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2021-02-02 13:02:05|
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起点商标网 专利名称：芬布芬合成方法的改进的制作方法
技术领域：
本发明属于新型的非甾体消炎解热镇痛药芬布芬合成方法的改进芬布芬的药学名为联苯丁酮酸-4，为白色或类白色结晶性粉末几乎不溶于水。本药原由美国氰胺公司Leberle实验室开发。1976年美国专利U.S.P.3966960(1976)，公开了芬布芬的制法，该方法是以联苯和琥珀酸酐为原料，在三氯化铝催化下进行，并以硝基苯为溶剂，反应物与催化剂的摩尔比为联苯∶琥珀酸酐∶三氯化铝＝1摩尔∶1摩尔∶2摩尔，控制温度在10℃以下搅拌反应，然后在室温下反应四天，产率为70%。目前国内几家生产厂都是采用这种方法进行生产。这种方法的缺点是反应时间太长，产率低。
本发明旨在缩短原芬布芬制造方法的反应周期，提高芬布芬的产率。
本发明的技术要点是增加三氯化铝催化剂的用量，使三氯化铝催化剂与琥珀酸酐的摩尔比为1摩尔∶2.5～3.6摩尔，同时将反应温度提高控制在30～45℃进行，反应时间缩短到4个小时即可。
由于该反应体系的反应物和催化剂都是固体，故使用溶剂硝基苯(液体)使反应在均相进行，但由于硝基苯与催化剂生成分子复合物从而降低了催化活性，所以，适当提高反应温度有利于加快反应。考虑到产物为酰化产物，进一步二酰化的副反应可能性较小。因此，提高反应温度是可行的。
另一方面，酰化剂酸酐或其产物酮酸都可与两分子三氯化铝形成在反应条件下的稳定络合物，从而失去催化活性，同时，三氯化铝还可与硝基苯形成分子复合物。因此，若催化剂三氯化铝的摩尔用量较少(如小于琥珀酐摩尔数的2倍)，参与催化作用的三氯化铝(具有催化活性的三氯化铝)就相当少，为了有效地催化这一酰化反应，在本发明中使三氯化铝的摩尔用量至少是琥珀酸酐的2.5倍。其反应式如下
其具体方案为首先，将无水AlCl3溶于硝基苯(或卤代苯)中然后将研细混匀的联苯和琥珀酸酐的混合物一次性加入反应器中，反应温度控制在30～45℃，反应4小时。反应物的配料比一般为联苯∶琥珀酸酐∶三氯化铝∶溶剂＝1摩尔∶1～1.2摩尔∶2.5～3.6摩尔∶1000毫升/摩尔。反应体系颜色由桔红色→黄褐色→墨绿色→兰紫色→紫黑。待反应结束后，冷却，用盐酸碎冰水分解反应混合物，水蒸汽蒸馏法除去溶剂，抽滤，滤饼用碳酸钠溶液溶解，滤去不溶物，用稀酸酸化，析晶，抽滤得粗品。粗品用乙醇(或冰醋酸)重结晶，即得芬布芬纯品，m.p.184-185℃，产率大于90%。
对纯品进行IR.HNMR和元素分析等测试，完全证实了产品的结构为芬布芬。
本发明与原专利法相比，在技术上具有如下两大优点(1)反应周期短，由原来的96小时缩减为4小时;(2)收率由原来的70%提高到90%以上;同时，反应产率具有稳定的重现性。
实施例1在装有搅拌器、温度计和气体吸收装置的500ml四颈瓶中，先将20克(0.15mol)无水三氯化铝溶于50ml的硝基苯中，得桔红色溶液。取7.5克(0.049mol)联苯和5克(0.05mol)琥珀酸酐研细混匀，然后加入反应瓶内。将反应温度控制在40℃左右反应4小时。反应完毕，冷却后，将紫黑色反应混合物倾入装有15毫升浓盐酸和200克碎冰的烧杯中，同时不断搅拌，出现浅色颗粒。用水蒸气蒸馏法除去硝基苯(回收使用)，抽滤得鳞片状固体，将该固体溶解在3%的热碳酸钠溶液中，搅拌至气泡消失，抽滤除去不溶物(很少)，在滤液中加6N硫酸酸化，调PH至2～3，析出类白色沉淀，抽滤得粗品，粗品用乙醇重结晶，得芬布芬纯品12.0克，m.p.184-185℃，产率为96.9%。
实施例2将65.0克(0.49mol)三氯化铝溶于150ml硝基苯中，然后加入23.0克(0.149mol)联苯和15克(0.15mol琥珀酸酐的研细混合物，在38-42℃下反应4小时。后处理同示例1，得芬布芬纯品35.8克，m.p.184.5-185.5℃，产率94.5%。
实施例3为了了解温度和催化剂用量对产率的影响，我们做了比较实验。各次反应中，联苯为7.5克(0.049mol)，琥珀酸酐为5.0克(0.05mol)，硝基苯为50毫升，改变反应温度、反应时间和催化剂三氯化铝的用量，其它操作条件和方法均与示例1完全相同实验结果见下表
以上表可知，本发明提供的方法使芬布芬的产率都超过了90%，反应时间仅为4小时，本发明具有巨大的效益和显著的进步。
权利要求
一种非甾体消炎解热镇痛药芬布芬的合成方法，是将催化剂三氯化铝溶于硝基苯或卤代苯中，再加入原料联苯和琥珀酸酐在反应器中控制一定温度进行反应后，对反应物用无机酸碎冰水分解，用水蒸汽蒸馏法除去溶剂，抽滤再经提纯、结晶后得成品，其特征在于催化剂的摩尔用量提高到琥珀酸酐的2.5～3.6倍，其反应物与催化的反应温度是提高控制在30～45℃之间。
全文摘要
本发明是一种非甾体消炎解热镇痛药芬布芬的合成方法，其反应物与催化剂的比例为联苯∶琥珀酸酐∶三氯化铝＝1摩尔∶1-1.2摩尔∶2.5-3.6摩尔，其反应温度为30-45℃，本发明的反应时间只需要4小时，比原来缩短了92小时，其芬布芬的产率则由原来的70％以下提高到90％以上，具有显著的经济效益和重大的推广价值。
文档编号C07C65/34GK1052301SQ9010961
公开日1991年6月19日 申请日期1990年11月28日 优先权日1990年11月28日
发明者韩长日 申请人:湖北师范学院
技术领域：
本发明属于新型的非甾体消炎解热镇痛药芬布芬合成方法的改进芬布芬的药学名为联苯丁酮酸-4，为白色或类白色结晶性粉末几乎不溶于水。本药原由美国氰胺公司Leberle实验室开发。1976年美国专利U.S.P.3966960(1976)，公开了芬布芬的制法，该方法是以联苯和琥珀酸酐为原料，在三氯化铝催化下进行，并以硝基苯为溶剂，反应物与催化剂的摩尔比为联苯∶琥珀酸酐∶三氯化铝＝1摩尔∶1摩尔∶2摩尔，控制温度在10℃以下搅拌反应，然后在室温下反应四天，产率为70%。目前国内几家生产厂都是采用这种方法进行生产。这种方法的缺点是反应时间太长，产率低。
本发明旨在缩短原芬布芬制造方法的反应周期，提高芬布芬的产率。
本发明的技术要点是增加三氯化铝催化剂的用量，使三氯化铝催化剂与琥珀酸酐的摩尔比为1摩尔∶2.5～3.6摩尔，同时将反应温度提高控制在30～45℃进行，反应时间缩短到4个小时即可。
由于该反应体系的反应物和催化剂都是固体，故使用溶剂硝基苯(液体)使反应在均相进行，但由于硝基苯与催化剂生成分子复合物从而降低了催化活性，所以，适当提高反应温度有利于加快反应。考虑到产物为酰化产物，进一步二酰化的副反应可能性较小。因此，提高反应温度是可行的。
另一方面，酰化剂酸酐或其产物酮酸都可与两分子三氯化铝形成在反应条件下的稳定络合物，从而失去催化活性，同时，三氯化铝还可与硝基苯形成分子复合物。因此，若催化剂三氯化铝的摩尔用量较少(如小于琥珀酐摩尔数的2倍)，参与催化作用的三氯化铝(具有催化活性的三氯化铝)就相当少，为了有效地催化这一酰化反应，在本发明中使三氯化铝的摩尔用量至少是琥珀酸酐的2.5倍。其反应式如下
其具体方案为首先，将无水AlCl3溶于硝基苯(或卤代苯)中然后将研细混匀的联苯和琥珀酸酐的混合物一次性加入反应器中，反应温度控制在30～45℃，反应4小时。反应物的配料比一般为联苯∶琥珀酸酐∶三氯化铝∶溶剂＝1摩尔∶1～1.2摩尔∶2.5～3.6摩尔∶1000毫升/摩尔。反应体系颜色由桔红色→黄褐色→墨绿色→兰紫色→紫黑。待反应结束后，冷却，用盐酸碎冰水分解反应混合物，水蒸汽蒸馏法除去溶剂，抽滤，滤饼用碳酸钠溶液溶解，滤去不溶物，用稀酸酸化，析晶，抽滤得粗品。粗品用乙醇(或冰醋酸)重结晶，即得芬布芬纯品，m.p.184-185℃，产率大于90%。
对纯品进行IR.HNMR和元素分析等测试，完全证实了产品的结构为芬布芬。
本发明与原专利法相比，在技术上具有如下两大优点(1)反应周期短，由原来的96小时缩减为4小时;(2)收率由原来的70%提高到90%以上;同时，反应产率具有稳定的重现性。
实施例1在装有搅拌器、温度计和气体吸收装置的500ml四颈瓶中，先将20克(0.15mol)无水三氯化铝溶于50ml的硝基苯中，得桔红色溶液。取7.5克(0.049mol)联苯和5克(0.05mol)琥珀酸酐研细混匀，然后加入反应瓶内。将反应温度控制在40℃左右反应4小时。反应完毕，冷却后，将紫黑色反应混合物倾入装有15毫升浓盐酸和200克碎冰的烧杯中，同时不断搅拌，出现浅色颗粒。用水蒸气蒸馏法除去硝基苯(回收使用)，抽滤得鳞片状固体，将该固体溶解在3%的热碳酸钠溶液中，搅拌至气泡消失，抽滤除去不溶物(很少)，在滤液中加6N硫酸酸化，调PH至2～3，析出类白色沉淀，抽滤得粗品，粗品用乙醇重结晶，得芬布芬纯品12.0克，m.p.184-185℃，产率为96.9%。
实施例2将65.0克(0.49mol)三氯化铝溶于150ml硝基苯中，然后加入23.0克(0.149mol)联苯和15克(0.15mol琥珀酸酐的研细混合物，在38-42℃下反应4小时。后处理同示例1，得芬布芬纯品35.8克，m.p.184.5-185.5℃，产率94.5%。
实施例3为了了解温度和催化剂用量对产率的影响，我们做了比较实验。各次反应中，联苯为7.5克(0.049mol)，琥珀酸酐为5.0克(0.05mol)，硝基苯为50毫升，改变反应温度、反应时间和催化剂三氯化铝的用量，其它操作条件和方法均与示例1完全相同实验结果见下表
以上表可知，本发明提供的方法使芬布芬的产率都超过了90%，反应时间仅为4小时，本发明具有巨大的效益和显著的进步。
权利要求
一种非甾体消炎解热镇痛药芬布芬的合成方法，是将催化剂三氯化铝溶于硝基苯或卤代苯中，再加入原料联苯和琥珀酸酐在反应器中控制一定温度进行反应后，对反应物用无机酸碎冰水分解，用水蒸汽蒸馏法除去溶剂，抽滤再经提纯、结晶后得成品，其特征在于催化剂的摩尔用量提高到琥珀酸酐的2.5～3.6倍，其反应物与催化的反应温度是提高控制在30～45℃之间。
全文摘要
本发明是一种非甾体消炎解热镇痛药芬布芬的合成方法，其反应物与催化剂的比例为联苯∶琥珀酸酐∶三氯化铝＝1摩尔∶1-1.2摩尔∶2.5-3.6摩尔，其反应温度为30-45℃，本发明的反应时间只需要4小时，比原来缩短了92小时，其芬布芬的产率则由原来的70％以下提高到90％以上，具有显著的经济效益和重大的推广价值。
文档编号C07C65/34GK1052301SQ9010961
公开日1991年6月19日 申请日期1990年11月28日 优先权日1990年11月28日
发明者韩长日 申请人:湖北师范学院
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