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2021-02-02 13:02:17|
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起点商标网 专利名称：四环氟喹诺酮羧酸，其制备方法及其为活性成份的药物组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及四环氟喹诺酮类化合物，即1，9-桥式5-氧-5H-噻唑并[3，2-a]喹啉-4-羧酸衍生物，其制备方法及以它们为活性成分的药物组合物。
背景技术：
已经公开了5-氧-5H-噻唑并[3，2-a]喹啉-4-羧酸类化合物具有抗菌活性，其实例列举如下EP 286，089JP 03，190，883DE 4，431，122J.Med chem 1993，36(18)2621喹诺酮药物可以强烈抑制细菌DNA促旋酶，干扰细菌细胞的DNA复制，因这些药物具有广谱抗菌活性和不同于青霉素、头孢菌素的独特作用机制，且可口服，在临床上占有相当巩固的地位，堪与第三、四代头孢菌素相媲美，还有迅猛发展的势头，但尽管如此，临床上已用的这些药物仍存在着某些明显的缺陷首先这些药物对某些G+菌、厌氧菌等抗菌效果不理想；其次对人体的毒副作用包括CNS系统毒性、光毒性及细菌耐药性问题日益显现并日趋严重。本发明的目的在于这些发明物抗菌活性尤其是抗G+菌活性大增强了，另外，它们对人类和兽类的CNS系统及光敏副作用进一步降低，克服了细菌耐药等不良缺陷。
发明内容
现发明了具有通式(I)的化合物 其中，R1代表氢、任意被羟基、甲氧基、氨基、甲胺基或二甲胺基取代的具有1～4个碳原子的烷基；B代表S或NCH2CH3；Z代表下列结构的基团 其中，R2、R3、R4代表氢、直链或支链的C1～C3烷基；或R3R4代表CH2；X代表O、S或NH；R5R6代表氢、任意被羟基、甲氧基、氨基、甲胺基或二甲胺基取代的具有1～4个碳原子的烷基；R7代表羟基或-NR11R12；R8、R9、R10、R11、R12代表氢、直链或支链的C1～C3烷基。与同种结构类型的已知代表物相比，本发明化合物对各种G+、G-菌均有较高的抗菌作用。特别优选的式(I)化合物为如下定义的式(I)化合物及其可药用水合物和酸加成盐，以及基于这些化合物的羧酸的碱金属盐、碱土金属盐 其中，R1代表氢、甲基或乙基；B代表S或NCH2CH3；Z代表下列结构的基团 其中，R2、R3、R4代表氢、甲基或乙基；或R3R4代表CH2；X代表O、S、或NH；R5、R6代表氢、甲基或乙基；R7代表羟基或-NR11R12；R8、R9、R10、R11、R12代表氢、甲基或乙基。
部分式(I)化合物列出如下化合物 B Z R1No.1 NCH2CH3HNo.2 NCH2CH3HNo.3 NCH2CH3 HNo.4 NCH2CH3HNo.5 NCH2CH3HNo.6 NCH2CH3 HNo.7 S HNo.8 SHNo.9 S HNo.10S HNo.11NCH2CH3HOCH2CH3NH- HNo.12NCH2CH3 HNo.13NCH2CH3 EtNo.14S HOCH3CH2NH- HNo.15SHNo.16SEt式(I)化合物的制备是通过使式(II)化合物与式(III)化合物反应或使用三乙酸硼酐、氟硼酸将式(II)化合物螯合后与式(III)化合物反应再经酸或碱水解制得 其中，R1和B定义同上；Y代表氟或氯。
Z-H(III)其中，Z定义同上。
例如，可使用三乙酸硼酐将式(II)化合物7，8-二氟-9，1-(环硫亚甲基)-5-氧-5H-噻唑并[3，2-a]喹啉-4-羧酸螯合后与式(III)化合物顺式-2，6-二甲基哌嗪(河南康泰制药集团公司生产，市售)反应，再经酸水解得式(I)化合物7-氟-8-(顺-3，5-二甲基-1-哌嗪基)-9，1-(环硫亚甲基)-5-氧-5H-噻唑并[3，2-a]喹啉-4-羧酸，反应过程可用下式表示用作起始化合物的式(II)化合物是已知的和/或可用已知方法制备，可以举出的部分实例如下7，8-二氟-9，1-(环硫亚甲基)-5-氧-5H-噻唑并[3，2-a]喹啉-4-羧酸 7，8-二氟-9，1-[(N-乙基亚胺基)亚甲基]-5-氧-5H噻唑并[3，2-a]喹啉-4-羧酸7，8-二氟-9，1-(环硫亚甲基)-5-氧-5H-噻唑并[3，2-a]喹啉-4-羧酸乙酯7，8-二氟-9，1-[(N-乙基亚胺基)亚甲基]-5-氧-5H-噻唑并[3，2-a]喹啉-4-羧酸乙酯用作起始化合物的式(III)胺是已知的和/或可用已知方法制备。其中，可以使用化合物(III)的盐的形式例如盐酸盐、氢溴酸盐；对于手性胺，可以使用其外消旋体，也可以使用其光学对映体，可以举出的部分实例如下(1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂双环[2，2，1]庚烷；哌嗪；
2-甲基哌嗪；顺式2，6-二甲基哌嗪；3-氨基吡咯烷；吗啉；乙醇胺；异丙醇胺；2-氨基-2-甲基-丙醇化合物(II)或其螯合物与化合物(III)的反应可在极性非质子溶剂中如DMSO，DMF，N-甲基吡咯烷酮，六甲基磷酰三胺，环丁砜、乙腈、乙二醇-甲醚进行，或在水、醇类如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇或吡啶、甲基吡啶中进行，也可以使用以上这些溶剂的混合溶剂。如果需要，反应可在酸结合剂存在下进行，所有常用的无机和有机酸结合剂均可用作酸结合剂，包括碱金属氢氧化物、碱金属碳酸盐、有机胺类和脒类，特别合适的具体化合物是三乙胺，1，4-二氮杂双环[2，2，2]辛烷(DABCO)、1，8-二氮杂双环[5，4，0]十一碳-7-烯(DBU)或过量的胺(III)。反应温度可在相对较宽的范围内变化。所述反应一般在大约20-200℃优选80-180℃下进行；压力可为常压或1-30大气压。反应中，每摩尔化合物(II)可使用1-15摩尔优选1-6摩尔的化合物(III)。此外，如果需要，可用合适的氨基保护基如叔丁氧羰基保护游离的氨基，反应结束后可通过合适的酸如盐酸或三氯乙酸处理将氨基释放出来。
本发明的酯类化合物可通过其相应的羧酸的碱金属盐(如果需要，可用保护基如叔丁氧羧基对其氮原子进行保护)与适当的卤代烷基衍生物在DMF、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲亚砜等溶剂中并在大约0～100℃下反应制得。
本发明的酸加成盐可用常规方法制得。例如可将内铵盐化合物溶于足够量的酸水溶液中，然后用可与水混溶的有机溶剂如甲醇、乙醇、丙酮、乙腈沉淀出盐；也可以将等当量的内铵盐化合物和酸的水或醇如乙二醇单乙醚溶液加热，然后将混合物蒸发至干或滤取沉淀的盐，可药用盐应理解为下列酸的盐盐酸、硫酸、乙酸、乳酸、琥珀酸、柠檬酸、酒石酸、富马酸、马来酸、羟萘酸、甲磺酸、乙烷二磺酸、对甲苯磺酸、半乳糖醛酸、葡糖酸、谷氨酸或天冬氨酸等。
制备所述制备式(I)化合物可供药用的盐的方法，是将通式(I)化合物与无机酸或有机酸的溶液反应形成加成盐；亦可将通式(I)化合物与碱金属、碱土金属氢氧化物溶液、碱性氨基酸的溶液反应形成碱性盐。其所用无机酸为氢卤酸、盐酸、硫酸；有机酸为甲磺酸、对甲苯磺酸、乳酸、门冬氨酸；碱性氨基酸为精氨酸、赖氨酸。
本发明的羧酸的碱金属或碱土金属盐可如下制得将内铵盐化合物溶于少于等当量的碱金属或碱土金属氢氧化物溶液中，过滤除去未溶的内铵盐，然后将滤液蒸发至干。药学上合适的盐是钠、钾或钙盐。
本发明化合物可以直接给药或以适当的药物制剂形式口服，经肠、胃肠外、皮肤、鼻腔给药。可以提及的优选的药物制剂为片剂、包衣片剂、胶囊剂、丸剂、粒剂、栓剂、注射剂、可口服给药的溶液剂、悬浮剂、乳剂、糊剂、软膏剂、凝胶剂、霜剂、洗剂、粉剂和喷雾剂；口服给药还可采用含药物的食物或饮用水等形式。
所述剂型如注射剂的制备如下将活性化合物溶于适当的溶剂中，如果需要可以加入一些辅料如助溶剂，酸碱缓冲盐、抗氧剂、防腐剂，然后将溶液无菌过滤并分装于容器中。
可以提及的溶剂为生理上相容的溶剂如水、醇类如乙醇、丁醇、苄醇、甘油、丙二醇、聚乙二醇类，N-甲基吡咯烷酮以及它们的混合物，如果需要，活性化合物也可溶于适用于注射的生理上相容的植物油或合成油中。
助溶剂是为了促进活性化合物在主溶剂中溶解或防止活性化合物沉淀。实例为聚乙烯吡咯烷酮、聚氧乙烯化脱水山梨糖醇酯类。
防腐剂为苄醇、三氯丁醇、对羟基苯甲酸酯类、正丁醇。
因此，本发明化合物可用于杀灭G+菌、G-菌和其它一些微生物，以及用于预防、改善和/或治愈由这些病原体引起的疾病；特别适合于用作人和兽医用药物的化学治疗活性化合物，以用于预防和化学治疗由这些病原体引起的人和兽的局部和/或全身性感染。所提及的兽类包括家畜和饲养的家畜，如哺乳动物牛、马、驴、羊、猪、猫、狗、兔、鹿；此外，还包括鸟类，水产品如鱼、虾、蟹、甲鱼等。
本发明专利涉及可用于口服的药物配方，按重量计含例1化合物为25.0-90.0％，含以纤维素类为主的干粘合剂为4.7-22.0％，含以淀粉为主的崩解剂为0.8-9.0％，含以纤维素衍生物和/或交链聚乙烯吡咯烷酮为主的辅助崩解剂为0.8-9.5％，含鲸腊醇为主的湿润剂为0.5-2.8％，含硬脂酸镁为主的润滑剂为0.1～2.8％。
片剂、包衣剂、胶囊剂、丸剂、粒剂、冲剂含有本发明的活性化合物，另外还需加入的成型剂有1.填充剂、流动控制剂、膨胀剂如乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖、二氧化硅、淀粉；2.结合剂、助崩剂如羧甲基纤维素，藻酸盐明胶，交链聚乙烯基吡咯烷酮；3.湿润剂如鲸腊醇和甘油硬脂酸；4.崩解剂如琼脂，碳酸钙和碳酸钠；5.湿润剂如滑石粉，硬脂酸钙，硬脂酸镁，固体聚乙二醇等。上述各成型剂可以按需组合。上述剂型可以包衣或装外壳，可以透明或不透明的。
栓剂除了本发明化合物或复方化合物外，还含有惯用的水溶性成形剂，如聚乙二醇，脂肪如椰子脂和高级脂或这些物质的混合物。
软膏、糊剂、乳膏、凝胶除了含有本发明的活性化合物或复方化合物外，还含有惯用的成形剂，如动植物脂肪、蜡、石蜡、淀粉、黄蓍胶、纤维素衍生物，聚乙二醇、二氧化硅、滑石粉、氧化锌或它们的组合物。
粉剂、喷雾剂除了含有本发明的活性化合物或复方化合物外，还含有惯用的成形剂，如乳糖、滑石粉、氢氧化铝、二氧化硅、聚酰胺粉，或它们的组合物。另外，喷雾剂也可含有通常的推进剂氟氯烃。
溶液剂、乳剂除了含有本发明的活性化合物或复方化合物外，还含有通常的成形剂，如水、醇、酯、苄醇、苯甲酸苄酯、丙二醇，1，3-丁二醇，DMF；油类如棉籽油、花生油、玉米胚芽油、橄榄油、蓖麻油、芝麻油、甘油、四氢呋喃、甲醇、聚乙二醇、脱水山梨醇、脂肪酸酯或它们的混合物。
注射剂、冻干粉针、输液剂的辅料除无毒外还要等渗。
本发明的配方可以含着色剂、防腐剂和改善气味和味道的添加剂，为薄荷油和桉树油，以及甜味剂为糖精。
用于治疗的活性化合物作为配方，用于本发明提到的各类制剂中，浓度大约为整个混合物重量的0.2-99.0％，最佳浓度为1.0-95％。
本发明的活性化合物或按配方配制的药剂能局部用药、口服、非经口给药、腹膜内给药和/或直肠给药，最好是口服和非经口如静脉滴注给药。
本发明的一种或几种化合物按总重量给药，其量为每公斤体重0.5-450mg，最好是24小时的用量为每公斤体重4-90mg，亦可任意采用几次给药方法。
最佳方案是一次给予本发明的一种或多种活性化合物的量为1-200mg/kg，特优剂量为2-50mg/kg。为了符合人或兽用的理想给药方案，亦可上下波动，或遵医嘱。
尤其值得推崇的是本发明的活性化合物可以按通常浓度和家禽、家畜、水产类饲料配合使用，或加入配制好的饲料或饮水中使用，可以预防、减轻和/或治疗G+、G-、衣原体、支原体等多种感染。
本发明的应用范围一般为由下列病原体或者由下列病原体混合物导致的局部和/或系统的疾病可被治疗和/或预防。这些病原体是微球菌种、金黄色葡萄球菌和表皮葡萄球菌；乳酸杆菌种，如酿脓链球菌，α和β-溶血性链球菌和非-Υ-溶血性链球菌，肠球菌和肺炎双球菌，肠杆菌种，如大肠杆菌，产气肠杆菌和阴沟肠杆菌，肺炎克雷伯氏菌，粘质赛氏杆菌，变形杆菌，假单胞菌种，拟杆菌种，支原体属如肺炎支原体，分支杆菌如结核分支杆菌，麻风分支杆菌等以及非典型微生物。以上列出的病原体仅作举例而非仅局限于上述例子。
本发明的化合物一种或多种制成各种配方可预防、缓解和/或治愈的疾病例子为耳炎、咽炎、鼻炎、肺炎、肠炎、腹膜炎、膀胱炎、肾盂肾炎、心内膜炎、支气管炎、关节炎、阴道炎、尿道炎、局部及皮肤感染、软组织与骨感染、败血症及全身感染。
用标准的琼脂平板二倍系列稀释法测定本发明化合物的最低抑菌浓度(MIC)。对于各试验化合物，制备一系列琼脂平板，各板含有每次进行两倍稀释的浓度梯度递减的活性化合物。用过夜的病原体培养物进行接种，活化。将活化后的菌液稀释，使细菌接种量为104-105CFU/点，采用多点接种器将其点种到上述含药平板上。接种过细菌的琼脂平板在37℃下培养大约20小时后，肉眼观察细菌生长与否，并与对照板(无药)相比较，以能够抑制细菌可见生长的药效的最低浓度作为该化合物的最低抑菌浓度(MIC)。
下表列出本发明的部分化合物的MICs(μg/ml)
*氧氟沙星(江苏省昆山制药厂生产，市售)为对照药，该药已广泛用于临床多年，疗效佳，副作用小，系三环氟喹诺酮类药。
具体实施例方式
活性化合物的制备实例如下例1(±)-7-氟-8-(3-氨基-1-吡咯烷基)-9，1-[(N-乙基亚胺基)亚甲基]-5-氧-5H-噻唑并[3，2-a]喹啉-4-羧酸盐酸盐将硼酸105mg(1.7mmol)加入醋酐1.2ml中，升温至110℃搅拌反应直至固体全部溶解，再加入7，8-二氟-9，1-[(N-乙基亚胺基)亚甲基]-5-氧-5H-噻唑并[3，2-a]喹啉-4-羧酸乙酯400mg(1.1mmol)，温搅拌3小时后冷至室温，滤取沉淀并以醋酐和异丙醚洗涤得7，8-二氟-9，1-[(N-乙基亚胺基)亚甲基]-5-氧-5H-噻唑并[3，2-a]喹啉-4-羧酸根二乙酸根合硼450mg。将此螯合物与3-氨基吡咯烷100mg(1.2mmol)、1，8-二氮杂双环[5，4，0]十一烷-7-烯(DBU)0.35ml(2.2mmol)、DMSO 5ml的混合物在氮气保护下于80℃搅拌1小时后，高真空减压浓缩，残余物以稀盐酸水解30分钟，滤取结晶，1NHCl重结晶，干燥，得黄色晶体300mg；收率68％；mp235～237℃(dec)。
IR(cm-1)3413，2877，1686，1612，1513，1451。
1HNMR(DMSO-d6)δ0.90(t，3H，CH3)，2.10(m，2H，-CH2CH2-CH-)2.85(q，2H，-NCH2CH3)，3.15-4.05(m，5H-NCH2，-NCH)，4.45(S，2H，H-11)，7.50(S，1H，H-2)，7.60(d，1H，H-6，JH-6，F＝12Hz)，8.50(br，3H，-NH3+)，15.80(br，1H，-COOH)。
MS(SCI，m/z)403，385，359，341(base peak)。
例27-氟-8-[(1S，4S)]-5-甲基-2，5-二氮杂双环[2，2，1]庚烷-2-]-9，1-[(N-乙基亚胺基)亚甲基]-5-氧-5H-噻唑并[3，2-a]喹啉-4-羧酸盐酸盐按类似于例1的方法，以螯合物与(1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂双环[2，2，1]庚烷二氢溴酸盐反应制得，收率66％；mp258-260℃(dec)IR(cm-1)3413，2573，1680，1613，1593，1453。
1HNMR(DMSO-d6)δ0.82(t，3H，-NCH2CH3)，2.11-2.47(m，2H，-CHCH2CH-)，2.78(m，2H，-NCH2CH3)，2.88(s，3H，-NCH3)，3.22-4.91(m，8H，2×(-NCH2CHN-)和H-11)，7.56(s，1H，H-2)，7.65(d，1H，H-6，JH-6，F＝14Hz)，11.02(br，1H，-NH+-)，15.87(br，1H，-COOH)。
MS(SCI，M/Z)429(base peak)，411，112。
例37-氟-8-(1-哌嗪基)-9，1-[(N-乙基亚胺基)亚甲基]-5-氧-5H-噻唑并[3，2-a]喹啉-4-羧酸盐酸盐按类似于例1的方法，以螯合物与无水哌嗪反应制得，收率69％mp＞280℃。
IR(cm-1)3393，2707，2472，1707，1616，1594，1493。
1HNMR(D2O)δ1.01(t，3H，CH3)，3.10(q，2H，-NCH2CH3)，3.52-3.75(m，8H，2×(-NCH2CH2N-))，4.52(s，2H，H-11)，7.07(d，1H，H-6，JH-6，F＝12Hz)，7.43(s，1H，H-2)。
MS(EI，m/z)402，385，373，358，286(base peak)。
例4(±)-7-氟-8-(3-甲基-1-哌嗪基)-9，1-[(N-乙基亚胺基)亚甲基]-5-氧-5H-噻唑并[3，2-a]喹啉-4-羧酸盐酸盐按类似于例1的方法，以螯合物与2-甲基哌嗪反应制得，收率74％；mp＞280℃。
IR(cm-1)3350，2703，2475，1687，1614，1589，1526。
1HNMR(D2O)δ0.96(t，3H，-NCH2CH3)，1.46(d，3H，-CHCH3)，3.02(q，2H，-NCH2CH3)，3.36～3.75(m，7H，-CH2CH2NCHCH2-)，4.48(s，2H，H-11)，6.96(d，1H，H-6，JH-6，F＝10Hz)，7.39(s，1H，H-2)。
Ms(EI，m/z)416，387，329，286(base peak)。
例57-氟-8-(顺-3，5-二甲基-1-哌嗪基)-9，1-[(N-乙基亚胺基)亚甲基]-5-氧-5H-噻唑并[3，2-a]喹啉-4-羧酸盐酸盐按类似于例1的方法，以螯合物与顺式-2，6-二甲基哌嗪反应制得，收率73％；mp＞280℃。
IR(cm-1)3429，2711，2466，1683，1611，1591。
1HNMR(DMSO-d6)δ0.96(t，3H，-NCH2CH3)1.28(d，6H，2×(-CHCH3))，3.06(q，2H，-NCH2CH3)，3.16～3.64(m，6H，2×(-NCH2CHN-))，4.52(s，2H，H-11)，7.55(s，1H，H-2)，7.73(d，1H，H-6，JH-6，F＝12Hz)，15.78(s，1H，-COOH)。
MS(EI，m/z)430，401，286(base peak)。
例67-氟-8-羟乙胺基-9，1-[(N-乙基亚胺基)亚甲基]-5-氧-5H-噻唑并[3，2-a]喹啉-4-羧酸按类似于例1的方法，以螯合物与乙醇胺按反应制得，收率76％；mp258～260℃(dec)。
IR(cm-1)3385，1665，1615，1592，1512。
1HNMR(DMSO-d6)δ1.04(t，3H，CH3)，2.77(q，2H，-NCH2CH3)，3.60(a，4H，HOCH2CH2NH-)，4.44(s，2H，H-11)，5.74(br，1H，-NH-)，7.51(s，1H，H-2)，7.64(d，1H，H-6，JH-6，F＝13.5Hz)，15.98(s，1H，-COOH)。
MS(EI，m/z)377，333，272(base peak)。
例77-氟-8-(2-羟基-丙胺基)-9，1-[(N-乙基亚胺基)亚甲基]-5-氧-5H-噻唑并[3，2-a]喹啉-4-羧酸按类似于例1的方法，以螯合物与异丙醇胺反应制得，收率68％；mp215～218℃(dec)。
IR(cm-1)3323，1683，1615，1589，1509。
1HNMR(DMSO-d6)δ1.04(t，3H，-NCH2CH3)，1.44(d，3H，CH3CH(OH)CH2NH-)，2.79(q，2H，-NCH2CH3)，3.56-3.85(m，3H，CH3CH(OH)CH2NH-)，4.44(s，2H，H-11)，4.94-5.68(2×br，2H，-OH和-NH-)，7.51(s，1H，H-2)，7.65(d，1H，H-6，JH-6，F＝13Hz)，15.97(s，1H，-COOH)。
MS(EI，m/z)391，347(base peak)，302。
例87-氟-8-吗啉基-9，1-[(N-乙基亚胺基)亚甲基]-5-氧-5H-噻唑并[3，2-a]喹啉-4-羧酸按类似于例1的方法，以螯合物与吗啉反应制得，收率82％；mp260～262℃(dec)。
IR(cm-1)3400，1696，1611，1585，1522。
1HNMR(DMSO-d6)δ0.99(t，3H，CH3)，3.12(q，2H，-NCH2CH3)，3.37～3.74(m，8H，-CH2CH2OCH2CH2-)，4.50(s，2H，H-11)，7.52(s，1H，H-2)，7.61(d，1H，H-6，JH-6，F＝13Hz)，15.77(s，1H，-COOH)。
MS(EI，m/z)403，359，286例97-氟-8-(1-哌嗪基)-9，1-(环硫亚甲基)-5-氧-5H-噻唑并[3，2-a]喹啉-4-羧酸盐酸盐将硼酸115mg(1.9mmol)加入醋酐1.4ml中，升温至110℃搅拌反应直至固体全部溶解，再加入7，8-二氟-9，1-(环硫亚甲基)-5-氧-5H-噻唑并[3，2-a]喹啉-4-羧酸400mg(1.2mmol)，同温搅拌3小时后，冷却，滤取沉淀，以醋酐和正已烷洗涤得7，8-二氟-9，1-(环硫亚甲基)-5-氧-5H-噻唑并[3，2-a]喹啉-4-羧酸根二乙酸根合硼440mg。将此螯合物与无水哌嗪110mg(1.3mmol)，1，8-二氮杂双环[5，4，0]十一烷-7-烯(DBU)0.35ml(2.2mmol)，DMSO 5ml的混合物在氮气保护下于140℃搅拌10小时后，高真空减压浓缩。残余物以稀盐酸水解1小时，滤取结晶，1NHCl重结晶，干燥，得淡黄色晶体275mG，收率62％；mp＞280℃。
IR(cm-1)3429，2700，2455，1692，1608，1574，1508。
1HNMR(D2O)δ3.54(m，8H，4×CH2)4.23(s，2H，-SCH2-)，7.06(d，1H，H-6，JH-6，F＝12Hz)，7.35(s，1H，H-2)。
MS(EI，m/z)391，347，305(base peak)。
例10(±)7-氟-8-(3-甲基-1-哌嗪基)-9，1-(环硫亚甲基)-5-氧-5H-噻唑并[3，2-a]喹啉-4-羧酸盐酸盐按类似于例9的方法，以螯合物与2-甲基哌嗪反应制得，收率68％；mp＞280℃。
IR(cm-1)3350，2712，2470，1701，1577，1499。
1HNMR(DMSO-d6)δ1.33(d，3H，CH3)，3.10～3.50(m，7H，-CH2CH2NCHCH2-)，4.49(s，2H，-SCH2-)，7.65(s，1H，H-2)，7.82(d，1H，H-6，JH-6，F＝12Hz)，9.43～9.82(br，2H，NH2+，exchange with D2O)，15.54(brs，1H，-COOH)。
MS(EI，m/z)405，361，305(base peak)。
例117-氟-8-(顺-3，5-二甲基-1-哌嗪基)-9，1-(环硫亚甲基)-5-氧-5H-噻唑并[3，2-a]喹啉-4-羧酸盐酸盐按类似于例9的方法，以螯合物与顺式-2，6-二甲基哌嗪反应制得，收率70％；mp＞280℃IR(cm-1)3400，2717，2471，1701，1600，1575，1521。
1HNMR(DMSO-d6)δ1.25(m，6H，2×CH3)，2.78～3.53(m，6H，2×(-NCH2CHN-))，4.48(s，2H，-SCH2-)，7.65(s，1H，H-2)，7.94(d，1H，H-6，JH-6，F＝12Hz)，15.64(brs，1H，-COOH)。
MS(EI，m/z)419，349，305(base peak)。
例127-氟-8-吗啉基-9，1-(环硫亚甲基)-5-氧-5H噻唑并[3，2-a]喹啉-4-羧酸按类似于例9的方法，以螯合物与吗啉反应制得，收率76％；mp275～276℃(dec)IR(cm-1)3400，1696，1611，1575，1506。
1HNMR(DMSO-d6)δ3.18～3.77(m，8H，-CH2CH2OCH2CH2-)，4.46(s，2H，-SCH2-)，7.63(s，1H，H-2)，7.83(d，1H，H-6，JH-6，F＝12Hz)，15.61(brs，1H，-COOH)。
MS(EI，m/z)392，348，290(base peak)。
例137-氟-8-羟乙胺基-9，1-(环硫亚甲基)-5-氧-5H噻唑并[3，2-a]喹啉-4-羧酸按类似于例9的方法，以螯合物与乙醇胺反应制得，收率68％；mp＞280℃IR(cm-1)3369，3263，1670，1613，1573，1506。
1HNMR(DMSO-d6)δ3.59(m，4H，HOCH2CH2NH-)，4.45(s，2H，-SCH2-)，5.58(brs，1H，-NH-)，7.56(s，1H，H-2)7.74(d，1H，H-6，JH-6，F＝13Hz)，15.94(brs，1H，-COOH)。
MS(EI，m/z)366，322，291(base peak)。
例147-氟-8-(2-羟基-丙胺基)-9，1-(环硫亚甲基)-5-氧-5H噻唑并[3，2-a]喹啉-4-羧酸按类似于例9的方法，以螯合物与异丙醇胺反应制得，收率66％；mp＞280℃IR(cm-1)3495，3324，1684，1614，1574，1498。
1HNMR(DMSO-d6)δ1.12(d，3H，CH3)，3.33～3.52(m，2H，CH3CH(OH)CH2NH-)，3.83(m，1H，CH3CH(OH)CH2NH-)，4.46(s，2H，-SCH2-)，4.80～5.50(2×br，2H，-OH和-NHH-)，7.58(s，1H，H-2)，7.78(d，1H，H-6，JH-6，F＝13Hz)，15.97(S，1H-COOH)。
MS(EI，m/z)380，336，291(base peak)。
例15根据本发明，片剂的实例，每片含量 100mg例1化合物 100mg羟丙甲基纤维素E510mg羟丙甲基纤维素E5010mg予胶化淀粉 30mg微晶纤维素 12mg硬脂酸镁2mg滑石粉 1mg聚维酮K30适量例16根据本发明，乳剂的实例每支含量100mg组份A 组份B白凡士林10.0g 例1化合物5.0g
轻质液体石蜡9.0g 丙二醇 10.0g十八烷醇4.0g 二乙醇胺 1.2g十六烷醇4.0g 蒸馏水 54g聚氧乙烯十六醚 3.0g将组份A加热至80℃熔，将组份B溶解，混合，加热至80℃，与A混合，冷却，即混乳剂。
例17根据本发明，胶囊的实例每粒含量 100mg化合物 100mg羟丙甲基纤维素E505mg羟丙甲基纤维素K4M15mg予胶化淀粉 10mg维晶纤维素 10mg滑石粉 1mg聚维酮K30适量例18根据本发明，注射剂的实例每安瓿含量 100mg例1化合物 100mg乳酸 适量注射用水 2ml例19根据本发明，输液的实例每瓶含量 200mg例1化合物200mg乳酸 适量氯化钠 0.88g注射用水 100ml
权利要求
1.四环氟喹诺酮类化合物通式(I)的1，9-桥式5-氧-5H-噻唑并[3，2-a]喹啉-4-羧酸衍生物 其中，R1代表氢、任意被羟基、甲氧基、氨基、甲胺基或二甲胺基取代的具有1至4个碳原子的烷基；B代表NCH2CH3；Z代表下列结构的基团 其中，R2、R3、R4代表氢、直链或支链的C1～C3烷基或R3R4代表CH2；X代表O，S或NH；R5、R6代表氢、任意被羟基、甲氧基、氨基、甲胺基或二甲胺基取代的具有1～4个碳原子的烷基；R7代表羟基或-NR11R12；R8、R9、R10、R11、R12代表氢、直链或支链的C1～C3烷基，或(I)化合物是以其外消旋体或光学对映体形式和以它们的可药用水合物及酸加成盐形式以及以它们的碱金属盐、碱土金属盐形式存在的。
2.照权利要求1的化合物，其中R1代表氢、甲基或乙基；B代表NCH2CH3；Z代表下列结构的基团 其中，R2、R3、R4代表氢、甲基或乙基；或R3、R4代表CH2；X代表O、S或NH；R5、R6代表氢、甲基或乙基；R7代表羟基或-NR11R12；R8、R9、R10、R11、R12；代表氢、甲基或乙基。
3.按照权利要求2的化合物，其中R1代表H；B代表NCH2CH3；Z代表
4.权利要求1的式(I)1，9-桥式5-氧-5H-噻唑并[3，2-a]喹啉-4-羧酸衍生物的制备方法 其中，R1代表氢、任意被羟基、甲氧基、氨基、甲胺基或二甲胺基取代的具有1～4个碳原子的烷基；B代表NCH2CH3；Z代表下列结构的基团 其中，R2、R3、R4代表氢、直链或支链的C1～C3烷基；或R3R4代表CH2；X代表O、S或NH；R5、R6代表氢、任意被羟基、甲氧基、氨基、甲胺基或二甲胺基取代的具有1～4个碳原子的烷基；R7代表羟基或NR11R12；R8、R9、R10、R11、R12代表氢、直链或支链的C1～C3烷基；其特征在于将式(II)化合物与式(III)化合物反应或使用三乙酸硼酐、氟硼酸将式(II)化合物螯合后与式(III)化合物反应再经酸或碱水解制得 其中，R1和B定义同上，Y代表氟或氯；Z-H(III)其中，Z定义同上；如果需要，式(II)化合物或其螯合物与式(III)化合物的反应可在酸结合剂存在下进行。
5.制备权利要求1所述制备式(I)化合物可供药用的盐的方法，将通式(I)化合物与无机酸或有机酸的溶液反应形成加成盐；亦可将通式(I)化合物与碱金属、碱土金属氢氧化物溶液、碱性氨基酸的溶液反应形成碱性盐。
6.按照权利要求5所述制备式(I)化合物可供药用的盐的方法，其特征在于所用无机酸为氢卤酸、盐酸、硫酸；有机酸为甲磺酸、对甲苯磺酸、乳酸、门冬氨酸；碱性氨基酸为精氨酸、赖氨酸。
7.一种药物制剂，其中包含有效量的权利要求1所公开的式(I)的1，9-桥式-5-氧-5H-噻唑并[3，2-a]喹啉-4-羧酸衍生物或其可供药用的盐和可供药用载体或稀释剂。
全文摘要
本发明公开了四环氟喹诺酮羧酸，即式(I)的1，9－桥式5－氧－5H－噻唑并[3，2－a]喹啉－4－羧酸衍生物(其中取代基Z、B、R
文档编号C07D513/00GK1425668SQ03100418
公开日2003年6月25日 申请日期2000年3月24日 优先权日2000年3月24日
发明者王尔华, 张秀芝, 吴问根 申请人:中国药科大学
技术领域：
本发明涉及四环氟喹诺酮类化合物，即1，9-桥式5-氧-5H-噻唑并[3，2-a]喹啉-4-羧酸衍生物，其制备方法及以它们为活性成分的药物组合物。
背景技术：
已经公开了5-氧-5H-噻唑并[3，2-a]喹啉-4-羧酸类化合物具有抗菌活性，其实例列举如下EP 286，089JP 03，190，883DE 4，431，122J.Med chem 1993，36(18)2621喹诺酮药物可以强烈抑制细菌DNA促旋酶，干扰细菌细胞的DNA复制，因这些药物具有广谱抗菌活性和不同于青霉素、头孢菌素的独特作用机制，且可口服，在临床上占有相当巩固的地位，堪与第三、四代头孢菌素相媲美，还有迅猛发展的势头，但尽管如此，临床上已用的这些药物仍存在着某些明显的缺陷首先这些药物对某些G+菌、厌氧菌等抗菌效果不理想；其次对人体的毒副作用包括CNS系统毒性、光毒性及细菌耐药性问题日益显现并日趋严重。本发明的目的在于这些发明物抗菌活性尤其是抗G+菌活性大增强了，另外，它们对人类和兽类的CNS系统及光敏副作用进一步降低，克服了细菌耐药等不良缺陷。
发明内容
现发明了具有通式(I)的化合物 其中，R1代表氢、任意被羟基、甲氧基、氨基、甲胺基或二甲胺基取代的具有1～4个碳原子的烷基；B代表S或NCH2CH3；Z代表下列结构的基团 其中，R2、R3、R4代表氢、直链或支链的C1～C3烷基；或R3R4代表CH2；X代表O、S或NH；R5R6代表氢、任意被羟基、甲氧基、氨基、甲胺基或二甲胺基取代的具有1～4个碳原子的烷基；R7代表羟基或-NR11R12；R8、R9、R10、R11、R12代表氢、直链或支链的C1～C3烷基。与同种结构类型的已知代表物相比，本发明化合物对各种G+、G-菌均有较高的抗菌作用。特别优选的式(I)化合物为如下定义的式(I)化合物及其可药用水合物和酸加成盐，以及基于这些化合物的羧酸的碱金属盐、碱土金属盐 其中，R1代表氢、甲基或乙基；B代表S或NCH2CH3；Z代表下列结构的基团 其中，R2、R3、R4代表氢、甲基或乙基；或R3R4代表CH2；X代表O、S、或NH；R5、R6代表氢、甲基或乙基；R7代表羟基或-NR11R12；R8、R9、R10、R11、R12代表氢、甲基或乙基。
部分式(I)化合物列出如下化合物 B Z R1No.1 NCH2CH3HNo.2 NCH2CH3HNo.3 NCH2CH3 HNo.4 NCH2CH3HNo.5 NCH2CH3HNo.6 NCH2CH3 HNo.7 S HNo.8 SHNo.9 S HNo.10S HNo.11NCH2CH3HOCH2CH3NH- HNo.12NCH2CH3 HNo.13NCH2CH3 EtNo.14S HOCH3CH2NH- HNo.15SHNo.16SEt式(I)化合物的制备是通过使式(II)化合物与式(III)化合物反应或使用三乙酸硼酐、氟硼酸将式(II)化合物螯合后与式(III)化合物反应再经酸或碱水解制得 其中，R1和B定义同上；Y代表氟或氯。
Z-H(III)其中，Z定义同上。
例如，可使用三乙酸硼酐将式(II)化合物7，8-二氟-9，1-(环硫亚甲基)-5-氧-5H-噻唑并[3，2-a]喹啉-4-羧酸螯合后与式(III)化合物顺式-2，6-二甲基哌嗪(河南康泰制药集团公司生产，市售)反应，再经酸水解得式(I)化合物7-氟-8-(顺-3，5-二甲基-1-哌嗪基)-9，1-(环硫亚甲基)-5-氧-5H-噻唑并[3，2-a]喹啉-4-羧酸，反应过程可用下式表示用作起始化合物的式(II)化合物是已知的和/或可用已知方法制备，可以举出的部分实例如下7，8-二氟-9，1-(环硫亚甲基)-5-氧-5H-噻唑并[3，2-a]喹啉-4-羧酸 7，8-二氟-9，1-[(N-乙基亚胺基)亚甲基]-5-氧-5H噻唑并[3，2-a]喹啉-4-羧酸7，8-二氟-9，1-(环硫亚甲基)-5-氧-5H-噻唑并[3，2-a]喹啉-4-羧酸乙酯7，8-二氟-9，1-[(N-乙基亚胺基)亚甲基]-5-氧-5H-噻唑并[3，2-a]喹啉-4-羧酸乙酯用作起始化合物的式(III)胺是已知的和/或可用已知方法制备。其中，可以使用化合物(III)的盐的形式例如盐酸盐、氢溴酸盐；对于手性胺，可以使用其外消旋体，也可以使用其光学对映体，可以举出的部分实例如下(1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂双环[2，2，1]庚烷；哌嗪；
2-甲基哌嗪；顺式2，6-二甲基哌嗪；3-氨基吡咯烷；吗啉；乙醇胺；异丙醇胺；2-氨基-2-甲基-丙醇化合物(II)或其螯合物与化合物(III)的反应可在极性非质子溶剂中如DMSO，DMF，N-甲基吡咯烷酮，六甲基磷酰三胺，环丁砜、乙腈、乙二醇-甲醚进行，或在水、醇类如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇或吡啶、甲基吡啶中进行，也可以使用以上这些溶剂的混合溶剂。如果需要，反应可在酸结合剂存在下进行，所有常用的无机和有机酸结合剂均可用作酸结合剂，包括碱金属氢氧化物、碱金属碳酸盐、有机胺类和脒类，特别合适的具体化合物是三乙胺，1，4-二氮杂双环[2，2，2]辛烷(DABCO)、1，8-二氮杂双环[5，4，0]十一碳-7-烯(DBU)或过量的胺(III)。反应温度可在相对较宽的范围内变化。所述反应一般在大约20-200℃优选80-180℃下进行；压力可为常压或1-30大气压。反应中，每摩尔化合物(II)可使用1-15摩尔优选1-6摩尔的化合物(III)。此外，如果需要，可用合适的氨基保护基如叔丁氧羰基保护游离的氨基，反应结束后可通过合适的酸如盐酸或三氯乙酸处理将氨基释放出来。
本发明的酯类化合物可通过其相应的羧酸的碱金属盐(如果需要，可用保护基如叔丁氧羧基对其氮原子进行保护)与适当的卤代烷基衍生物在DMF、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲亚砜等溶剂中并在大约0～100℃下反应制得。
本发明的酸加成盐可用常规方法制得。例如可将内铵盐化合物溶于足够量的酸水溶液中，然后用可与水混溶的有机溶剂如甲醇、乙醇、丙酮、乙腈沉淀出盐；也可以将等当量的内铵盐化合物和酸的水或醇如乙二醇单乙醚溶液加热，然后将混合物蒸发至干或滤取沉淀的盐，可药用盐应理解为下列酸的盐盐酸、硫酸、乙酸、乳酸、琥珀酸、柠檬酸、酒石酸、富马酸、马来酸、羟萘酸、甲磺酸、乙烷二磺酸、对甲苯磺酸、半乳糖醛酸、葡糖酸、谷氨酸或天冬氨酸等。
制备所述制备式(I)化合物可供药用的盐的方法，是将通式(I)化合物与无机酸或有机酸的溶液反应形成加成盐；亦可将通式(I)化合物与碱金属、碱土金属氢氧化物溶液、碱性氨基酸的溶液反应形成碱性盐。其所用无机酸为氢卤酸、盐酸、硫酸；有机酸为甲磺酸、对甲苯磺酸、乳酸、门冬氨酸；碱性氨基酸为精氨酸、赖氨酸。
本发明的羧酸的碱金属或碱土金属盐可如下制得将内铵盐化合物溶于少于等当量的碱金属或碱土金属氢氧化物溶液中，过滤除去未溶的内铵盐，然后将滤液蒸发至干。药学上合适的盐是钠、钾或钙盐。
本发明化合物可以直接给药或以适当的药物制剂形式口服，经肠、胃肠外、皮肤、鼻腔给药。可以提及的优选的药物制剂为片剂、包衣片剂、胶囊剂、丸剂、粒剂、栓剂、注射剂、可口服给药的溶液剂、悬浮剂、乳剂、糊剂、软膏剂、凝胶剂、霜剂、洗剂、粉剂和喷雾剂；口服给药还可采用含药物的食物或饮用水等形式。
所述剂型如注射剂的制备如下将活性化合物溶于适当的溶剂中，如果需要可以加入一些辅料如助溶剂，酸碱缓冲盐、抗氧剂、防腐剂，然后将溶液无菌过滤并分装于容器中。
可以提及的溶剂为生理上相容的溶剂如水、醇类如乙醇、丁醇、苄醇、甘油、丙二醇、聚乙二醇类，N-甲基吡咯烷酮以及它们的混合物，如果需要，活性化合物也可溶于适用于注射的生理上相容的植物油或合成油中。
助溶剂是为了促进活性化合物在主溶剂中溶解或防止活性化合物沉淀。实例为聚乙烯吡咯烷酮、聚氧乙烯化脱水山梨糖醇酯类。
防腐剂为苄醇、三氯丁醇、对羟基苯甲酸酯类、正丁醇。
因此，本发明化合物可用于杀灭G+菌、G-菌和其它一些微生物，以及用于预防、改善和/或治愈由这些病原体引起的疾病；特别适合于用作人和兽医用药物的化学治疗活性化合物，以用于预防和化学治疗由这些病原体引起的人和兽的局部和/或全身性感染。所提及的兽类包括家畜和饲养的家畜，如哺乳动物牛、马、驴、羊、猪、猫、狗、兔、鹿；此外，还包括鸟类，水产品如鱼、虾、蟹、甲鱼等。
本发明专利涉及可用于口服的药物配方，按重量计含例1化合物为25.0-90.0％，含以纤维素类为主的干粘合剂为4.7-22.0％，含以淀粉为主的崩解剂为0.8-9.0％，含以纤维素衍生物和/或交链聚乙烯吡咯烷酮为主的辅助崩解剂为0.8-9.5％，含鲸腊醇为主的湿润剂为0.5-2.8％，含硬脂酸镁为主的润滑剂为0.1～2.8％。
片剂、包衣剂、胶囊剂、丸剂、粒剂、冲剂含有本发明的活性化合物，另外还需加入的成型剂有1.填充剂、流动控制剂、膨胀剂如乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖、二氧化硅、淀粉；2.结合剂、助崩剂如羧甲基纤维素，藻酸盐明胶，交链聚乙烯基吡咯烷酮；3.湿润剂如鲸腊醇和甘油硬脂酸；4.崩解剂如琼脂，碳酸钙和碳酸钠；5.湿润剂如滑石粉，硬脂酸钙，硬脂酸镁，固体聚乙二醇等。上述各成型剂可以按需组合。上述剂型可以包衣或装外壳，可以透明或不透明的。
栓剂除了本发明化合物或复方化合物外，还含有惯用的水溶性成形剂，如聚乙二醇，脂肪如椰子脂和高级脂或这些物质的混合物。
软膏、糊剂、乳膏、凝胶除了含有本发明的活性化合物或复方化合物外，还含有惯用的成形剂，如动植物脂肪、蜡、石蜡、淀粉、黄蓍胶、纤维素衍生物，聚乙二醇、二氧化硅、滑石粉、氧化锌或它们的组合物。
粉剂、喷雾剂除了含有本发明的活性化合物或复方化合物外，还含有惯用的成形剂，如乳糖、滑石粉、氢氧化铝、二氧化硅、聚酰胺粉，或它们的组合物。另外，喷雾剂也可含有通常的推进剂氟氯烃。
溶液剂、乳剂除了含有本发明的活性化合物或复方化合物外，还含有通常的成形剂，如水、醇、酯、苄醇、苯甲酸苄酯、丙二醇，1，3-丁二醇，DMF；油类如棉籽油、花生油、玉米胚芽油、橄榄油、蓖麻油、芝麻油、甘油、四氢呋喃、甲醇、聚乙二醇、脱水山梨醇、脂肪酸酯或它们的混合物。
注射剂、冻干粉针、输液剂的辅料除无毒外还要等渗。
本发明的配方可以含着色剂、防腐剂和改善气味和味道的添加剂，为薄荷油和桉树油，以及甜味剂为糖精。
用于治疗的活性化合物作为配方，用于本发明提到的各类制剂中，浓度大约为整个混合物重量的0.2-99.0％，最佳浓度为1.0-95％。
本发明的活性化合物或按配方配制的药剂能局部用药、口服、非经口给药、腹膜内给药和/或直肠给药，最好是口服和非经口如静脉滴注给药。
本发明的一种或几种化合物按总重量给药，其量为每公斤体重0.5-450mg，最好是24小时的用量为每公斤体重4-90mg，亦可任意采用几次给药方法。
最佳方案是一次给予本发明的一种或多种活性化合物的量为1-200mg/kg，特优剂量为2-50mg/kg。为了符合人或兽用的理想给药方案，亦可上下波动，或遵医嘱。
尤其值得推崇的是本发明的活性化合物可以按通常浓度和家禽、家畜、水产类饲料配合使用，或加入配制好的饲料或饮水中使用，可以预防、减轻和/或治疗G+、G-、衣原体、支原体等多种感染。
本发明的应用范围一般为由下列病原体或者由下列病原体混合物导致的局部和/或系统的疾病可被治疗和/或预防。这些病原体是微球菌种、金黄色葡萄球菌和表皮葡萄球菌；乳酸杆菌种，如酿脓链球菌，α和β-溶血性链球菌和非-Υ-溶血性链球菌，肠球菌和肺炎双球菌，肠杆菌种，如大肠杆菌，产气肠杆菌和阴沟肠杆菌，肺炎克雷伯氏菌，粘质赛氏杆菌，变形杆菌，假单胞菌种，拟杆菌种，支原体属如肺炎支原体，分支杆菌如结核分支杆菌，麻风分支杆菌等以及非典型微生物。以上列出的病原体仅作举例而非仅局限于上述例子。
本发明的化合物一种或多种制成各种配方可预防、缓解和/或治愈的疾病例子为耳炎、咽炎、鼻炎、肺炎、肠炎、腹膜炎、膀胱炎、肾盂肾炎、心内膜炎、支气管炎、关节炎、阴道炎、尿道炎、局部及皮肤感染、软组织与骨感染、败血症及全身感染。
用标准的琼脂平板二倍系列稀释法测定本发明化合物的最低抑菌浓度(MIC)。对于各试验化合物，制备一系列琼脂平板，各板含有每次进行两倍稀释的浓度梯度递减的活性化合物。用过夜的病原体培养物进行接种，活化。将活化后的菌液稀释，使细菌接种量为104-105CFU/点，采用多点接种器将其点种到上述含药平板上。接种过细菌的琼脂平板在37℃下培养大约20小时后，肉眼观察细菌生长与否，并与对照板(无药)相比较，以能够抑制细菌可见生长的药效的最低浓度作为该化合物的最低抑菌浓度(MIC)。
下表列出本发明的部分化合物的MICs(μg/ml)
*氧氟沙星(江苏省昆山制药厂生产，市售)为对照药，该药已广泛用于临床多年，疗效佳，副作用小，系三环氟喹诺酮类药。
具体实施例方式
活性化合物的制备实例如下例1(±)-7-氟-8-(3-氨基-1-吡咯烷基)-9，1-[(N-乙基亚胺基)亚甲基]-5-氧-5H-噻唑并[3，2-a]喹啉-4-羧酸盐酸盐将硼酸105mg(1.7mmol)加入醋酐1.2ml中，升温至110℃搅拌反应直至固体全部溶解，再加入7，8-二氟-9，1-[(N-乙基亚胺基)亚甲基]-5-氧-5H-噻唑并[3，2-a]喹啉-4-羧酸乙酯400mg(1.1mmol)，温搅拌3小时后冷至室温，滤取沉淀并以醋酐和异丙醚洗涤得7，8-二氟-9，1-[(N-乙基亚胺基)亚甲基]-5-氧-5H-噻唑并[3，2-a]喹啉-4-羧酸根二乙酸根合硼450mg。将此螯合物与3-氨基吡咯烷100mg(1.2mmol)、1，8-二氮杂双环[5，4，0]十一烷-7-烯(DBU)0.35ml(2.2mmol)、DMSO 5ml的混合物在氮气保护下于80℃搅拌1小时后，高真空减压浓缩，残余物以稀盐酸水解30分钟，滤取结晶，1NHCl重结晶，干燥，得黄色晶体300mg；收率68％；mp235～237℃(dec)。
IR(cm-1)3413，2877，1686，1612，1513，1451。
1HNMR(DMSO-d6)δ0.90(t，3H，CH3)，2.10(m，2H，-CH2CH2-CH-)2.85(q，2H，-NCH2CH3)，3.15-4.05(m，5H-NCH2，-NCH)，4.45(S，2H，H-11)，7.50(S，1H，H-2)，7.60(d，1H，H-6，JH-6，F＝12Hz)，8.50(br，3H，-NH3+)，15.80(br，1H，-COOH)。
MS(SCI，m/z)403，385，359，341(base peak)。
例27-氟-8-[(1S，4S)]-5-甲基-2，5-二氮杂双环[2，2，1]庚烷-2-]-9，1-[(N-乙基亚胺基)亚甲基]-5-氧-5H-噻唑并[3，2-a]喹啉-4-羧酸盐酸盐按类似于例1的方法，以螯合物与(1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂双环[2，2，1]庚烷二氢溴酸盐反应制得，收率66％；mp258-260℃(dec)IR(cm-1)3413，2573，1680，1613，1593，1453。
1HNMR(DMSO-d6)δ0.82(t，3H，-NCH2CH3)，2.11-2.47(m，2H，-CHCH2CH-)，2.78(m，2H，-NCH2CH3)，2.88(s，3H，-NCH3)，3.22-4.91(m，8H，2×(-NCH2CHN-)和H-11)，7.56(s，1H，H-2)，7.65(d，1H，H-6，JH-6，F＝14Hz)，11.02(br，1H，-NH+-)，15.87(br，1H，-COOH)。
MS(SCI，M/Z)429(base peak)，411，112。
例37-氟-8-(1-哌嗪基)-9，1-[(N-乙基亚胺基)亚甲基]-5-氧-5H-噻唑并[3，2-a]喹啉-4-羧酸盐酸盐按类似于例1的方法，以螯合物与无水哌嗪反应制得，收率69％mp＞280℃。
IR(cm-1)3393，2707，2472，1707，1616，1594，1493。
1HNMR(D2O)δ1.01(t，3H，CH3)，3.10(q，2H，-NCH2CH3)，3.52-3.75(m，8H，2×(-NCH2CH2N-))，4.52(s，2H，H-11)，7.07(d，1H，H-6，JH-6，F＝12Hz)，7.43(s，1H，H-2)。
MS(EI，m/z)402，385，373，358，286(base peak)。
例4(±)-7-氟-8-(3-甲基-1-哌嗪基)-9，1-[(N-乙基亚胺基)亚甲基]-5-氧-5H-噻唑并[3，2-a]喹啉-4-羧酸盐酸盐按类似于例1的方法，以螯合物与2-甲基哌嗪反应制得，收率74％；mp＞280℃。
IR(cm-1)3350，2703，2475，1687，1614，1589，1526。
1HNMR(D2O)δ0.96(t，3H，-NCH2CH3)，1.46(d，3H，-CHCH3)，3.02(q，2H，-NCH2CH3)，3.36～3.75(m，7H，-CH2CH2NCHCH2-)，4.48(s，2H，H-11)，6.96(d，1H，H-6，JH-6，F＝10Hz)，7.39(s，1H，H-2)。
Ms(EI，m/z)416，387，329，286(base peak)。
例57-氟-8-(顺-3，5-二甲基-1-哌嗪基)-9，1-[(N-乙基亚胺基)亚甲基]-5-氧-5H-噻唑并[3，2-a]喹啉-4-羧酸盐酸盐按类似于例1的方法，以螯合物与顺式-2，6-二甲基哌嗪反应制得，收率73％；mp＞280℃。
IR(cm-1)3429，2711，2466，1683，1611，1591。
1HNMR(DMSO-d6)δ0.96(t，3H，-NCH2CH3)1.28(d，6H，2×(-CHCH3))，3.06(q，2H，-NCH2CH3)，3.16～3.64(m，6H，2×(-NCH2CHN-))，4.52(s，2H，H-11)，7.55(s，1H，H-2)，7.73(d，1H，H-6，JH-6，F＝12Hz)，15.78(s，1H，-COOH)。
MS(EI，m/z)430，401，286(base peak)。
例67-氟-8-羟乙胺基-9，1-[(N-乙基亚胺基)亚甲基]-5-氧-5H-噻唑并[3，2-a]喹啉-4-羧酸按类似于例1的方法，以螯合物与乙醇胺按反应制得，收率76％；mp258～260℃(dec)。
IR(cm-1)3385，1665，1615，1592，1512。
1HNMR(DMSO-d6)δ1.04(t，3H，CH3)，2.77(q，2H，-NCH2CH3)，3.60(a，4H，HOCH2CH2NH-)，4.44(s，2H，H-11)，5.74(br，1H，-NH-)，7.51(s，1H，H-2)，7.64(d，1H，H-6，JH-6，F＝13.5Hz)，15.98(s，1H，-COOH)。
MS(EI，m/z)377，333，272(base peak)。
例77-氟-8-(2-羟基-丙胺基)-9，1-[(N-乙基亚胺基)亚甲基]-5-氧-5H-噻唑并[3，2-a]喹啉-4-羧酸按类似于例1的方法，以螯合物与异丙醇胺反应制得，收率68％；mp215～218℃(dec)。
IR(cm-1)3323，1683，1615，1589，1509。
1HNMR(DMSO-d6)δ1.04(t，3H，-NCH2CH3)，1.44(d，3H，CH3CH(OH)CH2NH-)，2.79(q，2H，-NCH2CH3)，3.56-3.85(m，3H，CH3CH(OH)CH2NH-)，4.44(s，2H，H-11)，4.94-5.68(2×br，2H，-OH和-NH-)，7.51(s，1H，H-2)，7.65(d，1H，H-6，JH-6，F＝13Hz)，15.97(s，1H，-COOH)。
MS(EI，m/z)391，347(base peak)，302。
例87-氟-8-吗啉基-9，1-[(N-乙基亚胺基)亚甲基]-5-氧-5H-噻唑并[3，2-a]喹啉-4-羧酸按类似于例1的方法，以螯合物与吗啉反应制得，收率82％；mp260～262℃(dec)。
IR(cm-1)3400，1696，1611，1585，1522。
1HNMR(DMSO-d6)δ0.99(t，3H，CH3)，3.12(q，2H，-NCH2CH3)，3.37～3.74(m，8H，-CH2CH2OCH2CH2-)，4.50(s，2H，H-11)，7.52(s，1H，H-2)，7.61(d，1H，H-6，JH-6，F＝13Hz)，15.77(s，1H，-COOH)。
MS(EI，m/z)403，359，286例97-氟-8-(1-哌嗪基)-9，1-(环硫亚甲基)-5-氧-5H-噻唑并[3，2-a]喹啉-4-羧酸盐酸盐将硼酸115mg(1.9mmol)加入醋酐1.4ml中，升温至110℃搅拌反应直至固体全部溶解，再加入7，8-二氟-9，1-(环硫亚甲基)-5-氧-5H-噻唑并[3，2-a]喹啉-4-羧酸400mg(1.2mmol)，同温搅拌3小时后，冷却，滤取沉淀，以醋酐和正已烷洗涤得7，8-二氟-9，1-(环硫亚甲基)-5-氧-5H-噻唑并[3，2-a]喹啉-4-羧酸根二乙酸根合硼440mg。将此螯合物与无水哌嗪110mg(1.3mmol)，1，8-二氮杂双环[5，4，0]十一烷-7-烯(DBU)0.35ml(2.2mmol)，DMSO 5ml的混合物在氮气保护下于140℃搅拌10小时后，高真空减压浓缩。残余物以稀盐酸水解1小时，滤取结晶，1NHCl重结晶，干燥，得淡黄色晶体275mG，收率62％；mp＞280℃。
IR(cm-1)3429，2700，2455，1692，1608，1574，1508。
1HNMR(D2O)δ3.54(m，8H，4×CH2)4.23(s，2H，-SCH2-)，7.06(d，1H，H-6，JH-6，F＝12Hz)，7.35(s，1H，H-2)。
MS(EI，m/z)391，347，305(base peak)。
例10(±)7-氟-8-(3-甲基-1-哌嗪基)-9，1-(环硫亚甲基)-5-氧-5H-噻唑并[3，2-a]喹啉-4-羧酸盐酸盐按类似于例9的方法，以螯合物与2-甲基哌嗪反应制得，收率68％；mp＞280℃。
IR(cm-1)3350，2712，2470，1701，1577，1499。
1HNMR(DMSO-d6)δ1.33(d，3H，CH3)，3.10～3.50(m，7H，-CH2CH2NCHCH2-)，4.49(s，2H，-SCH2-)，7.65(s，1H，H-2)，7.82(d，1H，H-6，JH-6，F＝12Hz)，9.43～9.82(br，2H，NH2+，exchange with D2O)，15.54(brs，1H，-COOH)。
MS(EI，m/z)405，361，305(base peak)。
例117-氟-8-(顺-3，5-二甲基-1-哌嗪基)-9，1-(环硫亚甲基)-5-氧-5H-噻唑并[3，2-a]喹啉-4-羧酸盐酸盐按类似于例9的方法，以螯合物与顺式-2，6-二甲基哌嗪反应制得，收率70％；mp＞280℃IR(cm-1)3400，2717，2471，1701，1600，1575，1521。
1HNMR(DMSO-d6)δ1.25(m，6H，2×CH3)，2.78～3.53(m，6H，2×(-NCH2CHN-))，4.48(s，2H，-SCH2-)，7.65(s，1H，H-2)，7.94(d，1H，H-6，JH-6，F＝12Hz)，15.64(brs，1H，-COOH)。
MS(EI，m/z)419，349，305(base peak)。
例127-氟-8-吗啉基-9，1-(环硫亚甲基)-5-氧-5H噻唑并[3，2-a]喹啉-4-羧酸按类似于例9的方法，以螯合物与吗啉反应制得，收率76％；mp275～276℃(dec)IR(cm-1)3400，1696，1611，1575，1506。
1HNMR(DMSO-d6)δ3.18～3.77(m，8H，-CH2CH2OCH2CH2-)，4.46(s，2H，-SCH2-)，7.63(s，1H，H-2)，7.83(d，1H，H-6，JH-6，F＝12Hz)，15.61(brs，1H，-COOH)。
MS(EI，m/z)392，348，290(base peak)。
例137-氟-8-羟乙胺基-9，1-(环硫亚甲基)-5-氧-5H噻唑并[3，2-a]喹啉-4-羧酸按类似于例9的方法，以螯合物与乙醇胺反应制得，收率68％；mp＞280℃IR(cm-1)3369，3263，1670，1613，1573，1506。
1HNMR(DMSO-d6)δ3.59(m，4H，HOCH2CH2NH-)，4.45(s，2H，-SCH2-)，5.58(brs，1H，-NH-)，7.56(s，1H，H-2)7.74(d，1H，H-6，JH-6，F＝13Hz)，15.94(brs，1H，-COOH)。
MS(EI，m/z)366，322，291(base peak)。
例147-氟-8-(2-羟基-丙胺基)-9，1-(环硫亚甲基)-5-氧-5H噻唑并[3，2-a]喹啉-4-羧酸按类似于例9的方法，以螯合物与异丙醇胺反应制得，收率66％；mp＞280℃IR(cm-1)3495，3324，1684，1614，1574，1498。
1HNMR(DMSO-d6)δ1.12(d，3H，CH3)，3.33～3.52(m，2H，CH3CH(OH)CH2NH-)，3.83(m，1H，CH3CH(OH)CH2NH-)，4.46(s，2H，-SCH2-)，4.80～5.50(2×br，2H，-OH和-NHH-)，7.58(s，1H，H-2)，7.78(d，1H，H-6，JH-6，F＝13Hz)，15.97(S，1H-COOH)。
MS(EI，m/z)380，336，291(base peak)。
例15根据本发明，片剂的实例，每片含量 100mg例1化合物 100mg羟丙甲基纤维素E510mg羟丙甲基纤维素E5010mg予胶化淀粉 30mg微晶纤维素 12mg硬脂酸镁2mg滑石粉 1mg聚维酮K30适量例16根据本发明，乳剂的实例每支含量100mg组份A 组份B白凡士林10.0g 例1化合物5.0g
轻质液体石蜡9.0g 丙二醇 10.0g十八烷醇4.0g 二乙醇胺 1.2g十六烷醇4.0g 蒸馏水 54g聚氧乙烯十六醚 3.0g将组份A加热至80℃熔，将组份B溶解，混合，加热至80℃，与A混合，冷却，即混乳剂。
例17根据本发明，胶囊的实例每粒含量 100mg化合物 100mg羟丙甲基纤维素E505mg羟丙甲基纤维素K4M15mg予胶化淀粉 10mg维晶纤维素 10mg滑石粉 1mg聚维酮K30适量例18根据本发明，注射剂的实例每安瓿含量 100mg例1化合物 100mg乳酸 适量注射用水 2ml例19根据本发明，输液的实例每瓶含量 200mg例1化合物200mg乳酸 适量氯化钠 0.88g注射用水 100ml
权利要求
1.四环氟喹诺酮类化合物通式(I)的1，9-桥式5-氧-5H-噻唑并[3，2-a]喹啉-4-羧酸衍生物 其中，R1代表氢、任意被羟基、甲氧基、氨基、甲胺基或二甲胺基取代的具有1至4个碳原子的烷基；B代表NCH2CH3；Z代表下列结构的基团 其中，R2、R3、R4代表氢、直链或支链的C1～C3烷基或R3R4代表CH2；X代表O，S或NH；R5、R6代表氢、任意被羟基、甲氧基、氨基、甲胺基或二甲胺基取代的具有1～4个碳原子的烷基；R7代表羟基或-NR11R12；R8、R9、R10、R11、R12代表氢、直链或支链的C1～C3烷基，或(I)化合物是以其外消旋体或光学对映体形式和以它们的可药用水合物及酸加成盐形式以及以它们的碱金属盐、碱土金属盐形式存在的。
2.照权利要求1的化合物，其中R1代表氢、甲基或乙基；B代表NCH2CH3；Z代表下列结构的基团 其中，R2、R3、R4代表氢、甲基或乙基；或R3、R4代表CH2；X代表O、S或NH；R5、R6代表氢、甲基或乙基；R7代表羟基或-NR11R12；R8、R9、R10、R11、R12；代表氢、甲基或乙基。
3.按照权利要求2的化合物，其中R1代表H；B代表NCH2CH3；Z代表
4.权利要求1的式(I)1，9-桥式5-氧-5H-噻唑并[3，2-a]喹啉-4-羧酸衍生物的制备方法 其中，R1代表氢、任意被羟基、甲氧基、氨基、甲胺基或二甲胺基取代的具有1～4个碳原子的烷基；B代表NCH2CH3；Z代表下列结构的基团 其中，R2、R3、R4代表氢、直链或支链的C1～C3烷基；或R3R4代表CH2；X代表O、S或NH；R5、R6代表氢、任意被羟基、甲氧基、氨基、甲胺基或二甲胺基取代的具有1～4个碳原子的烷基；R7代表羟基或NR11R12；R8、R9、R10、R11、R12代表氢、直链或支链的C1～C3烷基；其特征在于将式(II)化合物与式(III)化合物反应或使用三乙酸硼酐、氟硼酸将式(II)化合物螯合后与式(III)化合物反应再经酸或碱水解制得 其中，R1和B定义同上，Y代表氟或氯；Z-H(III)其中，Z定义同上；如果需要，式(II)化合物或其螯合物与式(III)化合物的反应可在酸结合剂存在下进行。
5.制备权利要求1所述制备式(I)化合物可供药用的盐的方法，将通式(I)化合物与无机酸或有机酸的溶液反应形成加成盐；亦可将通式(I)化合物与碱金属、碱土金属氢氧化物溶液、碱性氨基酸的溶液反应形成碱性盐。
6.按照权利要求5所述制备式(I)化合物可供药用的盐的方法，其特征在于所用无机酸为氢卤酸、盐酸、硫酸；有机酸为甲磺酸、对甲苯磺酸、乳酸、门冬氨酸；碱性氨基酸为精氨酸、赖氨酸。
7.一种药物制剂，其中包含有效量的权利要求1所公开的式(I)的1，9-桥式-5-氧-5H-噻唑并[3，2-a]喹啉-4-羧酸衍生物或其可供药用的盐和可供药用载体或稀释剂。
全文摘要
本发明公开了四环氟喹诺酮羧酸，即式(I)的1，9－桥式5－氧－5H－噻唑并[3，2－a]喹啉－4－羧酸衍生物(其中取代基Z、B、R
文档编号C07D513/00GK1425668SQ03100418
公开日2003年6月25日 申请日期2000年3月24日 优先权日2000年3月24日
发明者王尔华, 张秀芝, 吴问根 申请人:中国药科大学
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