3-氨基哌啶衍生物及有关的含氮杂环的制作方法

专利名称：3-氨基哌啶衍生物及有关的含氮杂环的制作方法
技术领域：
本发明涉及新的3-氨基哌啶衍生物和有关化合物;涉及含有所述化合物的药用组合物和这些化合物在治疗和预防炎症及中枢神经系统和几种其它疾病中的用途。本发明的药用活性化合物是P物质的拮抗剂。本发明还涉及用于合成所述P物质拮抗剂的中间体。
P物质是一种天然的十一肽，属于快激肽类，快激肽是由于它们对平滑肌组织的快速剌激作用而得名。更具体地讲，P物质是一种具有药理活性的神经肽，它是由哺乳动物体内产生的(最初从肠中分离得到)，并且有特定的氨基酸顺序，该顺序由D.F.Veber等人描述于美国专利4，680，283号中。在本技术领域已充分证实了P物质和其它快激肽与许多疾病的病理生理学有着广泛的联系。例如，最近已证明P物质与疼痛或偏头痛的遗传有关〔参见B.E.B.Sandberg etal.，Journal of Medicinal Chemistry，25，1009(1982);与中枢神经系统的疾病(如焦虑和精神分裂症)有关;与呼吸和炎性疾病(如气喘和类风湿性关节炎)有关;与风湿病(如肌风湿病)有关;还与胃肠功能紊乱和胃肠道疾病(如溃疡性结肠炎和克罗恩氏病)等疾病有关〔参见D.Regoli in“Trends in Cluster Headache”，edited by F.Sicuteri et al.，Elsevier Scientific Publishers，Amsterdam，PP.85-95(1987)〕。
为了更有效地治疗上述的各种紊乱和疾病，近年来人们做了许多努力，试图提供P物质和其它快激肽的拮抗剂。到目前为止所报道的少数几个这类拮抗剂事实上都是肽类，因而，从代谢的角度讲，它们太不稳定，以致不能用作治疗疾病的治疗剂。而本发明的非肽类拮抗剂不具有上述的缺点，从代谢的观点来看，本发明的非肽类拮抗剂比上述的肽类拮抗剂稳定得多。
本发明涉及下式化合物
式中Y是(CH2)n，其中，n是整数1至6，所述(CH2)n中的任何一个碳-碳单键可任意被碳-碳双键取代，所述(CH2)n中的任何一个碳原子可任意被R4取代和所述(CH2)n中的任何一个碳原子可任意被R7取代;
m是整数0至8，(CH2)m的任何一个碳-碳单键可任意被碳-碳双键或碳-碳叁键取代，所述(CH2)m的任何一个碳原子可任意被R8取代;
R1是氢，或任意被羟基、烷氧基或氟取代的C1-C8烷基;
R2是选自氢、C1-C6直链或支链烷基、C3-C7环烷基的基团，所述基团中的一个碳原子可任意被氮、氧或硫取代;是选自苯基和萘基的芳基;是选自茚满基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、三唑基、四唑基和喹啉基的杂芳基;是苯基(C2-C6)烷基，二苯甲基和苄基;其中所述的每一个芳基和杂芳基及所述苄基、苯基(C2-C6)烷基和二苯甲基的苯基部分可分别被一个或多个下述取代基取代，这些取代基选自卤素、硝基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、三氟甲基、氨基、(C1-C6)烷氨基、(C1-C6)烷氧基羰基、(C1-C6)烷氧基羰基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基羰基氧基、(C1-C6)烷基羰基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基羰基、(C1-C6)烷基羰基(C1-C6)烷基、二(C1-C6)烷基氨基、-CONH-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-CONH-(C1-C6)烷基、-NHCHO和-NHCO-(C1-C6)烷基;其中所述二苯甲基的一个苯基可任意被萘基，噻吩基，呋喃基或吡啶基代替;
R5是氢，苯基或C1-C6烷基，其中所述二苯甲基的一个苯基可任意被噻吩基，呋喃基或吡啶基代替;
或R2和R5与它们相连的碳原子一起形成具有3至7个碳原子的饱和碳环，其中所述的碳原子之一可任意由氧、氮或硫原子代替;
R3是选自苯基和萘基的芳基;是选自茚满基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、三唑基、四唑基、和喹啉基的杂芳基;是具有3至7个碳原子的环烷基，其中所述碳原子之一可任意由氮、氧或硫原子代替;其中所述的每一个芳基和杂芳基可任意被一个或多个取代基取代，所述的C2-C7环烷基可任意被一个或两个取代基取代，所述取代基分别选自卤素、硝基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、三氟甲基、氨基、(C1-C6)烷氨基、-CONH-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-CO-NH-(C1-C6)烷基、-NHCHO和-NHCO-(C1-C6)烷基;和R4和R7分别选自氢、羟基，卤素，氨基，氧(＝0)，腈基，(C1-C6)烷氨基，二(C1-C6)烷基氨基，(C1-C6)烷氧基，(C1-C6)烷氧基羰基，(C1-C6)烷氧羰基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基羰基氧基，(C1-C6)烷基羰基(C1-C6)烷氧基，(C1-C6)烷基羰基，(C1-C6)烷基羰基(C1-C6)烷基，和R2定义的基团;
R6是-NHCOR9，-NHCH2R9，SO2R9或R2、R4和R7定义的基团;
R8是肟亚氨基(＝NOH)或是R2、R4和R7定义的一个基团;
R9是(C1-C6)烷基，氢，苯基或苯基(C1-C6)烷基;其前提是(a)当m是0时，R8不存在;(b)R4，R6，R7及R8均不能与其相连的碳原子一起形成带有R5的环;(c)当R4和R7与同一碳原子相连时，R4和R7的任一个选自氢、氟和C1-C6烷基，或者R4和R7与它们相连的碳原子一起形成C3-C6饱和碳环，该碳环与它们相连的含氮环一起形成螺环化合物。
本发明也涉及式Ⅰ化合物的药学上可接受的酸成盐。制备本发明前述碱性化合物的药学上可接受的酸成盐所采用的酸是那些能形成无毒酸成盐的酸，无毒酸成盐即含有药学上可接受的阴离子的盐，例如盐酸盐，氢溴酸盐，氢碘酸盐，硝酸盐，硫酸盐，硫酸氢盐，磷酸盐，酸性磷酸盐，乙酸盐，乳酸盐，柠檬酸盐，酸性柠檬酸盐，酒石酸盐，双酒石酸盐，琥珀酸盐，马来酸盐，富马酸盐，葡萄糖酸盐，糖质酸盐，苯甲酸盐，甲磺酸盐，乙磺酸盐，苯磺酸盐，对甲苯磺酸盐和Pamoate〔即1，1′-亚甲基-双-(2-羟基-3-萘甲酸)〕盐。
本发明还涉及下式化合物
式中R1，R2，R3，R4，R5和R7的定义同式Ⅰ化合物的定义。式Ⅶ化合物是用于合成式Ⅰ化合物的新的中间体。
本发明还涉及化合物3-氨基-2-苯基哌啶。
本文所用的“卤素”一词，除另有说明，它包括氯、氟、溴和碘。
除另有说明外，本文用的“烷基”一词包括具有直链、支链或环状部分或它们相结合的饱和一价烃基。
本文所用的“一个或多个取代基”意指一个或可能的最大数目(按有效键合部位的数目计)的取代基。
式Ⅰ的优选化合物是下述化合物，即其中R1，R4，R5，R6和R7是氢，R2是苯基，R3是2-甲氧苯基，其中苯基部分可任意被氯、氟、甲基、(C1-C6)烷氧基或三氟甲基取代，m是0，n是3或4。
具体的优选的式Ⅰ化合物是顺式-3-(2-氯苄氨基)-2-苯基哌啶;
顺式-3-(2-三氟甲基苄氨基)-2-苯基哌啶;
顺式-3-(2-甲氧苄氨基)-2-(2-氟苯基)哌啶;
顺式-3-(2-甲氧苄氨基)-2-(2-氯苯基)哌啶;
顺式-3-(2-甲氧苄氨基)-2-(2-甲基苯基)哌啶;
顺式-3-(2-甲氧苄氨基)-2-(3-甲氧苯基)哌啶;
顺式-3-(2-甲氧苄氨基)-2-(3-氟苯基)哌啶;
顺式-3-(2-甲氧苄氨基)-2-(3-氯苯基)哌啶;
顺式-3-(2-甲氧苄氨基)-2-苯基哌啶;
顺式-3-(2-甲氧苄氨基)-2-(3-甲苯基)哌啶;
顺式-3-(2-甲氧苄氨基)-2-(4-氟苯基)哌啶;
顺式-3-(2-甲氧苄氨基)-2-(3-噻吩基)哌啶;
顺式-3-(2-甲氧苄氨基)-2-苯基氮杂环庚烷;
3-(2-甲氧苄氨基)-4-甲基-2-苯基哌啶;
3-(2-甲氧苄氨基)-5-甲基-2-苯基哌啶;
3-(2-甲氧苄氨基)-6-甲基-2-苯基哌啶;
(2S，3S)-3-(2-甲氧苄氨基)-2-苯基哌啶;
(2S，3S)-1-(5-乙酯基戊-1-基)-3-(2-甲氧苄氨基)-2-苯基哌啶;
(2S，3S)-1-(6-羟基己-1-基)-3-(2-甲氧苄氨基)-2-苯基哌啶;
(2S，3S)-1-(4-羟基-4-苯基丁-1-基)-3-(2-甲氧苄氨基)-2-苯基哌啶;
(2S，3S)-1-(4-氧代-4-苯基丁-1-基)-3-(2-甲氧苄氨基)-2-苯基哌啶;
(2S，3S)-1-(5，6-二羟基己-1-基)-3-(2-甲氧苄氨基)-2-苯基哌啶;
顺式-3-(5-氟-2-甲氧苄氨基)-2-苯基哌啶;
(2S，3S)-1-〔4-(4-氟苯基)-4-氧代丁-1-基〕-3-(2-甲氧苄氨基)-2-苯基哌啶;
(2S，3S)-1-〔4-(4-氟苯基)-4-羟基丁-1-基〕-3-(2-甲氧苄氨基)-2-苯基哌啶;
顺式-3-(2-甲氧基-5-甲基苄氨基)-2-苯基哌啶;
(2S，3S)-1-(4-苯甲酰氨基丁-1-基)-3-(2-甲氧苄氨基)-2-苯基哌啶;
顺式-3-(2-甲氧萘-1-基甲氨基)-2-苯基哌啶;
(2S，3S)-3-(2-甲氧苄氨基)-1-(5-N-甲基羧酰胺基戊-1-基)-2-苯基哌啶;
(2S，3S)-1-(4-氰基丁-1-基)-3-(2-甲氧苄氨基)-2-苯基哌啶;
(2S，3S)-1-〔4-(2-萘酰氨基)丁-1-基〕-3-(2-甲氧苄氨基)-2-苯基哌啶;
(2S，3S)-1-(5-苯甲酰氨基戊-1-基)-3-(2-甲氧苄氨基)-2-苯基哌啶;
(2S，3S)-1-(5-氨基戊-1-基)-3-(2-甲氧苄氨基)-2-苯基哌啶;
(2S，3S)-3-(5-氯-2-甲氧基苄氨基)-2-苯基哌啶;
(2S，3S)-3-(2，5-二甲氧苄氨基)-2-苯基哌啶;
顺式-3-(3，5-二氟-2-甲氧苄氨基)-2-苯基哌啶;
顺式-3-(4，5-二氟-2-甲氧苄氨基)-2-苯基哌啶;
顺式-3-(2，5-二甲氧基苄氨基)-1-〔4-(4-氟苯基)-4-氧丁-1-基〕-2-苯基哌啶;
顺式-3-(5-氯-2-甲氧苄氨基)-1-(5，6-二羟基己-1-基)-2-苯基哌啶;
顺式-1-(5，6-二羟基己-1-基)-3-(2，5-二甲氧基苄氨基)-2-苯基哌啶;
顺式-2-苯基-3-〔2-(丙-2-基氧基)苄氨基〕哌啶;
顺式-3-(2，5-二甲氧基苄氨基)-2-(3-甲氧苯基)哌啶盐酸盐;
顺式-3-(5-氯-2-甲氧苄基)氨基-2-(3-甲氧苯基)哌啶二盐酸盐;
顺式-3-(5-氯-2-甲氧苄基)氨基-2-(3-氯苯基)哌啶二盐酸盐;
3-(2-甲氧苄氨基)-2，4-二苯基哌啶;和顺式-3-(2-甲氧苄氨基)-2-苯基吡咯烷。
其它式Ⅰ化合物是3-(2-甲氧苄氨基)-5-亚甲基-2-苯基哌啶;
5-羟基-3-(2-甲氧苄氨基)-2-苯基哌啶;
4-氟-3-(2-甲氧苄氨基)-2-苯基哌啶;
5-羟甲基-3-(2-甲氧苄氨基)-2-苯基哌啶;
5-氟甲基-3-(2-甲氧苄氨基)-2-苯基哌啶;
3-(2-甲氧苄氨基)-2-苯基-1，2，3，5-四氢吡啶;
6-氮杂-4-(2-甲氧苄氨基)-5-苯基-螺-〔2，5〕-辛烷;
3β-(2-甲氧苄氨基)-5α-甲基-2β-苯基哌啶;
5，5-二甲基-3-(2-甲氧苄氨基)-2-苯基哌啶;
5，6-二甲基-3-(2-甲氧苄氨基)-2-苯基哌啶;
2，5-二苯基-3-(2-甲氧苄氨基)-2-苯基哌啶;
4-羟基-3-(2-甲氧苄氨基)-4-甲基-2-苯基哌啶;
2，6-二苯基-3-(2-甲氧苄氨基)哌啶;
1-(5-环己基戊-1-基)-3-(2-甲氧基苄氨基)-2-苯基哌啶;
2-二苯甲基-3-(2-甲氧苄氨基)哌啶;
顺式-3-(5-氟-2-甲氧苄基)氨基-2-(3-氟苯基)哌啶;
顺式-3-(2，5-二甲氧苄基)氨基-2-(3-氟苯基)哌啶;
顺式-3-(2，4-二甲氧苄基)氨基-2-(3-氟苯基)哌啶;
顺式-3-(2-甲氧基-5-甲基苄基)氨基-2-(3-氟苯基)哌啶;
顺式-3-(5-氯-2-甲氧苄基)氨基-2-(2-氟苯基)哌啶;
顺式-3-(2，5-二甲氧苄基)氨基-2-(2-氟苯基)哌啶;
顺式-3-(5-氟-2-甲氧苄基)氨基-2-(2-氟苯基)哌啶;
顺式-2-(2-氟苯基)-3-(2-甲氧基-5-甲基苄基)氨基哌啶;
顺式-3-(5-氯-2-甲氧苄基)氨基-2-(3-甲氧苯基)哌啶;
顺式-3-(5-氟-2-甲氧苄基)氨基-2-(3-甲氧苯基)哌啶;
顺式-3-(2，5-二甲氧苄基)氨基-2-(3-甲氧苯基)哌啶;
顺式-2-(3-甲氧苯基)-3-(2-甲氧基-5-甲苯基)哌啶;
2-二苯甲基-3-(2-甲氧苄氨基)吡咯烷;
顺式-3-(5-氯-2-甲氧苄基)氨基-2-(3-氯苯基)哌啶;
顺式-3-(5-氟-2-甲氧苄基)氨基-2-(3-氯苯基)哌啶;
顺式-2-(3-氯苯基)-3-(2，5-二甲氧苄基)氨基哌啶;
顺式-2-(3-氯苯基)-3-(2-甲氧基-5-甲基苄基)氨基哌啶;
顺式-3-(2，6-二氯-4-甲氧基苄氨基)-2-苯基哌啶;
顺式-3-(2，4-二氯-6-甲氧苄氨基)-2-苯基哌啶;
顺式-3-(2，4-二甲氧苄氨基)-2-苯基哌啶;
顺式-3-(2，3-二甲氧苄氨基)-2-苯基哌啶;
顺式-3-(2-甲氧基-3-甲基苄氨基)-2-苯基哌啶;
顺式-3-〔2-(叔丁氧基)苄氨基〕-2-苯基哌啶;
顺式-3-(2-环戊氧基苄氨基)-2-苯基哌啶;
顺式-3-〔3-(叔丁基)-2-甲氧苄氨基〕-2-苯基哌啶;
顺式-1-(2-氰基乙-1-基)-3-(2-甲氧苄氨基)-2-苯基哌啶;
顺式-1-(2-氨基乙-1-基)-3-(2-甲氧苄氨基)-2-苯基哌啶;
顺式-1-(2-苯甲酰氨基乙-1-基)-3-(2-甲氧苄氨基)-2-苯基哌啶;
顺式-1-〔4-(叔丁酰氨基)丁-1-基〕-3-(2-甲氧苄氨基)-2-苯基哌啶;
顺式-1-(4-N-甲基羧酰氨基丁-1-基)-3-(2-甲氧苄氨基)-2-苯基哌啶;
顺式-1-(3，5-二羟基戊-1-基)-3-(2-甲氧苄氨基)-2-苯基哌啶;
2，2-二苯基-3-(2-甲氧苄氨基)-2-苯基哌啶;
3-(2-甲氧苄氨基)-2-甲基-3-苯基哌啶;
顺式-3-(2，5-二甲氧苄氨基)-2-二苯基甲基哌啶;
顺式-3-(5-氯-2-甲氧苄氨基)-2-二苯甲基哌啶;
顺式-3-(2-甲氧苄氨基)-2-(吡啶-3-基)哌啶;和3-(2-甲氧苄氨基)-4-苯基哌啶。
本发明还涉及治疗和预防哺乳动物(包括人)的下述疾病的药用组合物，这些疾病包括炎症(如关节炎、牛皮癣、气喘和肠炎)，焦虑，抑郁或胸腺障碍疾病，结肠炎，精神病，疼痛，变应反应(如湿疹和鼻炎)，慢性阻塞性气管疾病，过敏性疾病(如毒葛)，血管痉挛性疾病(如咽痛，偏头痛和Reynaud′s病，纤维化和胶原病(如硬皮病和嗜酸性片吸虫病)，反射性交感神经营养不良(如肩手综合症)，癖嗜病(如醇中毒)，应激反应有关的躯体疾病，周围神经病，神经病，神经病理性疾病(如早老性痴呆，爱滋病有关的痴呆，糖尿病性神经病和多发性硬化)，与免疫增强或抑制有关的疾病(如系统性红斑狼疮)，和风湿病(如肌风湿病)。所述药用组合物包括能有效治疗和预防上述疾病的一定量的式Ⅰ化合物或其药学上可接受的盐，及药学上可接受的载体。
本发明还涉及治疗和预防哺乳动物(包括人)的下述疾病的方法，这些疾病包括炎症(如关节炎，牛皮癣、气喘和肠炎)，焦虑，抑郁或胸腺障碍疾病，结肠炎，精神病，疼痛，变应反应(如湿疹和鼻炎)，慢性阻塞性气管疾病，过敏性疾病(如毒葛)，血管痉挛性疾病(如咽痛，偏头痛和Reynaud′s病，纤维化和胶原病(如硬皮病和嗜酸性片吸虫病)，反射性交感神经营养不良(如肩手综合症)，癖嗜病(如醇中毒)，应激反应有关的躯体疾病，周围神经病，神经病，神经病理性疾病(如早老性痴呆，爱滋病有关的痴呆，糖尿病性神经病和多发性硬化)，与免疫增强或抑制有关的疾病(如系统性红斑狼疮)，和风湿病(如肌风湿病)。所述方法包括将能有效治疗或预防上述疾病的一定量的式Ⅰ化合物或其药学上可接受的盐给予所述哺乳动物。
本发明还涉及拮抗哺乳动物(包括人)体内P物质的作用的药用组合物，该组合物包括P物质拮抗量的式Ⅰ化合物或其药学上可接受的盐，及药学上可接受的载体。
本发明还涉及拮抗哺乳动物(包括人)体内P物质的作用的方法，该方法包括将P物质拮抗量的式Ⅰ化合物或其药学上可接受盐给予所述哺乳动物。
本发明还涉及治疗和预防哺乳动物(包括人)由于P物质过多而引起的疾病的组合物，该组合物包括P物质拮抗量的式Ⅰ化合物或其药学上可接受盐，及药学上可接受的载体。
本发明还涉及治疗和预防哺乳动物(包括人)由于P物质过多而引起的疾病的方法，该方法包括将P物质拮抗量的式Ⅰ化合物或其药学上可接受盐施于所述哺乳动物。
本发明还涉及治疗和预防哺乳动物(包括人)的下述疾病的药用组合物，所述疾病包括炎症(如关节炎、牛皮癣、气喘和肠炎)，焦虑，抑郁或胸腺障碍疾病，结肠炎，精神病，疼痛，变应反应(如湿疹和鼻炎)，慢性阻塞性气管疾病，过敏性疾病(如毒葛)，血管痉挛性疾病(如咽痛，偏头痛和Reynaud′s病，纤维化和胶原病(如硬皮病和嗜酸性片吸虫病)，反射性交感神经营养不良(如肩手综合症)，癖嗜病(如醇中毒)，应激反应有关的躯体疾病，周围神经病，神经病，神经病理性疾病(如早老性痴呆，爱滋病有关的痴呆，糖尿病性神经病和多发性硬化)，与免疫增强或抑制有关的疾病(如系统性红斑狼疮)，和风湿病(如肌风湿病)。所述组合物含有在受体部位能有效拮抗P物质的作用的一定量式Ⅰ化合物或其药学上可接受盐，及药学上可接受的载体。
本发明还涉及治疗和预防哺乳动物(包括人)的下述疾病的方法，所述疾病包括;炎症(如关节炎、牛皮癣、气喘和肠炎)，焦虑，抑郁或胸腺障碍疾病，结肠炎，精神病，疼痛，变应反应(如湿疹和鼻炎)，慢性阻塞性气管疾病，过敏性疾病(如毒葛)，血管痉挛性疾病(如咽痛，偏头痛和Reynaud′s病，纤维化和胶原病(如硬皮病和嗜酸性片吸虫病)，反射性交感神经营养不良(如肩手综合症)，癖嗜病(如醇中毒)，应激反应有关的躯体疾病，周围神经病，神经病，神经病理性疾病(如早老性痴呆，爱滋病有关的痴呆，糖尿病性神经病和多发性硬化)，与免疫增强或抑制有关的疾病(如系统性红斑狼疮)，和风湿病(如肌风湿病)。所述方法包括将在受体部位能有效拮抗P物质的作用的一定量式Ⅰ化合物或其药学上可接受的盐施于所述哺乳动物。
本发明还涉及治疗和预防哺乳动物(包括人)疾病的药用组合物，所述疾病的治疗或预防是通过降低P物质介入的神经传导而发生作用或增强效果;所述组合物包括能在受体部位有效拮抗P物质的作用的一定量式Ⅰ化合物或其药学上可接受的盐，及药学上可接受的载体。
本发明还涉及治疗和预防哺乳动物(包括人)疾病的方法，所述疾病的治疗或预防是通过降低P物质介入的神经传导而发生作用或增强效果的;所述方法包括将能在受体部位有效拮抗P物质的作用的一定量式Ⅰ化合物或其药学上可接受盐施于所述的哺乳动物。
本发明还涉及治疗和预防哺乳动物(包括人)疾病的药用组合物，所述疾病的治疗或预防是通过降低P物质介入的神经传导而发生作用或增强效果的，所述组合物包括能有效治疗或预防所述疾病的一定量式Ⅰ化合物或其药学上可接受的盐及药学上可接受的载体。
本发明还涉及治疗和预防哺乳动物(包括人)疾病的方法，所述疾病的治疗或预防是通过降低P物质介入的神经传导而发生作用或增强效果的，所述方法包括将能有效治疗或预防所述疾病的一定量式Ⅰ化合物或其药学上可接受的盐施于所述哺乳动物。
式Ⅰ化合物有手性中心，因此有不同的对映异构体存在。本发明涉及式Ⅰ化合物所有的旋光异构体和立体异构体及其混合物。
前述的式Ⅰ和Ⅶ包括与所描述的化合物相同，但其中一个或多个氢或碳原子被其放射性同位素取代的那些化合物。这些同位素标记的化合物在药代动力学研究和键合测定中被用作研究和诊断工具。在研究中的具体应用包括放射配位键合测定、自动射线照相研究和体内键合研究，而在诊断领域中的具体应用包括人脑中P物质受体在炎症有关的组织(如免疫型细胞或直接涉及肠炎的细胞等)中体内结合的研究。在式Ⅰ和Ⅶ化合物的同位素标记类型中，还包括其氚和14C同位素。
可按下述反应式和讨论中所描述的方法制备式Ⅰ化合物。标有ⅠA、ⅠB、ⅠC和ⅠD的结构式分别代表不同的一组通式Ⅰ化合物。除另有说明外，在下述反应式和讨论中的R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、Y、n和m的定义同前。
反应式1
反应式2
反应式3
反应式说明了式ⅠA、ⅠB和ⅠC化合物的制备。式ⅠA代表式Ⅰ化合物，其中R1和R6分别是氢，m是0和n是3，其前提是R2不是二苯甲基，R4和R7均不连于哌啶环的“6”位上。式ⅠB代表R1是氢和n是3的式Ⅰ化合物，其前提是R2不是二苯甲基，R4和R7都不连于哌啶环的“6”位上。式ⅠC代表R6是氢、m是0和n是3的式Ⅰ化合物，其前提是R2不是二苯甲基，R4和R7均不连于哌啶环的“6”位上。
按反应式Ⅰ，在乙酸铵的存在下，将式Ⅱ化合物于极性溶剂(如乙醇，乙酸或二甲基亚砜)中与式R5-CO-R2反应。乙醇是优选溶剂。适宜的反应温度是室温至约150℃，最好为溶剂的回流温度。该反应通过分子间缩合生成式Ⅲ化合物〔参见Von M.Muhlstadt and B.Schulze，J.Prak.Chem.，317，919(1975)〕。
然后，将式Ⅲ的缩合产物经内夫反应转变成式Ⅳ的肟。此反应采用试剂如氯化钛(Ⅲ)水溶液，高锰酸钾，五氧化钼的吡啶/六甲基磷酰胺复合物，三丁基膦二苯基二硫或臭氧于碱的存在下进行。适宜的反应温度为约-100℃至0℃。最好该反应在叔丁醇钾的存在下于约-78℃向反应混合物中通入臭氧进行反应，然后用盐酸羟胺于室温终止反应。
式Ⅳ的肟接着被还原，得到顺式和反式两种异构体-式Ⅴ化合物。适宜的还原剂包括阮尼镍/氢，10%钯-炭/氢，和铝汞齐。最好采用阮尼镍于乙醇中在3atm氢气压力和约25℃下进行还原反应。约10℃至60℃和约1至10大气压也是适宜的。
将上述反应得到的式Ⅴ化合物的顺式和反式异构体混合物与氰基硼氢化钠或三乙酸基硼氢化钠和式R3CHO化合物进行还原性胺化反应，制得式Ⅵ化合物的顺式和反式异构体混合物。此反应通常于极性溶剂(如乙酸或低级烷醇)中在约0-50℃进行。反应混合物的pH最好在约4-5。如此制备的式Ⅵ化合物的顺式和反式异构体很容易经硅胶闪层析，用含3%甲醇的二氯甲烷洗脱而分离。
式Ⅵ的顺式异构体或反式异构体或其混合物的还原产生相同立体化学的式ⅠA化合物。适宜的还原剂包括甲硼烷二甲基硫化物的四氢呋喃(THF)溶液，氢化铝锂，甲硼烷四氢呋喃液和硼氢化钠-氯化钛(Ⅳ)。用甲硼烷二甲基硫化物的THF溶液可得到最佳结果。可以在室温至约150℃下进行此反应，最好在溶剂的回流温度下进行。
按反应式Ⅰ所示，上述的式ⅠA化合物可被转变成具有相同立体化学结构的式ⅠB化合物，其方法是将其与式R6-(CH2)m-X化合物反应，其中X为卤素，所述(CH2)m中的碳-碳单键之一可任意由碳-碳双键代替，而且(CH2)m中的一个碳原子可任意被R8取代。上述反应可在碱(如三乙胺或叔丁醇钾)存在下于极性溶剂(如二氯甲烷或二氯乙烷)中在室温至约150℃下进行。最好在三乙胺存在下于二氯甲烷中回流进行反应。
如反应式Ⅰ中所示，可制得式ⅠC化合物，描述如下将式Ⅵ化合物与式R1X(其中X是卤素)反应，得到具有相同立体化学结构的式Ⅶ化合物(例如顺式，反式或其混合物)。该反应通常在碱(三乙胺或叔丁醇钾)存在下于极性溶剂(如二氯甲烷或二氯乙烷)中在室温至约150℃下进行，最好在三乙胺存在下于二氯甲烷中回流温度下进行。
上述制备的式Ⅶ化合物的还原，得到具有相同立体化学结构的式ⅠC化合物。适宜的还原剂实例是氢化锂铝，甲硼烷二甲基硫化物的THF溶液，甲硼烷的THF溶液和硼氢化钠-氯化钛(Ⅳ)。采用硼烷二甲基硫化物的THF溶液可得最佳结果。上述反应可在室温至约150℃下进行，最好是在溶剂的回流温度下进行。
反应式2说明了制备式ⅠB化合物的变异方法。该法的起始原料是反应式Ⅰ中所示的式Ⅵ化合物。此方法的第一步是用保护基〔如叔丁氧羰基(Boc)，三氟乙酰基，苄氧羰基或乙氧羰基〕保护起始原料的碱性氮原子，其方法是将起始原料分别地与二碳酸二叔丁基酯，三氟乙酐，氯甲酸苄酯或氯甲酸乙酯反应。优选的保护基是示于反应式2中的叔丁氧羰基。起始原料与二碳酸二叔丁酯的反应通常在极性溶剂(如THF，二氯甲烷或氯仿)中于约0℃至100℃下进行。优选的溶剂是二氯甲烷，优选的温度是室温。反应一般进行约0.5-72小时，反应生成具有与起始原料相同的立体化学结构的式Ⅷ化合物。
上述的式Ⅷ化合物接着与式X-(CH2)m-R6(其中X为卤素)或CH3SO2O-(CH2)m-R6的化合物反应，制得具有相同立体化学结构的式Ⅸ化合物。在X-(CH2)m-R6和CH3SO2O-(CH2)m-R6中，所述(CH2)m的一个碳原子均可任意被R8取代，所述(CH2)m的一个碳-碳单键均可任意被碳-碳双键或碳-碳叁键代替。上述反应通常在碱(如氢氧化钾，叔丁醇钾，二异丙氨基锂或甲醇钠)存在下于极性溶剂(如叔丁醇或DMF)中反应约0.5-24小时。优选的碱是叔丁醇钾，优选的溶剂是叔丁醇。反应温度一般为约-25℃至约150℃，优选温度一般为溶剂的回流温度。
然后将式Ⅸ化合物与酸(如盐酸，三氟乙酸或高氯酸)反应除去保护基，得到具有相同立体化学结构的式Ⅹ化合物。适宜的反应溶剂包括极性溶剂，如二氯甲烷，二噁烷，醚或THF，最好是二噁烷。反应通常在约-10℃至50℃，最好约25℃，进行约0.5-24小时。
上述制备的式Ⅹ化合物的还原产生具有相同立体化学构型的式ⅠB化合物。该反应按上述反应式1中由式Ⅵ化合物制备式ⅠA化合物和由式Ⅶ化合物制备式ⅠC化合物的相同方法进行。
反应式3解释了制备式ⅠD化合物的方法。式ⅠD代表式Ⅰ化合物，其中R1和R6分别是氢，m是0，n是2、3或4。这组化合物包括式ⅠA化合物。反应式3的方法可用于制备式ⅠD化合物的纯2S，3S对映体、纯2R、3R对映体或其外消旋混合物，这取决于起始原料式Ⅺ化合物是R型对映体、S型对映体或外消旋体混合物。同理，由于式ⅠD包括式ⅠA化合物，反应式3的方法也能用于制备式ⅠA化合物，其中R4与含氮环的“6”位相连。反应式3的方法还可用于制备R2是二苯甲基的式ⅠD化合物。
按反应式3，式ⅠD化合物可按下述方法制得将式Ⅺ化合物的纯R型对映体、纯S型对映体或外消旋混合物与氮保护试剂〔如叔丁基二甲基甲硅烷氯化物(TBDMS-Cl)，三氟乙酸盐(triflate)叔丁基二甲基甲硅烷基酯(TBDMS-OTf)或苄基溴/叔丁基氧化物，最好是TBDMS-Cl〕，生成式Ⅻ化合物。此反应通常于极性溶剂(如DMF或三乙胺，最好是三乙胺)中在0℃至140℃进行。反应温度最好是室温。
上述反应之后进行式Ⅻ化合物的立体有择烷基化反应，得到式ⅩⅢ化合物的反式立体异构体。首先，将式Ⅻ化合物于极性溶剂(如醚或THF，最好是THF)中在约-100℃至室温下，最好在约-78℃下与二乙基氨基锂反应，然后将下示结构式的化合物加入反应混合物中，制得式ⅩⅢ化合物的反式异构体，所述化合物结构式为
同时，用浓硫酸或高氯酸，最好是硫酸于极性溶剂(如甲醇或乙醇，最好是甲醇)中除去TBDMS基团，并使β-内酰胺环裂开，得到式ⅩⅣ化合物。上述反应通常在室温至约150℃下，最好是在溶剂的回流温度下反应约0.5-16小时。
式ⅩⅣ化合物环合成式ⅩⅤ化合物的反应按下法进行将上述反应得到的式ⅩⅣ化合物粗产品于高沸点溶剂(如DMF或甲苯，最好是DMF)中在约80℃至140℃，最好是在约100℃加热约5分钟至2天，最好是约15分钟。通常，上述反应在碘化钠和碳酸氢钠存在下进行。此反应制得的式ⅩⅤ化合物中，R2和-COOCH3彼此为顺式。
式ⅩⅤ化合物接着在碱(如三乙胺或碳酸氢钠)存在下于极性溶剂(如水，水/丙酮，氯仿，二氯甲烷或乙酸乙酯)中与氯甲酸苄酯反应，得到具有相同立体化学结构(即其中R2和-COOCH3处于顺式构型)的式ⅩⅥ的N-苄氧羰基哌啶(N-Cbz哌啶)。此反应可在约0℃-100℃，最好在约25℃进行约5分钟至18小时。制得的式ⅩⅥ化合物于非极性溶剂(如苯或甲苯)中用分别为5当量的三甲基铝和氯化铵处理约0.5-16小时，得具有相同立体化学结构的式ⅩⅦ化合物。反应温度为约室温至100℃，最好是约50℃式ⅩⅦ化合物的酰胺基团的转变形成具有相同立体结构的式ⅩⅧ化合物的反应可按Hoffmann降解反应采用试剂如溴/甲醇钠的甲醇溶液，四乙酸铅的叔丁醇溶液，氯化锡(Ⅳ)，碘代苯双(三氟乙酸酯)的含水乙腈溶液，溴化钠或苄基三甲基三溴化铵。最好用四乙酸铅的叔丁醇溶液处理式ⅩⅦ化合物。上述反应通常在室温至溶剂的回流温度，最好在回流温度进行约15分钟至10小时，最好是约3-5小时。式ⅩⅧ化合物与酸(如盐酸，三氟乙酸或高氯酸反应产生具有相同立体化学结构的式ⅩⅨ化合物。所用溶剂是常用的极性溶剂如二氯甲烷，二噁烷，醚或THF，最好是二噁烷。该反应通常在约-10℃至50℃，最好是在约25℃，进行约0.5-24小时。
上述的式ⅩⅨ化合物与氰基硼氢化钠或三乙酸酯基硼氢化钠和式R3CHO化合物进行还原性胺化，得到具有相同立体化学结构的式ⅩⅩ化合物。此反应一般于极性溶剂(如乙酸或低级烷醇)中在约0℃-50℃下进行。优选溶剂是甲醇，优选温度是约25℃。反应混合物的pH最好是约4-5。
在钯-炭(如10%钯-炭)存在下，将式ⅩⅩ化合物与甲酸铵反应得到式ⅠD化合物，其中R2和氨基彼此为顺式。通常采用极性溶剂如乙酸乙酯或低级烷醇，反应在室温至约150℃进行约0.5-24小时。最好此反应在乙醇中室温下进行3-24小时。
通过上述的制备顺式异构体的同一方法可得到式ⅠD的反式异构体(即其中氨基和R2彼此为反式)，但要进行下述的改良。为了制备反式异构体，式ⅩⅤ化合物或式ⅩⅥ化合物在其按上述方法制得之后应用叔丁醇钾或二烷基氨基锂处理。此反应的溶剂通常是极性溶剂如THF或醚，反应通常在约-78℃至室温、最好是在约0℃进行约5分钟至10小时。
制备R2是二苯甲基的式ⅠD化合物的另一方法被描述于实施例21-26中。
反应式4解释了制备ⅠD化合物(其中n是2)的优选方法。按该方法，在金属催化剂(如钯-炭，铂-炭或二氧化铂，最好是钯-炭)和酸(如三氟乙酸或盐酸)存在下，用氢气处理式ⅩⅪ化合物，得到式ⅩⅫ化合物。通常用极性惰性溶剂，最好是乙醇。反应一般在约1.5-5atm压力下，最好为约3atm压力下，在0℃-60℃，优选的是约25℃下进行。得到的式ⅩⅫ化合物按反应式3所示的和上述的方法被转变成ⅠD化合物。
对映体纯的式ⅠC化合物(即R1是C1-C6烷基而不是氢的式ⅠD化合物)可按下述方法制备。将上述制得的式ⅩⅩ化合物用式R1X(其中X是卤素)化合物烷基化。此反应通常在碱(如三乙胺或叔丁醇钾)的存在下于极性溶剂(如二氯甲烷或二氯乙烷)中在室温至约200℃下进行。反应最好在三乙胺存在下于二氯甲烷中回流温度下进行。具有与起始原料式ⅩⅩ相同立体化学结构的烷基化产物接着与甲酸铵在钯-炭(如10%钯-炭)存在下进行反应，被转变成式ⅠC化合物。通常反应采用极性溶剂如乙酸乙酯或低级烷醇，并在室温至约80℃进行约3-24小时。反应最好在乙醇中室温下进行约0.5-24小时。
将具有相同立体化学结构的式ⅠD的类似化合物与式R6-(CH2)m-X(式中X是卤素或甲磺酸酯基)的化合物反应，可制得式ⅠB的对映体纯的化合物。在X-(CH2)m-R6和CH3SO2O-(CH2)m-R6中，所述(CH2)m的一个碳原子可任意用R8取代，而且所述(CH2)m的一个碳-碳单键可任意被碳-碳双键取代。此反应按上述将式ⅠA化合物转变成式ⅠB化合物的同一方法实施。
式ⅠA中R4、R5和R7分别是氢和R2是苯基的化合物还可按下述方法制备按上述将式Ⅴ化合物转变成相应的式Ⅵ化合物的方法，用式R3CHO的适宜醛与3-氨基-2-苯基哌啶进行还原性胺化。上述反应的起始原料3-氨基-2-苯基哌啶可由3-(2-甲氧苄氨基)-2-苯基哌啶的氢解制得。氢解反应通常采用催化剂(如钯-炭或氢氧化钯)于惰性溶剂(如乙酸或醇类溶剂)中在0℃至约50℃下进行。最好该反应在室温下于甲醇/乙醇溶剂中进行。在矿酸(如盐酸或硫酸)存在下实施此反应也是优选的。
由3-(2-甲氧苄氨基)-2-苯基哌啶制备式ⅠA化合物(其中R4，R5和R7分别是氢，R2是苯基)的上述两步反应能保持哌啶环的“2”和“3”位的立体结构。因此，它可以用来从具有相同立体化学结构的3-(2-甲氧基苄氨基)-2-苯基哌啶制备式ⅠA化合物的纯对映异构体或外消旋混合物。同样，上述方法的第一步反应可用来制备3-氨基-2-苯基哌啶的纯对映异构体或外消旋混合物。
制备外消旋的3-氨基-2-苯基哌啶的另一方法是将3-(2-甲氧基苄基氨基)-2-苯基哌啶还原。此还原反应一般采用金属钠和醇，氢化锂铝/三氯化铝，电解还原或金属催化剂存在下的氢实施还原。用金属钠的还原一般在沸腾的醇(最好是丁醇)中在约20℃至溶剂回流温度(最好是约120℃)实施。用氢化锂铝/三氯化铝的还原通常于醚，THF或二噁烷，最好是醚中，在约25℃-100℃，最好是室温下实施。电解还原最好在室温下进行，10℃至约60℃也是适宜。
在金属催化剂存在下的氢化是优选的还原方法。适宜的氢化催化剂包括钯，铂，镍和铑。优选的氢化催化剂是氧化铂。反应温度为约10℃-50℃，最好为约25℃。氢化一般在约1.5-4个大气压下，最好在约3.0个大气压下进行。
按下述方法也可制得式ⅠA化合物(其中R4，R5和R7分别是氢，R2是苯基)。根据此方法，首先将3-氨基-2-苯基吡啶与适宜的式R3CHO或R3CH2X(其中X是离去基团，如氯，溴、碘、甲磺酸酯基或对甲苯磺酸酯基)化合物反应，将其转变成式ⅠA所期哌啶的吡啶类似物。
3-氨基-2-苯基吡啶与式R3CHO作用生成式ⅠA哌啶的吡啶类似物的反应一般在还原剂例如氰基硼氢化钠，三乙酰氧基硼氢化钠，硼氢化钠，氢和金属催化剂，锌和盐酸，或甲酸存在下在约-60℃至50℃下进行。此反应的适宜的反应惰性溶剂包括低级醇(如甲醇、乙醇和异丙醇)，乙酸和THF。最好的溶剂为甲醇、温度为约25℃，还原剂为氰基硼氢化钠。
3-氨基-2-苯基吡啶与式R3CHO化合物的反应还可在干燥剂存在下，或采用一种通过共沸蒸馏除去反应生成的水的装置进行，得到下式的亚胺化合物，该亚胺再与上述的还原剂，最好与三乙酰氧基硼氢化钠在室温下反应。所述亚胺化合物如下式所示
上述亚胺的制备一般在惰性溶剂(如苯，二甲苯或甲苯，最好是甲苯)中在约25℃-110℃，最好是在溶剂的回流温度下进行反应。适宜的干燥剂/溶剂系统包括四氯化钛/二氯甲烷，及分子筛/THF。优选的是四氯化钛/二氯甲烷。
3-氨基-2-苯基吡啶与式R3CH2X化合物的反应一般在惰性溶剂(如二氯甲烷或THF，最好是二氯甲烷)中于0℃-60℃下，最好于约25℃下实施。
按上述还原3-氨基-2-苯基吡啶的方法，将上述制备的吡啶还原成期望的式ⅠA的哌啶。
除了反应式1所示的方法和上述方法外，通过修饰含有侧链的R6和R8也可制备式ⅠB化合物。采用专业人员熟知的方法可以实施适宜的修饰。部分修饰描述于实施例93-104中。
上述实验部分中未专门描述的其它式Ⅰ化合物的制备可结合上述的各个反应来完成，所述反应的结合对本专业人员是显而易见的。
在上述反应式1至4中所讨论或解释的每一个反应中，压力并不严格，除非另有说明。通常可接受的压力为约0.5-5个大气压，常压(即1个大气压)是方便的和优选的。
式Ⅰ的新化合物及其药学上可接受的盐是有用的P物质拮抗剂，即它们具有在受体部位拮抗哺乳动物体内P物质的影响的能力，因此它们在治疗上述有病哺乳动物的各种紊乱和疾病中能够作为治疗剂发挥作用。
性质为碱性的式Ⅰ化合物能够与各种无机和有机酸形成各种不同的盐。虽然就施予哺乳动物而言，这些盐必须是药学上可接受的，但是作为药学上不能接受的盐在从反应混合物中分离式Ⅰ化合物的实践中是非常理想的，然后用碱试剂处理很容易转变成原来的游离碱化合物，最后再将其转变成药学上可接受的酸成盐。本发明的碱性化合物的酸成盐很容易按下法制备在水溶剂中或适宜的有机溶剂(如甲醇或乙醇)中，用基本上是等当量的选择的矿酸或有机酸处理本发明的碱性化合物，仔细地蒸发掉溶剂，便得到理想的固体盐。
式Ⅰ化合物及其药学上可接受的盐具有P物质受体键合作用，因而具有治疗和预防各种临床疾病的价值，所述临床疾病的治疗或预防是通过降低P物质参予的神经传导而发挥作用或增加效果的。所述疾病包括炎症(如关节炎、牛皮癣、气喘和肠炎)，焦虑，抑郁或胸腺障碍疾病，结肠炎，精神病，疼痛，变应反应(如湿疹和鼻炎)，慢性阻塞性气管疾病，过敏性疾病(如毒葛)，血管痉挛性疾病(如咽痛，偏头痛和Reynaud′s病，纤维化和胶原病(如硬皮病和嗜酸性片吸虫病)，反射性交感神经营养不良(如肩手综合症)，癖嗜病(如醇中毒)，应激反应有关的躯体疾病，周围神经病，神经病，神经病理性疾病(如早老性痴呆，爱滋病有关的痴呆，糖尿病性神经病和多发性硬化)，与免疫增强或抑制有关的疾病(如系统性红斑狼疮)，和风湿病(如肌风湿病)。因此，这些化合物非常适合于作为P物质的拮抗剂应用，以控制和/或治疗上述哺乳动物(包括人)的各种临床疾病。
式Ⅰ化合物及其药学上可接受的盐可经口服、非胃肠道或局部给药。通常，本发明化合物最理想的给药剂量为约5.0-1500mg/天，但必要时可以改变剂量，这取决于被治疗患者的体重和病情及所选择的给药途径。每公斤体重每天给约0.07-21mg的剂量水平是最理想的。然而根据被治疗动物的种类及对所用药物的个体反应，根据所用药物的剂型、用药时间及次数，可以改变剂量。在某些情况下，剂量低于上述剂量的低限可能更适宜，而在另一些情况下，可以采用更大的剂量，只要该大剂量在一天中分成几个小剂量给药而不产生任何有害的副作用。
本发明化合物可通过上述三种途径之一单独给药或与药学上可接受载体结合给药，给药可以是单剂量也可以是多剂量。更具体地讲，本发明的新的治疗剂可以以各种不同的剂型给药，即它们可以与各种药学上可接受的惰性载体结合成片剂、胶囊、锭剂、糖锭、硬块、粉剂、气雾剂、乳膏剂、油膏剂、栓剂、浆剂、凝胶、糊剂、洗剂、软膏、水混悬剂、注射液、酏剂、糖浆等。这些载体包括固体稀释剂或填充剂，灭菌的水性介质和各种无毒的有机溶剂等。此外，口服的药用组合物可适当地含有甜味剂和/或芳香剂。通常，本发明的治疗有效的化合物在上述剂型中的浓度为约5.0%至约70%(重量)。
就口服给药而言，可采用含有各种赋形剂(如微晶纤维素，柠檬酸钠，碳酸钙，磷酸二钙和甘氨酸)的片剂，片剂中还可含有各种崩解剂如淀粉(最好是玉米、土豆或木薯淀粉)、藻朊酸和某些复合硅酸盐，以及颗粒混合剂如聚乙烯基吡咯烷酮、蔗糖、明胶和阿拉伯树胶。此外，润滑剂如硬脂酸镁、月桂基硫酸钠和滑石粉对于制片常常是非常有用的。相同型的固体组合物也可作为填充剂填充入明胶胶囊中，在这方面的优选物质还包括乳糖或奶糖及高分子量的聚乙二醇。当口服给药的剂型是水混悬液和/或酏剂时，可将活性成分与各种甜味剂或芳香剂，色素或染料混合，必要时还可混入乳化剂和/或混悬剂，最后混入稀释剂如水，乙醇，丙二醇，甘油及各种它们的类似混合物。
就非肠道给药而言，可采用本发明治疗化合物的芝麻或花生油溶液或含水丙二醇溶液。必要时水溶液应是缓冲液(最好pH大于8)，液体稀释剂应先调至等渗。所述水溶液适合于静脉内注射，油溶液适合于关节内、肌肉内和皮下注射。所有上述溶液在无毒条件下的制备按专业人员公知的标准制药技术是很容易实现的。
此外，当治疗皮肤的炎症疾病时也可局部施用本发明化合物，按标准的制药实践，最好采用乳膏、浆剂、凝胶、糊剂和油膏等剂型给药。
通过自动射线照相术，利用放射性配合体使快激肽受体能够显现，通过测定本发明化合物在牛尾组织中受体部位抑制P物质键合的能力来测量其作为P物质拮抗剂的活性。用M.A.Cascieri等人描述的标准测定方法〔参见Joural of Biological Chemietry Vol.258，P.5158(1983)〕，可以评价本发明化合物的P物质拮抗活性。该方法主要包括测定在所述的离体牛组织的受体部位降低50%量的放射标记的P物质配合体时所需本发明化合物的浓度，因此对每一个受试化合物给出一个特征数值IC50。
在上述方法中，从-70℃冷冻室中取出牛尾组织，并于50体积(W/V)的冰冻的50mM Tris(即三羟甲基甲胺，也叫2-氨基-2-羟甲基-1，3-丙二醇)盐酸缓冲液(pH7.7)中均质。该均质液在30，000转离心20分钟，沉淀重新混悬于50体积的Tris缓冲液中，再均质，再于30，000转离心20分钟。再将沉淀混悬于40体积的冰冷50mM Tris缓冲液(pH7.7)中，该缓冲液中含有2mM氯化钙，2mM氯化镁，40μg/ml杆菌肽、4μg/ml Leupeptin，2μg抑凝乳蛋白酶和200μg/ml牛血清白蛋白。上述步骤便完成了组织制备液的制备。
然后按下述方法进行放射性键合步骤，即先加入100μl试验化合物使浓度达到1μM，接着加入100μl放射性配合体使最后浓度为0.5mM，最后加入800μl上述方法制备的组织制备液，使反应开始。最终体积为1.0μl，此反应混合物被涡旋，并于室温(约20℃)孵化20分钟。然后用细胞收获器过滤试管的试样，并用50mM Tris缓冲液(pH7.7)洗玻璃结构的滤器(Whatman GF/B)，该滤器在过滤之前已预浸泡了两小时。然后于β计数器中以53%的计数频率测定放射活性，并用标准的统计方法计算IC50值。
主要通过研究本发明化合物抑制P物质诱导的或P物质促效剂诱导的豚鼠运动过强的能力，来测定本发明化合物作为控制各种精神病的精神抑制剂的抗精神病活性。上述研究按下法进行首先给予豚鼠对照化合物或适宜的本发明试验化合物，然后通过插管给豚鼠脑内注射P物质或P物质促效剂，接着测量它们对所述剌激的个体的运动反应。
下述实施例解释本发明，但应指出本发明并不局限于下述实施例的具体叙述。
实施例1顺式-3-(2-甲氧苄氨基)-2-苯基哌啶A.2-氧-5-羟亚氨基-6-苯基哌啶于25℃搅拌下将叔丁醇钾(135mmol，15.1g)加入反式-5-硝基-2-氧-6-苯基哌啶(27.0g，122.6mmol)的二氯甲烷/甲醇(1∶1)溶液中，将反应混合物冷却至-78℃，通入臭氧，直至TLC(含10%甲醇的二氯甲烷)表明无起始原料为止(3小时)。用氮气净化反应混合物除去过量的臭氧，然后用甲硫醚(60ml)于-78℃处理，30分钟后升至室温，用羟胺(85.2g，1.22mol)的水溶液和乙酸钠(50.3g，613mmol)的水(220ml)溶液处理，搅拌16小时后用旋转蒸发器除去挥发物质，残余物注入1.2L的冷水中，搅拌30分钟，滤出沉淀的固体得2-氧-3-肟基-6-苯基哌啶(14.0g，56.0%)，m.p.178℃1H NMR(DMSO-d6，300MHz，δ)2.04-2.22(2H，m);2.4-2.42(1H，m)，2.71(1H，dt，J＝8，16Hz);5.02(1H，d，J＝4Hz)，7.28-7.41(5H，m);8.35(1H，d，J＝4Hz);10.99(1H，s).
TLC(90∶10，二氯甲烷∶甲醇)R＝0.54B.顺式-5-(2-甲氧苄氨基)-2-氧-6-苯基哌啶将2-氧-5-肟基-6-苯基哌啶(28.2g，138mmol)溶于含有甲醇(50ml)的乙醇(500ml)中(蒸汽浴上加热溶解)，加入中性阮尼Ni(80g)，在氢气(40psi)压力下于Parr振摇器上振摇，18小时后，于硅藻土(商品名为Celite)上过滤，并用甲醇洗硅藻土，用旋转蒸发器除去有机溶剂得油状物，静置固化(26.2g，100%)。1H-NMR表明产物是顺式-5-氨基-2-氧-6-苯基哌啶和反式-5-氨基-2-氧-6-苯基哌啶的混合物(3∶1)。将其溶于甲醇中(345ml)，用盐酸饱和的甲醇调pH至5，加入4
分子筛(55g)，氰基硼氢化钠(138mmol)和邻甲氧基苯甲醛(22.5g，165mmol)，持续搅拌(4小时)直至TLC显示反应完全为止。用硅藻土(商品名Celite)过滤，滤液经旋转蒸发器浓缩，残余物混悬于水中，调pH至碱性，用二氯甲烷提取(4×200ml)，用水和盐水分别洗有机提取液，并用无水硫酸镁干燥，浓缩得油状物(47.0g)，经闪层析，用含3%甲醇的二氯甲烷洗脱，得白色固体(19.6g，m.p.122℃)。
1H NMR(CDCl3)δ1.81-1.96(1H，m);2.0-2.18(1H，m);2.4(1H，dt，J＝4.5，16Hz);2.75(1H，ddd，J＝6.5，10.5 16Hz);3.48(3H，s);3.54(1H，dd，J＝13.8Hz);3.76(1H，dd，J＝13.8Hz);4.72(1H，d，J＝4Hz);5.72(1H，bs);6.71(1H，d，J＝8Hz);6.8(1H，t，J＝6.8Hz);7.04(1H，dd，J＝1.8，7.2Hz);7.17(1H，dt，J＝1.6，8.2Hz);7.2-7.44(5H，m).
HRMS按C19H22N2O2计 310.1682测得 310.1649TLC(90∶10 二氯甲烷∶甲醇)Rf＝0.47C.顺式-3-(2-甲氧苄氨基)-2-苯基哌啶充氮下将甲硼烷二甲基硫醚的四氢呋喃液(2M，158ml，315mmol)加入顺式-5-(2-甲氧苄氨基)-2-氧-6-苯基哌啶(19.6g，63.0mmol)的四氢呋喃(500ml)溶液中，加热回流18小时后，冷却，小心地滴入甲醇使过量的甲硼烷二甲基硫醚分解，然后减压浓缩，将乙醇(500ml)和碳酸钾粉(17.5g，126mmol)加入残余物中，加热回流18小时，减压浓缩，用二氯甲烷提取(4×250ml)残余物，无水硫酸镁干燥，减压除去有机溶剂，得残余物，将其溶于最小量的二氯甲烷中，加入过量的盐酸/乙醚，沉淀出顺式-3-(2-甲氧苄氨基)-2-苯基哌啶的二盐酸盐，过滤分离，并于氯仿中(400ml)回流3小时，过滤得基本上纯的标题化合物盐酸盐(22.4g，m.p.245℃，96%)，于热的甲醇/乙醇混合物中结晶，得白色晶状固体(19.2g，83%)。
m.p.255℃(盐酸盐)1H-NMR(CDCl3，游离碱)δM.p.255℃(HCl salt).1H-NMR(CDCl3，游离碱)δ7.1-7.3(6H，m);6.97(1H，dd，J＝1.7，7.4Hz);6.79(1H，bt，J＝7.4Hz);6.66(1H，d，J＝8.2Hz);3.87(1H，d，J＝2.3Hz);3.67(1H，d，J＝11.4Hz)3.44(3H，s);3.4(1H，d，J＝14Hz);3.22-3.3(1H，bd，J＝12.2Hz);2.72-2.86(2H，m);2.09-2.19(1H，bd，J＝13.7Hz);1.84-2.01(1H，dt，J＝4.0，13.0Hz);1.53-1.7(1H，dt，J＝3.5，13.4Hz);1.33-1.45(1H，bd，J＝12.5Hz).13C-NMR(CDCl3，free base)δ157.6，142.5，129.6，128.3，128.2，127.8，126.5，126.3，120.0，109.8，64.0，54.8，54.7，47.8，46.7，28.2，20.4.
HRMS按C19H24N2O计算 296.1886测得 296.1904TLC(90∶10，二氯甲烷∶甲醇)Rf＝0.39实施例2顺式-1-烯丙基-3-(2-甲氧苄氨基)-2-苯基哌啶充氮下，将60mg(0.2mmol)实施例1的标题化合物和0.2ml二氯甲烷放于圆底烧瓶中，加入28μl(0.2mmol)三乙胺和17.5μl(0.2mmol)烯丙基溴，室温下搅拌过夜，反应混合物于二氯甲烷和饱和碳酸氢钠水溶液中分配，分出有机层，水层用二氯甲烷提取3次，合并有机相，用硫酸钠干燥，旋转蒸发器浓缩得粗产物，经柱闪层析得26mg标题化合物。
1H NMR(CDCl3)δ7.20(m，5H)，7.03(t，1H，J＝6Hz)，6.79(d，1H，J＝6Hz)，6.88(t，1H，J＝6Hz)，6.57(d，1H，J＝6Hz)，5.78(m，1H)，4.94(m，2H)，3.62(d，1H，J＝12Hz)，3.40(s，3H)，3.32(d，1H，J＝12Hz)，3.26(d，1H，J＝2Hz)，3.18(m，1H)，2.56(m，1H)，2.36(m，1H)，1.98(m，3H)，1.68(m，1H)，1.38(m，2H).
HRMS按C22H28N2O计 336.2202测得 336.2216实施例3顺式-1-乙基-3-(2-甲氧苄氨基)-2-苯基哌啶A.顺式-5-(N-叔丁氧羰基-2-甲氧苄氨基)-2-氧-6-苯基哌啶充氮下将2.0g(6.4mmol)顺式-5-(2-甲氧苄氨基)-2-氧-6-苯基哌啶，7ml二氯甲烷和14.1g(64.5mmol)二碳酸二叔丁酯加入圆底烧瓶中，于室温搅拌4天后注入饱和碳酸氢钠水中，用二氯甲烷提取2次，合并有机层，用水洗，硫酸钠干燥，用旋转蒸发器浓缩，得16g油，经柱闪层析纯化得2.4g(91%产率)顺式-5-(N-叔丁氧羰基-2-甲氧苄氨基)-2-氧-6-苯基哌啶，白色固体。
1H NMR(CDCl3)δ7.34(m，3H)，7.14(m，2H)，7.04(m，1H)，6.92(d，1H，J＝7Hz)，6.79(t，1H，J＝7Hz)，6.62(d，1H，J＝7Hz)，5.00，4.86(2m，1H)，4.68，4.46(2m，1H)，4.00，3.78(2d，1H，J＝18Hz)，3.58(s，3H)，2.82(d，1H，J＝18Hz)，2.20(m，2H)，1.80(m，1H)，1.44(m，1H)，1.53，1.36(2s，3H).
B.顺式-N-乙基-5-(2-甲氧苄氨基)-2-氧-6-苯基哌啶充氮下，将50mg(0.12mmol)顺式-5-(N-叔丁氧羰基-2-甲氧苄氨基)-2-氧-6-苯基哌啶和0.2ml THF放于圆底烧瓶中，加入13.5mg(0.12mmol)叔丁醇钾和20μl(0.24mmol)碘乙烷，室温下搅拌3小时，在此期间，再加入13.5mg叔丁醇钾和20μl碘甲烷。反应混合物于二氯甲烷和饱和碳酸氢钠水溶液中分配，分出有机层，用二氯甲烷提取水层三次，合并有机层，用硫酸钠干燥，旋转蒸发器浓缩，得粗产物，经柱闪层析纯化，用3∶97甲醇/氯仿洗脱，得42mg顺式-N-乙基-5-(2-甲氧苄氨基)-2-氧-6-苯基哌啶。
1H NMR(CDCl3)δ7.36(m，3H)，7.10(m，3H)，6.92(d，1H，J＝6Hz)，6.80(t，1H，J＝6Hz)，6.63(d，1H，J＝ Hz)，4.97，4.82(2m，1H)，4.60，4.40(2m，1H)，4.00(m，1H)，3.80(m，1H，J＝18Hz)，3.58(s，3H)，2.80(d，1H，J＝18Hz)，2.50(m，3H)，1.80(m，1H)，1.56，1.38(2s，9H)，1.06(t，3H，J＝7Hz).质谱 m/e 438基础峰。
C.顺式-1-乙基-3-(2-甲氧苄氨基)-2-氧-6-苯基哌啶将173mg(0.39mmol)顺式-N-乙基-5-(N-叔丁氧羰基-2-甲氧苄氨基)-2-氧-6-苯基哌啶和0.5ml二噁烷放于圆底烧瓶中，加入盐酸饱和的二噁烷(5ml)，室温下搅拌2.5小时，用旋转蒸发器浓缩，残余物于饱和碳酸氢钠水溶液和氯仿中分配，用氯仿提取3次。合并有机层，用硫酸钠干燥，浓缩得84mg顺式-1-乙基-3-(2-甲氧苄氨基)-2-氧-6-苯基哌啶，不经纯化直接用于下步反应。
1H NMR(CDCl3)δ7.28(m，7H)，6.90(t，1H，J＝6Hz)，6.81(d，1H，J＝6Hz)，4.68(d，1H，J＝2Hz)，3.88(m，3H)，3.74(s，3H)，3.14(m，1H)，2.56(m，3H)，1.76(m，1H)，1.54(m，1H)，1.04(t，3H，J＝6Hz).
D.顺式-1-乙基-3-(2-甲氧苄氨基)-2-苯基哌啶充氮下，将80mg(0.24mmol)上述制备的胺和5ml THF放于圆底烧瓶中，加入0.59ml(1.18mmol)2.0M甲硼烷甲基硫化物的THF溶液，于60℃加热过夜，冷却，小心地加入约2ml甲醇，搅拌1小时，用旋转蒸发器浓缩，向残余物中加入66mg(0.48mmol)碳酸钾的乙醇(2ml)溶液，加热回流2.5小时，冷却并浓缩，残余物于水和二氯甲烷中分配，分出有机层，水层用二氯甲烷提取3次，合并有机层，用硫酸钠干燥，浓缩得64mg黄色油，将其溶于二氯甲烷中，加入氯化氢饱和的乙醚，收集生成的黄色固体，得60mg标题化合物的盐酸盐。
1H NMR(游离碱，CDCl3)δ7.22(m，5H)，7.03(t，1H，J＝6Hz)，6.78(d，1H，J＝6Hz)，6.68(t，1H，J＝6Hz)，6.56(d，1H，J＝6Hz)，3.62(d，1H，J＝12Hz)，3.39(s，3H)，3.31(d，1H，J＝12Hz)，3.25(d，1H，J＝2Hz)，3.16(m，1H)，2.55(m，2H)，1.99(m，2H)，1.86(m，2H)，1.40(m，2H)，0.90(t，3H，J＝6Hz).
HRMS按C21H28N2O计 324.2201测得 324.2193按类似于实施例2所述方法，制得了实施例4-14的标题化合物。
实施例4顺式-3-(2-甲氧苄氨基)-2-苯基-1-(丙-1-基)哌啶M.p.223-225℃.1H NMR(CDCl3)δ7.28(m，5H)，7.10(t，1H，J＝6Hz)，6.87(d，1H，J＝6Hz)，6.74(t，1H，J＝6Hz)，6.60(d，1H，J＝6Hz)，3.86(d，1H，J＝12Hz)，3.46(d，1H，J＝12Hz)，3.40(s，3H)，3.29(m，1H)，2.64(m，1H)，2.50(m，1H)，2.02(m，4H)，1.46(m，4H)，0.72(t，3H，J＝7Hz).
MSm/e 338(M+)实施例5顺式-1-丁基-3-(2-甲氧苄氨基)-2-苯基哌啶M.p.139-140℃(HCl salt).1H NMR(CDCl3)δ7.20(m，5H)，7.02(t，1H，J＝6Hz)，6.77(d，1H，J＝6Hz)，6.66(t，1H，J＝6Hz)，6.55(d，1H，J＝6Hz)，3.60(d，1H，J＝14Hz)，3.37(s，1H)，3.30(d，1H，J＝14Hz)，3.22(d，1H，J＝2Hz)，3.16(m，1H)，2.48(m，2H)，1.98(m，3H)，1.36(m，3H)，1.08(m，3H)，0.71(t，3H，J＝9Hz).
MSm/e 352(M+)实施例6顺式-3-(2-甲氧苄氨基)-2-苯基-1-(2-苯乙-1-基)哌啶1H NMR(CDCl3)δ7.18(m，10H)，6.92(d，1H，J＝6Hz)，6.82(d，1H，J＝6Hz)，6.71(t，1H，J＝6Hz)，6.00(d，1H，J＝6Hz)，3.66(d，1H，J＝15Hz)，3.44(s，3H)，3.35(m，2H)，2.72(m，3H)，2.60(m，1H)，2.12(m，4H)，1.68(m，1H)，1.44(m，2H).
HRMS按C27H32N2O计 400.2515测得 400.2521实施例7顺式-3-(2-甲氧苄氨基)-2-苯基-1-炔丙基哌啶M.p.147-149℃(HCl盐，分解).1H NMR(CDCl3)δ7.22(m，5H)，7.02(t，1H，J＝7Hz)，6.82(d，1H，J＝7Hz)，6.68(t，1H，J＝7Hz)，6.56(d，1H，J＝7Hz)，3.62(d，1H，J＝12Hz)，3.47(d，1H，J＝2Hz)，3.38(m，4H)，3.30(d，1H，J＝12(Hz)，3.21(d，1H，J＝2Hz)，3.15(d，1H，J＝2Hz)，2.94(m，1H)，2.55(m，2H)，2.06(m，3H)，1.40(m，1H).
MSm/e 334(M+)元素分析C22H26N2O·2HCl·2.75H2O计算值C，57.83;H，7.39;N，6.13;
测定值C，57.81;H，7.58;N，5.91实施例8顺式-3-(2-甲氧苄氨基)-2-苯基-1-(3-苯基丙-1-基)哌啶M.p.120-125℃(HCl盐，分解).1H NMR(CDCl3)δ7.14(m，1H)，6.80(d，1H，J＝6Hz)，6.68(t，1H，J＝6Hz)，6.58(d，1H，J＝8Hz)，3.62(d，1H，J＝14Hz)，3.40(s，3H)，3.32(d，1H，J＝14Hz)，3.26(d，1H，J＝2Hz)，3.18(m，1H)，2.52(m，2H)，2.35(m，1H)，2.00(m，3H)，1.76(m，4H)，1.42(m，2H).
MSm/e 414(M+)元素分析C28H34N2O·2HCl·2.75H2O计算值C，62.62;H，7.79;N，5.22;
测定值C，62.63;H，7.82;N，5.08.
实施例9顺式-1-(甲酰胺基甲基)-3-(2-甲氧苄氨基)-2-苯基哌啶M.p.235℃(HCl盐).1H NMR(CDCl3)δ7.20(m，5H)，7.05(t，1H，J＝7Hz)，6.82(d，1H，J＝7Hz)，6.68(t，1H，J＝7Hz)，6.56(d，1H，J＝7Hz)，3.64(d，1H，J＝16Hz)，3.39(d，1H，J＝2Hz)，3.30(s，3H)，3.29(d，1H，J＝16Hz)，3.20(d，1H，J＝18Hz)，3.06(m，1H)，2.57(m，1H)，2.36(d，1H，J＝18Hz)，2.06(m，3H)，1.41(m，2H).
MSm/e 353(M+)实施例10顺式-1-羧甲基-3-(2-甲氧苄氨基)-2-苯基哌啶M.p.58℃(HCl盐，强烈吸湿).1H NMR(CD3OD)δ7.72(m，2H)，7.62(m，3H)，7.36(t，1H，J＝7Hz)，7.28(d，1H，J＝7Hz)，6.96(m，2H)，5.14(m，1H)，4.18(m，2H)，4.00(m，1H)，3.66(m，3H)，3.40(m，1H)，2.34(m，5H)，2.07(m，1H).
MSm/e 354(M+)实施例11顺式-3-(2-甲氧苄氨基)-2-苯基-1-(5-苯基戊-1-基)哌啶M.p.109℃(HCl盐，分解).1H NMR(CDCl3)δ7.14(m，11H)，6.78(d，1H，J＝6Hz)，6.68(t，1H，J＝6Hz)，6.56(d，1H，J＝6Hz)，3.62(d，1H，J＝14Hz)，3.40(s，3H)，3.32(d，1H，J＝14Hz)，3.24(d，1H，J＝2Hz)，3.16(m，1H)，2.50(m，4H)，2.00(m，4H)，1.76(m，1H)，1.42(m，5H)，1.14(m，2H).
MSm/e 442(M+)实施例12顺式-(2-甲氧苄氨基)-2-苯基-1-(4-苯丁-1-基)哌啶
M.p.65-70℃(HCl盐).1H NMR(CDCl3)δ7.20(m，11H)，6.84(d，1H，J＝7Hz)，6.73(t，1H，J＝7Hz)，6.62(d，1H，J＝7Hz)，3.68(d，1H，J＝12Hz)，3.44(s，3H)，3.38(d，1H，J＝12Hz)，3.30(d，1H，J＝3Hz)，3.18(m，1H)，2.34(m，4H)，2.02(m，3H)，1.80(m，1H)，1.47(m，6H).
MSm/e 428(M+)实施例13顺式-3-(2-甲氧苄氨基)-2-苯基-1-(3-苯基-丙-2-烯-1-基)哌啶m.p.54-58℃(HCl盐，dec)，1H NMR(CDCl3)δ7.20(m，11H)，6.84(d，1H，J＝6Hz)，6.72(t，1H，J＝6Hz)，6.60(d，1H，J＝6Hz)，6.28(m，2H)，3.76(d，1H，J＝12Hz)，3.40(m，5H)，3.20(m，1H)，2.56(m，2H)，2.04(m，4H)，1.44(m，1H).
MSm/e 412(M+)实施例14顺式-3-(2-甲氧苄氨基)-1-(2-苯氧基乙-1-基)-2-苯基哌啶1H NMR(CDCl3)δ7.26(m，7H)，7.08(t，1H，J＝6Hz)，6.80(m，5H)，6.61(d，1H，J＝6Hz)，4.04(m，1H)，3.68(d，1H，J＝14Hz)，3.42(s，3H)，3.37(d，1H，J＝14Hz)，2.97(m，1H)，2.60(m，1H)，2.28(m，2H)，2.06(m，3H)，1.47(m，1H)，1.26(m，3H).
MSm/e 323(M+)按类似于实施例3描述的方法制备了实施例15-17的标题化合物。
实施例15顺式-3-(2-甲氧苄氨基)-1-甲基-2-苯基哌啶m.p.58℃(盐酸盐，易吸湿，分解)1H NMR(CDCl3)δ7.22(m，5H)，7.04(t，1H，J＝6Hz)，6.82(d，1H，J＝6Hz)，6.78(t，1H，J＝6Hz)，6.58(d，1H，J＝6Hz)，3.62(d，1H，J＝12Hz)，3.42(s，3H)，3.32(d，1H，J＝12Hz)，3.02(m，2H)，2.56(m，1H)，2.04(m，3H)，2.02(s，3H)，2.38(m，2H).
MSm/e 310(M+)实施例16顺式-1-苄基-3-(2-甲氧苄氨基)-2-苯基哌啶m.p.68-70℃(HCl盐，dec)。
1H NMR(CDCl3)δ7.28(m，11H)，6.83(d，1H，J＝6Hz)，6.70(t，1H，J＝6Hz)，6.61(d，1H，J＝6Hz)，3.85(d，1H，J＝14Hz)，3.64(d，1H，J＝14Hz)，3.47(s，3H)，3.35(m，2H)，2.96(m，1H)，2.79(d，1H，J＝14Hz)，2.62(m，1H)，1.96(m，3H)，1.38(m，2H).
MSm/e 386(M+)实施例17顺式-1-(2-羟乙-1-基)-3-(2-甲氧苄氨基)-2-苯基哌啶M.p.148-149℃(HCl盐，分解).1H NMR(CDCl3)δ7.28(m，5H)，7.12(t，1H，J＝7Hz)，6.88(d，1H，J＝7Hz)，6.75(t，1H，J＝7Hz)，6.63(d，1H，J＝7Hz)，3.70(m，3H)，3.44(m，5H)，3.26(m，1H)，2.85(m，1H)，2.64(m，1H)，2.06(m，3H)，1.88(m，1H)，1.30(m，2H).
HRMS按C21H28N2O2计算 340.2150;
测得 340.2142;
元素分析C21H28N2O2·2HCl·2.6H2O计算值C，54.81;H，7.71;N，6.08;
测定值C，54.81;H，8.02;N，5.82。
实施例18顺式-3-(2-甲氧苄氨基)-2-苯基吡咯烷将按Celerier等人描述方法〔参见Tetrahedron Lett.，28，6597(1987)〕制得的1-苄基-3-乙氧羰基-2-苯基-2，3-二去氢吡咯烷溶于70ml乙醇中，加入1ml浓盐酸和2.0g5%的钯-炭，于Parr装置(40psi氢)上反应1小时，通过硅藻土过滤，滤液用旋转蒸发器浓缩，将饱和碳酸氢钠液加入残余物中使其为碱性(pH8)，用二氯甲烷提取3次，合并有机相，用硫酸钠干燥，旋转蒸发器浓缩得1.1g油，将其混悬于10%碳酸氢钠水溶液中，冰浴冷却，加入0.65ml(4.6mmol)氯甲酸苄酯，除去冰浴，搅拌30分钟，加入乙醚，分出醚层，用水洗，硫酸钠干燥，旋转蒸发器浓缩，得粗产物，经柱闪层析纯化(80g硅胶)，用1∶3乙酸乙酯/己烷洗脱，得940mg纯的1-苄基-3-乙氧羰基-2-苯基吡咯烷。
1H NMR(CDCl3)7.16(m，9H)，6.76(m，1H)，5.02(m，3H)，3.78(m，3H)，3.54(m，1H)，3.34(m，1H)，2.40(m，1H)，2.02(m，1H)，1.94(t，3H，J＝6Hz).
MSm/e 353(M+)按实施例63E-G所述的类似方法，上述化合物被转变成标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.26(m，5H)，7.12(t，1H，J＝7Hz)，6.98(d，1H，J＝7Hz)，6.80(t，1H，J＝7Hz)，6.70(d，1H，J＝6Hz)，4.11(d，1H，J＝4Hz)，3.86(d，1H，J＝12Hz)，3.52(s，3H)，3.42(d，1H，J＝12Hz)，3.34(m，1H)，3.25(m，1H)，2.98(m，1H)，1.9(m，2H).
实施例19顺式-3-(N，N-二甲基-2-甲氧苄氨基)-2-苯基哌啶充氮下，将75mg(0.24mmol)内酰胺5-(2-甲氧苄氨基)-2-氧-6-苯基哌啶，0.036ml碘甲烷(0.48mmol)，0.066ml(0.48mmol)三乙胺和0.2ml THF放于圆底烧瓶中，于室温下搅拌5小时，倒入饱和碳酸氢钠溶液中，用二氯甲烷提取3次，用硫酸钠干燥提取液，用旋转蒸发器浓缩，残余物用下述试剂重复上述操作0.11ml(1.4mmol)碘甲烷和0.066ml(0.48mmol)三乙胺。将反应混合物于室温下搅拌7.5小时，在此期间，再加入碘甲烷(0.11ml)。按上述方法处理反应混合物得70mg透明无色油，经柱闪层析(7g硅胶)纯化，用3∶97甲醇/氯仿洗脱，得44mg顺式-3-(N，N-二甲基-2-甲氧苄氨基)-2-苯基哌啶-6-酮[1H NMR(CDCl3)δ1.86(m，5H)，2.52(m，1H)，2.70(m，1H)，3.34(m，1H)，3.52(d，1H，J＝14)，3.74(d，1H，J＝14)，3.84(s，3H)，4.68(m，1H)，6.90，(m，2H)，7.80(m，7H).
HRMS按C20H24N2O2计算 324.1838，测得 324.1884，充氮下，将54mg(0.17mmol)顺式-3-(N，N-甲基-2-甲氧苄氨基)-2-苯基哌啶-6-酮和2.5ml THF放于圆底烧瓶中，慢慢加入0.43ml(0.86mmol)2.0M硼烷-甲基硫化物复合物的THF溶液，于60℃加热过夜，冷却至室温，慢慢加入甲醇，于室温下搅拌30分钟，用旋转蒸发器浓缩，加入2ml乙醇和48mg(0.35mmol)碳酸钾，加热回流4小时，冷至室温，用旋转蒸发器除去溶剂，残余物于氯仿和水中分配，分出有机层，水层用氯仿提取，合并有机层，用硫酸钠干燥，浓缩得75mg油，将其溶于最小量的二氯甲烷中，加入氯化氢饱和的乙醚，加入水，用二氯甲烷洗混合物两次，用氢氧化钠液碱化水相，用二氯甲烷提取4次，合并提取液，干燥，浓缩，得20mg标题化合物，油状物。
1H NMR(CDCl3)δ7.62(d，2H，J＝6Hz)，7.22(m，H)，7.06(t，1H，J＝7Hz)，6.82(d，1H，J＝6Hz)，6.70(m，2H)，4.06(d，1H，J＝2Hz)，3.71(s，3H)，3.62(d，1H，J＝12Hz)，3.44(d，1H，J＝12Hz)，3.11(m，1H)，2.81(m，2H)，2.19(s，3H)，1.73(m，4H).
MSm/e 310(M+)。
实施例20顺式-2，4-二苯基-3-(2-甲氧苄氨基)哌啶充氮下，将21.1g(89mmol)4-硝基-3-苯基丁酸乙酯〔参见McMurray，J.E.et.al.Syn.Comm.，8，53(1978)〕和90ml乙醇加入装有回流冷凝器的圆底烧瓶中，加入9.04ml(89mmol)苯甲醛和13.7g(180mmol)乙酸铵，于70℃加热过夜，冷却，加入少量乙醇，过滤，收集的固体先用少量乙醇洗，然后用乙醚洗，得22.7g 4，6-二苯基-5-硝基-2-氧哌啶。
1H NMR(DMSO)δ2.53(dd，1H，J＝6，18)，2.82(m，1H)，3.88(m，1H)，4.80(d，1H，J＝8)，5.47(t，1H，J＝8)，7.3(m，10H).
MSm/e 296(M+)将15g(50.6mmol)硝基内酰胺4，6-二苯基-5-硝基-2-氧哌啶和85ml二氯甲烷加入圆底烧瓶中，加入叔丁醇钾(5.72g，50.6mmol)，搅拌15分钟，加入85ml乙醇，搅拌15分钟，冷却至-78℃，向反应混合物中通臭氧4小时，再通入氮气，加入10ml甲硫醚，通氮气过夜，加入水和二氯甲烷混合物，抽滤收集生成的固体，得8.8g硝基内酰胺4，6-二苯基-5-硝基-2-氧哌啶和2，5-二氧-4，6-二苯基哌啶。滤液用旋转蒸发器浓缩，残余物于二氯甲烷和水中分配，分出有机层，水层用二氯甲烷提取2次，合并提取液，用硫酸钠干燥，浓缩得5.14g 2，5-二氧-4，6-二苯基哌啶粗品，不纯化直接用于下步反应。
充氮下，将2，5-二氧-4，6-二苯基哌啶(5.14g，19mmol)和75ml乙醇放于圆底烧瓶中，加入3.96g(57mmol)盐酸羟胺和7.74g(95mmol)乙酸钠的水(25ml)溶液，室温下搅拌，浓缩至1/2体积，抽滤收集生成的沉淀(1.5g)，并分别用饱和碳酸氢钠液，水和乙醚洗沉淀，得722mg 4，6-二苯基-5-肟基-2-氧哌啶，白色固体。
1H NMR(DMSO)δ2.52(m，2H)，2.76(m，1H)，4.12(m，1H)，5.80(m，1H)，7.30(m，10H)，8.24(m，1H).
MSm/e＝280(M+)。
将约2g湿阮尼镍(先用水洗至中性，再用乙醇洗)加入4，6-二苯基-5-肟基-2-氧哌啶(700mg，2.5mmol)的溶液中，通氢气(40psi，parr装置)过夜，用硅藻土垫(商品名Celitl)过滤用乙醇冲洗滤饼，浓缩滤液得500mg 5-氨基-4，6-二苯基-2-氧哌啶，发泡物。
1H NMR(CDCl3)δ2.96(m，4H)，4.12，4.5(m，1H)，7.2(m，10H).MSm/e 266(M+)。
充氮下将500mg(1.9mmol)5-氨基-4，6-二苯基-2-氧哌啶和5ml甲醇放于圆底烧瓶中，加入1g 3 分子筛，用氯化氢饱和的甲醇调pH至4.5，加入284mg(2.1mmol)2-甲氧基苯甲醛，室温下搅拌过夜，经硅藻土过滤，滤饼用甲醇充分冲洗，用旋转蒸发器浓缩滤液，残余物于饱和碳酸氢钠液和氯仿中分配，分出有机层，水层用氯仿提取3次，合并氯仿液，用硫酸钠干燥，浓缩，残余物经柱闪层析(30g硅胶)，用3∶97甲醇/氯仿洗脱，得115mg 4，6-二苯基-5-(2-甲氧苄氨基)-2-氧哌啶。实施例38顺式-3-(2-甲氧苄氨基)-2-(3-氟苯基)-哌啶(X＝3-F).M.p.264℃(HCl salt).1H NMR(CDCl3)δ7.62-7.5(3H，m)，7.38(1H，t，J＝7Hz)，7.3-7.21(2H，m)，6.93(2H，t，J＝8Hz)，5.03(1H，d，J＝3Hz)，4.16(1H，d，J＝15Hz)，4.06-3.96(1H，m)，3.85(1H，d，J＝13Hz)，3.75(3H，s)，3.66(1H，bd，J＝12Hz)，2.47-2.40(2H，m)，2.30-2.15(1H，m)，2.06-1.92(1H，m).
HRMS按C19H23N2OF 计算 314.1795，测得 314.1790。
实施例39顺式-3-(2-甲氧苄氨基)-2-(3-氯苯基)哌啶(X＝3-Cl).M.p.258-260℃(HCl salt).1H NMR(CDCl3)δ7.72(1H，bs)，7.7-7.58(1H，m)，7.54(2H，d，J＝4Hz)，7.4(1H，t，J＝8Hz)，7.2(1H，d，J＝7Hz)，6.97-6.92(2H，m)，5.01(1H，d，J＝4Hz)，4.17(1H，d，J＝13Hz)，3.99(1H，bs)，3.88(1H，d，J＝13Hz)，3.75(3H，s)，3.69-3.54(1H，m)，3.17-3.14(1H，m)，2.49-2.4(2H，m)，2.3-2.16(1H，m)，2.05-1.94(1H，m).
HRMS按C19H23N2OCl 计算 330.1499，测得 330.1508。
实施例40顺式-3-(2-甲氧苄氨基)-2-(3-甲氧苯基)-哌啶(X＝3-OMe).M.p.252℃(HCl salt).1H NMR(CDCl3)δ7.49-7.34(2H，m)，7.28-7.16(3H，m)，7.07(1H，d，J-6Hz)，6.96-6.91(2H，m)，4.94(1H，d，J＝4Hz)，4.15(1H，d，J＝13Hz)，3.96(1H，bs)，3.86(1H，d，J＝13Hz)，3.83(3H，s)，3.69(3H，s)，3.68-3.6(1H，m)，3.28-3.22(1H，m)，2.49-2.35(2H，m)，2.32-2.16(1H，m)，2.06-1.94(1H，m).
HRMS按C20H26N2O2计算 326.1994，测得 326.1983;
元素分析计算值C，60.15;H，7.07;N，7.01;
测定值C，59.78;H，6.75;N，7.01。
实施例41顺式-3-(2-甲氧苄氨基)-2-(3-甲基苯基)哌啶(X＝3-CH3).M.p.243℃(HCl salt).1H NMR(CDCl3)δ7.15(2H，dd，J＝8.7Hz)，7.07-6.94(4H，m)，6.79(1H，t，J＝7Hz)，6.67(1H，d，J＝8Hz)，3.83(1H，d，J＝2Hz)，3.68(1H，d，J＝14Hz)，3.44(3H，s)，3.4(1H，d，J＝14Hz)，3.26(1H，bd，J＝12Hz)，2.85-2.73(1H，m)，2.3(3H，s)，2.12(1H，bd，J＝14Hz)，1.92(1H，qt，J＝13，4Hz)，1.58(1H，tt，J＝14Hz)，1.38(1H，bd，J＝13Hz).
HRMS按C20H26N2O 计算 310.2045，测得 310.2069;
元素分析计算值C，62.66;H，7.36;N，7.31;
测定值C，62.61;H，7.44;N，7.24。
实施例42顺式-3-(2-甲氧苄氨基)-2-(4-苯基苯基)哌啶(X＝4-Ph).M.p.255℃(HCl salt).1H NMR(CDCl3)δ7.77-7.7(4H，m)，7.63-7.44(3H，m)，7.41(2H，t，J＝2Hz)，7.39-7.31(2H，m)，7.15(1H，dd，J＝6，2Hz)，6.92(1H，t，J＝7Hz)，6.79(1H，d，J＝8Hz)，5.03(1H，bs)，4.13(1H，d，J＝13Hz)，3.87(2H，d，J＝13Hz)，3.6(4H，s)，3.34-3.3(2H，bs)，2.58-2.1(3H，m)，2.00-1.89(1H，m).
HRMS按C25H28N2O 计算 372.2202;
测定 372.2220。
实施例43顺式-3-(2-甲氧苄氨基)-2-(4-氟苯基)哌啶(X＝4-F).M.p.252℃(HCl salt).IR(KBr)max 3280，2600，1605，1520，1240，1020cm-1.1H NMR(CDCl3)δ7.25-7.12(3H，m)，6.99-6.94(3H，m)，6.8(1H，t，J＝6Hz)，6.68(1H，d，J＝8Hz)，3.83(1H，bs)，3.67(1H，d，J＝14Hz)，3.49(3H，s)，3.38(1H，d，J＝14Hz)，3.26-3.2(1H，m)，2.82-2.71(2H，m)，2.11(1H，bd，J＝13Hz)，1.97-1.83(1H，m)，1.63-1.52(1H，m)，1.38(1H，bd，J＝13Hz).13C NMR(CDCl3)δ157.6，138.3，129.6，128.3，127.9，127.8，120，114.9，114.6，109.8，63.4，54.8，54.6，47.8，46.7，28.2，20.3.
HRMS按C19H23N2OF 计算 314.1795测得 314.1802。
实施例44顺式-3-(2-甲氧苄氨基)-2-(4-甲基苯基)哌啶(X＝4-CH3).M.p.233℃(HCl salt).IR(KBr)max 3400，2700，1610，1570，1460，1260，1040cm-1.1H NMR(CDCl3)δ7.18-7.11(5H，m)，6.97(1H，dd，J＝7，2Hz)，6.79(1H，t，J＝8Hz)，6.67(1H，d，J＝8Hz)，3.84(1H，d，J＝2Hz)，3.67(1H，d，J＝14Hz)，3.45(3H，s)，3.4(1H，d，J＝14Hz)，3.25(1H，bd，J＝8Hz)，2.82-2.73(2H，m)，2.31(3H，s)，2.11(1H，bd，J＝13Hz)，1.91(1H，qt，J＝9，4Hz)，1.57(1H，tt，J＝14，4Hz)，1.37(1H，bd，J＝13Hz).13C NMR(CDCl3)δ157.6，139.4，135.9，129.6，128.8，128.4，127.7，126.2，120，109.8，63.7，54.8，54.7，47.8，46.7，28.2，21.0，20.4.
HRMS按C20H26N2O 计算 310.2045;
测得 310.2043。
实施例45顺式-3-(2-甲氧苄氨基)-2-(4-氯苯基)哌啶(X＝4-Cl).M.p.247℃(HCl salt).IR(KBr)max 2950，2640，1610，1570，1500，1450，1250cm-1.1H NMR(CDCl3)δ7.26-7.13(5H，m)，6.97(1H，dd，J＝7，2Hz)，6.81(1H，t，J＝8Hz)，6.68(1H，d，J＝8Hz)，3.84(1H，d，J＝ Hz)，3.7(1H，d，J＝14Hz)，3.48(3H，s)，3.37(1H，d，J＝14Hz)，3.26(1H，bd，J＝8Hz)，2.83-2.72(2H，m)，2.12(1H，bd，J＝9Hz)，1.91(1H，qt，J＝13，4Hz)，1.58(1H，tt，J＝13，4Hz)，3.83(1H，bd，J＝13Hz).13C NMR(CDCl3)δ157.6，140.6，132.4，129.7，128.2，128，127.7，120，109.9，63.3，54.8，54.5，47.7，46.8，28，20.
HRMS按C19H23N2OCl 计算 330.1498;
测得 330.1498;
元素分析计算值C，56.52;H，6.24;N，6.94;
测定值C，56.52;H，6.20;N，6.86。
实施例46顺式-3-(2-甲氧苄氨基)-2-(4-甲氧苯基)-哌啶(X＝4-OMe).M.p.245℃(HCl salt).1H NMR(CDCl3)δ7.14(3H，t，J＝8Hz)，6.97(1H，dd，J＝7，2Hz)，6.84-6.77(3H，m)，6.67(1H，d，J＝8Hz)，3.81(1H，d，J＝2Hz)，3.78(1H，s)，3.67(1H，d，J＝14Hz)，3.47(3H，s)，3.4(1H，d，J＝14Hz)，3.24(1H，bd，J＝10Hz)，2.81-2.72(2H，m)，2.1(1H，bd，J＝14Hz)，1.9(1H，qt，J＝14，4Hz)，1.56(1H，tt，J＝14，4Hz)，1.36(1H，bd，J＝14Hz).13C NMR(CDCl3)δ158.3，157.6，134.6，129.6，128.4，127.7，127.3，120，113.5，109.8，63.4，55.2，54.8，54.7，47.8，46.7，28.2，20.3.
HRMS按C20H26N2O2计算 326.1996;
测得 326.1968;
元素分析计算值C，60.15;H，7.07;N，7.01;
测定值C，59.36;H，6.79;N，6.82。
实施例47顺式-3-(2-甲氧苄氨基)-2-(4-三氟甲基苯基)哌啶(X＝4-CF3).M.p.250℃(dec.，HCl salt).1H NMR(CDCl3)δ7.51(2H，d，J＝8Hz)，7.33(2H，d，J＝8Hz)，7.13(1H，t，J＝8Hz)，6.93(1H，d，J＝8Hz)，6.77(1H，t，J＝8Hz)，6.63(1H，d，J＝8Hz)，3.89(1H，s)，3.67(1H，d，J＝14Hz)，3.39(3H，s)，3.33(1H，d，J＝14Hz)，3.24(1H，bd，J＝12Hz)，2.82-2.74(2H，m)，2.13(1H，bd，J＝14Hz)，1.98-1.78(1H，m)，1.64-1.46(1H，m)，1.38(1H，bd，J＝14Hz).13C NMR(CDCl3)δ157.4，146.5，129.5，127.8，126.5，124.8，124.7，119.8，109.7，63.6，54.4，54.3，47.5，46.6，28，10.
HRMS按C20H23N2OF3计算 364.1762;
测得364.1710。
实施例48顺式-3-(2-甲氧苄氨基)-2-(4-溴苯基)哌啶(X＝4-Br).M.p.250℃(HCl salt).1H NMR(CDCl3)δ7.36(2H，d，J＝8Hz)，7.14-7.05(3H，m)，6.95(1H，dd，J＝8，2Hz)，6.79(1H，t，J＝8Hz)，6.67(1H，d，J＝8Hz)，3.79(1H，d，J＝2Hz)，3.66(1H，d，J＝14Hz)，3.48(3H，s)，3.34(1H，d，J＝14Hz)，3.22(1H，bd，J＝14Hz)，2.78-2.68(2H，m)，2.17(1H，bd，J＝14Hz)，1.96-1.78(1H，m)，1.56(1H，tt，J＝14，4Hz)，1.38(1H，bd，J＝14Hz).13C NMR(CDCl3)δ157.6，141.4，131.1，129.7，128.1，128，127.9，120.4，120，109.8，63.4，54.8，54.4，47.6，46.8，28.1，20.2.
HRMS按C19H23N2OBr 计算 374.0980;
测得 374.0926;
元素分析计算值C，50.91;H，5.62;N，6.25;
测定值C，51.41;H，5.48;N，6.23。
实施例49顺式-3-(2-甲氧苄氨基)-2-(4-羟甲基苯基)哌啶(X＝4-CH2OH).M.p.248℃(HCl salt).1H NMR(CDCl3)δ7.2-7.04(5H，m)，6.95(1H，dd，J＝8，2Hz)，6.7(1H，t，J＝8Hz)，6.64(1H，d，J＝8Hz)，4.6(2H，s)，3.82(1H，d，J＝2Hz)，3.62(1H，d，J＝14Hz)，3.43(3H，s)，3.37(1H，d，J＝14Hz)，3.24(1H，bd，J＝8Hz)，2.8-2.68(2H，m)，1.96-1.8(1H，m)，1.56(1H，tt，J＝14，4Hz)，1.36(1H，bd，J＝8Hz).
HRMS按C20H26N2O2计算 326.1994;
测得 326.1979;
元素分析计算值C，60.15;H，7.07;N，7.02;
测定值C，60.04;H，6.93;N，6.83。
实施例50顺式-3-(2-甲氧苄氨基)-2-(3-氟-4-甲氧苯基)哌啶(X＝3-F，4-OMe).M.p.250℃(dec.，HCl salt).1H NMR(CDCl3)δ7.15(1H，dt，J＝8，2Hz)，7.01-6.93(3H，m)，6.89-6.78(2H，m)，6.7(1H，d，J＝8Hz)，3.87(3H，s)，3.78(1H，d，J＝2Hz)，3.68(1H，d，J＝14Hz)，3.52(3H，s)，3.38(1H，d，J＝14Hz)，3.22(1H，bd，J＝9Hz)，2.75(2H，td，J＝13，3Hz)，2.1(1H，bd，J＝13Hz)，1.86(1H，qt，J＝13，4Hz)，1.56(1H，tt，J＝13，3Hz)，1.35(1H，bd，J＝13Hz).13C NMR(CDCl3)δ157.6，135.8，129.7，128.2，128，121.8，121.7，120，114.3，114.1，113，109.8，63，56.3，54.7，54.5，47.7，46.8，28.2，20.3实施例51顺式-3-(2-甲氧苄氨基)-2-(2，3-二氟苯基)哌啶(X＝2，3-二氟)，m.p.243℃(HCl盐)，1H NMR(CDCl3)δ7.21-7.12(2H，m)，7.09-7.01(1H，m)，6.98(1H，dd，J＝7.2Hz)，6.81(1H，t，J＝7Hz)，6.69(1H，d，J＝8Hz)，4.17(1H，s)，3.61(1H，d，J＝14Hz)，3.54(3H，s)，3.36(1H，d，J＝14Hz)，3.23(1H，d，J＝14Hz)，2.89(1H，bs)，2.79(1H，td，J＝12，3Hz)，2.03(1H，bd，J＝13Hz)，1.85(1H，qt，J＝13，4Hz)，1.68-1.56(1H，m)，1.41(1H，bd，J＝14Hz).13C NMR(CDCl3)δ157.5，132.6，132.4，129.5，128.3，127.9，123.6，122.8，120.2，115.3，115.1，109.9，58.3，54.8，53.2，47.1，28.6，20.4.
实施例52顺式-3-(2-甲氧苄氨基)-2-(2，3-二氯苯基)哌啶(X＝2，3-二氯).M.p.249℃(HCl salt).1H NMR(CDCl3)δ7.42(1H，d，J＝8Hz)，7.35(1H，d，J＝8Hz)，7.19(1H，t，J＝8Hz)，7.14(1H，t，J＝8Hz)，6.91(1H，d，J＝8Hz)，6.79(1H，t，J＝8Hz)，6.68(1H，d，J＝8Hz)，4.19(1H，d，J＝2Hz)，3.55(1H，d，J＝12Hz)，3.53(3H，s)，3.32(1H，d，J＝14Hz)，3.23(1H，bd，J＝12Hz)，3.03-2.98(1H，m)，2.81(1H，td，J＝13，3Hz)，2.01(1H，bd，J＝13Hz)，1.97-1.75(1H，m)，1.7-1.62(1H，m)，1.42(1H，bd，J＝12Hz).
实施例53顺式-3-(2-甲氧苄氨基)-2-(4-乙氨基苯基)哌啶(X＝4-NEt).M.p.241℃(HCl salt).1H NMR(CDCl3)δ7.14(1H，t，J＝8Hz)，7.08-6.94(3H，m)，6.78(1H，t，J＝8Hz)，6.67(1H，d，J＝8Hz)，6.52(2H，d，J＝8Hz)，3.77(1H，bs)，3.69(1H，d，J＝14Hz)，3.5(3H，s)，3.43(1H，d，J＝14Hz)，3.33(1H，bd，J＝2Hz)，3.12(1H，q，J＝8Hz)，2.84-2.68(1H，m)，2.09(1H，bd，J＝4Hz)，1.96-1.49(1H，m)，1.61-1.49(1H，m)，1.35(1H，bd，J＝14Hz)，1.25(3H，t，J＝8Hz).
实施例54顺式-3-(2-甲氧苄氨基)-2-(3-甲基-4-甲氧苯基)哌啶
(X＝3-Me，4-OMe).M.p.248℃(HCl salt).IR(KBr)max 3540，2600，1610，1560，1460，1270，1030cm-1.1H NMR(CDCl3)δ7.13(1H，t，J＝8Hz)，7.02(1H，d，J＝8Hz)，6.94-6.9(2H，m)，6.74(1H，t，J＝8Hz)，6.7(1H，d，J＝8Hz)，6.64(1H，d，J＝8Hz)，3.79(3H，s)，3.78(1H，s)，3.67(1H，d，J＝1Hz)，3.43(3H，s)，3.38(1H，d，J＝14Hz)，3.21(1H，bd，J＝14Hz)，2.14(3H，s)，2.11-2.07(1H，m)，1.93-1.74(1H，m)，1.59-1.53(1H，m)，1.38-1.33(1H，m).13C NMR(CDCl3)δ157.6，156.5，134.1，129.6，128.6，128.4，127.7，126.1，124.4，119.9，109.7，109.6，63.3，55.4，54.7，53.4，47.8，46.6，28.1，20.4，16.3.
HRMS按C21H28N2O2计算 340.2151;
测得 340.2172。
实施例55顺式-3-(2-甲氧苄氨基)-2-(2-氟-6-氯苯基)哌啶(X＝2-F，6-Cl).M.p.245-246℃(HCl salt).IR(KBr)max 3280，2700，1610，1580，1500，1450，1260，1010cm-1.1H-NMR(CDCl3)δ7.16-7.1(3H，m)，6.99-6.82(2H，m)，6.79(1H，t，J＝8Hz)，6.68(1H，d，J＝8Hz)，4.37(1H，d，J＝2Hz)，3.68(1H，d，J＝14Hz)，3.55(1H，s)，3.47(1H，d，J＝14Hz)，3.2(1H，bd，J＝14Hz)，2.87-2.78(1H，m)，2.7(1H，t，J＝14Hz)，2.4-2.0(1H，m)，1.84-1.6(2H，m)，1.36(1H，bd，J＝14Hz).13C NMR(CDCl3)δ157.4，129.3，128.3，128.2，127，8，125.7，125.6，120.3，115.4，115，109.9，62.8，62.8，54.9，53，47.9，47.3，28.6，20.8.
HRMS按C19H22N2OClF 计算 348.1405;
测得 348.1369。
按类似于实施例1描述的方法，制备了实施例56-60的标题化合物，这些化合物具有下述通式结构
实施例563-(2-甲氧苄氨基)哌啶(X＝H)M.p.198℃(HCl salt).1H NMR(HCl salt CD3OH)δ7.48(2H，t，J＝6Hz)，7.12(1H，d，J＝6Hz)，7.04(1H，t，J＝8Hz)，4.33(2H，a，J＝4Hz)，3.95(3H，s)，3.8(1H，bd，J＝9Hz)，3.7-3.54(1H，m)，3.41(1H，bd，J＝9Hz)，3.25(1H，t，J＝12Hz)，3.18-3.01(1H，m)，2.48-2.4(1H，m)，2.24-2.1(1H，m)，2.01-1.79(1H，m).
HRMS按C13H22N2O 计算 220.1576;
测得 220.1587。
实施例57顺式-3-(2-甲氧苄氨基)-2-(5-茚满基)哌啶(X＝5-茚满基)M.p.243℃(HCl salt).1HNMR(CDCl3)δ7.24-7.11(3H，m)，6.97(2H，t，J＝8Hz)，6.79(1H，t，J＝8Hz)，6.65(1H，d，J＝8Hz)，3.83(1H，bs)，3.68(1H，d，J＝14Hz)，3.43(3H，s)，3.39(1H，d，J＝14Hz)，2.23(1H，bd，J＝14Hz)，2.88-2.72(6H，m)，2.13-1.86(5H，m)，1.56(1H，tt，J＝13，4Hz)，1.37(1H，bd，J＝14Hz).
实施例58顺式-3-(2-甲氧苄氨基)-2-(1-萘基)哌啶(X＝1-萘基)m.p.251℃(盐酸盐)，1HMR(盐酸盐，CD3OH)δ8.16(1H，d，J＝6Hz)，8.08(1H，d，J＝7Hz)，8.04-7.98(1H，m)，7.94-7.86(1H，m)，7.71(1H，t，J＝8Hz)，7.64-7.61(1H，m)，7.17(1H，t，J＝8Hz)，6.84(1H，d，J＝6Hz)，6.66(2H，t，J＝8Hz)，5.73(1H，bs)，4.06-3.99(1H，m)，3.8-3.74(2H，m)，3.49-3.4(4H，m)，2.72-2.44(3H，m)，6.84(1H，bd，J＝8Hz).
HRMS按C23H26N2O 计算 346.2045;
测得 346.2062。
实施例59顺式-3-(2-甲氧苄氨基)-2-(2-萘基)哌啶(X＝2-萘基)M.p.＞250℃(dec.，HCl salt).1H NMR(CDCl3)δ7.87-7.78(3H，m)，7.69(1H，d，J＝8Hz)，7.5-7.39(2H，m)，7.14(1H，d，J＝8Hz)，7.1(1H，t，J＝8Hz)，6.92(1H，d，J＝8Hz)，6.75(1H t，J＝8Hz)，6.47(1H，d，J＝8Hz)，4.02(1H，d，J＝2Hz)，3.66(1H，d，J＝14Hz)，3.37-3.2(2H，m)，2.97(3H，s)，2.89(1H，bs)，2.88-2.79(1H，m)，2.16(1H，bd，J＝14Hz)，1.98(1H，qt，J＝8，3Hz)，1.63(1H，tt，J＝4，12Hz)，1.43(1H，bd，J＝13Hz).
实施例60顺式-3-(2-甲氧苄氨基)-2-环戊基哌啶(X＝环戊基)M.p.161℃(HCl salt).IR(KBr)νmax 3480，3420，2960，1610，1500，1260，1020cm-1.1HNMR(CDCl3)δ7.48(1H，d，J＝8Hz)，7.17(1H，t，J＝8Hz)，6.9(1H，t，J＝8Hz)，6.8(1H，d，J＝8Hz)，3.78(3H，s)，3.67(1H，d，J＝13Hz)，3.57(1H，d，J＝13Hz)，2.97(1H，bd，J＝13Hz)，2.69-2.64(2H，m)，2.47(1H，t，J＝9Hz)，2.3-2.2(2H，m)，1.75(1H，bd，J＝9Hz)，1.6-1.16(7H，m)，1.0-0.9(1H，m).13C NMR(CDCl3)δ157.9，130.6，128.5，127.5，120.2，110，61.3，59.2，55.1，47.9，47.2，39，29.2，27.3，26.2，25.8，24.1，23.1.
HRMS按C18H28N2O 计算 288.2201;
测得 288.2172。
按类似于实施例1描述的方法，制得了实施例61-62具有下述通式结构的标题化合物
实施例615-(2-甲氧苄氨基)-1-氮杂-螺〔5.5〕十一烷(n＝2)IR(KRr)max 2940，1605，1580，1500，1460，1250，1020cm-1.1H NMR(CDCl3)δ7.27-7.18(2H，m)，6.89(1H，t，J＝8Hz)，6.84(1H，d，J＝8Hz)，3.86(1H，d，J＝14Hz)，3.82(3H，s)，3.68(1H，d，J＝14Hz)，2.74-2.68(2H，m)，2.25-2.08(1H，m)，1.81-1.25(13H，m).
HRMS按C18H28N2O 计算 288.2202;
测得 288.2182。
实施例6210-(2-甲氧苄氨基)-6-氮杂-螺〔4.5〕癸烷(n＝1)M.p.247℃(HCl salt).IR(KBr)max 2960，2700，1605，1580，1500，1480，1260，1030cm-1.1H NMR(CDCl3)δ7.23-7.18(2H，m)，6.89(1H，t，J＝8Hz)，6.84(1H，d，J＝8Hz)，3.89(1H，d，J＝14Hz)，3.83(3H，s)，3.66(1H，d，J＝14Hz)，2.76-2.7(2H，m)，2.31(1H，dd，J＝8，3Hz)，1.81-1.24(12H，m).
HRMS按C17H26N2O 计算 274.2085;
测得 274.2057。
实施例63顺式-3-(2-甲氧苄氨基)-2-苯基哌啶A.4-苯基-1-(叔丁基二甲基甲硅烷基)吖丁啶-2-酮将4-苯基吖丁啶-2-酮(10.4g，71mmol)〔参见Graf，Chem.Ber.，111(1963);Durst et.al.，J.Org.Chem.35，2043(1970)〕溶于DMF(200ml)中，并用叔丁基二甲基氯代甲硅烷(12.8g，85mmol)和三乙胺(11.8ml，85mmol)处理，室温下搅拌16小时后溶于乙醚(500ml)中，分别用1N盐酸(1×100ml)、水(2×50ml)和盐水(1×50ml)洗该醚液，用无水硫酸镁干燥，蒸发，残余物经SiO2胶柱闪层析，用含15%乙酸乙酯的己烷洗脱，得4-苯基-1-(叔丁基二甲基甲硅烷基)吖丁啶-2-酮(18.4g，99%)，油状物，静置固化。
1H NMR(CDCl3)δ7.37-7.29(5H，m)，4.51(1H，dd，J＝6，3Hz)，3.5(1H，dd，J＝16，6Hz)，2.93(1H，dd，J＝16，3Hz)，0.9(3H，s)，0.89(9H，s)，0.19(3H，s).
B.3-(3′-氯丙基)-4-苯基-1-(叔丁基二甲基甲硅烷基)吖丁啶-2-酮于-50℃充氮下，将新制备的二乙基氨基锂的THF溶液(1M，44ml，45mmol)迅速加入搅拌下的4-苯基-1-(叔丁基二甲基甲硅烷基)吖丁啶-2-酮(9.75g，37mmol)的THF(100ml)溶液中，于-50℃搅拌15分钟后加入1-溴-3-氯丙烷(7.4ml，75mmol)的THF(20ml)溶液，再于-50℃搅拌15分钟，之后，加入氯化铵饱和水溶液，提取入乙醚(2×300ml)中，用饱和的氯化钠水溶液洗醚液，用硫酸镁干燥，浓缩，得残余物(17.0g)经SiO2柱层析，用含5%乙酸乙酯的己烷洗脱，得3-(3′-氯丙基)-4-苯基-1-(叔丁基二甲基甲硅烷基)吖丁啶-2-酮，油状物(7.6g，58%)1H NMR(CDCl3)δ7.2-7.4(1H，m)，4.18(1H，d，J＝2.5Hz)，3.5(2H，t，J＝5Hz)，3.04(1H，dt，J＝2.5，7.5Hz)，1.7-2.05(4H，m)，0.9(9H，s)，0.2(3H，s).
C.顺式-2-苯基哌啶-3-羧酸甲酯将3-(3′-氯丙基)-4-苯基-1-(叔丁基二甲基甲硅烷基)吖丁啶-2-酮(3.07g，9.0mmol)溶于10%硫酸甲醇液中，回流16小时后冷却，用碳酸氢钠中和硫酸，用乙醚提取(2×200ml)，用水洗(2×50ml)，无水硫酸镁干燥，蒸发，得基本纯的5-氯-2-甲氧羰基-1-苯基戊-1-基胺，油状物(2.11g)。将上述的5-氯-2-甲氧羰基-1-苯基戊-1-基胺溶于二甲基甲酰胺(DMF)(20ml)中，加入碘化钠(2.11g)和碳酸氢钠(2.11g)，回流15分钟，冷却，用乙醚提取(200ml)，用水(2×50ml)洗醚液，无水硫酸镁干燥，蒸去醚，得色谱纯的顺式2-苯基哌啶-3-羧酸甲酯，油状物(1.54g，78%)1H NMR(CDCl3)δ7.31-7.5(5H，m)，3.95(1H，d，J＝3.5Hz)，3.42(3H，s)，3.39-3.30(1H，m)，3.01-2.93(1H，m)，2.84-2.74(1H，m)，2.22-2.11(1H，m)，1.90-1.66(3H，m)，1.53-1.46(1H，m).
D.顺式-2-苯基哌啶-1-(苄氧羰基)-3-羧酸甲酯于25℃将顺式-2-苯基哌啶-3-羧酸甲酯(1.54g，7.0mmol)，三乙胺(1.5ml，11.0mmol)和氯甲酸苄酯(1.5ml，11.0mmol)混合于二氯甲烷(45ml)中，并搅拌15小时，将反应混合物溶于100ml乙醚中，用水洗(2×50ml)，无水硫酸镁干燥，减压除去溶剂得残余物，于SiO2柱上闪层析，用1∶1乙酸乙酯/己烷洗脱，得顺式-2-苯基哌啶-1-(苄氧羰基)-3-羧酸甲酯，油状物(1.91g，77%)。
1H NMR(CDCl3)δ7.34-7.12(10H，m)，5.97(1H，bd)，5.30-5.1(1H，m)，5.17(1H，s)，4.15-3.90(1H，m)，3.59(3H，s)，2.98-2.91(1H，m)，2.75(1H，bt，J＝12Hz)，2.14-2.00(2H，m)，1.85-1.48(2H，m).
13C NMR(CDCl3)δ172.9，138.3，126.7，128.5，128.0，127.9，127.3，67.4，54.6，51.8，39.7，25.1，21.5.
E.顺式-2-苯基哌啶-1-(苄氧羰基)-3-羧酰胺于-5℃将2M三甲基铝己烷液(15.6ml，31mmol)慢慢加入氯化铵(1.66g，31mmol)和苯(60ml)的混悬液中，加完后升至室温，搅拌1小时至无气体逸出为止。加入顺式-2-苯基哌啶-1-(苄氧羰基)-3-羧酸甲酯(2.2g，6.2mmol)的苯(10ml)溶液，于50℃保温16小时，冷至室温，用5%HCl小心地终止反应，用硅藻土(商品名Celite)过滤，残余物用二氯甲烷洗(200ml)，分出有机层，将水层调至碱性，用二氯甲烷(200ml)提取，合并有机相，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩，将残余物混悬于1∶1乙醚/环戊烷中，得顺式-2-苯基哌啶-1-(苄氧羰基)-3-甲酰胺，白色固体(1.4g，66%)、mp171℃1H NMR(CDCl3)δ7.35-7.28(10H，m)，5.86(1H，d，J＝4.9Hz)，5.66-5.58(1H，m)，5.48-5.37(1H，m)，5.21(1H，d，J＝12Hz)，5.13(1H，d，J＝12Hz)，4.02(1H，bd，J＝13Hz)，2.9-2.74(2H，m)，2.11-1.98(2H，m)，1.86-1.76(1H，m)，1.66-1.5(1H，m).
HRMS按C20H22N2O3计算 338.1630;
测得 338.1634F.顺式-1-(苄氧羰基)-3-氨基-2-苯基哌啶将顺式-2-苯基哌啶-1-(苄氧羰基)-3-甲酰胺(1.4g，4.1mmol)于50℃溶于无水叔丁醇(40ml)中，加入四乙酸铅(1.9g，于50℃溶于无水叔丁醇(40ml)中，加入四乙酸铅(1.9g，4.3mmol)，生成的棕色反应混合物回流0.5小时，在一小时期间再加入四乙酸铅(1.9g，4.3mmol)，将反应混合物注入1N冷盐酸中，用硅藻土过滤，水相用乙酸乙酯提取(3×100ml)，合并有机层，相继用水、5%氢氧化钠液、水及盐水洗，无水硫酸镁干燥，减压除去溶剂，残余物于SiO2柱上层析，用含25%乙酸乙酯的己烷洗脱，得色谱纯的顺式-1-(苄氧羰基)-3-(N-叔丁氧羰基)-2-苯基哌啶(1.1g)，油状物。将其溶于乙酸乙酯(20ml)中，通入氯化氢气5分钟，将反应混合物溶于氨水中，用二氯甲烷(2×200ml)提取，合并有机层，干燥，蒸发，得纯的顺式-1-(苄氧羰基)-3-氨基-2-苯基哌啶、油状物(0.830g，65%)。
顺式-1-(苄氧羰基)-3-(N-叔丁氧羰基)-2-苯基哌啶1H NMR(CDCl3)δ7.39-7.16(10H，m)，5.46(1H，bd，J＝6Hz)，5.13(1H，d，J＝13Hz)，4.98(1H，d，J＝13Hz)，4.14-3.93(2H，m)，3.23(1H，bt)，1.9-1.5(5H，m)，1.39(9H，s).
顺式-1-(苄氧羰基)-3-氨基)-2-苯基哌啶1H NMR(CDCl3)7.42-7.36(2H，m)，7.32-7.12(8H，m)，5.26(1H，d，J＝5Hz)，5.07(1H，d，J＝12Hz)，4.95(1H，d，J＝12Hz)，4.06(1H，bd，J＝12，5Hz)，3.12-3.08(2H，m)，1.88-1.53(4H，m).
G.顺式-3-(2-甲氧苄氨基)-2-苯基哌啶将顺式-1-(苄氧羰基)-3-氨基-2-苯基哌啶(0.78g 2.5mmol)溶于甲醇(25ml)，用含盐酸的甲醇调pH至5，加入压碎的分子筛(1.0g)、氰基硼氢化钠(0.163g，2.5mmol)和邻甲氧基苯甲醛(0.411g，3.0mmol)，室温下搅拌16小时，经硅藻土(商品名Celite)，滤液溶于氢氧化铵水溶液中，用二氯甲烷(3×60ml)提取，无水硫酸镁干燥，减压除去溶剂，得油状残余物(1.18g)。将其溶于乙醇(27ml)中，加入10%钯-炭(1.2g)和甲酸铵(0.864g，14mmol)，于25℃搅拌16小时，用硅藻土过滤，并用乙醇(50ml)和二氯甲烷(100ml)洗硅藻土。减压除去溶剂得固体，将其溶于氨水中，用二氯甲烷(3×60ml)提取，合并有机相，用无水硫酸镁干燥，减压蒸去溶剂，得黄色油，用乙醚-HCl处理之，分离得到顺式-3-(2-甲氧苄氨基)-2-苯基哌啶(728mg，83%)，白色固体，于乙醇/甲醇中结晶得标题化合物的盐酸盐(0.58g，m.p.250℃)。
实施例64(+)-S，S-顺式-3-(2-甲氧苄氨基)-2-苯基哌啶按实施例63的方法，用对映体纯的(+)-R-4-苯基吖丁啶-2-酮为原料制备了标题化合物。
m.p.249℃(分解，盐酸盐)，〔α〕D＝+77°(C＝1，CH3OH)。
实施例65(-)-R，R-顺式-3-(2-甲氧苄氨基)-2-苯基哌啶按实施例63的方法，以对映体纯的(-)-S-4-苯基吖丁啶-2-酮为原料，制备了标题化合物。
m.p.251℃(分解，盐酸盐)，〔α〕D＝-79°(C＝1，CH3OH)。
按类似于实施例1描述的方法，制得了实施例66-70的标题化合物，它们具有下述通式结构
实施例66反式-3-(2-氯苄氨基)-2-苯基哌啶(R1＝H，X＝2-Cl)M.p.＞255℃(dec.，HCl salt).1H NMR(CDCl3)δ7.42-7.02(9H，m)，3.69(1H，d，J＝13.9Hz)，3.56(1H，d，J＝13.8Hz)，3.80(1H，d，J＝9.1Hz)，3.09(1H，bd，J＝11.4Hz)，2.75(1H，dt，J＝11.8，2.9Hz)，2.62-2.54(1H，m)，2.29-2.23(1H，m)，1.79-2.23(2H，m)，1.34-1.24(1H，m).
HRMS按C18H21N2Cl 计算 300.1392;
测得 300.1387。
实施例67顺式-3-苄氨基-2-(3-三氟甲基苯基)哌啶(R1＝3-CF3，X＝H).M.p.＞270℃(dec.，HCl salt).1H NMR(HCl salt，MeOH-CDCl3)δ8.85(2H，bs)，8.74-8.44(2H，m)，8.21(1H，2)，8.16-8.02(4H，m)，5.97(1H，bs)，4.86(1H，bs)，4.58(1H，t，J＝10Hz)，4.46-4.36(2H，m)，4.2-4.14(2H，m)，3.24-3.08(3H，m)，2.75(1H，bd，J＝10Hz).
HRMS按C19H21N2F3计算 296.1889;
测得 296.1904。
实施例68顺式-3-苄氨基-2-苯基哌啶(R1＝H，X＝H)m.p.250℃(分解，盐酸盐)1H-NMR(CDCl)δ6.94-7.4(10H，m)，3.89(1H，d，J＝2.3Hz)，3.52(1H，d，J＝13Hz)，3.32(1H，d，J＝13Hz)，3.25(1H，bd，J＝12Hz)，2.88(1H，d，J＝2.5Hz)，2.78(1H，dt，J＝12，3Hz)，2.4(1H，d，J＝12Hz)，1.8-1.98(1H，m)，1.6(1H，d，J＝12，2.5Hz)，1.42(1H，d，J＝12Hz).
实施例69反式-3-(2-甲氧苄氨基)-2-苯基哌啶(R1＝H，X＝2-OMe)。
M.p.＞250℃(dec.，HCl salt).1H NMR(CDCl3)δ7.29-7.24(5H，m)，7.14(1H，t，J＝8Hz)，6.97(1H，d，J＝8Hz)，6.81(1H，t，J＝8Hz)，6.67(1H，d，J＝8Hz)，3.68(1H，d，J＝14Hz)，3.47(1H，d，J＝14Hz)，3.39(3H，s)，3.38-3.34(1H，m)，3.06(1H，bd，J＝14Hz)，2.73(1H，td，J＝9，3Hz)，2.51(1H，td，J＝8，3Hz)，2.32-2.2(1H，m)，1.76-1.5(2H，m)，1.36-1.2(1H，m).MS(M+298.18).
实施例70顺式-3-苄氨基-2-(4-苯基苯基)哌啶(R1＝4-ph X＝H)。
M.p.＞268℃(HCl salt).1H NMR(CD3OH，HCl salt)δ7.8(4H，m)，7.59(2H，d，J＝5Hz)，7.40(2H，t，J＝3Hz)，7.38＝7.24(6H，m)，4.98(1H，bs)，3.98(1H，bs)，3.87(1H，d，J＝10Hz)，3.68-3.58(2H，m)，3.34-3.22(3H，m)，2.46-2.16(3H，m)，2.01-1.90(1H，m).
HRMS按C24H26N2计算 342.2096;
测得 342.2057。
按类似于实施例1描述的方法制得了实施例71-75具有下式结构通式的标题化合物
实施例71顺式-3-(2-甲氧苄氨基)-2-(3-噻吩基)哌啶(X＝3-噻吩基)M.p.＞239℃(HCl salt).1H NMR(CDCl3)δ7.25-7.11(3H，m)，7.03(1H，dd，J＝7.3，1.7Hz)，6.85-6.82(2H，m)，6.73(1H，d，J＝8.2Hz)，3.94(1H，bs)，3.73(1H，d，J＝13.7Hz)，3.57(3H，s)，3.45(1H，d，J＝13.7Hz)，3.20(1H，bd，J＝10.4Hz)，2.82(1H，d，J＝2.7Hz)，2.76(1H，dt，J＝12.5，3.1Hz)，2.11(1H，bd，J＝13.4Hz)，1.97-1.84(1H，m)，1.57(1H，tt，J＝13.4，3.5Hz)，1.36(1H，bd，J＝13.2Hz).
HRMS按C17H22N2OS 计算 302.1535;
测得 302.1444。
实施例72顺式-3-(2-甲氧苄氨基)-2-苄基哌啶(X＝苄基)M.p.＞241℃(HCl salt).1H NMR(CDCl3)δ7.37(1H，dd，J＝7.3，1.6Hz)，7.29-7.2(6H，m)，6.93(1H，dt，J＝7.4，1.0Hz)，6.88(1H，dd，J＝8.2，0.7Hz)，3.89(1H，d，J＝13.5Hz)，3.85(1H，s)，3.70(1H，d，J＝13.5Hz)，3.00-2.89(2H，m)，2.82(1H，s)，2.79(1H，d，J＝3.6Hz)，2.71-2.67(1H，m)，2.57(1H，dt，J＝10.7，3.2Hz)，1.97-1.92(1H，m)，1.75-1.63(1H，m)，1.44-1.36(2H，m).
HRMS按C20H26N2O 计算 310.2045;
测得 310.2073。
实施例73顺式-3-(2-甲氧苄氨基)-2-环己基哌啶(X＝环己基)M.p.＞225℃(HCl salt).1H NMR(CDCl3)δ7.13-7.31(2H，m)，6.9(1H，t，J＝8Hz)，6.82(1H，d，J＝9Hz)，3.9(1H，d，J＝14Hz)，3.81(3H，s)，3.6(1H，d，J＝15Hz)，3.11(1H，bd，J＝9Hz)，2.72(1H，bs)，2.6(1H，t，J＝10Hz)，2.19(1H，d，J＝9Hz)，2.11(1H，bd，J＝12Hz)，2.01-1.53(1H，m)，1.38-1.04(6H，m)，0.92-0.65(2H，m.)HRMS按C19H30N2O 计算 302.2358;
测得 302.2352。
实施例74
顺式-3-(2-甲氧苄氨基)-2-叔丁基哌啶(X＝叔丁基)Mp.＞251℃(HCl salt).1H NMR(CDCl3)δ7.33(1H，dd，J＝7.3，1.6Hz)，7.21(1H，dd，J＝7.8，1.7Hz)，6.90(1H，dt，J＝7.4，0.95Hz)，6.84(1H，d，J＝8.2Hz)，3.91(1H，d，J＝13.6Hz)，3.81(3H，s)，3.55(1H，d，J＝13.6Hz)，3.13(1H，bd，J＝12.1Hz)，2.88(1H，bs)，2.61(1H，dt，J＝12.3，2.9Hz)，2.19(1H，d，J＝1.9Hz)，2.12(1H，bd，J＝12.9Hz)，1.76-1.66(1H，m)，1.35-1.22(2H，m)，9.95(9H，s).
HRMS按C17H28N2O 计算 276.2201;
测得 276.2217。
实施例75顺式-3-(2-甲氧苄氨基)-2-(3-呋喃基)-哌啶(X＝3-呋喃基)M.p.＞247℃(HCl salt).1H NMR(CDCl3)δ7.34(2H，d，J＝1.4Hz)，7.19(1H，dt，J＝7.7，1.7Hz)，7.11(1H，dd，J＝7.3，1.6Hz)，6.85(1H，t，J＝7.4Hz)，6.77(1H，d，J＝8.1Hz)，6.15(1H，td，J＝1.2Hz)，3.8(2H，d，J＝14.0Hz)，3.65(3H，s)，3.54(1H，d，J＝13.6Hz)，3.14(1H，bd，J＝12.7Hz)，2.75(2H，dt，J＝12.1，3.2Hz)，2.09(1H，bd，J＝13.6Hz)，1.93-1.83(1H，m)，1.54(1H，tt，J＝13.2，3.5Hz)，1.36(1H，bd，J＝13.1Hz).
HRMS按C17H22N2O2计算 286.1681;
测得 286.1682。
实施例76顺式-3-(2-甲氧苄氨基)-2-苯基氮杂环庚烷按实施例63的方法，以(±)-4-苯基吖丁啶-2-酮为起始原料，并用方法B中的1-溴-4-氯丁烷代替1-溴-3-氯丙烷，制得了标题化合物，m.p.230℃(分解，盐酸盐)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.21(m，1H)，1.55(m，1H)，1.80(m，5H)，2.75(m，1H)，3.06(m，1H)，3.36(m，1H)，3.39(s，1H)，3.45(d，1H，J＝13Hz)，3.50(m，1H)，6.62(d，1H，J＝6Hz)，6.76(t，1H，J＝6Hz)，6.91(d，1H，J＝6Hz)，7.12(m，2H)，7.22(m，4H).
HRMS按C20H27N2O 计算 311.2124;
测得 311.2132;
按类似于实施例1描述的方法制备了实施例77-81具有下述通式结构的标题化合物
1H-NMR δ(CDCl3，300MHz)7.1-7.45(m，10H)，3.81(dd，J＝13Hz，1H)，3.71(s，1H)，3.66(dd，J＝13Hz，1H)，3.05-3.1(m，1H)，2.78(dt，J＝3 and 11Hz，1H)，1.4-2.0(m，4H)，1.15(s，3H).13C-NMR(CDCl3)δ141.6，141.1，128.8，128.3，127.83，127.81，127.3，126.6，70.0，65.9，54.8，47.9，45.5，37.1，23.5，18.9 and 15.3.
元素分析C19H24N2·2HCl·1/8H2O计算值C，64.18;H，7.44;N，7.88;
测定值C，64.12;H，7.36;N，7.85。
HRMS按C19H24N2计算 280.1930;
测得 280.1932。
实施例783β-(苄氨基)-3α-甲基-2β-苯基哌啶(R＝CH3，X＝H)m.p.238℃(HCl盐)1H-NMR δ(CDCl3，300MHz)7.1-7.4(m，10H)，3.64(dd，J＝13Hz，1H)，3.52(dd，J＝13Hz，1H)，3.50(s，1H)，3.13-3.18(m，1H)，2.73(dt，J＝12 and 3Hz，1H)，2.1(bd，J＝13.8Hz，1H)，1.45-1.52(m，1H)，1.25-1.4(m，1H)，0.93(s，3H).13C-NMR(CDCl3)δ142.1，141，129.1，128.1，127.9，127.5，127，126.4，72.1，53.3，47.9，45.3，34.5，24.7，22.5.
HRMS按C19H24N2计算 280.1930;
测得 280.1930。
实施例793α-(2-甲氧苄氨基)-3β-甲基-2β-苯基哌啶(R＝CH3，X＝OCH3)m.p.233℃(HCl盐)1H-NMR δ(CDCl3，300MHz)7.15-7.46(m，7H)，6.85(dt，J＝7 and 1Hz，1H)，6.74(d，J＝8Hz，1H)，3.7(s，1H)，3.68(dd，J＝13Hz，1H)，3.6(s，3H)，3.16(m，1H)，2.76(dt，J＝3 and 11Hz，1H)，1.97(bd，J＝11Hz，1H)，1.55-1.83(m，3H)，1.14(s，3H)，HRMS按C20H26N2O计算 310.2046;
测得 310.2038。
实施例803β-(2-甲氧苄氨基)-3α-甲基-2β-苯基哌啶(R＝CH3，X＝OCH3)m.p.242℃(HCl盐)1H-NMR δ(CDCl3，300MHz)7.15-7.4(m，7H)，6.91(dt，J＝7 and 1Hz，1H)，6.81(d，J＝8Hz，1H)，3.73(s，3H)，3.63(dd，J＝13Hz，1H)，3.52(s，1H)，3.5(dd，J＝13Hz，1H)，3.13-3.21(m，1H)，2.75(dt，J＝12 and 3Hz，1H)，2.16(bd，J＝14Hz，1H)，1.73-1.91(m，1H)，1.48(bd，J＝13Hz，1H)，1.33(dt，J＝14 and 4Hz，1H)，0.93(s，3H).
HRMS按C20H26N2O 计算 310.2045;
测得 310.2092。
实施例813α-(2-甲氧苄氨基)-5β-甲基-2β-苯基哌啶(R＝CH3，X＝OCH3)M.p.208℃(dec.).
1H-NMR δ(CDCl3，300MHz)7.22-7.31(m，5H)，7.16(dt，J＝7 and 1Hz，1H)，6.99(dd，J＝8 and 1Hz，1H)，6.81(dt，J＝8 and 1Hz，1H)，6.69(bd，J＝8Hz，1H)，3.66(dd，J＝13，1H)，3.46(dd，J＝13Hz，1H)，3.43(s，3H)，3.36(d，J＝9Hz，1H)，2.97(dd，J＝11 and 3Hz，1H)，2.67-2.86(m，2H)，1.97-2.09(m，1H)，1.43-1.58(m，2H)，1.13(d，J＝7Hz，3H).
HRMS按C20H26N2O 计算 310.2046;
测得 310.2045。
实施例823β-(3-噻吩基甲氨基)-2β-(3-噻吩基)哌啶按实施例1描述的相似方法制得了标题化合物。
m.p.262℃(HCl盐)
1H-NMR δ(CDCl3，300MHz)7.05-7.3(m，3H)，6.97(dd，J＝5 and 1Hz，1H)，6.88(m，1H)，6.77(dd，J＝5 and 1Hz，1H)，3.98(d，J＝2Hz，1H)，3.6(dd，J＝14，1H)，3.44(dd，J＝14Hz，1H)，3.16-3.21(m，1H)，2.89-2.92(m，1H)，2.76(dt，J＝12 and 3Hz，1H)，1.3-2.1(m，4H).13C-NMR(CDCl3)δ144.1，142，127.5，126.2，125.7，125.3，120，120.3，61.2，54.8，47.5，46.4，28.7，20.5.
HRMS按C14H18N2S2计算 278.0906;
测得 278.0922。
元素分析计算值C，47.86;H，5.74;N，7.97;
测定值C，47.87;H，5.79;N，7.61。
实施例82-A按类似于实施例1描述的方法制备了标题化合物。
反式-3-苄氨基-2-苯基哌啶(R＝X＝H)m.p.269℃(分解，HCl盐)1H-NMR δ(CDCl3，300MHz)6.9-7.4(m，10H)，3.63(dd，J＝13Hz，1H)，3.42(dd，J＝13Hz，1H)，3.38(d，J＝7.4Hz，1H)，3.07(bdt，J＝11.6Hz，1H)，2.14-2.24(m，1H)，1.56-1.8(m，3H)，1.2-1.38(m，1H).
HRMS按C18H22N2计算 266.1783;
测得 266.1764。
实施例83顺式-(2S，3S)-1-〔4，4-双(4-氟苯基)丁基〕-3-(2-甲氧苄基)氨基-2-苯基哌啶二甲磺酸盐按类似于实施例2的方法制备了标题化合物。
C35H38F2N2O·2CH3SO3H，mp.55-60℃(41%).
1H NMR(CDCl3)δ1.20-1.80(m，4H)，1.92-2.20(m，4H)，2.40(m，1H)，2.46-2.66(m，2H)，3.14(m，1H)，3.25(s，3H)，3.45(s，1H)，3.60-3.82(m，4H)，4.32(m，1H)，6.60(d，1H)，6.78-6.95(m，5H)，7.00(d，1H)，7.06-7.24(m，5H)，7.26-7.42(m，5H).
MS(m/e，%)540(5，M+)，364(100)，314(15)，148(53)，121(87)，91(90).
实施例84顺式-(2S，3S)-3-(2-甲氧苄基)氨基-2-苯基-1-〔4-(噻吩-2-基)丁-1-基〕哌啶按类似于实施例2的方法制得了标题化合物。
C27H34N2OS，油状物。
1H NMR(CDCl3)δ1.32-1.60(m，6H)，2.8-2.9(m，1H)，1.96-2.3(m，4H)，2.50-2.72(m，4H)，3.16-3.38(m，3H)，3.40(s，3H)，3.65-3.80(m，1H)，6.59-6.76(m，3H)，6.81-6.88(m，2H)，7.02-7.12(m，2H)，7.20-7.38(m，5H).
MS(m/e，%)434(60，M+)，271(31)，258(100)，121(32)，91(35).
按类似于实施例1描述的方法制备了实施例85-89的标题化合物。
实施例85顺式-3-(5-氯-2-甲氧苄基)氨基-2-(3-氟苯基)哌啶二甲磺酸盐C19H22ClFN2O·2CH3SO3H 吸潮性固体，(34%)。
1H NMR(CDCl3)δ1.40(m，1H)，1.60(m，1H)，1.78(s，2H)，1.87(m，1H)，2.09(m，1H)，2.79(m，2H)，3.25(m，1H)，3.36(d，1H)，3.51(s，3H)，3.62(d，1H)，3.87(d，1H，J＝2Hz)，6.61(d，1H，J＝8.7Hz)，6.89-7.12(m，5H)，7.22-7.31(m，1H).
MS-FAB(m/e，%)349(100，M+)，351(35)，178(25)，155(29)，119(31).
实施例86顺式-3-(2，5-二甲氧基苄基)氨基-2-(3-甲氧苯基)哌啶二盐酸盐1H NMR(CDCl3，游离碱)δ1.42(m，1H)，1.60(m，1H)，1.83-2.20(m，4H)，2.72-2.87(m，2H)，3.27(m，1H)，3.40(d，1H)，3.43(s，3H)，3.65(d，1H)，3.72(s，3H)，3.77(s，3H)，3.86(d，1H)，6.58-6.70(m，2H)，6.73-6.88(m，3H)，7.18-7.28(m，2H).
MS-FAB(m/e，%)357(100，M+)，190(18)，151(26)，119(29).
实施例87顺式-3-(2，5-二甲氧苄基)氨基-1-乙基-2-(3-氟苯基)哌啶二甲磺酸盐C22H29FN2O2·2CH3SO3H，油状物1H NMR(CDCl3，游离碱)δ0.97(t，3H)，1.5(m，2H)，1.86-2.15(m，5H)，2.55-2.70(m，2H)，3.23(m，1H)，3.32(s，1H)，3.40(d，1H)，3.50(s，3H)，3.68(d，1H)，3.70(s，3H)，6.58-6.70(m，3H)，6.93(m，1H)，7.10(dd，2H)，7.25(m，1H).
MS-FAB(m/e，%)373(100，M+)，359(10)，206(46).
实施例88顺式-3-(5-氯-2-甲氧苄基)氨基-2-(3-甲氧苯基)哌啶二盐酸盐1H NMR(CDCl3，游离碱)δ1.40(m，1H)，1.58(m，1H)，1.80-2.15(m，4H)，2.78(m，2H)，3.25(m，1H)，3.32(d，1H)，3.46(s，3H)，3.63(d，1H)，3.75(s，3H)，3.85(d，1H)，6.58(d，1H)，6.75-6.88(m，3H)，6.95(d，1H)，7.08(dd，1H)，7.20(t，1H).
13C NMR(CDCl3，游离碱)δ20.1，28.2，46.1，47.6，54.7，55.0，55.1，63.9，110.8，111.1，112.8，118.5，124.8，127.2，129.13，129.18，130.2，143.9，156.0，159.6.
实施例89顺式-3-(5-氯-2-甲氧苄基)氨基-2-(3-氯苯基)哌啶二盐酸盐1H NMR(d6-DMSO，2HCl salt)δ1.39-1.65(m，3H)，1.87(m，4H)，2.13(d，1H)，2.77(t，2H)，3.21-3.66(m，6H)，3.84(s，1H)，6.60(d，1H，J＝8.7Hz)，6.94(d，1H，J＝2.6Hz)，7.07-7.27(m，5H).
实施例90(+)-(2S，3S)-3-氨基-2-苯基哌啶将10g10%钯-炭、100ml甲醇、150ml乙醇、3.5ml浓盐酸和5g实施例64标题化合物的盐酸盐放于烧瓶中，在氢气(40psi)压力下振摇过夜，再加入5g催化剂，在氢气压力下振摇3天，用水稀释，硅藻土过滤，用水洗硅藻土，滤液浓缩除去大部分醇，剩下的液体用氯仿提取，硫酸钠干燥，浓缩得2.16g标题化合物〔α〕D(HCl盐)＝+62.8°(C＝0.46，MeoH)1H NMR(CDCl3)δ1.68(m，4H)，2.72(m，1H)，2.95(m，1H)，3.16(m，1H)，3.80(d，1H，J＝3)，7.24(m，5H).
HRMS按C11H16N2计算 176.1310;
测得 176.1309。
元素分析C11H16N2·2HCl·1/3H2O计算值C，51.78;H，7.36;N，10.98;
测定值C，51.46;H，7.27;N，10.77。
实施例91(+)-(2S，3S)-3-(2，5-二甲氧苄基)氨基-2-苯基哌啶充氮下，将600mg(3.4mmol)(+)-(2S，3S)-3-氨基-2-苯基哌啶，8ml乙酸和622mg(3.7mmol)2，5-二甲氧基苯甲醛加入圆底烧瓶中，搅拌30分钟，加入1.58g(7.5mmol)三乙酰氧基硼氢化钠，室温下搅拌过夜，浓缩，用1M NaoH液碱化，二氯甲烷提取，硫酸钠干燥，浓缩得528mg无色油，将其溶于二氯甲烷中，加入氯化氢饱和的乙醚液，过滤收集生成的白色固体，并将其溶于异丙醇中于60℃搅拌2小时，过滤得414mg标题化合物的盐酸盐。用二氯甲烷提取最初的碱液，用硫酸钠干燥，浓缩，又得400mg产物。〔α〕D(HCl盐)＝+60.5°(C＝0.58，CH3OH)。
1H NMR(CDCl3)δ1.38(m，1H)，1.58(m，1H)，1.88(m，1H)，2.13(m，1H)，2.78(m，2H)，3.25(m，1H)，3.36(d，1H，J＝18)，3.44(s，3H)，3.62(d，1H，J＝18)，3.72(s，3H)，3.88(d，1H，J＝3)，6.62(m，3H)，7.24(m，5H).
MSm/z 326(M+)元素分析C20H26N2O2·2HCl·0.25H2O计算值C，59.48;H，7.11;N，6.93;
测定值C，59.33;H，6.91;N，7.23。
实施例923-(2-甲氧基-5-甲基苄基)氨基-2-苯基哌啶A.3-(2-甲氧基-5-甲基苄基)氨基-2-苯基吡啶充氮下，将1.5g(10mmol)2-甲氧基-5-甲基苯甲醛和22ml乙酸加入圆底烧瓶中，于冰浴冷却下将3.6g(17mmol)三乙酰氧基硼氢化钠一点一点地加入，室温下搅拌过夜，浓缩，并于NaOH水溶液和二氯甲烷中分配，分出有机层，水层用二氯甲烷提取，合并有机层，用硫酸钠干燥，浓缩得2.5g棕色油，经柱闪层析纯化，用5∶1己烷/乙酸乙酯洗脱，得1.65g标题化合物，黄色油。
1H NMR(CDCl3)δ2.22(s，3H)，3.72(s，3H)，4.24(d，2H，J＝4)，4.73(broad t，1H)，6.70(d，1H，J＝5)，7.0(m，4H)，7.33(m，1H)，7.44(m，2H)，7.59(d，2H，J＝4)，7.99(d，1H，J＝1).
B.3-(2-甲氧基-5-甲基苄基)氨基-2-苯基哌啶将600mg实施例92A制得的标题化合物(1.97mmol)，32ml乙醇，118μl(2.07mmol)乙酸和30mg氧化铂放于烧瓶中，在氢气(约40psi)压力下振摇30小时，在此期间，再加入氧化铂(270mg)和酸(约18ml)。用硅藻土(商品名为Celite)过滤，并用乙醇洗滤饼，滤液浓缩，残余物于二氯甲烷和1M NaOH液中分配，分出有机相，水相用二氯甲烷提取，合并有机相，用硫酸钠干燥，浓缩得540mg黄色油，将油于二氯甲烷和1M HCl液中分配，分出水相，有机相用1M HCl提取，合并水相提取液，用二氯甲烷洗，并用1M NaOH碱化后用二氯甲烷提取，用硫酸钠干燥，浓缩，得到的油经柱闪层析纯化，用含4.5-5%甲醇的氯仿液洗脱，得110mg标题化合物。将其转变成盐酸盐，m.p.245-247℃。
M.P.245-247℃.
1H NMR(CDCl3)δ1.30-1.42(m，1H)，1.48-1.98(m，2H)，2.04-2.16(m，1H)，2.18(s，3H)，2.68-2.70(m，2H)，3.18-3.30(m，1H)，3.35(d，1H，J＝12)，3.40(s，3H)，3.58(d，1H，J＝12)，3.85(d，1H，J＝3)，6.53(d，1H，J＝8)，6.71(d，1H，J＝2)，6.88(dd，1H，J＝4，10)，7.14-7.26(m，5H).
HRMS按C20H26N2O 计算 310.2041;
测得 310.2024。
元素分析C20H26N2O·2HCl·1.2H2O计算值C，59.31;H，7.56;N，6.92;
测定值C，59.31;H，7.40;N，6.85。
实施例93(2S，3S)-1-(3-氰基丙-1-基)-3-(2-甲氧苄基)氨基-2-苯基哌啶按类似于实施例2的方法，用4-溴丁腈代替烯丙基溴，制备了标题化合物。
M.P.63-67℃(dec).
1H NMR(CDCl3)δ1.40(m，2H)，1.80(m，6H)，2.12(m，1H)，2.28(m，1H)，2.52(m，2H)，3.08(m，1H)，3.21(d，1H，J＝3)，3.34(d，1H，J＝13)，3.40(s，3H)，3.60(d，1H，J＝13)，6.58(d，1H，J＝9)，6.68(t，1H，J＝6)，6.78(d，1H，J＝6)，7.02(t，1H，J＝9)，7.20(m，5H).
MSm/z 363(M+)实施例94(2S，3S)-1-(4-氨基丁-1-基)-3-(2-甲氧苄基)氨基-2-苯基哌啶在一烧瓶中将实施例93的标题化合物(1.9g)溶于10ml乙酸中，加入1.9g 5%铂-炭(60%水)，在氢气(40Psi)压力下振摇4小时，用乙醇稀释，用硅藻土过滤，浓缩滤液，将饱和碳酸氢钠水溶液加入残余物中，使PH至约8，用氯仿提取，提取液经硫酸钠干燥和浓缩，得1.6g标题化合物，油状物。
1H NMR(CDCl3)δ1.50(m，8H)，2.02(m，3H)，2.52(m，3H)，3.18(m，1H)，3.26(d，1H，J＝3)，3.32(d，1H，J＝15)，3.43(s，3H)，3.64(d，1H，J＝15)，4.77(br s，2H)，6.60(d，1H，J＝9)，6.71(t，1H，J＝6)，6.82(d，1H，J＝6)，7.07(t，1H，J＝9)，7.26(m，5H).
MSm/z 367(M+)实施例95(2S，3S)-3-(2-甲氧苄基)氨基-1-〔4-(2-萘甲酰氨基丁-1-基)〕-2-苯基哌啶充氮下将100mg(0.27mmol)实施例94的标题化合物和0.5ml二氯甲烷加入圆底烧瓶中，并于冰浴上冷却，加入38μl(0.27mmol)萘甲酰氯，搅拌20分钟，将反应混合物倒入饱和的碳酸氢钠水溶液中，用氯仿提取，硫酸钠干燥，浓缩得150mg油，经闪柱层析纯化(6g硅胶)，用1∶10甲醇/氯仿洗脱，得71mg标题化合物，将其转变成盐酸盐。
M.p.105-107℃(dec.)1H NMR(CDCl3)δ1.50(m，6H)，1.70(m，2H)，2.04(m，3H)，2.60(m，2H)，3.22(m，1H)，3.30(d，1H，J＝1)，3.40(m，5H)，3.68(d，1H，J＝15)，6.28(br s，1H)，6.61(d，1H，J＝9)，6.72(t，1H，J＝6)，6.84(d，1H，J＝6)，7.08(t，1H，J＝9)，7.26(m，5H)，7.52(m，2H)，7.82(m，4H)，8.22(s，1H).
MSm/z 521(M+)实施例96(2S，3S)-3-(2-甲氧苄基)氨基-1-〔(N-萘-2-基甲基)-4-氨基丁-1-基〕-2-苯基哌啶用类似于实施例1B中描述的方法，用甲硼烷二甲基硫化物处理实施例95的标题化合物，制得本标题化合物。
实施例97(2RS，3RS)-1-(5-乙氧羰基戊-1-基)-3-(2-甲氧苄基)氨基-2-苯基哌啶按类似于实施例2的方法，用6-溴己酸甲酯代替烯丙基溴，制备了标题化合物。
M.p.80-95℃.
1H NMR(CDCl3)δ1.12(m，5H)，1.42(m，6H)，1.72(m，1H)，1.98(m，3H)，2.16(t，2H，J＝7)，2.46(m，1H)，2.54(m，1H)，3.15(m，1H)，3.23(m，1H，J＝3)，3.30(d，1H，J＝15)，3.41(s，3H)，3.60(d，1H，J＝15)，4.02(q，2H，J＝6)，6.58(d，1H，J＝9)，6.78(t，1H，J＝6)，6.80(d，1H，J＝6)，7.04(t，1H，J＝9)，7.22(m，5H).
MSm/z 438(M+)实施例98(2RS，3RS)-1-(6-羟基己-1-基)-3-(2-甲氧苄基)氨基-2-苯基哌啶充氮下，将95mg(0.22mmol)实施例97标题化合物和1ml THF放于圆底烧瓶中，于冰/丙酮浴中冷却，加入0.44ml氢化锂铝的乙醚液(1M，0.44mmol)，搅拌10分钟，移去冷却浴，室温下搅拌20分钟，再冷却，小心地加入2M氢氧化钠水溶液0.4ml，室温下搅拌20分钟，加入硫酸钠，搅拌30分钟，抽滤除去固体，浓缩滤液，得粗产物，经闪柱层析(5g硅胶)，用3∶47甲醇/氯仿洗脱，得49mg标题化合物。
m.p.(HCl盐)67-68℃(分解)。
1H NMR(CDCl3)δ1.18(m，4H)，1.42(m，4H)，1.72(m，1H)，2.00(m，5H)，2.50(m，2H)，3.16(m，1H)，3.23(d，1H，J＝3)，3.30(d，1H，J＝15)，3.41(s，3H)，3.52(t，2H，J＝6)，3.62(d，1H，J＝15)，6.58(d，1H，J＝9)，6.69(t，1H，J＝6)，6.81(d，1H，J＝6)，7.05(t，1H，J＝9)，7.22(m，5H).
MSm/z 396(M+)实施例99(2S，3S)-1-(5-羧基戊基)-3-(2-甲氧苄基)氨基-2-苯基哌啶按实施例97的方法，用纯对映体(2S，3S)-3-(2-甲氧苄基)氨基-2-苯基哌啶代替相应的外消旋体，制得了(2S，3S)-1-(5-乙氧羰基戊基)-3-(2-甲氧苄基)氨基-2-苯基哌啶。将250mg上述的酯和8ml 4M HCl放于圆底烧瓶中，60℃加热2小时，浓缩，用乙醚和用异丙醇/乙醚研磨粗产物，得标题化合物的盐酸盐。
1H NMR(DMSO-d6)δ1.14(m，2H)，1.40(m，2H)，1.78(m，3H)，2.36(m，10H)，3.00(m，1H)，3.80(m，4H)，4.22(m，1H)，6.98(m，2H)，7.38(m，2H)，7.60(m，3H)，7.92(m，2H).
HRMS按C25H34N2O3计算 410.2569;
测得 410.2546。
实施例100(2S，3S)-3-(2-甲氧苄基)氨基-1-(N-甲基-5-氨甲酰基戊-1-基)-2-苯基哌啶充氮下，将75mg(0.17mmol)实施例99标题化合物和0.5ml THF放于圆底烧瓶中，加入47μl(0.34mmol)三乙胺和54mg(0.34mmol)N，N-羰基二咪唑，搅拌30分钟，浓缩，加入0.25ml 40%甲胺水溶液，搅拌30分钟，倒入饱和碳酸氢钠水溶液和氯仿的混合物中，用氯仿提取，硫酸钠干燥提取液，浓缩，粗产物经闪柱层析(5g硅胶)纯化，用1∶9甲醇/氯仿洗脱，得36mg标题化合物，油状物。
1H NMR δ 1.14(m，2H)，1.48(m，6H)，1.82(m，1H)，2.04(m，5H)，2.32(m，2H)，2.72(d，3H，J＝5)，3.18(m，1H)，3.27(d，1H，J＝3)，3.32(d，1H，J＝15)，3.44(s，3H)，3.66(d，1H，J＝15)，6.61(d，1H，J＝9)，6.72(t，1H，J＝6)，6.83(d，1H，J＝6)，7.08(t，1H，J＝9)，7.24(m，5H).
MSm/z 423(M+)实施例101(2S，3S)-1-〔4-(4-氟苯基)-4-氧丁-1-基〕-3-(2-甲氧苄基)氨基-2-苯基哌啶按类似于实施例2的方法，用4-碘丁基-4-氟苯基酮代替烯丙基溴，制备了标题化合物。
M.p.59-60℃(dec).
1H NMR(CDCl3)δ1.46(m，2H)，1.96(m，6H)，2.58(m，2H)，2.84(m，2H)，3.24(m，1H)，3.30(d，1H，J＝3)，3.38(d，1H，J＝16)，3.44(s，3H)，3.68(d，1H，J＝16)，6.62(d，1H，J＝9)，6.72(t，1H，J＝6)，6.84(d，1H，J＝6)，7.08(m，3H)，7.27(m，5H)，7.92(m，2H).
HRMS按C29H33N2O2F 计算 460.2532;
测得 460.2528。
实施例102(2S，3S)-1-〔4-(4-氟苯基)-4-羟基丁-1-基〕-3-(2-甲氧苄基)氨基-2-苯基哌啶充氮下，将569mg(1.24mmol)实施例101标题化合物和2.5ml甲醇放于圆底烧瓶中，冷浴冷却，将47mg(1.24mmol)硼氢化钠分两次加入，搅拌30分钟，再加入12mg硼氢化钠，再搅拌30分钟，加入0.5ml饱和碳酸氢钠水溶液，用氯仿稀释，升温至室温，倒入氯仿和饱和碳酸氢钠水溶液的混合物中，用氯仿提取，硫酸钠干燥，浓缩，得500mg油，经柱(20g硅胶)闪层析纯化，用1∶19甲醇/氯仿洗脱，得295mg标题化合物，将其转变成甲磺酸盐。
1H NMR(CDCl3)δ1.50(m，4H)，1.94(m，6H)，2.40，2.55(2m，1H)，2.72(m，1H)，2.98，3.40(2m，3H)，3.52(s，3H)，3.66(m，1H)，4.57，4.71(2m，1H)，6.62(d，1H，J＝9)，6.70(m，1H)，6.94(m，3H)，7.08(m，1H)，7.28(m，6H)，7.46(m，1H).
HRMS按C29H35N2O2F计算 462.2678;
测得 462.2688。
实施例103(2S，3S)-1-(5，6-二甲基亚甲基二氧基己-1-基)-3-(2-甲氧苄基)氨基-2-苯基哌啶按类似于实施例2描述的方法，用5，6-二亚甲基二氧基-1-甲磺酰氧基己烷代替烯丙基溴，制备了标题化合物。
1H NMR(CDCl3)δ1.34(s，3H)，1.40(s，3H)，1.44(m，4H)，1.76(m，2H)，2.00(m，3H)，2.50(m，2H)，3.17(m，1H)，3.25(m，1H)，3.32(d，1H，J＝15)，3.44(s，3H)，3.48(m，2H)，3.60(m，1H)，3.98(m，4H)，6.58(d，1H，J＝9)，6.70(t，1H，J＝6)，6.80(d，1H，J＝6)，7.05(t，1H，J＝9)，7.24(m，5H).
实施例104(2S，3S)-1-(5，6-二羟基己-1-基)-3-(2-甲氧苄基)氨基-2-苯基哌啶将3.2g实施例103标题化合物及甲醇和二氯甲烷的混合物(1∶1，100ml)放于圆底烧瓶中，加入用氯化氢饱和的二氯甲烷50ml，室温下放置3小时，浓缩，残余物溶于热的异丙醇中，加入乙醚，倒出溶剂弃之，得胶状物，再用热异丙醇和乙醚研磨，溶剂留用，得到的胶状物经磨擦形成固体(630mg)。上述的母液经浓缩得残余的油，将该油用热异丙醇/乙醚和乙醚研磨，得固体(850mg)。将每一批产物于50ml乙醚中搅拌2小时，吸出溶剂，剩下的固体于二氯甲烷和1M氢氧化钠溶液中分配，用二氯甲烷提取水相，硫酸钠干燥，合并有机相，浓缩，用氯化氢饱和的乙醚处理残余物的二氯甲烷液，这批经上述方法纯化，得710mg标题化合物(盐酸盐)，白色固体，极易吸潮。
1H NMR(CDCl3)δ1.34(m，8H)，1.80(m，1H)，2.08(m，3H)，2.54(m，4H)，3.20(m，1H)，3.34(m，2H)，3.44(s，3H)，3.56(m，1H)，3.66(d，1H，J＝12)，6.60(d，1H，J＝9)，6.74(t，1H，J＝6)，6.84(d，1H，J＝6)，7.09(t，1H，J＝9)，7.26(m，5H).
HRMS按C25H36N2O3计算 412.2726;
测得 412.2699。
按类似于实施例1的方法制备了实施例105和106的标题化合物。
实施例105(2RS，3RS，5SR)-3-(2-甲氧苄氨基)-5-甲基-2-苯基哌啶m.p.179-181℃(HCl盐，分解)1H NMR(CDCl3)δ7.20(m，6H)，7.00(d，1H，J＝7Hz)，6.76(t，1H，J＝7Hz)，6.66(d，1H，J＝6Hz)，3.97(d，1H，J＝2Hz)，3.64(d，1H，J＝12Hz)，3.51(d，1H，J＝12hz)，3.48(s，3H)，2.84(m，3H)，1.78(m，3H)，1.13(d，3H，J＝7Hz).
HRMS按C20H26N2O 计算 310.2045;
测得 310.2101。
实施例106(2RS，3RS，5RS)-3-(2-甲氧苄氨基)-5-甲基-2-苯基哌啶m.p.248-249℃(HCl盐，分解)1H NMR(CDCl3)δ7.18(m，5H)，7.07(t，1H，J＝7Hz)，6.90(d，1H，J＝7Hz)，6.72(t，1H，J＝7Hz)，6.60(d，1H，J＝7Hz)，3.77(d，1H，J＝2Hz)，3.60(d，1H，J＝12Hz)，3.38(s，3H)，3.34(s，1H，J＝12Hz)，3.14(m，1H)，2.77(m，1H)，2.32(t，1H，J＝10Hz)，2.02(m，2H)，1.18(m，1H)，0.81(d，3H，J＝6Hz).
HRMS按C20H26N2O 计算 310.2045;
测得 310.2076;
元素分析C20H20N2O·2HCl·2/3H2O计算值C，60.75;H，7.47;N，7.09;
测定值C，60.78;H，7.32;N，6.84。
实施例107顺式-3-(2，5-二甲氧基苄氨基)-1-〔4-(4-氟苯基)-4-氧丁-1-基〕-2-苯基哌啶按类似于实施例101的方法，制备了标题化合物。
1H NMR(CDCl3)δ1.38(m，2H)，1.86(m，6H)，2.50(m，2H)，1.86(m，6H)，2.50(m，2H)，2.74(m，2H)，3.16(s，1H)，3.26(m，2H)，3.38(s，3H)，3.54(m，4H)，6.50(m，3H)，7.00(m，2H)，7.16(m，5H)，7.82(m，2H).
HRMS按C30H35N2FO3计算 409.2629;
测得 409.2633。
元素分析C30H35N2FO3·2CH3SO3H·4.75H2O计算值C，50.01;H，6.88;N，3.64;
测定值C，49.93;H，6.52;N，3.56。
实施例108顺式-3-(4，5-二氟-2-甲氧苄氨基)-2-苯基哌啶按类似于实施例91的方法制备了标题化合物。
1H NMR(CDCl3)δ1.30(m，1H)，1.62(m，2H)，1.96(m，1H)，2.68(m，2H)，3.18(m，2H)，3.32(s，3H)，3.44(d，1H，J＝14)，3.82(d，1H，J＝3)，6.38(dd，1H，J＝6，12)，6.66(dd，1H，J＝8，10)，7.16(m，5H).
HRMS按C19H22N2F2O 计算 332.1697;
测得 332.1698;
元素分析C19H22N2F2O·2HCl·0.85H2O计算值C，54.25;H，6.15;N，6.66;
测定值C，54.26;H，5.84;N，6.94。
实施例109顺式-3-(2-氯-4-氟苄氨基)-2-苯基哌啶按类似于实施例91的方法制备了标题化合物。
1H NMR(CDCl3)δ1.44(m，1H)，2.06(m，1H)，2.78(m，2H)，3.24(m，1H)，3.40(d，1H，J＝12)，3.58(d，1H，J＝12)，3.88(d，1H，J＝3)，6.75(m，1H)，6.92(m，2H)，7.26(m，5H).
HRMS按C18H20N235ClF 计算 318.1249;
测得 318.1280。
实施例110顺式-3-(2-乙氧苄氨基)-2-苯基哌啶按类似于实施例91的方法制得了标题化合物。
1H NMR(CDCl3)δ1.10(t，3H，J＝5)，1.40(m，1H)，1.62(m，1H)，1.90(m，1H)，2.14(m，1H)，2.80(m，2H)，3.27(m，1H)，3.38(d，1H，J＝15)，3.69(m，3H)，3.86(d，1H，J＝2)，6.64(d，1H，J＝8)，6.78(t，1H，J＝6)，6.94(d，1H，J＝6)，7.12(t，1H，J＝8)，7.24(m，5H).
HRMS按C20H26N2O 计算 310.2041;
测得 310.2045。
实施例111顺式-3-(2-羟基苄氨基)-2-苯基哌啶按相似于实施例91的方法制得了标题化合物1H NMR(CDCl3)δ1.62(m，3H)，2.10(m，1H)，2.79(m，1H)，2.92(m，1H)，3.20(m，1H)，3.48(s，2H)，3.82(d，1H，J＝2)，6.72(m，3H)，7.08(m，1H)，7.36(m，5H).
HRMS按C18H22N2O计算 282.1732;
测得 282.1724;
元素分析C18H22N2O·2HCl·2H2O计算值C，56.26;H，7.20;N，7.16;
测定值C，55.13;H，7.12;N，6.84实施例112顺式-3-(3，5-二氟-2-甲氧苄氨基)-2-苯基哌啶用类似于实施例91的方法制备了标题化合物。
1H NMR(CDCl3)δ1.45(m，1H)，1.64(m，1H)，1.86(m，1H)，2.08(m，1H)，2.80(m，2H)，3.24(m，1H)，3.44(d，1H，J＝15)，3.54(d，1H，J＝15)，3.68(s，3H)3.90(d，1H，J＝3)，6.57(dd，1H，J＝8，9)，6.69(dd，1H，J＝9，12)，7.28(m，5H).
HRMS按C19H22N2OF2计算 332.1698;
测得 332.1700。
元素分析C19H22N2OF2·2HCl计算值C，56.30;H，5.97;N，6.92;
测定值C，56.17;H，5.84;N，6.59。
实施例113顺式-3-(2-氯-6-氟苄氨基)-2-苯基哌啶按类似于实施例91的方法制得了标题化合物1H NMR(CDCl3)δ1.40(m，1H)，1.66(m，1H)，1.90(m，1H)，2.15(m，1H)，2.78(m，2H)，3.26(m，1H)，3.68(d，2H，J＝18)，3.72(d，1H，J＝18)，6.82(m，1H)，7.04(m，2H)，7.22(m，5H).
元素分析C18H20N2ClF·2HCl·2/3H2O计算值C，53.56;H，5.83;N，6.95;
测定值C，53.63;H，5.53;N，6.83。
实施例114(2S，3S)-3-(5-氯-2-甲氧苄氨基)-2-苯基哌啶按类似于实施例91的方法制备了标题化合物。
m.p.275-277℃(HCl盐)
1H NMR(CDCl3)δ1.40(m，1H)，1.60(m，1H)，1.90(m，1H)，2.08(m，1H)，2.79(m，2H)，3.26(m，1H)，3.36(d，1H，J＝15)，3.45(s，3H)，3.60(d，1H，J＝15)，3.88(d，1H，J＝3)，6.56(d，1H，J＝8)，6.92(d，1H，J＝3)，7.06(dd，1H，J＝3，8)，7.28(m，5H).
MSm/z 330(M+)实施例115顺式-3-(5-氯-2-甲氧苄氨基)-2-苯基哌啶按类似于实施例91的方法，制备了标题化合物。
1H NMR(CDCl3)δ1.37(m，1H)，1.56(m，1H)，1.86(m，1H)，2.06(m，1H)，2.76(m，2H)，3.23(m，1H)，3.32(d，1H，J＝15)，3.42(5，3H)，3.58(d，1H，J＝15)，3.85(d，1H，J＝3)，6.54(d，1H，J＝8)，6.90(d，1H，J＝3)，7.04(dd，1H，J＝3，8)，7.24(m，5H).
实施例116(2S，3S)-1-(5-乙酰氨基戊-1-基)-3-(2-甲氧苄氨基)-2-苯基哌啶按类似于实施例95的方法制备了标题化合物。
1H NMR(CDCl3)δ1.14(m，2H)，1.40(m，5H)，1.86(m，1H)，1.91(s，3H)，2.00(m，3H)，2.52(m，2H)，3.12(m，3H)，3.22(d，1H，J＝3)，3.34(d，1H，J＝15)，3.42(s，3H)，3.62(d，1H，J＝15)，6.60(d，1H，J＝9)，6.70(t，1H，J＝9)，6.82(d，1H，J＝6)，7.06(t，1H，J＝6)，7.22(m，5H).
HRMS按C26H37N3O2计算 423.2885;
测得 423.2869。
实施例117(2S，3S)-1-(5-氨基戊-1-基)-3-(2-甲氧苄氨基)-2-苯基哌啶按类似于实施例94的方法制得了标题化合物。
1H NMR(CDCl3)δ1.30(m，7H)，1.76(m，3H)，2.02(m，3H)，2.54(m，3H)，3.02(m，1H)，3.28(d，1H，J＝3)，3.36(d，1H，J＝15)，3.46(s，3H)，3.66(d，1H，J＝15)，6.60(d，1H，J＝6)，6.72(t，1H，J＝6)，6.83(d，1H，J＝6)，7.08(t，1H，J＝6)，7.24(m，5H).
HRMS按C24H35N3O 计算 381.2780;
测得 381.2755。
实施例118(2S，3S)-1-(5-苯甲酰氨基戊-1-基)-3-(2-甲氧苄氨基)-2-苯基哌啶按实施例95的类似方法，制得了标题化合物。
1H NMR δ 1.40(m，8H)，1.96(m，5H)，2.54(m，2H)，3.34(m，7H)，3.80(m，1H)，6.61(d，1H，J＝9)，6.76(t，1H，J＝6)，6.88(d，1H，J＝9)，7.12(t，1H，J＝6)，7.26(m，5H)，7.40(m，3H)，7.78(d，2H，J＝6).
HRMS按C31H39N3O2计算 485.3042;
测得 485.3001。
实施例119(2S，3S)-1-(6-羟基己-1-基)-3-(2-甲氧苄氨基)-2-苯基哌啶按类似于实施例98的方法，制得了标题化合物。
1H NMR(CDCl3)δ1.22(m，4H)，1.48(m，4H)，1.84(m，1H)，2.10(m，5H)，2.54(m，1H)，2.62(d，1H，J＝3)，3.26(m，1H)，3.32(d，1H，J＝3)，3.39(d，1H，J＝15)，3.48(s，3H)，3.60(t，2H，J＝6)，3.70(d，1H，J＝15)，6.66(d，1H，J＝9)，6.78(t，1H，J＝6)，6.89(d，1H，J＝6)，7.14(t，1H，J＝9)，7.28(m，5H).
HRMS按C25H36N2O2计算 396.2777;
测得 396.2738。
实施例120(2S，3S)-1-(5-乙氧羰基戊-1-基)-3-(2-甲氧苄氨基)-2-苯基哌啶按类似于实施例97的方法制备了标题化合物。
1H NMR(CDCl3)δ1.14(m，5H)，1.48(m，6H)，1.96(m，4H)，2.20(t，2H，J＝7)，2.74(m，2H)，3.19(m，1H)，3.26(d，1H，J＝3)，3.34(d，1H，J＝15)，3.44(s，3H)，3.64(d，1H，J＝15)，4.06(q，2H，J＝6)，6.61(d，1H，J＝9)，6.72(t，1H，J＝6)，6.83(d，1H，J＝6)，7.08(t，1H，J＝9)，7.22(m，5H).
HRMS按C27H38N2O3计算 438.2879;
测得 438.2839。
实施例121顺式-1-(5-羟基戊-1-基)-3-(2-甲氧苄氨基)-2-苯基哌啶按类似于实施例98的方法，制备了标题化合物。
1H NMR(CDCl3)δ1.08(m，2H)，1.22(m，4H)，1.72(m，3H)，2.00(m，3H)，2.48(m，1H)，2.54(m，1H)，3.16(m，1H)，3.25(d，1H，J＝3)，3.32(d，1H，J＝15)，3.42(s，3H)，3.52(t，2H，J＝6)，3.62(d，1H，J＝15)，6.58(d，1H，J＝9)，6.69(t，1H，J＝6)，6.81(d，1H，J＝6)，7.05(t，1H，J＝9)，7.22(m，5H).
HRMS按C24H34N2O2计算 382.2616;
测得 382.2565。
实施例122顺式-1-(4-乙氧羰基丁-1-基)-3-(2-甲氧苄氨基)-2-苯基哌啶按类似于实施例97的方法制备了标题化合物。
1H NMR(CDCl3)δ1.22(t，3H，J＝6)，1.46(m，4H)，1.74(m，3H)，2.02(m，3H)，2.16(m，2H)，2.54(m，2H)，3.28(m，1H)，3.26(m，1H)，3.34(d，1H，J＝15)，3.46(s，3H)，3.62(d，1H，J＝15)，4.06(q，2H，J＝6)，6.61(d，1H，J＝9)，6.72(t，1H，J＝6)，6.83(d，1H，J＝6)，7.08(t，1H，J＝9)，7.28(m，5H).
HRMS按C26H36N2O3计算 424.2723;
测得 424.2734。
实施例123顺式-1-(5-羧基戊-1-基)-3-(2-甲氧苄氨基)-2-苯基哌啶按类似于实施例99的方法，制备了标题化合物。
M.p.53-65℃.
1H NMR(DMSO-d6)δ1.10(m，2H)，1.36(m，2H)，1.70(m，3H)，2.30(m，10H)，2.96(m，1H)，3.70(m，2H)，3.90(m，2H)，4.20(m，1H)，6.98(m，2H)，7.38(m，2H)，7.60(m，3H)，7.90(m，2H).
MSm/z 410(M+)实施例124顺式-1-(3-羟基丙-1-基)-3-(2-甲氧苄氨基)-2-苯基哌啶按类似于实施例98的方法制得了标题化合物。
M.p.93-96℃(dec).
1H NMR(CDCl3)δ1.34(m，3H)，2.00(m，4H)，2.65(m，1H)，2.76(m，1H)，3.31(m，3H)，3.38(d，1H，J＝15)，3.51(s，3H)，3.62(d，1H，J＝15)，3.74(m，2H)，6.64(d，1H，J＝9)，6.73(t，1H，J＝6)，6.88(d，1H，J＝6)，7.08(t，1H，J＝9)，7.30(m，5H).
NSm/z 354(M+)元素分析C22H30N2O2·2HCl·2.65H2O计算值C，55.61;H，7.90;N，5.89;
测定值C，55.62;H，7.75;N，5.67。
实施例125顺式-1-(3-羧基丙-1-基)-3-(2-甲氧苄氨基)-2-苯基哌啶按实施例99的类似方法制得了标题化合物。
M.p.100-105℃(dec).
1H NMR(DMSO-d6)δ1.92(m，3H)，2.20(m，6H)，3.46(m，4H)，3.78(m，3H)，4.00(m，3H)，6.94(m，2H)，7.36(m，2H)，7.56(m，3H)，7.86(m，2H).
MSm/z 382(M+)实施例126顺式-1-(2-乙氧羰基乙-1-基)-3-(2-甲氧苄氨基)-2-苯基哌啶按类似于实施例97的方法制备了标题化合物。
M.p.110-112℃.
1H NMR(CDCl3)δ1.18(t，3H，J＝6)，1.46(m，2H)，1.62(m，1H)，2.08(m，3H)，2.26(m，1H)，2.42(m，2H)，2.60(m，1H)，2.90(m，1H)，3.16(m，1H)，3.36(d，1H，J＝15)，3.45(s，3H)，3.66(d，1H，J＝15)，4.04(q，2H，J＝6)，6.62(d，1H，J＝9)，6.74(t，1H，J＝6)，6.85(d，1H，J＝6)，7.08(t，1H，J＝9)7.28(m，5H).
MSm/z 396(M+)实施例127顺式-1-(3-乙氧羰基丙-1-基)-3-(2-甲氧苄氨基)-2-苯基哌啶按实施例97的类似方法制备了标题化合物。
M.p.75-90℃.
1H NMR(CDCl3)δ1.14(t，3H，J＝6)，1.42(m，2H)，1.74(m，3H)，2.08(m，5H)，2.50(m，2H)，3.17(m，1H)，3.24(d，1H，J＝3)，3.30(d，1H，J＝1)，3.42(s，3H)，3.60(d，1H，J＝15)，4.00(q，2H，J＝6)，6.58(d，1H，J＝9)，6.68(t，1H，J＝6)，6.81(d，1H，J＝6)，7.04(t，1H，J＝9)，7.22(m，5H).
MSm/z 410(M+)实施例128顺式-1-(4-羟基丁-1-基)-3-(2-甲氧苄氨基)-2-苯基哌啶按实施例98的类似方法制备了标题化合物。
1H NMR(CDCl3)δ1.80(m，10H)，2.50(m，1H)，2.64(m，1H)，3.26(m，1H)，3.44(m，6H)，3.66(m，2H)，6.60(d，1H，J＝9)，6.70(t，1H，J＝9)，6.94(d，1H，J＝6)，7.06(t，1H，J＝6)，7.30(m，5H).
MSm/z 368(M+)元素分析C25H34N2O3·2HCl·3/4H2O计算值C，60.71;H，7.86;N，6.16;
测定值C，60.75;H，7.55;N，6.05。
实施例129顺式-1-(己-1-基)-3-(2-甲氧苄氨基)-2-苯基哌啶按实施例2的类似方法制备了标题化合物。
M.p.48-50℃.
1H NMR(CDCl3)δ0.85(t，3H，J＝7)，1.15(m，7H)，1.50(m，3H)，2.05(m，4H)，2.55(m，1H)，2.60(m，1H)，3.30(m，1H)，3.50(m，5H)，3.80(d，1H，J＝15)，6.65(d，1H，J＝7)，6.80(t，1H，J＝7)，6.93(d，1H，J＝7)，7.13(t，1H，J＝7)，7.35(m，5H).
HRMS按C25H36N2O 计算 380.2827;
测得 380.2808。
实施例130顺式-3-(2-甲氧苄氨基)-2-苯基-1-(6-苯基己-1-基)哌啶按实施例2的类似方法制得了标题化合物。
M.p.48-53℃.
1H NMR(CDCl3)δ1.25(m，4H)，1.55(m，5H)，1.90(m，1H)，2.05(m，6H)，2.55(m，2H)，2.70(m，1H)，3.35(m，2H)，3.50(s，3H)，3.80(m，1H)，6.65(s，1H)，6.80(s，1H)，7.20(m，3H)，7.30(m，8H).
元素分析C31H40N2O·2HCl·3.2H2O计算值C，63.40;H，4.77;N，7.95;
测定值C，63.40;H，4.71;N，7.89。
实施例131顺式-3-(2-甲氧苄氨基)-2-苯基-1-(7-苯基庚-1-基)哌啶按实施例2的类似方法制备了标题化合物。
M.p.67-77℃.
1H NMR(CDCl3)δ1.15(m，5H)，1.50(m，4H)，1.90(m，1H)，2.10(m，7H)，2.50(m，3H)，3.40(m，2H)，3.45(s，3H)，3.80(m，2H)，6.65(t，1H，J＝8)，6.75(t，1H，J＝8)，6.90(d，1H，J＝8)，7.30(m，11H).
HRMS按C33H44NO 计算 470.3297;
测得 470.3281。
实施例132顺式-3-(4-甲氧苄氨基)-2-苯基哌啶按实施例91的类似方法制备了标题化合物。
M.p.264-266℃.
1H NMR(CDCl3)δ1.28-1.40(m，1H)，1.44-1.88(m，2H)，1.92-2.02(m，1H)，2.64-2.84(m，2H)，3.10-3.22(m，1H)，3.19(d，1H，J＝12)，3.39(d，1H，J＝12)，3.70(s，3H)，3.81(d，1H，J＝3)，6.65(d，2H，J＝8)，6.83(d，2H，J＝6)，7.12-7.28(m，5H).
HRMS按C19H24N2O 计算 296.1885;
测得 296.1871;
元素分析C19H24N2O·2HCl·0.6H2O计算值C，60.03;H，7.21;N，7.37;
测定值C，60.08;H，7.11;N，7.45。
实施例133顺式-2-苯基-3-(噻吩-2-基甲氨基)哌啶按实施例91的类似方法制备了标题化合物。
M.p.250-252℃.
1H NMR(CDCl3)δ1.30-1.40(m，1H)，1.46-1.52(m，1H)，1.68-1.86(m，1H)，1.92-2.00(m，1H)，2.64-2.78(m，1H)，2.84-2.92(m，1H)，3.12-3.22(m，1H)，3.44(d，1H，J＝12)，3.54(d，1H，J＝12)，3.81(d，1H，J＝3)，6.53(d，1H，J＝4)，6.72-6.80(m，1H)，7.02(d，1H，J＝6)，7.12-7.30(m，5H).
HRMS按C16H20N2S 计算 272.1373;
测得 272.1327。
元素分析C16H20N2S·2HCl·1.1H2O计算值C，52.62;H，6.67;N，7.67;
测定值C，52.64;H，6.38;N，7.65。
实施例134顺式-3-(2-甲氧基萘-1-基甲氨基)-2-苯基哌啶按类似于实施例91的方法制备了标题化合物。
M.p.222-225℃.
1H NMR(CDCl3)δ1.36-1.48(m，1H)，1.52-2.04(m，2H)，2.18-2.32(m，1H)，2.68-2.82(m，1H)，2.90(d，1H，J＝3)，3.18-3.28(m，1H)，3.64(s，3H)，3.80(d，1H，J＝12)，3.86(d，1H，J＝4)，4.07(d，1H，J＝12)，7.02-7.32(m，8H)，7.57(d，1H，J＝8)，7.60-7.70(m，2H).
HRMS按C23H26N2O 计算 346.2041;
测得 340.2043。
实施例135顺式-2-苯基-3-(噻吩-3-基甲氨基)哌啶按实施例91的类似方法制备了标题化合物。
M.p.264-267℃.
1H NMR(CDCl3)δ1.30-1.40(m，1H)，1.46-1.64(m，1H)，1.70-1.88(m，1H)，1.92-2.02(m，1H)，2.68-2.78(m，1H)，2.80-2.88(m，1H)，3.14-3.22(m，1H)，3.31(d，1H，J＝12)，3.48(d，1H，J＝12)，3.84(d，1H，J＝3)，6.65(d，1H，J＝6)，6.72(d，1H，J＝3)，7.04-7.10(m，1H)，7.14-7.28(m，5H).
HRMS按C16H20N2S 计算 272.1342;
测得 272.1364;
元素分析 C16H20N2S·2HCl·0.6H2O计算值C，53.96;H，6.57;N，7.87;
测定值C，53.97;H，6.25;N，7.77。
实施例136顺式-3-(2，5-二氟苄氨基)-2-苯基哌啶按实施例91的类似方法制得了标题化合物。
M.p.274-276℃.
1H NMR(CDCl3)δ1.28-1.40(m，1H)，1.44-1.62(m，1H)，1.66-1.84(m，1H)，1.90-2.00(m，1H)，2.64-2.76(m，2H)，2.10-3.20(m，1H)，3.32(d，1H，J＝12)，3.44(d，1H，J＝12)，3.81(d，1H，J＝3)，6.50-6.58(m，1H)，6.62-6.78(m，2H)，7.10-7.26(m，5H).
HRMS按C18H20N2F2计算 302.1590;
测得 302.1560;
元素分析C18H20N2F2·2HCl·0.2H2O计算值C，57.06;H，5.96;N，7.39;
测定值C，56.94;H，5.94;N，7.37。
实施例137顺式-3-(3-甲氧基苄氨基)-2-苯基哌啶按实施例92的类似方法制得了标题化合物。
M.p.243-246℃.
1H NMR(CDCl3)δ1.32-1.42(m，1H)，1.48-1.90(m，2H)，1.96-2.04(m，1H)，2.68-2.78(m，1H)，2.85(d，1H，J＝4)，3.16-3.26(m，1H)，3.29(d，1H，J＝12)，3.46(d，1H，J＝12)，3.68(s，3H)，3.85(d，1H，J＝3)，6.50-6.58(m，2H)，6.62-6.68(m，1H)，7.04(t，1H，J＝8)，7.16-7.38(m，5H).
HRMS按C19H24N2O 计算 296.1885;
测得 296.1873;
元素分析C19H24N2O·2HCl·0.3H2O计算值C，60.89;H，6.75;N，7.48;
测定值C，60.72;H，6.84;N，7.27。
实施例138(2S，3S)-1-(4-氧-4-苯基丁-1-基)-3-(2-甲氧苄氨基)-2-苯基哌啶按实施例101的类似方法制备了标题化合物。
M.p.217-219℃.
1H NMR(CDCl3)δ1.32-1.56(m，2H)，1.68-2.20(m，6H)，2.48-2.64(m，2H)，2.68-3.00(m，2H)，3.20-3.28(m，1H)，3.31(d，1H，J＝4)，3.36(d，1H，J＝15)，3.44(s，3H)，3.65(d，1H，J＝15)，6.61(d，1H，J＝7)，6.72(t，1H，J＝6)，6.84(t，1H，J＝6)，7.08(t，1H，J＝8)，7.10-7.30(m，6H)，7.40(t，1H，J＝6)，7.50(d，1H，J＝6)，7.87(d，2H，J＝6).
HRMS按C29H34N2O2计算 442.2616;
测得 442.2577。
实施例139(2S，3S)-1-(4-羟基-4-苯基丁-1-基)-3-(2-甲氧苄氨基)-2-苯基哌啶按实施例102的类似方法制备了标题化合物。
M.p.190-194℃.
1H NMR(CDCl3)δ1.40-2.24(m，10H)，2.42-2.66(m，1H)，2.74-2.84(m，1H)，3.02-3.14，3.30-3.40(2m，1H)，3.44-3.62(m，5H)，3.66-3.82(m，1H)，4.50(br s，2H)，4.62-4.70，4.76-4.82(2m，1H)，6.68(d，1H，J＝8)，6.74-6.82(m，1H)，6.98(t，1H，J＝6)，7.08-7.18(m，1H)，7.20-7.62(m，10H).
HRMS按C29H36N2O2计算 444.2772;
测得 444.2745。
元素分析C29H36N2O2·2HCl·3H2O计算值C，64.38;H，7.56;N，5.18;
测定值C，64.27;H，7.31;N，5.15。
实施例140顺式-3-(2，5-二甲氧基苄氨基)-2-苯基哌啶按实施例91的类似方法制得了标题化合物。
M.p.190-194℃.
1H NMR(CDCl3)δ1.28-1.40(m，1H)，1.48-1.92(m，2H)，2.02-2.14(m，1H)，2.66-2.80(m，2H)，3.14-3.24(m，1H)，3.32(d，1H，J＝18H)，3.38(s，3H)，3.56(d，1H，J＝18H)，3.66(s，3H)，3.83(d，1H，J＝3H)，6.48-6.62(m，3H)，7.10-7.26(m，5H).
HRMS按C20H26N2O2计算 326.1995;
测得 326.1959;
元素分析C20H26N2O2·2HCl·0.3H2O计算值C，59.34;H，7.12;N，6.92;
测定值C，59.33;H，6.96;N，6.76。
实施例141顺式-3-(3-氟-4-甲氧苄氨基)-2-苯基哌啶按类似于实施例92的方法，制得了标题化合物。
M.p.272-274℃.
1H NMR(CDCl3)δ1.34-2.04(m，4H)，2.68-2.82(m，2H)，3.12-3.26(m，1H)，3.22(d，1H，J＝12)，3.40(d，1H，J＝12)，3.82(s，3H)，3.85(d，1H，J＝4)，6.60-6.76(m，3H)，7.10-7.32(m，5H).
HRMS按C19H23FN2O 计算 314.1791;
测得 314.1773;
元素分析C19H23FN2O·2HCl·1.1H2O计算值C，56.05;H，6.73;N，6.88;
测定值C，55.96;H，6.48;N，6.71。
实施例142顺式-3-(5-氟-2-甲氧苄氨基)-2-苯基哌啶按实施例91的类似方法制备了标题化合物M.p.270-272℃.
1H NMR(CDCl3)δ1.30-1.42(m，1H)，1.48-2.12(m，3H)，2.64-2.82(m，2H)，3.12-3.26(m，1H)，3.32(d，1H，J＝12)，3.42(s，3H)，3.56(d，1H，J＝12)，3.84(d，1H，J＝3)，6.53(dd，1H，J＝5，10)，6.64(dd，1H，J＝3，8)，6.70-6.80(m，1H)，7.12-7.40(m，5H).
HRMS按C19H23FN2O 计算 314.1791;
测得 314.1766。
元素分析C19H23FN2O·2HCl·0.5H2O计算值C，57.58;H，6.61;N，7.07;
测定值C，57.35;H，6.36;N，7.03。
实施例143顺式-3-(5-氯-2-甲氧苄氨基)-2-苯基哌啶按实施例91的类似方法制备了标题化合物M.p.270-273℃.
1H NMR(CDCl3)δ1.32-1.42(m，1H)，1.50-2.12(m，3H)，2.68-2.82(m，2H)，3.18-3.28(m，1H)，3.32(d，1H，J＝12)，3.42(s，3H)，3.58(d，1H，J＝12)，3.85(d，1H，J＝4)，6.54(d，1H，J＝8)，6.90(d，1H，J＝3)，7.04(dd，1H，J＝3，8)，7.12-7.32(m，5H).
HRMS按C19H23ClN2O 计算 330.1495;
测得 330.1491;
元素分析C19H23ClN2O·2HCl·0.4H2O计算值C，55.52;H，6.33;N，6.82;
测定值C，55.53;H，6.10;N，6.70。
实施例144顺式-3-(5-氯-2-甲氧苄氨基)-1-(5，6-二羟基己-1-基)-2-苯基哌啶按类似于实施例104的方法制备了标题化合物。
1H NMR(CDCl3)δ1.34(m，8H)，1.78(m，1H)，2.00(m，3H)，2.54(m，2H)，3.32(m，3H)，3.44(s，3H)，3.54(m，3H)，6.52(d，1H，J＝9)，6.80(br s，1H)，7.02(m，1H)，7.22(m，5H).
MSm/z 446(M+)实施例145顺式-1-(5，6-二羟基己-1-基)-3-(2，5-二甲氧苄氨基)-2-苯基哌啶按实施例104的类似方法制备了标题化合物。
1H NMR(CDCl3)δ1.38(m，8H)，1.78(m，1H)，2.00(m，3H)，2.50(m，1H)，2.60(m，1H)，3.30(m，3H)，3.40(s，3H)，3.60(m，4H)，3.65(s，3H)，6.56(m，3H)，7.26(m，5H).
MSm/z 442(M+)实施例146顺式-2-苯基-3-〔2-(丙-2-基氧基)苄氨基〕哌啶按实施例91的类似方法制得了标题化合物。
1H NMR(CDCl3)δ1.00(m，6H)，1.30(m，1H)，1.70(m，2H)，2.10(m，1H)，2.72(m，2H)，3.18(m，1H)，3.30(m，1H)，3.50(m，1H)，3.80(br s，1H)，4.06(m，1H)，6.66(m，2H)，6.90(m，1H)，7.05(m，1H)，7.20(m，5H).
HRMS按C21H28N2O 计算 324.2197;
测得 324.2180;
元素分析C21H28N2O·2HCl·1.66H2O计算值C，59.02;H，7.85;N，6.55;
测定值C，59.07;H，7.77;N，6.69。
实施例147顺式-3-(3-氟-2-甲氧苄氨基)-2-苯基哌啶按实施例91的类似方法制备了标题化合物。
1H NMR(CDCl3)δ1.40(m，1H)，1.60(m，1H)，1.86(m，1H)，2.08(m，1H)，2.80(m，2H)，3.23(m，1H)，3.36(m，1H)，3.58(m，4H)，3.88(m，1H)，6.80(m，3H)，7.26(m，5H).
HRMS按C19H23N2OF 计算 314.1794;
测得 314.1768;
元素分析C19H23N2OF·2HCl·1.5H2O计算值C，55.08;H，6.80;N，6.76;
测定值C，54.89;H，6.48;N，6.79。
实施例148顺式-3-(5-氯-3-氟-2-甲氧苄氨基)-2-苯基哌啶按实施例91的类似方法制备了标题化合物。
1H NMR(CDCl3)δ1.42(m，1H)，1.54(m，1H)，1.80(m，1H)，2.06(m，1H)，2.78(m，2H)，3.20(m，1H)，3.42(d，1H，J＝15)，3.58(d，1H，J＝15)，3.64(s，3H)，3.86(m，1H)，6.66(d，1H，J＝9)，6.91(d，1H，J＝9)，7.26(m，5H).
HRMS按C19H22N2OClF 计算 348.1401;
测得 348.1406。
实施例149顺式-3-(3-氯-5-氟-2-甲氧苄氨基)-2-苯基哌啶按实施例91的类似方法制备了标题化合物。
1H NMR(CDCl3)δ1.44(m，1H)，1.58(m，1H)，1.80(m，1H)，2.06(m，1H)，2.80(m，2H)，3.22(m，1H)，3.42(d，1H，J＝18)，3.54(d，1H，J＝18)，3.66(s，3H)，3.88(d，1H，J＝2)，6.55(d，1H，J＝6)，6.92(d，1H，J＝9)，7.26(m，5H).
HRMS按C19H22N2OClF 计算 348.1401;
测得 348.1411;
元素分析C19H22N2OClF·2HCl·0.25H2O计算值C，53.53;H，5.79;N，6.57;
测定值C，53.58;H，5.60;N，6.41。
实施例150顺式-3-(3，5-二氯-2-甲氧苄氨基)-2-苯基哌啶按类似于实施例91的方法制备了标题化合物。
1H NMR(CDCl3)δ1.44(m，1H)，1.56(m，1H)，1.82(m，1H)，2.08(m，1H)，2.80(m，2H)，3.20(m，1H)，3.50(m，2H)，3.64(s，3H)，3.88(m，1H)，6.68(s，1H)，7.26(m，6H).
HRMS按C19H22N2OCl2计算 364.1105;
测得 364.1105;
元素分析C19H22N2OCl2·2HCl计算值C，52.07;H，5.52;N，6.39;
测定值C，51.69;H，5.50;N，6.32。
实施例151顺式-3-(2-甲氧苄氨基)-4-甲基-2-苯基哌啶按实施例1的类似方法制备了标题化合物。
1H NMR(CDCl3)δ7.10(m，6H)，(d，1H，J＝7Hz)，6.68(t，1H，J＝7Hz)，6.68(t，1H，J＝7Hz)，6.55(d，1H，J＝7Hz)，3.97(d，1H，J＝2Hz)，3.56(d，1H，J＝14Hz)，3.34(s，3H)，3.28(d，1H，J＝14hz)，2.90(m，2H)，2.36(s，1H)，2.16(s，1H)，2.04(s，1H)，1.12(m，1H)，1.06(d，3H，J＝6Hz).
HRMS按C20H26N2O 计算 310.2045;
测得 310.2035。
实施例152(2S，3S)-1-(4-肟基-4-苯基丁-1-基)-3-(2-甲氧苄氨基)-2-苯基哌啶充氮下，将445mg(1mmol)(2S，3S)-1-(4-氧-4-苯基丁-1-基)-3-(2-甲氧苄氨基)-2-苯基哌啶和6ml乙醇放于圆底烧瓶中，加入209mg(3.2mmol)盐酸羟胺和417mg(5mmol)乙酸钠的水(6ml)溶液，于室温搅拌过夜，浓缩，于氯仿和水中分配，分出有机层，水层用氯仿提取2次，合并有机相，用硫酸钠干燥，浓缩得368mg金色油，经柱闪层析纯化，用7%混合氯仿液洗脱，得174mg标题化合物，油状物。
1H NMR(CDCl3)δ1.78(m，7H)，2.56(m，3H)，2.80(m，1H)，3.18(m，1H)，3.38(m，2H)，3.45(s，3H)，3.72(m，2H)，6.61(d，1H，J＝8)，6.72(t，1H，J＝6)，6.87(d，1H，J＝6)，7.08(t，1H，J＝8)，7.28(m，8H)，7.48(m，2H).
该化合物样品于氯仿/甲醇中通过慢慢蒸发而结晶，经单晶X-射线分析证明了其结构。
实施例153(2RS，3RS，6SR)-和(2RS，3RS，6RS)-3-(2-甲氧苄氨基)-6-甲基-2-苯基哌啶按实施例63的类似方法制备了标题化合物。
极性较大的异构体，Rf～0.28(1∶9 MeOH/CH2Cl2).M.p.274-276℃(HCl salt).1H NMR(CDCl3)δ7.28-7.02(m，6H)，6.92(d，1H，J＝6Hz)，6.72(t，1H，J＝6Hz)，6.60(d，1H，J＝8Hz)，4.16(d，1H，J＝3Hz)，3.61(d，1H，J＝14Hz)，3.44-3.26(m，5H)，2.76(d，1H，J＝4Hz)，2.10-1.96(m，1H)，1.90-1.64(m，4H)，1.24～1.08(m，4H).
极性较小的异构体，Rf～0.34(1∶9 MeOH/CH2Cl2).M.p.203-206℃(HCl salt).1H NMR(CDCl3)δ7.32-7.06(m，6H)，6.90(d，1H，J＝6Hz)，6.76(t，1H，J＝6Hz)，6.63(d，1H，J＝7Hz)，3.90(d，1H，J＝3Hz)，3.63(d，1H，J＝14Hz)，3.39(s，3H)，3.36(d，1H，J＝14Hz)，2.84-2.64(m，2H)，2.14-2.02(m，1H)，1.72-1.30(m，5H)，1.16(d，3H，J＝6Hz).
实施例154(2S，3S)-3-(2-甲氧苄氨基)-1-〔4-(4-甲基苯磺酰氨基)丁-1-基〕-2-苯基哌啶按实施例95的类似方法制备了标题化合物。
1H NMR(CDCl3)δ1.40(m，6H)，1.85(m，1H)，1.96(m，5H)，2.39(s，3H)，2.60(m，1H)，2.83(m，1H)，2.83(m，1H)，3.14(m，1H)，3.26(d，1H，J＝3)，3.41(m，4H)，3.68(d，1H，J＝15)，6.60(d，1H，J＝9)，6.69(t，1H，J＝9)，6.80(d，1H，J＝6)，7.06(t，1H，J＝6)，7.22(m，7H)，7.68(d，2H，J＝6).
HRMS按C30H39N3O3S 计算 521.2708;
测得 521.2715。
实施例155(2S，3S)-1-(4-氰基丁-1-基)-3-(2-甲氧苄氨基)-2-苯基哌啶按实施例93的类似方法制得了标题化合物。
M.P.89-81℃(dec).
1H NMR(CDCl3)δ1.48(m，5H)，1.90(m，5H)，2.20(t，2H，J＝9)，2.52(m，2H)，3.18(m，1H)，3.06(d，1H，J＝3)，3.32(d，1H，J＝12)，3.40(s，3H)，3.68(d，1H，J＝12)，6.58(d，1H，J＝9)，6.70(t，1H，J＝6)，6.82(d，1H，J＝6)，7.06(t，1H J＝9)，7.24(m，5H).
HRMS按C24H31N3O 计算 377.2467;
测定 377.2449。
实施例156顺式-3-(5-氯-2-甲氧苄氨基)-1-〔4-(4-氟苯基)-4-氧丁-1-基〕-2-苯基哌啶按实施例101的类似方法制备了标题化合物。
1H NMR(CDCl3)δ1.48(m，2H)，1.96(m，5H)，2.58(m，2H)，2.81(m，3H)，3.28(m，3H)，3.45(s，3H)，3.62(d，1H，J＝15)，6.52(d，1H，J＝9)，6.82(d，1H，J＝3)，7.05(m，3H)，7.26(m，5H)，7.88(m，2H).
实施例157(2S，3S)-1-(4-乙酰氨基丁-1-基)-3-(2-甲氧苄氨基)-2-苯基哌啶按实施例95的类似方法制备了标题化合物。
1H NMR(CDCl3)δ1.42(m，6H)，1.82(m，1H)，1.94(s，3H)，2.00(m，3H)，2.50(m，1H)，2.59(m，1H)，3.06(m，1H)，3.20(m，2H)，3.27(d，1H，J＝3)，3.34(d，1H，J＝15)，3.42(s，3H)，3.66(d，1H，J＝15)，6.61(d，1H，J＝9)，6.72(t，1H，J＝6)，6.83(d，1H，J＝6)，7.09(t，1H，J＝9)，7.26(m，5H).
MSm/z 409(M+)实施例158(2S，3S)-1-(4-苯甲酰氨基丁-1-基)-3-(2-甲氧苄氨基)-2-苯基哌啶按实施例95的类似方法制得了标题化合物。
M.p.146-150℃(dec).
1H NMR(CDCl3)δ1.46(m，6H)，1.72(m，1H)，1.98(m，3H)，2.52(m，2H)，3.16(m，1H)，3.25(d，1H，J＝3)，3.30(m，3H)，3.38(s，3H)，3.68(m，1H)，6.24(br s，1H)，6.56(d，1H，J＝9)，6.70(t，1H，J＝6)，7.05(t，1H，J＝9)，7.22(m，5H)，7.36(m，3H)，7.68(d，2H，J＝6).
HRMS按C30H37N3O2计算 471.2885;
测得 471.2851。
实施例159顺式-2-(3，5-二溴苯基)-3-(2-甲氧苄氨基)哌啶按实施例1的相似方法制备了标题化合物。
M.p.＞240℃(HCl salt).
1H NMR(CDCl3)δ7.48(s，1H)，7.31(s，2H)，7.14(t，1H，J＝6Hz)，6.94(d，1H，J＝6Hz)，6.79(t，1H，J＝6Hz)，6.49(d，1H，J＝6Hz)，3.74(s，1H)，3.68(d，1H，J＝12Hz)，3.54(s，3H)，3.34(d，1H，J＝12Hz)，3.20(m，1H)，2.70(m，2H)，2.07(m，1H)，1.82(m，7H)，1.54(m，1H)，1.46(m，1H).
HRMS按C15H22N2O79Br81Br 计算 454.0078;
测得 454.0143。
权利要求
1.制备式ⅠA化合物及其药学上可接受的酸成盐的方法，式ⅠA为
式中R2是选自氢、C1-C6直链或支链烷基、C3-C7环烷基的基团，所述基团中的一个碳原子可任意被氮、氧或硫取代；是选自苯基和萘基的芳基；是选自茚满基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、三唑基、四唑基和喹啉基的杂芳基；是苯基(C2-C6)烷基，二苯甲基和苄基；其中所述的每一个芳基和杂芳基及所述苄基、苯基(C2-C6)烷基和二苯甲基的苯基部分可分别被一个或多个下述取代基取代，这些取代基选自卤素、硝基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、三氟甲基、氨基、(C1-C6)烷氨基、(C1-C6)烷氧基羰基、(C1-C6)烷氧基羰基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基羰基氧基、(C1-C6)烷基羰基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基羰基、(C1-C6)烷基羰基(C1-C6)烷基、二(C1-C6)烷基氨基、-CONH-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-CONH-(C1-C6)烷基、-NHCHO和-NHCO-(C1-C6)烷基；其中所述二苯甲基的一个苯基可任意被萘基，噻吩基，呋喃基或吡啶基代替；R5是氢，苯基或(C1-C6)烷基；或R2和R5与它们相连的碳原子一起形成具有3至7个碳原子的饱和碳环，其中所述的碳原子之一可任意由氧、氮或硫原子代替；R3是选自苯基和萘基的芳基；是选自茚满基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、三唑基、四唑基、和喹啉基的杂芳基；是具有3至7个碳原子的环烷基，其中所述碳原子之一可任意由氮、氧或硫原子代替；其中所述的每一个芳基和杂芳基可任意被一个或多个取代基取代，所述的C3-C7环烷基可任意被一个或两个取代基取代，所述取代基分别选自卤素、硝基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、三氟甲基、氨基、(C1-C6)烷氨基、-CONH-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-CO-NH-(C1-C6)烷基、-NHCHO和-NHCO-(C1-C6)烷基；和R4和R7分别选自氢，羟基，卤素，氨基，氧(=0)，腈基，(C1-C6)烷氨基，二(C1-C6)烷基氨基，(C1-C6)烷氧基，(C1-C6)烷基氧基羰基，(C1-C6)烷氧羰基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基羰基氧基，(C1-C6)烷基羰基(C1-C6)烷氧基，(C1-C6)烷基羰基，(C1-C6)烷基羰基(C1-C6)烷基，和R2定义的基团；其前提是(a)R4和R7均不能同与其相连的碳原子一起形成带有R5的环；(b)当R4和R7与同一碳原子相连时，R4和R7分别选自氢、氟和(C1-C6)烷基，或者R4和R7同它们相连接的碳原子一起形成一个(C3-C6)饱和碳环，该碳环与它们相连的含氮环一起形成螺环化合物；(c)R2不是二苯甲基；和(d)R4和R7均不连于哌啶环的“6”位上；所述方法包括(a)将式Ⅳ化合物还原；式Ⅳ为
式中R2、R3、R4、R5和R7的定义同上；(b)将得到的式IA化合物任意与药学上可接受的酸反应。
2.按权利要求1的方法，其中所述的式Ⅵ化合物是由式Ⅴ化合物与氰基硼氢化钠或三乙酰氧基硼氢化钠及式R3CHO化合物反应而制得的，其中R3的定义同权利要求1中的定义，式Ⅴ为
3.制备式ⅠB化合物及药学上可接受的酸成盐的方法，式ⅠB为
式中R2、R3、R4、R5和R7的定义同权利要求1中的定义;m是整数0至6，而且所述(CH2)m的任一碳-碳单键可任意由碳-碳双键或碳-碳叁键代替，所述(CH2)m的任一碳原子可用R8取代;R6是R9CONH-，R9CH2NH-，R9SO2-，或是R2、R4和R7所定义的基团之一;R8是肟基(＝NOH)或R2、R4和R7所定义的一个基团;R9是(C1-C6)烷基，氢，苯基，或苯基(C1-C6)烷基;其前提是(a)当m是0时，R8不存在;(b)R4、R6或R7均不能与其相连的碳原子一起形成带有R5的环;(c)当R4和R7连于同一碳原子时，R4和R7分别选自氢和(C1-C6)烷基，或者R4和R7与它们相连接的碳原子一起形成(C3-C6)饱和碳环，该碳环与它们相连接的含氮环一起形成螺环化合物;(d)R2不是二苯甲基;(e)R4和R7均不连于哌啶环的“6”位上;所述方法包括(a)将权利要求1定义的式ⅠA化合物与式R6-(CH2)m-X反应，其中R6的定义同前，X是卤素，所述(CH2)m中碳-碳单键之一可任意由碳-碳双键代替，所述(CH2)m中的任一碳原子可任意用R8取代;和(b)将得到的式ⅠB化合物可任意与药学上可接受的酸反应。
4.制备式ⅠC化合物及其药学上可接受的酸成盐的方法，式ⅠC为
式中R2、R3、R4、R5和R7的定义同权利要求1;R1是氢或任意由羟基、烷氧基或氟取代的(C1-C8)烷基;其前提是(a)当R4和R7连于同一碳原子时，R4和R7分别选自氢、氟和(C1-C6)烷基，或者R4和R7分别选自氢、氟和(C1-C6)烷基，或者R4和R7与它们相连的碳原子一起形成(C1-C6)饱和碳环，该碳环与它们相连的含氮环一起形成螺环化合物;(b)R2不是二苯甲基;和(C)R4和R7均不连于哌啶环的“6”位上;该方法包括(a)还原下式的式Ⅶ化合物
式中R2、R3、R4、R5和R7的定义同权利要求1，R1的定义同上;(b)将得到的式ⅠC化合物任意与药学上可接受的酸反应。
5.按权利要求4的方法，其中所述的式Ⅶ化合物是由式Ⅵ化合物与式R1X化合物反应制得的，其中X为卤素，R1的定义同权利要求4，式Ⅵ为
式中R2、R3、R4、R5和R7的定义同权利要求1。
6.制备权利要求3定义的式ⅠB化合物及其药学上可接受的酸成盐的方法，该方法包括(a)还原下式的式Ⅹ化合物
式中R2、R3、R3、R4、R5和R7的定义同权利要求1，R6、R8和m的定义同权利要求3;(b)将制得的式ⅠB化合物任意与药学上可接受的酸反应。
7.制备下述式Ⅶ化合物的方法
式中R2、R3、R4、R5和R7的定义同权利要求1，R1的定义同权利要求4，该方法包括将下述的式Ⅵ化合物与式R′X化合物反应，其中X是卤素，R1的定义同权利要求4，式Ⅵ为
式中R2、R3、R4、R5和R7的定义同权利要求1。
8.制备下述式ⅠD化合物及其药学上可接受的酸成盐的方法，式ⅠD为
式中R2、R3、R4、R5和R7的定义同权利要求1;Y是(CH2)n，其中n是整数1至4，所述(CH2)n中的任一碳-碳单键可任意被碳-碳双键或碳-碳叁键取代，所述(CH2)n中的任一碳原子可任意用R4取代，所述(CH2)n中的任一碳原子可任意由R7取代;其前提是(a)R4、R6或者R7均不能同与之相连的碳原子一起形成带有R5的环，(b)当R4和R7连于同一碳原子时，R4和R7的每一个分别选自氢、氟和(C1-C6)烷基，或者R4和R7与它们相连的碳原子一起形成(C3-C6)饱和碳环，该碳环与它们相连的含氮环一起形成螺环化合物;该方法包括(a)在钯-炭的存在下将式ⅩⅩ化合物与甲酸铵反应，式ⅩⅩ为
式中R2、R3、R4、R5和R7的定义同权利要求1，Y的定义同上，Cbz是苄氧羰基。
9.按照权利要求8的方法，其中所述的式ⅩⅩ化合物是由式ⅩⅨ化合物与氰基硼氢化钠或三乙酰氧基硼氢化钠和式R3CHO化合物反应制得的，其中R3的定义同权利要求1，式ⅩⅨ为
式中R2、R4、R5和R7的定义同权利要求1，Y的定义同权利要求8。
10.通过氢解3-(2-甲氧基苄氨基)-2-苯基吡啶制备3-氨基-2-苯基哌啶的方法。
全文摘要
本发明涉及新的3-氨基哌啶衍生物及有关的含氮杂环化合物，特别涉及下述式I的化合物。这些新化合物用于治疗炎症和中枢神经系统疾病及其它疾病。本发明还涉及用于合成式I化合物的新的中间体。式I为式中R
文档编号C07D409/04GK1053060SQ91100039
公开日1991年7月17日 申请日期1991年1月3日 优先权日1990年1月4日
发明者曼诺·C·迪赛, 特里·J·罗森 申请人:美国辉瑞有限公司

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