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2021-02-02 13:02:28|
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起点商标网 专利名称：取代吡啶化合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及一类新的具有广泛除莠剂活性的2，6-取代吡啶羧酸衍生物，并涉及其作为除莠剂的应用以及含有这些化合物的除莠组合物。
对于吡啶衍生物在生物科学中的应用已进行了多年研究。在美国专利4，692，184中描述了吡啶二羧酸盐化合物系有效的除莠剂。这些化合物在2-和6-位有氟化甲基、在3-和5-位有羧酸或其衍生物，并且这些化合物进一步的特征是在4-位有一个取代基(该取代基以碳原子和吡啶环相连接)，例如烷基、烷氧基烷基、烷基硫代烷基和芳烷基等基团。
其他有关的化合物包括那些在2-和6-位含有氟化甲基、在3-和/或5-位含有羧酸或其衍生物，以及在4-位有一个以选自O、S、N和P的杂原子开始的取代基的化合物。这些化合物作为除莠剂同样是有效的。
其他的除莠吡啶是美国专利4，609，399中公开的那些，这些化合物在2-位有氟化甲基、在3-和/或5-位有羧酸基或其衍生物、并且在4-和6-位有烷氧基。
与本发明化合物更有关的是那些在1986年5月12日申请的美国专利申请序号861954(即美国专利4，885，026)中公开的化合物，它们是5-氨基吡啶3-羧酸酯衍生物。
本发明的一个目的是提供新的吡啶化合物，以及除莠方法和使用这些化合物制备的组合物。
本发明的新的化合物作为除莠剂或者作为能转化为除莠剂的中间体是有效的，它们可以用下面的通式表达
其中A和B之一选自氟化甲基和氯氟化甲基组成的一组基团，而另一个选自氟化甲基、氯氟化甲基、氯化甲基、碘化甲基、链烯基和烷基组成的一组基团;
E选自烷基、链烯基、环烷基、环烷基烷基、卤代烷基和烷基硫代烷基组成的一组基团;
G选自羧酸基块及其烷基酯、烷基硫酯、链烯基酯、酰胺、腈、吡啶硫酯、苯甲酰胺以及氯苯酰胺衍生物，或者与D相同;而D选自(四氢-2(H)-吡喃-2-亚基)氨基、(二氢-2(3H)-亚呋喃基)氨基、(二氢-2(3H)-亚噻吩基)氨基、(2-亚噻唑烷基)氨基、(1，3-氧硫杂戊环(Oxathiolan)-2-亚基)氨基、(2-亚吗啉基)氨基、(1，4-二噻烷-2-亚基)氨基、(1，3-氧硫杂环己烷-2-亚基)氨基、(1，3-二氧戊环-2-亚基)氨基和(2-亚吡咯烷基)氨基组成的一组基团，环部分可任意地被一个或多个选自烷基、卤素、亚烷基、羟基、烷氧基、烷硫基、卤代烷基和烷基磺酰基的基团取代。
在本说明书和权利要求书中所用的下列术语有如下含义
本文所用的术语“烷基”和“低级烷基”可以互换，它们在本文中都是指含有1至7个碳原子的直链和支链饱和烃基，除非明确说明与上述范围不同的碳数目范围。这种烃基的例子包括，(但不限于)乙基、甲基、正丙基、1-乙基丙基、1-甲基丙基、正丁基、1，1-二甲基乙基、2，2-二甲基丙基、戊基、异丁基和异丙基等。
术语“环烷基”是指含有3-7个碳原子的饱和环基，如环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基。
术语“链烯基”和“炔基”在这里是指含有2-7个碳原子的链烯基和炔基。这种链烯基的例子包括乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-甲基-1-丙烯基和2-甲基-2-丙烯基等。这种炔基的例子包括乙炔基、1-丙炔基和2-丙炔基等等。
术语“环烷基烷基”将是指含有1-3个碳原子的烷基，该烷基被含有3-7个碳原子的环烷基取代。
术语“卤代烷基”将是指被1个或多个选自F、Cl、Br和I的卤原子取代的烷基(如上定义)，“卤代链烯基”和“卤代炔基”是指被1个或多个卤素取代的链烯基和炔基。
术语“阳离子”是指任何从能够生成盐的碱获得的一价阳离子。典型的阳离子包括(但不限于)碱金属例如钠、钾和锂;碱土金属例如钙和镁;以及铵盐，有机胺，锍和膦盐，以及其他盐复合物。
术语“氟化甲基”在这里是指有1个或多个与之相连接的氟原子的甲基，并且其中包括所有氢原子被氟取代的甲基。术语“氯氟代甲基”在这里是指有至少一个氢原子被氟取代和有至少一个其他的氢原子被氯取代的甲基。
术语“氯化甲基”在这里是指有一个或多个与之相连接的氯原子的甲基，并且其中包括所有氢原子被氯取代的甲基。
术语“碘化甲基”在这里是指有1个或多个与之相连接的碘原子的甲基，并且其中包括所有氢原子被碘取代的甲基。
在整个说明书中使用的(包括实施例和权利要求书)下述缩写有如下含意LDA-二异丙基酰胺锂THF-四氢呋喃DME-二甲氧基乙烷DBU-1，8-重氮二环-〔5.4.0〕-十一碳-7-烯DMF-N，N-二甲基甲酰胺ETFAA-三氟乙酰乙酸乙酯MCPBA-间氯代过苯甲酸HPLC-高压液相色谱TLC-薄层层析n-BuLi-正丁基锂DMSO-二甲基亚砜Pd/C-氢化催化剂，它是沉积于细碎的碳中的钯TsCl-甲苯磺酰氯AIBN-偶氮二异丁腈本发明的吡啶酰亚胺环合(Cyclic imidate)化合物通过吡啶-4-卤代丁酰胺(或-5-卤代戊酰胺)前体〔它是依次由3-或5-氨基吡啶与取代的或未取代的4-卤代丁酰(或卤代戊酰)氯反应制备，而3-或5-氨基吡啶从3-或5-氯代羰基吡啶制备〕的环合反应制备的。
氨基吡啶及其从氯代羰基吡啶(或吡啶酰氯)制备的方法在上述美国专利4，885，026中有更详细的描述，该专利与欧洲专利公开0252055相应，该专利特别引入本文作为参考。
在下面步骤1-9中对氯代羰基吡啶(吡啶酰氯)的制备进行了说明。氨基吡啶的制备表示在下面实施例A-1至A-10中，4-卤代丁酰胺的制备表示在实施例B-1至B-24中。本发明吡啶酰亚胺环合(Cyclic imidate)化合物的制备表示在下面实施例1-64中。
吡啶5-酰氯起始原料的制备使用吡啶3，5-二羧酸单酯单酰氯或二酰氯作为起始原料制备本发明化合物。下面的步骤1-9详细描述了用作本发明化合物起始原料的三种特定酰卤的制备方法。利用步骤1-9的方法、通过在步骤1中使用各种酮酯和醛可以容易地制备其他酰卤，从而获得带所需的取代基的吡啶二羧酸酯产物。其他合适的吡啶二羧酰卤起始原料表示在上述美国专利4，692，184的实施例44-51和82-83中。该专利所公开的这些内容全部引入本文作为参考。利用该美国专利中所列举的技术可以容易地制备其他酰卤起始原料。
下面的步骤1-9说明了制备酰卤化合物(它是制备本发明酰胺的起始原料)方法的一个例子。在这些步骤中，β-酮酯与醛反应形成吡喃(步骤1)。然后吡喃与氨反应形成二羟基哌啶(步骤2)，二羟基哌啶脱水形成二氢吡啶化合物(步骤3)。然后将此二氢吡啶氧化或脱氢氟化以制备吡啶二羧酸酯化合物(步骤4)。
吡啶二羧酸酯化合物的酯基是β-酮酯的酯基，并且吡啶的4位被与醛试剂上相同的取代基取代。
当该吡啶二羧酸酯2或6位被三氟甲基取代并且此二位中的另一位被二氟甲基取代时，在水解过程中使用一当量的碱(如KOH)时，吡啶二羧酸酯化合物的水解选择性地在具有CF2H基的一侧发生(步骤8)。当使用两当量或更多的碱时，二羧酸酯水解成为二酸(步骤5)。用氯化试剂如SOCl2或PCl5处理可将二酸转化成为二酰氯。这样转化以后，用一当量的醇处理，在邻近CF2H基处的氯基上使该二酰氯选择性地酯化。
步骤 12，6-二(三氟甲基)-2，6-二羟基-4-异丁基-四氢-3，5-吡喃二羧酸二甲酯的制备。
机械搅拌的280克(2.0mol)80%纯三氟乙酰乙酸甲酯和86克(1.0mol)异戊醛的混合物中加入1ml哌啶。发生放热反应并且反应混合物的温度达到105℃。搅拌5小时后，用450ml己烷和30ml乙醚研制反应混合物，并用干冰浴冷却，得到第一批产物1.68克(熔点为83-87℃)和第二批产物14.51克(熔点为67-73℃)。
第一批产物是所需的产物，它含有5∶1顺式与反式异构体的混合物。
第二批产物是顺式与反式异构体的2∶1混合物。将母液浓缩得到344克残渣;它是所需产物的顺式与反式异构体的粗混合物。
步骤 22，6-二(三氟甲基)-2，6-二羟基-4-异丁基-3，5-哌啶-二羧酸二甲酯的制备。
344g(0.920mol)来自步骤1的粗产物在500ml四氢呋喃(THF)中的溶液3小时内通入58g(3.41mol)氨气。将反应混合物浓缩并将残渣(332g)从己烷-乙醚中重结晶，得到53.7g(三氟乙酰乙酸甲酯的13%收率)所需的产物，产物为白色固体，熔点为102-106℃。
浓缩母液，以便得到更多所需的粗产物。
步骤 32，6-二(三氟甲基)-1，4-二氢-4-异丁基-3，5-吡啶二羧酸二甲酯及其3，4-二氢吡啶异构体的2∶1混合物的制备。
冰水冷却的200ml浓硫酸和200ml二氯甲烷的混合物中加入48.7克(0.115mol)步骤2的刚得到的产物。将反应混合物搅拌20分钟并注入1升冰水中。分离二氯甲烷层，用100ml饱和碳酸氢钠洗涤1次，干燥并浓缩，得到28.0g(64.6%)粗产品。将一部分(5.0g)该产品在0.5torr压力下Kugelrohr蒸馏(反应器温度120℃)得到4.8g所需产品，n25D为1.4391。
通过下述方法不需分离步骤1和步骤2的产物可以制备总产率较好的步骤3产物。
在20分钟内向机械搅拌的340.3g(1.98mol)98.9%纯三氟乙酰乙酸甲酯、100ml甲苯和0.86g(0.01mol)哌啶的混合物中加入90.5g(1.03mol)异戊醛。反应混合物放热使温度上升至83℃。将反应混合物保持80℃3小时。19FNMR测定表明反应89%完全。移去热源，用125ml甲苯稀释反应混合物并搅拌过夜(16小时)。向反应混合物中通入氨气，放热使得50分钟后温度升高至68℃。当连续通入氨气时将反应容器置于水冷浴中，使反应温度降至53℃。在1.5小时内通入总量为47.3g(2.78mol)的氨气。用100ml甲苯稀释反应混合物。将Claisen蒸馏头与反应容器相接。
真空除去过量的氨和部分甲苯(水吸气器)，此时温度保持在26℃。另外加入200ml甲苯，继续蒸馏，在1.5小时后除去总量为200ml的馏出液。用100ml甲苯稀释反应混合物并用冰浴冷却至5℃。在5分钟内加入硫酸(453g，4.53mol)。放热使温度升高至25℃。在10分钟内将温度逐渐降至5℃并在5℃保持40分钟。再加入95g(0.95mol)硫酸，并在5℃将反应混合物搅拌20分钟，然后将其注入500ml甲苯与2升冰水的混合物中。分离甲苯层并用500ml甲苯萃取水层一次。合并甲苯提取液，用500ml水，500ml饱和NaHCO3水溶液、然后用500ml盐水连续洗涤，真空浓缩得到363.6g油状物。气相色谱(GC)面积百分数分析表明该油状物含有9%3，4-二氢吡啶异构体和75.4%1，4-二氢吡啶异构体，相当于MTFAA的82.9%的总收率。
步骤 42-(二氟甲基)-6-(三氟甲基)-4-异丁基-3，5-吡啶二羧酸二甲酯。
(a)步骤3产物与DBU反应将23.0g(0.0591mol)步骤3产物、12.2g(0.077mol)96%纯DBU和100mlTHF的混合物回流3天并注入250ml 3N HCl中。将油状沉淀萃取至乙醚(2×100ml)中。用MgSO4干燥乙醚提取液并浓缩，得到14.4g油状物，按照1H NMR，该油状物中含有所需产物和酸化产物。将油状物溶于乙醚中并用100ml饱和碳酸氢钠萃取。用MgSO4干燥醚层并浓缩，得到8.9g油状物，该油状物是71%纯的所需产品(根据19F NMR)。
用浓HCl将碳酸氢钠提取液酸化得到一种油状物，该油状物被萃取至乙醚中。用MgSO4干燥乙醚层并浓缩，得到4.8g残余物，它含有从所需产物衍生的单羧酸和二羧酸(9∶1)。用3.0g(0.0217mol)碳酸钾、20ml碘甲烷和50ml丙酮处理该残余物。将混和物回流42小时并浓缩。用水处理残余物并用乙醚(2×100ml)萃取。干燥乙醚层并浓缩。将残余物在1torr(反应器温度为130℃)进行Kugelrohr蒸馏，得到5.1g(步骤3的23.4%)所需产品，该产品为油状，n25D为1.4478。放置后该产品结晶，熔点为36-37℃。
用3%乙酸乙酯/环己烷作洗脱剂，将如前所述的71%纯的所需产品通过HPLC纯化，得到第一馏分(0.79g，保留时间7-8.5分钟)，被鉴别为6-(二氟甲基)-4-(异丁基)-2-(三氟甲基)-3-吡啶羧酸甲酯。第二馏分是6.4g(29.4%)纯的所需产品(保留时间8.5-18.5分钟)，n25D为1.4474。
(b)步骤3产物与三丁胺反应。
于30分钟内将38.9g 80%纯的步骤3产品和20.5g三丁胺的混合物加热至155℃。将反应混合物冷却至30℃并用100ml甲苯稀释。用6NHCl、饱和碳酸氢钠和盐水连续洗涤甲苯溶液，然后干燥并浓缩，得到36.4g纯度为73%产品，相当于86%收率。该反应也可以在过量三丁胺(10当量)中进行，得到基本相同的结果。
(c)在甲苯中步骤3产物与三丁胺反应于40分钟内将38.9g80%纯的步骤3产品，20.4g三丁胺和30ml甲苯的混合物加热至115℃，并在115℃保持1小时40分钟。将反应混合物冷却并按照上述(b)进行操作，得到36.3g76%纯的产品，相当于90%收率。
(d)步骤3产物与三乙胺反应将11.8g80%纯的步骤3产品和3.34g三乙胺的混合物加热至100℃10分钟，然后加热至125℃10分钟。将反应混合物冷却并按照上述(b)进行操作，得到8.14g76%纯的产品，相当于63%收率。
(e)在催化量的DBU存在下步骤3产物与2，6-二甲基吡啶反应将5.0g步骤3产物与2.13g2，6-二甲基吡啶的混合物在143℃加热30分钟。加入2滴DBU，并将反应混合物再加热1小时30分钟，冷却并按照上述(b)进行操作，得到4.23g所需产物。该反应也可以在没有溶剂或者以甲苯作溶剂条件下，在过量2，6-二甲基吡啶和催化量DBU中进行，得到相似的结果。
步骤52-(二氟甲基)-6-(三氟甲基)-4-异丁基-3，5-吡啶二羧酸的制备一个5升烧瓶中装入894g(2.42mol)步骤4化合物和1升水。向其中加入574g(8.7mol)KOH在800ml水中的溶液。将该混合物回流过夜，其后进行的HPLC表明反应已完全。将烧瓶冷却至室温，用HCl酸化，并搅拌至有机相固化。将固体过滤，用水洗涤，并在流化床干燥器中干燥。得到棕色固体的二酸(756g，91.6%收率)。
步骤63，5-二(氯羰基)-2-(二氟甲基)-4-异丁基-6-(三氟甲基)-吡啶将步骤5的二酸产物(37.06g，0.108mol)与150ml SOCl2回流3小时。此时19F NMR表明反应完全。旋转蒸馏除去过量SOCl2，剩下黑色的油状物，这就是二酰氯。将其在100℃ Kugelrohr蒸馏，得到无色的油状物。
步骤75-氯羰基-2-(二氟甲基)-4-异丁基-6-(三氟甲基)-吡啶-3-羧酸甲酯的制备将步骤6的产物溶于100ml THF中，然后溶于100ml甲醇中。二个半小时后蒸发掉溶剂，剩下31.2g白色固体，熔点71-75℃，收率77%。
步骤82-(二氟甲基)-4-异丁基-6-(三氟甲基)-3，5-吡啶二羧酸5-甲酯的制备一个1升的4颈瓶中装入300g步骤4的产物和约200ml乙醇。在另一个烧瓶中将59.14g(0.896mol)85% KOH和约100ml水混合。将水溶液倒入有机物中，在烧瓶上装上机械搅拌器、温度计、氮气入口和水冷凝器。加热反应混合物至回流，回流45分钟，冷却。浓缩反应混合物，用水稀释浓缩物，用乙醚萃取一次。遗弃醚提取物(以去除起始原料)。用浓HCl使水溶液酸化，用乙醚萃取得到的橙色沉淀。用醚萃取水溶液三次。合并醚提取液，用无水MgSO4干燥，过滤，浓缩，产生253.13g(87.5%收率)单酸。
步骤92-(二氟甲基)-3-氯羰基-4-异丁基-6-(三氟甲基)-5-吡啶羧酸甲酯的制备。
将步骤8的酸(253g，0.7121mol)在约250-300ml亚硫酰氯中回流24小时。浓缩反应混合物，产生244.59g酰氯，收率为91.9%，n25D为1.4614。
上述步骤1-9已经说明了一系列特定的2-、6-和4-取代基的吡啶羧酰氯的制备方法。从上面所述以及参照美国专利4，692，184制备其他的酰氯将是显而易见的。
5-氨基吡啶的制备在制备本发明化合物的程序中下一个步骤是将如上所示的具羧酰氯官能团的起始原料转化成为相应的取代的5-氨基或3，5-二氨基吡啶。该转化的一般程序表示在实施例A-1至A-10中。
实施例A-15-氨基-2-(二氟甲基)-4-(2-甲基丙基)-6-(三氟甲基)-3-吡啶羧酸甲酯。
在室温下，边搅拌边于24.4g(0.375mol)叠氮化钠在100ml水和200ml丙酮中的溶液中分批加入55.8g(0.15mol)上述步骤7的产物在100ml丙酮中的溶液。适当放热后，在室温将该混合物搅拌4小时。浓缩反应混合物，用200ml水稀释。用乙醚(2×200ml)萃取该混合物，用水洗涤(2×200ml)合并后的萃取液，干燥(MgSO4)，蒸发然后通过在Kugelrohr装置上真空蒸馏(130℃，2mmHg)粗产物为44.0g(91%)所需产品，该产品为淡黄色固体，熔点为48-50℃。利用实施例A-1的一般方法，以所给出的吡啶酰氯为起始原料，以用样的方式制备下述胺。
实施例A-25-氨基-4-环丁基-2-(二氟甲基)-6-(三氟甲基)-3-吡啶羧酸甲酯。
从取代基为5-氯羰基-4-环丁基-2-(二氟甲基)-6-(三氟甲基)的3-吡啶羧酸甲酯制备，收率为90%，熔点为89-93℃。
实施例A-35-氨基-2-(二氟甲基)-4-甲基-6-(三氟甲基)-3-吡啶羧酸甲酯。
由5-氯羰基-2-(二氟甲基)-4-甲基-6-(三氟甲基-3-吡啶羧酸甲酯制备，收率为61%，n25D＝1.5844。
实施例A-45-氨基-6-(二氟甲基)-4-(2-甲基丙基)-2-(三氟甲基)-3-吡啶腈。
从5-氯羰基-6-(二氟甲基)-4-(2-甲基丙基)-2-(三氟甲基)-3-吡啶腈制备，收率为89%。
实施例A-55-氨基-2-(二氟甲基)-4-(环丙基甲基)-6-(三氟甲基)-3-吡啶羧酸甲酯由5-氯羰基-4-(环丙基甲基)-2-(二氟甲基)-6-(三氟甲基)-3-吡啶羧酸甲酯制备收率为65%，n25D＝1.5885。
实施例A-65-氨基-2-(二氟甲基)-4-(2-甲基丙基)-6-(三氟甲基)-3-吡啶硫代羧酸S-甲酯从5-氯羰基-2-(二氟甲基)-4-(2-甲基丙基)-6-(三氟甲基)-3-吡啶硫代羧酸S-甲酯制备，收率为83%，n25D＝1.5846。
实施例A-72-(二氟甲基)-4-(2-甲基丙基)-6-(三氟甲基)-3，5-吡啶二胺从上述步骤6的3，5-二-(氯羰基)-2-(二氟甲基)-4-(2-甲基丙基)-6-(三氟甲基)产物制得，收率为97%，黑色油状物，在下一步应用中不需纯化，因为该原料是不稳定的。
实施例A-85-氨基-2(氯二氟甲基)-6-甲基-4-(2-甲基丙基)-3-吡啶羧酸甲酯该胺按下述方法制备步骤1在搅拌下，将47.17g(0.30mol)叔丁基-3-氨基巴豆酸酯、55.98g(0.30mol)氯二氟乙酰乙酸甲酯、25.86g(0.30mol)异戊醛以及约1ml哌啶在400ml四氢呋喃中的溶液的混合物回流过夜。真空浓缩反应混合物，得到117g(91%)二羟基哌啶，使用不需进一步纯化。
步骤2在5℃，边搅拌边向42.78g(0.10mol)步骤1的产物和36.04g(0.36mol)三乙胺在200ml二氯甲烷中的溶液中，滴加29.24g(0.14mol)三氟乙酸酐。将该溶液恢复至室温然后回流2小时。将该溶液冷却至室温，然后用200ml水使其骤冷。使分层，用二氯甲烷(3×50ml)萃取水层。合并提取液，干燥(MgSO4)并蒸发。将残余物通过一个短硅胶柱洗脱，浓缩，得到39g(100%)该中间体。
步骤3∶2-(氯二氟甲基)-6-甲基-4-(2-甲基丙基)-3，5-吡啶二羧酸 5-(1，1-二甲基乙基)-3-甲酯在0℃，边搅拌边向42.50g(0.11mol)步骤2的产物在200ml二氯甲烷中的溶液中一次加入32.3g(0.14mol)2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯醌。将该混合物恢复至室温并搅拌1小时。将该混合物经硅藻土真空过滤。用饱和NaHCO3和盐水洗涤滤液，干燥(MgSO4)并浓缩。粗原料通过柱层析(30%乙酸乙酯∶己烷)纯化，得到16.73g(39%)二酯产物。
步骤4在室温下将115g(0.29mol)步骤3的原料和300ml三氟乙酸的混合物搅拌24小时。真空浓缩该混合物，将残余物溶于乙醚中。用水洗涤该醚溶液，干燥(MgSO4)浓缩，得到90g(91%)该步骤产物，为灰色固体。
步骤52-(氯二氟甲基)-5-〔〔(1，1-二甲基乙氧基)羰基〕氨基〕-6-甲基-4-(2-甲基丙基)-3-吡啶羧酸甲酯在搅拌下将5.25g(0.0156mol)步骤4的原料、4.74g(0.0172mol)二苯基磷酰基叠氮化物和2.63g(0.0172mol)DBU在75ml叔丁醇中的混合物回流5小时。浓缩该混合物，将残余物于乙酸乙酯(100ml)和水(100ml)中分离。用乙酸乙酯(2×50ml)萃取水层。合并有机提取液，用盐水(2×50ml)洗涤，干燥(MgSO4)并蒸发。经色谱法(HPLC，10%乙酸乙酯∶己烷)纯化粗原料。将合适的馏分蒸发并研制油状残余物，得到2.88g(45%)所需产物，为白色固体;熔点111-113℃。
步骤6在25℃、在氮气氛下，将6.00g(0.0147mol)步骤5的产物、25ml三氟乙酸和30ml二氯甲烷的混合物搅拌过夜。浓缩反应混合物，将残余物于乙醚(100ml)和饱和NaHCO3溶液中分离。干燥有机相(MgSO4)并浓缩，得到4.50g(100%)标题化合物，为淡黄色固体。通过色谱法(20%乙酸乙酯∶己烷)获得分析纯原料，熔点为69-71℃。
实施例A-95-氨基-4-甲基-2，6-二(三氟甲基)-3-吡啶羧酸乙酯通过下述三步方法制备该化合物步骤14-甲基-2，6-二(三氟甲基)-3，5-吡啶二羧酸单乙酯在搅拌下将10.90g(0.029mol)美国专利4，692，184实施例2的化合物、200ml乙醇和13ml(0.032mol)10%w/v HaOH溶液的混合物回流2小时。浓缩该混合物，然后用300ml水稀释。用乙醚萃取该混合物。用浓HCl使水相酸化。用乙醚(3×200ml)萃取水相。干燥(MgSO4)蒸发合并的提取液。在己烷∶乙酸乙酯中使粗原料重结晶，得到8.60g(86%)所需产物，为灰白结晶;熔点为128-130℃。
步骤2不含水份条件下，把75ml四氯化碳中的7.14g(0.021mol)步骤1产物和4.80g(0.023mol)五氯化磷搅拌浆液于室温下搅拌过夜。蒸发所得的清澈溶液，得到黄色油状物酰氯7.60g(100%)。
步骤340ml水和40ml丙酮的4.00g(0.062mol)叠氮化钠的搅拌溶液中分份加入50ml丙酮的7.60g(0.021mol)步骤2产物的溶液。加完后，在室温下搅拌混合物过夜。浓缩混合物，残留物用100ml水稀释。用乙醚(3×50ml)萃取混合物。干燥(MgSO4)并蒸发合并的萃取液。得到6.71g(100%)的浅黄色油状的所需化合物，静置即结晶析出。分析纯的标题化合物可用色谱法(30%乙酸乙酯∶己烷)提纯而获得;mp51-53℃。
实施例A-105-氨基-2-(1-甲基乙基)-4-(2-甲基丙基)-6-(三氟甲基)-3-吡啶羧酸甲酯步骤12-(1-甲基乙基)-4-(2-甲基丙基)-6-(三氟甲基)-3，5-吡啶二羧酸将11.14g(0.032mol)2-(1-甲基乙基)-4-(2-甲基丙基)-6-(三氟甲基)3，5-吡啶二羧酸二甲酯(用美国专利4，692，184的实施例150和151公开的方法制备)在100ml单水合肼中的搅拌混合物回流4小时。然后将混合物冷却至室温，倒入300ml碎冰中。小心加入浓盐酸酸化所得的浆液(PH＜1)。混合物用乙醚萃取(3×150ml)。干燥(MgSO4)并蒸发合并的萃取液，得到7.23g(68%)浅黄色固体的所需产物;mp＞200℃。
步骤2100ml四氯化碳中的6.41g(0.019mol)的步骤1的二酸和8.41g(0.040mol)五氯化磷浆液，在室温下搅拌过夜。真空浓缩所得清澈溶液。在室温下，残留物溶于50ml无水四氢呋喃和5ml甲醇中。搅拌混合物约10天。然后真空浓缩该溶液并溶于50ml丙酮中。把上述溶液分批加入到25ml水和25ml丙酮的3.09(0.048mol)叠氮化钠搅拌溶液中，然后在室温下搅拌过夜。浓缩混合物，然后使之在乙醚和水中分离。干燥(MgSO4)醚层并浓缩。用色谱(HPLC，5%乙酸乙酯∶己烷)提纯残留物，得到3.16g浅棕色油状的所需产物。不需要进一步鉴定该产物即用于实施例B-21的合成。
本发明化合物的4-卤代丁酰胺前体的制备，如下述实施例B-1至B-24所示。
实施例B-15-〔(4-溴-1-氧代丁基)氨基〕-4-环丁基-2-(二氟甲基)-6-(三氟甲基)-3-吡啶羧酸甲酯把在40ml无水甲苯中的5.10g(0.016mol)实施例A-2的产物和3.63g(0.020mol)4-溴丁酰氯的搅拌混合物回流过夜。使混合物冷却至室温。在冷却后立即用瓷漏斗真空过滤收集沉淀产物。用乙酸乙酯-己烷重结晶，得到4.92g(66%)灰白色固体的所需产物mp167-169℃。
用示于实施例B-1的相同方法制备下述实施例B-2的酰胺中间体，和实施例B-3至B-16以及B-18至B-20的卤代酰胺中间体。
实施例B-22-(二氟甲基)-4-(2-甲基丙基)-5-〔(1-氧代-4-戊烯基)氨基〕-6-(三氟甲基)-3-吡啶羧酸甲酯在75℃，将THF溶液中的实施例A-1的产物和4-戊烯酰氯反应3天;产率为63%，mp122-124℃。
实施例B-35-〔(4-溴-1-氧代丁基)氨基〕-2-(二氟甲基)-4-(2-甲基丙基)-6-(三氟甲基)-3-吡啶硫代羧酸S-甲酯用实施例A-6的产物和4-溴丁酰氯反应12小时;产率为65%。mp147-148℃。
实施例B-45-〔(5-溴-1-氧代戊基)氨基〕-2-(二氟甲基)-4-(2-甲基丙基)-6-(三氟甲基)-3-吡啶羧酸甲酯用实施例A-1的产物和5-溴戊酰氯反应48小时;产率为26%，mp94-96℃。
实施例B-55-〔(4-氯-2-甲基-1-氧代丁基)氨基〕-2-(二氟甲基)-4-(2-甲基丙基)-6-(三氟甲基)-3-吡啶羧酸甲酯用实施例A-1的产物和4-氯-2-甲基丁酰氯反应48小时，产率为55%，mp118-120℃。
实施例B-65-〔(4-氯-3-甲基-1-氧代丁基)氨基〕-2-(二氟甲基)-4-(2-甲基丙基)-6-(三氟甲基)-3-吡啶羧酸甲酯用实施例A-1的产物和4-氯-3-甲基丁酰氯反应48小时;产率为29%，mp109-111℃。
实施例B-75-〔(2，4-二氯-1-氧代丁基)氨基〕-2-(二氟甲基)-4-(2-甲基丙基)-6-(三氟甲基)-3-吡啶羧酸甲酯用实施例A-1的产物和2，4-二氯丁酰氯反应12小时;产率为68%，mp104-106℃。
实施例B-85-〔(4-溴-2-亚甲基-1-氧代丁基)氨基〕-2-(二氟甲基)-4-(2-甲基丙基)-6-(三氟甲基)-3-吡啶羧酸甲酯用实施例A-1的产物和4-溴-2-(溴甲基)丁酰氯反应4天;产率为48%，mp106-108℃。
实施例B-95-〔(4-溴-2-甲基-1-氧代丁基)氨基〕-2-(二氟甲基)-4-(2-甲基丙基)-6-(三氟甲基)-3-吡啶羧酸甲酯用实施例A-1的产物和4-溴-2-甲基丁酰氯，在没有溶剂条件下于60℃反应过夜;产率为81%，mp120-122℃。
实施例B-10
5-〔(4-溴-2-氟-1-氧代丁基)氨基〕-2-(二氟甲基)-4-(2-甲基丙基)-6-(三氟甲基)-3-吡啶羧酸甲酯使实施例A-1的产物和4-溴-2-氟丁酰氯在60℃反应过夜;产率为89%，mp121-122℃。
实施例B-115-〔(4-溴-1-氧代丁基)氨基〕-2-(二氟甲基)-4-甲基-6-(三氟甲基)-3-吡啶羧酸甲酯使实施例A-3的产物和4-溴丁酰氯在60℃反应过夜;产率为96%，mp98-100℃。
实施例B-12N，N′-〔2-(二氟甲基)-4-(2-甲基丙基)-6-(三氟甲基)-3，5-吡啶二基〕双(4-溴)丁酰胺使实施例A-7的产物和4-溴丁酰氯在室温下反应过夜;产率为32%，mp234℃(分解)。
实施例B-134-溴-N-〔5-氰-2-(二氟甲基)-4-(2-甲基丙基)-6-(三氟甲基)-3-吡啶基〕-丁酰胺使实施例A-4的产物和4-溴丁酰氯反应，产率为64%，mp175-180℃。
实施例B-145-〔〔4-溴-2-(甲基硫代)-1-氧代丁基〕氨基〕-2-(二氟甲基)-4-(2-甲基丙基)-6-(三氟甲基)-3-吡啶羧酸甲酯用实施例A-1产物和4-溴-2-(甲基硫代)丁酰氯在60-80℃反应约30小时;产率为61%，mp103-105℃。
实施例B-155-〔(4-溴-2-甲基-1-氧代丁基)氨基〕-2-(二氟甲基)-4-(2-甲基丙基)-6-(三氟甲基)-3-吡啶硫代羧酸S-甲酯用实施例A-6的产物和4-溴-2-甲基丁酰氯反应;产率为97%，mp120-121℃。
实施例B-165-〔(4-溴-2，2-二甲基-1-氧代丁基)氨基〕-2-(二氟甲基)-4-(2-甲基丙基)-6-(三氟甲基)-3-吡啶羧酸甲酯用实施例A-1的产物和4-溴-2，2-二甲基丁酰氯反应96小时;产率为33%。
实施例B-175-〔(2-溴-4-碘-1-氧代丁基)氨基〕-2-(二氟甲基)-4-(2-甲基丙基)-6-(三氟甲基)-3-吡啶羧酸甲酯30ml丙酮中的5.62g(0.010mol)的实施例B-20的产物和1.63g(0.011mol)的碘化钠的搅拌混合物，回流1小时，蒸发掉溶剂，使残留物在水(100ml)和乙醚(150ml)中分离。有机层用水洗涤(2×30ml)，干燥(MgSO4)并蒸发。粗产物用硅胶过滤，用己烷/乙醚研制油状残留物，得到4.72g(78%)白色固体所需产物;mp111-113℃。
实施例B-185-〔(4-溴-1-氧代丁基)氨基〕-2-(二氟甲基)-4-(2-甲基丙基)-6-(三氟甲基)-3-吡啶羧酸甲酯用实施例A-1的产物制备;产率为72%，mp95-96℃。
实施例B-195-〔(4-溴-1-氧代丁基)氨基〕-4-(环丙基甲基)-2-(二氟甲基)-6-(三氟甲基)-3-吡啶羧酸甲酯用实施例A-5的产物制备，产率为70%;mp60-61℃。
实施例B-205-〔(2，4-二溴-1-氧代丁基)氨基〕-2-(二氟甲基)-4-(2-甲基丙基)-6-(三氟甲基)-3-吡啶羧酸甲酯用实施例A-1的产物和2，4-二溴丁酰氯反应72小时;产率为31%，mp115℃。
实施例B-215-〔(4-溴-1-氧代丁基)氨基〕-2-(1-甲基乙基)-4-(2-甲基丙基)-6-(三氟甲基)-3-吡啶羧酸甲酯将15ml无水甲苯中的2.66g(0.0084mol)实施例A-10的产物和1.85g(0.010mol)4-溴丁酰氯，回流4小时。使混合物冷却至室温。用己烷∶乙醚溶液研制，得到2.30g白色固体所需产物。将保留的反应混合物滤液浓缩，用色谱提纯(10%乙酸乙酯∶己烷)残留物得到另外0.93g产物，总产率为82%，mp135-136℃。
用示于实施例B-21的相似的方法制备下述的化合物实施例B-225-〔(4-溴-1-氧代丁基)氨基〕-2-(氯代二氟甲基)-6-甲基-4-(2-甲基丙基)-3-吡啶羧酸甲酯使实施例A-8的产物和4-溴丁酰氯回流约2小时，产率为17%。
实施例B-23
5-〔(4-溴-1-氧代丁基)氨基〕-4-甲基-2，6-双(三氟甲基)-3-吡啶羧酸乙酯使实施例A-9的产物和4-溴丁酰氯在甲苯中回流10小时;产率为60%，mp141-142℃。
实施例B-245-〔(4-溴-2-甲氧基-1-氧代丁基)氨基〕-2-(二氟甲基)-4-(2-甲基丙基)-6-(三氟甲基)-3-吡啶羧酸甲酯使实施例A-1的产物和4-溴-2-甲氧丁酰氯在甲苯中回流30小时;产率为56%，mp113-115℃。
下述的实施例1-64给出本发明吡啶酰亚胺环合(Cycloimidate)化合物的制备。
实施例12-(二氟甲基)-4-(2-甲基丙基)-5-〔(四氢-2H-吡喃-2-亚基)氨基〕-6-(三氟甲基)-3-吡啶羧酸甲酯75ml二氯甲烷中的2.87g(0.0059mol)实施例B-4的产物的搅拌溶液，在室温下，一次加入1.30g(0.0067mol)四氟硼酸银。搅拌所得的浆液30分钟，接着加入100ml的饱和碳酸氢钠溶液再搅拌30分钟。用硅藻土垫真空过滤除去混合物中沉淀的银盐。分离滤液，有机层被干燥(MgSO4)并蒸发。粗产物用HPLC(20%乙酸乙酯-己烷)纯化，得到1.60g(67%)浅黄色蜡状的所需产物n25D＝1.58475。
实施例22-(二氟甲基)-5-〔〔(二氢-3-甲基)-2(3H)-亚呋喃基)氨基〕-4-(2-甲基丙基)-6-(三氟甲基)-3-吡啶羧酸甲酯25ml二氯甲烷中的2.00g(0.0045mol)实施例B-5产物的搅拌溶液中，一次加入1.05g(0.0054mol)四氟硼酸银。搅拌所得的浆液1小时，接着加入100ml饱和碳酸氢钠，并再搅拌30分钟。用硅藻土过滤除去混合物中沉淀的银盐，分离滤液层。有机层被干燥(MgSO4)并蒸发。残留物用色谱提纯(20%乙酸乙酯-己烷)得到1.30g(71%)的清澈无色蜡状的所需产物;n25D＝1.5820。
该化合物也可用实施例B-9的产物，用相似的方法制备。
下述实施例3-16的化合物，可用上述实施例1-2相同的一般方法制备。
实施例32-(二氟甲基)-5-〔(二氢-4-甲基-2(3H)-亚呋喃基)氨基〕-4-(2-甲基丙基)-6-(三氟甲基)-3-吡啶羧酸甲酯由实施例B-6的产物制备;产率为84%，n25D＝1.58221。
实施例45-〔〔3-溴二氢-2(3H)-亚呋喃基〕氨基〕-2-(二氟甲基)-4-(2-甲基丙基)-6-(三氟甲基)-3-吡啶羧酸甲酯用实施例B-17的产物制得;产率64%，n25D＝1.5842。
实施例55-〔(3-氯二氢-2(3H)-亚呋喃基)氨基〕-2-(二氟甲基)-4-(2-甲基丙基)-6-(三氟甲基)-3-吡啶羧酸甲酯用实施例B-7的产物制备产率为77%，n25D＝1.5836。
实施例62-(二氟甲基)-5-〔(二氢-3，3-二甲基-2(3H)-亚呋喃基)氨基〕-4-(2-甲基丙基)-6-(三氟甲基)-3-吡啶羧酸甲酯用实施例B-16的产物制备产率为34%，n25D＝1.5850。
实施例72-(二氟甲基)-5-〔(3-氟二氢-2(3H)-亚呋喃基)氨基〕-4-(2-甲基丙基)-6-(三氟甲基)-3-吡啶羧酸甲酯采用实施例B-10的产物制备;产率为80%，n25D＝1.5825。
实施例82-(二氟甲基)-5-〔(二氢-3-亚甲基-2(3H)-亚呋喃基)氨基〕-4-(2-甲基丙基)-6-(三氟甲基)-3-吡啶羧酸甲酯采用实施例B-8的产物制备;产率为66%，n25D＝1.5802。
实施例92-(二氟甲基)-5-〔(二氢-2(3H)-亚呋喃基)氨基〕-4-甲基-6-(三氟甲基)-3-吡啶羧酸甲酯用实施例B-11的产物制备;产率为79%，n25D＝1.5842。
实施例102-(二氟甲基)-N，N′-双(二氢-2(3H)-亚呋喃基)-4-(2-甲基丙基)-6-(三氟甲基)-3，5-吡啶二胺用实施例B-12的产物制备;产率为84%，mp98-102℃。
实施例116-(二氟甲基)-5-〔(二氢-2(3H)-亚呋喃基)氨基〕-4-(2-甲基丙基)-6-(三氟甲基)-3-吡啶腈采用实施例B-13的产物制备;产率为55%，mp68-69℃。
实施例122-(二氟甲基)-5-〔(二氢-3-(甲基硫代)-2-(3H)-亚呋喃基)氨基〕-4-(2-甲基丙基)-6-(三氟甲基)-3-吡啶羧酸甲酯采用实施例B-14的产物制备，产率为81%，n25D＝1.5860。
实施例134-环丁基-2-(二氟甲基)-5-〔(二氢-2(3H)-亚呋喃基)氨基〕-6-(三氟甲基)-3-吡啶羧酸甲酯采用实施例B-1的产物制备;产率为56%，n25D＝1.5861。
实施例142-(二氟甲基)-5-〔(二氢-2(3H)-亚呋喃基)氨基〕-4-(2-甲基丙基)-6-(三氟甲基)-3-吡啶硫代羧酸S-甲酯采用实施例B-3的产物制备;产率为72%，mp89-91℃。
实施例152-(二氟甲基)-5-(二氢-2(3H)-亚呋喃基)-4-(2-甲基丙基)-6-(三氟甲基)-3-吡啶羧酸甲酯采用实施例B-18的产物制备，产率为71%，n25D＝1.5876。
实施例164-(环丙基甲基)-2-(二氟甲基)-5-〔(二氢-2(3H)-亚呋喃基)氨基〕-6-(三氟甲基)-3-吡啶羧酸甲酯采用实施例B-19的产物制备;产率为91%，n25D＝1.5865。
本发明下述化合物的制备如下。其中的一些化合物由上述化合物衍生。
实施例175-〔(5-(溴甲基)二氢-2(3H)-亚呋喃基)氨基〕-2-(二氟甲基)-4-(2-甲基丙基)-6-(三氟甲基)-3-吡啶羧酸甲酯在100ml四氯化碳中的3.38g(0.0083mol)的实施例B-2的产物的混合物中，加入足够的二氯甲烷使完全溶解酰胺。在室温下，该溶液滴加入25ml四氯化碳中的1.32g(0.0083mol)的溴溶液。加完后，用100ml25%的硫代硫酸钠溶液分离反应混合物，即分层。有机层被干燥(MgSO4)并蒸发。粗产物(4，5-二溴丁酰胺)溶于50ml的二氯甲烷中。于搅拌下，上述溶液中一次加入1.62g(0.0083mol)四氟硼酸银。30分钟后，加入饱和碳酸氢钠溶液(50ml)，继续搅拌10分钟。用硅藻土真空过滤反应混合物，并使液层分离。有机层被干燥(MgSO4)并蒸发。用HPLC(20%乙酸乙酯-己烷)纯化粗产物得到3.19g(79%)浅黄色粘稠油状的所需产物n25D＝1.5827。
实施例182-(二氟甲基)-5-〔(二氢-5-甲基)-2(3H)-亚呋喃基)氨基〕-4-(2-甲基丙基)-6-(三氟甲基)-3-吡啶羧酸甲酯;2.31g(0.0047mol)的实施例17的产物，1.51g(0.0052mol)的三丁基氢化锡，和在25ml苯中的20mg AIBN的混合物，在氮气下，回流2小时。蒸发掉苯，残留物用色谱(10%乙酸乙酯-己烷)提纯得到1.40g(72%)的无色油状的所需产物n25D＝1.5807。
实施例192-(二氟甲基)-5-〔(2(5H)-亚呋喃基)氨基〕-4-(2-甲基丙基)-6-(三氟甲基)-3-吡啶羧酸甲酯在0℃，25ml无水THF的2.50g(0.0053mol)实施例4产物的搅拌溶液，分批加入0.97g(0.0064mol)DBU。使混合物恢复至室温并搅拌3小时。从黑色混合物中蒸发掉溶剂，残留物于乙醚(75ml)和水(75ml)中分离。有机层被干燥(MgSO4)并蒸发。用HPLC(20%乙酸乙酯-己烷)纯化黑色残留物，得到0.82g(39%)的浅琥珀色蜡状的所需产物n25D＝1.5805。
实施例202-(二氟甲基)-5-〔(二氢-2(3H)-亚呋喃基)氨基〕-4-(2-甲基丙基)-6-(三氟甲基)-3-吡啶羧酸将5.04g(0.013mol)实施例15的产物和25ml 10%NaOH溶于足够甲醇的澄清溶液的混合物，在室温下搅拌过夜。浓缩混合物，然后用200ml水稀释，并用50ml乙醚提取用10%HCl溶液酸化水层(PH＜1)。混合物用乙醚提取(3×100ml)。干燥(MgSO4)合并的提取液并蒸发之。粗产物用己烷-乙酸乙酯重结晶得到3.95g(81%)的白色固体mp140-148℃。
实施例212-(二氯甲基)-5-〔(二氢-2(3H)-亚呋喃基)氨基〕-4-(2-甲基丙基)-6-(三氟甲基)-3-吡啶羧酸甲酯在50ml二氯甲烷中的6.59(0.016mol)的实施例15产物的溶液，以每次0.5g的份量分批加入6.05g(0.045mol)氯化铝。在室温下，搅拌溶液2小时，然后倒入碳酸氢钠溶液中。通过硅藻土过滤乳液，且滤液于二氯甲烷和水中分离，有机层被干燥(MgSO4)并浓缩。用HPLC(25%乙酸乙酯-己烷)纯化残留物得到4.73g(66.3%)浅黄色固体产物mp76-77℃。
实施例222-(氯甲基)-5-〔(二氢-2(3H)-亚呋喃基)氨基〕-4-(2-甲基丙基)-6-(三氟甲基)-3-吡啶羧酸甲酯在4.99g(0.012mol)实施例21产物的无水四氢呋喃的溶液中，在-78℃，滴加入6.29ml(0.024mol)三丁基氢化锡。搅拌回流混合物16小时，蒸发除去溶剂。残留物溶于乙醚并用水洗涤。有机层被干燥(MgSO4)并浓缩。用HPLC纯化混合物(CHCl3)，从初馏分中得到1.76g(37%)的标题化合物n25D＝1.5780。
实施例235-〔(二氢-2(3H)-亚呋喃基)氨基〕-2-甲基-4-(2-甲基丙基)-6-(三氟甲基)-3-吡啶羧酸甲酯从HPLC提纯实施例22产物混合物的第二馏分，得到1.66g(39%)的无色油状的该化合物n25D＝1.5910。
实施例242-(二氟甲基)-5-〔(二氢-2(3H)-亚呋喃基)-氨基〕-4-(2-甲基丙基)-6-(三氟甲基)-3-吡啶羧酸乙酯30ml无水乙腈中的2.06g(0.0054mol)实施例20产物和1.36g(0.0066mol)二环己基碳化二亚胺(DCC)的混合物中，一次加入0.64g(0.014mol)的无水乙醇。回流混合物过夜，然后真空过滤除去固体。浓缩滤液，用色谱(20%乙酸乙酯-己烷)提纯残留物，得到0.92g(42%)浅黄色蜡状油所需产物n25D＝1.5840。
采用实施例24相同的方法，制备下述实施例25-31的化合物。
实施例252-(二氟甲基)-5-〔(二氢-2(3H)-亚呋喃基)氨基〕-4-(2-甲基丙基)-6-(三氟甲基)-3-吡啶羧酸2-氟乙酯用实施例20的产物和2-氟乙醇反应;产率为36%，n25D＝1.5852。
实施例262-(二氟甲基)-5-〔(二氢-2(3H)-亚呋喃基)氨基〕-4-(2-甲基丙基)-6-(三氟甲基)-3-吡啶羧酸2-丙烯酯用实施例20的产物和烯丙醇反应;产率为29%，n25D＝1.5842。
实施例272-(二氟甲基)-5-〔(二氢-2(3H)-亚呋喃基)氨基〕-4-(2-甲基丙基)-6-(三氟甲基)-3-吡啶羧酸2-丙炔基用实施例20的产物和炔丙醇反应;产率为46%，n25D＝1.5862。
实施例282-(二氟甲基)-5-〔(二氢-2(3H)-亚呋喃基)氨基〕-4-(2-甲基丙基)-N-(苯基甲基)-6-(三氟甲基)-3-吡啶羧酰胺用实施例20的产物和苄胺反应;产率为38%，mp141-142℃。
实施例29N-丁基-2-(二氟甲基)-5-〔(二氢-2(3H)-亚呋喃基)氨基〕-4-(2-甲基丙基)-6-(三氟甲基)-3-吡啶羧酰胺用实施例20的产物和n-丁胺反应;产率为29%，mp120-121℃。
实施例302-(二氟甲基)-5-〔(二氢-2(3H)-亚呋喃基)氨基〕-4-(2-甲基丙基)-6-(三氟甲基)-3-吡啶硫代羧酸S-2-吡啶酯用实施例20的产物和2-巯基吡啶反应，产率为45%，n25D＝1.7058。
实施例31N-(4-氯苯基)-2-(二氟甲基)-5-〔(二氢-2(3H)-亚呋喃基)氨基〕-4-(2-甲基丙基)-6-(三氟甲基)-3-吡啶羧酰胺用实施例20的产物和4-氯苯胺反应;产率为20%，mp179-180℃。
实施例324-(溴甲基)-2-(二氟甲基)-5-〔(二氢-2(3H)-亚呋喃基)氨基〕-6-(三氟甲基)-3-吡啶羧酸甲酯搅拌下，20ml四氯化碳中的2.37g(0.0067mol)实施例9的产物，1.42g(0.008mol)N-溴琥珀酰亚胺，和催化剂AIBN(偶氮二异丁腈，约0.002g)的混合物，回流过夜。真空过滤反应混合物，浓缩滤液，粗产物用HPLC提纯(33%乙酸乙酯-己烷)得到1.45g(50%)浅琥珀色蜡状油的所需产物，尔后产物固化;mp54-56℃。
实施例332-(二氟甲基)-5-〔(二氢-2(3H)-亚呋喃基)氨基〕-4-〔(甲基硫代)甲基〕-6-(三氟甲基)-3-吡啶羧酸甲酯50ml无水THF的2.00g(0.0046mol)实施例32产物的溶液中，于搅拌下，在0℃，一次加入0.33g(0.0047mol)甲硫醇钠。所得的浆液回升至室温，并再搅拌1小时。反应混合物中加入75ml水。蒸发掉THF，残留物于乙醚中分离。分离液层，水层再用乙醚提取(2×25ml)，合并的提取液被干燥(MgSO4)并蒸发。用HPLC(33%乙酸乙酯-己烷)提纯粗产物，得到1.44g(78%)黄色蜡状的所需产物;n25D＝1.5847。
实施例342-(二氟甲基)-5-〔(二氢-2(3H)-亚呋喃基)氨基〕-4-〔(二甲基氨基)甲基〕-6-(三氟甲基)-3-吡啶羧酸甲酯25ml甲醇的3.23g(0.0075mol)实施例32产物的溶液中，搅拌下，于室温加入4ml的(0.023mol)26%w/v二甲胺水溶液，再加入足够的甲醇使溶液变清亮。搅拌混合物5小时。真空浓缩反应混合物。残留物于乙醚(100ml)和水(75ml)中分离。有机层被干燥(MgSO4)并浓缩。用HPLC(33%乙酸乙酯-己烷)提纯粗产物，得到1.42g(40%)浅黄色蜡状的所需产物;n25D＝1.5856。
实施例352-(二氟甲基)-5-〔(二氢-2(3H)-亚呋喃基)氨基〕-4-(2-丙烯基)-6-(三氟甲基)-3-吡啶羧酸甲酯在10ml无水DMF中的3.86g(0.009mol)实施例32的产物，3.78g(0.012mol)的乙烯基三丁基锡，和催化量的苯甲基氯化二(三苯基膦)钯(Ⅱ)(约为0.1g)的混合物，在60-70℃搅拌约3.5小时。用60ml KF水溶液稀释反应混合物，并用乙醚(3×50ml)提取。合并的提取液被干燥(MgSO4)并蒸发。粗产物用HPLC(1∶2乙酸乙酯∶己烷)提纯。再次用HPLC提纯(二氯甲烷)，得到0.80g(24%)无色油状的所需产物n25D＝1.5851。
实施例362-(二氟甲基)-5-〔(二氢-3-(甲基磺酰基)-2(3H)-亚呋喃基)氨基〕-4-(2-甲基丙基)-6-(三氟甲基)-3-吡啶羧酸甲酯20ml二氯甲烷的1.72g(0.004mol)实施例12产物的溶液中，搅拌下，于0℃，一次加入1.86g(0.0085mol)m-氯-过氧苯甲酸。使混合物回升至室温，然后搅拌3小时。于30分钟搅拌下加入饱和碳酸氢钠(40ml)。分离液层，水层再用二氯甲烷(2×20ml)提取，合并的提取物被干燥(MgSO4)并蒸发。用HPLC(1∶2乙酸乙酯∶己烷)提纯粗产物，研制相应的馏分，得到1.75g(95%)灰白色固态的所需产物，mp118-121℃。
实施例372-(二氟甲基)-5-〔(二氢-2(3H)-亚噻吩基)氨基〕-4-(2-甲基丙基)-6-(三氟甲基)-3-吡啶硫代羧酸S-甲酯在60ml四氯化碳中的5.51g(0.011mol)实施例B-3的产物和2.45g(0.012mol)五氯化磷的浆液，在室温下搅拌过夜。真空浓缩所得澄清溶液，即得到清澈油状的5.70g(100%)所需中间体，不需要进一步提纯。该油状物和0.72g(0.016mol)的硫化锂在30ml无水THF中的浆液在室温下搅拌过夜。蒸发掉溶剂，残留物于乙醚(150ml)和10%HCl(150ml)中分离。有机层被干燥(MgSO4)并蒸发。粗产物用HPLC(15%乙酸乙酯-己烷)提纯，得到1.54g(35%)清澈蜡状的所需产物;n25D＝1.5842。
实施例382-(二氟甲基)-4-(2-甲基丙基)-5-〔(二氢-2(3H)-亚噻吩基)氨基〕-6-(三氟甲基)-3-吡啶羧酸甲酯用实施例B-18的产物，采用与实施例37相同的方法制备，产率为31%;n25D＝1.5824。
实施例392-(二氟甲基)-4-(2-甲基丙基)-5-〔(2-亚噻唑烷基)氨基〕-6-(三氟甲基)-3-吡啶羧酸甲酯步骤A2-(二氟甲基)-5-(甲酰氨基)-4-(2-甲基丙基)-6-(三氟甲基)-3-吡啶羧酸甲酯76ml乙酸酐中，在0℃，加入38ml80%甲酸。使其回升至室温，然后加热到50℃15分钟。使所得的甲酸乙酸酐冷却到0℃，并加入9.72g(0.03mol)的实施例A-1的产物。在室温搅拌反应混合物48小时，然后真空浓缩，并于Kugelrohr蒸馏装置中加热(70℃，0.7mm)。用己烷研制油状残留物，得到的白色固体用己烷-乙醚重结晶，得到9.5g(89%)无色结晶产物;mp119-120℃。
步骤B5-(二氯亚甲基)氨基-2-(二氟甲基)-4-(2-甲基丙基)-6-(三氟甲基)-3-吡啶羧酸甲酯25ml亚硫酰氯中，在0℃，加入6.996g(0.52mol)磺酰氯。该混合物中一次加入10.59g(0.30mol)步骤A的产物。使混合物回升至室温，然后回流48小时，真空除去亚硫酰氯，得到10.2g(84%)浅黄色半固态产物。不用进一步纯化。
步骤C在25ml氯仿中的4.25g(0.01mol)步骤B产物的溶液，在0℃，滴加入1.55g(0.014mol)2-氨基-乙硫醇。加入硫醇后，用超过15分钟的时间，滴加入30ml氯仿中的4.11g(0.034mol)4-二甲基氨基吡啶，使混合物恢复至室温，并蒸发掉溶剂。残留物于乙醚(75ml)和10%HCl溶液(50ml)中分离。有机层用水洗涤(3×30ml)干燥(MgSO4)并蒸发。用己烷研制残留物得到1.01g(23%)无色固体所需产物;mp133-135℃。
实施例402-(二氟甲基)-4-(2-甲基丙基)-5-〔(3-甲基-2-亚噻唑烷基)氨基〕-6-(三氟甲基)-3-吡啶羧酸甲酯在20ml无水THF中的3.20g(0.0078mol)实施例39产物的溶液中，在氮气下，于-78℃加入8ml(0.008mol)1M二(三甲基甲硅烷基)酰胺钠的THF溶液。搅拌混合物1小时，然后加入5.68g(0.04mol)碘甲烷。使混合物恢复至室温并搅拌过夜。反应混合物用100ml水稀释，并用乙酸乙酯提取(3×100ml)，干燥(MgSO4)并蒸发。用色谱(10%乙酸乙酯-己烷)提纯粗产物，得到1.54g(47%)浅黄色油状所需产物;n25D＝1.5826。
实施例412-(二氟甲基)-4-(2-甲基丙基)-5-〔(1，3-氧硫杂戊环(Oxathialan)-2-亚基)氨基〕-6-(三氟甲基)-3-吡啶羧酸甲酯步骤A2-(二氟甲基)-5-(异硫氰基)-4-(2-甲基丙基)-6-(三氟甲基)-3-吡啶羧酸甲酯25ml无水THF的400g(0.01mol)实施例39步骤B产物的溶液中，在室温和氮气下，一次加入0.54g(0.012mol)硫化锂。搅拌混合物过夜，然后蒸发掉混合物中的溶剂。残留物于乙醚(150ml)和水(100ml)中分离。有机层用水洗涤(3×30ml)，干燥(MgSO4)，并蒸发。粗产物用HPLC(5%乙酸乙酯-己烷)提纯，得到2.43g(67%)无色油状所需产物;n25D＝1.5865。
步骤B将25ml无水甲苯中的2.25g(0.006mol)步骤A产物，0.50g(0.0062mol)2-氯乙醇，和0.76g(0.0062mol)4-二甲基氨基吡啶的混合物，回流4小时。反应完成后，蒸发掉甲苯，残留物于乙醚(100ml)和10%HCl溶液(50ml)中分离。醚层用水洗涤(3×30ml)，干燥(MgSO4)，并蒸发。用色谱(25%乙酸乙酯-己烷)提纯粗产物，得到2.30g(91%)无色蜡状所需化合物;n25D＝1.5847。
实施例422-(二氟甲基)-5-〔(4-甲基-3-亚吗啉基)氨基〕-4-(2-甲基丙基)-6-(三氟甲基)-3-吡啶羧酸甲酯。
步骤A5-〔(溴代乙酰基)氨基〕-2-(二氟甲基)-4-(2-甲基丙基)-6-(三氟甲基)-3-吡啶羧酸甲酯于50ml无水甲苯中的2.76g(0.0085mol)实施例A-1的产物，和2.25g(0.011mol)溴代乙酰溴的混合物，搅拌下回流5小时。蒸发掉甲苯，残留物用己烷-乙醚研制，得到2.65g(70%)无色固体所需产物;mp163-164℃。
步骤B2-(二氟甲基)-4-(2-甲基丙基)-5-〔(溴甲基)氯亚胺基〕-6-(三氟甲基)-3-吡啶羧酸甲酯8.22g(0.18mol)步骤A产物和4.20g(0.20mol)五氯化磷于150ml四氯化碳中的搅拌浆液，在无水条件下搅拌过夜。靠重力过滤反应混合物，蒸发掉其中的溶剂，得到浅琥珀色油状所需产物8.00g(93%)。产物可不需提纯用于随后的反应。
步骤C5-〔〔〔2-溴-1-(2-羟乙基)甲基氨基〕亚乙基〕氨基〕-2-(二氟甲基)-4-(2-甲基丙基)-6-(三氟甲基)-3-吡啶羧酸甲酯3.72g(0.008mol)步骤B产物的15ml无水THF溶液中，滴加入2.40g(0.032mol)2-(甲基氨基)乙醇。加完后，混合物在室温下搅拌过夜。蒸发掉溶剂，残留物于乙醚(50ml)和水(50ml)中分离。有机层被干燥(MgSO4)并蒸发。用色谱(10%乙酸乙酯-己烷)提纯粗产物，得到0.86g(21%)无色蜡状所需产物;n25D＝1.5811。
步骤D2.59g(0.005mol)步骤C产物的10ml无水THF溶液中，通氮气，-78℃条件下，加入7ml(0.007mol)1M二(三甲基甲硅烷基)酰胺钠溶液。使混合物恢复到室温并搅拌过夜。混合物用25ml饱和氯化铵骤冷并浓缩。残留物于乙醚(50ml)和水(50ml)中分离。将有机层干燥(MgSO4)并蒸发。残留物用色谱(10%乙酸乙酯-己烷)提纯，得到1.10g(51%)琥珀色油状物;n25D＝1.5847。
实施例432-(二氟甲基)-5-(1，4-二噻烷-2-亚基氨基)〕-4-(2-甲基丙基)-6-(三氟甲基)-3-吡啶羧酸甲酯4.92g(0.011mol)实施例42步骤B产物的20ml无水THF溶液中，在0℃下，加入2.50g(0.026mol)1，2-乙二硫醇。搅拌该混合物，分批加入2.84g(0.024mol)4-二甲基氨基吡啶。加完以后，使混合物恢复至室温，蒸发掉溶剂。残留物于乙醚(100ml)和5%HCl溶液(75ml)中分离，有机层用水洗涤(3×30ml)，干燥(MgSO4)并蒸发。残留物用色谱(5%乙酸乙酯-己烷)提纯，得到1.66g(35%)浅黄色油状所需产物;n25D＝1.5830。
实施例442-(二氟甲基)-4-(2-甲基丙基)-5-(1，3-恶噻烷-2-亚基氨基)-6-(三氟甲基)-3-吡啶羧酸甲酯将2.25g(0.006mol)实施例41步骤A的产物，0.85g(0.006mol)3-溴-1-丙醇，和0.74g(0.006mol)4-二甲基氨基吡啶于25ml无水甲苯中的混合物回流4小时。反应完成之后，蒸发掉甲苯，残留物于乙醚(100ml)和10%HCl溶液(100ml)中分离，醚层用水洗涤(3×30ml)，干燥(MgSO4)并蒸发。粗产物用色谱(10%乙酸乙酯-己烷)提纯，得到1.38g(53%)无色蜡状所需产物;n25D＝1.5871。
实施例452-(二氟甲基)-5-〔(二氢-3-甲基-2(3H)-亚呋喃基)氨基〕-4-(2-甲基丙基)-6-(三氟甲基)-3-吡啶硫代羧酸S-甲酯用实施例B-15的产物制备;产率为42%，n25D＝1.5950。
实施例462-(二氟甲基)-5-〔(3-乙基二氢-2(3H)-亚呋喃基)氨基〕-4-(2-甲基丙基)-6-(三氟甲基)-3-吡啶羧酸甲酯3.94g(0.01mol)实施例15产物的100ml无水THF溶液中，在-78℃，用超过10分钟的时间，滴加入12ml(0.012mol)1M二(三甲基甲硅烷基)酰胺钠的溶液，该溶液于-78℃搅拌1小时，然后加入5ml碘乙烷，混合物缓慢地恢复到室温。在室温下搅拌6小时后，加入10ml饱和氯化铵溶液，使反应物骤冷，通过蒸发浓缩溶液，残留物用水稀释，所得悬浮液用三份100ml的乙酸乙酯提取。合并有机层并用水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并蒸发。用HPLC提纯残留物，得到2.4g(56.9%)浅黄色油状产物;n25D＝1.5832。
实施例472-(二氟甲基)-5-(1，3-二氧戊环-2-亚基氨基)-4-(2-甲基丙基)-6-(三氟甲基)-3-吡啶羧酸甲酯步骤A2-(二氟甲基)-5-〔〔(2-羟乙氧基)羰基〕氨基〕-4-(2-甲基丙基)-6-(三氟甲基)-3-吡啶羧酸甲酯100ml1，2-亚乙基二醇和100ml丙酮混合物中的7.8g(0.12mol)叠氮化钠的搅拌悬浮液中，分批每次少量加入18.6g(0.05mol)上述步骤7的5-氯羰基吡啶的50ml丙酮溶液。在室温搅拌反应混合物过夜，然后浓缩除去大部分丙酮，混合物用水稀释并用三份200ml的乙酸乙酯提取。合并的有机层用水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并蒸发。残留物用HPLC提纯，得到16.6g(80%)白色固态中间体;mp104℃。
步骤B5-〔(2-氯乙氧基)羰基〕氨基〕-2-(二氟甲基)-4-(2-甲基丙基)-6-(三氟甲基)-3-吡啶羧酸甲酯将13.6g(0.033mol)步骤A产物的100ml亚硫酰氯溶液，回流4小时。蒸发掉溶液，残留物于200ml氯仿和200ml水中分离。有机层用无水硫酸镁干燥并蒸发。用HPLC提纯残留物，得到10.6g(74%)白色固态中间体;mp95-96℃。
步骤C6.48g(0.015mol)步骤B产物的200ml二氯甲烷溶液中，一次加入3.3g(0.017mol)四氟硼酸银。所得悬浮液在室温下搅拌10小时，然后加入200ml饱和碳酸氢钠溶液，再继续搅拌45分钟。过滤混合物除去不溶的盐类，且用200ml二氯甲烷洗涤盐。合并滤液，分离有机层，用无水硫酸镁干燥并蒸发。用HPLC纯化残留物，得到5.5g(92.6%)白色固体的标题化合物;mp101-102℃。
实施例48和49分别通过三个步骤制备，每个步骤都与实施例47的相应步骤相似。
实施例482-(二氟甲基)-5-〔(4-甲基-1，3-二氧戊环-2-亚基)氨基〕-4-(2-甲基丙基)-6-(三氟甲基)-3-吡啶羧酸甲酯步骤A2-(二氟甲基)-5-〔〔(2-羟丙氧基)羰基〕氨基〕-4-(2-甲基丙基)-6-(三氟甲基)-3-吡啶羧酸甲酯用上述步骤7的产物和叠氮化钠在丙二醇/丙酮中反应;产率63%，mp97-99℃。
步骤B5-〔〔(2-氯乙氧基)羰基〕氨基〕-2-(二氟甲基)-4-(2-甲基丙基)-6-(三氟甲基)-3-吡啶羧酸甲酯用步骤A的产物制备;产率为79.8%，mp94-96℃。
步骤C采用步骤B的产物，产率为73%，产物为无色油状;n25D＝1.5955。
实施例492-(二氟甲基)-5〔(4，5-二甲基-1，3-二氧戊环-2-亚基)氨基〕-4-(2-甲基丙基)-6-(三氟甲基)-3-吡啶羧酸甲酯步骤A2-(二氟甲基)-5-〔〔(2-羟基-1-甲基丙氧基)羰基〕氨基〕-4-(2-甲基丙基)-6-(三氟甲基)-3-吡啶羧酸甲酯用上述步骤7的产物和叠氮化钠在2，3-丁二醇/丙酮中反应;产率为52.5%;mp137-138℃。
步骤B5-〔〔(2-氯-1-甲基丙氧基)羰基〕氨基〕-2-(二氟甲基)-4-(2-甲基丙基)-6-(三氟甲基)-3-吡啶羧酸甲酯用步骤A的产物制备;产率88%，mp108-110℃。
步骤C用步骤B的产物制备，产率75.5%，为无色油状物;n25D＝1.5982。
实施例502-(二氟甲基)-5-〔(1-甲基-2-亚吡咯烷基)氨基〕-4-(2-甲基丙基)-6-(三氟甲基)-3-吡啶羧酸甲酯将1.63g(0.005mol)实施例A-1产物、1g(0.0068mol)N-甲基吡咯烷酮二甲基缩乙醛和0.1gP-甲苯磺酸在25ml甲苯中的溶液加热回流20小时，蒸发溶剂后以HPLC提纯残留物，得到无色油状产物1.5g(73.7%);n25D＝1.6160。
实施例515-〔(二氢-2(3H)-亚呋喃基)氨基〕-2-(1-甲基乙基)-4-(2-甲基丙基)-6-(三氟甲基)-3-吡啶羧酸甲酯在100ml二氯甲烷中的2.39g(0.0051mol)实施例B-21的产物和2.30g(0.012mol)四氟硼酸银的混合物，在室温下强烈地搅拌30分钟。在反应混合物中加入饱和碳酸氢钠(100ml)再继续搅拌30分钟。通过硅藻土真空过滤混合物，并分离液层。用二氯甲烷提取水层(2×30ml)，合并后的有机层被干燥(MgSO4)并蒸发。粗产物用色谱(30%乙酸乙酯∶己烷)提纯，得到1.68g(85%)无色蜡状所需产物;n25D＝1.5996。
下述实施例52-54化合物的制备，与实施例51叙述的方法相似。
实施例522-(氯二氟甲基)-5-〔(二氢-2(3H)-亚呋喃基)氨基〕-6-甲基-4-(2-甲基丙基)-3-吡啶羧酸甲酯用实施例B-22的产物制备;产率为62%，n25D＝1.5142。
实施例535-〔(二氢-2(3H)-亚呋喃基)氨基〕-4-甲基-2，6-双(三氧甲基)-3-吡啶羧酸乙酯用实施例B-23的产物制备;产率为96%，n25D＝1.5835。
实施例542-(二氟甲基)-5-〔(二氢-3-甲氧基-2(3H)-亚呋喃基)氨基〕-4-(2-甲基丙基)-6-(三氟甲基)-3-吡啶羧酸甲酯用实施例B-24的产物制备;产率为90%，n25D＝1.5956。
下述实施例55-64化合物的制备，分别叙述如下实施例552-(二氟甲基)-5-〔(二氢-3-羟-2(3H)-亚呋喃基)氨基〕-4-(2-甲基丙基)-6-(三氟甲基)-3-吡啶羧酸甲酯3.53g(0.0087mol)实施例8产物的40ml二氯甲烷的搅拌溶液，在-78℃，通入臭氧缓慢冒泡处理8小时，机械搅拌下，于臭氧化的溶液中滴加入50ml乙醇的1.50g(0.040mol)硼氢化钠溶液。将所得混合物搅拌过夜，然后缓慢加入200ml10%HCl溶液使骤冷。分离液层，水层用二氯甲烷(2×200ml)提取。合并的有机层被干燥(MgSO4)并蒸发。粗产物用色谱(HPLC，30%乙酸乙酯∶己烷)提纯，得到1.59g(45%)清澈无色蜡状所需产物;n25D＝1.5845。
实施例562-(二氟甲基)-5-〔(二氢-3-甲基-2(3H)-亚呋喃基)氨基〕-4-(2-甲基丙基)-6-(三氟甲基)-3-吡啶羧酸9.94g(0.024mol)实施例2产物，50ml(0.12mol)10%W/V氢氧化钠溶液，和足够的甲醇(大约200ml，以溶液变清亮为准)的搅拌混合物回流1小时，然后在室温下搅拌过夜。浓缩混合物，然后用200ml水稀释，混合物用200ml乙醚提取，水层用25%HCl溶液酸化到pH为1。水层产物用乙醚提取(3×100ml)。干燥(MgSO4)并蒸发合并的提取物。残留物用己烷∶乙醚研制，得到8.77g(93%)白色固体所需产物;mp163-165℃。
实施例572-(二氟甲基)-5-〔(二氢-3-甲基-2(3H)-亚呋喃基)氨基〕-4-(2-甲基丙基)-6-(三氟甲基)-3-吡啶羧酸乙酯5.05g(0.013mol)实施例56产物，3.18g(0.015mol)1，3-二环己烷碳化二亚胺，和0.52g(0.033mol)乙醇在100ml乙腈中的搅拌混合物，回流过夜。把反应混合物冷却至室温并过滤。浓缩滤液，残留物用色谱(HPLC，10%乙酸乙酯∶己烷)提取，得到4.37g(81%)无色蜡状所需化合物，n25D＝1.5855。
实施例582-(二氯甲基)-5-〔(二氢-3-甲基-2(3H)-亚呋喃基)氨基〕-4-(2-甲基丙基)-6-(三氟甲基)-3-吡啶羧酸甲酯35.10g(0.086mol)实施例2产物的200ml二氯甲烷的搅拌溶液中，用超过30分钟的时间，分5g一份加入35.1g(0.26mol)氯化铝。随着氯化铝的加入，发生适度的放热现象，再搅拌混合物1小时。暗色的混合物被倒入冰水∶碳酸氢钠浆液中;此步骤中，产生相当多的泡沫。骤冷后，小心地加入浓HCl溶解氢氧化铝沉淀。然后用乙醚提取(3×200ml)混合物。合并的提取液被干燥(MgSO4)并蒸发。粗产物用硅胶塞(40%己烷∶氯仿)真空过滤，并以1L一份收集起来。将适当馏分聚集，得到22.12g(58%)的所需产物，纯度为97%，黄色蜡状;n25D＝1.5860。另外还收集8.0g纯度为80%的产物。
实施例592-(氯甲基)-5-〔(二氢-3-甲基-2(3H)-亚呋喃基)氨基〕-4-(2-甲基丙基)-6-(三氟甲基)-3-吡啶羧酸甲酯20.12g(0.046mol)实施例58产物，15.0g(0.052mol)三丁基氢化锡，和催化偶氮二异丁腈(大约0.10g)于150ml无水THF中的搅拌混合物，回流1小时。再加入2.0g(0.006mol)三丁基氢化锡，继续回流，直到通过色谱分析起始物少于4%，浓缩混合物，残留物用色谱(40%己烷∶氯仿)提纯。收集适当馏分，得到13.71g(73%)浅绿色蜡状所需产物;n25D＝1.5997。
实施例602-(二氟甲基)-5-〔(3-氟二氢-3-甲基-2(3H)-亚呋喃基)氨基〕-4-(2-甲基丙基)-6-(三氟甲基)-3-吡啶羧酸甲酯25ml无水四氢呋喃中的3.37g(0.0082mol)实施例7产物的搅拌溶液中，在-78℃和氮气条件下，滴加入9.5ml(0.0095mol)的1M二(三甲基甲硅烷基)酰胺钠的四氢呋喃溶液。加完之后，搅拌反应混合物45分钟。接着一次加入5.90g(0.042mol)碘甲烷。搅拌混合物1小时，然后使之恢复至室温。所得的混合物于饱和氯化铵和乙醚中分离。用乙醚(2×30ml)提取水层，合并的有机层被干燥(MgSO4)并蒸发。残留物用色谱(15%乙酸乙酯∶己烷)提纯，得到2.22g(64%)浅黄色蜡状所需产物;n25D＝1.5672。
实施例615-〔(二氢-3-甲基-2(3H)-亚呋喃基)氨基〕-2-(碘甲基)-4-(2-甲基丙基)-6-(三氟甲基)-3-吡啶羧酸甲酯将2.63g(0.0065mol)实施例59的产物和2.00g(0.013mol)碘化钠的25ml丙酮混合物回流3小时。反应混合物用融结玻璃真空过滤，浓缩滤液。残留物于乙醚(100ml)和水(100ml)中分离。有机层用盐水(2×25ml)洗涤，干燥(MgSO4)，并蒸发。粗产物用色谱(40%己烷∶氯仿)提纯，得到2.74(84%)黄色固体所需产物;mp91-94℃。
实施例625-〔(二氢-3-甲基-2(3H)-亚呋喃基)氨基〕-2乙烯基-4-(2-甲基丙基)-6-(三氟甲基)-3-吡啶羧酸甲酯用实施例61的产物，本化合物以下述两个步骤制备步骤1将2.42g(0.0049mol)实施例61产物和1.38g(0.0052mol)三苯基膦在25ml甲苯中的搅拌混合物回流1小时。蒸发掉溶剂，当在真空条件下加热(0.20mm)残留物固化。产物用乙醚洗涤，然后真空过滤得到2.90g(78%)浅黄色固体所需鏻盐。
步骤21.68g(0.0022mol)的上述鏻盐的20ml无水四氢呋喃的搅拌溶液中，在氮气条件下，加入0.50g(0.0033mol)1，8-二氮杂二环〔5.4.0〕十一碳-7-烯(DBU)，用冰水浴冷却反应混合物。借助隔膜和双向针(一端插入反应混合物)把该混合物连接到含有3.22g(0.106mol)多聚甲醛的圆底烧瓶上，以热喷雾器加热含有聚甲醛的烧瓶，直至观察到有甲醛逸出，继续再加热15分钟，使反应混合物回升至室温，并于50ml10%HCl溶液和50ml乙醚中分离。有机层被干燥(MgSO4)并蒸发。粗产物用色谱(10%乙酸乙酯∶己烷)提纯，得到0.40g(47%)的黄色蜡状所需产物;n25D＝1.5844。
实施例632-(二氯甲基)-5-〔(二氢-2(3H)-亚噻吩基)氨基〕-4-(2-甲基丙基)-6-(三氟甲基)-3-吡啶羧酸甲酯从实施例38的产物和用实施例58的方法制备，产率15.4%，为黄色固体;mp79-83℃。
实施例642-(二氟甲基)-5-〔(二氢-3-甲基-2(3H)-亚噻吩基)氨基〕-4-(2-甲基丙基)-6-(三氟甲基)-3-吡啶羧酸甲酯从实施例B-9的产物，用实施例37的方法制备，产物为25.2%，产物为油状;n25D＝1.574。
苗前除草试验如上所述，已发现本发明的许多化合物可作为有效的除草剂，特别是苗前除草剂。
苗前除草活性的测定如下进行把表土放置在铝盘上，将之压紧，使从盘顶部量起土陷下深度为0.95至1.27cm。在土表面放上预定数量的种子，这些种子分别是几种一年生单子叶和双子叶植物品种和/或各种多年生植物品种的无性繁殖体，放上种子或加入无性繁殖体后需用土填平铝盘，将这些用以填平铝盘的土称重后先放于另一盘中，将溶解或悬浮在有机溶剂或水中，并用丙酮或水作为载体施用的已知量有效活性物质与覆盖土充分混合，将除草剂/土壤混合物作为已准备好铝盘的覆盖层。在下述表Ⅰ中，覆盖层土壤中活性成分的用量相当于11.2Kg/ha的施用量。处理后，把盘移至温室的长板上，从下面浸水，以使种子得到发芽和生长的足够湿度。
播种和处理大约10-14天(通常11天)后，观察盘，并记录结果(抑制%)。
下述表Ⅰ归纳了本发明对杂草的苗前除草活力的测定结果。除草率示于表Ⅰ，用每种植物的抑制百分率表示，用符号“C”表示100%抑制。
普通杂草除草活性通常作为杂草使用在整套试验中的植物品种(其数据示于表1)由该表上栏相应打头的字母表示，见下表Yens-油莎草Anbg-早熟禾Sejg-假高梁Dobr-旱雀麦Bygr-稗Mogl-牵牛花Cobu-苍耳Vele-
麻Inmu-芥菜Wibw-卷茎蓼
苗后除草试验通过下述方法的温室实验，可以证实本发明某些种类化合物苗后除草活力。把表土放在底部有洞的铝盘中，将土压紧使从盘顶部量起土陷下深度为0.95至1.27cm。预定量的几种单子叶和双子叶一年生植物种子和/或多年生植物品种的无性繁殖体，被放置并压入土表面。用土壤覆盖种子和/或无性繁殖体，并弄平整。然后把盘放置在温室的长板上，当需要时从下面浸水。植物长到所需要的大小后(二到三周)，每盘被单独地移入喷酒室。用喷雾器按标明的施药量喷洒。喷雾的操作压力为170.3KPa(10Psig)。喷雾液是一定量的乳化剂的混合物，配成溶液或悬浮液的形式洒用，其中含大约0.4%体积的乳化剂。喷雾的溶液或悬浮液含有足够量的供试验化学物质，使得活性物质的量相应于那些示于表中的施用量，而施用溶液或悬浮液的总量等于1870L/Ha(200gallon/acre)。把盘放回温室，如以前一样浸水，大约10-14天(通常11天)，可以观察到与对照试验相比较的植物损害情况。在表2中，表示了各植物品种的抑制百分数，“C”表示100%抑制，且下述序号表示。
未种植物 -种植植物 无数据 N
采用上面获得的表1数据描述的方法，但改变供试验化合物的施用量，可以进一步测定本发明化合物在作物存在下的苗前除草作用，这些实验的结果示于下述的表3，其中的数据和符号如表1及下述定义Sobe-大豆 Bygr-稗Cotz-棉花 Lacg-马唐Rape-油菜种子 Grft-狗尾草Cobu-苍耳 Sube-糖甜菜Wibw-卷茎蓼 Colq-藜Mogl-牵牛花 Pesw-蓼车Hese-高田菁 Cocw-繁缕Jiwe-曼陀萝 Anbg-早熟禾Vele-
麻 Barz-大麦Whez-小麦 Ruth-蓟Rice-稻 Sejg-假高梁Grso-高梁 Wioa-野燕麦Corn-玉米 Cwba-猪秧秧Dobr-旱雀麦 Blgr-鼠尾看麦娘Prmi-小米
本发明的除草剂组合物包括各种在使用前必须稀释的高浓度剂型，含有至少一种有效成分和助剂，可以是固体和液体形成。这些组合物是将有效成分同助剂进行混合来制备，助剂包括稀释剂，填充剂，载体，以及调节剂以使组合物成为极细固体粉粒、粒剂、片剂、溶液分散液或乳液等形式。因此，有效成分可以同助剂一起使用，例如极细粉粒，有机液体原料、水、湿润剂、分散剂、乳化剂或任何上述助剂适当的结合使用。
适合的湿润剂包括烷基苯和烷基萘磺酸盐，硫酸化脂肪醇、胺或酰胺、长链酸酯的异硫代硫代硫酸钠、磺基琥珀酸钠的酯，硫酸化或磺酸化脂肪酸酯，石油磺酸酯，磺酸化的植物油，二叔炔二醇，烷基酚的聚氧化乙烯衍生物(特别是异辛基酚和壬基酚)、己糖醇酐的较高级单脂肪酸酯的聚氧化乙烯衍生物(例如脱水山梨醇)，优选的分散剂是甲基纤维素，聚乙烯醇，木质素磺酸钠。聚合的萘磺酸烷酯，萘磺酸钠和聚二萘磺酸亚甲酯。可湿性粉剂是水分散性组合物，它含有一种或多种有效成分，一种惰性固体填料，一种或多种湿润剂和分散剂。这些惰性固体填料常使用无机原料(如天然陶土和硅藻土)和合成无机原料，硅的衍生物及其类似物。这些填料的例子包括高岭土，活性白土，合成硅酸镁。本发明的可湿性粉剂组合物通常含有0.5-60份(优选为5-20份)有效成分，0.25-25份(优选为1-15份)湿润剂，0.25-25份(优选为1.0-15份)分散剂，以及5-95份(优选为5-50份)惰性固体填料，以上各份均为组合物总重量份数。必要情况下可加入防腐剂或消泡剂(或二者结合)来替代0.1-2.0份惰性固体填料。
另一个剂型是浓缩粉剂，它含有重量百分比为0.1-60%有效成分及合适填料，使用时浓度可以稀释到重量百分比0.1-10%左右。
水悬浮剂或乳剂可以通过下述方法制备，将非水溶性有效成分和乳化剂的非水溶液与水一起搅拌至均匀，然后均浆给出极细分散颗粒状的稳定乳化状态。得到的浓缩水悬浮液其特征在于其极细的颗粒，因此，当稀释和喷雾时，覆盖非常均匀。这种剂型合适的浓度为含有效成分重量百分比约0.1-60%(优选为5-50%)，上限由有效成分在溶剂中的溶解度极限来确定。
浓缩液通常是由有效成分同水不混溶溶剂或部分水不混溶溶剂及表面活性剂组成，适合本发明有效成分的溶剂包括二甲基甲酰胺，二甲基亚砜，N-甲基吡咯烷酮，碳氢烃类，和水不溶的醚、酯、或酮。然而，另外一些高强浓缩液可以由一种溶剂溶解有效成分配制，然后稀释(如用煤油)到喷雾浓度。
这里的浓缩组合物一般含有约0.1-95份(优选为5-60份)的有效成分，约0.25-50份(优选为1-25份)表面活性剂，必要的情况下含约4-94份溶剂，以上所有的份数都基于乳油的全部重量的重量份数。粒剂是一种具有物理稳定性的组合物，它是将有效成分通过惰性基质粘附和分布在细粉颗粒填料上。为了有助于从颗粒填料上浸取有效成分，可以在组合物中加入一种上面列出的表面活性剂。可利用的颗粒无机填料举例如天然土、叶腊石、伊利石、蛭石。优选的填料是一些多孔的，有吸附性的经过预加工的颗粒，例如经过预加工和过筛的颗粒白土，或经过加热膨胀的颗粒蛭石，以及分散很细的陶土，如高岭土，水合白土，膨润土。这些填料通过喷雾或同有效成分混合制成除草颗粒剂。
本发明的粒剂组合物中，每100份重量陶土中可含活性组份约0.1-30重量份，每100份重量颗粒陶土中可含表面活性剂约0-5重量份。
本发明组合物还可以含有其它添加剂，如肥料，其它除草剂，其它杀虫剂，安全剂以及作为助剂或与前面所述的助剂联合使用的类似物质。与本发明中有效成分联合使用的化学试剂包括，例如三嗪、脲、氨基甲酸酯，乙酰胺、N-乙酰苯胺、尿嘧啶、乙酸或苯酚衍生物，硫代氨基甲酸酯、三唑、苯甲酸、腈、二苯醚和类似化合物如氮/硫杂环衍生物2-氯-4-乙基氨基-6-异丙基氨基-S-三嗪2-氯-4，6-二(异丙氨基)-S-三嗪2-氯-4，6-二(乙基氨基)-S-三嗪3-异丙基-1H-2，1，3-苯并噻二嗪-4-(3H)-酮2，2-二氧化物3-氨基-1，2，4-三唑6，7-二氢二吡啶并(1，2-2′，1′-C)-吡嗪鎓(Pyrazidiinium)盐5-溴-3-异丙基-6-甲基尿嘧啶1，1′-二甲基-4，4′-联吡啶鎓2-(4-异丙基-4-甲基-5-氧-2-咪唑啉-2-基)-3-喹啉羧酸2-(4-异丙基-4-甲基-5-氧-2-咪唑啉-2-基)尼古丁酸异丙基胺盐6-(4-异丙基-4-甲基-5-氧-2-咪唑啉-2-基)-m-苯甲酸甲酯，和2-(4-异丙基-4-甲基-5-氧-2-咪唑啉-2-基)-P-苯甲酸甲酯。
脲N-(4-氯苯氧基)苯基-N，N-二甲基脲，N，N-二甲基-N′-(3-氯-4-甲基苯基)脲3-(3，4-二氯苯基)-1，1-二甲基脲1，3-二甲基-3-(2-苯并噻唑基)脲3-(P-氯苯基)-1，1-二甲基脲1-丁基-3-(3，4-二氯苯基)-1-甲基脲2-氯-N〔(4-甲氧基-6-甲基-1，3，5-三嗪-2-基)氨基羧基〕-苯磺酰胺2-(((((4，6-二甲基-2-吡啶基)氨基)羰基)氨基)磺酰基)苯甲酸甲酯2-〔甲基2-(((((4，6-二甲基-2-吡啶基)氨基)羰基)氨基)磺酰基)〕苯甲酸乙酯甲基-2(((4，6-二甲氧基吡啶-2-基)氨基羰基)氨基磺酰甲基)苯甲酸酯2-(((((4-甲氧基-6-甲基-1，3，5-三嗪-2-基)氨基)羰基)氨基)磺酰基)苯甲酸甲酯氨基甲酸酯/硫代氨基甲酸酯二乙基二硫代氨基甲酸2-氯烯丙酯S-(4-氯苯甲基)N，N-二乙基硫代氨基甲酸酯N-3(-氯苯基)氨基甲酸异丙酯N，N-二异丙基硫代氨基甲酸S-2，3-二氯烯丙酯
S-N，N-二丙基硫代氨基甲酸酯N，N-二丙基硫代氨基甲酸S-丙酯S-2，3，3-三氯烯丙基-N，N-二异丙基硫代氨基甲酸酯。
乙酰胺/乙酰苯胺/苯胺/酰胺2-氯-N，N-二烯丙基乙酰胺N，N-二甲基-2，2-二苯基乙酰胺N-(2，4-二甲基-5-〔〔〔(三氟甲基)磺酰基〕氨基〕苯基〕乙酰胺N-异丙基-2-氯乙酰苯胺2′，6′-二乙基-N-甲氧基甲基-2-氯乙酰苯胺2′-甲基-6′-乙基-N-(2-甲氧丙-2-基)-2-氯乙酰苯胺α，α，α-三氟-2，6-二硝基-N，N-二丙基-P-甲苯胺N-(1，1-二甲基丙炔基)-3，5-二氯苯甲酰胺酸/酯/醇2，2-二氯丙酸2-甲基-4-氯苯氧乙酸2，4-二氯苯氧乙酸甲基-2-〔4-(2，4-二氯苯氧基)苯氧基〕丙酸酯3-氨基-2，5-二氯苯甲酸2-甲氧基-3，6-二氯苯甲酸2，3，6-三氯苯基乙酸
N-1-萘基邻氨甲酰苯甲酸5-〔2-氯-4-(三氟甲基)苯氧基〕-2-硝基苯甲酸钠4，6-二硝基-0-仲-丁基苯酚N-(膦酰基甲基)甘氨酸及其盐(R)-2-〔4-〔(5-(三氟甲基)-2-吡啶基)氧〕苯氧基〕丙酸丁酯醚2，4，-二氯苯基-4-硝基苯基醚2-氯-δ，δ，δ-三氟-P-甲苯基-3-乙氧基-4-硝基二苯基醚5-(2-氯-4-三氧甲基苯氧基)-N-甲基磺酰基-2-硝基苯甲酰胺5-〔2-氯-4-(三氟甲基)苯氧基〕-2-硝基苯甲酸1′-(羰乙氧基)乙酯其它化合物2，6-二氯苯基氰甲胂酸单钠盐甲胂酸二钠盐2-(2-氯苯基)甲基-4，4-二甲基-3-异噁唑烷酮(isoxazolidinone)1-甲基-4(1-甲基乙基)-2-(2-甲基苯基甲氧基)-7-噁二环(2，2，1)庚烷，外型异构体。
与活性成分结合的肥料包括，例如硝酸铵尿素，钾碱和过磷酸盐。其它有用的添加物质包括从植物根得到或产生的有机产物，如堆肥，粪，腐殖质，沙基和类似物质。
上述类型除草剂的配制，以下述的几个具体实例叙述I.乳油重量百分数A.实施例序号3化合物 11.0复合有机磷酸游离酸或芳族或脂肪族疏水碱(例如，GAFAC RE-610，GAF公司注册商标) 5.59聚氧乙烯/聚氧丙烯与丁醇嵌段共聚物(例如Tergitol XH，UnionCarbide公司注册商标) 1.11苯酚 5.34单氯苯 76.96100.00B.实施例序号14的化合物 25.0芳族或脂肪族疏水碱的有机磷酸络合物游离酸(例如GAFAC RE-610) 5.00聚氧乙烯/聚氧丙烯与丁醇的嵌段共聚物(例如Tergitol XH) 1.60苯酚 4.75
单氯苯 63.65100.00Ⅱ悬浮剂重量百分数A.实施例序号11的化合物 25.0甲基纤维素 0.3硅气凝胶 1.5木质素磺酸钠 3.5N-甲基-N-油基氨基乙磺酸钠 2.0水 67.7100.0B实施例序号18的化合物 45.0甲基纤维素 0.3硅气凝胶 1.5木质素磺酸钠 3.5N-甲基-N-油基氨基乙酸钠 2.0水 47.7100.0Ⅲ.可湿粉剂重量百分数A.实施例序号5的化合物 25.0木质素磺酸钠 3.0N-甲基-N-油基-氨基乙酸钠 1.0
无定形硅(合成) 71.0100.0B.实施例13化合物 80.00二辛基磺酰琥珀酸钠 1.25木质素磺酸钙 2.75无定形硅(合成) 16.00100.00C.实施例序号6化合物 10.0木质素磺酸钠 3.0N-甲基-N-油基-氨基乙酸钠 1.0高岭土 86.0100.0Ⅳ.粉剂重量百分数A.实施例序号14的化合物 2.0硅镁土 98.0100.0B.实施例序号10的化合物 60.0蒙脱土 40.0100.0C.实施例序号9的化合物 30.0膨润土 69.0亚乙基二醇 1.0100.0
D.实施例序号3的化合物 1.0硅藻土 99.0100.0Ⅴ.粒剂 重量百分数A.实施例序号2的化合物 15.0硅镁土颗粒(20/40目) 85.0100.0B.实施例序号10化合物 30.0硅藻土(20/40目) 70.0100.0C.实施例序号12化合物 1.0亚乙基二醇 5.0亚甲蓝 0.1叶蜡石 93.9100.0D.实施例序号16化合物 5.0叶蜡石(20/40) 95.0100.0根据本发明操作时，可把有效量的本发明化合物施用于含有种子或植物无性繁殖体的土壤，或以任何常规的方式与土壤介质结合。可采用常规的方法，例如动力喷粉器，吊杆和手动喷雾器以及喷雾喷粉器，把液体和固体颗粒组合物施用于土壤。由于组合物在低剂量即有效，所以也可以通过飞机喷粉或喷雾施用。使用活性成分的准确量取决于各种因素，包括作物品种和它们的生长阶段，土壤的类型和条件，降雨量和采用化合物的种类。较好是，若苗前施用或土壤施药，通常采用的剂量大约为0.02至大约11.2kg/ha，优选大约0.1至大约5.60kg/ha。在某些情况下可使用较高或较低量。通过本说明书，及包括上述的实施例，本领域的技术人员可以容易地确定在各种特定的情况下的适当施用量。
所采用的“土壤”一词，广义地包括如Webster′s New Internation Dictonary，Second Edition Unabridged，(1961)所定义的所有常规的“土壤”。因此，该术语指任何能使植物生根和生长的物质和介质，它们不仅包括土壤也包括堆肥、粪、湿粪、腐殖质、泡沫、淤泥、泥浆、陶粘土、沙土、和类似物。
尽管对本发明的描述关系到特殊改进，但这些详细内容不构成对本发明的限制。
权利要求
1.一种由下式表达的化合物
其中A和B之一选自由氟化甲基和氯氟化甲基组成的一组基团，而另一个选自由氟化甲基、氯氟化甲基、氯化甲基、碘化甲基、链烯基和低级烷基组成的一组基团；E选自由烷基、链烯基、环烷基、环烷基烷基、卤代烷基和烷基硫代烷基组成的一组基团，G选自由羧酸基块及其烷基酯、烷基硫酯、链烯基酯、酰胺、腈、吡啶硫酯、苯甲酰胺以及氯苯酰胺衍生物组成的一组基团，或者与D相同；D选自由(四氢-2(2H)-吡喃-2-亚基)氨基、(二氢-2(3H)-亚呋喃基)氨基、(二氢-2(3H)-亚噻吩基)氨基、(2-亚噻唑烷基)氨基、(1，3-氧硫杂戊环(Oxathiolan)-2-亚基)氨基、-(2-亚吗啉基)氨基、(1，4-二噻烷-2-亚基)氨基、(1，3-氧硫杂环己烷-2-亚基)氨基、(1，3-二氧戊环-2-亚基)氨基和(2-亚吡咯烷基)氨基组成的一组基团，它们可以在环部分任意地被一个或多个选自烷基、卤素、亚烷基、羟基、烷氧基、烷硫基、卤代烷基和烷基磺酰基的基团取代。
2.按照权利要求1的化合物，其中D是(二氢-2(3H)-亚呋喃基)氨基。
3.按照权利要求2的化合物，其中A和B之一是三氟甲基，而另一个是二氟甲基。
4.按照权利要求3的化合物，其中G选自由甲氧羰基、乙氧羰基、2-丙氧羰基和甲硫羰基组成的一组基团。
5.按照权利要求4的化合物，其中E选自由2-甲基丙基、环丙甲基和环丁基组成的一组基团。
6.按照权利要求5的化合物，其中D的环部分在3-位被由甲基、甲硫基、氟、氯和溴组成的一组基团之一取代。
7.按照权利要求6的化合物，其中B是三氟甲基。
8.按照权利要求7的化合物，其中D的环部分在3-位被甲基取代，G是甲氧羰基，而E是2-甲基丙基。
9.一种含有载体并用下式表示的化合物作为活性成分的除莠组合物
其中A和B之一选自由氟化甲基和氯氟化甲基组成的一组基团，而另一个选自由氟化甲基，氯氟化甲基、氯化甲基，碘化甲基、链烯基和低级烷基组成的一组基团;E选自由烷基、链烯基、环烷基、环烷基烷基、卤代烷基和烷基硫代烷基组成的一组基团;G选自由羧酸基块及其烷基酯、烷基硫酯、链烯基酯、酰胺、腈、吡啶硫酯、苯甲酰胺以及氯苯酰胺衍生物组成的一组基团，或者与D相同;D选自由(四氨-2(H)-吡喃-2-亚基)氨基、(二氢-2(3H)-亚呋喃基)氨基、(二氢-2(3H)-亚噻吩基)氨基、(2-亚噻唑烷基)氨基、(1，3-氧硫杂戊环(Oxathiolan)-2-亚基)氨基、(2-亚吗啉基)氨基、(1，4-二噻烷-2-亚基)氨基、(1，3-氧硫杂环己烷-2-亚基)氨基、(1，3-二氧戊环-2-亚基)氨基和(2-亚吡咯烷基)氨基，它们可以在环部分任意被一个或多个选自烷基、卤素、亚烷基、羟基、烷氧基、烷硫基、卤代烷基和烷基磺酰基的基团取代。
10.按照权利要求9的组合物，其中D是(二氢-2(3H)-亚呋喃基)氨基。
11.按照权利要求10的组合物，其中A和B之一是三氟甲基，并且另一个是二氟甲基。
12.按照权利要求11的组合物，其中G选自由甲氧羰基、乙氧羰基、2-丙氧羰基和甲硫羰基组成的一组基团。
13.按照权利要求12的组合物，其中E选自由2-甲丙基、环丙甲基和环丁基组成的一组基团。
14.按照权利要求13的组合物，其中D的环部分在3-位被由甲基、甲硫基、氟、氯和溴组成的一组基团之一取代。
15.按照权利要求14的组合物，其中B是三氟甲基。
16.按照权利要求15的组合物，其中D的环部分在3-位被甲基取代，G是甲氧羰基，E是2-甲丙基。
17.一种抑制不希望的植物的方法，包括向植物所在地施用有效量的由下式表示的化合物
其中A和B之一选自由氟化甲基和氯氟化甲基组成的一组基团。而另一个选自由氟化甲基、氯氟化甲基、氯化甲基、碘化甲基、链烯基和低级烷基组成的一组基团;E选自由烷基、链烯基、环烷基、环烷基烷基、卤代烷基和烷基硫代烷基组成的一组基团;G选自由羧酸基块及其烷基酯、烷基硫酯，链烯基酯、酰胺、腈、吡啶硫酯、苯甲酰胺以及氯苯酰胺衍生物组成的一组基团，或者与D相同;而D选自由(四氢-2(H)-吡喃-2-亚基)氨基、(二氢-2(3H)-亚呋喃基)氨基、(二氢-2(3H)-亚噻吩基)氨基、(2-亚噻唑烷基)氨基、(1，3-氧硫杂戊环(Oxathiolan)-2-亚基)氨基、(2-亚吗啉基)氨基、(1，4-二噻烷-2-亚基)氨基、(1，3-氧硫杂环己烷-2-亚基)氨基、(1，3-二氧戊环-2-亚基)氨基和(2-亚吡咯烷基)氨基、它们可以在环部分任意地被一个或多个选自烷基、卤素、亚烷基、羟基、烷氧基、烷硫基、卤代烷基和烷基磺酰基的基团取代。
18.按照权利要求17的方法，其中D是(二氢-2(3H)-亚呋喃基)氨基。
19.按照权利要求18的方法，其中A和B之一是三氟甲基，而另一个是二氟甲基。
20.按照权利要求19的方法，其中G选自由甲氧羰基、乙氧羰基、2-丙氧羰基和甲硫羰基组成的一组基团。
21.按照权利要求20的方法，其中E选自由2-甲丙基、环丙甲基和环丁基组成的一组基团。
22.按照权利要求21的方法，其中D的环部分在3-位被由甲基、甲硫基、氟、氯和溴组成的一组基团之一取代。
23.按照权利要求22的方法，其中B是三氟甲基。
24.按照权利要求23的方法，其中D的环部分在3-位被甲基取代，G是甲氧羰基，而E是2-甲丙基。
全文摘要
本发明公开一类有效的除莠剂以及除莠剂中间体，其为具有5-《亚(杂环)基》氨基取代基的2-或6-氟甲基-3-吡啶羧酸酯衍生物。
文档编号C07D405/04GK1053428SQ9110073
公开日1991年7月31日 申请日期1990年12月21日 优先权日1989年12月27日
发明者什里哈·G·黑迪, 李联芳, 罗伯特·D·布赖恩 申请人:孟山都公司
技术领域：
本发明涉及一类新的具有广泛除莠剂活性的2，6-取代吡啶羧酸衍生物，并涉及其作为除莠剂的应用以及含有这些化合物的除莠组合物。
对于吡啶衍生物在生物科学中的应用已进行了多年研究。在美国专利4，692，184中描述了吡啶二羧酸盐化合物系有效的除莠剂。这些化合物在2-和6-位有氟化甲基、在3-和5-位有羧酸或其衍生物，并且这些化合物进一步的特征是在4-位有一个取代基(该取代基以碳原子和吡啶环相连接)，例如烷基、烷氧基烷基、烷基硫代烷基和芳烷基等基团。
其他有关的化合物包括那些在2-和6-位含有氟化甲基、在3-和/或5-位含有羧酸或其衍生物，以及在4-位有一个以选自O、S、N和P的杂原子开始的取代基的化合物。这些化合物作为除莠剂同样是有效的。
其他的除莠吡啶是美国专利4，609，399中公开的那些，这些化合物在2-位有氟化甲基、在3-和/或5-位有羧酸基或其衍生物、并且在4-和6-位有烷氧基。
与本发明化合物更有关的是那些在1986年5月12日申请的美国专利申请序号861954(即美国专利4，885，026)中公开的化合物，它们是5-氨基吡啶3-羧酸酯衍生物。
本发明的一个目的是提供新的吡啶化合物，以及除莠方法和使用这些化合物制备的组合物。
本发明的新的化合物作为除莠剂或者作为能转化为除莠剂的中间体是有效的，它们可以用下面的通式表达
其中A和B之一选自氟化甲基和氯氟化甲基组成的一组基团，而另一个选自氟化甲基、氯氟化甲基、氯化甲基、碘化甲基、链烯基和烷基组成的一组基团;
E选自烷基、链烯基、环烷基、环烷基烷基、卤代烷基和烷基硫代烷基组成的一组基团;
G选自羧酸基块及其烷基酯、烷基硫酯、链烯基酯、酰胺、腈、吡啶硫酯、苯甲酰胺以及氯苯酰胺衍生物，或者与D相同;而D选自(四氢-2(H)-吡喃-2-亚基)氨基、(二氢-2(3H)-亚呋喃基)氨基、(二氢-2(3H)-亚噻吩基)氨基、(2-亚噻唑烷基)氨基、(1，3-氧硫杂戊环(Oxathiolan)-2-亚基)氨基、(2-亚吗啉基)氨基、(1，4-二噻烷-2-亚基)氨基、(1，3-氧硫杂环己烷-2-亚基)氨基、(1，3-二氧戊环-2-亚基)氨基和(2-亚吡咯烷基)氨基组成的一组基团，环部分可任意地被一个或多个选自烷基、卤素、亚烷基、羟基、烷氧基、烷硫基、卤代烷基和烷基磺酰基的基团取代。
在本说明书和权利要求书中所用的下列术语有如下含义
本文所用的术语“烷基”和“低级烷基”可以互换，它们在本文中都是指含有1至7个碳原子的直链和支链饱和烃基，除非明确说明与上述范围不同的碳数目范围。这种烃基的例子包括，(但不限于)乙基、甲基、正丙基、1-乙基丙基、1-甲基丙基、正丁基、1，1-二甲基乙基、2，2-二甲基丙基、戊基、异丁基和异丙基等。
术语“环烷基”是指含有3-7个碳原子的饱和环基，如环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基。
术语“链烯基”和“炔基”在这里是指含有2-7个碳原子的链烯基和炔基。这种链烯基的例子包括乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-甲基-1-丙烯基和2-甲基-2-丙烯基等。这种炔基的例子包括乙炔基、1-丙炔基和2-丙炔基等等。
术语“环烷基烷基”将是指含有1-3个碳原子的烷基，该烷基被含有3-7个碳原子的环烷基取代。
术语“卤代烷基”将是指被1个或多个选自F、Cl、Br和I的卤原子取代的烷基(如上定义)，“卤代链烯基”和“卤代炔基”是指被1个或多个卤素取代的链烯基和炔基。
术语“阳离子”是指任何从能够生成盐的碱获得的一价阳离子。典型的阳离子包括(但不限于)碱金属例如钠、钾和锂;碱土金属例如钙和镁;以及铵盐，有机胺，锍和膦盐，以及其他盐复合物。
术语“氟化甲基”在这里是指有1个或多个与之相连接的氟原子的甲基，并且其中包括所有氢原子被氟取代的甲基。术语“氯氟代甲基”在这里是指有至少一个氢原子被氟取代和有至少一个其他的氢原子被氯取代的甲基。
术语“氯化甲基”在这里是指有一个或多个与之相连接的氯原子的甲基，并且其中包括所有氢原子被氯取代的甲基。
术语“碘化甲基”在这里是指有1个或多个与之相连接的碘原子的甲基，并且其中包括所有氢原子被碘取代的甲基。
在整个说明书中使用的(包括实施例和权利要求书)下述缩写有如下含意LDA-二异丙基酰胺锂THF-四氢呋喃DME-二甲氧基乙烷DBU-1，8-重氮二环-〔5.4.0〕-十一碳-7-烯DMF-N，N-二甲基甲酰胺ETFAA-三氟乙酰乙酸乙酯MCPBA-间氯代过苯甲酸HPLC-高压液相色谱TLC-薄层层析n-BuLi-正丁基锂DMSO-二甲基亚砜Pd/C-氢化催化剂，它是沉积于细碎的碳中的钯TsCl-甲苯磺酰氯AIBN-偶氮二异丁腈本发明的吡啶酰亚胺环合(Cyclic imidate)化合物通过吡啶-4-卤代丁酰胺(或-5-卤代戊酰胺)前体〔它是依次由3-或5-氨基吡啶与取代的或未取代的4-卤代丁酰(或卤代戊酰)氯反应制备，而3-或5-氨基吡啶从3-或5-氯代羰基吡啶制备〕的环合反应制备的。
氨基吡啶及其从氯代羰基吡啶(或吡啶酰氯)制备的方法在上述美国专利4，885，026中有更详细的描述，该专利与欧洲专利公开0252055相应，该专利特别引入本文作为参考。
在下面步骤1-9中对氯代羰基吡啶(吡啶酰氯)的制备进行了说明。氨基吡啶的制备表示在下面实施例A-1至A-10中，4-卤代丁酰胺的制备表示在实施例B-1至B-24中。本发明吡啶酰亚胺环合(Cyclic imidate)化合物的制备表示在下面实施例1-64中。
吡啶5-酰氯起始原料的制备使用吡啶3，5-二羧酸单酯单酰氯或二酰氯作为起始原料制备本发明化合物。下面的步骤1-9详细描述了用作本发明化合物起始原料的三种特定酰卤的制备方法。利用步骤1-9的方法、通过在步骤1中使用各种酮酯和醛可以容易地制备其他酰卤，从而获得带所需的取代基的吡啶二羧酸酯产物。其他合适的吡啶二羧酰卤起始原料表示在上述美国专利4，692，184的实施例44-51和82-83中。该专利所公开的这些内容全部引入本文作为参考。利用该美国专利中所列举的技术可以容易地制备其他酰卤起始原料。
下面的步骤1-9说明了制备酰卤化合物(它是制备本发明酰胺的起始原料)方法的一个例子。在这些步骤中，β-酮酯与醛反应形成吡喃(步骤1)。然后吡喃与氨反应形成二羟基哌啶(步骤2)，二羟基哌啶脱水形成二氢吡啶化合物(步骤3)。然后将此二氢吡啶氧化或脱氢氟化以制备吡啶二羧酸酯化合物(步骤4)。
吡啶二羧酸酯化合物的酯基是β-酮酯的酯基，并且吡啶的4位被与醛试剂上相同的取代基取代。
当该吡啶二羧酸酯2或6位被三氟甲基取代并且此二位中的另一位被二氟甲基取代时，在水解过程中使用一当量的碱(如KOH)时，吡啶二羧酸酯化合物的水解选择性地在具有CF2H基的一侧发生(步骤8)。当使用两当量或更多的碱时，二羧酸酯水解成为二酸(步骤5)。用氯化试剂如SOCl2或PCl5处理可将二酸转化成为二酰氯。这样转化以后，用一当量的醇处理，在邻近CF2H基处的氯基上使该二酰氯选择性地酯化。
步骤 12，6-二(三氟甲基)-2，6-二羟基-4-异丁基-四氢-3，5-吡喃二羧酸二甲酯的制备。
机械搅拌的280克(2.0mol)80%纯三氟乙酰乙酸甲酯和86克(1.0mol)异戊醛的混合物中加入1ml哌啶。发生放热反应并且反应混合物的温度达到105℃。搅拌5小时后，用450ml己烷和30ml乙醚研制反应混合物，并用干冰浴冷却，得到第一批产物1.68克(熔点为83-87℃)和第二批产物14.51克(熔点为67-73℃)。
第一批产物是所需的产物，它含有5∶1顺式与反式异构体的混合物。
第二批产物是顺式与反式异构体的2∶1混合物。将母液浓缩得到344克残渣;它是所需产物的顺式与反式异构体的粗混合物。
步骤 22，6-二(三氟甲基)-2，6-二羟基-4-异丁基-3，5-哌啶-二羧酸二甲酯的制备。
344g(0.920mol)来自步骤1的粗产物在500ml四氢呋喃(THF)中的溶液3小时内通入58g(3.41mol)氨气。将反应混合物浓缩并将残渣(332g)从己烷-乙醚中重结晶，得到53.7g(三氟乙酰乙酸甲酯的13%收率)所需的产物，产物为白色固体，熔点为102-106℃。
浓缩母液，以便得到更多所需的粗产物。
步骤 32，6-二(三氟甲基)-1，4-二氢-4-异丁基-3，5-吡啶二羧酸二甲酯及其3，4-二氢吡啶异构体的2∶1混合物的制备。
冰水冷却的200ml浓硫酸和200ml二氯甲烷的混合物中加入48.7克(0.115mol)步骤2的刚得到的产物。将反应混合物搅拌20分钟并注入1升冰水中。分离二氯甲烷层，用100ml饱和碳酸氢钠洗涤1次，干燥并浓缩，得到28.0g(64.6%)粗产品。将一部分(5.0g)该产品在0.5torr压力下Kugelrohr蒸馏(反应器温度120℃)得到4.8g所需产品，n25D为1.4391。
通过下述方法不需分离步骤1和步骤2的产物可以制备总产率较好的步骤3产物。
在20分钟内向机械搅拌的340.3g(1.98mol)98.9%纯三氟乙酰乙酸甲酯、100ml甲苯和0.86g(0.01mol)哌啶的混合物中加入90.5g(1.03mol)异戊醛。反应混合物放热使温度上升至83℃。将反应混合物保持80℃3小时。19FNMR测定表明反应89%完全。移去热源，用125ml甲苯稀释反应混合物并搅拌过夜(16小时)。向反应混合物中通入氨气，放热使得50分钟后温度升高至68℃。当连续通入氨气时将反应容器置于水冷浴中，使反应温度降至53℃。在1.5小时内通入总量为47.3g(2.78mol)的氨气。用100ml甲苯稀释反应混合物。将Claisen蒸馏头与反应容器相接。
真空除去过量的氨和部分甲苯(水吸气器)，此时温度保持在26℃。另外加入200ml甲苯，继续蒸馏，在1.5小时后除去总量为200ml的馏出液。用100ml甲苯稀释反应混合物并用冰浴冷却至5℃。在5分钟内加入硫酸(453g，4.53mol)。放热使温度升高至25℃。在10分钟内将温度逐渐降至5℃并在5℃保持40分钟。再加入95g(0.95mol)硫酸，并在5℃将反应混合物搅拌20分钟，然后将其注入500ml甲苯与2升冰水的混合物中。分离甲苯层并用500ml甲苯萃取水层一次。合并甲苯提取液，用500ml水，500ml饱和NaHCO3水溶液、然后用500ml盐水连续洗涤，真空浓缩得到363.6g油状物。气相色谱(GC)面积百分数分析表明该油状物含有9%3，4-二氢吡啶异构体和75.4%1，4-二氢吡啶异构体，相当于MTFAA的82.9%的总收率。
步骤 42-(二氟甲基)-6-(三氟甲基)-4-异丁基-3，5-吡啶二羧酸二甲酯。
(a)步骤3产物与DBU反应将23.0g(0.0591mol)步骤3产物、12.2g(0.077mol)96%纯DBU和100mlTHF的混合物回流3天并注入250ml 3N HCl中。将油状沉淀萃取至乙醚(2×100ml)中。用MgSO4干燥乙醚提取液并浓缩，得到14.4g油状物，按照1H NMR，该油状物中含有所需产物和酸化产物。将油状物溶于乙醚中并用100ml饱和碳酸氢钠萃取。用MgSO4干燥醚层并浓缩，得到8.9g油状物，该油状物是71%纯的所需产品(根据19F NMR)。
用浓HCl将碳酸氢钠提取液酸化得到一种油状物，该油状物被萃取至乙醚中。用MgSO4干燥乙醚层并浓缩，得到4.8g残余物，它含有从所需产物衍生的单羧酸和二羧酸(9∶1)。用3.0g(0.0217mol)碳酸钾、20ml碘甲烷和50ml丙酮处理该残余物。将混和物回流42小时并浓缩。用水处理残余物并用乙醚(2×100ml)萃取。干燥乙醚层并浓缩。将残余物在1torr(反应器温度为130℃)进行Kugelrohr蒸馏，得到5.1g(步骤3的23.4%)所需产品，该产品为油状，n25D为1.4478。放置后该产品结晶，熔点为36-37℃。
用3%乙酸乙酯/环己烷作洗脱剂，将如前所述的71%纯的所需产品通过HPLC纯化，得到第一馏分(0.79g，保留时间7-8.5分钟)，被鉴别为6-(二氟甲基)-4-(异丁基)-2-(三氟甲基)-3-吡啶羧酸甲酯。第二馏分是6.4g(29.4%)纯的所需产品(保留时间8.5-18.5分钟)，n25D为1.4474。
(b)步骤3产物与三丁胺反应。
于30分钟内将38.9g 80%纯的步骤3产品和20.5g三丁胺的混合物加热至155℃。将反应混合物冷却至30℃并用100ml甲苯稀释。用6NHCl、饱和碳酸氢钠和盐水连续洗涤甲苯溶液，然后干燥并浓缩，得到36.4g纯度为73%产品，相当于86%收率。该反应也可以在过量三丁胺(10当量)中进行，得到基本相同的结果。
(c)在甲苯中步骤3产物与三丁胺反应于40分钟内将38.9g80%纯的步骤3产品，20.4g三丁胺和30ml甲苯的混合物加热至115℃，并在115℃保持1小时40分钟。将反应混合物冷却并按照上述(b)进行操作，得到36.3g76%纯的产品，相当于90%收率。
(d)步骤3产物与三乙胺反应将11.8g80%纯的步骤3产品和3.34g三乙胺的混合物加热至100℃10分钟，然后加热至125℃10分钟。将反应混合物冷却并按照上述(b)进行操作，得到8.14g76%纯的产品，相当于63%收率。
(e)在催化量的DBU存在下步骤3产物与2，6-二甲基吡啶反应将5.0g步骤3产物与2.13g2，6-二甲基吡啶的混合物在143℃加热30分钟。加入2滴DBU，并将反应混合物再加热1小时30分钟，冷却并按照上述(b)进行操作，得到4.23g所需产物。该反应也可以在没有溶剂或者以甲苯作溶剂条件下，在过量2，6-二甲基吡啶和催化量DBU中进行，得到相似的结果。
步骤52-(二氟甲基)-6-(三氟甲基)-4-异丁基-3，5-吡啶二羧酸的制备一个5升烧瓶中装入894g(2.42mol)步骤4化合物和1升水。向其中加入574g(8.7mol)KOH在800ml水中的溶液。将该混合物回流过夜，其后进行的HPLC表明反应已完全。将烧瓶冷却至室温，用HCl酸化，并搅拌至有机相固化。将固体过滤，用水洗涤，并在流化床干燥器中干燥。得到棕色固体的二酸(756g，91.6%收率)。
步骤63，5-二(氯羰基)-2-(二氟甲基)-4-异丁基-6-(三氟甲基)-吡啶将步骤5的二酸产物(37.06g，0.108mol)与150ml SOCl2回流3小时。此时19F NMR表明反应完全。旋转蒸馏除去过量SOCl2，剩下黑色的油状物，这就是二酰氯。将其在100℃ Kugelrohr蒸馏，得到无色的油状物。
步骤75-氯羰基-2-(二氟甲基)-4-异丁基-6-(三氟甲基)-吡啶-3-羧酸甲酯的制备将步骤6的产物溶于100ml THF中，然后溶于100ml甲醇中。二个半小时后蒸发掉溶剂，剩下31.2g白色固体，熔点71-75℃，收率77%。
步骤82-(二氟甲基)-4-异丁基-6-(三氟甲基)-3，5-吡啶二羧酸5-甲酯的制备一个1升的4颈瓶中装入300g步骤4的产物和约200ml乙醇。在另一个烧瓶中将59.14g(0.896mol)85% KOH和约100ml水混合。将水溶液倒入有机物中，在烧瓶上装上机械搅拌器、温度计、氮气入口和水冷凝器。加热反应混合物至回流，回流45分钟，冷却。浓缩反应混合物，用水稀释浓缩物，用乙醚萃取一次。遗弃醚提取物(以去除起始原料)。用浓HCl使水溶液酸化，用乙醚萃取得到的橙色沉淀。用醚萃取水溶液三次。合并醚提取液，用无水MgSO4干燥，过滤，浓缩，产生253.13g(87.5%收率)单酸。
步骤92-(二氟甲基)-3-氯羰基-4-异丁基-6-(三氟甲基)-5-吡啶羧酸甲酯的制备。
将步骤8的酸(253g，0.7121mol)在约250-300ml亚硫酰氯中回流24小时。浓缩反应混合物，产生244.59g酰氯，收率为91.9%，n25D为1.4614。
上述步骤1-9已经说明了一系列特定的2-、6-和4-取代基的吡啶羧酰氯的制备方法。从上面所述以及参照美国专利4，692，184制备其他的酰氯将是显而易见的。
5-氨基吡啶的制备在制备本发明化合物的程序中下一个步骤是将如上所示的具羧酰氯官能团的起始原料转化成为相应的取代的5-氨基或3，5-二氨基吡啶。该转化的一般程序表示在实施例A-1至A-10中。
实施例A-15-氨基-2-(二氟甲基)-4-(2-甲基丙基)-6-(三氟甲基)-3-吡啶羧酸甲酯。
在室温下，边搅拌边于24.4g(0.375mol)叠氮化钠在100ml水和200ml丙酮中的溶液中分批加入55.8g(0.15mol)上述步骤7的产物在100ml丙酮中的溶液。适当放热后，在室温将该混合物搅拌4小时。浓缩反应混合物，用200ml水稀释。用乙醚(2×200ml)萃取该混合物，用水洗涤(2×200ml)合并后的萃取液，干燥(MgSO4)，蒸发然后通过在Kugelrohr装置上真空蒸馏(130℃，2mmHg)粗产物为44.0g(91%)所需产品，该产品为淡黄色固体，熔点为48-50℃。利用实施例A-1的一般方法，以所给出的吡啶酰氯为起始原料，以用样的方式制备下述胺。
实施例A-25-氨基-4-环丁基-2-(二氟甲基)-6-(三氟甲基)-3-吡啶羧酸甲酯。
从取代基为5-氯羰基-4-环丁基-2-(二氟甲基)-6-(三氟甲基)的3-吡啶羧酸甲酯制备，收率为90%，熔点为89-93℃。
实施例A-35-氨基-2-(二氟甲基)-4-甲基-6-(三氟甲基)-3-吡啶羧酸甲酯。
由5-氯羰基-2-(二氟甲基)-4-甲基-6-(三氟甲基-3-吡啶羧酸甲酯制备，收率为61%，n25D＝1.5844。
实施例A-45-氨基-6-(二氟甲基)-4-(2-甲基丙基)-2-(三氟甲基)-3-吡啶腈。
从5-氯羰基-6-(二氟甲基)-4-(2-甲基丙基)-2-(三氟甲基)-3-吡啶腈制备，收率为89%。
实施例A-55-氨基-2-(二氟甲基)-4-(环丙基甲基)-6-(三氟甲基)-3-吡啶羧酸甲酯由5-氯羰基-4-(环丙基甲基)-2-(二氟甲基)-6-(三氟甲基)-3-吡啶羧酸甲酯制备收率为65%，n25D＝1.5885。
实施例A-65-氨基-2-(二氟甲基)-4-(2-甲基丙基)-6-(三氟甲基)-3-吡啶硫代羧酸S-甲酯从5-氯羰基-2-(二氟甲基)-4-(2-甲基丙基)-6-(三氟甲基)-3-吡啶硫代羧酸S-甲酯制备，收率为83%，n25D＝1.5846。
实施例A-72-(二氟甲基)-4-(2-甲基丙基)-6-(三氟甲基)-3，5-吡啶二胺从上述步骤6的3，5-二-(氯羰基)-2-(二氟甲基)-4-(2-甲基丙基)-6-(三氟甲基)产物制得，收率为97%，黑色油状物，在下一步应用中不需纯化，因为该原料是不稳定的。
实施例A-85-氨基-2(氯二氟甲基)-6-甲基-4-(2-甲基丙基)-3-吡啶羧酸甲酯该胺按下述方法制备步骤1在搅拌下，将47.17g(0.30mol)叔丁基-3-氨基巴豆酸酯、55.98g(0.30mol)氯二氟乙酰乙酸甲酯、25.86g(0.30mol)异戊醛以及约1ml哌啶在400ml四氢呋喃中的溶液的混合物回流过夜。真空浓缩反应混合物，得到117g(91%)二羟基哌啶，使用不需进一步纯化。
步骤2在5℃，边搅拌边向42.78g(0.10mol)步骤1的产物和36.04g(0.36mol)三乙胺在200ml二氯甲烷中的溶液中，滴加29.24g(0.14mol)三氟乙酸酐。将该溶液恢复至室温然后回流2小时。将该溶液冷却至室温，然后用200ml水使其骤冷。使分层，用二氯甲烷(3×50ml)萃取水层。合并提取液，干燥(MgSO4)并蒸发。将残余物通过一个短硅胶柱洗脱，浓缩，得到39g(100%)该中间体。
步骤3∶2-(氯二氟甲基)-6-甲基-4-(2-甲基丙基)-3，5-吡啶二羧酸 5-(1，1-二甲基乙基)-3-甲酯在0℃，边搅拌边向42.50g(0.11mol)步骤2的产物在200ml二氯甲烷中的溶液中一次加入32.3g(0.14mol)2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯醌。将该混合物恢复至室温并搅拌1小时。将该混合物经硅藻土真空过滤。用饱和NaHCO3和盐水洗涤滤液，干燥(MgSO4)并浓缩。粗原料通过柱层析(30%乙酸乙酯∶己烷)纯化，得到16.73g(39%)二酯产物。
步骤4在室温下将115g(0.29mol)步骤3的原料和300ml三氟乙酸的混合物搅拌24小时。真空浓缩该混合物，将残余物溶于乙醚中。用水洗涤该醚溶液，干燥(MgSO4)浓缩，得到90g(91%)该步骤产物，为灰色固体。
步骤52-(氯二氟甲基)-5-〔〔(1，1-二甲基乙氧基)羰基〕氨基〕-6-甲基-4-(2-甲基丙基)-3-吡啶羧酸甲酯在搅拌下将5.25g(0.0156mol)步骤4的原料、4.74g(0.0172mol)二苯基磷酰基叠氮化物和2.63g(0.0172mol)DBU在75ml叔丁醇中的混合物回流5小时。浓缩该混合物，将残余物于乙酸乙酯(100ml)和水(100ml)中分离。用乙酸乙酯(2×50ml)萃取水层。合并有机提取液，用盐水(2×50ml)洗涤，干燥(MgSO4)并蒸发。经色谱法(HPLC，10%乙酸乙酯∶己烷)纯化粗原料。将合适的馏分蒸发并研制油状残余物，得到2.88g(45%)所需产物，为白色固体;熔点111-113℃。
步骤6在25℃、在氮气氛下，将6.00g(0.0147mol)步骤5的产物、25ml三氟乙酸和30ml二氯甲烷的混合物搅拌过夜。浓缩反应混合物，将残余物于乙醚(100ml)和饱和NaHCO3溶液中分离。干燥有机相(MgSO4)并浓缩，得到4.50g(100%)标题化合物，为淡黄色固体。通过色谱法(20%乙酸乙酯∶己烷)获得分析纯原料，熔点为69-71℃。
实施例A-95-氨基-4-甲基-2，6-二(三氟甲基)-3-吡啶羧酸乙酯通过下述三步方法制备该化合物步骤14-甲基-2，6-二(三氟甲基)-3，5-吡啶二羧酸单乙酯在搅拌下将10.90g(0.029mol)美国专利4，692，184实施例2的化合物、200ml乙醇和13ml(0.032mol)10%w/v HaOH溶液的混合物回流2小时。浓缩该混合物，然后用300ml水稀释。用乙醚萃取该混合物。用浓HCl使水相酸化。用乙醚(3×200ml)萃取水相。干燥(MgSO4)蒸发合并的提取液。在己烷∶乙酸乙酯中使粗原料重结晶，得到8.60g(86%)所需产物，为灰白结晶;熔点为128-130℃。
步骤2不含水份条件下，把75ml四氯化碳中的7.14g(0.021mol)步骤1产物和4.80g(0.023mol)五氯化磷搅拌浆液于室温下搅拌过夜。蒸发所得的清澈溶液，得到黄色油状物酰氯7.60g(100%)。
步骤340ml水和40ml丙酮的4.00g(0.062mol)叠氮化钠的搅拌溶液中分份加入50ml丙酮的7.60g(0.021mol)步骤2产物的溶液。加完后，在室温下搅拌混合物过夜。浓缩混合物，残留物用100ml水稀释。用乙醚(3×50ml)萃取混合物。干燥(MgSO4)并蒸发合并的萃取液。得到6.71g(100%)的浅黄色油状的所需化合物，静置即结晶析出。分析纯的标题化合物可用色谱法(30%乙酸乙酯∶己烷)提纯而获得;mp51-53℃。
实施例A-105-氨基-2-(1-甲基乙基)-4-(2-甲基丙基)-6-(三氟甲基)-3-吡啶羧酸甲酯步骤12-(1-甲基乙基)-4-(2-甲基丙基)-6-(三氟甲基)-3，5-吡啶二羧酸将11.14g(0.032mol)2-(1-甲基乙基)-4-(2-甲基丙基)-6-(三氟甲基)3，5-吡啶二羧酸二甲酯(用美国专利4，692，184的实施例150和151公开的方法制备)在100ml单水合肼中的搅拌混合物回流4小时。然后将混合物冷却至室温，倒入300ml碎冰中。小心加入浓盐酸酸化所得的浆液(PH＜1)。混合物用乙醚萃取(3×150ml)。干燥(MgSO4)并蒸发合并的萃取液，得到7.23g(68%)浅黄色固体的所需产物;mp＞200℃。
步骤2100ml四氯化碳中的6.41g(0.019mol)的步骤1的二酸和8.41g(0.040mol)五氯化磷浆液，在室温下搅拌过夜。真空浓缩所得清澈溶液。在室温下，残留物溶于50ml无水四氢呋喃和5ml甲醇中。搅拌混合物约10天。然后真空浓缩该溶液并溶于50ml丙酮中。把上述溶液分批加入到25ml水和25ml丙酮的3.09(0.048mol)叠氮化钠搅拌溶液中，然后在室温下搅拌过夜。浓缩混合物，然后使之在乙醚和水中分离。干燥(MgSO4)醚层并浓缩。用色谱(HPLC，5%乙酸乙酯∶己烷)提纯残留物，得到3.16g浅棕色油状的所需产物。不需要进一步鉴定该产物即用于实施例B-21的合成。
本发明化合物的4-卤代丁酰胺前体的制备，如下述实施例B-1至B-24所示。
实施例B-15-〔(4-溴-1-氧代丁基)氨基〕-4-环丁基-2-(二氟甲基)-6-(三氟甲基)-3-吡啶羧酸甲酯把在40ml无水甲苯中的5.10g(0.016mol)实施例A-2的产物和3.63g(0.020mol)4-溴丁酰氯的搅拌混合物回流过夜。使混合物冷却至室温。在冷却后立即用瓷漏斗真空过滤收集沉淀产物。用乙酸乙酯-己烷重结晶，得到4.92g(66%)灰白色固体的所需产物mp167-169℃。
用示于实施例B-1的相同方法制备下述实施例B-2的酰胺中间体，和实施例B-3至B-16以及B-18至B-20的卤代酰胺中间体。
实施例B-22-(二氟甲基)-4-(2-甲基丙基)-5-〔(1-氧代-4-戊烯基)氨基〕-6-(三氟甲基)-3-吡啶羧酸甲酯在75℃，将THF溶液中的实施例A-1的产物和4-戊烯酰氯反应3天;产率为63%，mp122-124℃。
实施例B-35-〔(4-溴-1-氧代丁基)氨基〕-2-(二氟甲基)-4-(2-甲基丙基)-6-(三氟甲基)-3-吡啶硫代羧酸S-甲酯用实施例A-6的产物和4-溴丁酰氯反应12小时;产率为65%。mp147-148℃。
实施例B-45-〔(5-溴-1-氧代戊基)氨基〕-2-(二氟甲基)-4-(2-甲基丙基)-6-(三氟甲基)-3-吡啶羧酸甲酯用实施例A-1的产物和5-溴戊酰氯反应48小时;产率为26%，mp94-96℃。
实施例B-55-〔(4-氯-2-甲基-1-氧代丁基)氨基〕-2-(二氟甲基)-4-(2-甲基丙基)-6-(三氟甲基)-3-吡啶羧酸甲酯用实施例A-1的产物和4-氯-2-甲基丁酰氯反应48小时，产率为55%，mp118-120℃。
实施例B-65-〔(4-氯-3-甲基-1-氧代丁基)氨基〕-2-(二氟甲基)-4-(2-甲基丙基)-6-(三氟甲基)-3-吡啶羧酸甲酯用实施例A-1的产物和4-氯-3-甲基丁酰氯反应48小时;产率为29%，mp109-111℃。
实施例B-75-〔(2，4-二氯-1-氧代丁基)氨基〕-2-(二氟甲基)-4-(2-甲基丙基)-6-(三氟甲基)-3-吡啶羧酸甲酯用实施例A-1的产物和2，4-二氯丁酰氯反应12小时;产率为68%，mp104-106℃。
实施例B-85-〔(4-溴-2-亚甲基-1-氧代丁基)氨基〕-2-(二氟甲基)-4-(2-甲基丙基)-6-(三氟甲基)-3-吡啶羧酸甲酯用实施例A-1的产物和4-溴-2-(溴甲基)丁酰氯反应4天;产率为48%，mp106-108℃。
实施例B-95-〔(4-溴-2-甲基-1-氧代丁基)氨基〕-2-(二氟甲基)-4-(2-甲基丙基)-6-(三氟甲基)-3-吡啶羧酸甲酯用实施例A-1的产物和4-溴-2-甲基丁酰氯，在没有溶剂条件下于60℃反应过夜;产率为81%，mp120-122℃。
实施例B-10
5-〔(4-溴-2-氟-1-氧代丁基)氨基〕-2-(二氟甲基)-4-(2-甲基丙基)-6-(三氟甲基)-3-吡啶羧酸甲酯使实施例A-1的产物和4-溴-2-氟丁酰氯在60℃反应过夜;产率为89%，mp121-122℃。
实施例B-115-〔(4-溴-1-氧代丁基)氨基〕-2-(二氟甲基)-4-甲基-6-(三氟甲基)-3-吡啶羧酸甲酯使实施例A-3的产物和4-溴丁酰氯在60℃反应过夜;产率为96%，mp98-100℃。
实施例B-12N，N′-〔2-(二氟甲基)-4-(2-甲基丙基)-6-(三氟甲基)-3，5-吡啶二基〕双(4-溴)丁酰胺使实施例A-7的产物和4-溴丁酰氯在室温下反应过夜;产率为32%，mp234℃(分解)。
实施例B-134-溴-N-〔5-氰-2-(二氟甲基)-4-(2-甲基丙基)-6-(三氟甲基)-3-吡啶基〕-丁酰胺使实施例A-4的产物和4-溴丁酰氯反应，产率为64%，mp175-180℃。
实施例B-145-〔〔4-溴-2-(甲基硫代)-1-氧代丁基〕氨基〕-2-(二氟甲基)-4-(2-甲基丙基)-6-(三氟甲基)-3-吡啶羧酸甲酯用实施例A-1产物和4-溴-2-(甲基硫代)丁酰氯在60-80℃反应约30小时;产率为61%，mp103-105℃。
实施例B-155-〔(4-溴-2-甲基-1-氧代丁基)氨基〕-2-(二氟甲基)-4-(2-甲基丙基)-6-(三氟甲基)-3-吡啶硫代羧酸S-甲酯用实施例A-6的产物和4-溴-2-甲基丁酰氯反应;产率为97%，mp120-121℃。
实施例B-165-〔(4-溴-2，2-二甲基-1-氧代丁基)氨基〕-2-(二氟甲基)-4-(2-甲基丙基)-6-(三氟甲基)-3-吡啶羧酸甲酯用实施例A-1的产物和4-溴-2，2-二甲基丁酰氯反应96小时;产率为33%。
实施例B-175-〔(2-溴-4-碘-1-氧代丁基)氨基〕-2-(二氟甲基)-4-(2-甲基丙基)-6-(三氟甲基)-3-吡啶羧酸甲酯30ml丙酮中的5.62g(0.010mol)的实施例B-20的产物和1.63g(0.011mol)的碘化钠的搅拌混合物，回流1小时，蒸发掉溶剂，使残留物在水(100ml)和乙醚(150ml)中分离。有机层用水洗涤(2×30ml)，干燥(MgSO4)并蒸发。粗产物用硅胶过滤，用己烷/乙醚研制油状残留物，得到4.72g(78%)白色固体所需产物;mp111-113℃。
实施例B-185-〔(4-溴-1-氧代丁基)氨基〕-2-(二氟甲基)-4-(2-甲基丙基)-6-(三氟甲基)-3-吡啶羧酸甲酯用实施例A-1的产物制备;产率为72%，mp95-96℃。
实施例B-195-〔(4-溴-1-氧代丁基)氨基〕-4-(环丙基甲基)-2-(二氟甲基)-6-(三氟甲基)-3-吡啶羧酸甲酯用实施例A-5的产物制备，产率为70%;mp60-61℃。
实施例B-205-〔(2，4-二溴-1-氧代丁基)氨基〕-2-(二氟甲基)-4-(2-甲基丙基)-6-(三氟甲基)-3-吡啶羧酸甲酯用实施例A-1的产物和2，4-二溴丁酰氯反应72小时;产率为31%，mp115℃。
实施例B-215-〔(4-溴-1-氧代丁基)氨基〕-2-(1-甲基乙基)-4-(2-甲基丙基)-6-(三氟甲基)-3-吡啶羧酸甲酯将15ml无水甲苯中的2.66g(0.0084mol)实施例A-10的产物和1.85g(0.010mol)4-溴丁酰氯，回流4小时。使混合物冷却至室温。用己烷∶乙醚溶液研制，得到2.30g白色固体所需产物。将保留的反应混合物滤液浓缩，用色谱提纯(10%乙酸乙酯∶己烷)残留物得到另外0.93g产物，总产率为82%，mp135-136℃。
用示于实施例B-21的相似的方法制备下述的化合物实施例B-225-〔(4-溴-1-氧代丁基)氨基〕-2-(氯代二氟甲基)-6-甲基-4-(2-甲基丙基)-3-吡啶羧酸甲酯使实施例A-8的产物和4-溴丁酰氯回流约2小时，产率为17%。
实施例B-23
5-〔(4-溴-1-氧代丁基)氨基〕-4-甲基-2，6-双(三氟甲基)-3-吡啶羧酸乙酯使实施例A-9的产物和4-溴丁酰氯在甲苯中回流10小时;产率为60%，mp141-142℃。
实施例B-245-〔(4-溴-2-甲氧基-1-氧代丁基)氨基〕-2-(二氟甲基)-4-(2-甲基丙基)-6-(三氟甲基)-3-吡啶羧酸甲酯使实施例A-1的产物和4-溴-2-甲氧丁酰氯在甲苯中回流30小时;产率为56%，mp113-115℃。
下述的实施例1-64给出本发明吡啶酰亚胺环合(Cycloimidate)化合物的制备。
实施例12-(二氟甲基)-4-(2-甲基丙基)-5-〔(四氢-2H-吡喃-2-亚基)氨基〕-6-(三氟甲基)-3-吡啶羧酸甲酯75ml二氯甲烷中的2.87g(0.0059mol)实施例B-4的产物的搅拌溶液，在室温下，一次加入1.30g(0.0067mol)四氟硼酸银。搅拌所得的浆液30分钟，接着加入100ml的饱和碳酸氢钠溶液再搅拌30分钟。用硅藻土垫真空过滤除去混合物中沉淀的银盐。分离滤液，有机层被干燥(MgSO4)并蒸发。粗产物用HPLC(20%乙酸乙酯-己烷)纯化，得到1.60g(67%)浅黄色蜡状的所需产物n25D＝1.58475。
实施例22-(二氟甲基)-5-〔〔(二氢-3-甲基)-2(3H)-亚呋喃基)氨基〕-4-(2-甲基丙基)-6-(三氟甲基)-3-吡啶羧酸甲酯25ml二氯甲烷中的2.00g(0.0045mol)实施例B-5产物的搅拌溶液中，一次加入1.05g(0.0054mol)四氟硼酸银。搅拌所得的浆液1小时，接着加入100ml饱和碳酸氢钠，并再搅拌30分钟。用硅藻土过滤除去混合物中沉淀的银盐，分离滤液层。有机层被干燥(MgSO4)并蒸发。残留物用色谱提纯(20%乙酸乙酯-己烷)得到1.30g(71%)的清澈无色蜡状的所需产物;n25D＝1.5820。
该化合物也可用实施例B-9的产物，用相似的方法制备。
下述实施例3-16的化合物，可用上述实施例1-2相同的一般方法制备。
实施例32-(二氟甲基)-5-〔(二氢-4-甲基-2(3H)-亚呋喃基)氨基〕-4-(2-甲基丙基)-6-(三氟甲基)-3-吡啶羧酸甲酯由实施例B-6的产物制备;产率为84%，n25D＝1.58221。
实施例45-〔〔3-溴二氢-2(3H)-亚呋喃基〕氨基〕-2-(二氟甲基)-4-(2-甲基丙基)-6-(三氟甲基)-3-吡啶羧酸甲酯用实施例B-17的产物制得;产率64%，n25D＝1.5842。
实施例55-〔(3-氯二氢-2(3H)-亚呋喃基)氨基〕-2-(二氟甲基)-4-(2-甲基丙基)-6-(三氟甲基)-3-吡啶羧酸甲酯用实施例B-7的产物制备产率为77%，n25D＝1.5836。
实施例62-(二氟甲基)-5-〔(二氢-3，3-二甲基-2(3H)-亚呋喃基)氨基〕-4-(2-甲基丙基)-6-(三氟甲基)-3-吡啶羧酸甲酯用实施例B-16的产物制备产率为34%，n25D＝1.5850。
实施例72-(二氟甲基)-5-〔(3-氟二氢-2(3H)-亚呋喃基)氨基〕-4-(2-甲基丙基)-6-(三氟甲基)-3-吡啶羧酸甲酯采用实施例B-10的产物制备;产率为80%，n25D＝1.5825。
实施例82-(二氟甲基)-5-〔(二氢-3-亚甲基-2(3H)-亚呋喃基)氨基〕-4-(2-甲基丙基)-6-(三氟甲基)-3-吡啶羧酸甲酯采用实施例B-8的产物制备;产率为66%，n25D＝1.5802。
实施例92-(二氟甲基)-5-〔(二氢-2(3H)-亚呋喃基)氨基〕-4-甲基-6-(三氟甲基)-3-吡啶羧酸甲酯用实施例B-11的产物制备;产率为79%，n25D＝1.5842。
实施例102-(二氟甲基)-N，N′-双(二氢-2(3H)-亚呋喃基)-4-(2-甲基丙基)-6-(三氟甲基)-3，5-吡啶二胺用实施例B-12的产物制备;产率为84%，mp98-102℃。
实施例116-(二氟甲基)-5-〔(二氢-2(3H)-亚呋喃基)氨基〕-4-(2-甲基丙基)-6-(三氟甲基)-3-吡啶腈采用实施例B-13的产物制备;产率为55%，mp68-69℃。
实施例122-(二氟甲基)-5-〔(二氢-3-(甲基硫代)-2-(3H)-亚呋喃基)氨基〕-4-(2-甲基丙基)-6-(三氟甲基)-3-吡啶羧酸甲酯采用实施例B-14的产物制备，产率为81%，n25D＝1.5860。
实施例134-环丁基-2-(二氟甲基)-5-〔(二氢-2(3H)-亚呋喃基)氨基〕-6-(三氟甲基)-3-吡啶羧酸甲酯采用实施例B-1的产物制备;产率为56%，n25D＝1.5861。
实施例142-(二氟甲基)-5-〔(二氢-2(3H)-亚呋喃基)氨基〕-4-(2-甲基丙基)-6-(三氟甲基)-3-吡啶硫代羧酸S-甲酯采用实施例B-3的产物制备;产率为72%，mp89-91℃。
实施例152-(二氟甲基)-5-(二氢-2(3H)-亚呋喃基)-4-(2-甲基丙基)-6-(三氟甲基)-3-吡啶羧酸甲酯采用实施例B-18的产物制备，产率为71%，n25D＝1.5876。
实施例164-(环丙基甲基)-2-(二氟甲基)-5-〔(二氢-2(3H)-亚呋喃基)氨基〕-6-(三氟甲基)-3-吡啶羧酸甲酯采用实施例B-19的产物制备;产率为91%，n25D＝1.5865。
本发明下述化合物的制备如下。其中的一些化合物由上述化合物衍生。
实施例175-〔(5-(溴甲基)二氢-2(3H)-亚呋喃基)氨基〕-2-(二氟甲基)-4-(2-甲基丙基)-6-(三氟甲基)-3-吡啶羧酸甲酯在100ml四氯化碳中的3.38g(0.0083mol)的实施例B-2的产物的混合物中，加入足够的二氯甲烷使完全溶解酰胺。在室温下，该溶液滴加入25ml四氯化碳中的1.32g(0.0083mol)的溴溶液。加完后，用100ml25%的硫代硫酸钠溶液分离反应混合物，即分层。有机层被干燥(MgSO4)并蒸发。粗产物(4，5-二溴丁酰胺)溶于50ml的二氯甲烷中。于搅拌下，上述溶液中一次加入1.62g(0.0083mol)四氟硼酸银。30分钟后，加入饱和碳酸氢钠溶液(50ml)，继续搅拌10分钟。用硅藻土真空过滤反应混合物，并使液层分离。有机层被干燥(MgSO4)并蒸发。用HPLC(20%乙酸乙酯-己烷)纯化粗产物得到3.19g(79%)浅黄色粘稠油状的所需产物n25D＝1.5827。
实施例182-(二氟甲基)-5-〔(二氢-5-甲基)-2(3H)-亚呋喃基)氨基〕-4-(2-甲基丙基)-6-(三氟甲基)-3-吡啶羧酸甲酯;2.31g(0.0047mol)的实施例17的产物，1.51g(0.0052mol)的三丁基氢化锡，和在25ml苯中的20mg AIBN的混合物，在氮气下，回流2小时。蒸发掉苯，残留物用色谱(10%乙酸乙酯-己烷)提纯得到1.40g(72%)的无色油状的所需产物n25D＝1.5807。
实施例192-(二氟甲基)-5-〔(2(5H)-亚呋喃基)氨基〕-4-(2-甲基丙基)-6-(三氟甲基)-3-吡啶羧酸甲酯在0℃，25ml无水THF的2.50g(0.0053mol)实施例4产物的搅拌溶液，分批加入0.97g(0.0064mol)DBU。使混合物恢复至室温并搅拌3小时。从黑色混合物中蒸发掉溶剂，残留物于乙醚(75ml)和水(75ml)中分离。有机层被干燥(MgSO4)并蒸发。用HPLC(20%乙酸乙酯-己烷)纯化黑色残留物，得到0.82g(39%)的浅琥珀色蜡状的所需产物n25D＝1.5805。
实施例202-(二氟甲基)-5-〔(二氢-2(3H)-亚呋喃基)氨基〕-4-(2-甲基丙基)-6-(三氟甲基)-3-吡啶羧酸将5.04g(0.013mol)实施例15的产物和25ml 10%NaOH溶于足够甲醇的澄清溶液的混合物，在室温下搅拌过夜。浓缩混合物，然后用200ml水稀释，并用50ml乙醚提取用10%HCl溶液酸化水层(PH＜1)。混合物用乙醚提取(3×100ml)。干燥(MgSO4)合并的提取液并蒸发之。粗产物用己烷-乙酸乙酯重结晶得到3.95g(81%)的白色固体mp140-148℃。
实施例212-(二氯甲基)-5-〔(二氢-2(3H)-亚呋喃基)氨基〕-4-(2-甲基丙基)-6-(三氟甲基)-3-吡啶羧酸甲酯在50ml二氯甲烷中的6.59(0.016mol)的实施例15产物的溶液，以每次0.5g的份量分批加入6.05g(0.045mol)氯化铝。在室温下，搅拌溶液2小时，然后倒入碳酸氢钠溶液中。通过硅藻土过滤乳液，且滤液于二氯甲烷和水中分离，有机层被干燥(MgSO4)并浓缩。用HPLC(25%乙酸乙酯-己烷)纯化残留物得到4.73g(66.3%)浅黄色固体产物mp76-77℃。
实施例222-(氯甲基)-5-〔(二氢-2(3H)-亚呋喃基)氨基〕-4-(2-甲基丙基)-6-(三氟甲基)-3-吡啶羧酸甲酯在4.99g(0.012mol)实施例21产物的无水四氢呋喃的溶液中，在-78℃，滴加入6.29ml(0.024mol)三丁基氢化锡。搅拌回流混合物16小时，蒸发除去溶剂。残留物溶于乙醚并用水洗涤。有机层被干燥(MgSO4)并浓缩。用HPLC纯化混合物(CHCl3)，从初馏分中得到1.76g(37%)的标题化合物n25D＝1.5780。
实施例235-〔(二氢-2(3H)-亚呋喃基)氨基〕-2-甲基-4-(2-甲基丙基)-6-(三氟甲基)-3-吡啶羧酸甲酯从HPLC提纯实施例22产物混合物的第二馏分，得到1.66g(39%)的无色油状的该化合物n25D＝1.5910。
实施例242-(二氟甲基)-5-〔(二氢-2(3H)-亚呋喃基)-氨基〕-4-(2-甲基丙基)-6-(三氟甲基)-3-吡啶羧酸乙酯30ml无水乙腈中的2.06g(0.0054mol)实施例20产物和1.36g(0.0066mol)二环己基碳化二亚胺(DCC)的混合物中，一次加入0.64g(0.014mol)的无水乙醇。回流混合物过夜，然后真空过滤除去固体。浓缩滤液，用色谱(20%乙酸乙酯-己烷)提纯残留物，得到0.92g(42%)浅黄色蜡状油所需产物n25D＝1.5840。
采用实施例24相同的方法，制备下述实施例25-31的化合物。
实施例252-(二氟甲基)-5-〔(二氢-2(3H)-亚呋喃基)氨基〕-4-(2-甲基丙基)-6-(三氟甲基)-3-吡啶羧酸2-氟乙酯用实施例20的产物和2-氟乙醇反应;产率为36%，n25D＝1.5852。
实施例262-(二氟甲基)-5-〔(二氢-2(3H)-亚呋喃基)氨基〕-4-(2-甲基丙基)-6-(三氟甲基)-3-吡啶羧酸2-丙烯酯用实施例20的产物和烯丙醇反应;产率为29%，n25D＝1.5842。
实施例272-(二氟甲基)-5-〔(二氢-2(3H)-亚呋喃基)氨基〕-4-(2-甲基丙基)-6-(三氟甲基)-3-吡啶羧酸2-丙炔基用实施例20的产物和炔丙醇反应;产率为46%，n25D＝1.5862。
实施例282-(二氟甲基)-5-〔(二氢-2(3H)-亚呋喃基)氨基〕-4-(2-甲基丙基)-N-(苯基甲基)-6-(三氟甲基)-3-吡啶羧酰胺用实施例20的产物和苄胺反应;产率为38%，mp141-142℃。
实施例29N-丁基-2-(二氟甲基)-5-〔(二氢-2(3H)-亚呋喃基)氨基〕-4-(2-甲基丙基)-6-(三氟甲基)-3-吡啶羧酰胺用实施例20的产物和n-丁胺反应;产率为29%，mp120-121℃。
实施例302-(二氟甲基)-5-〔(二氢-2(3H)-亚呋喃基)氨基〕-4-(2-甲基丙基)-6-(三氟甲基)-3-吡啶硫代羧酸S-2-吡啶酯用实施例20的产物和2-巯基吡啶反应，产率为45%，n25D＝1.7058。
实施例31N-(4-氯苯基)-2-(二氟甲基)-5-〔(二氢-2(3H)-亚呋喃基)氨基〕-4-(2-甲基丙基)-6-(三氟甲基)-3-吡啶羧酰胺用实施例20的产物和4-氯苯胺反应;产率为20%，mp179-180℃。
实施例324-(溴甲基)-2-(二氟甲基)-5-〔(二氢-2(3H)-亚呋喃基)氨基〕-6-(三氟甲基)-3-吡啶羧酸甲酯搅拌下，20ml四氯化碳中的2.37g(0.0067mol)实施例9的产物，1.42g(0.008mol)N-溴琥珀酰亚胺，和催化剂AIBN(偶氮二异丁腈，约0.002g)的混合物，回流过夜。真空过滤反应混合物，浓缩滤液，粗产物用HPLC提纯(33%乙酸乙酯-己烷)得到1.45g(50%)浅琥珀色蜡状油的所需产物，尔后产物固化;mp54-56℃。
实施例332-(二氟甲基)-5-〔(二氢-2(3H)-亚呋喃基)氨基〕-4-〔(甲基硫代)甲基〕-6-(三氟甲基)-3-吡啶羧酸甲酯50ml无水THF的2.00g(0.0046mol)实施例32产物的溶液中，于搅拌下，在0℃，一次加入0.33g(0.0047mol)甲硫醇钠。所得的浆液回升至室温，并再搅拌1小时。反应混合物中加入75ml水。蒸发掉THF，残留物于乙醚中分离。分离液层，水层再用乙醚提取(2×25ml)，合并的提取液被干燥(MgSO4)并蒸发。用HPLC(33%乙酸乙酯-己烷)提纯粗产物，得到1.44g(78%)黄色蜡状的所需产物;n25D＝1.5847。
实施例342-(二氟甲基)-5-〔(二氢-2(3H)-亚呋喃基)氨基〕-4-〔(二甲基氨基)甲基〕-6-(三氟甲基)-3-吡啶羧酸甲酯25ml甲醇的3.23g(0.0075mol)实施例32产物的溶液中，搅拌下，于室温加入4ml的(0.023mol)26%w/v二甲胺水溶液，再加入足够的甲醇使溶液变清亮。搅拌混合物5小时。真空浓缩反应混合物。残留物于乙醚(100ml)和水(75ml)中分离。有机层被干燥(MgSO4)并浓缩。用HPLC(33%乙酸乙酯-己烷)提纯粗产物，得到1.42g(40%)浅黄色蜡状的所需产物;n25D＝1.5856。
实施例352-(二氟甲基)-5-〔(二氢-2(3H)-亚呋喃基)氨基〕-4-(2-丙烯基)-6-(三氟甲基)-3-吡啶羧酸甲酯在10ml无水DMF中的3.86g(0.009mol)实施例32的产物，3.78g(0.012mol)的乙烯基三丁基锡，和催化量的苯甲基氯化二(三苯基膦)钯(Ⅱ)(约为0.1g)的混合物，在60-70℃搅拌约3.5小时。用60ml KF水溶液稀释反应混合物，并用乙醚(3×50ml)提取。合并的提取液被干燥(MgSO4)并蒸发。粗产物用HPLC(1∶2乙酸乙酯∶己烷)提纯。再次用HPLC提纯(二氯甲烷)，得到0.80g(24%)无色油状的所需产物n25D＝1.5851。
实施例362-(二氟甲基)-5-〔(二氢-3-(甲基磺酰基)-2(3H)-亚呋喃基)氨基〕-4-(2-甲基丙基)-6-(三氟甲基)-3-吡啶羧酸甲酯20ml二氯甲烷的1.72g(0.004mol)实施例12产物的溶液中，搅拌下，于0℃，一次加入1.86g(0.0085mol)m-氯-过氧苯甲酸。使混合物回升至室温，然后搅拌3小时。于30分钟搅拌下加入饱和碳酸氢钠(40ml)。分离液层，水层再用二氯甲烷(2×20ml)提取，合并的提取物被干燥(MgSO4)并蒸发。用HPLC(1∶2乙酸乙酯∶己烷)提纯粗产物，研制相应的馏分，得到1.75g(95%)灰白色固态的所需产物，mp118-121℃。
实施例372-(二氟甲基)-5-〔(二氢-2(3H)-亚噻吩基)氨基〕-4-(2-甲基丙基)-6-(三氟甲基)-3-吡啶硫代羧酸S-甲酯在60ml四氯化碳中的5.51g(0.011mol)实施例B-3的产物和2.45g(0.012mol)五氯化磷的浆液，在室温下搅拌过夜。真空浓缩所得澄清溶液，即得到清澈油状的5.70g(100%)所需中间体，不需要进一步提纯。该油状物和0.72g(0.016mol)的硫化锂在30ml无水THF中的浆液在室温下搅拌过夜。蒸发掉溶剂，残留物于乙醚(150ml)和10%HCl(150ml)中分离。有机层被干燥(MgSO4)并蒸发。粗产物用HPLC(15%乙酸乙酯-己烷)提纯，得到1.54g(35%)清澈蜡状的所需产物;n25D＝1.5842。
实施例382-(二氟甲基)-4-(2-甲基丙基)-5-〔(二氢-2(3H)-亚噻吩基)氨基〕-6-(三氟甲基)-3-吡啶羧酸甲酯用实施例B-18的产物，采用与实施例37相同的方法制备，产率为31%;n25D＝1.5824。
实施例392-(二氟甲基)-4-(2-甲基丙基)-5-〔(2-亚噻唑烷基)氨基〕-6-(三氟甲基)-3-吡啶羧酸甲酯步骤A2-(二氟甲基)-5-(甲酰氨基)-4-(2-甲基丙基)-6-(三氟甲基)-3-吡啶羧酸甲酯76ml乙酸酐中，在0℃，加入38ml80%甲酸。使其回升至室温，然后加热到50℃15分钟。使所得的甲酸乙酸酐冷却到0℃，并加入9.72g(0.03mol)的实施例A-1的产物。在室温搅拌反应混合物48小时，然后真空浓缩，并于Kugelrohr蒸馏装置中加热(70℃，0.7mm)。用己烷研制油状残留物，得到的白色固体用己烷-乙醚重结晶，得到9.5g(89%)无色结晶产物;mp119-120℃。
步骤B5-(二氯亚甲基)氨基-2-(二氟甲基)-4-(2-甲基丙基)-6-(三氟甲基)-3-吡啶羧酸甲酯25ml亚硫酰氯中，在0℃，加入6.996g(0.52mol)磺酰氯。该混合物中一次加入10.59g(0.30mol)步骤A的产物。使混合物回升至室温，然后回流48小时，真空除去亚硫酰氯，得到10.2g(84%)浅黄色半固态产物。不用进一步纯化。
步骤C在25ml氯仿中的4.25g(0.01mol)步骤B产物的溶液，在0℃，滴加入1.55g(0.014mol)2-氨基-乙硫醇。加入硫醇后，用超过15分钟的时间，滴加入30ml氯仿中的4.11g(0.034mol)4-二甲基氨基吡啶，使混合物恢复至室温，并蒸发掉溶剂。残留物于乙醚(75ml)和10%HCl溶液(50ml)中分离。有机层用水洗涤(3×30ml)干燥(MgSO4)并蒸发。用己烷研制残留物得到1.01g(23%)无色固体所需产物;mp133-135℃。
实施例402-(二氟甲基)-4-(2-甲基丙基)-5-〔(3-甲基-2-亚噻唑烷基)氨基〕-6-(三氟甲基)-3-吡啶羧酸甲酯在20ml无水THF中的3.20g(0.0078mol)实施例39产物的溶液中，在氮气下，于-78℃加入8ml(0.008mol)1M二(三甲基甲硅烷基)酰胺钠的THF溶液。搅拌混合物1小时，然后加入5.68g(0.04mol)碘甲烷。使混合物恢复至室温并搅拌过夜。反应混合物用100ml水稀释，并用乙酸乙酯提取(3×100ml)，干燥(MgSO4)并蒸发。用色谱(10%乙酸乙酯-己烷)提纯粗产物，得到1.54g(47%)浅黄色油状所需产物;n25D＝1.5826。
实施例412-(二氟甲基)-4-(2-甲基丙基)-5-〔(1，3-氧硫杂戊环(Oxathialan)-2-亚基)氨基〕-6-(三氟甲基)-3-吡啶羧酸甲酯步骤A2-(二氟甲基)-5-(异硫氰基)-4-(2-甲基丙基)-6-(三氟甲基)-3-吡啶羧酸甲酯25ml无水THF的400g(0.01mol)实施例39步骤B产物的溶液中，在室温和氮气下，一次加入0.54g(0.012mol)硫化锂。搅拌混合物过夜，然后蒸发掉混合物中的溶剂。残留物于乙醚(150ml)和水(100ml)中分离。有机层用水洗涤(3×30ml)，干燥(MgSO4)，并蒸发。粗产物用HPLC(5%乙酸乙酯-己烷)提纯，得到2.43g(67%)无色油状所需产物;n25D＝1.5865。
步骤B将25ml无水甲苯中的2.25g(0.006mol)步骤A产物，0.50g(0.0062mol)2-氯乙醇，和0.76g(0.0062mol)4-二甲基氨基吡啶的混合物，回流4小时。反应完成后，蒸发掉甲苯，残留物于乙醚(100ml)和10%HCl溶液(50ml)中分离。醚层用水洗涤(3×30ml)，干燥(MgSO4)，并蒸发。用色谱(25%乙酸乙酯-己烷)提纯粗产物，得到2.30g(91%)无色蜡状所需化合物;n25D＝1.5847。
实施例422-(二氟甲基)-5-〔(4-甲基-3-亚吗啉基)氨基〕-4-(2-甲基丙基)-6-(三氟甲基)-3-吡啶羧酸甲酯。
步骤A5-〔(溴代乙酰基)氨基〕-2-(二氟甲基)-4-(2-甲基丙基)-6-(三氟甲基)-3-吡啶羧酸甲酯于50ml无水甲苯中的2.76g(0.0085mol)实施例A-1的产物，和2.25g(0.011mol)溴代乙酰溴的混合物，搅拌下回流5小时。蒸发掉甲苯，残留物用己烷-乙醚研制，得到2.65g(70%)无色固体所需产物;mp163-164℃。
步骤B2-(二氟甲基)-4-(2-甲基丙基)-5-〔(溴甲基)氯亚胺基〕-6-(三氟甲基)-3-吡啶羧酸甲酯8.22g(0.18mol)步骤A产物和4.20g(0.20mol)五氯化磷于150ml四氯化碳中的搅拌浆液，在无水条件下搅拌过夜。靠重力过滤反应混合物，蒸发掉其中的溶剂，得到浅琥珀色油状所需产物8.00g(93%)。产物可不需提纯用于随后的反应。
步骤C5-〔〔〔2-溴-1-(2-羟乙基)甲基氨基〕亚乙基〕氨基〕-2-(二氟甲基)-4-(2-甲基丙基)-6-(三氟甲基)-3-吡啶羧酸甲酯3.72g(0.008mol)步骤B产物的15ml无水THF溶液中，滴加入2.40g(0.032mol)2-(甲基氨基)乙醇。加完后，混合物在室温下搅拌过夜。蒸发掉溶剂，残留物于乙醚(50ml)和水(50ml)中分离。有机层被干燥(MgSO4)并蒸发。用色谱(10%乙酸乙酯-己烷)提纯粗产物，得到0.86g(21%)无色蜡状所需产物;n25D＝1.5811。
步骤D2.59g(0.005mol)步骤C产物的10ml无水THF溶液中，通氮气，-78℃条件下，加入7ml(0.007mol)1M二(三甲基甲硅烷基)酰胺钠溶液。使混合物恢复到室温并搅拌过夜。混合物用25ml饱和氯化铵骤冷并浓缩。残留物于乙醚(50ml)和水(50ml)中分离。将有机层干燥(MgSO4)并蒸发。残留物用色谱(10%乙酸乙酯-己烷)提纯，得到1.10g(51%)琥珀色油状物;n25D＝1.5847。
实施例432-(二氟甲基)-5-(1，4-二噻烷-2-亚基氨基)〕-4-(2-甲基丙基)-6-(三氟甲基)-3-吡啶羧酸甲酯4.92g(0.011mol)实施例42步骤B产物的20ml无水THF溶液中，在0℃下，加入2.50g(0.026mol)1，2-乙二硫醇。搅拌该混合物，分批加入2.84g(0.024mol)4-二甲基氨基吡啶。加完以后，使混合物恢复至室温，蒸发掉溶剂。残留物于乙醚(100ml)和5%HCl溶液(75ml)中分离，有机层用水洗涤(3×30ml)，干燥(MgSO4)并蒸发。残留物用色谱(5%乙酸乙酯-己烷)提纯，得到1.66g(35%)浅黄色油状所需产物;n25D＝1.5830。
实施例442-(二氟甲基)-4-(2-甲基丙基)-5-(1，3-恶噻烷-2-亚基氨基)-6-(三氟甲基)-3-吡啶羧酸甲酯将2.25g(0.006mol)实施例41步骤A的产物，0.85g(0.006mol)3-溴-1-丙醇，和0.74g(0.006mol)4-二甲基氨基吡啶于25ml无水甲苯中的混合物回流4小时。反应完成之后，蒸发掉甲苯，残留物于乙醚(100ml)和10%HCl溶液(100ml)中分离，醚层用水洗涤(3×30ml)，干燥(MgSO4)并蒸发。粗产物用色谱(10%乙酸乙酯-己烷)提纯，得到1.38g(53%)无色蜡状所需产物;n25D＝1.5871。
实施例452-(二氟甲基)-5-〔(二氢-3-甲基-2(3H)-亚呋喃基)氨基〕-4-(2-甲基丙基)-6-(三氟甲基)-3-吡啶硫代羧酸S-甲酯用实施例B-15的产物制备;产率为42%，n25D＝1.5950。
实施例462-(二氟甲基)-5-〔(3-乙基二氢-2(3H)-亚呋喃基)氨基〕-4-(2-甲基丙基)-6-(三氟甲基)-3-吡啶羧酸甲酯3.94g(0.01mol)实施例15产物的100ml无水THF溶液中，在-78℃，用超过10分钟的时间，滴加入12ml(0.012mol)1M二(三甲基甲硅烷基)酰胺钠的溶液，该溶液于-78℃搅拌1小时，然后加入5ml碘乙烷，混合物缓慢地恢复到室温。在室温下搅拌6小时后，加入10ml饱和氯化铵溶液，使反应物骤冷，通过蒸发浓缩溶液，残留物用水稀释，所得悬浮液用三份100ml的乙酸乙酯提取。合并有机层并用水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并蒸发。用HPLC提纯残留物，得到2.4g(56.9%)浅黄色油状产物;n25D＝1.5832。
实施例472-(二氟甲基)-5-(1，3-二氧戊环-2-亚基氨基)-4-(2-甲基丙基)-6-(三氟甲基)-3-吡啶羧酸甲酯步骤A2-(二氟甲基)-5-〔〔(2-羟乙氧基)羰基〕氨基〕-4-(2-甲基丙基)-6-(三氟甲基)-3-吡啶羧酸甲酯100ml1，2-亚乙基二醇和100ml丙酮混合物中的7.8g(0.12mol)叠氮化钠的搅拌悬浮液中，分批每次少量加入18.6g(0.05mol)上述步骤7的5-氯羰基吡啶的50ml丙酮溶液。在室温搅拌反应混合物过夜，然后浓缩除去大部分丙酮，混合物用水稀释并用三份200ml的乙酸乙酯提取。合并的有机层用水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并蒸发。残留物用HPLC提纯，得到16.6g(80%)白色固态中间体;mp104℃。
步骤B5-〔(2-氯乙氧基)羰基〕氨基〕-2-(二氟甲基)-4-(2-甲基丙基)-6-(三氟甲基)-3-吡啶羧酸甲酯将13.6g(0.033mol)步骤A产物的100ml亚硫酰氯溶液，回流4小时。蒸发掉溶液，残留物于200ml氯仿和200ml水中分离。有机层用无水硫酸镁干燥并蒸发。用HPLC提纯残留物，得到10.6g(74%)白色固态中间体;mp95-96℃。
步骤C6.48g(0.015mol)步骤B产物的200ml二氯甲烷溶液中，一次加入3.3g(0.017mol)四氟硼酸银。所得悬浮液在室温下搅拌10小时，然后加入200ml饱和碳酸氢钠溶液，再继续搅拌45分钟。过滤混合物除去不溶的盐类，且用200ml二氯甲烷洗涤盐。合并滤液，分离有机层，用无水硫酸镁干燥并蒸发。用HPLC纯化残留物，得到5.5g(92.6%)白色固体的标题化合物;mp101-102℃。
实施例48和49分别通过三个步骤制备，每个步骤都与实施例47的相应步骤相似。
实施例482-(二氟甲基)-5-〔(4-甲基-1，3-二氧戊环-2-亚基)氨基〕-4-(2-甲基丙基)-6-(三氟甲基)-3-吡啶羧酸甲酯步骤A2-(二氟甲基)-5-〔〔(2-羟丙氧基)羰基〕氨基〕-4-(2-甲基丙基)-6-(三氟甲基)-3-吡啶羧酸甲酯用上述步骤7的产物和叠氮化钠在丙二醇/丙酮中反应;产率63%，mp97-99℃。
步骤B5-〔〔(2-氯乙氧基)羰基〕氨基〕-2-(二氟甲基)-4-(2-甲基丙基)-6-(三氟甲基)-3-吡啶羧酸甲酯用步骤A的产物制备;产率为79.8%，mp94-96℃。
步骤C采用步骤B的产物，产率为73%，产物为无色油状;n25D＝1.5955。
实施例492-(二氟甲基)-5〔(4，5-二甲基-1，3-二氧戊环-2-亚基)氨基〕-4-(2-甲基丙基)-6-(三氟甲基)-3-吡啶羧酸甲酯步骤A2-(二氟甲基)-5-〔〔(2-羟基-1-甲基丙氧基)羰基〕氨基〕-4-(2-甲基丙基)-6-(三氟甲基)-3-吡啶羧酸甲酯用上述步骤7的产物和叠氮化钠在2，3-丁二醇/丙酮中反应;产率为52.5%;mp137-138℃。
步骤B5-〔〔(2-氯-1-甲基丙氧基)羰基〕氨基〕-2-(二氟甲基)-4-(2-甲基丙基)-6-(三氟甲基)-3-吡啶羧酸甲酯用步骤A的产物制备;产率88%，mp108-110℃。
步骤C用步骤B的产物制备，产率75.5%，为无色油状物;n25D＝1.5982。
实施例502-(二氟甲基)-5-〔(1-甲基-2-亚吡咯烷基)氨基〕-4-(2-甲基丙基)-6-(三氟甲基)-3-吡啶羧酸甲酯将1.63g(0.005mol)实施例A-1产物、1g(0.0068mol)N-甲基吡咯烷酮二甲基缩乙醛和0.1gP-甲苯磺酸在25ml甲苯中的溶液加热回流20小时，蒸发溶剂后以HPLC提纯残留物，得到无色油状产物1.5g(73.7%);n25D＝1.6160。
实施例515-〔(二氢-2(3H)-亚呋喃基)氨基〕-2-(1-甲基乙基)-4-(2-甲基丙基)-6-(三氟甲基)-3-吡啶羧酸甲酯在100ml二氯甲烷中的2.39g(0.0051mol)实施例B-21的产物和2.30g(0.012mol)四氟硼酸银的混合物，在室温下强烈地搅拌30分钟。在反应混合物中加入饱和碳酸氢钠(100ml)再继续搅拌30分钟。通过硅藻土真空过滤混合物，并分离液层。用二氯甲烷提取水层(2×30ml)，合并后的有机层被干燥(MgSO4)并蒸发。粗产物用色谱(30%乙酸乙酯∶己烷)提纯，得到1.68g(85%)无色蜡状所需产物;n25D＝1.5996。
下述实施例52-54化合物的制备，与实施例51叙述的方法相似。
实施例522-(氯二氟甲基)-5-〔(二氢-2(3H)-亚呋喃基)氨基〕-6-甲基-4-(2-甲基丙基)-3-吡啶羧酸甲酯用实施例B-22的产物制备;产率为62%，n25D＝1.5142。
实施例535-〔(二氢-2(3H)-亚呋喃基)氨基〕-4-甲基-2，6-双(三氧甲基)-3-吡啶羧酸乙酯用实施例B-23的产物制备;产率为96%，n25D＝1.5835。
实施例542-(二氟甲基)-5-〔(二氢-3-甲氧基-2(3H)-亚呋喃基)氨基〕-4-(2-甲基丙基)-6-(三氟甲基)-3-吡啶羧酸甲酯用实施例B-24的产物制备;产率为90%，n25D＝1.5956。
下述实施例55-64化合物的制备，分别叙述如下实施例552-(二氟甲基)-5-〔(二氢-3-羟-2(3H)-亚呋喃基)氨基〕-4-(2-甲基丙基)-6-(三氟甲基)-3-吡啶羧酸甲酯3.53g(0.0087mol)实施例8产物的40ml二氯甲烷的搅拌溶液，在-78℃，通入臭氧缓慢冒泡处理8小时，机械搅拌下，于臭氧化的溶液中滴加入50ml乙醇的1.50g(0.040mol)硼氢化钠溶液。将所得混合物搅拌过夜，然后缓慢加入200ml10%HCl溶液使骤冷。分离液层，水层用二氯甲烷(2×200ml)提取。合并的有机层被干燥(MgSO4)并蒸发。粗产物用色谱(HPLC，30%乙酸乙酯∶己烷)提纯，得到1.59g(45%)清澈无色蜡状所需产物;n25D＝1.5845。
实施例562-(二氟甲基)-5-〔(二氢-3-甲基-2(3H)-亚呋喃基)氨基〕-4-(2-甲基丙基)-6-(三氟甲基)-3-吡啶羧酸9.94g(0.024mol)实施例2产物，50ml(0.12mol)10%W/V氢氧化钠溶液，和足够的甲醇(大约200ml，以溶液变清亮为准)的搅拌混合物回流1小时，然后在室温下搅拌过夜。浓缩混合物，然后用200ml水稀释，混合物用200ml乙醚提取，水层用25%HCl溶液酸化到pH为1。水层产物用乙醚提取(3×100ml)。干燥(MgSO4)并蒸发合并的提取物。残留物用己烷∶乙醚研制，得到8.77g(93%)白色固体所需产物;mp163-165℃。
实施例572-(二氟甲基)-5-〔(二氢-3-甲基-2(3H)-亚呋喃基)氨基〕-4-(2-甲基丙基)-6-(三氟甲基)-3-吡啶羧酸乙酯5.05g(0.013mol)实施例56产物，3.18g(0.015mol)1，3-二环己烷碳化二亚胺，和0.52g(0.033mol)乙醇在100ml乙腈中的搅拌混合物，回流过夜。把反应混合物冷却至室温并过滤。浓缩滤液，残留物用色谱(HPLC，10%乙酸乙酯∶己烷)提取，得到4.37g(81%)无色蜡状所需化合物，n25D＝1.5855。
实施例582-(二氯甲基)-5-〔(二氢-3-甲基-2(3H)-亚呋喃基)氨基〕-4-(2-甲基丙基)-6-(三氟甲基)-3-吡啶羧酸甲酯35.10g(0.086mol)实施例2产物的200ml二氯甲烷的搅拌溶液中，用超过30分钟的时间，分5g一份加入35.1g(0.26mol)氯化铝。随着氯化铝的加入，发生适度的放热现象，再搅拌混合物1小时。暗色的混合物被倒入冰水∶碳酸氢钠浆液中;此步骤中，产生相当多的泡沫。骤冷后，小心地加入浓HCl溶解氢氧化铝沉淀。然后用乙醚提取(3×200ml)混合物。合并的提取液被干燥(MgSO4)并蒸发。粗产物用硅胶塞(40%己烷∶氯仿)真空过滤，并以1L一份收集起来。将适当馏分聚集，得到22.12g(58%)的所需产物，纯度为97%，黄色蜡状;n25D＝1.5860。另外还收集8.0g纯度为80%的产物。
实施例592-(氯甲基)-5-〔(二氢-3-甲基-2(3H)-亚呋喃基)氨基〕-4-(2-甲基丙基)-6-(三氟甲基)-3-吡啶羧酸甲酯20.12g(0.046mol)实施例58产物，15.0g(0.052mol)三丁基氢化锡，和催化偶氮二异丁腈(大约0.10g)于150ml无水THF中的搅拌混合物，回流1小时。再加入2.0g(0.006mol)三丁基氢化锡，继续回流，直到通过色谱分析起始物少于4%，浓缩混合物，残留物用色谱(40%己烷∶氯仿)提纯。收集适当馏分，得到13.71g(73%)浅绿色蜡状所需产物;n25D＝1.5997。
实施例602-(二氟甲基)-5-〔(3-氟二氢-3-甲基-2(3H)-亚呋喃基)氨基〕-4-(2-甲基丙基)-6-(三氟甲基)-3-吡啶羧酸甲酯25ml无水四氢呋喃中的3.37g(0.0082mol)实施例7产物的搅拌溶液中，在-78℃和氮气条件下，滴加入9.5ml(0.0095mol)的1M二(三甲基甲硅烷基)酰胺钠的四氢呋喃溶液。加完之后，搅拌反应混合物45分钟。接着一次加入5.90g(0.042mol)碘甲烷。搅拌混合物1小时，然后使之恢复至室温。所得的混合物于饱和氯化铵和乙醚中分离。用乙醚(2×30ml)提取水层，合并的有机层被干燥(MgSO4)并蒸发。残留物用色谱(15%乙酸乙酯∶己烷)提纯，得到2.22g(64%)浅黄色蜡状所需产物;n25D＝1.5672。
实施例615-〔(二氢-3-甲基-2(3H)-亚呋喃基)氨基〕-2-(碘甲基)-4-(2-甲基丙基)-6-(三氟甲基)-3-吡啶羧酸甲酯将2.63g(0.0065mol)实施例59的产物和2.00g(0.013mol)碘化钠的25ml丙酮混合物回流3小时。反应混合物用融结玻璃真空过滤，浓缩滤液。残留物于乙醚(100ml)和水(100ml)中分离。有机层用盐水(2×25ml)洗涤，干燥(MgSO4)，并蒸发。粗产物用色谱(40%己烷∶氯仿)提纯，得到2.74(84%)黄色固体所需产物;mp91-94℃。
实施例625-〔(二氢-3-甲基-2(3H)-亚呋喃基)氨基〕-2乙烯基-4-(2-甲基丙基)-6-(三氟甲基)-3-吡啶羧酸甲酯用实施例61的产物，本化合物以下述两个步骤制备步骤1将2.42g(0.0049mol)实施例61产物和1.38g(0.0052mol)三苯基膦在25ml甲苯中的搅拌混合物回流1小时。蒸发掉溶剂，当在真空条件下加热(0.20mm)残留物固化。产物用乙醚洗涤，然后真空过滤得到2.90g(78%)浅黄色固体所需鏻盐。
步骤21.68g(0.0022mol)的上述鏻盐的20ml无水四氢呋喃的搅拌溶液中，在氮气条件下，加入0.50g(0.0033mol)1，8-二氮杂二环〔5.4.0〕十一碳-7-烯(DBU)，用冰水浴冷却反应混合物。借助隔膜和双向针(一端插入反应混合物)把该混合物连接到含有3.22g(0.106mol)多聚甲醛的圆底烧瓶上，以热喷雾器加热含有聚甲醛的烧瓶，直至观察到有甲醛逸出，继续再加热15分钟，使反应混合物回升至室温，并于50ml10%HCl溶液和50ml乙醚中分离。有机层被干燥(MgSO4)并蒸发。粗产物用色谱(10%乙酸乙酯∶己烷)提纯，得到0.40g(47%)的黄色蜡状所需产物;n25D＝1.5844。
实施例632-(二氯甲基)-5-〔(二氢-2(3H)-亚噻吩基)氨基〕-4-(2-甲基丙基)-6-(三氟甲基)-3-吡啶羧酸甲酯从实施例38的产物和用实施例58的方法制备，产率15.4%，为黄色固体;mp79-83℃。
实施例642-(二氟甲基)-5-〔(二氢-3-甲基-2(3H)-亚噻吩基)氨基〕-4-(2-甲基丙基)-6-(三氟甲基)-3-吡啶羧酸甲酯从实施例B-9的产物，用实施例37的方法制备，产物为25.2%，产物为油状;n25D＝1.574。
苗前除草试验如上所述，已发现本发明的许多化合物可作为有效的除草剂，特别是苗前除草剂。
苗前除草活性的测定如下进行把表土放置在铝盘上，将之压紧，使从盘顶部量起土陷下深度为0.95至1.27cm。在土表面放上预定数量的种子，这些种子分别是几种一年生单子叶和双子叶植物品种和/或各种多年生植物品种的无性繁殖体，放上种子或加入无性繁殖体后需用土填平铝盘，将这些用以填平铝盘的土称重后先放于另一盘中，将溶解或悬浮在有机溶剂或水中，并用丙酮或水作为载体施用的已知量有效活性物质与覆盖土充分混合，将除草剂/土壤混合物作为已准备好铝盘的覆盖层。在下述表Ⅰ中，覆盖层土壤中活性成分的用量相当于11.2Kg/ha的施用量。处理后，把盘移至温室的长板上，从下面浸水，以使种子得到发芽和生长的足够湿度。
播种和处理大约10-14天(通常11天)后，观察盘，并记录结果(抑制%)。
下述表Ⅰ归纳了本发明对杂草的苗前除草活力的测定结果。除草率示于表Ⅰ，用每种植物的抑制百分率表示，用符号“C”表示100%抑制。
普通杂草除草活性通常作为杂草使用在整套试验中的植物品种(其数据示于表1)由该表上栏相应打头的字母表示，见下表Yens-油莎草Anbg-早熟禾Sejg-假高梁Dobr-旱雀麦Bygr-稗Mogl-牵牛花Cobu-苍耳Vele-
麻Inmu-芥菜Wibw-卷茎蓼
苗后除草试验通过下述方法的温室实验，可以证实本发明某些种类化合物苗后除草活力。把表土放在底部有洞的铝盘中，将土压紧使从盘顶部量起土陷下深度为0.95至1.27cm。预定量的几种单子叶和双子叶一年生植物种子和/或多年生植物品种的无性繁殖体，被放置并压入土表面。用土壤覆盖种子和/或无性繁殖体，并弄平整。然后把盘放置在温室的长板上，当需要时从下面浸水。植物长到所需要的大小后(二到三周)，每盘被单独地移入喷酒室。用喷雾器按标明的施药量喷洒。喷雾的操作压力为170.3KPa(10Psig)。喷雾液是一定量的乳化剂的混合物，配成溶液或悬浮液的形式洒用，其中含大约0.4%体积的乳化剂。喷雾的溶液或悬浮液含有足够量的供试验化学物质，使得活性物质的量相应于那些示于表中的施用量，而施用溶液或悬浮液的总量等于1870L/Ha(200gallon/acre)。把盘放回温室，如以前一样浸水，大约10-14天(通常11天)，可以观察到与对照试验相比较的植物损害情况。在表2中，表示了各植物品种的抑制百分数，“C”表示100%抑制，且下述序号表示。
未种植物 -种植植物 无数据 N
采用上面获得的表1数据描述的方法，但改变供试验化合物的施用量，可以进一步测定本发明化合物在作物存在下的苗前除草作用，这些实验的结果示于下述的表3，其中的数据和符号如表1及下述定义Sobe-大豆 Bygr-稗Cotz-棉花 Lacg-马唐Rape-油菜种子 Grft-狗尾草Cobu-苍耳 Sube-糖甜菜Wibw-卷茎蓼 Colq-藜Mogl-牵牛花 Pesw-蓼车Hese-高田菁 Cocw-繁缕Jiwe-曼陀萝 Anbg-早熟禾Vele-
麻 Barz-大麦Whez-小麦 Ruth-蓟Rice-稻 Sejg-假高梁Grso-高梁 Wioa-野燕麦Corn-玉米 Cwba-猪秧秧Dobr-旱雀麦 Blgr-鼠尾看麦娘Prmi-小米
本发明的除草剂组合物包括各种在使用前必须稀释的高浓度剂型，含有至少一种有效成分和助剂，可以是固体和液体形成。这些组合物是将有效成分同助剂进行混合来制备，助剂包括稀释剂，填充剂，载体，以及调节剂以使组合物成为极细固体粉粒、粒剂、片剂、溶液分散液或乳液等形式。因此，有效成分可以同助剂一起使用，例如极细粉粒，有机液体原料、水、湿润剂、分散剂、乳化剂或任何上述助剂适当的结合使用。
适合的湿润剂包括烷基苯和烷基萘磺酸盐，硫酸化脂肪醇、胺或酰胺、长链酸酯的异硫代硫代硫酸钠、磺基琥珀酸钠的酯，硫酸化或磺酸化脂肪酸酯，石油磺酸酯，磺酸化的植物油，二叔炔二醇，烷基酚的聚氧化乙烯衍生物(特别是异辛基酚和壬基酚)、己糖醇酐的较高级单脂肪酸酯的聚氧化乙烯衍生物(例如脱水山梨醇)，优选的分散剂是甲基纤维素，聚乙烯醇，木质素磺酸钠。聚合的萘磺酸烷酯，萘磺酸钠和聚二萘磺酸亚甲酯。可湿性粉剂是水分散性组合物，它含有一种或多种有效成分，一种惰性固体填料，一种或多种湿润剂和分散剂。这些惰性固体填料常使用无机原料(如天然陶土和硅藻土)和合成无机原料，硅的衍生物及其类似物。这些填料的例子包括高岭土，活性白土，合成硅酸镁。本发明的可湿性粉剂组合物通常含有0.5-60份(优选为5-20份)有效成分，0.25-25份(优选为1-15份)湿润剂，0.25-25份(优选为1.0-15份)分散剂，以及5-95份(优选为5-50份)惰性固体填料，以上各份均为组合物总重量份数。必要情况下可加入防腐剂或消泡剂(或二者结合)来替代0.1-2.0份惰性固体填料。
另一个剂型是浓缩粉剂，它含有重量百分比为0.1-60%有效成分及合适填料，使用时浓度可以稀释到重量百分比0.1-10%左右。
水悬浮剂或乳剂可以通过下述方法制备，将非水溶性有效成分和乳化剂的非水溶液与水一起搅拌至均匀，然后均浆给出极细分散颗粒状的稳定乳化状态。得到的浓缩水悬浮液其特征在于其极细的颗粒，因此，当稀释和喷雾时，覆盖非常均匀。这种剂型合适的浓度为含有效成分重量百分比约0.1-60%(优选为5-50%)，上限由有效成分在溶剂中的溶解度极限来确定。
浓缩液通常是由有效成分同水不混溶溶剂或部分水不混溶溶剂及表面活性剂组成，适合本发明有效成分的溶剂包括二甲基甲酰胺，二甲基亚砜，N-甲基吡咯烷酮，碳氢烃类，和水不溶的醚、酯、或酮。然而，另外一些高强浓缩液可以由一种溶剂溶解有效成分配制，然后稀释(如用煤油)到喷雾浓度。
这里的浓缩组合物一般含有约0.1-95份(优选为5-60份)的有效成分，约0.25-50份(优选为1-25份)表面活性剂，必要的情况下含约4-94份溶剂，以上所有的份数都基于乳油的全部重量的重量份数。粒剂是一种具有物理稳定性的组合物，它是将有效成分通过惰性基质粘附和分布在细粉颗粒填料上。为了有助于从颗粒填料上浸取有效成分，可以在组合物中加入一种上面列出的表面活性剂。可利用的颗粒无机填料举例如天然土、叶腊石、伊利石、蛭石。优选的填料是一些多孔的，有吸附性的经过预加工的颗粒，例如经过预加工和过筛的颗粒白土，或经过加热膨胀的颗粒蛭石，以及分散很细的陶土，如高岭土，水合白土，膨润土。这些填料通过喷雾或同有效成分混合制成除草颗粒剂。
本发明的粒剂组合物中，每100份重量陶土中可含活性组份约0.1-30重量份，每100份重量颗粒陶土中可含表面活性剂约0-5重量份。
本发明组合物还可以含有其它添加剂，如肥料，其它除草剂，其它杀虫剂，安全剂以及作为助剂或与前面所述的助剂联合使用的类似物质。与本发明中有效成分联合使用的化学试剂包括，例如三嗪、脲、氨基甲酸酯，乙酰胺、N-乙酰苯胺、尿嘧啶、乙酸或苯酚衍生物，硫代氨基甲酸酯、三唑、苯甲酸、腈、二苯醚和类似化合物如氮/硫杂环衍生物2-氯-4-乙基氨基-6-异丙基氨基-S-三嗪2-氯-4，6-二(异丙氨基)-S-三嗪2-氯-4，6-二(乙基氨基)-S-三嗪3-异丙基-1H-2，1，3-苯并噻二嗪-4-(3H)-酮2，2-二氧化物3-氨基-1，2，4-三唑6，7-二氢二吡啶并(1，2-2′，1′-C)-吡嗪鎓(Pyrazidiinium)盐5-溴-3-异丙基-6-甲基尿嘧啶1，1′-二甲基-4，4′-联吡啶鎓2-(4-异丙基-4-甲基-5-氧-2-咪唑啉-2-基)-3-喹啉羧酸2-(4-异丙基-4-甲基-5-氧-2-咪唑啉-2-基)尼古丁酸异丙基胺盐6-(4-异丙基-4-甲基-5-氧-2-咪唑啉-2-基)-m-苯甲酸甲酯，和2-(4-异丙基-4-甲基-5-氧-2-咪唑啉-2-基)-P-苯甲酸甲酯。
脲N-(4-氯苯氧基)苯基-N，N-二甲基脲，N，N-二甲基-N′-(3-氯-4-甲基苯基)脲3-(3，4-二氯苯基)-1，1-二甲基脲1，3-二甲基-3-(2-苯并噻唑基)脲3-(P-氯苯基)-1，1-二甲基脲1-丁基-3-(3，4-二氯苯基)-1-甲基脲2-氯-N〔(4-甲氧基-6-甲基-1，3，5-三嗪-2-基)氨基羧基〕-苯磺酰胺2-(((((4，6-二甲基-2-吡啶基)氨基)羰基)氨基)磺酰基)苯甲酸甲酯2-〔甲基2-(((((4，6-二甲基-2-吡啶基)氨基)羰基)氨基)磺酰基)〕苯甲酸乙酯甲基-2(((4，6-二甲氧基吡啶-2-基)氨基羰基)氨基磺酰甲基)苯甲酸酯2-(((((4-甲氧基-6-甲基-1，3，5-三嗪-2-基)氨基)羰基)氨基)磺酰基)苯甲酸甲酯氨基甲酸酯/硫代氨基甲酸酯二乙基二硫代氨基甲酸2-氯烯丙酯S-(4-氯苯甲基)N，N-二乙基硫代氨基甲酸酯N-3(-氯苯基)氨基甲酸异丙酯N，N-二异丙基硫代氨基甲酸S-2，3-二氯烯丙酯
S-N，N-二丙基硫代氨基甲酸酯N，N-二丙基硫代氨基甲酸S-丙酯S-2，3，3-三氯烯丙基-N，N-二异丙基硫代氨基甲酸酯。
乙酰胺/乙酰苯胺/苯胺/酰胺2-氯-N，N-二烯丙基乙酰胺N，N-二甲基-2，2-二苯基乙酰胺N-(2，4-二甲基-5-〔〔〔(三氟甲基)磺酰基〕氨基〕苯基〕乙酰胺N-异丙基-2-氯乙酰苯胺2′，6′-二乙基-N-甲氧基甲基-2-氯乙酰苯胺2′-甲基-6′-乙基-N-(2-甲氧丙-2-基)-2-氯乙酰苯胺α，α，α-三氟-2，6-二硝基-N，N-二丙基-P-甲苯胺N-(1，1-二甲基丙炔基)-3，5-二氯苯甲酰胺酸/酯/醇2，2-二氯丙酸2-甲基-4-氯苯氧乙酸2，4-二氯苯氧乙酸甲基-2-〔4-(2，4-二氯苯氧基)苯氧基〕丙酸酯3-氨基-2，5-二氯苯甲酸2-甲氧基-3，6-二氯苯甲酸2，3，6-三氯苯基乙酸
N-1-萘基邻氨甲酰苯甲酸5-〔2-氯-4-(三氟甲基)苯氧基〕-2-硝基苯甲酸钠4，6-二硝基-0-仲-丁基苯酚N-(膦酰基甲基)甘氨酸及其盐(R)-2-〔4-〔(5-(三氟甲基)-2-吡啶基)氧〕苯氧基〕丙酸丁酯醚2，4，-二氯苯基-4-硝基苯基醚2-氯-δ，δ，δ-三氟-P-甲苯基-3-乙氧基-4-硝基二苯基醚5-(2-氯-4-三氧甲基苯氧基)-N-甲基磺酰基-2-硝基苯甲酰胺5-〔2-氯-4-(三氟甲基)苯氧基〕-2-硝基苯甲酸1′-(羰乙氧基)乙酯其它化合物2，6-二氯苯基氰甲胂酸单钠盐甲胂酸二钠盐2-(2-氯苯基)甲基-4，4-二甲基-3-异噁唑烷酮(isoxazolidinone)1-甲基-4(1-甲基乙基)-2-(2-甲基苯基甲氧基)-7-噁二环(2，2，1)庚烷，外型异构体。
与活性成分结合的肥料包括，例如硝酸铵尿素，钾碱和过磷酸盐。其它有用的添加物质包括从植物根得到或产生的有机产物，如堆肥，粪，腐殖质，沙基和类似物质。
上述类型除草剂的配制，以下述的几个具体实例叙述I.乳油重量百分数A.实施例序号3化合物 11.0复合有机磷酸游离酸或芳族或脂肪族疏水碱(例如，GAFAC RE-610，GAF公司注册商标) 5.59聚氧乙烯/聚氧丙烯与丁醇嵌段共聚物(例如Tergitol XH，UnionCarbide公司注册商标) 1.11苯酚 5.34单氯苯 76.96100.00B.实施例序号14的化合物 25.0芳族或脂肪族疏水碱的有机磷酸络合物游离酸(例如GAFAC RE-610) 5.00聚氧乙烯/聚氧丙烯与丁醇的嵌段共聚物(例如Tergitol XH) 1.60苯酚 4.75
单氯苯 63.65100.00Ⅱ悬浮剂重量百分数A.实施例序号11的化合物 25.0甲基纤维素 0.3硅气凝胶 1.5木质素磺酸钠 3.5N-甲基-N-油基氨基乙磺酸钠 2.0水 67.7100.0B实施例序号18的化合物 45.0甲基纤维素 0.3硅气凝胶 1.5木质素磺酸钠 3.5N-甲基-N-油基氨基乙酸钠 2.0水 47.7100.0Ⅲ.可湿粉剂重量百分数A.实施例序号5的化合物 25.0木质素磺酸钠 3.0N-甲基-N-油基-氨基乙酸钠 1.0
无定形硅(合成) 71.0100.0B.实施例13化合物 80.00二辛基磺酰琥珀酸钠 1.25木质素磺酸钙 2.75无定形硅(合成) 16.00100.00C.实施例序号6化合物 10.0木质素磺酸钠 3.0N-甲基-N-油基-氨基乙酸钠 1.0高岭土 86.0100.0Ⅳ.粉剂重量百分数A.实施例序号14的化合物 2.0硅镁土 98.0100.0B.实施例序号10的化合物 60.0蒙脱土 40.0100.0C.实施例序号9的化合物 30.0膨润土 69.0亚乙基二醇 1.0100.0
D.实施例序号3的化合物 1.0硅藻土 99.0100.0Ⅴ.粒剂 重量百分数A.实施例序号2的化合物 15.0硅镁土颗粒(20/40目) 85.0100.0B.实施例序号10化合物 30.0硅藻土(20/40目) 70.0100.0C.实施例序号12化合物 1.0亚乙基二醇 5.0亚甲蓝 0.1叶蜡石 93.9100.0D.实施例序号16化合物 5.0叶蜡石(20/40) 95.0100.0根据本发明操作时，可把有效量的本发明化合物施用于含有种子或植物无性繁殖体的土壤，或以任何常规的方式与土壤介质结合。可采用常规的方法，例如动力喷粉器，吊杆和手动喷雾器以及喷雾喷粉器，把液体和固体颗粒组合物施用于土壤。由于组合物在低剂量即有效，所以也可以通过飞机喷粉或喷雾施用。使用活性成分的准确量取决于各种因素，包括作物品种和它们的生长阶段，土壤的类型和条件，降雨量和采用化合物的种类。较好是，若苗前施用或土壤施药，通常采用的剂量大约为0.02至大约11.2kg/ha，优选大约0.1至大约5.60kg/ha。在某些情况下可使用较高或较低量。通过本说明书，及包括上述的实施例，本领域的技术人员可以容易地确定在各种特定的情况下的适当施用量。
所采用的“土壤”一词，广义地包括如Webster′s New Internation Dictonary，Second Edition Unabridged，(1961)所定义的所有常规的“土壤”。因此，该术语指任何能使植物生根和生长的物质和介质，它们不仅包括土壤也包括堆肥、粪、湿粪、腐殖质、泡沫、淤泥、泥浆、陶粘土、沙土、和类似物。
尽管对本发明的描述关系到特殊改进，但这些详细内容不构成对本发明的限制。
权利要求
1.一种由下式表达的化合物
其中A和B之一选自由氟化甲基和氯氟化甲基组成的一组基团，而另一个选自由氟化甲基、氯氟化甲基、氯化甲基、碘化甲基、链烯基和低级烷基组成的一组基团；E选自由烷基、链烯基、环烷基、环烷基烷基、卤代烷基和烷基硫代烷基组成的一组基团，G选自由羧酸基块及其烷基酯、烷基硫酯、链烯基酯、酰胺、腈、吡啶硫酯、苯甲酰胺以及氯苯酰胺衍生物组成的一组基团，或者与D相同；D选自由(四氢-2(2H)-吡喃-2-亚基)氨基、(二氢-2(3H)-亚呋喃基)氨基、(二氢-2(3H)-亚噻吩基)氨基、(2-亚噻唑烷基)氨基、(1，3-氧硫杂戊环(Oxathiolan)-2-亚基)氨基、-(2-亚吗啉基)氨基、(1，4-二噻烷-2-亚基)氨基、(1，3-氧硫杂环己烷-2-亚基)氨基、(1，3-二氧戊环-2-亚基)氨基和(2-亚吡咯烷基)氨基组成的一组基团，它们可以在环部分任意地被一个或多个选自烷基、卤素、亚烷基、羟基、烷氧基、烷硫基、卤代烷基和烷基磺酰基的基团取代。
2.按照权利要求1的化合物，其中D是(二氢-2(3H)-亚呋喃基)氨基。
3.按照权利要求2的化合物，其中A和B之一是三氟甲基，而另一个是二氟甲基。
4.按照权利要求3的化合物，其中G选自由甲氧羰基、乙氧羰基、2-丙氧羰基和甲硫羰基组成的一组基团。
5.按照权利要求4的化合物，其中E选自由2-甲基丙基、环丙甲基和环丁基组成的一组基团。
6.按照权利要求5的化合物，其中D的环部分在3-位被由甲基、甲硫基、氟、氯和溴组成的一组基团之一取代。
7.按照权利要求6的化合物，其中B是三氟甲基。
8.按照权利要求7的化合物，其中D的环部分在3-位被甲基取代，G是甲氧羰基，而E是2-甲基丙基。
9.一种含有载体并用下式表示的化合物作为活性成分的除莠组合物
其中A和B之一选自由氟化甲基和氯氟化甲基组成的一组基团，而另一个选自由氟化甲基，氯氟化甲基、氯化甲基，碘化甲基、链烯基和低级烷基组成的一组基团;E选自由烷基、链烯基、环烷基、环烷基烷基、卤代烷基和烷基硫代烷基组成的一组基团;G选自由羧酸基块及其烷基酯、烷基硫酯、链烯基酯、酰胺、腈、吡啶硫酯、苯甲酰胺以及氯苯酰胺衍生物组成的一组基团，或者与D相同;D选自由(四氨-2(H)-吡喃-2-亚基)氨基、(二氢-2(3H)-亚呋喃基)氨基、(二氢-2(3H)-亚噻吩基)氨基、(2-亚噻唑烷基)氨基、(1，3-氧硫杂戊环(Oxathiolan)-2-亚基)氨基、(2-亚吗啉基)氨基、(1，4-二噻烷-2-亚基)氨基、(1，3-氧硫杂环己烷-2-亚基)氨基、(1，3-二氧戊环-2-亚基)氨基和(2-亚吡咯烷基)氨基，它们可以在环部分任意被一个或多个选自烷基、卤素、亚烷基、羟基、烷氧基、烷硫基、卤代烷基和烷基磺酰基的基团取代。
10.按照权利要求9的组合物，其中D是(二氢-2(3H)-亚呋喃基)氨基。
11.按照权利要求10的组合物，其中A和B之一是三氟甲基，并且另一个是二氟甲基。
12.按照权利要求11的组合物，其中G选自由甲氧羰基、乙氧羰基、2-丙氧羰基和甲硫羰基组成的一组基团。
13.按照权利要求12的组合物，其中E选自由2-甲丙基、环丙甲基和环丁基组成的一组基团。
14.按照权利要求13的组合物，其中D的环部分在3-位被由甲基、甲硫基、氟、氯和溴组成的一组基团之一取代。
15.按照权利要求14的组合物，其中B是三氟甲基。
16.按照权利要求15的组合物，其中D的环部分在3-位被甲基取代，G是甲氧羰基，E是2-甲丙基。
17.一种抑制不希望的植物的方法，包括向植物所在地施用有效量的由下式表示的化合物
其中A和B之一选自由氟化甲基和氯氟化甲基组成的一组基团。而另一个选自由氟化甲基、氯氟化甲基、氯化甲基、碘化甲基、链烯基和低级烷基组成的一组基团;E选自由烷基、链烯基、环烷基、环烷基烷基、卤代烷基和烷基硫代烷基组成的一组基团;G选自由羧酸基块及其烷基酯、烷基硫酯，链烯基酯、酰胺、腈、吡啶硫酯、苯甲酰胺以及氯苯酰胺衍生物组成的一组基团，或者与D相同;而D选自由(四氢-2(H)-吡喃-2-亚基)氨基、(二氢-2(3H)-亚呋喃基)氨基、(二氢-2(3H)-亚噻吩基)氨基、(2-亚噻唑烷基)氨基、(1，3-氧硫杂戊环(Oxathiolan)-2-亚基)氨基、(2-亚吗啉基)氨基、(1，4-二噻烷-2-亚基)氨基、(1，3-氧硫杂环己烷-2-亚基)氨基、(1，3-二氧戊环-2-亚基)氨基和(2-亚吡咯烷基)氨基、它们可以在环部分任意地被一个或多个选自烷基、卤素、亚烷基、羟基、烷氧基、烷硫基、卤代烷基和烷基磺酰基的基团取代。
18.按照权利要求17的方法，其中D是(二氢-2(3H)-亚呋喃基)氨基。
19.按照权利要求18的方法，其中A和B之一是三氟甲基，而另一个是二氟甲基。
20.按照权利要求19的方法，其中G选自由甲氧羰基、乙氧羰基、2-丙氧羰基和甲硫羰基组成的一组基团。
21.按照权利要求20的方法，其中E选自由2-甲丙基、环丙甲基和环丁基组成的一组基团。
22.按照权利要求21的方法，其中D的环部分在3-位被由甲基、甲硫基、氟、氯和溴组成的一组基团之一取代。
23.按照权利要求22的方法，其中B是三氟甲基。
24.按照权利要求23的方法，其中D的环部分在3-位被甲基取代，G是甲氧羰基，而E是2-甲丙基。
全文摘要
本发明公开一类有效的除莠剂以及除莠剂中间体，其为具有5-《亚(杂环)基》氨基取代基的2-或6-氟甲基-3-吡啶羧酸酯衍生物。
文档编号C07D405/04GK1053428SQ9110073
公开日1991年7月31日 申请日期1990年12月21日 优先权日1989年12月27日
发明者什里哈·G·黑迪, 李联芳, 罗伯特·D·布赖恩 申请人:孟山都公司
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