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2021-02-02 13:02:04|
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起点商标网 专利名称：膦酸酯的非对映选择制备的制作方法
Fosinopril钠，即[1[S＊(R＊)]，2α，4β]-4-环己基-1-[[[2-甲基-1-(1-氧代丙氧基)丙氧基](4-苯基丁基)膦酰基]乙酰基]-L-脯氨酸单钠盐，具有下述结构式，目前认为是一种抗高血压药。
Petrillo，Jr.等人在美国专利4 873 356中公开了一种制备fosinopril的方法，其中下式所示膦酸酯
式中R3是苄基或取代的苄基，n是0或1，R1是低级烷基，芳基，芳烷基，环烷基或环烷基烷基，与下式所示卤代酯类反应，
式中Hal是Cl或Br，X是氢，低级烷基或苯基，y是氢，低级烷基，苯基或烷氧基，生成下式所示的膦酸二酯，
已经公开了这一反应在有机碱[如三乙胺(较好)、吡啶、三丙胺、二氮杂双环十一烯或任意其它普通有机碱]和有机溶剂[如甲苯(较好)、乙腈、二氯甲烷、乙醚、四氢呋喃或二噁烷]存在下，并且最好在催化剂[如硫酸四丁铵和碘化钠)存在下进行。
然后将所得到的膦酸二酯氢化，生成一对外消旋混合物，通过分级结晶将其分离成单个外消旋混合物。这一外消旋混合物用拆分试剂处理，例如L-辛可尼定或其它旋光活性胺，分离出所需要的中间体。
式中R1是苯基丁基，n是0，R2是氢，y是乙基，x是异丙基的这一中间体然后在一种偶合剂存在下偶合到4-反-环己基-L-脯氨酸盐酸盐上，得到fosinopril。
本发明涉及制备抗高血压药fosinopril和有关化合物方法的效率的改进。按照这一改进方法，下式所示膦酸酯
与下式所示卤代酯在4-甲基吗啉(较好)、二氮杂双环辛烷、奎宁环、1-甲基吡咯烷或辛可尼定存在下进行反应
该反应在有机溶剂例如甲苯(较好)、乙腈、二氯甲烷、二甲苯、四氢呋喃或二噁烷中，在大约40℃至约138℃、最好在大约95℃进行，得到4种异构体的混合物。
然后将所得异构体氢化，通过在催化剂例如钯/碳存在下与氢反应除去R3酯基，得到两个非对映异构体对的混合物。所需要的非对映异构体对含有
和
不需要的非对映异构体对含有
在本方法中使用4-甲基吗啉、二氮杂双环辛烷、奎宁环、1-甲基吡咯烷或辛可尼定，结果使异构体比ⅢA/B对ⅢC/D从使用三乙胺时的约1.2增加到大约1.5。在生产所需的非对映体对ⅢA/B中，这种增加使得生产所需最终产物的总效率增加。
式Ⅰ至Ⅲ中所用的符号具有下面的意义R1是低级烷基，环烷基，芳基，芳基低级烷基或环烷基-低级烷基。
n是0或1。
R2是氢，低级烷基或芳基低级烷基。
R3是
R4是低级烷基，低级烷氧基，苯基，
，或二(低级烷基)氨基，x是氢，低级烷基，或苯基，y是氢，低级烷基，低级烷氧基或苯基。
该申请各处所用的术语“低级烷基”，不论单独存在还是作为较大基团的一部分，都是指含1-7个碳原子的直链和支链基团，较好的是含1-4个碳原子的直链和支链，如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基等等。
该申请各处所用的术语“环烷基”不论单独存在还是作为较大基团的一部分，都是指含3-7个碳原子的饱和环，即环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基。
该申请各处所用的术语“芳基”，不论单独存在还是作为较大基团的一部分，都是指苯基、1-萘基、2-萘基、和带有一个、两个或三个选自含1-4个碳原子的低级烷基、含1-4个碳原子的低级烷氧基、含1-4个碳原子的低级烷硫基、羟基、硝基、氨基、二(含1-4个碳原子的低级烷基)氨基、羟基、Cl、Br、F或CF3的取代基的苯基、1-萘基或2-萘基。苯基和单取代的苯基是较好的芳基。
该申请各处所用的术语“低级烷氧基”和“低级烷硫基”是指在O或S上连接有低级烷基。
说明书各处所用的术语“芳基-低级烷基”和“环烷基-低级烷基”是指连接有上述低级烷基的上述芳基和环烷基，即
本发明涉及制备由Petrillo，Jr.在美国专利4 337 201和4 384 123中公开的血管紧张肽转变酶抑制剂的一种改进方法。本发明特别涉及到制备方法的改进。当R1是
n是o、R2是氢、y是-C2H5、x是-CH(CH3)2时，这种酯是制备fosinopril的中间体。
按照本发明的改进方法，式Ⅰ所示的膦酸酯，特别是当R3是苄基时，与式Ⅱ所示的卤代酯在有机溶剂中、在4-甲基吗啉、二氮杂双环辛烷、奎宁环、1-甲基吡咯烷或辛可尼定存在下进行反应，并且然后氢化除去R3酯基，得到ⅢA、ⅢB、ⅢC和ⅢD的混合物，其中混合物中非对映体对ⅢA/B对ⅢC/D的比大约是1.5。
所用的膦酸酯Ⅰ对卤代酯Ⅱ的摩尔比为大约0.1∶1到大约1∶1，最好是0.2∶1到0.3∶1，反应温度为大约40℃-约138℃，最好是约95℃，反应时间为约18-约96小时。
通过氢解反应除去保护基以后，然后使ⅢA和ⅢB的外消旋混合物与一种拆分试剂例如L-辛可尼定(较好)或其它常规拆分试剂例如旋光活性胺，在有机溶剂例如乙酸乙酯、乙醇或四氢呋喃存在下进行反应。这一步的反应温度是大约25℃-约80℃，反应时间为约2-12小时，并且所用拆分试剂与ⅢA和ⅢB的外消旋混合物的摩尔比为约2∶1至约0.2∶1，最好是约1∶1至约0.5∶1，得到具有如下结构的拆分的盐
用一种强酸如盐酸或硫酸或者一种酸式盐如硫酸氢钾处理，得到不含ⅢB的ⅢA。
在偶合剂如N，N′-二环己基碳化二亚胺存在下，使拆分的酸ⅢA(其中R1是
n是0，R2是氢，y是-C2H5，x是-CH(CH3)2)偶合到下式所示的4-取代的L-脯氨酸盐酸盐，得到fosinopril。
或者，将式ⅢA的酸转变为活化形式，例如混合酸酐、酰氯等，然后偶合到式Ⅴ所示的4-取代的L-脯氨酸或其酯。
进行ⅢA和V的偶合反应采用的ⅢA对Ⅴ摩尔比为约0.5∶1到约2∶1，所用的反应温度为约-20℃到约30℃，反应时间为约2至约12小时。
本发明方法中所用的式Ⅰ所示的膦酸酯原料的实例包括(但不限于)
本发明方法中所用的式Ⅱ所示的卤代酯类原料的实例包括(但不限于)
用下述实施例说明本发明。
实施例[1(S＊(R＊)]，2α，4β]-4-环己基-1-[[[2-甲基-1-(1-氧代丙氧基)丙氧基](4-苯基丁基)膦酰基]乙酰基]-L-脯氨酸，单钠盐a)[[2-甲基-1-(1-氧代丙氧基)丙氧基](4-苯基丁基)膦酰基]乙酸(非对映体对)将[羟基(4-苯基丁基)膦酰基]乙酸苯基甲基酯(100克，0.29摩尔)、4-甲基吗啉(59.3克，0.58摩尔)和甲苯(150毫升)放在带有搅拌器、冷凝器和加热外套的500毫升三口圆底烧瓶中。将该混合物搅拌15分钟保证溶解。
加入丙酸1-氯-2-甲基丙酯(104.6克，0.58摩尔)并将混合物加热到95℃。在此温度搅拌反应液，直到HPLC测定结果表明烷基化反应已经完成(18-19小时)。
将溶液冷至25℃，通过烧结玻璃漏斗(中等孔隙度，250毫升)真空过滤，用甲苯洗涤4-甲基吗啉氢氯化物饼(100毫升，25℃)。
合并滤液和洗涤液，置于带有气体分散管、机械搅拌器、冷凝器、45℃水浴和一个气体出口管的500毫升三口圆底烧瓶中。混合物在625转/分下搅拌，将氮气吹入溶液15分钟。
往溶液中加入钯/碳(5%，2.5克干品，或5.0克50%湿品)，于1psi下鼓入氢气。由HPLC测定出3小时后氢解反应完成。往溶液中吹入氮气，清除多余的氢。用Hyflo(4克，7厘米布氏漏斗)过滤溶液，滤饼用甲苯25(毫升)洗涤。合并洗涤液和滤液，用一批5%碳酸氢钠水溶液提取(20克碳酸氢钠在380毫升水中)。用浓盐酸33毫升酸化含水提取液至pH3.0，并用甲基异丁基酮(400毫升，一次提取)提取。将甲基异丁基酮溶液的体积减少到200毫升(40℃，最高)，然后在30℃用所需的非对映体对接种。浆液在30℃搅拌2小时，用1小时慢慢冷至0℃。然后将浆液冷至-10℃。在-10℃保持2小时后，真空过滤收集产品并用冷的(-10℃)甲基异丁基酮(30毫升，三批)洗涤。
将产品溶解在70-80℃的75毫升甲基异丁基酮中进行重结晶。将溶液进行热过滤并用纯产品在50°进行接种。然后用2小时冷至0℃，在此温度下使溶液保持3小时。真空过滤分出晶体，用冷(0°)甲基异丁基酮(30毫升，两批)洗涤，空气干燥15分钟。在真空下于26℃干燥16小时后，固体[[2-甲基-1-(1-氧代丙氧基)丙氧基](4-苯基丁基)膦酰基]乙酸的总收率为49克(大约44%，按三次操作平均值计算)。
分析计算C19H29O6PC，59.36;H，7，60;P，8.06实验值C，59.60;H，7，86;P，8.07
b)[R-(R＊，S＊)]-[[2-甲基-1-(1-氧代丙氧基)丙氧基]-(4-苯基丁基)膦酰基]乙酸往l-辛可尼定(980克，3.33摩尔)在6升乙酸乙酯中保持在45℃的剧烈搅拌的悬浮液中逐步加入(a)步所得的非对映体产品(1275.5克，3.33摩尔)，再继续搅拌2.5小时，同时所得盐悬浮液逐步加热到70℃，这时完全溶解。用Hyflo滤除小量不溶物质后，将溶液接种并冷却。将分离的结晶产物过滤并用1200毫升乙酸乙酯∶异丙醚(1∶1)洗涤，真空干燥后得到1897.2克富集了所需异构体的辛可尼定盐;熔点106-109℃;[α]D＝-59.3°(C＝1，甲醇);[α]365＝-237.6°(C＝1，甲醇)。将此物质与136.8克用类似方法制备的物质合并，用10.18升煮沸的乙酸乙酯将其总量(2014克)重结晶，过滤并用1500毫升前面所用的同样溶剂混合物洗涤以及真空干燥以后，得到1162克所需的异构体辛可尼定盐;熔点120-122°(分解)，[α]D＝-45.2°(C＝1，甲醇);[α]365＝-185.5°(C＝1，甲醇)。将样品(10克用乙腈重结晶两次，并用乙酸乙酯重结晶3次，得一分析样品[R-(R＊，S＊)[-[[2-甲基-1-(1-氧代丙氧基)丙氧基](4-苯基丁基)膦酰基]乙酸，辛可尼定盐(1∶1);熔点125-126°(分解);[α]D＝-42.2°(C＝1，甲醇);[α]365＝-178.8°(C＝1，甲醇)。
分析计算C19H29O6P·C19H22N2OC，67.23;H，7.57;N，4.13实验值C，67.17;H，7.62;N，4.14。
往该辛可尼定盐(406.8克，0.6摩尔)在乙酸乙酯(4800毫升)和水(2700毫升)的混合物中的搅拌悬浮液中滴入硫酸氢钾(180克)在水(700)中的溶液，至pH为2.3。分出有机层，用盐水(1×1000毫升)洗涤，用硫酸镁干燥2小时。合并的水相用乙酸乙酯(3×1500毫升)再提取，并按上述方法处理。将合并的乙酸乙酯洗涤液过滤并真空浓缩。残留物用甲苯共沸(3×1300毫升)，然后真空干燥三天，得到230.4克[R-(R＊，S＊)]-[[2-甲基-1-(1-氧代丙氧基)丙氧基](4-苯基丁基)膦酰基]乙酸。
c).[1[S＊(R＊)]，2α，4β]-4-环己基-1-[[[2-甲基-1-(1-氧代丙氧基)丙氧基](4-苯基丁基)膦酰基]乙酰基]-L-脯氨酸，单钠盐。
将(b)中的游离酸产物(230.4克，0.6摩尔)和羟基苯并三唑水合物(在80℃真空干燥24小时，101.1克，0.66摩尔)在Burdick and Jackson二氯甲烷(分子筛干燥，6升)中的浆液冷却(冰/丙酮浴)并用N，N′-二环己基碳化二亚胺(136克，0.66摩尔)处理。使混合物升至室温，搅拌3小时。然后混合物在冰/丙酮中冷却并用(反)-4-环己基-L-脯氨酸单盐酸盐(154.2克，0.66摩尔)、然后用二异丙基乙基胺(170.7克，1.32摩尔)处理。反应混合物在室温搅拌18小时。然后冷却并用水(1升)处理，真空浓缩除去二氯甲烷。残留物用乙醚(3600毫升)和水(3600毫升)稀释，然后过滤。用10%盐酸将滤液调至pH＝1.8。分出醚层，水层用乙酸乙酯(3×2升)洗涤。合并的有机层用5%KHSO4(3×1升)洗涤，再用水(3×1升)和盐水(1升)洗涤，用硫酸镁干燥，真空浓缩，得到398.9克粗产品。
将该粗品溶解于丙酮(4393毫升)中，用2-乙基己酸钠盐(117.3克)在丙酮(1468毫升)中的溶液处理，然后在室温搅拌过夜。过滤收集所得沉淀，用丙酮(3×400毫升)和己烷(1升)洗涤，然后真空干燥，得277克[1[S＊(R＊)]，2α，4β]-4-环己基-1-[[[2-甲基-1-(1-氧代丙氧基)丙氧基](4-苯基丁基)膦酰基]乙酰基]-L-脯氨酸单钠盐;熔点195℃-196℃;[α]D＝-5.1°(C＝2，甲醇)。
分析计算C30H45NO7P·NaC，61.53;H，7.75;N，2.39;P，5.29实验值C，61.69;H，7.89;N，2.34;P，5.1。
权利要求
1.制备含有下述结构式所示化合物的所需非对映异构体的方法，
相对于含下述结构式所示化合物的不需要的非对映体对，上述所需产品收率增加，
该方法包括a)使下式所示膦酸酯
与下式所示卤代酯类
在4-甲基吗啉、二氮杂双环辛烷、奎宁环、1-甲基吡咯烷或辛可尼定存在下，在有机溶剂中，在大约40℃至约138℃温度下反应，得到含有4个异构体的混合物的中间体；b)将来自(a)步的4种异构体的混合物氢化，除去R3酯基，以提高了的收率得到所需的非对映体对，分出不需要的非对映体对，式中R1是低级烷基，环烷基，芳基，芳基低级烷基或环烷基低级烷基；n是0或1；R2是氢，低级烷基或芳基低级烷基；R3是
R4是低级烷基，低级烷氧基，苯基，
Hal是Br或Cl；x是氢，低级烷基或苯基；以及y是氢，低级烷基，低级烷氧基或苯基。
2.权利要求1所述的方法，其中R1是
n是0;R2是氢;Hal是Cl;R3是
x是-CH(CH3)2;以及y是-C2H5。
3.权利要求2所述的方法，其中(a)步的反应是在4-甲基吗啉存在下进行的，所需非对映体对与不需要的非对映体对的比为大约1.5。
4.权利要求3所述的方法，其中(a)步的反应是在甲苯中、在大约95℃温度下进行大约18至19小时，(b)步的氢化反应是在1psi压力下往反应液中鼓入氢气、在钯/碳存在下进行。
5.以提高的产率制备fosinopril钠的方法，包括a)在4-甲基吗啉、二氮杂双环辛烷、奎宁环、1-甲基吡咯烷或辛可尼定存在下，在有机溶剂中，在大约40℃-约138℃温度下，使下式所示膦酸酯
与下式所示卤代酯反应
得到含4种异构体混合物的中间体;b)氢化由(a)步得到的4种异构体混合物，以提高的产率得到含下述结构式所示化合物的非对映体对，
产率高是相对于含下述结构式所示化合物的非对映体对
和
c)用甲基异丁基酮提取(b)步产物，将所需要的非对映体对与不需要的非对映体对分离;d)用旋光活性胺处理(c)步中得到的所需的非对映体对形成盐进行拆分，并用强酸或酸式盐处理所需异构体的盐，得到下式所示化合物，
e)将(d)步所得的产品酸偶合到(反)-4-环己基-L-脯氨酸单盐酸盐，然后用钠离子源处理，得到fosinopril钠。
6.权利要求5所述的方法，其中(a)步反应是在4-甲基吗啉存在下进行的，所需非对映体对与不需要的非对映体对的比为约1.5。
7.权利要求6所述的方法，其中(a)步反应在甲苯中，在大约95℃温度下进行约18-19小时，(b)步的氢化反应是通过在钯/碳存在下在1psi压力下往反应液中通入氢气进行的。
8.权利要求7所述的方法，其中(d)步的拆分试剂是l-辛可尼定。
9.权利要求8所述的方法，其中(e)步的偶合反应在偶合剂存在下进行的。
10.权利要求9所述的方法，其中(e)步的偶合剂是N，N′-二环己基碳化二亚胺，钠离子源是2-乙基己酸钠盐。
11.权利要求8所述的方法，其中由(d)步拆分得的酸产品在进行(e)步偶合反应之前转变为活化形式。
全文摘要
在4-甲基吗啉、二氮杂双环辛烷、奎宁环、1-甲基吡咯烷或辛可尼定存在下来进行下式所示膦酸酯与下式所示卤代酯类的反应，则会使非对映选择性增加。除去R
文档编号C07F9/572GK1053431SQ9110040
公开日1991年7月31日 申请日期1991年1月19日 优先权日1990年1月19日
发明者托马斯·C·塞德格兰 申请人:E.R.斯奎布父子公司
Fosinopril钠，即[1[S＊(R＊)]，2α，4β]-4-环己基-1-[[[2-甲基-1-(1-氧代丙氧基)丙氧基](4-苯基丁基)膦酰基]乙酰基]-L-脯氨酸单钠盐，具有下述结构式，目前认为是一种抗高血压药。
Petrillo，Jr.等人在美国专利4 873 356中公开了一种制备fosinopril的方法，其中下式所示膦酸酯
式中R3是苄基或取代的苄基，n是0或1，R1是低级烷基，芳基，芳烷基，环烷基或环烷基烷基，与下式所示卤代酯类反应，
式中Hal是Cl或Br，X是氢，低级烷基或苯基，y是氢，低级烷基，苯基或烷氧基，生成下式所示的膦酸二酯，
已经公开了这一反应在有机碱[如三乙胺(较好)、吡啶、三丙胺、二氮杂双环十一烯或任意其它普通有机碱]和有机溶剂[如甲苯(较好)、乙腈、二氯甲烷、乙醚、四氢呋喃或二噁烷]存在下，并且最好在催化剂[如硫酸四丁铵和碘化钠)存在下进行。
然后将所得到的膦酸二酯氢化，生成一对外消旋混合物，通过分级结晶将其分离成单个外消旋混合物。这一外消旋混合物用拆分试剂处理，例如L-辛可尼定或其它旋光活性胺，分离出所需要的中间体。
式中R1是苯基丁基，n是0，R2是氢，y是乙基，x是异丙基的这一中间体然后在一种偶合剂存在下偶合到4-反-环己基-L-脯氨酸盐酸盐上，得到fosinopril。
本发明涉及制备抗高血压药fosinopril和有关化合物方法的效率的改进。按照这一改进方法，下式所示膦酸酯
与下式所示卤代酯在4-甲基吗啉(较好)、二氮杂双环辛烷、奎宁环、1-甲基吡咯烷或辛可尼定存在下进行反应
该反应在有机溶剂例如甲苯(较好)、乙腈、二氯甲烷、二甲苯、四氢呋喃或二噁烷中，在大约40℃至约138℃、最好在大约95℃进行，得到4种异构体的混合物。
然后将所得异构体氢化，通过在催化剂例如钯/碳存在下与氢反应除去R3酯基，得到两个非对映异构体对的混合物。所需要的非对映异构体对含有
和
不需要的非对映异构体对含有
在本方法中使用4-甲基吗啉、二氮杂双环辛烷、奎宁环、1-甲基吡咯烷或辛可尼定，结果使异构体比ⅢA/B对ⅢC/D从使用三乙胺时的约1.2增加到大约1.5。在生产所需的非对映体对ⅢA/B中，这种增加使得生产所需最终产物的总效率增加。
式Ⅰ至Ⅲ中所用的符号具有下面的意义R1是低级烷基，环烷基，芳基，芳基低级烷基或环烷基-低级烷基。
n是0或1。
R2是氢，低级烷基或芳基低级烷基。
R3是
R4是低级烷基，低级烷氧基，苯基，
，或二(低级烷基)氨基，x是氢，低级烷基，或苯基，y是氢，低级烷基，低级烷氧基或苯基。
该申请各处所用的术语“低级烷基”，不论单独存在还是作为较大基团的一部分，都是指含1-7个碳原子的直链和支链基团，较好的是含1-4个碳原子的直链和支链，如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基等等。
该申请各处所用的术语“环烷基”不论单独存在还是作为较大基团的一部分，都是指含3-7个碳原子的饱和环，即环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基。
该申请各处所用的术语“芳基”，不论单独存在还是作为较大基团的一部分，都是指苯基、1-萘基、2-萘基、和带有一个、两个或三个选自含1-4个碳原子的低级烷基、含1-4个碳原子的低级烷氧基、含1-4个碳原子的低级烷硫基、羟基、硝基、氨基、二(含1-4个碳原子的低级烷基)氨基、羟基、Cl、Br、F或CF3的取代基的苯基、1-萘基或2-萘基。苯基和单取代的苯基是较好的芳基。
该申请各处所用的术语“低级烷氧基”和“低级烷硫基”是指在O或S上连接有低级烷基。
说明书各处所用的术语“芳基-低级烷基”和“环烷基-低级烷基”是指连接有上述低级烷基的上述芳基和环烷基，即
本发明涉及制备由Petrillo，Jr.在美国专利4 337 201和4 384 123中公开的血管紧张肽转变酶抑制剂的一种改进方法。本发明特别涉及到制备方法的改进。当R1是
n是o、R2是氢、y是-C2H5、x是-CH(CH3)2时，这种酯是制备fosinopril的中间体。
按照本发明的改进方法，式Ⅰ所示的膦酸酯，特别是当R3是苄基时，与式Ⅱ所示的卤代酯在有机溶剂中、在4-甲基吗啉、二氮杂双环辛烷、奎宁环、1-甲基吡咯烷或辛可尼定存在下进行反应，并且然后氢化除去R3酯基，得到ⅢA、ⅢB、ⅢC和ⅢD的混合物，其中混合物中非对映体对ⅢA/B对ⅢC/D的比大约是1.5。
所用的膦酸酯Ⅰ对卤代酯Ⅱ的摩尔比为大约0.1∶1到大约1∶1，最好是0.2∶1到0.3∶1，反应温度为大约40℃-约138℃，最好是约95℃，反应时间为约18-约96小时。
通过氢解反应除去保护基以后，然后使ⅢA和ⅢB的外消旋混合物与一种拆分试剂例如L-辛可尼定(较好)或其它常规拆分试剂例如旋光活性胺，在有机溶剂例如乙酸乙酯、乙醇或四氢呋喃存在下进行反应。这一步的反应温度是大约25℃-约80℃，反应时间为约2-12小时，并且所用拆分试剂与ⅢA和ⅢB的外消旋混合物的摩尔比为约2∶1至约0.2∶1，最好是约1∶1至约0.5∶1，得到具有如下结构的拆分的盐
用一种强酸如盐酸或硫酸或者一种酸式盐如硫酸氢钾处理，得到不含ⅢB的ⅢA。
在偶合剂如N，N′-二环己基碳化二亚胺存在下，使拆分的酸ⅢA(其中R1是
n是0，R2是氢，y是-C2H5，x是-CH(CH3)2)偶合到下式所示的4-取代的L-脯氨酸盐酸盐，得到fosinopril。
或者，将式ⅢA的酸转变为活化形式，例如混合酸酐、酰氯等，然后偶合到式Ⅴ所示的4-取代的L-脯氨酸或其酯。
进行ⅢA和V的偶合反应采用的ⅢA对Ⅴ摩尔比为约0.5∶1到约2∶1，所用的反应温度为约-20℃到约30℃，反应时间为约2至约12小时。
本发明方法中所用的式Ⅰ所示的膦酸酯原料的实例包括(但不限于)
本发明方法中所用的式Ⅱ所示的卤代酯类原料的实例包括(但不限于)
用下述实施例说明本发明。
实施例[1(S＊(R＊)]，2α，4β]-4-环己基-1-[[[2-甲基-1-(1-氧代丙氧基)丙氧基](4-苯基丁基)膦酰基]乙酰基]-L-脯氨酸，单钠盐a)[[2-甲基-1-(1-氧代丙氧基)丙氧基](4-苯基丁基)膦酰基]乙酸(非对映体对)将[羟基(4-苯基丁基)膦酰基]乙酸苯基甲基酯(100克，0.29摩尔)、4-甲基吗啉(59.3克，0.58摩尔)和甲苯(150毫升)放在带有搅拌器、冷凝器和加热外套的500毫升三口圆底烧瓶中。将该混合物搅拌15分钟保证溶解。
加入丙酸1-氯-2-甲基丙酯(104.6克，0.58摩尔)并将混合物加热到95℃。在此温度搅拌反应液，直到HPLC测定结果表明烷基化反应已经完成(18-19小时)。
将溶液冷至25℃，通过烧结玻璃漏斗(中等孔隙度，250毫升)真空过滤，用甲苯洗涤4-甲基吗啉氢氯化物饼(100毫升，25℃)。
合并滤液和洗涤液，置于带有气体分散管、机械搅拌器、冷凝器、45℃水浴和一个气体出口管的500毫升三口圆底烧瓶中。混合物在625转/分下搅拌，将氮气吹入溶液15分钟。
往溶液中加入钯/碳(5%，2.5克干品，或5.0克50%湿品)，于1psi下鼓入氢气。由HPLC测定出3小时后氢解反应完成。往溶液中吹入氮气，清除多余的氢。用Hyflo(4克，7厘米布氏漏斗)过滤溶液，滤饼用甲苯25(毫升)洗涤。合并洗涤液和滤液，用一批5%碳酸氢钠水溶液提取(20克碳酸氢钠在380毫升水中)。用浓盐酸33毫升酸化含水提取液至pH3.0，并用甲基异丁基酮(400毫升，一次提取)提取。将甲基异丁基酮溶液的体积减少到200毫升(40℃，最高)，然后在30℃用所需的非对映体对接种。浆液在30℃搅拌2小时，用1小时慢慢冷至0℃。然后将浆液冷至-10℃。在-10℃保持2小时后，真空过滤收集产品并用冷的(-10℃)甲基异丁基酮(30毫升，三批)洗涤。
将产品溶解在70-80℃的75毫升甲基异丁基酮中进行重结晶。将溶液进行热过滤并用纯产品在50°进行接种。然后用2小时冷至0℃，在此温度下使溶液保持3小时。真空过滤分出晶体，用冷(0°)甲基异丁基酮(30毫升，两批)洗涤，空气干燥15分钟。在真空下于26℃干燥16小时后，固体[[2-甲基-1-(1-氧代丙氧基)丙氧基](4-苯基丁基)膦酰基]乙酸的总收率为49克(大约44%，按三次操作平均值计算)。
分析计算C19H29O6PC，59.36;H，7，60;P，8.06实验值C，59.60;H，7，86;P，8.07
b)[R-(R＊，S＊)]-[[2-甲基-1-(1-氧代丙氧基)丙氧基]-(4-苯基丁基)膦酰基]乙酸往l-辛可尼定(980克，3.33摩尔)在6升乙酸乙酯中保持在45℃的剧烈搅拌的悬浮液中逐步加入(a)步所得的非对映体产品(1275.5克，3.33摩尔)，再继续搅拌2.5小时，同时所得盐悬浮液逐步加热到70℃，这时完全溶解。用Hyflo滤除小量不溶物质后，将溶液接种并冷却。将分离的结晶产物过滤并用1200毫升乙酸乙酯∶异丙醚(1∶1)洗涤，真空干燥后得到1897.2克富集了所需异构体的辛可尼定盐;熔点106-109℃;[α]D＝-59.3°(C＝1，甲醇);[α]365＝-237.6°(C＝1，甲醇)。将此物质与136.8克用类似方法制备的物质合并，用10.18升煮沸的乙酸乙酯将其总量(2014克)重结晶，过滤并用1500毫升前面所用的同样溶剂混合物洗涤以及真空干燥以后，得到1162克所需的异构体辛可尼定盐;熔点120-122°(分解)，[α]D＝-45.2°(C＝1，甲醇);[α]365＝-185.5°(C＝1，甲醇)。将样品(10克用乙腈重结晶两次，并用乙酸乙酯重结晶3次，得一分析样品[R-(R＊，S＊)[-[[2-甲基-1-(1-氧代丙氧基)丙氧基](4-苯基丁基)膦酰基]乙酸，辛可尼定盐(1∶1);熔点125-126°(分解);[α]D＝-42.2°(C＝1，甲醇);[α]365＝-178.8°(C＝1，甲醇)。
分析计算C19H29O6P·C19H22N2OC，67.23;H，7.57;N，4.13实验值C，67.17;H，7.62;N，4.14。
往该辛可尼定盐(406.8克，0.6摩尔)在乙酸乙酯(4800毫升)和水(2700毫升)的混合物中的搅拌悬浮液中滴入硫酸氢钾(180克)在水(700)中的溶液，至pH为2.3。分出有机层，用盐水(1×1000毫升)洗涤，用硫酸镁干燥2小时。合并的水相用乙酸乙酯(3×1500毫升)再提取，并按上述方法处理。将合并的乙酸乙酯洗涤液过滤并真空浓缩。残留物用甲苯共沸(3×1300毫升)，然后真空干燥三天，得到230.4克[R-(R＊，S＊)]-[[2-甲基-1-(1-氧代丙氧基)丙氧基](4-苯基丁基)膦酰基]乙酸。
c).[1[S＊(R＊)]，2α，4β]-4-环己基-1-[[[2-甲基-1-(1-氧代丙氧基)丙氧基](4-苯基丁基)膦酰基]乙酰基]-L-脯氨酸，单钠盐。
将(b)中的游离酸产物(230.4克，0.6摩尔)和羟基苯并三唑水合物(在80℃真空干燥24小时，101.1克，0.66摩尔)在Burdick and Jackson二氯甲烷(分子筛干燥，6升)中的浆液冷却(冰/丙酮浴)并用N，N′-二环己基碳化二亚胺(136克，0.66摩尔)处理。使混合物升至室温，搅拌3小时。然后混合物在冰/丙酮中冷却并用(反)-4-环己基-L-脯氨酸单盐酸盐(154.2克，0.66摩尔)、然后用二异丙基乙基胺(170.7克，1.32摩尔)处理。反应混合物在室温搅拌18小时。然后冷却并用水(1升)处理，真空浓缩除去二氯甲烷。残留物用乙醚(3600毫升)和水(3600毫升)稀释，然后过滤。用10%盐酸将滤液调至pH＝1.8。分出醚层，水层用乙酸乙酯(3×2升)洗涤。合并的有机层用5%KHSO4(3×1升)洗涤，再用水(3×1升)和盐水(1升)洗涤，用硫酸镁干燥，真空浓缩，得到398.9克粗产品。
将该粗品溶解于丙酮(4393毫升)中，用2-乙基己酸钠盐(117.3克)在丙酮(1468毫升)中的溶液处理，然后在室温搅拌过夜。过滤收集所得沉淀，用丙酮(3×400毫升)和己烷(1升)洗涤，然后真空干燥，得277克[1[S＊(R＊)]，2α，4β]-4-环己基-1-[[[2-甲基-1-(1-氧代丙氧基)丙氧基](4-苯基丁基)膦酰基]乙酰基]-L-脯氨酸单钠盐;熔点195℃-196℃;[α]D＝-5.1°(C＝2，甲醇)。
分析计算C30H45NO7P·NaC，61.53;H，7.75;N，2.39;P，5.29实验值C，61.69;H，7.89;N，2.34;P，5.1。
权利要求
1.制备含有下述结构式所示化合物的所需非对映异构体的方法，
相对于含下述结构式所示化合物的不需要的非对映体对，上述所需产品收率增加，
该方法包括a)使下式所示膦酸酯
与下式所示卤代酯类
在4-甲基吗啉、二氮杂双环辛烷、奎宁环、1-甲基吡咯烷或辛可尼定存在下，在有机溶剂中，在大约40℃至约138℃温度下反应，得到含有4个异构体的混合物的中间体；b)将来自(a)步的4种异构体的混合物氢化，除去R3酯基，以提高了的收率得到所需的非对映体对，分出不需要的非对映体对，式中R1是低级烷基，环烷基，芳基，芳基低级烷基或环烷基低级烷基；n是0或1；R2是氢，低级烷基或芳基低级烷基；R3是
R4是低级烷基，低级烷氧基，苯基，
Hal是Br或Cl；x是氢，低级烷基或苯基；以及y是氢，低级烷基，低级烷氧基或苯基。
2.权利要求1所述的方法，其中R1是
n是0;R2是氢;Hal是Cl;R3是
x是-CH(CH3)2;以及y是-C2H5。
3.权利要求2所述的方法，其中(a)步的反应是在4-甲基吗啉存在下进行的，所需非对映体对与不需要的非对映体对的比为大约1.5。
4.权利要求3所述的方法，其中(a)步的反应是在甲苯中、在大约95℃温度下进行大约18至19小时，(b)步的氢化反应是在1psi压力下往反应液中鼓入氢气、在钯/碳存在下进行。
5.以提高的产率制备fosinopril钠的方法，包括a)在4-甲基吗啉、二氮杂双环辛烷、奎宁环、1-甲基吡咯烷或辛可尼定存在下，在有机溶剂中，在大约40℃-约138℃温度下，使下式所示膦酸酯
与下式所示卤代酯反应
得到含4种异构体混合物的中间体;b)氢化由(a)步得到的4种异构体混合物，以提高的产率得到含下述结构式所示化合物的非对映体对，
产率高是相对于含下述结构式所示化合物的非对映体对
和
c)用甲基异丁基酮提取(b)步产物，将所需要的非对映体对与不需要的非对映体对分离;d)用旋光活性胺处理(c)步中得到的所需的非对映体对形成盐进行拆分，并用强酸或酸式盐处理所需异构体的盐，得到下式所示化合物，
e)将(d)步所得的产品酸偶合到(反)-4-环己基-L-脯氨酸单盐酸盐，然后用钠离子源处理，得到fosinopril钠。
6.权利要求5所述的方法，其中(a)步反应是在4-甲基吗啉存在下进行的，所需非对映体对与不需要的非对映体对的比为约1.5。
7.权利要求6所述的方法，其中(a)步反应在甲苯中，在大约95℃温度下进行约18-19小时，(b)步的氢化反应是通过在钯/碳存在下在1psi压力下往反应液中通入氢气进行的。
8.权利要求7所述的方法，其中(d)步的拆分试剂是l-辛可尼定。
9.权利要求8所述的方法，其中(e)步的偶合反应在偶合剂存在下进行的。
10.权利要求9所述的方法，其中(e)步的偶合剂是N，N′-二环己基碳化二亚胺，钠离子源是2-乙基己酸钠盐。
11.权利要求8所述的方法，其中由(d)步拆分得的酸产品在进行(e)步偶合反应之前转变为活化形式。
全文摘要
在4-甲基吗啉、二氮杂双环辛烷、奎宁环、1-甲基吡咯烷或辛可尼定存在下来进行下式所示膦酸酯与下式所示卤代酯类的反应，则会使非对映选择性增加。除去R
文档编号C07F9/572GK1053431SQ9110040
公开日1991年7月31日 申请日期1991年1月19日 优先权日1990年1月19日
发明者托马斯·C·塞德格兰 申请人:E.R.斯奎布父子公司
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