(%)计算值57.58 4.03 14.93 8.54实际值57.76 3.84 14.69 8.38实例24
对硝基-N-[3-(3-吡啶基)-1H，3H-吡咯并[1，2-c]噻唑-7-基]苯甲酰胺·0.3水合物。
起始化合物7-氨基-3-(3-吡啶)-1H，3H-吡咯并[1，2-c]噻唑和对硝基苯甲酸。
熔点202-206℃元素分析(对C18H14N4O3S·0.3H2O)C(%) H(%) N(%) S(%)计算值58.15 3.96 15.07 8.62实际值58.12 3.81 14.92 8.63实例25
邻氯-N-[3-(3-吡啶基)-1H，3H-吡咯并[1，2-c]噻唑-7-基]苯甲酰胺。
起始化合物7-氨基-3-(3-吡啶基)-1H，3H-吡咯并[1，2-c]噻唑和邻氯苯甲酰氯。
熔点161-166℃元素分析(对C18H14N3OSCl)C(%) H(%) N(%) S(%) Cl(%)计算值60.76 3.97 11.81 9.01 9.96实际值60.57 3.92 11.69 9.02 10.07实例26
间氯-N-[3-(3-吡啶基)-1H，3H-吡咯并[1，2-c]噻唑-7-基]苯甲酰胺。
起始化合物7-氨基-3-(3-吡啶基)-1H，3H-吡咯并[1，2-c]噻唑和间氯苯甲酰氯。
熔点164-166℃元素分析(对C18H14N3OSCl)C(%) H(%) N(%) S(%) Cl(%)计算值60.76 3.97 11.81 9.01 9.96实际值60.71 4.04 11.69 8.83 10.04实例27
对氯-N-[3-(3-吡啶基)-1H，3H-吡咯并[1，2-c]噻唑-7-基]苯甲酰胺。
起始化合物7-氨基-3-(3-吡啶基)-1H，3H-吡咯并[1，2-c]噻唑和对氯苯甲酸。
熔点196-198℃元素分析(对C18H14N3OSCl)C(%) H(%) N(%) S(%) Cl(%)计算值60.76 3.97 11.81 9.01 9.96实际值60.60 3.96 11.65 8.93 10.05实例28
间氰基-N-[3-(3-吡啶基)-1H，3H-吡咯并[1，2-c]噻唑-7-基]苯甲酰胺·0.2水合物。
起始化合物7-氨基-3-(3-吡啶基)-1H，3H-吡咯并[1，2-c]噻唑和间氰基苯甲酸。
熔点188-193℃元素分析(对C19H14N4OS·0.2H2O)C(%) H(%) N(%) S(%)计算值65.20 4.15 16.01 9.16实际值65.22 4.09 15.89 9.29
实例29
对氰基-N-[3-(3-吡啶基)-1H，3H-吡咯并[1，2-c]噻唑-7-基]苯甲酰胺。
起始化合物7-氨基-3-(3-吡啶基)-1H，3H-吡咯并[1，2-c]噻唑和对氰基苯甲酸。
熔点191-195℃质谱分析，m/z346(M+)实例30
7-(苯乙酰基)氨基-3-(3-吡啶基)-1H，3H-吡咯并[1，2-c]噻唑·0.7水合物。
起始化合物7-氨基-3-(3-吡啶基)-1H，3H-吡咯并[1，2-c]噻唑和苯乙酰氯。
熔点105-108℃元素分析(对C19H17N3OS·0.7H2O)C(%) H(%) N(%) S(%)计算值65.56 5.34 12.08 9.21实际值65.60 5.02 11.84 8.95实例31
间氟-N-[3-(3-吡啶基)-1H，3H-吡咯并[1，2-c]噻唑-7-基]苯甲酰胺。
起始化合物7-氨基-3-(3-吡啶基)-1H，3H-吡咯并[1，2-c]噻唑和间氟苯甲酸。
熔点165-168℃元素分析(对C18H14N3OSF)C(%) H(%) N(%) S(%) F(%)计算值63.70 4.16 12.38 9.45 5.60实际值63.52 4.14 12.28 9.64 5.57实例32
间溴代-N-[3-(3-吡啶基)-1H，3H-吡咯并[1，2-c]噻唑-7-基]苯甲酰胺。
起始化合物7-氨基-3-(3-吡啶基)-1H，3H-吡咯并[1，2-c]噻唑和间溴代苯甲酸。
熔点170-173℃元素分析(对C18H14N3OSBr)C(%) H(%) N(%) S(%) Br(%)计算值54.01 3.53 10.50 8.01 19.96
实际值53.96 3.50 10.43 7.94 20.13实例33
间乙氧基-N-[3-(3-吡啶基)-1H，3H-吡咯并[1，2-c]噻唑-7-基]苯甲酰胺起始化合物7-氨基-3-(3-吡啶基)-1H，3H-吡咯并[1，2-c]噻唑和间乙氧基苯甲酸。
熔点145-147℃元素分析(对C20H19N3O2S)C(%) H(%) N(%) S(%)计算值65.73 5.24 11.56 8.77实际值65.75 5.28 11.36 8.64实例34
间异丙氧基-N-[3-(3-吡啶基)-1H，3H-吡咯并[1，2-c]噻唑-7-基]苯甲酰胺起始化合物7-氨基-3-(3-吡啶基)-1H，3H-吡咯并[1，2-c]噻唑和间异丙氧基苯甲酸。
质谱分析，m/z379(M+)
核磁共振谱(CDCl3，内标物TMS)δ1.35(6H，d)，4.38(2H，s)，4.63(1H，quint)，6.21(1H，d)，6.25(1H，d)，6.34(1H，s)，6.9-7.7(6H，m)，7.78(1H，s)，8.57(2H，br)实例35
间苄氧基-N-[3-(3-吡啶基)-1H，3H-吡咯并[1，2-c]噻唑-7-基]苯甲酰胺起始化合物7-氨基-3-(3-吡啶基)-1H，3H-吡咯并[1，2-c]噻唑和间苄氧基苯甲酸。
熔点114-117℃元素分析(对C25H21N3O2S)C(%) H(%) N(%) S(%)计算值70.24 4.95 9.83 7.50实际值70.06 4.91 9.65 7.61实例36
间-(2-苯乙氧基)-N-[3-(3-吡啶基)-1H，3H-吡咯并[1，2-c]噻唑-7-基]苯甲酰胺起始化合物7-氨基-3-(3-吡啶基)-1H，3H-吡咯并[1，2-c]噻唑和间苯乙氧基苯甲酸。
熔点130-133℃元素分析(对C26H23N3O2S)C(%) H(%) N(%) S(%)计算值70.72 5.25 9.52 7.26实际值70.76 5.28 9.37 7.26实例37
间-(3-苯丙氧基)-N-[3-(3-吡啶基)-1H，3H-吡咯并[1，2-c]噻唑-7-基]苯甲酰胺。
起始化合物7-氨基-3-(3-吡啶基)-1H，3H-吡咯并[1，2-c]噻唑和间(3-苯丙氧基)苯甲酸熔点128-131℃元素分析(对C27H25N3O2S)C(%) H(%) N(%) S(%)计算值71.18 5.53 9.22 7.04实际值71.12 5.52 9.03 7.01实例38
间-(4-苯丁氧基)-N-[3-(3-吡啶基)-1H，3H-吡咯并[1，2-c]噻唑-7-基]苯甲酰胺起始化合物7-氨基-3-(3-吡啶基)-1H，3H-吡咯并[1，2-c]噻唑和间-(4-苯丁氧基)苯甲酸。
熔点137-140℃元素分析(对C28H27N3O2S)C(%) H(%) N(%) S(%)计算值71.61 5.80 8.95 6.83实际值71.59 5.75 8.86 6.80实例39
N-[3-(3-吡啶基)-1H，3H-吡咯并[1，2-c]噻唑-7-基]苯甲酰胺。
起始化合物7-氨基-3-(3-吡啶基)-1H，3H-吡咯并[1，2-c]噻唑和2-萘甲酸。
熔点211-213℃质谱分析，m/z371(M+)实例40
重复实例14的过程，但采用280mg间庚氧基苯甲酸和333mg7-氨基-3-(3-吡啶基)-1H，3H吡咯并[1，2-c]噻唑富马酸盐作为起始化合物，并与0.6ml三乙胺一起可给出170mg间庚氧基-N-[3-(3-吡啶基)-1H，3H-吡咯并[1，2-c]噻唑-7-基]苯甲酰胺。
熔点111-114℃元素分析(对C25H29N3O2S)C(%) H(%) N(%) S(%)计算值68.94 6.71 9.65 7.36实际值68.93 6.72 9.57 7.29实例41
在冰浴冷却后，将1滴N，N-二甲基甲酰胺加入至600mg间苯甲酰基苯甲酸和10ml二氯甲烷的混合物中，然后加入1ml草酰氯。将所得到的混合物在室温下搅拌2小时。然后在减压下蒸馏除去溶剂和过量草酰氯。在冰浴冷却下，将这样获得的间苯甲酰基苯甲酰氯和二氯甲烷的混合物逐滴加入至500mg 7-氨基-3-(3-吡啶基)-1H，3H-吡咯并[1，2-c]噻唑二盐酸化物、1ml三乙胺和10ml二氯甲烷的混合物中。将所得到的混合物在室温下搅拌过夜。往反应混合物中加入乙酸乙酯(100ml)，用稀的碳酸氢钠水溶液和水洗涤全部的混合物，通过无水硫酸镁干燥并在减压下浓缩。将残余物进行硅胶柱层析(用15g硅胶)。用甲苯-乙酸乙酯(2∶1)洗脱而给出330mg间苯甲酰基-N-[3-(3-吡啶基)-1H，3H-吡咯并[1，2-c]噻唑-7-基]苯甲酰胺，它从乙醇中重结晶而进一步纯化。
熔点98-100℃
元素分析(对C25H19N3O2S)S(%)计算值7.54实际值7.26实例42-44的化合物以与上述实例41相同的方法制备。
实例42
间苯氧基-N-[3-(3-吡啶基)-1H，3H-吡咯并[1，2-c]噻唑-7-基]苯甲酰胺。
起始化合物7-氨基-3-(3-吡啶基)-1H，3H-吡咯并[1，2-c]噻唑二盐酸化物和间苯氧基苯甲酸。
熔点129-131℃元素分析(对C24H19N3O2S)S(%)计算值7.75实际值7.77实例43
N-[3-(3-吡啶基)-1H，3H-吡咯并[1，2-c]噻唑-7-基]苯磺酰胺。
起始化合物7-氨基-3-(3-吡啶基)-1H，3H-吡咯并[1，2-c]噻唑二盐酸化物和苯磺酰氯。
质谱分析，m/z357(M+)NMR谱(CDCl3，内标物TMS)δ3.98(2H，s)，5.82(1H，d)，6.12(1H，d)，6.28(1H，s)，7.1-7.8(7H，m)，8.44(1H，dd)，8.59(1H，dd).
实例44
N-[3-(3-吡啶基)-1H，3H-吡咯并[1，2-c]噻唑-7-基]氨基甲酸苯基酯。
起始化合物7-氨基-3-(3-吡啶基)-1H，3H-吡咯并[1，2-c]噻唑二盐酸化物和氯碳酸苯酯。
质谱分析，m/z337(M+)NMR谱(CDCl3，内标物TMS)δ4.29(2H，s)，6.19(1H，d)，6.23(1H，d)，6.32(1H，s)，7.1-7.6(7H，m)，8.53-8.63(2H，m).
实例45
在冰浴冷却下，将三乙胺(2.56g)和6.97g二苯基磷酰叠氮依次加入5.99g 5-甲基-3-(3-吡啶基)-1H，3H-吡咯并[1，2-c]-7-噻唑羧酸和50ml叔丁醇的混合物中。将所得到的混合物在80℃下搅拌16小时。反应混合物在减压下浓缩，往浓缩物中加入300ml乙酸乙酯，用稀的碳酸氢钠水溶液和水洗涤该混合物，通过无水硫酸镁干燥并在减压下浓缩。将残余物进行硅胶柱层析(用75g硅胶)。用甲苯-乙酸乙酯(3∶1)洗脱而给出2g7-叔丁氧基羰基氨基-5-甲基-3-(吡啶基)-1H，3H-吡咯并[1，2-c]噻唑。
熔点158-160℃元素分析(对C17H21N3O2S)C(%) H(%) N(%) S(%)计算值61.61 6.39 12.68 9.67实际值62.03 6.27 12.30 9.51实例46
在冰浴冷却下，将三氟乙酸(2ml)加入至200mg7-叔丁氧基羰基氨基-5-甲基-3-(3-吡啶基)-1H，3H-吡咯并[1，2-c]噻唑中，将混合物在室温下搅拌1小时。将反应混合物在减压下浓缩，往残余物中加入10ml二氯甲烷，然后在冰浴冷却下加入200mg三乙胺，再继续加入130mg苯甲酰氯。将混合物在室温下搅拌1小时。反应混合物在减压下浓缩，往残余物中加入50ml乙酸乙酯，用稀的碳酸氢钠水溶液洗涤所得到的溶液，通过无水硫酸镁干燥并在减压下浓缩。将残余物进行硅胶柱层析(用20g硅胶)。用甲苯-乙酸乙酯(3∶1)洗脱而给出150mg7-苯甲酰氨基-5-甲基-3-(3-吡啶基)-1H，3H-吡咯并[1，2-c]-噻唑。该产品通过从2-丙醇中重结晶而进一步纯化。
熔点195-197℃元素分析(对C19H17N3OS)C(%) H(%) N(%) S(%)计算值68.03 5.11 12.53 9.56实际值67.57 4.90 12.48 9.62实例47
将1.1g(4s)-3，4-二氢-4-(3-吡啶基)-1H-吡咯并[1，2-c][1，4]噻嗪-8-羧酸、9ml N，N-二甲基甲酰胺、1ml二苯基磷酰叠氮和0.6ml三乙胺的混合物在室温下搅拌1小时。然后加入9ml叔丁醇，将所得到的混合物在100℃下搅拌2小时。将混合物冷却至室温，加入100ml水，用乙酸乙酯抽提所得到的混合物。用水和饱和氯化钠水溶液洗涤有机相并通过无水硫酸钠干燥。然后蒸馏除去溶剂，将残余物进行硅胶柱层析。用氯仿-甲醇(300∶1)洗脱而给出310mg淡黄色的油状物，往油状物中加入三氟乙酸，将混合物在室温下搅拌2小时，然后加入30ml二氯甲烷，然后将全部混合物倾倒到50ml饱和碳酸氢钠水溶液中。用二氯甲烷抽提所得到的混合物，抽提物通过无水硫酸钠干燥，蒸馏除去溶剂。将残余物溶解于2ml吡啶中，在冰浴冷却下加入0.12ml苯甲酰氯，混合物在室温下搅拌2小时。往反应混合物中加入水(50ml)，用二氯甲烷抽提整个混合物。抽提物通过无水硫酸钠干燥，然后蒸馏除去溶剂。将残余物进行硅胶柱层析。用二氯甲烷-乙酸乙酯(3∶1)洗脱而给出190mg(4s)-8-苯甲酰氨基-3，4-二氢-4-(3-吡啶基)-1H-吡咯并[1，2-c][1，4]噻嗪。
质谱分析，m/z335(M+)NMR光谱(CDCl3，内标物TMS)δ3.20(2H，ddd)，3.85(2H，s)，5.39(1H，dd)，6.20(1H，d)，6.27(1H，d)，7.1-8.1(8H，m)，8.4-8.8(2H，m).
实例48
将二环己基碳化二亚胺(370mg)加入至600mg间二甲基氨基苯甲酸和3ml二氯甲烷的混合物中，将所得到的混合物在室温下搅拌2小时。往反应混合物中加入乙酸乙酯，滤去不溶性物质，蒸馏除去溶剂。在冰浴冷却下，将含有这样所得到的间二甲基氨基苯甲酸酐的3ml二氯甲烷和0.25ml三乙胺的溶液加入含330mg7-氨基-3-(3-吡啶基)-1H，3H-吡咯并[1，2-c]噻唑的1ml二氯甲烷中，混合物在室温下搅拌过夜。往反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液(60ml)，用二氯乙烷抽提全部混合物，有机相通过无水硫酸钠干燥，蒸馏除去溶剂。将残余物进行硅胶柱层析。用二氯甲烷-乙酸乙酯(2∶1)洗脱，然后从2-丙醇中重结晶而给出320mg间二甲基氨基-N-[3-(3-吡啶基)-1H，3H-吡咯并[1，2-c]噻唑-7-基]苯甲酰胺。
熔点173-176℃元素分析(对C20H20N4OS)C(%) H(%) N(%) S(%)计算值65.91 5.53 15.37 8.80实际值65.91 5.58 15.22 8.76实例49
将0.4g7-叔丁氧基羰基氨基-4-(3-吡啶基)-1H，3H-吡咯并[1，2-c]噻唑和1.3ml三氟乙酸的混合物在室温下搅拌1小时。将反应混合物倾倒入30ml饱和碳酸氢钠水溶液中，然后用三个10ml部分的二氯甲烷抽提。抽提物通过无水硫酸钠干燥，蒸馏除去溶剂，将残余物溶解于1ml二氯甲烷中。往溶液中加入0.2g烟酰氯和2ml二氯甲烷以及0.7ml三乙胺的混合物。将混合物在室温下搅拌4小时。往反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液(50ml)，然后用二个20ml部分的二氯甲烷抽提。抽提物通过无水硫酸钠干燥，蒸馏除去溶剂，残余物进行硅胶柱层析。用二氯甲烷-乙酸乙酯(2∶1)洗脱，然后从2-丙醇中重结晶而给出0.16g N-[3-(3-吡啶基)-1H，3H-吡咯并[1，2-c]噻唑-7-基]烟酰胺。
熔点181-183℃
元素分析(对C17H14N4OS)C(%) H(%) N(%) S(%)计算值63.34 4.38 17.38 9.95实际值63.26 4.41 17.14 9.86实例50
按实例49的过程，但采用7-叔丁氧基羰基氨基-3-(3-吡啶基)-1H，3H-吡咯并[1，2-c]噻唑和异烟酰氯而给出N-[3-(3-吡啶基)-1H，3H-吡咯并[1，2-c]噻唑-7-基]异烟酰胺。
质谱分析，m/z322(M+)NMR光谱(CDCl3，内标物TMS)δ4.32(2H，s)，6.17(1H，d)，6.23(1H，d)，6.31(1H，d)，7.29(1H，dd)，7.4-7.8(3H，m)，8.3-8.8(5H，m).
实例51
按实例49的反应过程，但以7-叔丁氧基羰基氨基-3-(3-吡啶基)-1H，3H-吡咯并[1，2-c]噻唑和呋喃-2-羰基氯作为起始化合物而给出N-[3-(3-吡啶基)-1H，3H-吡咯并[1，2-c]噻唑-7-基]呋喃-2-羰基胺。
熔点175-179℃元素分析(对C16H13N3O2S)C(%) H(%) N(%) S(%)计算值61.72 4.21 13.50 10.30实际值61.75 4.31 13.59 10.21实例52
按实例49的过程，但以7-叔丁氧基羰基氨基-3-(3-吡啶基)-1H，3H-吡咯并[1，2-c]噻唑和噻吩-2-羰基氯作为起始化合物而给出N-[3-(3-吡啶基)-1H，3H-吡咯并[1，2-c]噻唑-7-基]噻吩-2-羰基胺。
熔点150-153℃元素分析(对C16H13N3OS)C(%) H(%) N(%) S(%)计算值58.69 4.00 12.83 19.59实际值58.45 3.98 12.61 19.56实例53
按实例49的过程，但以7-叔丁氧基羰基氨基-3-(3-吡啶基)-1H，3H-吡咯并[1，2-c]噻唑和噻吩-3-羰基氯作为起始化合物而给出N-[3-(3-吡啶基)-1H，3H-吡咯并[1，2-c]噻唑-7-基]噻吩-3-羰基胺。
熔点172-174℃元素分析(对C16H13N3OS2)C(%) H(%) N(%) S(%)计算值58.69 4.00 12.83 19.59实际值58.67 4.04 12.71 19.63实例54
按实例49的过程，但以N-苯基邻氨羰苯甲酰氯和7-叔丁氧基羰基氨基-3-(3-吡啶基)-1H，3H-吡咯并[1，2-c]噻唑为起始化合物而给出邻-(N-苯基氨基甲酰基)-N-[3-(3-吡啶基)-1H，3H-吡咯并[1，2-c]噻唑-7-基]苯甲酰胺·0.2水合物。
熔点110℃元素分析(对C25H20N4O2S2·0.2H2O)C(%) H(%) N(%) S(%)计算值67.61 4.63 12.62 7.22实际值67.35 4.64 12.44 7.37实例55
按实例49的过程，但以1-(邻氯羰基苯甲酰基)-4-(3-苯丙基)哌啶和7-叔丁氧基羰基氨基-3-(3-吡啶基)-1H，3H-吡咯并[1，2-c]噻唑为起始化合物而给出邻-[[1-(3-苯丙基)哌啶-4-基]羰基]-N-[3-(3-吡啶基)-1H，3H吡咯并[1，2-c]噻唑-7-基]苯甲酰胺0.1水合物。
元素分析(对C32H33N5O2·0.1H2O)C(%) H(%) N(%) S(%)计算值69.44 6.05 12.65 5.79实际值69.11 6.06 12.57 5.84NMR光谱(CDCl3，内标物TMS)δ1.60-1.92(2H，m)，2.10-2.68(10H，m)，3.21(2H，t)，3.62-3.96(1H，br)，4.32(2H，s)，6.18(1H，d)，6.30(1H，s)，6.38(1H，d)，7.06-7.63(10H，m)，7.77-7.95(1H，m)，8.51-8.59(2H，m).
实例56
按实例49的过程，但以N-苄基邻氨羰苯甲酰氯和7-叔丁氧基羰基氨基-3-(3-吡啶基)-1H，3H-吡咯并[1，2-c]噻唑为起始化合物而给出邻-(N-苄基氨基甲酰基)-N-[3-(3-吡啶基)-1H，3H-吡咯并[1，2-c]噻唑-7-基]苯甲酰胺·0.2水合物。
熔点88℃元素分析(对C26H22N4O2S·0.2H2O)
C(%) H(%) N(%) S(%)计算值68.16 4.93 12.23 7.00实际值68.10 4.96 12.01 6.86实例57
按实例49的过程，但以邻苯氧基苯甲酰氯和7-叔丁氧基羰基氨基-3-(3-吡啶基)-1H，3H-吡咯并[1，2-c]噻唑为起始化合物而给出邻苯氧基-N-[3-(3-吡啶基)-1H，3H-吡咯并[1，2-c]噻唑-7-基]苯甲酰胺。
元素分析(对C24H19N3O2S)C(%) H(%) N(%) S(%)计算值69.71 4.63 10.16 7.75实际值69.55 4.72 10.00 7.50NMR光谱(CDCl3，内标物TMS)δ4.30(1H，s)，4.31(1H，s)，6.17-6.32(3H，m)，6.81-7.63(10H，m)，8.28(dd，1H)，8.50-8.58(2H，m).
实例58
按实例49的过程，但以邻-(对甲氧基苯甲酰基)苯甲酰氯和7-叔丁氧基羰基氨基-3-(3-吡啶基)-1H，3H-吡咯并[1，2-c]噻唑为起始化合物而给出邻-(对甲氧基苯甲酰基)-N-[3-(3-吡啶基)-1H，3H-吡咯并[1，2-c]噻唑-7-基]苯甲酰胺。
质谱分析，m/z456(M+)NMR谱(CDCl3，内标物TMS)δ3.73-3.88(m，5H)，6.00-6.40(m，3H)，6.90-7.93(m，10H)，8.52-8.69(m，2H).
实例59
按实例49的过程，但以间-(对苯氧基苯甲酰基)苯甲酰氯和7-叔丁氧基羰基氨基-3-(3-吡啶基)-1H，3H-吡咯并[1，2-c]噻唑为起始化合物而给出间-(对甲氧基苯甲酰基)-N-[3-(3-吡啶基)-1H，3H-吡咯并[1，2-c]噻唑-7-基]苯甲酰胺·0.4水合物。
熔点85℃元素分析(对C26H21N3O3S·0.4H2O)C(%) H(%) N(%) S(%)计算值67.49 4.75 9.08 6.93实际值67.67 5.04 8.70 6.84实例60
按实例49的过程，但以邻-(对甲基苯甲酰基)苯甲酰氯和7-叔丁氧基羰基氨基-3-(3-吡啶基)-1H，3H-吡咯并[1，2-c]噻唑为起始化合物而给出邻-(对甲基苯甲酰基)-N-[3-(3-吡啶基)-1H，3H-吡咯并[1，2-c]噻唑-7-基]苯甲酰胺·1.8水合物。
熔点130℃元素分析(对C26H21N3O2S·1.8H2O)C(%) H(%) N(%) S(%)计算值64.00 5.08 8.61 6.57实际值63.72 4.70 8.25 6.33
按实例49的过程，但以间(对甲基苯甲酰基)苯甲酰氯和7-叔丁氧基羰基氨基-3-(3-吡啶基)-1H，3H-吡咯并[1，2-c]噻唑为起始化合物而给出间-(对甲基苯甲酰基)-N-[3-(3-吡啶基)-1H，3H-吡咯并[1，2-c]噻唑-7-基]苯甲酰胺，它含有0.5分子2-丙醇。
熔点90℃元素分析(对C26H21N3O2S·0.5(C3H7OH))C(%) H(%) N(%) S(%)计算值70.34 5.37 8.95 6.83实际值70.23 5.22 8.90 6.65实例62
按实例49的过程，但以乙酰氯和7-叔丁氧基羰基氨基-3-(3-吡啶基)-1H，3H-吡咯并[1，2-c]噻唑为起始化合物而给出N-[3-(3-吡啶基)-1H，3H-吡咯并[1，2-c]噻唑-7-基]乙酰胺。
熔点121-123℃元素分析(对C13H13N3OS)C(%) H(%) N(%) S(%)计算值60.21 5.05 16.20 12.36实际值60.01 5.18 15.95 12.12实例63
按实例49的过程，但以7-叔丁氧基羰基氨基-3-(3-吡啶基)-1H，3H-吡咯并[1，2-c]噻唑和邻苯甲酰基苯甲酰氯为起始化合物而给出邻苯甲酰基-N-[3-(3-吡啶基)-1H，3H-吡咯并[1，2-c]噻唑-7-基]苯甲酰胺。
质谱分析，m/z425(M+)NMR谱(CDCl3，内标物TMS)δ3.70-4.26(2H，m)，6.09-6.25(2H，m)，7.14(1H，s)，7.16-7.91(13H，m).
实例64
按实例49的过程，但以7-叔丁氧基羰基氨基-3-(3-吡啶基)-1H，3H-吡咯并[1，2-c]噻唑和对苯甲酰基苯甲酰氯为起始化合物而给出对苯甲酰基-N-[3-(3-吡啶基)-1H，3H-吡咯并[1，2-c]噻唑-7-基]苯甲酰胺。
熔点215-218℃元素分析(对C25H19N3O2S)C(%) H(%) N(%) S(%)计算值70.57 4.50 9.88 7.54实际值70.63 4.48 9.69 7.64实例65
按实例49的过程，但以7-叔丁氧基羰基氨基-3-(3-吡啶基)-1H，3H-吡咯并[1，2-c]噻唑和9-芴酮-2-羰基氯为起始化合物而给出9-氧-N-[3-(3-吡啶基)-1H，3H-吡咯并[1，2-c]噻唑-7-基]芴酮-3-羰基胺。
熔点222-224℃元素分析(对C25H17N3O2S)C(%) H(%) N(%) S(%)计算值70.90 4.05 9.92 7.57实际值70.96 4.07 9.86 7.68
实例66
按实例49的过程，但以7-叔丁氧基羰基氨基-3-(3-吡啶基)-1H，3H-吡咯并[1，2-c]噻唑和间-[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)乙基]苯甲酰氯为起始化合物而给出间[2-(3，4，5-三甲基苯基)乙基-N-[3-(3-吡啶基)-1H，3H-吡咯并[1，2-c]噻唑-7-基]苯甲酰胺。
质谱分析m/z515(M+)NMR谱(CDCl3，内标物TMS)δ2.8-3.1(4H，m)，3.82(9H，s)，4.40(2H，dd)，6.23(1H，d)，6.27(1H，d)，6.39(1H，s)，7.1-7.8(8H，m)，8.5-8.7(2H，m).
实例67
按实例49的过程，但以邻苄基苯甲酰氯和7-叔丁氧基羰基氨基-3-(3-吡啶基)-1H，3H-吡咯并[1，2-c]噻唑为起始化合物而给出邻苄基-N-[3-(3-吡啶基)-1H，3H-吡咯并[1，2-c]噻唑-7-基]苯甲酰胺。
熔点148℃元素分析(对C25H21N3OS)
C(%) H(%) N(%) S(%)计算值72.97 5.14 10.21 7.79实际值72.94 5.16 10.13 7.73实例68
按实例49的过程，但以间(对乙基苄基)苯甲酰氯和7-叔丁氧基羰基氨基-3-(3-吡啶基)-1H，3H-吡咯并[1，2-c]噻唑为起始化合物而给出间-(对乙基苯甲酰基)-N-[3-(3-吡啶基)-1H，3H-吡咯并[1，2-c]噻唑-7-基]苯甲酰胺，它含有0.5分子的2-丙醇。
熔点87℃元素分析(对C27H23N3O2S·0.5C3H2OH))C(%) H(%) N(%) S(%)计算值70.78 5.63 8.69 6.63实际值70.50 5.52 8.69 6.87实例69
按实例49的过程，但以间-(对-(1-甲乙基)苯甲酰基]苯甲酰氯和7-叔丁氧基羰基氨基-3-(3-吡啶基)-1H，3H-吡咯并[1，2-c]噻唑为起始化合物而给出间-(对-(1-甲乙基)苯甲酰基]-N-[3-(3-吡啶基)-1H，3H-吡咯并[1，2-c]噻唑-7-基]苯甲酰胺。
熔点97℃元素分析(对C28H25N3O2S)C(%) H(%) N(%) S(%)计算值71.92 5.39 8.99 6.86实际值71.60 5.53 8.65 6.89实例70
按实例49的过程，但以7-叔丁氧基羰基氨基-3-(3-吡啶基)-1H，3H-吡咯并[1，2-c]噻唑和间-(2-甲基苯氧基)苯甲酸为起始化合物而给出间-(2-甲基苯氧基)-N-[3-(3-吡啶基)-1H，3H-吡咯并[1，2-c]噻唑-7-基]苯甲酰胺。
元素分析(对C25H21N3O2S)S(%)计算值7.50实际值7.39质谱分析，m/z427(M+)实例71
按实例49的过程，但以7-叔丁氧基羰基氨基-3-(3-吡啶基)-1H，3H-吡咯并[1，2-c]噻唑和间-(3-甲基苯氧基)苯甲酸为起始化合物而给出间-(3-甲基苯氧基)-N-[3-(3-吡啶基)-1H，3H-吡咯并[1，2-c]噻唑-7-基]苯甲酰胺。
元素分析(对C25H21N3O2S)S(%)计算值7.50实际值7.57质谱分析，m/z427(M+)实例72
按实例49的过程，但以7-叔丁氧基羰基氨基-3-(3-吡啶基)-1H，3H-吡咯并[1，2-c]噻唑和间-(4-甲基苯氧基)苯甲酸为起始化合物而给出间-(4-甲基苯氧基)-N-[3-(3-吡啶基)-1H，3H-吡咯并[1，2-c]噻唑-7-基]苯甲酰胺。
熔点139-144℃元素分析(对C25H21N3O2S)C(%) H(%) N(%) S(%)计算值70.24 4.95 9.83 7.50实际值70.47 5.00 9.76 7.67实例73
按实例49的过程，但以7-叔丁氧基羰基氨基-3-(3-吡啶基)-1H，3H-吡咯并[1，2-c]噻唑和间-(对溴苯甲酰基)苯甲酸为起始化合物而给出间-(对溴苯甲酰基)-N-[3-(3-吡啶基)-1H，3H-吡咯并[1，2-c]噻唑-7-基]苯甲酰胺，它含有0.5分子二乙醚。
熔点101℃元素分析(对C25H18N3O2S·Br0.5(C2H5OC2H5))C(%) H(%) N(%) S(%)计算值59.89 4.28 7.76 5.92实际值60.07 3.89 7.83 6.18实例74
按实例49的过程，但以7-叔丁氧基羰基氨基-3-(3-吡啶基)-1H，3H-吡咯并[1，2-c]噻唑和间-[对-(2-甲丙基)苯甲酰基]苯甲酸为起始化合物而给出间-[对-(2-甲丙基)苯甲酰基]-N-[3-(3-吡啶基)-1H，3H-吡咯并[1，2-c]噻唑-7-基]苯甲酰胺，它含有0.5分子2-丙醇。
熔点85℃元素分析(对C29H27N3O2S·0.5(C3H7OH))C(%) H(%) N(%) S(%)计算值71.60 6.11 8.21 6.27实际值71.86 6.06 8.18 6.10实例75
按实例49的过程，但以7-叔丁氧基羰基氨基-3-(3-吡啶基)-1H，3H-吡咯并[1，2-c]噻唑和间-(对氯苯甲酰基)苯甲酸为起始化合物而给出间-(对氯苯甲酰基)-N-[3-(3-吡啶基)-1H，3H-吡咯并[1，2-c]噻唑-7-基]苯甲酰胺。
熔点100℃NMR谱(CDCl3，内标物TMS)δ4.34-4.45(2H，m)，6.24-6.29(2H，m)，6.37(1H，s)，7.31-7.36(1H，m)，7.50(2H，d)，7.60-7.67(2H，m)，7.77(2H，d)，7.93(1H，d)，8.16(1H，s)，8.27(1H，s)，8.57-8.63(2H，s).
实例76
将二环己基碳化二亚胺(950mg)加入经冰浴冷却的含600mg环己基羧酸的10ml二氯甲烷溶液中，混合物在室温下搅拌2小时，往反应混合物中加入乙酸乙酯(20ml)，所得到的晶体被过滤掉。分别地，如实例1中所描述地那般处理400mg 7-叔丁氧基羰基氨基-4-(3-吡啶基)-1H，3H-吡咯并[1，2-c]噻唑以去保护而获得7-氨基-4-(3-吡啶基)-1H，3H-吡咯并[1，2-c]噻唑二盐酸化物。将它加入至上述所事先制得的滤液中，在冰浴冷却下，加入260mg三乙胺，将混合物在室温下搅拌过夜。反应混合物依次用稀的碳酸氢钠水溶液和水洗涤并通过无水硫酸镁干燥，蒸馏除去溶剂。将残余物进行硅胶柱层析。用乙酸乙酯洗脱而给出200mg7-环己基羧酸酰氨基-3-(3-吡啶基)-1H，3H-吡咯并[1，2-c]噻唑。
质谱分析，m/z327(M+)NMR谱(CDCl3，内标物TMS)δ1.0-2.4(11H，m)，4.30(2H，s)，6.13(1H，d)，6.19(1H，d)，6.31(1H，s)，7.26-7.6(2H，m)，8.5-8.8(2H，m).
实例77
按实例76的过程，但以7-叔丁氧基羰基氨基-3-(3-吡啶基)-1H，3H-吡咯并[1，2-c]噻唑和吡咯-2-羧酸酐为起始化合物而给出N-[3-(3-吡啶基)-1H，3H-吡咯并[1，2-c]噻唑-7-基]吡咯-2-羧酰胺。
熔点211-214℃元素分析(对C16H14N4OS·0.1C3H8O)C(%) H(%) N(%) S(%)计算值61.88 4.71 17.71 10.14实际值61.60 4.68 17.72 10.12实例78
按实例76的过程，但以7-氨基-3-(3-吡啶基)-1H，3H-吡咯并[1，2-c]噻唑和间叔丁氧基羰基氨基苯甲酸为起始化合物而给出间叔丁氧基羰基氨基-N-[3-(3-吡啶基)-1H，3H-吡咯并[1，2-c]噻唑-7-基]苯甲酰胺。
质谱分析，m/z436(M+)NMR谱(CDCl3，内标物TMS)δ1.51(9H，s)，4.33(2H，s)，6.18(1H，d)，6.21(1H，d)，6.30(1H，s)，7.15-7.7(6H，m)，7.91(2H，s)，8.51(2H，br).
实例79
按实例76的过程，但以7-氨基-3-(3-吡啶基)-1H，3H-吡咯并[1，2-c]噻唑和间三氟甲基苯甲酸为起始化合物而给出间三氟甲基-N-[3-(3-吡啶基)-1H，3H-吡咯并[1，2-c]噻唑-7-基]苯甲酰胺。
熔点125-127℃元素分析(对C19H14N3OSF3)C(%) H(%) N(%) S(%) F(%)计算值58.61 3.62 10.79 8.23 14.64
实际值58.74 3.57 10.49 8.23 14.61实例80
按实例76的过程，但以7-氨基-3-(3-吡啶基)-1H，3H-吡咯并[1，2-c]噻唑和间异丙氧基苯甲酸为起始化合物而给出间异丙氧基-N-[3-(3-吡啶基)-1H，3H-吡咯并[1，2-c]噻唑-7-基]苯甲酰胺。
质谱分析，m/z379(M+)NMR谱(CDCl3，内标物TMS)δ1.35(6H，d)，4.38(2H，s)，4.26(1H，m)，6.21(1H，d)，6.31(1H，d)，6.34(1H，s)，6.95-7.75(6H，m)，7.78(1H，s)，8.57(2H，br).
实例81
按实例76的过程，但以7-氨基-3-(3-吡啶基)-1H，3H-吡咯并[1，2-c]噻唑和m-(3-甲基-3-苯丁氧基)苯甲酸为起始化合物而给出间-(3-甲基-3-苯丁氧基)-N-[3-(3-吡啶基)-1H，3H-吡咯并[1，2-c]噻唑-7-基]苯甲酰胺。
元素分析(对C29H29N3O2S·0.25H2O)C(%) H(%) N(%) S(%)
计算值71.36 6.09 8.61 6.57实际值71.32 6.13 8.31 6.48质谱分析，m/z483(M+)实例82
按实例76的过程，但以7-氨基-3-(3-吡啶基)-1H，3H-吡咯并[1，2-c]噻唑和间乙酰氧基苯甲酸为起始化合物而给出间乙酰氧基-N-[3-(3-吡啶基)-1H，3H-吡咯并[1，2-c]噻唑-7-基]苯甲酰胺。
熔点151-153℃元素分析(对C20H17N3O3S)C(%) H(%) N(%) S(%)计算值63.31 4.52 11.07 8.45实际值63.03 4.57 10.77 8.35实例83
按实例76的过程，但以7-氨基-3-(3-吡啶基)-1H，3H-吡咯并[1，2-c]噻唑和间苯二甲酸一甲酯为起始化合物而给出间-甲氧基羰基-N-[3-(3-吡啶基)-1H，3H-吡咯并[1，2-c]噻唑-7-基]苯甲酰胺。
熔点172-175℃元素分析(对C20H17N3O3S)C(%) H(%) N(%) S(%)计算值63.31 4.52 11.07 8.45实际值63.36 4.51 11.04 8.47实例84
按实例49的过程，但以7-叔丁氧基羰基氨基-3-(3-吡啶基)-1H，3H-吡咯并[1，2-c]噻唑和间-(1-咪唑基甲基)苯甲酸为起始化合物而给出间(1-咪唑基甲基)-N-[3-(3-吡啶基)-1H，3H-吡咯并[1，2-c]噻唑-7-基]苯甲酰胺。
元素分析(对C22H19N5OS)S(%)计算值7.99实际值7.93质谱分析，m/z401(M+)实例85
按实例76的过程，但以7-叔丁氧基羰基氨基-3-(3-吡啶基)-1H，3H-吡咯并[1，2-c]噻唑和对-(1-咪唑基甲基)苯甲酸盐酸化物为起始化合物而给出对-(1-咪唑基甲基)-N-[3-(3-吡啶基)-1H，3H-吡咯并[1，2-c]噻唑-7-基]苯甲酰胺。
熔点168-170℃元素分析(对C22H19N5OS)S(%)计算值7.99实际值7.87实例86
按实例76的过程，但以7-叔丁氧基羰基氨基-3-(3-吡啶基)-1H，3H-吡咯并[1，2-c]噻唑和间-[(3，5-二叔丁基-4-羟苯氧基)甲基]苯甲酸为起始化合物而给出间-[3，5-二叔丁基-4-羟苯氧基)甲基]-N-[3-(3-吡啶基)-1H，3H-吡咯并[1，2-c]噻唑-7-基]苯甲酰胺。
元素分析(对C33H37N3O3S)S(%)计算值5.77实际值5.50质谱分析，m/z555(M+)
按实例76的过程，但以7-叔丁氧基羰基氨基-3-(3-吡啶基)-1H，3H-吡咯并[1，2-c]噻唑和对-[(3，5-二叔丁基-4-羟苯氧基)甲基]苯甲酸为起始化合物而给出对-[(3，5-二叔丁基-4-羟苯氧基)甲基]-N-[3-(3-吡啶基)-1H，3H-吡咯并[1，2-c]噻唑-7-基]苯甲酰胺。
熔点190-192℃元素分析(对C33H37N3O3S)S(%) H(%) N(%) S(%)计算值71.32 6.71 7.56 5.77实际值71.20 6.75 7.29 5.65实例88
按实例76的过程，但以2，3-二甲氧基-6，7-二氢-5H-苯并环庚烯-8-羧酸和7-叔丁氧基羰基氨基-3-(3-吡啶基)-1H，3H-吡咯并[1，2-c]噻唑为起始化合物而给出2，3-二甲氧基-N-[3-(3-吡啶基)-1H，3H-吡咯并[1，2-c]噻唑-7-基]-6，7-二氢-5H-苯并环庚烯-8-羰基胺。
熔点186℃元素分析(对C25H25N3O3S)S(%) H(%) N(%) S(%)计算值67.09 5.63 9.39 7.16实际值66.84 5.57 9.07 6.93实例89
将碳酸氢钠(3.6g)加入到3.6g间乙酰氧基-N-[3-(3-吡啶基)-1H，3H-吡咯并[1，2-c]噻唑-7-基]苯甲酰胺、90ml甲醇和30ml水的混合物中，将所得到的混合物在室温下搅拌过夜。往反应混合物中加入水(300ml)，通过过滤收集所得到的晶体，用水洗涤之，并在减压下干燥而给出2.7g间羟基-N-[3-(3-吡啶基)-1H，3H-吡咯并[1，2-c]噻唑-7-基]苯甲酰胺。
熔点175-178℃元素分析(对C18H15N3O2S)C(%) H(%) N(%) S(%)计算值64.08 4.48 12.45 9.50实际值63.78 4.46 12.26 9.35实例90
将1-溴-2-甲基丙烷(0.15ml)加入到0.4g间羟基-N-[3-(3-吡啶基)-1H，3H-吡咯并[1，2-c]噻唑-7-基]苯甲酰胺、0.2g碳酸钾和3ml二甲基甲酰胺的混合物中，将所得到的混合物在90℃下搅拌过夜。往反应混合物中加入乙酸乙酯-苯(2∶1)，用水和饱和氯化钠水溶液洗涤整个混合物，然后通过无水硫酸钠干燥，溶剂被蒸馏去除。残余物进行硅胶柱层析。用乙酸乙酯-二氯甲烷(1∶2)洗脱而给出间-(3-甲基丙氧基)-N-[3-(3-吡啶基)-1H，3H-吡咯并[1，2-c]噻唑-7-基]苯甲酰胺·0.2水合物。
元素分析(对C22H23N3O2S·0.2H2O)C(%) H(%) N(%) S(%)计算值66.54 5.94 10.58 8.07实际值66.54 5.94 10.33 8.01质谱分析，m/z393(M+)实例91
按实例90的过程，但采用间羟基-N-[3-(3-吡啶基)-1H，3H-吡咯并[1，2-c]噻唑-7-基]苯甲酰胺和1-碘代-3-甲丁烷而得到间-(3-甲基丁氧基)-N-[3-(3-吡啶基)-1H，3H-吡咯并[1，2-c]噻唑-7-基]苯甲酰胺。
熔点132-134℃元素分析(对C23H25N3O2S)C(%) H(%) N(%) S(%)计算值67.79 6.18 10.31 7.87实际值67.87 6.13 10.21 7.90实例92
按实例90的过程，但采用间羟基-N-[3-(3-吡啶基)-1H，3H-吡咯并[1，2-c]噻唑-7-基]苯甲酰胺和1-溴-4-甲基戊烷而给出间-(4-甲基戊氧基)-N-[3-(3-吡啶基)-1H，3H-吡咯并[1，2-c]噻唑-7-基]苯甲酰胺。
熔点128-130℃元素分析(对C24H27N3O2S)C(%) H(%) N(%) S(%)计算值68.38 6.46 9.97 7.61实际值68.42 6.49 9.92 7.61实例93
按实例90的过程，但采用间羟基-N-[3-(3-吡啶基)-1H，3H-吡咯并[1，2-c]噻唑-7-基]苯甲酰胺和5-苯基戊基溴而给出间-(5-苯戊氧基)-N-[3-(3-吡啶基)-1H，3H-吡咯并[1，2-c]噻唑-7-基]苯甲酰胺。
熔点89-91℃元素分析(对C29H29N3O2S)C(%) H(%) N(%) S(%)计算值72.02 6.04 8.69 6.63实际值71.91 5.99 8.50 6.55实例94
往含0.68g间甲氧基羰基-N-[3-(3-吡啶基)-1H，3H-吡咯并[1，2-c]噻唑-7-基]苯甲酰胺的6ml甲醇溶液中加入2.2ml1NNaOH水溶液。将混合物在60℃下搅拌1小时。往反应混合物中加入水(50ml)和2.2ml1N盐酸;过滤收集所得到的晶体，用水和2-丙醇洗涤并在减压下干燥而给出0.48g间-[N-[3-(3-吡啶基)-1H，3H吡咯并[1，2-c]噻唑-7-基]氨基甲酰基]苯甲酸·0.1水合物。
熔点208-211℃元素分析(对C19H15N3O3S·0.1H2O)C(%) H(%) N(%) S(%)计算值62.15 4.17 11.44 8.73实际值62.12 4.12 11.31 8.72实例95
将二苯基磷酰叠氮(0.2ml)和0.3ml三乙胺加入0.27g间-[N-[3-(3-吡啶基)-1H，3H-吡咯并[1，2-c]噻唑-7-基]氨基甲酰基]苯甲酸、0.08g二甲胺盐酸化物和1ml N，N-二甲基甲酰胺的混合物中，并将所得到的混合物在室温下搅拌过夜。往反应混合物中加入乙酸乙酯-苯(2∶1)(60ml)，用水、饱和碳酸氢钠水溶液、水和饱和氯化钠水溶液依次洗涤所得到的混合物。用无水硫酸钠干燥有机相，减压下蒸馏除去溶剂。残余物进行硅胶柱层析。用乙酸乙酯-二氯甲烷(1∶1)洗脱而给出0.14g间-(N，N-二甲基氨基甲酰基)-N-[3-(3-吡啶基)-1H，3H-吡咯并[1，2-c]噻唑-7-基]苯甲酰胺。
质谱分析，m/z392(M+)NMR谱(CDCl3，内标物TMS)δ2.97(3H，s)，3.10(3H，s)，4.30(1H，d)，4.43(1H，d)，6.23(1H，d)，6.27(1H，d)，6.34(1H，s)，7.1-8.0(6H，m)，8.2-8.5(2H，m)，8.64(1H，s).
实例96
按实例95的过程，但采用间-[N-[3-(3-吡啶基)-1H，3H-吡咯并[1，2-c]噻唑-7-基]氨基甲酰基]苯甲酸和甲胺，而给出间-(N-甲基氨基甲酰基)-N-[3-(3-吡啶基)-1H，3H-吡咯并[1，2-]噻唑-7-基]苯甲酰胺。
熔点200-205℃NMR谱(DMSO-d6，内标物TMS)δ2.80(3H，s)，4.26(1H，d)，4.36(1H，d)，6.35(1H，d)，6.49(1H，d)，6.63(1H，s)，7.3-7.7(3H，m)，7.9-8.1(2H，m)，8.4(1H，s)，8.4-8.7(2H，m)，10.10(1H，s).
实例97
按实例95的过程，但采用间-[N-[3-(3-吡啶基)-1H，3H-吡咯并[1，2-c]噻唑-7-基]-氨基甲酰基]苯甲酸和吗啉而给出间(吗啉羰基)-N-[3-(3-吡啶基)-1H，3H-吡咯并[1，2-c]噻唑-7-基]苯甲酰胺。
质谱分析，m/z434(M+)NMR谱(CDCl3，内标物TMS)δ3.70(8H，broad s)，4.38(2H，s)，6.26(2H，s)，6.36(1H，s)，7.26-7.60(4H，m)，7.88-7.97(2H，m)，8.57-8.64(2H，m).
实例98
按实例95的过程，但采用间-[N-[3-(3-吡啶基)-1H，3H-吡咯并[1，2-c]噻唑-7-基]-氨基甲酰基]苯甲酸和1-甲基哌嗪而给出间-[(4-甲基-1-哌嗪基)羰基]-N-[3-(3-吡啶基)-1H，3H-吡咯并[1，2-c]噻唑-7-基]苯甲酰胺二盐酸化物。
质谱分析，m/z447(M-2HCl)+NMR谱(DMSO-d6，内标物TMS)δ2.77(3H，s)，3.0-3.20(2H，m)，3.20-3.60_2H，m)，4.38(2H，dd)，6.38(1H，d)，6.61(1H，d)，6.79(1H，s)，7.50-7.70(2H，m)，7.90(1H，dd)，8.0-8.10(3H，m)，8.65(1H，d)，8.82(1H，dd).
实例99
按实例95的过程，但采用间-[N-[3-(3-吡啶基)-1H，3H-吡咯并[1，2-c]噻唑-7-基]-氨基甲酰基]苯甲酸和哌啶，从而得到间-(哌啶代羰基)-N-[3-(3-吡啶基)-1H，3H-吡咯并[1，2-c]噻唑-7-基]苯甲酰胺。
质谱分析，m/z432(M+)NMR谱(CDCl3，内标物TMS)δ1.50(2H，s)，1.86(4H，s)，3.31(2H，s)，3.70(2H，s)，4.40(2H，dd)，6.25(1H，d)，6.30(1H，d)，6.35(1H，s)，7.20-8.0(6H，m)，8.50-8.70(2H，m).
实例100
按实例95的过程，但采用间-[N-[3-(3-吡啶基)-1H，3H-吡咯并[1，2-c]噻唑-7-基氨基甲酰基]苯甲酸和N-甲基环己胺而给出间-(N-环己基-N-甲基氨基甲酰基)-N-[3-(3-吡啶基)-1H，3H-吡咯并[1，2-c]噻唑-7-基]苯甲酰胺。
熔点155-158℃质谱分析，m/z460(M+)NMR谱(CDCl3，内标物TMS)
δ0.9-1.2(2H，m)，1.2-2.0(8H，m)，2.6-3.1(3H，m)，4.40(2H，dd)，6.26(1H，d)，6.30(1H，d)，6.36(1H，s)，7.0-8.0(6H，m)，8.5-8.7(2H，m).
按实例95的过程，但采用间-[N-[3-(3-吡啶基)-1H，3H-吡咯并[1，2-c]噻唑-7-基]-氨基甲酰基]苯甲酸和苄胺而给出间-(N-苄基氨基甲酰基)-N-[3-(3-吡啶基)-1H，3H-吡咯并[1，2-c]噻唑-7-基]苯甲酰胺。
熔点155-158℃元素分析(对C26H22N4O2S)S(%)计算值7.05实际值7.06实例102
按实例95的过程，但采用间-[N-[3-(3-吡啶基)-1H，3H-吡咯并[1，2-c]噻唑-7-基]-氨基甲酰基]苯甲酸和吡咯烷而给出间-(吡咯烷代羰基)-N-[3-(3-吡啶基)-1H，3H-吡咯并[1，2-c]噻唑-7-基]苯甲酰胺。
质谱分析，m/z418(M+)
NMR谱(CDCl，内标物TMS)δ1.8-2.1(4H，m)，3.42(2H，t)，3.63(2H，t)，4.37(2H，s)，6.24(2H，s)，6.34(1H，s)，7.2-7.8(6H，m)，8.5-8.7(2H，m).
实例103
将含0.26g间-[N-[3-(3-吡啶基)-1H，3H-吡咯并[1，2-c]噻唑-7-基]-氨基甲酰基]苯甲酸、0.1ml异丙基碘、0.1g碳酸氢钾和1ml N，N-二甲基甲酰胺的混合物在60℃下搅拌4小时。往反应混合物中加入乙酸乙酯-苯(2∶1)(60ml)，依次用3个20ml部分的水和1个20ml部分的饱和氯化钠水溶液洗涤整个混合物。用无水硫酸镁干燥有机相，然后在减压下蒸馏除去溶剂。将残余物进行硅胶柱层析。用二氯甲烷-乙酸乙酯(3∶1)洗脱，然后从乙酸乙酯-正己烷中重结晶而给出0.11g间异丙氧基羰基-N-[3-(3-吡啶基)-1H，3H-吡咯并[1，2-c]噻唑-7-基]苯甲酰胺。
熔点126-129℃元素分析(对C22H21N3O3S)C(%) H(%) N(%) S(%)计算值64.85 5.19 10.31 7.87实际值64.79 5.15 10.23 7.77实例104
按实例103的步骤，但采用间-[N-[3-(3-吡啶基)-1H，3H-吡咯并[1，2-c]噻唑-7-基]-氨基甲酰基]苯甲酸和1-溴-2-甲基丙烷而给出间-(2-甲基丙氧基羰基)-N-[3-(3-吡啶基)-1H，3H-吡咯并[1，2-c]噻唑-7-基]苯甲酰胺。
熔点123-126℃元素分析(对C23H23N3O3S)S(%)计算值7.60实际值7.55实例105
将三氟乙酸加入至0.7g间-叔丁氧基羰基氨基-N-[3-(3-吡啶基)-1H，3H-吡咯并[1，2-c]噻唑-7-基]苯甲酰胺中。混合物在室温下搅拌1小时。将反应混合物倾倒入饱和碳酸氢钠水溶液。过滤收集所得到的晶体，用水和2-丙醇洗涤之并在减压下干燥而给出0.36g间-氨基-N-[3-(3-吡啶基)-1H，3H-吡咯并[1，2-c]噻唑-7-基]苯甲酰胺半水合物。
熔点203-207℃元素分析(对C18H16N4OS·0.5H2O)
C(%) H(%) N(%) S(%)计算值62.59 4.96 16.22 9.28实际值62.55 4.73 16.05 9.29实例106
在冰浴冷却下，将苯甲酰氯(80μl)和0.1ml三乙胺加入至含0.15g间氨基-N-[3-(3-吡啶基)-1H，3H-吡咯并[1，2-c]噻唑-7-基]苯甲酰胺的1ml二氯甲烷中，并将混合物在室温下搅拌4小时。往反应混合物中加入饱和碳酸氢钠溶液(30ml)，然后用二氯甲烷抽提。抽提物通过无水硫酸钠干燥，蒸馏除去溶剂。将残余物进行硅胶柱层析。用二氯甲烷-乙酸乙酯(2∶1)洗脱，然后从2-丙醇-正己烷中重结晶而给出0.1g间苯甲酰氨基-N-[3-(3-吡啶基)-1H，3H-吡咯并[1，2-c]噻唑-7-基]苯甲酰胺半水合物。
熔点138-141℃元素分析(对C25H20N4O2S·0.5H2O)S(%)计算值7.13实际值7.17实例107
按实例106的过程，但采用间-氨基-N-[3-(3-吡啶基)-1H，3H-吡咯并[1，2-c]噻唑-7-基]苯甲酰胺和苯乙酰氯而给出间苯乙酰基氨基)-N-[3-(3-吡啶基)-1H，3H-吡咯并[1，2-c]噻唑-7-基]苯甲酰胺。
熔点137-140℃元素分析(对C26H22N4O2S)S(%)计算值7.05实际值6.90实例108
在加热回流条件下，将含1.1g间氨基-N-[3-(3-吡啶基)-1H，3H-吡咯并[1，2-c]噻唑-7-基]苯甲酰胺、0.79g二苯基N-氰基碳化亚胺酯和7ml 2-丙醇的混合物搅拌过夜。在减压下，将溶剂从反应混合物中蒸馏除去，残余物进行硅胶柱层析。用氯仿-甲醇(50∶1)洗脱，然后从2-丙醇中重结晶而给出0.8g间-(N-氰基-邻苯基脲基)-N-[3-(3-吡啶基)-1H，3H-吡咯并[1，2-c]噻唑-7-基]苯甲酰胺。
熔点145-150℃元素分析(对C26H20N6O2S)S(%)计算值6.67实际值6.58
实例109
将水合肼(0.03ml)加入至含0.3g间-(N-氰基-邻苯基异脲基)-N-[3-(3-吡啶基)-1H，3H-吡咯并[1，2-c]噻唑-7-基]苯甲酰胺的2ml甲醇溶液中，并将混合物在室温下搅拌3小时。过滤收集所得到的晶体，并以甲醇洗涤而给出0.21g间-[(5-氨基-1，2，4-噻唑-3-基)氨基]-N-[3-(3-吡啶基)-1H，3H-吡咯并[1，2-c]噻唑-7-基]苯甲酰胺。
熔点225-230℃元素分析(对C20H18N8OS)C(%) H(%) N(%) S(%)计算值57.40 4.34 26.78 7.66实际值57.36 4.43 25.50 7.48实例110
在冰浴冷却下，将间氯过苯甲酸(200mg)加入到含320mg N-[3-(3-吡啶基)-1H，3H-吡咯并[1，2-c]噻唑-7-基]苯甲酰胺的20ml二氯甲烷溶液中，并将混合物搅拌1小时。再加入间氯过苯甲酸(20mg)并继续搅拌1小时。往反应混合物中加入二氯甲烷(50ml)，依次用饱和碳酸氢钠水溶液，水洗涤整个混合物，并通过无水硫酸镁干燥。在减压下蒸馏除去溶剂，残余物进行硅胶柱层析。用乙酸乙酯洗脱而给出120mg7-苯甲酰氨基-3-(3-吡啶基)-1H，3H-吡咯并[1，2-c]噻唑-2-氧化物。
质谱分析，m/z337(M+)NMR谱(CDCl，内标物TMS)δ4.2-4.87(2H，m)，6.01-6.57(3H，m)，7.2-7.98(7H，m)，8.49(1H，s)，8.65(1H，t).
实例111
在冰浴冷却下，将硼氢化钠(120mg)加入含260mg间苯甲酰基-N-[3-(3-吡啶基)-1H，3H-吡咯并[1，2-c]噻唑-7-基]苯甲酰胺、5ml乙醇和5ml二氯甲烷的混合物中，将所得到的混合物在室温下搅拌过夜。在减压下将溶剂从反应混合物中蒸馏除去。往残余物中加入乙酸乙酯(50ml)，用水洗涤混合物并通过无水硫酸镁干燥，在减压下蒸馏除去溶剂，残余物进行硅胶柱层析。用乙酸乙酯洗脱给出160mg间-(1-羟基-1-苯基)甲基-N-[3-(3-吡啶基)-1H，3H-吡咯并[1，2-c]噻唑-7-基]苯甲酰胺。
质谱分析，m/z427(M+)NMR谱(CDCl3，内标物TMS)δ4.38(24H，dd)，5.92(1H，s)，6.21(1H，d)，6.25(1H，d)，6.35(1H，s)，7.1-8.0(1H，m)，8.54(1H，d)，8.60(1Hdd).
实例112
将[N-[3-(3-吡啶基)-1H，3H-吡咯并[1，2-c]噻唑-7-基]苯甲酰胺(322mg)、五硫化二磷(270mg)、碳酸氢钠(110mg)和1，2-二甲氧基乙烷(10ml)的混合物在65℃下搅拌1小时，然后再在85℃搅拌2小时。冷却后，往反应混合物中加入冰、水和碳酸钾以溶解不溶的物质。用二氯乙烷抽提整个混合物，抽提物通过无水硫酸钠干燥，并在减压下蒸馏除去溶剂。通过加入二乙醚使所得到的残余物结晶。过滤收集晶体而给出-N-[3-(3-吡啶基)-1H，3H-吡咯并[1，2-c]噻唑-7-基]硫代苯甲酰胺(157mg)。
熔点131℃元素分析(对C18H15N3S2)C(%) H(%) N(%) S(%)计算值64.06 4.48 12.45 19.00实际值63.82 4.56 12.29 18.90实例113
按实例112的步骤，从N-[3-(3-吡啶基)-1H，3H-吡咯并[1，2-c]噻唑-7-基]乙酰胺合成N-[3-(3-吡啶基)-1H，3H-吡咯并[1，2-c]噻唑-7-基]硫代乙酰胺。
熔点148℃
元素分析(对C13H13N3S2)C(%) H(%) N(%) S(%)计算值56.70 4.76 15.26 23.29实际值56.70 4.79 15.08 23.23实例114
按实例112的过程，但以间苯甲酰基-N-[3-(3-吡啶基)-1H，3H-吡咯并[1，2-c]噻唑-7-基]苯甲酰胺为起始化合物而给出间苯甲酰基-N-[3-(3-吡啶基)-1H，3H-吡咯并[1，2-c]噻唑-7-基]硫代苯甲酰胺。
质谱分析，m/z441(M+)NMR谱(CDCl3，内标物TMS)δ4.28(2H，s)，6.33(1H，d)，6.39-6.43(2H，m)，7.31-7.84(9H，m)，8.17-8.22(2H，m)，8.53-8.60(2H，m).
实例115
按实例112的过程，但以间苯氧基-N-[3-(3-吡啶基)-1H，3H-吡咯并[1，2-c]噻唑-7-基]苯甲酰胺为起始化合物而给出间苯氧基-N-[3-(3-吡啶基)-1H，3H-吡咯并[1，2-c]噻唑-7-基]硫代苯甲酰胺。
质谱分析，m/z429(M+)NMR谱(CDCl3，内标物TMS)δ4.26(2H，s)，6.33(1H，d)，6.38(1H，d)，6.41(1H，s)，7.04-7.64(11H，m)，8.57-8.64(2H，m).
实例116
按实例112的过程，但以间甲基N-[3-(3-吡啶基)-1H，3H-吡咯并[1，2-c]噻唑-7-基]苯甲酰胺为起始化合物而给出间甲基-N-[3-(3-吡啶基)-1H，3H-吡咯并[1，2-c]噻唑-7-基]硫代苯甲酰胺。
质谱分析，m/z351(M+)NMR谱(CDCl3，内标物TMS)δ2.43(3H，s)，4.28(2H，d)，6.34(1H，d)，6.39(1H，d)，6.42(1H，s)，7.32-7.38(3H，m)，7.61-7.69(2H，m)，7.72-7.75(1H，m)，7.58-7.64(2H，m).
实例117
按实例112的过程，但以间-(1-甲乙基)-N-[3-(3-吡啶基)-1H，3H-吡咯并[1，2-c]噻唑-7-基]苯甲酰胺为起始化合物而给出间-(1-甲乙基)-N-[3-(3-吡啶基)-1H，3H-吡咯并[1，2-c]噻唑-7-基]硫代苯甲酰胺。
质谱分析，m/z395(M+)NMR谱(CDCl3，内标物TMS)δ1.35(6H，d)，4.28(2H，s)，4.58-4.72(1H，m)，6.34(1H，d)，6.38-6.41(2H，m)，7.00-7.05(1H，m)，7.27-7.90(m，3H)，7.44-7.48(1H，m)，7.60-7.66(1H，m)，7.56-7.63(2H，m).
实例118
按实例1的过程，但以(R)-3-(3-吡啶基)-1H，3H-吡咯并[1，2-c]-7-噻唑羧酸(7.39g)为起始化合物而给出(R)-7-叔丁氧基羰基氨基-3-(3-吡啶基)-1H，3H-吡咯并[1，2-c]噻唑(4.8g)。
熔点81-84℃[α]20D+154.94°(c＝1.00，DMF)实例119
按实例49的过程，但以(R)-7-叔丁氧基羰基氨基-3-(3-吡啶基)-1H，3H-]吡咯并[1，2-c]噻唑和间苯甲酰基苯甲酰氯(由间苯甲酰基苯甲酸制备)为起始化合物而给出(R)-间苯甲酰基-N-[3-(3-吡啶基)-1H，3H-吡咯并[1，2-c]噻唑-7-基]苯甲酰胺。
熔点97-99℃[α]20D+82.62°(c＝0.99，DMF)元素分析(对C25H19N3O2S)S(%)计算值7.54实际值7.26实例120-122的化合物以与上述相同的方法制备。
实例120
(R)-N-[3′-(3-吡啶基)-1H，3H-吡咯并[1，2-c]噻唑-7-基]-间-(对甲苯基)苯甲酰胺。
熔点136-138℃[α]20D+83.49°(c＝1.00，DMF)元素分析(对C24H19N3O2S)C(%) H(%) N(%) S(%)计算值69.71 4.63 10.16 7.75实际值69.70 4.58 10.06 7.73实例121
(R)-N-[3-(3-吡啶基)-1H，3H-吡咯并[1，2-c]噻唑-7-基]-间-(对甲苯基)苯甲酰胺。
熔点94-97℃[α]20D+75.0°(c＝1.00，DMF)元素分析(对C25H21N3O2S·0.5C3H8O)C(%) H(%) N(%) S(%)计算值70.34 5.37 8.95 6.83实际值70.27 5.18 8.94 7.00实例122
(R)-间异丙氧基-N-[3-(3-吡啶基)-1H，3H-吡咯并[1，2-c]噻唑-7-基]苯甲酰胺。
质谱分析，m/z379(M+)NMR谱(CDCl3)δ1.27(6H，d)，4.20(1H，d)，4.39(1H，d)，4.5-4.9(1H，m)，6.29(1H，d)，6.47(1H，d)，6.61(1H，s)，6.9-7.7(6H，m)，8.3-8.6(2H，m)，9.9(1H，s).
实例123
在室温下，将细分散的氢氧化钠(180mg)加入到间苯甲酰基-N-[3-(3-吡啶基)-1H，3H-吡咯并[1，2-c]噻唑-7-基]苯甲酰胺(383mg)。羟胺盐酸化物(98mg)、乙醇(4ml)和水(1ml)的混合物中。反应混合物在回流条件下加热，伴之搅拌5分钟，然后冷却，并用1N盐酸中和。加入二氯甲烷，过滤收集所得到的晶体，相继用水和二乙醚洗涤之，并从2-丙醇中重结晶而给出间-(羟基亚氨基苯基甲基)-N-[3-(3-吡啶基)-1H，3H-吡咯并[1，2-c]噻唑-7-基]苯甲酰胺·0.3水合物(85mg)。
熔点144℃元素分析(对C25H20N4O2S·0.3H2O)C(%) H(%) N(%) S(%)计算值67.34 4.66 12.56 7.19实际值67.31 4.68 12.17 6.99
实例124
将N-[3-(3-吡啶基)-1H，3H-吡咯并[1，2-c]噻唑-7-基]硫代苯甲酰胺(100mg，0.30mmol)、碳酸钾(49mg)和乙醇(50ml)的混合物在50℃搅拌3小时。冷却至0℃后，在该温度下将甲基碘(21ml)逐滴加入混合物中，并将所得到的混合物在室温下搅拌3小时。减压下蒸馏除去溶剂，往残余物中加入水，用二氯甲烷抽提混合物，抽提物通过无水硫酸钠干燥。溶剂被蒸馏除去，所得到的残余物通过硅胶柱层析纯化而给出7-[N-(甲基硫代亚苄基)氨基]-3-(3-吡啶基)-1H，3H-吡咯并[1，2-c]噻唑(55mg，0.16mmol，52%)。
质谱分析，m/z351(M+)NMR谱(CDCl3，内标物TMS)δ2.15，2.50(均为s，结合3H)，3.94，4.29(d和g，分别结合2H)，5.15，6.00(均为d，结合1H)，6.21，6.37(均为s，结合1H)，6.32，6.55(均为d，结合1H)，7.20-7.65(m，7H)，8.41-8.58(m，2H)尽管本发明已经通过特别实例而详细描述了，但对于该领域的技术人员来说，在不违背本发明的宗旨和范围的情况下，可以作出各种变化和修饰是明显的。
权利要求
1.一种杂环化合物和其药理学可接受的盐，其特征在于它具有下列分子式(Ⅰ)
其中l代表0或1；m代表0、1或2；n代表1或2，且1和n的总和为1或2；R1代表氢原子、低级烷基、分子式为
的基团，其中A是氧原子或硫原子或分子式为-SO2R4的基团；R2代表氢原子或低级烷基；R3代表氢原子或低级烷基；R4代表具有选自下列基团的一个或多个取代基分子式为-O-R7的基团、硝基、卤素原子、氰基、三卤代低级烷基、分子式为
的基团(其中B是O或N-OH)、分子式为
、分子式为
的基团、低级烷基和芳烷基的被取代或未被取代的芳基、低级烷基、芳烷基、低级烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、分子式为
的基团，环烷基或分子式为
的基团；R5和R6可以相同和不同，它们各自代表氢原子、低级烷基、芳烷基或芳基，或R5和R6与邻近的氮原子相结合而形成哌啶环、吗啉环或在哌嗪环的4位上被低级烷基或芳烷基可选择地取代的哌嗪环；R7代表氢原子、低级烷基、芳烷基、具有一个或多个选自低级烷基和卤素原子的取代基的芳基、或酰基；R8代表芳烷基，具有一个或多个选自低级烷氧基、低级烷基和卤素原子的取代基的芳基；分子式为
的基团，羟基或低级烷氧基；R9和R10可以相同或不同，其中之一是氢原子或低级烷基，另一个是氢原子、低级烷基、羧基、低级烷氧基羧基、芳基羰基、芳烷基羰基、分子式为
的基团或分子式为
的基团；和R11和R12可以相同或不同，它们各自代表氢原子、低级烷基、芳烷基、芳基或环烷基、或R11和R12与邻近的氮原子相结合形成吡咯烷环、哌啶环、吗啉环或哌嗪环的4位上被低级烷基或芳烷基可选择地取代的哌嗪环。
2.一种杂环化合物或它们的药理学可接受的盐，其特征在于它们具有下列分子式
其中l、m、n、R2、R3和R8如权利要求1中所定义。
3.一种杂环化合物或它们的药理学可接受的盐，其特征在于它们具有下列分子式
4.一种杂环化合物或它们的药理学可接受的盐，其特征在于它们具有下列分子式
5.一种杂环化合物或它们的药理学可接受的盐，其特征在于它们具有下列分子式
6.一种药物组合物或它们的药理学可接受的盐和药物学可接受的载体，其特征在于它包括有效量的权利要求1的杂环化合物。
7.一种药物组合物或它们的药理学可接受的盐和药物学可接受的载体，其特征在于它们包括权利要求3、4或5的杂环化合物。
8.一种制备分子式(Ⅰ)的杂环化合物和它们的盐的方法
其中l代表0、1;m代表0、1或2;n代表1或2，且1和n的总和为1或2;R1代表氢原子、低级烷基、分子式为
的基团，其中A是氧原子或硫原子或分子式为-SO2R4的基团;R2代表氢原子或低级烷基;R3代表氢原子或低级烷基;R4代表具有选自下列基团的一个或多个取代基分子式为-O-R7的基团、硝基、卤素原子、氰基、三卤代低级烷基、分子式为
的基团(其中B是0或N-OH)、分子式为
分子式为
的基团、低级烷基和芳烷基的被取代或未被取代的芳基、低级烷基、芳烷基、低级烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、分子式为
的基团，环烷基或分子式为
的基团;R5和R6可以相同和不同，它们各自代表氢原子、低级烷基、芳烷基或芳基，或R5和R6与邻近的氮原子相结合而形成哌啶环、吗啉环或在哌嗪环的4位上被低级烷基或芳烷基可选择地取代的哌嗪环;R7代表氢原子、低级烷基、芳烷基、具有一个或多个选自低级烷基和卤素原子的取代基的芳基、或酰基;R8代表芳烷基、具有一个或多个选自低级烷氧基、低级烷基和卤素原子的取代基的芳基;分子式为
的基团、羟基或低级烷氧基;R9和R10可以相同或不同，其中之一是氢原子或低级烷基，另一个是氢原子、低级烷基、羧基、低级烷氧基羰基、芳基羰基、芳烷基羰基、分子式为
的基团或分子式为
的基团;和R11和R12可以相同或不同，它们各自代表氢原子、低级烷基、芳烷基、芳基或环烷基、或R和R与邻近的氮原子相结合形成吡咯烷环、哌啶环、吗啉环或哌嗪环的4位上被低级烷基或芳烷基可选择地取代的哌嗪环，其特征在于它包括(1)由下列反应式所表示的胺合成的重排反应
其中R3、l、m和n如上所定义;(2)由下列反应式表示的反应
其中R3、R5、R6、l、m和n如上所定义;(3)由下列反应式所表示的反应
其中R3、l、m和n如上所定义，R13代表低级烷基、芳烷基或芳基;(4)由下列反应式所表示的反应
其中R3、R4、l、m、和n如上所定义;(5)由下列反应式所表示的反应
其中R3、l、m和n如上所定义，R14代表低级烷基、芳基或芳烷基;(6)由下列反应式表示的反应
其中R3、R4、l、m和n如上所述，X代表卤原子;(7)由下列反应式表示的反应
其中R3、l、m和n如上所定义，R15代表低级烷基，R代表不同于R15的低级烷基，R17代表卤素原子、与R15相同或与R16相同的基团，Y1和Y2可以相同或不同，它们各自代表卤原子或有机磺酸残基;(8)由下列反应式表示的烷基化反应
其中R3、l、X、m和n如上所定义，R7代表低级烷基、芳烷基、酰基或可选择地具有一个或多个各自选自由低级烷基和卤素原子所组成的基团的取代基的芳基;(9)由下列反应式表示的偶合反应
其中R3、R11、R12、l、m、n如上所定义;(10)由下列反应式所表示的烷基化反应
其中R3、l、m、n和X如上所定义，R18代表低级烷基;(11)由下列反应式所表示的反应
其中R3、R4、l、m和n如上所定义;或(12)由下列反应式所表示的反应
其中R1、R2、R3、l和n如上所定义，m′代表1或2。
全文摘要
本发明涉及分子式(I)的杂环化合物
文档编号C07D513/04GK1051178SQ90108369
公开日1991年5月8日 申请日期1990年10月11日 优先权日1989年10月11日
发明者间濑年康, 长冈均, 近藤裕, 富冈健一, 山田利光 申请人:山之内制药株式会社
技术领域：
本发明涉及可用作为药用化合物，具体的是用作血小板活性因子(PAF)拮抗剂的新型的杂环化合物和它们的盐。
PAF是一种从人和其它动物细胞中释放的化学物质，它是由下列分子式所表示的磷酸胆碱的乙酰甘油醚。
其中k是整数15或17。
PAF是有生理活性的并会引起导气管平滑肌收缩、使血管渗透增加、血小板凝聚和血压降低等。人们认为PAF是一种诱发哮喘、炎症、血栓形成、休克、肾炎和其它症状的因子。因此，能够对抗PAF的生理活性的物质的研究正在进行，且至今已报导了几种抗PAF剂(例如，U.S.专利4，734，280、EP-A-115979、EP-A-178261、EP-A-144804、EP-A-142801、EP-A-176927、EP-A-252823和EP-A-253711)。
本发明者发现新的杂环化合物(包括它们的盐)的化学结构不同于已知的抗PAF剂，它们具有潜在的抗PAF活性，以这个发现为基础，他们现在已完成了本发明。
因此，本发明的目的是提供这类新的杂环化合物和它们的盐。
本发明提供了如下所示通式(Ⅰ)的杂环化合物和它们的盐。
在上述分子式(Ⅰ)中，在上式中所采用的取代基分别定义如下l代表整数0或1;
m代表整数0、1或2;
n代表整数1或2，l和n的总和为1或2;
R1代表氢原子、低级烷基、分子式
的基团(A是氧原子或硫原子)或分子式为-SO2R4的基团;
R2代表氢原子或低级烷基;
R3代表氢原子或低级烷基;
R4代表被取代的或未被取代的芳基、低级烷基、芳烷基、低级烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、分子式为
的基团、环烷基或分子式为
的基团;在被取代的芳基中的取代基或取代基中的一个是分子式为-O-R3的基团、硝基、卤原子、氰基、三卤代低级烷基、分子式为
的基团(B是O或N-OH)、分子式为
的氨基、分子式为
的基团、低级烷基或芳烷基;
R5和R6可以相同或不同，它们各自代表卤素原子、低级烷基、芳烷基或芳基，或R5和R6与邻近的氮原子一起，结合形成哌啶环、吗啉环或哌嗪环，它们在4位上可由低级烷基或芳烷基任意地取代;
R7代表氢原子、低级烷基、芳烷基、具有一个或多个选自低级烷基和卤素原子或酰基的取代基的芳基;
R8代表芳烷基、具有一个或多个选自低级烷氧基、低级烷基和卤素原子的取代基的芳基、分子式为
的基团，羟基或低级烷氧基;
R9和R10可以相同或不同，它们中的一个是氢原子或低级烷基，另一个是氢原子、低级烷基、羧基、低级烷氧基羰基、芳基羰基、芳烷基羰基、分子式为
的基团或分子式为
的基团;和R11和R12可以相同或不同，它们各自代表氢原子、低级烷基、芳烷基、芳基或环烷基或R11和R12与邻近的氮原子一起，结合而形成吡咯烷环、哌啶环、吗啉环或哌嗪环，它们的4位可由低级烷基或芳烷基任意地取代;
本发明还涉及它们在药物学上可接受的盐。
本发明的化合物如下更详细地描述。
在对用于上述分子式或此后将出现的分子式中的取代基的定义中，除另外指明外，术语“低级”意指含有1-6个碳原子的包括直链或支链的碳链在内的相应的基团。
因此，“低级烷基”包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、叔戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、1，2-二甲基丙基、己基异己基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基、3，3-二甲基丁、1-乙基丁基、2-乙基丁基、1，1，2-三甲基丙基、1，2，2-三甲基丙基、1-乙基-1-甲基丙基和1-乙基-2-甲基丙基。
“低级烷氧基”包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、异戊氧基、叔戊氧基、新戊氧基、2-甲基丁氧基、1，2-二甲基丙氧基、1-乙基丙氧基、己氧基等。
在对这里所出现的取代基的命名中，除另外指明外，术语“芳基”包括在其命名范围内的碳环或杂环芳基，它们可被各别选自由卤素原子、低级烷氧基、芳烷氧基、芳氧基、低级链烷酰基、芳烷基羰基、芳基羰基、氰基、硝基、氨基和一或二低级烷基氨基组成的基团的一至三个取代基任意地取代。
碳环芳基的典型实例是戊基、萘基、蒽基和菲基。
杂环芳基可以是例如吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基、喹啉基、异喹啉基、咪唑基和喹唑啉基。
“芳烷基”是通过用上述“芳基”取代上述的“低级烷基”的任何氢原子而衍生的基团。因此，当芳基是以苯基或萘基作为例子时，芳烷基包括苄基、乙氧苯基、1-苯乙基、3-苯丙基、2-苯丙基、1-苯丙基、1-甲基-2-苯乙基、4-苯丁基、3-苯丁基、2-苯丁基、1-苯丁基、2-甲基-3-苯丙基、2-甲基-2-苯丙基、2-甲基-1-苯丙基、1-甲基-3-苯丙基、1-甲基-2-苯丙基、1-甲基-1-苯丙基、1-乙基-2-苯乙基、1，1-二甲基-2-苯乙基、5-苯戊基、4-苯戊基、3-苯戊基、2-苯戊基、1-苯戊基、3-甲基-4-苯丁基、3-甲基-3-苯丁基、3-甲基-2-苯丁基、3-甲基-1-苯丁基、6-苯己基、5-苯己基、4-苯己基、3-苯己基、2-苯己基、1-苯己基、4-甲基-5-苯戊基、4-甲基-4-苯戊基、4-甲基-3-苯戊基、4-甲基-2-苯戊基、4-甲基-1-苯戊基、1-萘甲基、2-萘甲基、2-(1-萘基)乙基、2-(2-萘基)乙基、1-(1-萘基)乙基、1-(2-萘基)乙基、3-(1-萘基)丙基、3-(2-萘基)丙基、2-(1-萘基)丙基、2-(2-萘基)丙基、1-(1-萘基)丙基、1-(2-萘基)丙基、1-甲基-2-(1-萘基)乙基、1-乙基-2-(2-萘基)乙基、4-(1-萘基)丁基、4-(2-萘基)丁基、3-(1-萘基)丁基、3-(2-萘基)丁基、2-(1-萘基)丁基、2-(2-萘基)丁基、1-(1-萘基)丁基、1-(2-萘基)丁基、2-甲基-3-(1-萘基)丙基、2-甲基-3-(2-萘基)丙基、2-甲基-2-(1-萘基)丙基、2-甲基-2-(2-萘基)丙基、2-甲基-1-(1-萘基)丙基、2-甲基-1-(2-萘基)丙基、5-(1-萘基)戊基、5-(2-萘基)戊基、4-(1-萘基)戊基、4-(2-萘基)戊基、3-甲基-4-(1-萘基)丁基、3-甲基-4-(2-萘基)丁基、6-(1-萘基)己基、6-(2-萘基)己基、5-(1-萘基)己基、5-(2-萘基)己基、4-甲基-5-(1-萘基)戊基、4-甲基-5-(2-萘基)戊基、二苯甲基和三苯甲基。
这里所用的术语“芳氧基”包括在其意义内的碳环和杂环芳氧基。典型的碳环芳氧基是苯氧基、萘氧基、蒽氧基、菲氧基等，而典型的杂环芳氧基是吡咯氧基、呋喃氧基、噻吩氧基、吡啶氧基、嘧啶氧基、喹啉氧基、异喹啉氧基、喹唑啉氧基等。
“芳烷氧基”意指由上述“芳基”取代上述“低级烷氧基”中的一个任意的氢原子而得到的基团，更具体地说，包括下列实例，其中“芳基”仅指苯基苄氧基、苯乙氧基、1-苯乙氧基、3-苯丙氧基、2-苯丙氧基、1-苯丙氧基、1-甲基-2-苯乙氧基、4-苯丁氧基、3-苯丁氧基、2-苯丁氧基、1-苯丁氧基、2-甲基-3-苯丙氧基、2-甲基-2-苯丙氧基、2-甲基-1-苯丙氧基、1-甲基-3-苯丙氧基、1-甲基-2-苯丙氧基、1-甲基-1-苯丙氧基、1-乙基-2-苯乙氧基、1，1-二甲基-2-苯乙氧基、5-苯戊氧基和6-苯己氧基。
“环烷基”包括可由苯环任意地稠合的5-8个原子数的环烷基。典型的实例是环戊基、环己基、环庚基和下列分子式的基团
“卤素原子”作为上述“芳基”中的任意的取代基，它包括氟、氯、溴或碘原子。任意的取代基-O-R7中R7是低级烷基、芳烷基或芳基，所称谓的“低级烷氧基”、“芳烷氧基”或“芳氧基”可包括分别与上述实例对应的那些例子。“酰氧基”-O-R7(其中R7是酰基)包括甲酰氧基、乙酰氧基、丙酰氧基、丁酰氧基、异丁酰氧基、戊酰氧基、异戊酰氧基、新戊酰氧基和己酰氧基。
作为上述“芳基”的任意的取代基的-CO-R8中R8在所称谓的“芳烷基羰基”中是芳烷基，它包括将上述“芳基”取代上述“低级链烷酰基”中的一个任意的氢原子而衍生的基团。当芳基是苯基时，芳烷基羰基可以包括苯乙酰基、3-苯丙酰基、4-苯丁酰基、5-苯戊酰基和6-苯己酰基。任意的取代基“芳基羰基”典型地可包括诸如苯甲酰基和萘甲酰基的碳环芳羰基和诸如菸酸酰基的杂环芳羰基，它们可任意地具有至少一个选自由低级烷氧基、低级烷基和卤素所组成的基团中选择出来的取代基。
作为在上述“芳基”上的任意取代基的氨基羰基
包括一或二低级烷基氨基羰基、芳烷基氨基羰基、芳基氨基羰基、环烷基氨基羰基、低级烷基环烷基氨基羰基、芳基-低级烷基氨基羰基、芳烷基芳基氨基羰基、吡咯烷基羰基、哌啶基羰基、吗啉基羰基、哌嗪基羰基(它可在哌嗪环的4位上被低级烷基或芳烷基任意地取代)等。
作为在芳基上的任意取代基的氨基
是未被取代的氨基或一或二取代的氨基。氨基中的一个或多个取代基各自包括低级烷基、羧基、低级烷氧基羰基(如叔丁氧基羰基)、芳基羰基(如苯甲酰基)、芳烷基羰基(如苄基羰基)等。
作为在芳基上的任意取代基的“低级烷基”如上所述，并可进一步被下列分子式的基团所取代
作为芳基中的任意取代基的“芳烷基”的典型实例是苄基、三甲氧基苯乙基、咪唑基甲基和吡啶基甲基。
本发明的化合物(Ⅰ)可以形成盐。本发明的范围包括化合物(Ⅰ)的盐。这些盐包括与无机酸，例如盐酸、硫酸、硝酸、磷酸、氢溴酸和氢碘酸或和有机酸，例如乙酸、草酸、琥珀酸、柠檬酸、马来酸、苹果酸、富马酸、酒石酸、苦味酸、甲磺酸和乙磺酸的酸加成盐，与酸性氨基酸，例如谷氨酸、天冬氨酸的盐、由卤代烷基，例如氯代甲烷、溴代甲烷和碘代甲烷的季胺化作用而得到的季胺盐等。
由于不对称碳原子的存在，作为本发明的化合物可以存在几何异构体和光学异构体。这些异构体的单独分离形式或混合物形式均落入本发明的范围。
本发明的化合物(Ⅰ)可以通过采用利用骨架结构和各种取代基的特性的各种合成方法而制备。
如下给出了可采用的制备方法的典型实例。
方法1
在上述分子式中，R3、l、m和n均如上述分子式(Ⅰ)中所定义。
本发明的化合物中，分子式(Ⅰa)的氨基取代的吡咯并噻唑衍生物可以通过以相应的羧酸(Ⅱ)或它们的衍生物(例如酰基卤、酯、酸酐、酰胺)作为初始物，并采用用于合成胺的各种重排反应而制备。
用于形成化合物(Ⅱ)的酰基卤的卤原子是，例如氯原子或溴原子。可用作为形成化合物(Ⅱ)的酯的酯残基的是上述含有1-6个碳原子的直链或支链低级烷氧基和上述芳烷氧基等。作为形成酸酐的羧酸残基，这里可以是用于对称酸酐形成的分子式(Ⅱ)的羧酸残基和用于混合酸酐形成的烷基碳酸，对甲苯磺酸等的残基。
上述用于合成胺的重排反应是，例如霍夫曼(Hofman)重排、施密特(Schmit)重排和库尔提斯(Curtius)重排，以及它们的改进。
为了制备本发明的胺(Ⅰa)较好是采用包括通过将相应羧酸与叠氮钠反应而形成酰基叠氮或通过将羧酸和肼反应而得到腙，再将所得腙和亚硝酸反应，而使相应的羧酸转化为酰基叠氮的库尔提斯重排，然后将所获得的酰基叠氮进行热降解而给出分子式(Ⅲ)的异氰酸酯，并水解所述的异氰酸酯，较佳地，如下所列举的改良的库尔提斯重排中，以二苯基磷酰叠氮(DPPA)代替叠氮钠。
上述分子式中，R3、l、m和n如上述分子式(Ⅰ)中所定义。
在采用上述改良的库尔提斯重排的情况下，在加热或加热回流条件下，将化合物(Ⅱ)首先与叔丁醇中的二苯基磷酰叠氮反应，反应系在碱，例如三甲胺、三乙胺、N、N-二甲苯胺、吡啶、甲基吡啶或二甲基吡啶存在下进行。然后将所得到的氨基甲酸酯进行水解，较佳的酸水解包括用酸处理，例如三氟乙酸、盐酸、乙酸、氢溴酸、盐酸、氢溴酸-乙酸或所说的酸和苯甲醚或二噁烷的混合物处理。
起始化合物(Ⅱ)可以通过EP-A-252823或此后的参考实例中描述的方法容易地制备。
方法2
在上述分子式中，R3、R5、R6、l、m和n如上述分子式(Ⅰ)中所定义。
本发明的化合物中，分子式(Ⅰc)的那些脲基化合物可以通过将分子式(Ⅲ)的异氰酸酯和分子式(Ⅴ)的胺的反应而制备。
在这个方法中，异氰酸酯化合物(Ⅲ)在室温或加温下，与等摩尔量或过量的在非质子传递有机溶剂，如苯、甲苯、二甲苯、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、四氯化碳或乙腈中的化合物(Ⅴ)反应。
方法3
在上述分子式中，R3、l、m和n如上述分子式(Ⅰ)中所定义，R13是低级烷基、芳烷基或芳基。
在本发明的化合物中，分子式(Ⅰd)的这些碳酸酯衍生物可以通过将异氰酸酯(Ⅲ)与分子式(Ⅵ)的羟基化合物反应而制备。
因此，在方法1中制备胺的改进库尔提斯重排中，用乙醇或酚化合物或类似的羟基化合物代替叔丁醇可以给出氨基甲酸酯。
在这个方法中，在室温或加热下，如果需要的话，在如方法2中的非质子传递有机溶剂的存在下，将异氰酸酯化合物(Ⅲ)或化合物(Ⅱ)、二苯基磷酰叠氮和碱(如方法1中的)的混合物与等摩尔量或过量的化合物(Ⅵ)反应。
方法4
在上式中，R3、R4、、l、m和n如上式(Ⅰ)中所定义。
在本发明的化合物中，通式(Ⅰe)的那些酰胺化合物可以通过将胺(Ⅰa)或它的盐与通式(Ⅶ)的羧酸或它的反应衍生物以通常的方式进行酰胺化而制备。
作为化合物(Ⅶ)的反应衍生物，这里可以提出的是酰基卤，例如酰基氯和酰基溴;酰基叠氮;活性酯，例如具有N-羟基苯并三唑、N-羟基琥珀酰亚胺的酯等;不对称酸酐;烷基碳酸、对甲苯磺酸的混合酸酐等。
当化合物(Ⅶ)以游离羧酸的形式被使用时，反应最好在缩合剂，例如二环己基碳化二亚胺、1，1′-羰基二咪唑或二苯基磷酸叠氮(DPPA)存在下进行。
取决于起始物料，尤其是化合物(Ⅶ)的活性衍生物的类型，反应条件可在一定范围内变化。但是，通常较好是在对反应惰性的有机溶剂，例如吡啶、四氢呋喃、二噁烷、乙醚、N，N-二甲基甲酰胺、苯、甲苯、二甲苯、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、乙酸乙酯或乙腈之中，将起始化合物(Ⅰa)与等摩尔量或过量的别的起始化合物(Ⅶ)反应。
根据反应衍生物或当起始化合物(Ⅰa)是采用盐的形式时，在某些情况下反应较佳地是在碱，例如有机碱，如三甲胺、三乙胺、吡啶、甲基吡啶、二甲基吡啶、二甲苯胺或N-甲基吗啉，或无机碱，例如碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钠或氢氧化钾的存在下进行。吡啶也可作为溶剂。
最佳反应温度可根据反应衍生物的类型而变化，但是可以以合适的方法选择。
方法5
在上式中，R3、l、m和n如上式(Ⅰ)中所定义，R4是低级烷基、芳基或芳烷基。
本发明的脲基化合物(Ⅰf)可以通过将在方法1中所获得的胺与分子式(Ⅷ)的异氰酸酯反应而制备。
反应基本上以与方法2相同的方式进行。
方法6
在上式中，R3、R4、l、m和n如上式(Ⅰ)中所定义，且X是卤素原子。
卤素原子X是，例如氯原子或溴原子。
上述通式(Ⅰg)的磺酰氨化合物可以通过将在方法1中所得到的胺与通式(Ⅸ)的磺酰卤化合物反应而制备。
反应可以与方法4相同的方式进行，其中酰基卤被采用。因此，反应通常在对反应惰性的溶剂，例如丙酮、甲乙酮、乙醚、二噁烷、四氢呋喃、二甲基甲酰胺或二氯甲烷之中，在能够促进接受副产物卤代氢的反应的碱，例如氢氧化钠、氢氧化钾、吡啶、三乙胺、三甲胺、甲基吡啶、二甲基吡啶、二甲基苯胺或N-甲基吗啉的存在下，在室温或加热条件下进行。
尽管采用过量起始化合物(Ⅰa)代替上述用于促进反应的碱也可可能进行反应，但较佳地是在碱存在下将起始化合物(Ⅰa)与基本等摩尔量的化合物(Ⅸ)反应。
方法7
在上式中，R3、l、m和n如上式(Ⅰ)中所定义，R15是低级烷基，R16是与R15不同的低级烷基，R17是氢原子、与R15相同或与R16相同的基团，Y1和Y2是相同或不同的，它们各自是卤原子或有机磺酸残基。
上述卤原子是，例如碘原子、溴原子或氯原子。作为有机磺酸残基，这里可以是烷基磺酸残基(例如甲烷磺酰氧基和乙磺酰氧基)和芳基磺酸残基(例如苯磺酰氧基和甲苯磺酰氧基，尤其是对甲苯磺酰氧基)。
本发明的化合物中，分子式(Ⅰh)的一或二低级烷基氨基取代的化合物可以以通常的方法，通过起始物与方法1中所获得的胺的N-烷基化作用而制备。
为了制备一低级烷基氨基或对称二低级烷基氨基衍生物，将化合物(Ⅰa)与基本等摩尔的或每摩尔(Ⅰa)用两摩尔低级烷基卤或分子式(Ⅹ)的磺酸酯相反应。
两种烷基化反应可在相同的反应条件下进行。
因此，当在反应物中(Ⅹ)或(Ⅺ)中Y1或Y2是卤原子时，反应通常在有机溶剂，例如苯、甲苯、二甲苯、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、乙腈、二氯甲烷或二氯乙烷之中进行，尽管反应在这类溶剂不存在时也可进行。
反应较佳在室温下或加温下或加热回流下进行。
为了使反应顺利进行，较佳是在一定的条件下，往反应系统中加入仲碱或叔碱，例如吡啶、甲基吡啶、N，N′-二甲基苯胺、N-甲基吗啉、三甲基胺、三乙胺或二甲胺，或无机碱，例如碳酸钾，碳酸钠或碳酸氢钠。
当反应剂(Ⅹ)或(Ⅺ)是有机磺酸残基取代的化合物时，反应较佳是在对反应惰性的有机溶剂，例如乙醚、甲醇、乙醇、甲苯、四氢呋喃中，在冷却或室温下进行。反应周期可以通过考虑其它反应条件而以合适的方式选择。
为了制备一低级烷基氨基衍生物，为了避免叔胺形成，可以在N-烷基化之前将保护基团引入化合物(Ⅰa)，并在烷基化作用后除去保护基团是可能的。作为这种保护基团，这里可以提出的是甲苯磺酰基、乙酰基、苯甲酰甲磺酰基、三氟甲磺酰基、双苯磺酰基等。保护基团的去除(除保护)可以通过采用诸如酸或碱的水解而以通常的方式容易地完成。
方法8(烷基化)
在上式中，R7′是低级烷基、芳烷基、任意地具有各自选自由低级烷基和卤原子所组成的基团的一个或多个取代基的芳基，或酰基，l、m、n、R3和X如上式(Ⅰ)中所定义。
分子式(Ⅰ)的化合物中，其中芳基中的取代基是-O-R7的那些化合物可以通过用碱，例如碳酸氢钠或苛性钠水解上面所显示的分子式(Ⅰi)的化合物，并进一步将所得到的化合物(Ⅰj)与分子式为R7′X的卤化物反应而制得。
方法9(偶合)
在分子式(Ⅰ)的化合物中，其中芳基中的取代基是
的那些化合物可以通过用碱，例如苛性钠、苛性钾或碳酸氢钠等以处理上式(Ⅱ)的化合物并将所得到的化合物(Ⅰm)与分子式为
的胺反应而制得。后步中的酰胺化可以以与方法4相同的方式进行。
方法10(烷基化)
上式中，R18是低级烷基，l、m、n、R3和X如上式(Ⅰ)中所定义。
在分子式(Ⅰ)的化合物中，其中芳基上的取代基是低级烷氧基羰基(-COOR18)的那些化合物(Ⅰo)也可以通过将化合物(Ⅰm)与低级烷基卤(R18X)反应而制得。反应可以在诸如二甲基甲酰胺、甲乙酮、乙酸乙酯或苯的溶剂中，在碱存在下容易地进行。
方法11
在分子式(Ⅰ)的化合物中，其中A是硫原子的那些化合物可以通过在碱存在下，用五硫化二磷处理其中A是氧原子的相应的化合物(Ⅰp)而制得。
方法12
分子式(Ⅰ)的化合物中，其中m是1或2的S-氧化物(Ⅰs)可以通过在诸如氯仿或二氯甲烷的溶剂中，以常用的方法用氧化剂处理相应的化合物(Ⅰr)而制得。通常可用作为氧化剂的是10-40%的过氧化氢、过苯甲酸、邻氯过苯甲酸等。在这种情况下，一氧化物(m＝1)或二氧化物(m＝2)可以通过合适的反应条件的选择，诸如反应周期、温度和氧化剂量而按需制得。
将在上述每一个方法中制得的反应产物分离并纯化，使呈游离形式或盐形式。通过使游离形式的化合物历经一个常用的盐形成反应，可以将呈游离形式的产品转化为它的盐。
分离和纯化可以通过诸如萃取、浓缩、结晶、过滤、重结晶和各类层析的化学过程而达到。
本发明的化合物(Ⅰ)及其盐具有拮抗PAF的活性，并且对于治疗和预防各种由PAF引起的疾病是有用的。尤其，它们可用作为抗哮喘剂、抗炎剂、抗细胞核剂、休克症状缓解剂、局部缺血性心脏病，大脑局部缺血病，肝病，血栓形成和肾炎的治疗剂、以及作为器官移植中的排异抑制剂等。
本发明的化合物也存在具有抑制活性氧产生的活性的化合物。它们尤其可用作为抗炎剂、抗细胞核剂、休克症状缓解剂和心脏局部缺血病、大脑局部缺血病、肝病以及肾炎病的治疗剂、本发明的一些化合物具有抑制内皮(endothelin)活性的活力。
本发明的化合物的抗PAF活性用以下的方式证实。
对诱导血小板凝聚的PAF的抑制试验方法通过耳动脉从重约3kg的雄性日本白兔中取出9体积的血，并置于含有1体积3.8%的柠檬酸钠的水溶液的塑料注射器中。将血液在270xg下离心分离10分钟而给出上清液，该上清液即所称的“血小板富集血浆(PRP)”。将其余部分的血继续在1，100xg下离心分离15分钟而给出血小板贫瘠血浆(PPP)。通过用PPP稀释PRP而将血小板数调整到500，000/μl，通过Born和Cross的方法[Journal of Physiology，Vol.168，pages 178-195(1963)]估价诱导血小板凝聚的PAF。
因此，由PAF(10-8M)所引起的PRP的透光度的变化可采用NBS血液描记器测定(Ni Ko Bioscience)。在PAF加入之前2分钟，将每一种试验化合物加入，IC50(50%抑制浓度)的值根据与将PAF加入对照物后所得到的最大透光度相比的百分抑制数据而测定。采用一些具有代表性的化合物而得到的结果示于如下表1中。
表1实例 IC50实例 IC50实例 IC50No. (μM) No. (μM) No. (μM)6 0.092 71 0.069 108 0.04926 0.088 72 0.088 117 0.09934 0.035 73 0.099 119 0.08840 0.085 74 0.075 120 0.07641 0.086 75 0.061 121 0.06942 0.081 81 0.083 122 0.01861 0.074 92 0.092
63 0.032 93 0.08668 0.062 103 0.09469 0.072 104 0.099本发明的化合物不抑制诱导血小板凝聚的ADP(3μM)、花生四烯酸(100μM)或胶原蛋白(10μg/ml)，因此，呈现出拮抗PAF的专一性。
本发明的一些化合物显示出长期的作用，且在水溶液中是稳定的。这类化合物不仅可以以口服制剂形式使用，而且可以以注射或类似的液体制剂形式使用。
本发明的化合物可以单独地或与已知的药物学可接受的载体、赋形剂和/或类似物混合，以所称的药物制剂[例如片剂、胶囊、粉剂、颗粒剂、小丸、油膏、糖浆、注射剂(冻干形式和溶液形式)、吸入剂、栓剂的形式而通过口服或非口服安全地给药于人。剂量可根据所要治疗的目标受体、给药的途径、症状或其它因素而变动。但是，通常一天的剂量是0.1-500mg，较佳为1-200mg，每个成年人分成二次或三次口服或非口服地给药。
剂量形式实例1片剂实例119的化合物 20mg乳糖 57mg玉米淀粉 38mg羟丙基纤维素 4mg硬脂酸镁 1mg总量(每片药) 120mg20g实例119的化合物、57g乳糖和38g玉米淀粉被均匀地混合。然后加入40g10%的羟丙基纤维素溶液，所得到的混合物湿法成颗粒。筛分后，将颗粒干燥并与1g硬脂酸镁相混合。所得到的混合物采用冲模成型系统(7mm，5.6R)制成片剂。
剂量形式实例2胶囊实例119的化合物 15mg结晶纤维素 40mg结晶乳糖 144mg硬脂酸镁 1mg总量(每颗胶囊) 200mg15g实例119的化合物、40g结晶纤维素、144g结晶乳糖和1g硬脂酸镁被均匀地混合，采用胶囊充填机将混合物填入3号胶囊。
剂量形式实例3冻干制剂实例119的化合物 1mgD-甘露醇 50mg总量(每小瓶) 51mg将1g实例119的化合物和50g D-甘露醇依次溶解于800ml水中。将水加入溶液至1升。将所得到的溶液进行细菌过滤，然后将每份1ml装至小瓶中并冻干。在使用前，将如此获得的在每一瓶中的冻干物溶解于蒸馏水中以注射等。
下面的实例进一步列举了本发明。除另外指明外，这里所用的比率是体积比。
将28.1g 3-溴乙酰吡啶氢溴化物、17.2g L-半胱氨酸甲酯盐酸化物和100ml水的混合物在室温下搅拌4小时。将反应混合物进行冰浴冷却，往其中加入25ml吡啶和3.8g硼氢化钠，将混合物在室温下搅拌过夜。用500ml水稀释反应混合物，并用二氯甲烷抽提。抽提物以无水硫酸钠干燥之，然后在减压下蒸去溶剂。将残余物进行硅胶柱层析。用乙酸乙酯-正己烷(1∶2)洗脱而给出4.9g(3R，5S)-3-甲氧基羰基-5-(3-吡啶基)硫代吗啉。
熔点98-101℃元素分析(对C11H14N2O2S)C(%) H(%) N(%) S(%)计算值55.44 5.92 11.76 13.46实际值55.23 5.94 11.70 13.45参考实例2
将0.6ml甲酸和1.5ml乙酸酐的混合物加入到含1.9g(3R，5S)-3-甲氧基羰基-5-(3-吡啶基)硫代吗啉和16ml二氯甲烷的混合物中，伴之冰浴冷却，将所得到的混合物在室温下搅拌4小时。然后在减压下蒸馏除去溶剂，将残余物溶解于30ml二氯甲烷中，用饱和碳酸氢钠水溶液中和该溶液，然后用二氯甲烷抽提之。抽提物用无水硫酸钠干燥，溶剂在减压下蒸馏去除。残余物从二氯甲烷-正己烷中重结晶而给出2.1g(3R，5S)-4-甲酰基-3-甲氧基羰基-5-(3-吡啶基)硫代吗啉。
熔点101-104℃元素分析(对C12H14N2O3S)C(%) H(%) N(%) S(%)计算值54.12 5.30 10.52 12.04实际值54.04 5.24 10.47 12.22参考实例3
往含2.1g(3R，5S)-4-甲酰基-3-甲氧基羰基-5-(3-吡啶基)硫代吗啉和24ml甲醇的混合物中加入9ml 1N氢氧化钠。将所得到的混合物在室温下搅拌3小时。在冰浴冷却下将1N盐酸(9ml)加入反应混合物，减压下蒸馏除去溶剂。往残余物中加入热的乙醇(80ml)，除去非溶物质，在减压下蒸馏除去溶剂而给出2g(3R，5S)-4-甲酰基-5-(3-吡啶基)硫代吗啉-3-羧酸。
熔点180-183℃(分解)元素分析(对C11H12N2O3S)C(%) H(%) N(%) S(%)计算值52.37 4.79 11.10 12.71实际值52.23 4.73 11.10 12.45参考实例4
在冰浴冷却下，将乙酸酐(6ml)加入含5g 2-(3-吡啶基)噻唑烷-4-羧酸和50ml二氯甲烷的混合物中。将所得到的混合物在室温下搅拌过夜。反应混合物在减压下浓缩，将乙醚加入残余物以洗涤残余物，然后倾析除去乙醚，干燥残余物而给出5.84g 3-乙酰基-2-(3-吡啶基)噻唑烷-4-羧酸乙酸盐。
质谱分析，m/z252(M-CH3COOH)+参考实例5
在40-42℃下，将含5.84g 3-乙酰基-2-(3-吡啶基)噻唑烷-4-羧酸、7ml二氯甲烷和4.16g三乙胺的混合物逐滴加至含7.49g对甲苯磺酰氯、15ml二氯甲烷和3.38g 2，3-二氯丙酸甲酯的混合物中，历时1.75小时。滴加完成后，将所得到的混合物在室温下搅拌20分钟。然后，在相同的温度下，将6.21g三乙胺加入所说的混合物，历时1小时。往反应混合物中加入水(10ml)，相分离后，分离出有机层，用水洗涤之，并用无水硫酸镁干燥和在减压下浓缩之。将油状残余物进行硅胶柱层析(用150g硅胶)。用氯仿洗脱给出3.3g-5-甲基-3-(3-吡啶基)-1H、3H-吡咯并[1，2-c]-7-噻唑羧酸甲酯。
核磁共振图谱(CDCl3)δ1.83(3H，s)，3.78(3H，s)，4.38-4.5(2H，m)，6.27(1H，d)，6.36(1H，d)，7.1-7.4(2H，m)，8.38(1H，s)，8.54(1H，t)参考实例6
在回流及搅拌下，将含1.8g(3R，5S)-4-甲酰基-5-(3-吡啶基)硫代吗啉-3-羧酸、1.2ml三乙胺和14ml二氯甲烷的混合物加入至含1.5g对甲苯磺酰氯、1ml 2，3-二氯丙酸甲酯和7ml二氯甲烷的混合物中，将所得到的混合物回流1小时。往反应混合物中加入三乙胺(2.3ml)。在搅拌下将全部混合物进一步回流2小时，然后冷却至室温，用100ml水稀释并用二氯甲烷抽提。抽提物用无水硫酸钠干燥，然后在减压下蒸馏除去溶剂。将残余物进行硅胶柱层析。用乙酸乙酯一正己烷(1∶1)洗脱而给出1.24g淡黄色油状物。将油状物溶解于13ml甲醇中，加入6.6ml 1N氢氧化钠水溶液，混合物在搅拌下回流过夜，然后冷却至室温。加入1N盐酸(6.6ml)，将所得到的混合物搅拌30分钟。在减压下蒸馏除去溶剂，并将残余物进行硅胶柱层析。用氯仿-甲烷(10∶1)洗脱而给出810mg(4s)-3，4-二氢-4-(3-吡啶基)-1H-吡咯并[2，1-c]噻嗪-8-羧酸。
质谱分析，m/z260(M+)核磁共振谱(DMSO-db)δ3.30(2H，ddd)，4.18(2H，s)，5.65(1H，t)，6.35(1H，d)，6.39(1H，d)，7.34(2H，br)，8.0-8.7(2H，m)，11.96(1H，br)参考实例7
将在14ml水中的2.4g氢氧化钾溶液加入至含3.32g-5-甲基-3-(3-吡啶基)-1H，3H-吡咯并[1，2-c]-7-噻唑羧酸甲酯和9ml乙醇的混合物中，将所得到的混合物在40℃下搅拌17小时。冷却反应混合物并加入浓盐酸将pH调节到4。过滤收集所得到的晶体，用乙醇洗涤之并干燥而给出2.45g 5-甲基-3-(3-吡啶基)-1H;3H-吡咯并[1，2-c]-7-噻唑羧酸。
熔点225℃。
在搅拌下，将2.06g 3-(3-吡啶基)-1H，3H-吡咯并-[1，2-c]-7-噻唑羧酸、2.31g二苯基磷酰叠氮、0.85g三乙胺和10ml叔丁醇的混合物在80℃下加热16小时。将反应混合物在减压下浓缩，将残余物溶解于150ml乙酸乙酯中。乙酸乙酯溶液依次用稀碳酸氢钠水溶液和水洗涤，并用无水硫酸镁干燥之。然后，于减压下蒸馏除去溶剂，并将残余物进行硅胶柱层析(用30g硅胶)。用甲苯-乙酸乙酯(9∶1)洗脱而给出1.415g 7-叔丁氧基羰基氨基-3-(3-吡啶基)-1H，3H-吡咯并[1，2-c]噻唑。
元素分析(对C16H19N3O2S)C(%) H(%) N(%) S(%)计算值60.54 6.03 13.24 10.10实际值60.74 5.97 13.10 10.14质谱分析，m/z317(M+)实例2
在冰浴冷却下，将三氟乙酸(10ml)加入至1.4g 7-叔丁氧基羰基氨基-3-(3-吡啶基)-1H，3H吡咯并[1，2-c]噻唑中。将混合物在室温下搅拌1小时，然后在减压下蒸馏除去溶剂。将残余物溶解于乙酸乙酯中，加入含大大过量的4N盐酸的二噁烷溶液，通过过滤收集所得到的晶体，用乙酸乙酯洗涤之并干燥而给出1.3g 7-氨基-3-(3-吡啶基)-1H，3H-吡咯并[1，2-c]噻唑二盐酸化物。
NMR谱(DMSO-db)δ4.37(2H，q)，6.28(1H，d)，6.71(1H，d)，6.85(1H，s)，7.81-8.14(2H，m)，8.70(1H，d)，8.82(1H，dd)质谱，m/z217(M-2HCl)+用碱处理二盐酸化物而给出7-氨基-3-(3-吡啶基)-1H，3H-吡咯并[1，2-c]噻唑。
NMR谱(CDCl3)δ4.18(2H，s)，6.02(1H，d)，6.23(1H，d)，6.36(1H，d)，7.39(1H，dd)，7.72(1H，dt)，8.62(1H，dd)，8.69(1H，dd)质谱，m/z217(M+)相应的富马酸盐以下列方法制备。
将7-氨基-3-(3-吡啶基)-1H，3H-吡咯并[1，2-c]噻唑(430mg)溶解于5ml异丙醇中。往溶液中加入含230mg富马酸和异丙醇的混合物。将所得到的混合物在室温下搅拌1小时，过滤收集所得到晶体而得到350mg 7-氨基-3-(3-吡啶基)-1H，3H-吡咯并[1，2-c]噻唑富马酸盐。
熔点120-125℃(分解)元素分析S(%)计算值9.62实际值9.60
将正己酸酐(0.4g)加入至含300mg 7-氨基-3-(3-吡啶基)-1H，3H-吡咯并[1，2-c]噻唑二盐酸化物、3ml氯仿和1ml三乙胺的混合物中，将所得到的混合物在室温下搅拌2天。加入乙酸乙酯(50ml)，用稀的碳酸氢钠溶液和水依次洗涤混合物，并用无水硫酸镁干燥。减压下蒸馏除去溶剂，将残余物进行硅胶柱层析。用氯仿洗脱而给出210mg 7-己酰氨基-3-(3-吡啶基)-1H，3H-吡咯并[1，2-c]噻唑。
元素分析(对C17H21N3OS)S(%)计算值10.17实际值9.88NMR谱(CDCl3)δ0.90(3H，t)，1.1-1.5(4H，m)，1.5-2.0(2H，m)，2.29(2H，t)，4.24(2H，s)，6.04(1H，d)，6.14(1H，d)，6.24(1H，s)，7.1-7.3(2H，m)，7.51(1H，dt)，8.4-8.6(2H，m)
在冰浴冷却下，将苯甲酰氯(200mg)加入至300mg 7-氨基-3-(3-吡啶基)-1H，3H-吡咯并[1，2-c]噻唑二盐酸化物、3ml氯仿和1ml三乙胺的混合物中。将所得到的混合物在室温下搅拌过夜，然后以与实例3相同的方法处理而给出N-[3-(3-吡啶基)-1H，3H-吡咯并[1，2-c]噻唑-7-基]苯甲酰胺。从异丙醇中重结晶给出140mg晶体。
熔点150-151℃元素分析(对C18H15N3OS)C(%) H(%) N(%) S(%)计算值67.24 4.70 13.07 9.98实际值67.08 4.65 13.02 9.86实例5
在冰浴冷却下，将1滴N，N-二甲基甲酰胺加入含300mg3-苯丙酸和5ml二氯甲烷的混合物中，然后加入2ml草酰氯。将所得到的混合物在室温下搅拌1小时，在减压下蒸馏除去溶剂和过量草酰氯而给出3-苯基丙酰氯。将这样所得到的酰基氯和330mg 7-氨基-3-(3-吡啶基)-1H，3H-吡咯并[1，2-c]噻唑二盐酸化物用作为起始物料，按实例4的反应过程而给出38mg 7-(3-苯基丙酰氨基)-3-(3-吡啶基)-1H，3H-吡咯并[1，2-c]噻唑。
熔点148-149℃元素分析(对C20H19N3OS)S(%)计算值9.18实际值9.42实例6
将间茴香酸(500mg)和500mg 7-氨基-3-(3-吡啶基)-1H，3H-吡咯并[1，2-c]噻唑用作为起始物料，按实例5的反应步骤而给出60mg间甲氧基-N-[3-(3-吡啶基)-1H，3H-吡咯并[1，2-c]噻唑-7-基]苯甲酰胺。
熔点134-135℃元素分析(对C19H17N3O2S)C(%) H(%) N(%) S(%)计算值64.94 4.88 11.96 9.12实际值65.00 4.84 11.90 9.14实例7
将7-氨基-3-(3-吡啶基)-1H，3H-吡咯并[1，2-c]噻唑(500mg)和430mg吡啶甲酰氯盐酸盐用作为起始物料，按实例4的反应程序而给出410mg 7-(2-吡啶羧酸酰氨基)-3-(3-吡啶基)-1H，3H-吡咯并[1，2-c]噻唑。
NMR谱(CDCl3)δ4.46(2H，s)，6.27(1H，d)，6.36(1H，s)，6.38(1H，s)，7.11-7.98(4H，m)，8.26(1H，dt)，8.32-8.63(3H，m)质谱分析，m/z322(M+)
实例8
在冰浴冷却下，将异氰酸苯酯(275mg)加入至含500mg 7-氨基-3-(3-吡啶基)-1H，3H-吡咯并[1，2-c]噻唑的5ml二氯甲烷的溶液中，搅拌混合物。30分钟后，过滤收集所得到的晶体，用乙醇洗涤，从乙醇中重结晶而给出260mg 7-(3-苯基脲基)-3-(3-吡啶基)-1H，3H-吡咯并[1，2-c]噻唑。
熔点213-215℃元素分析(对C18H16N4OS)C(%) H(%) N(%) S(%)计算值64.26 4.79 16.65 9.53实际值63.99 4.82 16.48 9.70实例9
将异氰酸正丁基酯(150mg)加入至300mg 7-氨基-3-(3-吡啶基)-1H，3H-吡咯并[1，2-c]噻唑二盐酸化物、3ml氯仿和1ml三乙胺的混合物中，将所得到的混合物在室温下搅拌过夜。将乙酸乙酯(100ml)加入反应混合物，所得到的混合物用稀的碳酸氢钠水溶液和水依次洗涤，并用无水硫酸镁干燥。然后，在减压下蒸馏除去溶剂，固体残余物在活性炭处理下从异丙醇中重结晶而给出50mg 7-(3-丁基脲基)-3-(3-吡啶基)-1H，3H-吡咯并[1，2-c]噻唑。
熔点191-192℃元素分析(对C16H20N4OS)C(%) H(%) N(%) S(%)计算值60.73 6.37 17.71 10.13实际值60.44 6.30 17.53 9.88实例10
将500mg 7-氨基-3-(3-吡啶基)-1H，3H-吡咯并[1，2-c]噻唑、330mg甲基碘、5ml N，N-二甲基甲酰胺、330mg无水碳酸钾和催化量的四正丁基溴化铵在室温搅拌过夜。往反应混合物中加入乙酸乙酯(50ml)，用水洗涤全部的混合物并通过无水硫酸镁干燥，蒸馏除去溶剂。将残余物进行硅胶柱层析(用20g硅胶)。用甲苯-乙酸乙酯(4∶1)洗脱而给出90mg 7-二甲基氨基-3-(3-吡啶基)-1H，3H-吡咯并[1，2-c]噻唑。
NMR谱(CDCl3)δ2.74(6H，s)，4.29(2H，s)，6.01(1H，d)，6.18(1H，d)，7.21-7.36(1H，m)，7.55(1H，dt)，8.51(1H，dd)，8.58(1H，dd)
质谱分析，m/z245(M+)实例11
将二苯基磷酰叠氮(0.69g)加入0.61g 3-(3-吡啶基)-1H，3H-吡咯并[1，2-c]噻唑羧酸、5ml N，N-二甲基甲酰胺和0.26g三乙胺的混合物中，并将所得到的混合物在室温下搅拌过夜。往反应混合物中加入乙酸乙酯(200ml)，依次用稀的碳酸氢钠溶液和水洗涤全部的混合物，并通过无水硫酸镁干燥。然后蒸馏除去溶剂，往残余物中加入5ml二甲苯，混合物在回流下加热1小时。将3-苯基丙胺(0.6g)和5ml甲苯加入反应混合物，由此晶体沉淀析出。过滤收集晶体并在活性炭存在下从乙醇中重结晶而给出300mg 7-(3-苯乙基脲基)-3-(3-吡啶基)-1H，3H-吡咯并[1，2-c]噻唑。
熔点174-175℃元素分析(对C21H22N4OS)C(%) H(%) N(%) S(%)计算值66.64 5.86 14.80 8.47
实际值66.38 5.80 14.75 8.49实例12
将二苯基磷酸叠氮(0.68g)加入至0.61g 3-(3-吡啶基)-1H，3H-吡啶并[1，2-c]噻唑羧酸、5ml N，N-二甲基甲酰胺和0.26g三乙胺的混合物中，所得到的混合物在室温下搅拌过夜。往反应混合物中加入乙酸乙酯(200ml)，全部的混合物依次用稀的碳酸氢钠水溶液和水洗涤并通过无水硫酸镁干燥，在减压下蒸馏除去溶剂。
往残余物中加入二甲苯(5ml)，将混合物在回流下加热1小时。往该反应混合物中加入含0.6g 1-(3-苯丙基)哌嗪的5ml甲苯溶液，伴之冰浴冷却。将所得到的混合物在回流下加热1小时。然后，蒸馏除去溶剂，加入15ml 1N盐酸，用乙酸乙酯洗涤混合物，加入过量碳酸氢钠使之成碱性并用乙酸乙酯抽提。抽提物用水洗涤并通过无水硫酸镁干燥，在减压下蒸馏除去溶剂。将残余物进行硅胶柱层析(用15g硅胶)。用氯仿-甲醇(19∶1)洗脱而给出700mg 7-[[[4-(3-苯基)丙基]-1-哌嗪基]羧酰胺基]-3-(3-吡啶基)-1H，3H-吡咯并[1，2-c]噻唑。
NMR谱(CDCl3)δ2.6-3.0(2H，m)，2.2-2.8(8H，m)，3.42(4H，d)，4.18(2H，s)，5.99(1H，d)，6.10(1H，d)，6.22(1H，s)，7.0-7.3(6H，m)，7.48(1H，dt)，8.4-8.58(2H，m)质谱分析，m/z447(M+)
实例13
在冰浴冷却下，将间硝基苯甲酰氯(190mg)加入至220mg 7-氨基-3-(3-吡啶基)-1H，3H-吡咯并[1，2-c]噻唑、2ml二氯甲烷和0.2ml三乙胺的混合物中。将所得到的混合物在室温下搅拌过夜。加入饱和的碳酸氢钠水溶液(60ml)，用二氯甲烷抽提全部混合物。抽提物通过无水硫酸钠干燥。在减压下蒸馏除去溶剂，将残余物进行硅胶柱层析。用二氯甲烷-乙酸乙酯(2∶1)洗脱，然后从二氯甲烷-正己烷中重结晶而给出230mg 7-(间硝基苯甲酰基)氨基-3-(3-吡啶基)-1H，3H-吡咯并[1，2-c]噻唑。
熔点181-184℃元素分析(对C18H14N4O3S·0.4H2O)C(%) H(%) N(%) S(%)计算值57.87 3.99 15.00 8.58实际值57.95 3.81 14.88 8.55实例14
在冰浴冷却下，将1滴N，N-二甲基甲酰胺加入到180mg对茴香酸和2ml二氯甲烷的混合物中，然后加入0.4ml草酰氯。将混合物在室温下搅拌1小时，在减压下蒸馏除去溶剂和过量草酰氯而给出对茴香酰氯。将这样获得的酰基氯和220mg 7-氨基-3-(3-吡啶基)-1H，3H-吡咯并[1，2-c]噻唑用作为起始物料，按实例13的反应过程重复而给出210mg 7-(对甲氧基苯甲酰基)氨基-3-(3-吡啶基)-1H，3H-吡咯并[1，2-c]噻唑。
熔点158-161℃元素分析(对C19H17N3O2S)S(%)计算值9.12实际值9.06实例15-19的化合物以与上述实例14相同的方法制备。
实例15
邻甲氧基-N-[3-(3-吡啶基)-1H，3H-吡咯并[1，2-c]噻唑-7-基]苯甲酰胺·0.7水合物。
起始化合物7-氨基-3-(3-吡啶基)-1H，3H-吡咯并[1，2-c]噻唑和邻茴香酸。
元素分析(对C19H17N3O2S·0.7H2O)C(%) H(%) N(%) S(%)计算值62.69 5.09 11.54 8.81实际值62.66 4.80 11.25 8.51质谱分析，m/z351(M+)实例16
2，3-二甲氧基-N-[3-(3-吡啶基)-1H，3H-吡咯并[1，2-c]噻唑-7-基]苯甲酰胺半水合物。
起始化合物7-氨基-3-(3-吡啶基)-1H，3H-吡咯并[1，2-c]噻唑和2，3-二甲氧基苯甲酸。
元素分析(对C20H19N3O3S·0.5H2O)C(%) H(%) N(%) S(%)计算值61.51 5.17 10.76 8.21实际值61.50 4.99 10.57 8.04质谱分析，m/z381(M+)实例17
2，5-二甲氧基-N-[3-(3-吡啶基)-1H，3H-吡咯并[1，2-c]噻唑-7-基]苯甲酰胺·0.4水合物。
起始化合物7-氨基-3-(3-吡啶基)-1H，3H-吡咯并[1，2-c]噻唑和2.5-二甲氧基苯甲酸。
元素分析(对C20H19N3O3S·0.4H2O)C(%) H(%) N(%) S(%)计算值61.81 5.13 10.81 8.25实际值61.89 5.01 10.70 8.20
质谱分析，m/z381(M+)实例18
3，5-二甲氧基-N-[3-(3-吡啶基)-1H，3H-吡咯并[1，2-c]噻唑-7-基]苯甲酰胺·0.4水合物。
起始化合物7-氨基-3-(3-吡啶基)-1H，3H-吡咯并[1，2-c]噻唑和3，5-二甲氧基苯甲酸。
熔点163℃元素分析(对C20H19N3O3S)C(%) H(%) N(%) S(%)计算值62.97 5.02 11.02 8.41实际值62.69 4.92 10.84 8.36实例19
3，4-二甲氧基-N-[3-(3-吡啶基)-1H，3H-吡咯并[1，2-c]噻唑-7-基]苯甲酰胺半水合物。
起始化合物7-氨基-3-(3-吡啶基)-1H，3H-吡咯并[1，2-c]噻唑和3，4-二甲氧基苯甲酸。
元素分析(对C20H19N3O3S·0.5H2O)
S(%)计算值8.21实际值8.26质谱分析，m/z381(M+)实例20
邻甲基-N-[3-(3-吡啶基)-1H，3H-吡咯并[1，2-c]噻唑-7-基]苯甲酰胺·0.2水合物。
起始化合物7-氨基-3-(3-吡啶基)-1H，3H-吡咯并[1，2-c]噻唑和邻甲苯甲酸。
熔点168-171℃元素分析(对C19H17N3OS·0.2H2O)C(%) H(%) N(%) S(%)计算值67.31 5.17 12.39 9.46实际值67.33 5.03 12.30 9.59实例21
间甲基-N-[3-(3-吡啶基)-1H，3H-吡咯并[1，2-c]噻唑-7-基]苯甲酰胺·0.3水合物。
起始化合物7-氨基-3-(3-吡啶基)-1H，3H-吡咯并[1，2-c]噻唑和间甲苯甲酸。
熔点102-106℃元素分析(对C19H17N3OS·0.3H2O)C(%) H(%) N(%) S(%)计算值66.96 5.20 12.33 9.41实际值66.79 5.08 12.17 9.42实例22
对甲基-N-[3-(3-吡啶基)-1H，3H-吡咯并[1，2-c]噻唑-7-基]苯甲酰胺·半水合物。
起始化合物7-氨基-3-(3-吡啶基)-1H，3H-吡咯并[1，2-c]噻唑和对甲苯甲酸。
熔点152-154℃元素分析(对C19H17N3OS·0.5H2O)S(%)计算值9.31实际值9.11实例23
邻硝基-N-[3-(3-吡啶基)-1H，3H-吡咯并[1，2-c]噻唑-7-基]苯甲酰胺·半水合物。
起始化合物7-氨基-3-(3-吡啶基)-1H，3H-吡咯并[1，2-c]噻唑和邻硝基苯甲酸。
熔点198-201℃元素分析(对C18H14N4O3S·0.5H2O)C(%) H(%) N(%) S(%)计算值57.58 4.03 14.93 8.54实际值57.76 3.84 14.69 8.38实例24
对硝基-N-[3-(3-吡啶基)-1H，3H-吡咯并[1，2-c]噻唑-7-基]苯甲酰胺·0.3水合物。
起始化合物7-氨基-3-(3-吡啶)-1H，3H-吡咯并[1，2-c]噻唑和对硝基苯甲酸。
熔点202-206℃元素分析(对C18H14N4O3S·0.3H2O)C(%) H(%) N(%) S(%)计算值58.15 3.96 15.07 8.62实际值58.12 3.81 14.92 8.63实例25
邻氯-N-[3-(3-吡啶基)-1H，3H-吡咯并[1，2-c]噻唑-7-基]苯甲酰胺。
起始化合物7-氨基-3-(3-吡啶基)-1H，3H-吡咯并[1，2-c]噻唑和邻氯苯甲酰氯。
熔点161-166℃元素分析(对C18H14N3OSCl)C(%) H(%) N(%) S(%) Cl(%)计算值60.76 3.97 11.81 9.01 9.96实际值60.57 3.92 11.69 9.02 10.07实例26
间氯-N-[3-(3-吡啶基)-1H，3H-吡咯并[1，2-c]噻唑-7-基]苯甲酰胺。
起始化合物7-氨基-3-(3-吡啶基)-1H，3H-吡咯并[1，2-c]噻唑和间氯苯甲酰氯。
熔点164-166℃元素分析(对C18H14N3OSCl)C(%) H(%) N(%) S(%) Cl(%)计算值60.76 3.97 11.81 9.01 9.96实际值60.71 4.04 11.69 8.83 10.04实例27
对氯-N-[3-(3-吡啶基)-1H，3H-吡咯并[1，2-c]噻唑-7-基]苯甲酰胺。
起始化合物7-氨基-3-(3-吡啶基)-1H，3H-吡咯并[1，2-c]噻唑和对氯苯甲酸。
熔点196-198℃元素分析(对C18H14N3OSCl)C(%) H(%) N(%) S(%) Cl(%)计算值60.76 3.97 11.81 9.01 9.96实际值60.60 3.96 11.65 8.93 10.05实例28
间氰基-N-[3-(3-吡啶基)-1H，3H-吡咯并[1，2-c]噻唑-7-基]苯甲酰胺·0.2水合物。
起始化合物7-氨基-3-(3-吡啶基)-1H，3H-吡咯并[1，2-c]噻唑和间氰基苯甲酸。
熔点188-193℃元素分析(对C19H14N4OS·0.2H2O)C(%) H(%) N(%) S(%)计算值65.20 4.15 16.01 9.16实际值65.22 4.09 15.89 9.29
实例29
对氰基-N-[3-(3-吡啶基)-1H，3H-吡咯并[1，2-c]噻唑-7-基]苯甲酰胺。
起始化合物7-氨基-3-(3-吡啶基)-1H，3H-吡咯并[1，2-c]噻唑和对氰基苯甲酸。
熔点191-195℃质谱分析，m/z346(M+)实例30
7-(苯乙酰基)氨基-3-(3-吡啶基)-1H，3H-吡咯并[1，2-c]噻唑·0.7水合物。
起始化合物7-氨基-3-(3-吡啶基)-1H，3H-吡咯并[1，2-c]噻唑和苯乙酰氯。
熔点105-108℃元素分析(对C19H17N3OS·0.7H2O)C(%) H(%) N(%) S(%)计算值65.56 5.34 12.08 9.21实际值65.60 5.02 11.84 8.95实例31
间氟-N-[3-(3-吡啶基)-1H，3H-吡咯并[1，2-c]噻唑-7-基]苯甲酰胺。
起始化合物7-氨基-3-(3-吡啶基)-1H，3H-吡咯并[1，2-c]噻唑和间氟苯甲酸。
熔点165-168℃元素分析(对C18H14N3OSF)C(%) H(%) N(%) S(%) F(%)计算值63.70 4.16 12.38 9.45 5.60实际值63.52 4.14 12.28 9.64 5.57实例32
间溴代-N-[3-(3-吡啶基)-1H，3H-吡咯并[1，2-c]噻唑-7-基]苯甲酰胺。
起始化合物7-氨基-3-(3-吡啶基)-1H，3H-吡咯并[1，2-c]噻唑和间溴代苯甲酸。
熔点170-173℃元素分析(对C18H14N3OSBr)C(%) H(%) N(%) S(%) Br(%)计算值54.01 3.53 10.50 8.01 19.96
实际值53.96 3.50 10.43 7.94 20.13实例33
间乙氧基-N-[3-(3-吡啶基)-1H，3H-吡咯并[1，2-c]噻唑-7-基]苯甲酰胺起始化合物7-氨基-3-(3-吡啶基)-1H，3H-吡咯并[1，2-c]噻唑和间乙氧基苯甲酸。
熔点145-147℃元素分析(对C20H19N3O2S)C(%) H(%) N(%) S(%)计算值65.73 5.24 11.56 8.77实际值65.75 5.28 11.36 8.64实例34
间异丙氧基-N-[3-(3-吡啶基)-1H，3H-吡咯并[1，2-c]噻唑-7-基]苯甲酰胺起始化合物7-氨基-3-(3-吡啶基)-1H，3H-吡咯并[1，2-c]噻唑和间异丙氧基苯甲酸。
质谱分析，m/z379(M+)
核磁共振谱(CDCl3，内标物TMS)δ1.35(6H，d)，4.38(2H，s)，4.63(1H，quint)，6.21(1H，d)，6.25(1H，d)，6.34(1H，s)，6.9-7.7(6H，m)，7.78(1H，s)，8.57(2H，br)实例35
间苄氧基-N-[3-(3-吡啶基)-1H，3H-吡咯并[1，2-c]噻唑-7-基]苯甲酰胺起始化合物7-氨基-3-(3-吡啶基)-1H，3H-吡咯并[1，2-c]噻唑和间苄氧基苯甲酸。
熔点114-117℃元素分析(对C25H21N3O2S)C(%) H(%) N(%) S(%)计算值70.24 4.95 9.83 7.50实际值70.06 4.91 9.65 7.61实例36
间-(2-苯乙氧基)-N-[3-(3-吡啶基)-1H，3H-吡咯并[1，2-c]噻唑-7-基]苯甲酰胺起始化合物7-氨基-3-(3-吡啶基)-1H，3H-吡咯并[1，2-c]噻唑和间苯乙氧基苯甲酸。
熔点130-133℃元素分析(对C26H23N3O2S)C(%) H(%) N(%) S(%)计算值70.72 5.25 9.52 7.26实际值70.76 5.28 9.37 7.26实例37
间-(3-苯丙氧基)-N-[3-(3-吡啶基)-1H，3H-吡咯并[1，2-c]噻唑-7-基]苯甲酰胺。
起始化合物7-氨基-3-(3-吡啶基)-1H，3H-吡咯并[1，2-c]噻唑和间(3-苯丙氧基)苯甲酸熔点128-131℃元素分析(对C27H25N3O2S)C(%) H(%) N(%) S(%)计算值71.18 5.53 9.22 7.04实际值71.12 5.52 9.03 7.01实例38
间-(4-苯丁氧基)-N-[3-(3-吡啶基)-1H，3H-吡咯并[1，2-c]噻唑-7-基]苯甲酰胺起始化合物7-氨基-3-(3-吡啶基)-1H，3H-吡咯并[1，2-c]噻唑和间-(4-苯丁氧基)苯甲酸。
熔点137-140℃元素分析(对C28H27N3O2S)C(%) H(%) N(%) S(%)计算值71.61 5.80 8.95 6.83实际值71.59 5.75 8.86 6.80实例39
N-[3-(3-吡啶基)-1H，3H-吡咯并[1，2-c]噻唑-7-基]苯甲酰胺。
起始化合物7-氨基-3-(3-吡啶基)-1H，3H-吡咯并[1，2-c]噻唑和2-萘甲酸。
熔点211-213℃质谱分析，m/z371(M+)实例40
重复实例14的过程，但采用280mg间庚氧基苯甲酸和333mg7-氨基-3-(3-吡啶基)-1H，3H吡咯并[1，2-c]噻唑富马酸盐作为起始化合物，并与0.6ml三乙胺一起可给出170mg间庚氧基-N-[3-(3-吡啶基)-1H，3H-吡咯并[1，2-c]噻唑-7-基]苯甲酰胺。
熔点111-114℃元素分析(对C25H29N3O2S)C(%) H(%) N(%) S(%)计算值68.94 6.71 9.65 7.36实际值68.93 6.72 9.57 7.29实例41
在冰浴冷却后，将1滴N，N-二甲基甲酰胺加入至600mg间苯甲酰基苯甲酸和10ml二氯甲烷的混合物中，然后加入1ml草酰氯。将所得到的混合物在室温下搅拌2小时。然后在减压下蒸馏除去溶剂和过量草酰氯。在冰浴冷却下，将这样获得的间苯甲酰基苯甲酰氯和二氯甲烷的混合物逐滴加入至500mg 7-氨基-3-(3-吡啶基)-1H，3H-吡咯并[1，2-c]噻唑二盐酸化物、1ml三乙胺和10ml二氯甲烷的混合物中。将所得到的混合物在室温下搅拌过夜。往反应混合物中加入乙酸乙酯(100ml)，用稀的碳酸氢钠水溶液和水洗涤全部的混合物，通过无水硫酸镁干燥并在减压下浓缩。将残余物进行硅胶柱层析(用15g硅胶)。用甲苯-乙酸乙酯(2∶1)洗脱而给出330mg间苯甲酰基-N-[3-(3-吡啶基)-1H，3H-吡咯并[1，2-c]噻唑-7-基]苯甲酰胺，它从乙醇中重结晶而进一步纯化。
熔点98-100℃
元素分析(对C25H19N3O2S)S(%)计算值7.54实际值7.26实例42-44的化合物以与上述实例41相同的方法制备。
实例42
间苯氧基-N-[3-(3-吡啶基)-1H，3H-吡咯并[1，2-c]噻唑-7-基]苯甲酰胺。
起始化合物7-氨基-3-(3-吡啶基)-1H，3H-吡咯并[1，2-c]噻唑二盐酸化物和间苯氧基苯甲酸。
熔点129-131℃元素分析(对C24H19N3O2S)S(%)计算值7.75实际值7.77实例43
N-[3-(3-吡啶基)-1H，3H-吡咯并[1，2-c]噻唑-7-基]苯磺酰胺。
起始化合物7-氨基-3-(3-吡啶基)-1H，3H-吡咯并[1，2-c]噻唑二盐酸化物和苯磺酰氯。
质谱分析，m/z357(M+)NMR谱(CDCl3，内标物TMS)δ3.98(2H，s)，5.82(1H，d)，6.12(1H，d)，6.28(1H，s)，7.1-7.8(7H，m)，8.44(1H，dd)，8.59(1H，dd).
实例44
N-[3-(3-吡啶基)-1H，3H-吡咯并[1，2-c]噻唑-7-基]氨基甲酸苯基酯。
起始化合物7-氨基-3-(3-吡啶基)-1H，3H-吡咯并[1，2-c]噻唑二盐酸化物和氯碳酸苯酯。
质谱分析，m/z337(M+)NMR谱(CDCl3，内标物TMS)δ4.29(2H，s)，6.19(1H，d)，6.23(1H，d)，6.32(1H，s)，7.1-7.6(7H，m)，8.53-8.63(2H，m).
实例45
在冰浴冷却下，将三乙胺(2.56g)和6.97g二苯基磷酰叠氮依次加入5.99g 5-甲基-3-(3-吡啶基)-1H，3H-吡咯并[1，2-c]-7-噻唑羧酸和50ml叔丁醇的混合物中。将所得到的混合物在80℃下搅拌16小时。反应混合物在减压下浓缩，往浓缩物中加入300ml乙酸乙酯，用稀的碳酸氢钠水溶液和水洗涤该混合物，通过无水硫酸镁干燥并在减压下浓缩。将残余物进行硅胶柱层析(用75g硅胶)。用甲苯-乙酸乙酯(3∶1)洗脱而给出2g7-叔丁氧基羰基氨基-5-甲基-3-(吡啶基)-1H，3H-吡咯并[1，2-c]噻唑。
熔点158-160℃元素分析(对C17H21N3O2S)C(%) H(%) N(%) S(%)计算值61.61 6.39 12.68 9.67实际值62.03 6.27 12.30 9.51实例46
在冰浴冷却下，将三氟乙酸(2ml)加入至200mg7-叔丁氧基羰基氨基-5-甲基-3-(3-吡啶基)-1H，3H-吡咯并[1，2-c]噻唑中，将混合物在室温下搅拌1小时。将反应混合物在减压下浓缩，往残余物中加入10ml二氯甲烷，然后在冰浴冷却下加入200mg三乙胺，再继续加入130mg苯甲酰氯。将混合物在室温下搅拌1小时。反应混合物在减压下浓缩，往残余物中加入50ml乙酸乙酯，用稀的碳酸氢钠水溶液洗涤所得到的溶液，通过无水硫酸镁干燥并在减压下浓缩。将残余物进行硅胶柱层析(用20g硅胶)。用甲苯-乙酸乙酯(3∶1)洗脱而给出150mg7-苯甲酰氨基-5-甲基-3-(3-吡啶基)-1H，3H-吡咯并[1，2-c]-噻唑。该产品通过从2-丙醇中重结晶而进一步纯化。
熔点195-197℃元素分析(对C19H17N3OS)C(%) H(%) N(%) S(%)计算值68.03 5.11 12.53 9.56实际值67.57 4.90 12.48 9.62实例47
将1.1g(4s)-3，4-二氢-4-(3-吡啶基)-1H-吡咯并[1，2-c][1，4]噻嗪-8-羧酸、9ml N，N-二甲基甲酰胺、1ml二苯基磷酰叠氮和0.6ml三乙胺的混合物在室温下搅拌1小时。然后加入9ml叔丁醇，将所得到的混合物在100℃下搅拌2小时。将混合物冷却至室温，加入100ml水，用乙酸乙酯抽提所得到的混合物。用水和饱和氯化钠水溶液洗涤有机相并通过无水硫酸钠干燥。然后蒸馏除去溶剂，将残余物进行硅胶柱层析。用氯仿-甲醇(300∶1)洗脱而给出310mg淡黄色的油状物，往油状物中加入三氟乙酸，将混合物在室温下搅拌2小时，然后加入30ml二氯甲烷，然后将全部混合物倾倒到50ml饱和碳酸氢钠水溶液中。用二氯甲烷抽提所得到的混合物，抽提物通过无水硫酸钠干燥，蒸馏除去溶剂。将残余物溶解于2ml吡啶中，在冰浴冷却下加入0.12ml苯甲酰氯，混合物在室温下搅拌2小时。往反应混合物中加入水(50ml)，用二氯甲烷抽提整个混合物。抽提物通过无水硫酸钠干燥，然后蒸馏除去溶剂。将残余物进行硅胶柱层析。用二氯甲烷-乙酸乙酯(3∶1)洗脱而给出190mg(4s)-8-苯甲酰氨基-3，4-二氢-4-(3-吡啶基)-1H-吡咯并[1，2-c][1，4]噻嗪。
质谱分析，m/z335(M+)NMR光谱(CDCl3，内标物TMS)δ3.20(2H，ddd)，3.85(2H，s)，5.39(1H，dd)，6.20(1H，d)，6.27(1H，d)，7.1-8.1(8H，m)，8.4-8.8(2H，m).
实例48
将二环己基碳化二亚胺(370mg)加入至600mg间二甲基氨基苯甲酸和3ml二氯甲烷的混合物中，将所得到的混合物在室温下搅拌2小时。往反应混合物中加入乙酸乙酯，滤去不溶性物质，蒸馏除去溶剂。在冰浴冷却下，将含有这样所得到的间二甲基氨基苯甲酸酐的3ml二氯甲烷和0.25ml三乙胺的溶液加入含330mg7-氨基-3-(3-吡啶基)-1H，3H-吡咯并[1，2-c]噻唑的1ml二氯甲烷中，混合物在室温下搅拌过夜。往反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液(60ml)，用二氯乙烷抽提全部混合物，有机相通过无水硫酸钠干燥，蒸馏除去溶剂。将残余物进行硅胶柱层析。用二氯甲烷-乙酸乙酯(2∶1)洗脱，然后从2-丙醇中重结晶而给出320mg间二甲基氨基-N-[3-(3-吡啶基)-1H，3H-吡咯并[1，2-c]噻唑-7-基]苯甲酰胺。
熔点173-176℃元素分析(对C20H20N4OS)C(%) H(%) N(%) S(%)计算值65.91 5.53 15.37 8.80实际值65.91 5.58 15.22 8.76实例49
将0.4g7-叔丁氧基羰基氨基-4-(3-吡啶基)-1H，3H-吡咯并[1，2-c]噻唑和1.3ml三氟乙酸的混合物在室温下搅拌1小时。将反应混合物倾倒入30ml饱和碳酸氢钠水溶液中，然后用三个10ml部分的二氯甲烷抽提。抽提物通过无水硫酸钠干燥，蒸馏除去溶剂，将残余物溶解于1ml二氯甲烷中。往溶液中加入0.2g烟酰氯和2ml二氯甲烷以及0.7ml三乙胺的混合物。将混合物在室温下搅拌4小时。往反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液(50ml)，然后用二个20ml部分的二氯甲烷抽提。抽提物通过无水硫酸钠干燥，蒸馏除去溶剂，残余物进行硅胶柱层析。用二氯甲烷-乙酸乙酯(2∶1)洗脱，然后从2-丙醇中重结晶而给出0.16g N-[3-(3-吡啶基)-1H，3H-吡咯并[1，2-c]噻唑-7-基]烟酰胺。
熔点181-183℃
元素分析(对C17H14N4OS)C(%) H(%) N(%) S(%)计算值63.34 4.38 17.38 9.95实际值63.26 4.41 17.14 9.86实例50
按实例49的过程，但采用7-叔丁氧基羰基氨基-3-(3-吡啶基)-1H，3H-吡咯并[1，2-c]噻唑和异烟酰氯而给出N-[3-(3-吡啶基)-1H，3H-吡咯并[1，2-c]噻唑-7-基]异烟酰胺。
质谱分析，m/z322(M+)NMR光谱(CDCl3，内标物TMS)δ4.32(2H，s)，6.17(1H，d)，6.23(1H，d)，6.31(1H，d)，7.29(1H，dd)，7.4-7.8(3H，m)，8.3-8.8(5H，m).
实例51
按实例49的反应过程，但以7-叔丁氧基羰基氨基-3-(3-吡啶基)-1H，3H-吡咯并[1，2-c]噻唑和呋喃-2-羰基氯作为起始化合物而给出N-[3-(3-吡啶基)-1H，3H-吡咯并[1，2-c]噻唑-7-基]呋喃-2-羰基胺。
熔点175-179℃元素分析(对C16H13N3O2S)C(%) H(%) N(%) S(%)计算值61.72 4.21 13.50 10.30实际值61.75 4.31 13.59 10.21实例52
按实例49的过程，但以7-叔丁氧基羰基氨基-3-(3-吡啶基)-1H，3H-吡咯并[1，2-c]噻唑和噻吩-2-羰基氯作为起始化合物而给出N-[3-(3-吡啶基)-1H，3H-吡咯并[1，2-c]噻唑-7-基]噻吩-2-羰基胺。
熔点150-153℃元素分析(对C16H13N3OS)C(%) H(%) N(%) S(%)计算值58.69 4.00 12.83 19.59实际值58.45 3.98 12.61 19.56实例53
按实例49的过程，但以7-叔丁氧基羰基氨基-3-(3-吡啶基)-1H，3H-吡咯并[1，2-c]噻唑和噻吩-3-羰基氯作为起始化合物而给出N-[3-(3-吡啶基)-1H，3H-吡咯并[1，2-c]噻唑-7-基]噻吩-3-羰基胺。
熔点172-174℃元素分析(对C16H13N3OS2)C(%) H(%) N(%) S(%)计算值58.69 4.00 12.83 19.59实际值58.67 4.04 12.71 19.63实例54
按实例49的过程，但以N-苯基邻氨羰苯甲酰氯和7-叔丁氧基羰基氨基-3-(3-吡啶基)-1H，3H-吡咯并[1，2-c]噻唑为起始化合物而给出邻-(N-苯基氨基甲酰基)-N-[3-(3-吡啶基)-1H，3H-吡咯并[1，2-c]噻唑-7-基]苯甲酰胺·0.2水合物。
熔点110℃元素分析(对C25H20N4O2S2·0.2H2O)C(%) H(%) N(%) S(%)计算值67.61 4.63 12.62 7.22实际值67.35 4.64 12.44 7.37实例55
按实例49的过程，但以1-(邻氯羰基苯甲酰基)-4-(3-苯丙基)哌啶和7-叔丁氧基羰基氨基-3-(3-吡啶基)-1H，3H-吡咯并[1，2-c]噻唑为起始化合物而给出邻-[[1-(3-苯丙基)哌啶-4-基]羰基]-N-[3-(3-吡啶基)-1H，3H吡咯并[1，2-c]噻唑-7-基]苯甲酰胺0.1水合物。
元素分析(对C32H33N5O2·0.1H2O)C(%) H(%) N(%) S(%)计算值69.44 6.05 12.65 5.79实际值69.11 6.06 12.57 5.84NMR光谱(CDCl3，内标物TMS)δ1.60-1.92(2H，m)，2.10-2.68(10H，m)，3.21(2H，t)，3.62-3.96(1H，br)，4.32(2H，s)，6.18(1H，d)，6.30(1H，s)，6.38(1H，d)，7.06-7.63(10H，m)，7.77-7.95(1H，m)，8.51-8.59(2H，m).
实例56
按实例49的过程，但以N-苄基邻氨羰苯甲酰氯和7-叔丁氧基羰基氨基-3-(3-吡啶基)-1H，3H-吡咯并[1，2-c]噻唑为起始化合物而给出邻-(N-苄基氨基甲酰基)-N-[3-(3-吡啶基)-1H，3H-吡咯并[1，2-c]噻唑-7-基]苯甲酰胺·0.2水合物。
熔点88℃元素分析(对C26H22N4O2S·0.2H2O)
C(%) H(%) N(%) S(%)计算值68.16 4.93 12.23 7.00实际值68.10 4.96 12.01 6.86实例57
按实例49的过程，但以邻苯氧基苯甲酰氯和7-叔丁氧基羰基氨基-3-(3-吡啶基)-1H，3H-吡咯并[1，2-c]噻唑为起始化合物而给出邻苯氧基-N-[3-(3-吡啶基)-1H，3H-吡咯并[1，2-c]噻唑-7-基]苯甲酰胺。
元素分析(对C24H19N3O2S)C(%) H(%) N(%) S(%)计算值69.71 4.63 10.16 7.75实际值69.55 4.72 10.00 7.50NMR光谱(CDCl3，内标物TMS)δ4.30(1H，s)，4.31(1H，s)，6.17-6.32(3H，m)，6.81-7.63(10H，m)，8.28(dd，1H)，8.50-8.58(2H，m).
实例58
按实例49的过程，但以邻-(对甲氧基苯甲酰基)苯甲酰氯和7-叔丁氧基羰基氨基-3-(3-吡啶基)-1H，3H-吡咯并[1，2-c]噻唑为起始化合物而给出邻-(对甲氧基苯甲酰基)-N-[3-(3-吡啶基)-1H，3H-吡咯并[1，2-c]噻唑-7-基]苯甲酰胺。
质谱分析，m/z456(M+)NMR谱(CDCl3，内标物TMS)δ3.73-3.88(m，5H)，6.00-6.40(m，3H)，6.90-7.93(m，10H)，8.52-8.69(m，2H).
实例59
按实例49的过程，但以间-(对苯氧基苯甲酰基)苯甲酰氯和7-叔丁氧基羰基氨基-3-(3-吡啶基)-1H，3H-吡咯并[1，2-c]噻唑为起始化合物而给出间-(对甲氧基苯甲酰基)-N-[3-(3-吡啶基)-1H，3H-吡咯并[1，2-c]噻唑-7-基]苯甲酰胺·0.4水合物。
熔点85℃元素分析(对C26H21N3O3S·0.4H2O)C(%) H(%) N(%) S(%)计算值67.49 4.75 9.08 6.93实际值67.67 5.04 8.70 6.84实例60
按实例49的过程，但以邻-(对甲基苯甲酰基)苯甲酰氯和7-叔丁氧基羰基氨基-3-(3-吡啶基)-1H，3H-吡咯并[1，2-c]噻唑为起始化合物而给出邻-(对甲基苯甲酰基)-N-[3-(3-吡啶基)-1H，3H-吡咯并[1，2-c]噻唑-7-基]苯甲酰胺·1.8水合物。
熔点130℃元素分析(对C26H21N3O2S·1.8H2O)C(%) H(%) N(%) S(%)计算值64.00 5.08 8.61 6.57实际值63.72 4.70 8.25 6.33
按实例49的过程，但以间(对甲基苯甲酰基)苯甲酰氯和7-叔丁氧基羰基氨基-3-(3-吡啶基)-1H，3H-吡咯并[1，2-c]噻唑为起始化合物而给出间-(对甲基苯甲酰基)-N-[3-(3-吡啶基)-1H，3H-吡咯并[1，2-c]噻唑-7-基]苯甲酰胺，它含有0.5分子2-丙醇。
熔点90℃元素分析(对C26H21N3O2S·0.5(C3H7OH))C(%) H(%) N(%) S(%)计算值70.34 5.37 8.95 6.83实际值70.23 5.22 8.90 6.65实例62
按实例49的过程，但以乙酰氯和7-叔丁氧基羰基氨基-3-(3-吡啶基)-1H，3H-吡咯并[1，2-c]噻唑为起始化合物而给出N-[3-(3-吡啶基)-1H，3H-吡咯并[1，2-c]噻唑-7-基]乙酰胺。
熔点121-123℃元素分析(对C13H13N3OS)C(%) H(%) N(%) S(%)计算值60.21 5.05 16.20 12.36实际值60.01 5.18 15.95 12.12实例63
按实例49的过程，但以7-叔丁氧基羰基氨基-3-(3-吡啶基)-1H，3H-吡咯并[1，2-c]噻唑和邻苯甲酰基苯甲酰氯为起始化合物而给出邻苯甲酰基-N-[3-(3-吡啶基)-1H，3H-吡咯并[1，2-c]噻唑-7-基]苯甲酰胺。
质谱分析，m/z425(M+)NMR谱(CDCl3，内标物TMS)δ3.70-4.26(2H，m)，6.09-6.25(2H，m)，7.14(1H，s)，7.16-7.91(13H，m).
实例64
按实例49的过程，但以7-叔丁氧基羰基氨基-3-(3-吡啶基)-1H，3H-吡咯并[1，2-c]噻唑和对苯甲酰基苯甲酰氯为起始化合物而给出对苯甲酰基-N-[3-(3-吡啶基)-1H，3H-吡咯并[1，2-c]噻唑-7-基]苯甲酰胺。
熔点215-218℃元素分析(对C25H19N3O2S)C(%) H(%) N(%) S(%)计算值70.57 4.50 9.88 7.54实际值70.63 4.48 9.69 7.64实例65
按实例49的过程，但以7-叔丁氧基羰基氨基-3-(3-吡啶基)-1H，3H-吡咯并[1，2-c]噻唑和9-芴酮-2-羰基氯为起始化合物而给出9-氧-N-[3-(3-吡啶基)-1H，3H-吡咯并[1，2-c]噻唑-7-基]芴酮-3-羰基胺。
熔点222-224℃元素分析(对C25H17N3O2S)C(%) H(%) N(%) S(%)计算值70.90 4.05 9.92 7.57实际值70.96 4.07 9.86 7.68
实例66
按实例49的过程，但以7-叔丁氧基羰基氨基-3-(3-吡啶基)-1H，3H-吡咯并[1，2-c]噻唑和间-[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)乙基]苯甲酰氯为起始化合物而给出间[2-(3，4，5-三甲基苯基)乙基-N-[3-(3-吡啶基)-1H，3H-吡咯并[1，2-c]噻唑-7-基]苯甲酰胺。
质谱分析m/z515(M+)NMR谱(CDCl3，内标物TMS)δ2.8-3.1(4H，m)，3.82(9H，s)，4.40(2H，dd)，6.23(1H，d)，6.27(1H，d)，6.39(1H，s)，7.1-7.8(8H，m)，8.5-8.7(2H，m).
实例67
按实例49的过程，但以邻苄基苯甲酰氯和7-叔丁氧基羰基氨基-3-(3-吡啶基)-1H，3H-吡咯并[1，2-c]噻唑为起始化合物而给出邻苄基-N-[3-(3-吡啶基)-1H，3H-吡咯并[1，2-c]噻唑-7-基]苯甲酰胺。
熔点148℃元素分析(对C25H21N3OS)
C(%) H(%) N(%) S(%)计算值72.97 5.14 10.21 7.79实际值72.94 5.16 10.13 7.73实例68
按实例49的过程，但以间(对乙基苄基)苯甲酰氯和7-叔丁氧基羰基氨基-3-(3-吡啶基)-1H，3H-吡咯并[1，2-c]噻唑为起始化合物而给出间-(对乙基苯甲酰基)-N-[3-(3-吡啶基)-1H，3H-吡咯并[1，2-c]噻唑-7-基]苯甲酰胺，它含有0.5分子的2-丙醇。
熔点87℃元素分析(对C27H23N3O2S·0.5C3H2OH))C(%) H(%) N(%) S(%)计算值70.78 5.63 8.69 6.63实际值70.50 5.52 8.69 6.87实例69
按实例49的过程，但以间-(对-(1-甲乙基)苯甲酰基]苯甲酰氯和7-叔丁氧基羰基氨基-3-(3-吡啶基)-1H，3H-吡咯并[1，2-c]噻唑为起始化合物而给出间-(对-(1-甲乙基)苯甲酰基]-N-[3-(3-吡啶基)-1H，3H-吡咯并[1，2-c]噻唑-7-基]苯甲酰胺。
熔点97℃元素分析(对C28H25N3O2S)C(%) H(%) N(%) S(%)计算值71.92 5.39 8.99 6.86实际值71.60 5.53 8.65 6.89实例70
按实例49的过程，但以7-叔丁氧基羰基氨基-3-(3-吡啶基)-1H，3H-吡咯并[1，2-c]噻唑和间-(2-甲基苯氧基)苯甲酸为起始化合物而给出间-(2-甲基苯氧基)-N-[3-(3-吡啶基)-1H，3H-吡咯并[1，2-c]噻唑-7-基]苯甲酰胺。
元素分析(对C25H21N3O2S)S(%)计算值7.50实际值7.39质谱分析，m/z427(M+)实例71
按实例49的过程，但以7-叔丁氧基羰基氨基-3-(3-吡啶基)-1H，3H-吡咯并[1，2-c]噻唑和间-(3-甲基苯氧基)苯甲酸为起始化合物而给出间-(3-甲基苯氧基)-N-[3-(3-吡啶基)-1H，3H-吡咯并[1，2-c]噻唑-7-基]苯甲酰胺。
元素分析(对C25H21N3O2S)S(%)计算值7.50实际值7.57质谱分析，m/z427(M+)实例72
按实例49的过程，但以7-叔丁氧基羰基氨基-3-(3-吡啶基)-1H，3H-吡咯并[1，2-c]噻唑和间-(4-甲基苯氧基)苯甲酸为起始化合物而给出间-(4-甲基苯氧基)-N-[3-(3-吡啶基)-1H，3H-吡咯并[1，2-c]噻唑-7-基]苯甲酰胺。
熔点139-144℃元素分析(对C25H21N3O2S)C(%) H(%) N(%) S(%)计算值70.24 4.95 9.83 7.50实际值70.47 5.00 9.76 7.67实例73
按实例49的过程，但以7-叔丁氧基羰基氨基-3-(3-吡啶基)-1H，3H-吡咯并[1，2-c]噻唑和间-(对溴苯甲酰基)苯甲酸为起始化合物而给出间-(对溴苯甲酰基)-N-[3-(3-吡啶基)-1H，3H-吡咯并[1，2-c]噻唑-7-基]苯甲酰胺，它含有0.5分子二乙醚。
熔点101℃元素分析(对C25H18N3O2S·Br0.5(C2H5OC2H5))C(%) H(%) N(%) S(%)计算值59.89 4.28 7.76 5.92实际值60.07 3.89 7.83 6.18实例74
按实例49的过程，但以7-叔丁氧基羰基氨基-3-(3-吡啶基)-1H，3H-吡咯并[1，2-c]噻唑和间-[对-(2-甲丙基)苯甲酰基]苯甲酸为起始化合物而给出间-[对-(2-甲丙基)苯甲酰基]-N-[3-(3-吡啶基)-1H，3H-吡咯并[1，2-c]噻唑-7-基]苯甲酰胺，它含有0.5分子2-丙醇。
熔点85℃元素分析(对C29H27N3O2S·0.5(C3H7OH))C(%) H(%) N(%) S(%)计算值71.60 6.11 8.21 6.27实际值71.86 6.06 8.18 6.10实例75
按实例49的过程，但以7-叔丁氧基羰基氨基-3-(3-吡啶基)-1H，3H-吡咯并[1，2-c]噻唑和间-(对氯苯甲酰基)苯甲酸为起始化合物而给出间-(对氯苯甲酰基)-N-[3-(3-吡啶基)-1H，3H-吡咯并[1，2-c]噻唑-7-基]苯甲酰胺。
熔点100℃NMR谱(CDCl3，内标物TMS)δ4.34-4.45(2H，m)，6.24-6.29(2H，m)，6.37(1H，s)，7.31-7.36(1H，m)，7.50(2H，d)，7.60-7.67(2H，m)，7.77(2H，d)，7.93(1H，d)，8.16(1H，s)，8.27(1H，s)，8.57-8.63(2H，s).
实例76
将二环己基碳化二亚胺(950mg)加入经冰浴冷却的含600mg环己基羧酸的10ml二氯甲烷溶液中，混合物在室温下搅拌2小时，往反应混合物中加入乙酸乙酯(20ml)，所得到的晶体被过滤掉。分别地，如实例1中所描述地那般处理400mg 7-叔丁氧基羰基氨基-4-(3-吡啶基)-1H，3H-吡咯并[1，2-c]噻唑以去保护而获得7-氨基-4-(3-吡啶基)-1H，3H-吡咯并[1，2-c]噻唑二盐酸化物。将它加入至上述所事先制得的滤液中，在冰浴冷却下，加入260mg三乙胺，将混合物在室温下搅拌过夜。反应混合物依次用稀的碳酸氢钠水溶液和水洗涤并通过无水硫酸镁干燥，蒸馏除去溶剂。将残余物进行硅胶柱层析。用乙酸乙酯洗脱而给出200mg7-环己基羧酸酰氨基-3-(3-吡啶基)-1H，3H-吡咯并[1，2-c]噻唑。
质谱分析，m/z327(M+)NMR谱(CDCl3，内标物TMS)δ1.0-2.4(11H，m)，4.30(2H，s)，6.13(1H，d)，6.19(1H，d)，6.31(1H，s)，7.26-7.6(2H，m)，8.5-8.8(2H，m).
实例77
按实例76的过程，但以7-叔丁氧基羰基氨基-3-(3-吡啶基)-1H，3H-吡咯并[1，2-c]噻唑和吡咯-2-羧酸酐为起始化合物而给出N-[3-(3-吡啶基)-1H，3H-吡咯并[1，2-c]噻唑-7-基]吡咯-2-羧酰胺。
熔点211-214℃元素分析(对C16H14N4OS·0.1C3H8O)C(%) H(%) N(%) S(%)计算值61.88 4.71 17.71 10.14实际值61.60 4.68 17.72 10.12实例78
按实例76的过程，但以7-氨基-3-(3-吡啶基)-1H，3H-吡咯并[1，2-c]噻唑和间叔丁氧基羰基氨基苯甲酸为起始化合物而给出间叔丁氧基羰基氨基-N-[3-(3-吡啶基)-1H，3H-吡咯并[1，2-c]噻唑-7-基]苯甲酰胺。
质谱分析，m/z436(M+)NMR谱(CDCl3，内标物TMS)δ1.51(9H，s)，4.33(2H，s)，6.18(1H，d)，6.21(1H，d)，6.30(1H，s)，7.15-7.7(6H，m)，7.91(2H，s)，8.51(2H，br).
实例79
按实例76的过程，但以7-氨基-3-(3-吡啶基)-1H，3H-吡咯并[1，2-c]噻唑和间三氟甲基苯甲酸为起始化合物而给出间三氟甲基-N-[3-(3-吡啶基)-1H，3H-吡咯并[1，2-c]噻唑-7-基]苯甲酰胺。
熔点125-127℃元素分析(对C19H14N3OSF3)C(%) H(%) N(%) S(%) F(%)计算值58.61 3.62 10.79 8.23 14.64
实际值58.74 3.57 10.49 8.23 14.61实例80
按实例76的过程，但以7-氨基-3-(3-吡啶基)-1H，3H-吡咯并[1，2-c]噻唑和间异丙氧基苯甲酸为起始化合物而给出间异丙氧基-N-[3-(3-吡啶基)-1H，3H-吡咯并[1，2-c]噻唑-7-基]苯甲酰胺。
质谱分析，m/z379(M+)NMR谱(CDCl3，内标物TMS)δ1.35(6H，d)，4.38(2H，s)，4.26(1H，m)，6.21(1H，d)，6.31(1H，d)，6.34(1H，s)，6.95-7.75(6H，m)，7.78(1H，s)，8.57(2H，br).
实例81
按实例76的过程，但以7-氨基-3-(3-吡啶基)-1H，3H-吡咯并[1，2-c]噻唑和m-(3-甲基-3-苯丁氧基)苯甲酸为起始化合物而给出间-(3-甲基-3-苯丁氧基)-N-[3-(3-吡啶基)-1H，3H-吡咯并[1，2-c]噻唑-7-基]苯甲酰胺。
元素分析(对C29H29N3O2S·0.25H2O)C(%) H(%) N(%) S(%)
计算值71.36 6.09 8.61 6.57实际值71.32 6.13 8.31 6.48质谱分析，m/z483(M+)实例82
按实例76的过程，但以7-氨基-3-(3-吡啶基)-1H，3H-吡咯并[1，2-c]噻唑和间乙酰氧基苯甲酸为起始化合物而给出间乙酰氧基-N-[3-(3-吡啶基)-1H，3H-吡咯并[1，2-c]噻唑-7-基]苯甲酰胺。
熔点151-153℃元素分析(对C20H17N3O3S)C(%) H(%) N(%) S(%)计算值63.31 4.52 11.07 8.45实际值63.03 4.57 10.77 8.35实例83
按实例76的过程，但以7-氨基-3-(3-吡啶基)-1H，3H-吡咯并[1，2-c]噻唑和间苯二甲酸一甲酯为起始化合物而给出间-甲氧基羰基-N-[3-(3-吡啶基)-1H，3H-吡咯并[1，2-c]噻唑-7-基]苯甲酰胺。
熔点172-175℃元素分析(对C20H17N3O3S)C(%) H(%) N(%) S(%)计算值63.31 4.52 11.07 8.45实际值63.36 4.51 11.04 8.47实例84
按实例49的过程，但以7-叔丁氧基羰基氨基-3-(3-吡啶基)-1H，3H-吡咯并[1，2-c]噻唑和间-(1-咪唑基甲基)苯甲酸为起始化合物而给出间(1-咪唑基甲基)-N-[3-(3-吡啶基)-1H，3H-吡咯并[1，2-c]噻唑-7-基]苯甲酰胺。
元素分析(对C22H19N5OS)S(%)计算值7.99实际值7.93质谱分析，m/z401(M+)实例85
按实例76的过程，但以7-叔丁氧基羰基氨基-3-(3-吡啶基)-1H，3H-吡咯并[1，2-c]噻唑和对-(1-咪唑基甲基)苯甲酸盐酸化物为起始化合物而给出对-(1-咪唑基甲基)-N-[3-(3-吡啶基)-1H，3H-吡咯并[1，2-c]噻唑-7-基]苯甲酰胺。
熔点168-170℃元素分析(对C22H19N5OS)S(%)计算值7.99实际值7.87实例86
按实例76的过程，但以7-叔丁氧基羰基氨基-3-(3-吡啶基)-1H，3H-吡咯并[1，2-c]噻唑和间-[(3，5-二叔丁基-4-羟苯氧基)甲基]苯甲酸为起始化合物而给出间-[3，5-二叔丁基-4-羟苯氧基)甲基]-N-[3-(3-吡啶基)-1H，3H-吡咯并[1，2-c]噻唑-7-基]苯甲酰胺。
元素分析(对C33H37N3O3S)S(%)计算值5.77实际值5.50质谱分析，m/z555(M+)
按实例76的过程，但以7-叔丁氧基羰基氨基-3-(3-吡啶基)-1H，3H-吡咯并[1，2-c]噻唑和对-[(3，5-二叔丁基-4-羟苯氧基)甲基]苯甲酸为起始化合物而给出对-[(3，5-二叔丁基-4-羟苯氧基)甲基]-N-[3-(3-吡啶基)-1H，3H-吡咯并[1，2-c]噻唑-7-基]苯甲酰胺。
熔点190-192℃元素分析(对C33H37N3O3S)S(%) H(%) N(%) S(%)计算值71.32 6.71 7.56 5.77实际值71.20 6.75 7.29 5.65实例88
按实例76的过程，但以2，3-二甲氧基-6，7-二氢-5H-苯并环庚烯-8-羧酸和7-叔丁氧基羰基氨基-3-(3-吡啶基)-1H，3H-吡咯并[1，2-c]噻唑为起始化合物而给出2，3-二甲氧基-N-[3-(3-吡啶基)-1H，3H-吡咯并[1，2-c]噻唑-7-基]-6，7-二氢-5H-苯并环庚烯-8-羰基胺。
熔点186℃元素分析(对C25H25N3O3S)S(%) H(%) N(%) S(%)计算值67.09 5.63 9.39 7.16实际值66.84 5.57 9.07 6.93实例89
将碳酸氢钠(3.6g)加入到3.6g间乙酰氧基-N-[3-(3-吡啶基)-1H，3H-吡咯并[1，2-c]噻唑-7-基]苯甲酰胺、90ml甲醇和30ml水的混合物中，将所得到的混合物在室温下搅拌过夜。往反应混合物中加入水(300ml)，通过过滤收集所得到的晶体，用水洗涤之，并在减压下干燥而给出2.7g间羟基-N-[3-(3-吡啶基)-1H，3H-吡咯并[1，2-c]噻唑-7-基]苯甲酰胺。
熔点175-178℃元素分析(对C18H15N3O2S)C(%) H(%) N(%) S(%)计算值64.08 4.48 12.45 9.50实际值63.78 4.46 12.26 9.35实例90
将1-溴-2-甲基丙烷(0.15ml)加入到0.4g间羟基-N-[3-(3-吡啶基)-1H，3H-吡咯并[1，2-c]噻唑-7-基]苯甲酰胺、0.2g碳酸钾和3ml二甲基甲酰胺的混合物中，将所得到的混合物在90℃下搅拌过夜。往反应混合物中加入乙酸乙酯-苯(2∶1)，用水和饱和氯化钠水溶液洗涤整个混合物，然后通过无水硫酸钠干燥，溶剂被蒸馏去除。残余物进行硅胶柱层析。用乙酸乙酯-二氯甲烷(1∶2)洗脱而给出间-(3-甲基丙氧基)-N-[3-(3-吡啶基)-1H，3H-吡咯并[1，2-c]噻唑-7-基]苯甲酰胺·0.2水合物。
元素分析(对C22H23N3O2S·0.2H2O)C(%) H(%) N(%) S(%)计算值66.54 5.94 10.58 8.07实际值66.54 5.94 10.33 8.01质谱分析，m/z393(M+)实例91
按实例90的过程，但采用间羟基-N-[3-(3-吡啶基)-1H，3H-吡咯并[1，2-c]噻唑-7-基]苯甲酰胺和1-碘代-3-甲丁烷而得到间-(3-甲基丁氧基)-N-[3-(3-吡啶基)-1H，3H-吡咯并[1，2-c]噻唑-7-基]苯甲酰胺。
熔点132-134℃元素分析(对C23H25N3O2S)C(%) H(%) N(%) S(%)计算值67.79 6.18 10.31 7.87实际值67.87 6.13 10.21 7.90实例92
按实例90的过程，但采用间羟基-N-[3-(3-吡啶基)-1H，3H-吡咯并[1，2-c]噻唑-7-基]苯甲酰胺和1-溴-4-甲基戊烷而给出间-(4-甲基戊氧基)-N-[3-(3-吡啶基)-1H，3H-吡咯并[1，2-c]噻唑-7-基]苯甲酰胺。
熔点128-130℃元素分析(对C24H27N3O2S)C(%) H(%) N(%) S(%)计算值68.38 6.46 9.97 7.61实际值68.42 6.49 9.92 7.61实例93
按实例90的过程，但采用间羟基-N-[3-(3-吡啶基)-1H，3H-吡咯并[1，2-c]噻唑-7-基]苯甲酰胺和5-苯基戊基溴而给出间-(5-苯戊氧基)-N-[3-(3-吡啶基)-1H，3H-吡咯并[1，2-c]噻唑-7-基]苯甲酰胺。
熔点89-91℃元素分析(对C29H29N3O2S)C(%) H(%) N(%) S(%)计算值72.02 6.04 8.69 6.63实际值71.91 5.99 8.50 6.55实例94
往含0.68g间甲氧基羰基-N-[3-(3-吡啶基)-1H，3H-吡咯并[1，2-c]噻唑-7-基]苯甲酰胺的6ml甲醇溶液中加入2.2ml1NNaOH水溶液。将混合物在60℃下搅拌1小时。往反应混合物中加入水(50ml)和2.2ml1N盐酸;过滤收集所得到的晶体，用水和2-丙醇洗涤并在减压下干燥而给出0.48g间-[N-[3-(3-吡啶基)-1H，3H吡咯并[1，2-c]噻唑-7-基]氨基甲酰基]苯甲酸·0.1水合物。
熔点208-211℃元素分析(对C19H15N3O3S·0.1H2O)C(%) H(%) N(%) S(%)计算值62.15 4.17 11.44 8.73实际值62.12 4.12 11.31 8.72实例95
将二苯基磷酰叠氮(0.2ml)和0.3ml三乙胺加入0.27g间-[N-[3-(3-吡啶基)-1H，3H-吡咯并[1，2-c]噻唑-7-基]氨基甲酰基]苯甲酸、0.08g二甲胺盐酸化物和1ml N，N-二甲基甲酰胺的混合物中，并将所得到的混合物在室温下搅拌过夜。往反应混合物中加入乙酸乙酯-苯(2∶1)(60ml)，用水、饱和碳酸氢钠水溶液、水和饱和氯化钠水溶液依次洗涤所得到的混合物。用无水硫酸钠干燥有机相，减压下蒸馏除去溶剂。残余物进行硅胶柱层析。用乙酸乙酯-二氯甲烷(1∶1)洗脱而给出0.14g间-(N，N-二甲基氨基甲酰基)-N-[3-(3-吡啶基)-1H，3H-吡咯并[1，2-c]噻唑-7-基]苯甲酰胺。
质谱分析，m/z392(M+)NMR谱(CDCl3，内标物TMS)δ2.97(3H，s)，3.10(3H，s)，4.30(1H，d)，4.43(1H，d)，6.23(1H，d)，6.27(1H，d)，6.34(1H，s)，7.1-8.0(6H，m)，8.2-8.5(2H，m)，8.64(1H，s).
实例96
按实例95的过程，但采用间-[N-[3-(3-吡啶基)-1H，3H-吡咯并[1，2-c]噻唑-7-基]氨基甲酰基]苯甲酸和甲胺，而给出间-(N-甲基氨基甲酰基)-N-[3-(3-吡啶基)-1H，3H-吡咯并[1，2-]噻唑-7-基]苯甲酰胺。
熔点200-205℃NMR谱(DMSO-d6，内标物TMS)δ2.80(3H，s)，4.26(1H，d)，4.36(1H，d)，6.35(1H，d)，6.49(1H，d)，6.63(1H，s)，7.3-7.7(3H，m)，7.9-8.1(2H，m)，8.4(1H，s)，8.4-8.7(2H，m)，10.10(1H，s).
实例97
按实例95的过程，但采用间-[N-[3-(3-吡啶基)-1H，3H-吡咯并[1，2-c]噻唑-7-基]-氨基甲酰基]苯甲酸和吗啉而给出间(吗啉羰基)-N-[3-(3-吡啶基)-1H，3H-吡咯并[1，2-c]噻唑-7-基]苯甲酰胺。
质谱分析，m/z434(M+)NMR谱(CDCl3，内标物TMS)δ3.70(8H，broad s)，4.38(2H，s)，6.26(2H，s)，6.36(1H，s)，7.26-7.60(4H，m)，7.88-7.97(2H，m)，8.57-8.64(2H，m).
实例98
按实例95的过程，但采用间-[N-[3-(3-吡啶基)-1H，3H-吡咯并[1，2-c]噻唑-7-基]-氨基甲酰基]苯甲酸和1-甲基哌嗪而给出间-[(4-甲基-1-哌嗪基)羰基]-N-[3-(3-吡啶基)-1H，3H-吡咯并[1，2-c]噻唑-7-基]苯甲酰胺二盐酸化物。
质谱分析，m/z447(M-2HCl)+NMR谱(DMSO-d6，内标物TMS)δ2.77(3H，s)，3.0-3.20(2H，m)，3.20-3.60_2H，m)，4.38(2H，dd)，6.38(1H，d)，6.61(1H，d)，6.79(1H，s)，7.50-7.70(2H，m)，7.90(1H，dd)，8.0-8.10(3H，m)，8.65(1H，d)，8.82(1H，dd).
实例99
按实例95的过程，但采用间-[N-[3-(3-吡啶基)-1H，3H-吡咯并[1，2-c]噻唑-7-基]-氨基甲酰基]苯甲酸和哌啶，从而得到间-(哌啶代羰基)-N-[3-(3-吡啶基)-1H，3H-吡咯并[1，2-c]噻唑-7-基]苯甲酰胺。
质谱分析，m/z432(M+)NMR谱(CDCl3，内标物TMS)δ1.50(2H，s)，1.86(4H，s)，3.31(2H，s)，3.70(2H，s)，4.40(2H，dd)，6.25(1H，d)，6.30(1H，d)，6.35(1H，s)，7.20-8.0(6H，m)，8.50-8.70(2H，m).
实例100
按实例95的过程，但采用间-[N-[3-(3-吡啶基)-1H，3H-吡咯并[1，2-c]噻唑-7-基氨基甲酰基]苯甲酸和N-甲基环己胺而给出间-(N-环己基-N-甲基氨基甲酰基)-N-[3-(3-吡啶基)-1H，3H-吡咯并[1，2-c]噻唑-7-基]苯甲酰胺。
熔点155-158℃质谱分析，m/z460(M+)NMR谱(CDCl3，内标物TMS)
δ0.9-1.2(2H，m)，1.2-2.0(8H，m)，2.6-3.1(3H，m)，4.40(2H，dd)，6.26(1H，d)，6.30(1H，d)，6.36(1H，s)，7.0-8.0(6H，m)，8.5-8.7(2H，m).
按实例95的过程，但采用间-[N-[3-(3-吡啶基)-1H，3H-吡咯并[1，2-c]噻唑-7-基]-氨基甲酰基]苯甲酸和苄胺而给出间-(N-苄基氨基甲酰基)-N-[3-(3-吡啶基)-1H，3H-吡咯并[1，2-c]噻唑-7-基]苯甲酰胺。
熔点155-158℃元素分析(对C26H22N4O2S)S(%)计算值7.05实际值7.06实例102
按实例95的过程，但采用间-[N-[3-(3-吡啶基)-1H，3H-吡咯并[1，2-c]噻唑-7-基]-氨基甲酰基]苯甲酸和吡咯烷而给出间-(吡咯烷代羰基)-N-[3-(3-吡啶基)-1H，3H-吡咯并[1，2-c]噻唑-7-基]苯甲酰胺。
质谱分析，m/z418(M+)
NMR谱(CDCl，内标物TMS)δ1.8-2.1(4H，m)，3.42(2H，t)，3.63(2H，t)，4.37(2H，s)，6.24(2H，s)，6.34(1H，s)，7.2-7.8(6H，m)，8.5-8.7(2H，m).
实例103
将含0.26g间-[N-[3-(3-吡啶基)-1H，3H-吡咯并[1，2-c]噻唑-7-基]-氨基甲酰基]苯甲酸、0.1ml异丙基碘、0.1g碳酸氢钾和1ml N，N-二甲基甲酰胺的混合物在60℃下搅拌4小时。往反应混合物中加入乙酸乙酯-苯(2∶1)(60ml)，依次用3个20ml部分的水和1个20ml部分的饱和氯化钠水溶液洗涤整个混合物。用无水硫酸镁干燥有机相，然后在减压下蒸馏除去溶剂。将残余物进行硅胶柱层析。用二氯甲烷-乙酸乙酯(3∶1)洗脱，然后从乙酸乙酯-正己烷中重结晶而给出0.11g间异丙氧基羰基-N-[3-(3-吡啶基)-1H，3H-吡咯并[1，2-c]噻唑-7-基]苯甲酰胺。
熔点126-129℃元素分析(对C22H21N3O3S)C(%) H(%) N(%) S(%)计算值64.85 5.19 10.31 7.87实际值64.79 5.15 10.23 7.77实例104
按实例103的步骤，但采用间-[N-[3-(3-吡啶基)-1H，3H-吡咯并[1，2-c]噻唑-7-基]-氨基甲酰基]苯甲酸和1-溴-2-甲基丙烷而给出间-(2-甲基丙氧基羰基)-N-[3-(3-吡啶基)-1H，3H-吡咯并[1，2-c]噻唑-7-基]苯甲酰胺。
熔点123-126℃元素分析(对C23H23N3O3S)S(%)计算值7.60实际值7.55实例105
将三氟乙酸加入至0.7g间-叔丁氧基羰基氨基-N-[3-(3-吡啶基)-1H，3H-吡咯并[1，2-c]噻唑-7-基]苯甲酰胺中。混合物在室温下搅拌1小时。将反应混合物倾倒入饱和碳酸氢钠水溶液。过滤收集所得到的晶体，用水和2-丙醇洗涤之并在减压下干燥而给出0.36g间-氨基-N-[3-(3-吡啶基)-1H，3H-吡咯并[1，2-c]噻唑-7-基]苯甲酰胺半水合物。
熔点203-207℃元素分析(对C18H16N4OS·0.5H2O)
C(%) H(%) N(%) S(%)计算值62.59 4.96 16.22 9.28实际值62.55 4.73 16.05 9.29实例106
在冰浴冷却下，将苯甲酰氯(80μl)和0.1ml三乙胺加入至含0.15g间氨基-N-[3-(3-吡啶基)-1H，3H-吡咯并[1，2-c]噻唑-7-基]苯甲酰胺的1ml二氯甲烷中，并将混合物在室温下搅拌4小时。往反应混合物中加入饱和碳酸氢钠溶液(30ml)，然后用二氯甲烷抽提。抽提物通过无水硫酸钠干燥，蒸馏除去溶剂。将残余物进行硅胶柱层析。用二氯甲烷-乙酸乙酯(2∶1)洗脱，然后从2-丙醇-正己烷中重结晶而给出0.1g间苯甲酰氨基-N-[3-(3-吡啶基)-1H，3H-吡咯并[1，2-c]噻唑-7-基]苯甲酰胺半水合物。
熔点138-141℃元素分析(对C25H20N4O2S·0.5H2O)S(%)计算值7.13实际值7.17实例107
按实例106的过程，但采用间-氨基-N-[3-(3-吡啶基)-1H，3H-吡咯并[1，2-c]噻唑-7-基]苯甲酰胺和苯乙酰氯而给出间苯乙酰基氨基)-N-[3-(3-吡啶基)-1H，3H-吡咯并[1，2-c]噻唑-7-基]苯甲酰胺。
熔点137-140℃元素分析(对C26H22N4O2S)S(%)计算值7.05实际值6.90实例108
在加热回流条件下，将含1.1g间氨基-N-[3-(3-吡啶基)-1H，3H-吡咯并[1，2-c]噻唑-7-基]苯甲酰胺、0.79g二苯基N-氰基碳化亚胺酯和7ml 2-丙醇的混合物搅拌过夜。在减压下，将溶剂从反应混合物中蒸馏除去，残余物进行硅胶柱层析。用氯仿-甲醇(50∶1)洗脱，然后从2-丙醇中重结晶而给出0.8g间-(N-氰基-邻苯基脲基)-N-[3-(3-吡啶基)-1H，3H-吡咯并[1，2-c]噻唑-7-基]苯甲酰胺。
熔点145-150℃元素分析(对C26H20N6O2S)S(%)计算值6.67实际值6.58
实例109
将水合肼(0.03ml)加入至含0.3g间-(N-氰基-邻苯基异脲基)-N-[3-(3-吡啶基)-1H，3H-吡咯并[1，2-c]噻唑-7-基]苯甲酰胺的2ml甲醇溶液中，并将混合物在室温下搅拌3小时。过滤收集所得到的晶体，并以甲醇洗涤而给出0.21g间-[(5-氨基-1，2，4-噻唑-3-基)氨基]-N-[3-(3-吡啶基)-1H，3H-吡咯并[1，2-c]噻唑-7-基]苯甲酰胺。
熔点225-230℃元素分析(对C20H18N8OS)C(%) H(%) N(%) S(%)计算值57.40 4.34 26.78 7.66实际值57.36 4.43 25.50 7.48实例110
在冰浴冷却下，将间氯过苯甲酸(200mg)加入到含320mg N-[3-(3-吡啶基)-1H，3H-吡咯并[1，2-c]噻唑-7-基]苯甲酰胺的20ml二氯甲烷溶液中，并将混合物搅拌1小时。再加入间氯过苯甲酸(20mg)并继续搅拌1小时。往反应混合物中加入二氯甲烷(50ml)，依次用饱和碳酸氢钠水溶液，水洗涤整个混合物，并通过无水硫酸镁干燥。在减压下蒸馏除去溶剂，残余物进行硅胶柱层析。用乙酸乙酯洗脱而给出120mg7-苯甲酰氨基-3-(3-吡啶基)-1H，3H-吡咯并[1，2-c]噻唑-2-氧化物。
质谱分析，m/z337(M+)NMR谱(CDCl，内标物TMS)δ4.2-4.87(2H，m)，6.01-6.57(3H，m)，7.2-7.98(7H，m)，8.49(1H，s)，8.65(1H，t).
实例111
在冰浴冷却下，将硼氢化钠(120mg)加入含260mg间苯甲酰基-N-[3-(3-吡啶基)-1H，3H-吡咯并[1，2-c]噻唑-7-基]苯甲酰胺、5ml乙醇和5ml二氯甲烷的混合物中，将所得到的混合物在室温下搅拌过夜。在减压下将溶剂从反应混合物中蒸馏除去。往残余物中加入乙酸乙酯(50ml)，用水洗涤混合物并通过无水硫酸镁干燥，在减压下蒸馏除去溶剂，残余物进行硅胶柱层析。用乙酸乙酯洗脱给出160mg间-(1-羟基-1-苯基)甲基-N-[3-(3-吡啶基)-1H，3H-吡咯并[1，2-c]噻唑-7-基]苯甲酰胺。
质谱分析，m/z427(M+)NMR谱(CDCl3，内标物TMS)δ4.38(24H，dd)，5.92(1H，s)，6.21(1H，d)，6.25(1H，d)，6.35(1H，s)，7.1-8.0(1H，m)，8.54(1H，d)，8.60(1Hdd).
实例112
将[N-[3-(3-吡啶基)-1H，3H-吡咯并[1，2-c]噻唑-7-基]苯甲酰胺(322mg)、五硫化二磷(270mg)、碳酸氢钠(110mg)和1，2-二甲氧基乙烷(10ml)的混合物在65℃下搅拌1小时，然后再在85℃搅拌2小时。冷却后，往反应混合物中加入冰、水和碳酸钾以溶解不溶的物质。用二氯乙烷抽提整个混合物，抽提物通过无水硫酸钠干燥，并在减压下蒸馏除去溶剂。通过加入二乙醚使所得到的残余物结晶。过滤收集晶体而给出-N-[3-(3-吡啶基)-1H，3H-吡咯并[1，2-c]噻唑-7-基]硫代苯甲酰胺(157mg)。
熔点131℃元素分析(对C18H15N3S2)C(%) H(%) N(%) S(%)计算值64.06 4.48 12.45 19.00实际值63.82 4.56 12.29 18.90实例113
按实例112的步骤，从N-[3-(3-吡啶基)-1H，3H-吡咯并[1，2-c]噻唑-7-基]乙酰胺合成N-[3-(3-吡啶基)-1H，3H-吡咯并[1，2-c]噻唑-7-基]硫代乙酰胺。
熔点148℃
元素分析(对C13H13N3S2)C(%) H(%) N(%) S(%)计算值56.70 4.76 15.26 23.29实际值56.70 4.79 15.08 23.23实例114
按实例112的过程，但以间苯甲酰基-N-[3-(3-吡啶基)-1H，3H-吡咯并[1，2-c]噻唑-7-基]苯甲酰胺为起始化合物而给出间苯甲酰基-N-[3-(3-吡啶基)-1H，3H-吡咯并[1，2-c]噻唑-7-基]硫代苯甲酰胺。
质谱分析，m/z441(M+)NMR谱(CDCl3，内标物TMS)δ4.28(2H，s)，6.33(1H，d)，6.39-6.43(2H，m)，7.31-7.84(9H，m)，8.17-8.22(2H，m)，8.53-8.60(2H，m).
实例115
按实例112的过程，但以间苯氧基-N-[3-(3-吡啶基)-1H，3H-吡咯并[1，2-c]噻唑-7-基]苯甲酰胺为起始化合物而给出间苯氧基-N-[3-(3-吡啶基)-1H，3H-吡咯并[1，2-c]噻唑-7-基]硫代苯甲酰胺。
质谱分析，m/z429(M+)NMR谱(CDCl3，内标物TMS)δ4.26(2H，s)，6.33(1H，d)，6.38(1H，d)，6.41(1H，s)，7.04-7.64(11H，m)，8.57-8.64(2H，m).
实例116
按实例112的过程，但以间甲基N-[3-(3-吡啶基)-1H，3H-吡咯并[1，2-c]噻唑-7-基]苯甲酰胺为起始化合物而给出间甲基-N-[3-(3-吡啶基)-1H，3H-吡咯并[1，2-c]噻唑-7-基]硫代苯甲酰胺。
质谱分析，m/z351(M+)NMR谱(CDCl3，内标物TMS)δ2.43(3H，s)，4.28(2H，d)，6.34(1H，d)，6.39(1H，d)，6.42(1H，s)，7.32-7.38(3H，m)，7.61-7.69(2H，m)，7.72-7.75(1H，m)，7.58-7.64(2H，m).
实例117
按实例112的过程，但以间-(1-甲乙基)-N-[3-(3-吡啶基)-1H，3H-吡咯并[1，2-c]噻唑-7-基]苯甲酰胺为起始化合物而给出间-(1-甲乙基)-N-[3-(3-吡啶基)-1H，3H-吡咯并[1，2-c]噻唑-7-基]硫代苯甲酰胺。
质谱分析，m/z395(M+)NMR谱(CDCl3，内标物TMS)δ1.35(6H，d)，4.28(2H，s)，4.58-4.72(1H，m)，6.34(1H，d)，6.38-6.41(2H，m)，7.00-7.05(1H，m)，7.27-7.90(m，3H)，7.44-7.48(1H，m)，7.60-7.66(1H，m)，7.56-7.63(2H，m).
实例118
按实例1的过程，但以(R)-3-(3-吡啶基)-1H，3H-吡咯并[1，2-c]-7-噻唑羧酸(7.39g)为起始化合物而给出(R)-7-叔丁氧基羰基氨基-3-(3-吡啶基)-1H，3H-吡咯并[1，2-c]噻唑(4.8g)。
熔点81-84℃[α]20D+154.94°(c＝1.00，DMF)实例119
按实例49的过程，但以(R)-7-叔丁氧基羰基氨基-3-(3-吡啶基)-1H，3H-]吡咯并[1，2-c]噻唑和间苯甲酰基苯甲酰氯(由间苯甲酰基苯甲酸制备)为起始化合物而给出(R)-间苯甲酰基-N-[3-(3-吡啶基)-1H，3H-吡咯并[1，2-c]噻唑-7-基]苯甲酰胺。
熔点97-99℃[α]20D+82.62°(c＝0.99，DMF)元素分析(对C25H19N3O2S)S(%)计算值7.54实际值7.26实例120-122的化合物以与上述相同的方法制备。
实例120
(R)-N-[3′-(3-吡啶基)-1H，3H-吡咯并[1，2-c]噻唑-7-基]-间-(对甲苯基)苯甲酰胺。
熔点136-138℃[α]20D+83.49°(c＝1.00，DMF)元素分析(对C24H19N3O2S)C(%) H(%) N(%) S(%)计算值69.71 4.63 10.16 7.75实际值69.70 4.58 10.06 7.73实例121
(R)-N-[3-(3-吡啶基)-1H，3H-吡咯并[1，2-c]噻唑-7-基]-间-(对甲苯基)苯甲酰胺。
熔点94-97℃[α]20D+75.0°(c＝1.00，DMF)元素分析(对C25H21N3O2S·0.5C3H8O)C(%) H(%) N(%) S(%)计算值70.34 5.37 8.95 6.83实际值70.27 5.18 8.94 7.00实例122
(R)-间异丙氧基-N-[3-(3-吡啶基)-1H，3H-吡咯并[1，2-c]噻唑-7-基]苯甲酰胺。
质谱分析，m/z379(M+)NMR谱(CDCl3)δ1.27(6H，d)，4.20(1H，d)，4.39(1H，d)，4.5-4.9(1H，m)，6.29(1H，d)，6.47(1H，d)，6.61(1H，s)，6.9-7.7(6H，m)，8.3-8.6(2H，m)，9.9(1H，s).
实例123
在室温下，将细分散的氢氧化钠(180mg)加入到间苯甲酰基-N-[3-(3-吡啶基)-1H，3H-吡咯并[1，2-c]噻唑-7-基]苯甲酰胺(383mg)。羟胺盐酸化物(98mg)、乙醇(4ml)和水(1ml)的混合物中。反应混合物在回流条件下加热，伴之搅拌5分钟，然后冷却，并用1N盐酸中和。加入二氯甲烷，过滤收集所得到的晶体，相继用水和二乙醚洗涤之，并从2-丙醇中重结晶而给出间-(羟基亚氨基苯基甲基)-N-[3-(3-吡啶基)-1H，3H-吡咯并[1，2-c]噻唑-7-基]苯甲酰胺·0.3水合物(85mg)。
熔点144℃元素分析(对C25H20N4O2S·0.3H2O)C(%) H(%) N(%) S(%)计算值67.34 4.66 12.56 7.19实际值67.31 4.68 12.17 6.99
实例124
将N-[3-(3-吡啶基)-1H，3H-吡咯并[1，2-c]噻唑-7-基]硫代苯甲酰胺(100mg，0.30mmol)、碳酸钾(49mg)和乙醇(50ml)的混合物在50℃搅拌3小时。冷却至0℃后，在该温度下将甲基碘(21ml)逐滴加入混合物中，并将所得到的混合物在室温下搅拌3小时。减压下蒸馏除去溶剂，往残余物中加入水，用二氯甲烷抽提混合物，抽提物通过无水硫酸钠干燥。溶剂被蒸馏除去，所得到的残余物通过硅胶柱层析纯化而给出7-[N-(甲基硫代亚苄基)氨基]-3-(3-吡啶基)-1H，3H-吡咯并[1，2-c]噻唑(55mg，0.16mmol，52%)。
质谱分析，m/z351(M+)NMR谱(CDCl3，内标物TMS)δ2.15，2.50(均为s，结合3H)，3.94，4.29(d和g，分别结合2H)，5.15，6.00(均为d，结合1H)，6.21，6.37(均为s，结合1H)，6.32，6.55(均为d，结合1H)，7.20-7.65(m，7H)，8.41-8.58(m，2H)尽管本发明已经通过特别实例而详细描述了，但对于该领域的技术人员来说，在不违背本发明的宗旨和范围的情况下，可以作出各种变化和修饰是明显的。
权利要求
1.一种杂环化合物和其药理学可接受的盐，其特征在于它具有下列分子式(Ⅰ)
其中l代表0或1；m代表0、1或2；n代表1或2，且1和n的总和为1或2；R1代表氢原子、低级烷基、分子式为
的基团，其中A是氧原子或硫原子或分子式为-SO2R4的基团；R2代表氢原子或低级烷基；R3代表氢原子或低级烷基；R4代表具有选自下列基团的一个或多个取代基分子式为-O-R7的基团、硝基、卤素原子、氰基、三卤代低级烷基、分子式为
的基团(其中B是O或N-OH)、分子式为
、分子式为
的基团、低级烷基和芳烷基的被取代或未被取代的芳基、低级烷基、芳烷基、低级烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、分子式为
的基团，环烷基或分子式为
的基团；R5和R6可以相同和不同，它们各自代表氢原子、低级烷基、芳烷基或芳基，或R5和R6与邻近的氮原子相结合而形成哌啶环、吗啉环或在哌嗪环的4位上被低级烷基或芳烷基可选择地取代的哌嗪环；R7代表氢原子、低级烷基、芳烷基、具有一个或多个选自低级烷基和卤素原子的取代基的芳基、或酰基；R8代表芳烷基，具有一个或多个选自低级烷氧基、低级烷基和卤素原子的取代基的芳基；分子式为
的基团，羟基或低级烷氧基；R9和R10可以相同或不同，其中之一是氢原子或低级烷基，另一个是氢原子、低级烷基、羧基、低级烷氧基羧基、芳基羰基、芳烷基羰基、分子式为
的基团或分子式为
的基团；和R11和R12可以相同或不同，它们各自代表氢原子、低级烷基、芳烷基、芳基或环烷基、或R11和R12与邻近的氮原子相结合形成吡咯烷环、哌啶环、吗啉环或哌嗪环的4位上被低级烷基或芳烷基可选择地取代的哌嗪环。
2.一种杂环化合物或它们的药理学可接受的盐，其特征在于它们具有下列分子式
其中l、m、n、R2、R3和R8如权利要求1中所定义。
3.一种杂环化合物或它们的药理学可接受的盐，其特征在于它们具有下列分子式
4.一种杂环化合物或它们的药理学可接受的盐，其特征在于它们具有下列分子式
5.一种杂环化合物或它们的药理学可接受的盐，其特征在于它们具有下列分子式
6.一种药物组合物或它们的药理学可接受的盐和药物学可接受的载体，其特征在于它包括有效量的权利要求1的杂环化合物。
7.一种药物组合物或它们的药理学可接受的盐和药物学可接受的载体，其特征在于它们包括权利要求3、4或5的杂环化合物。
8.一种制备分子式(Ⅰ)的杂环化合物和它们的盐的方法
其中l代表0、1;m代表0、1或2;n代表1或2，且1和n的总和为1或2;R1代表氢原子、低级烷基、分子式为
的基团，其中A是氧原子或硫原子或分子式为-SO2R4的基团;R2代表氢原子或低级烷基;R3代表氢原子或低级烷基;R4代表具有选自下列基团的一个或多个取代基分子式为-O-R7的基团、硝基、卤素原子、氰基、三卤代低级烷基、分子式为
的基团(其中B是0或N-OH)、分子式为
分子式为
的基团、低级烷基和芳烷基的被取代或未被取代的芳基、低级烷基、芳烷基、低级烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、分子式为
的基团，环烷基或分子式为
的基团;R5和R6可以相同和不同，它们各自代表氢原子、低级烷基、芳烷基或芳基，或R5和R6与邻近的氮原子相结合而形成哌啶环、吗啉环或在哌嗪环的4位上被低级烷基或芳烷基可选择地取代的哌嗪环;R7代表氢原子、低级烷基、芳烷基、具有一个或多个选自低级烷基和卤素原子的取代基的芳基、或酰基;R8代表芳烷基、具有一个或多个选自低级烷氧基、低级烷基和卤素原子的取代基的芳基;分子式为
的基团、羟基或低级烷氧基;R9和R10可以相同或不同，其中之一是氢原子或低级烷基，另一个是氢原子、低级烷基、羧基、低级烷氧基羰基、芳基羰基、芳烷基羰基、分子式为
的基团或分子式为
的基团;和R11和R12可以相同或不同，它们各自代表氢原子、低级烷基、芳烷基、芳基或环烷基、或R和R与邻近的氮原子相结合形成吡咯烷环、哌啶环、吗啉环或哌嗪环的4位上被低级烷基或芳烷基可选择地取代的哌嗪环，其特征在于它包括(1)由下列反应式所表示的胺合成的重排反应
其中R3、l、m和n如上所定义;(2)由下列反应式表示的反应
其中R3、R5、R6、l、m和n如上所定义;(3)由下列反应式所表示的反应
其中R3、l、m和n如上所定义，R13代表低级烷基、芳烷基或芳基;(4)由下列反应式所表示的反应
其中R3、R4、l、m、和n如上所定义;(5)由下列反应式所表示的反应
其中R3、l、m和n如上所定义，R14代表低级烷基、芳基或芳烷基;(6)由下列反应式表示的反应
其中R3、R4、l、m和n如上所述，X代表卤原子;(7)由下列反应式表示的反应
其中R3、l、m和n如上所定义，R15代表低级烷基，R代表不同于R15的低级烷基，R17代表卤素原子、与R15相同或与R16相同的基团，Y1和Y2可以相同或不同，它们各自代表卤原子或有机磺酸残基;(8)由下列反应式表示的烷基化反应
其中R3、l、X、m和n如上所定义，R7代表低级烷基、芳烷基、酰基或可选择地具有一个或多个各自选自由低级烷基和卤素原子所组成的基团的取代基的芳基;(9)由下列反应式表示的偶合反应
其中R3、R11、R12、l、m、n如上所定义;(10)由下列反应式所表示的烷基化反应
其中R3、l、m、n和X如上所定义，R18代表低级烷基;(11)由下列反应式所表示的反应
其中R3、R4、l、m和n如上所定义;或(12)由下列反应式所表示的反应
其中R1、R2、R3、l和n如上所定义，m′代表1或2。
全文摘要
本发明涉及分子式(I)的杂环化合物
文档编号C07D513/04GK1051178SQ90108369
公开日1991年5月8日 申请日期1990年10月11日 优先权日1989年10月11日
发明者间濑年康, 长冈均, 近藤裕, 富冈健一, 山田利光 申请人:山之内制药株式会社
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