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2021-02-02 13:02:10|
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起点商标网 专利名称：制备5－羧戊基－三苯基溴化膦的方法
技术领域：
本发明涉及一种用于治疗局部神经痛的新药的中间体，属于制备5-羧戊基-三苯基溴化膦的方法。
上述所说的氢卤酸和ε-己内酯的重量混合比为2∶1～2.5∶1；浓硫酸和ε-己内酯的重量比是0.5∶1～0.3∶1；惰性气体为氮气；溶剂为芳香烃类、脂肪烃类、卤代烃类、醚类或酮类；其中溶剂的一些具体实例是芳香烃类苯、甲苯和二甲苯；脂肪烃类己烷和庚烷；卤代烃类二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、1-氯代丁烷和氯苯；醚类二乙醚、叔丁甲醚和四氢呋喃；酮类甲乙酮和甲异丁酮。
6-卤己酸与溶剂的重量份数比是1∶0.5～100份，优选为1∶1～30份。
本发明的有益效果是由于该制备5-羧戊基-三苯基溴化膦的方法采用了廉价易得的原料、试剂，设备简单，实现了水解溴化一步完成，大大降低了生产成本；且反应条件温和，产率高，可实现工业化生产。
6-卤己酸可以很容易地在工业上获得，且产量较好。
在式(2)中，X代表卤素，如Cl、Br等，优选X为Br。
在式(4)中，X代表卤素，如Cl、Br等，优选X为Br。
将具有通式(4)的6-卤己酸溶剂相中加入溶剂，加热共沸并蒸馏除水，以获得较好的5-羧戊基-三苯基溴化膦的产率；水除尽后降温至50℃～140℃，优选温度为80℃～120℃，将惰性气体氮气加入到反应釜内，使氮气充满反应釜并排出反应釜内的空气，再加入三苯基膦，使6-卤己酸溶剂相和三苯基膦的反应在惰性气体保护的条件下，在溶剂中进行，1小时内加热升温至回流温度，反应12小时后，冷却至室温，离心，干燥，制得5-羧戊基-三苯基溴化膦。
本发明方法优选在保护气存在下，在以下的一种或多种混合的有机溶剂中进行芳香烃类；脂肪烃类；卤代烃类；醚类；酮类。6-卤己酸与溶剂的重量份数比是1份重量的6-卤己酸用0.5～100份重量的溶剂，优选溶剂的重量份数是1～30份。
溶剂的一些具体实例是芳香烃类苯、甲苯和二甲苯；脂肪烃类己烷和庚烷；卤代烃类二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、1-氯代丁烷和氯苯；醚类二乙醚、叔丁甲醚和四氢呋喃；酮类甲乙酮和甲异丁酮。
B)6-卤己酸溶剂相与三苯基膦反应把步骤A)中制备的有机溶剂相加入150g二甲苯，加热共沸并蒸馏除水，水除尽后降温至80℃～100℃；向反应瓶内冲入氮气，排除瓶内的所有空气，然后加入20g三苯基膦，1小时内加热升温至回流温度，反应12小时后，冷却至室温，离心，干燥，得33g5-羧戊基-三苯基溴化膦(产率为82％)。
B)6-卤己酸溶剂相与三苯基膦反应把步骤A)中制备的有机溶剂相加入3500g甲苯，加热共沸并蒸馏除水，水除尽后降温至80℃～100℃；向反应瓶内冲入氮气，排除瓶内的所有空气，然后加入250g三苯基膦，1小时内加热升温至回流温度，反应12小时后，冷却至室温，离心，干燥，得350g5-羧戊基-三苯基溴化膦(产率为85％)。实施例3 A)6-卤己酸的制备将500g具有通式(2)的HBr及200g具有通式(3)的ε-己内酯在反应瓶内混合并冷却至5℃～10℃，取100g浓硫酸向反应瓶内滴加，控制反应瓶内的温度在20℃～30℃。滴加完毕，在该温度保持4小时，然后再升温到回流，反应4～7小时，冷却后加入2000g甲苯，形成有机层，用水洗涤有机层PH值至5～7，制备出6-卤己酸溶剂相。
B)6-卤己酸溶剂相与三苯基膦反应把步骤A)中制备的有机溶剂相加入5000g甲苯，加热共沸并蒸馏除水，水除尽后降温至80℃～100℃；向反应瓶内冲入氮气，排除瓶内的所有空气，然后加入80g三苯基膦，1小时内加热升温至回流温度，反应12小时后，冷却至室温，离心，干燥，得3110g5-羧戊基-三苯基溴化膦(产率为82.7％)。
权利要求
1.一种制备具有式(1)的5-羧戊基-三苯基溴化膦的方法， 其特征在于首先，将氢卤酸和ε-己内酯按一定的重量比混合，加入到反应釜中，冷却至5℃～10℃，然后，滴加一定量的用作催化剂的浓硫酸，使反应釜内的温度保持在20℃～30℃，滴加完毕；保持该温度4小时后，再升温到回流，反应4～7小时，冷却后加入溶剂，形成有机层，用水洗涤有机层PH值至5～7，制备出6-卤己酸溶剂相；再将制备出的6-卤己酸溶剂相中加入溶剂，加热共沸并蒸馏除水，水除尽后降温至50℃～140℃，然后，将惰性气体加入反应釜中，再加入三苯基膦，使6-卤己酸溶剂相和三苯基膦的反应在惰性气体保护的条件下，在溶剂中进行，1小时内加热升温至回流温度，反应12～15小时后，冷却至室温，离心，干燥，制得5-羧戊基-三苯基溴化膦。
2.根据权利要求1所述的一种制备5-羧戊基-三苯基溴化膦的方法，其特征在于6-卤己酸为6-溴己酸。
3.根据权利要求1所述的一种制备5-羧戊基-三苯基溴化膦的方法，其特征在于氢卤酸和ε-己内酯的重量混合比为2∶1～2.5∶1。
4.根据权利要求1所述的一种制备5-羧戊基-三苯基溴化膦的方法，其特征在于浓硫酸和ε-己内酯的重量比是0.5∶1～0.3∶1。
5.根据权利要求1所述的一种制备5-羧戊基-三苯基溴化膦的方法，其特征在于惰性气体为氮气。
6.根据权利要求1所述的一种制备5-羧戊基-三苯基溴化膦的方法，其特征在于溶剂为芳香烃类、脂肪烃类、卤代烃类、醚类或酮类。
7.根据权利要求5所述的一种制备5-羧戊基-三苯基溴化膦的方法，其特征在于芳香烃类溶剂包括苯、甲苯或二甲苯。
8.根据权利要求5所述的一种制备5-羧戊基-三苯基溴化膦的方法，其特征在于脂肪烃类溶剂包括己烷或庚烷。
9.根据权利要求5所述的一种制备5-羧戊基-三苯基溴化膦的方法，其特征在于卤代烃类溶剂包括二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、1-氯代丁烷或氯苯。
10.根据权利要求5所述的一种制备5-羧戊基-三苯基溴化膦的方法，其特征在于醚类溶剂包括二乙醚、叔丁甲醚或四氢呋喃。
11.根据权利要求5所述的一种制备5-羧戊基-三苯基溴化膦的方法，其特征在于酮类溶剂包括甲乙酮或甲异丁酮。
12.根据权利要求5所述的一种制备5-羧戊基-三苯基溴化膦的方法，其特征在于6-卤己酸与溶剂的重量份数比是1∶0.5～100份。
全文摘要
本发明涉及一种制备5－羧戊基－三苯基溴化膦的方法。解决了制备治疗局部神经痛的新药的中间体所用原料成本高的问题。其特征在于将氢卤酸和ε－己内酯按一定的重量比混合，加入到反应釜中并冷却；然后，滴加浓硫酸，再升温至回流，冷却后加入溶剂，形成有机层，用水洗涤有机层，制备出6－卤己酸溶剂相；再向该溶剂相中加入溶剂，并将其内的水除尽后降温；然后，将惰性气体加入反应釜中，再加入三苯基膦，使6－卤己酸溶剂相和三苯基膦进行反应，制得5－羧戊基－三苯基溴化膦。该方法实现了水解溴化一步完成，反应条件温和，产品收率高，可实现工业化生产。
文档编号C07F9/00GK1429829SQ0310030
公开日2003年7月16日 申请日期2003年1月13日 优先权日2003年1月13日
发明者马志强, 杨明庆, 王俊峰, 朱雪峰, 孙俊亮 申请人:大庆开发区新世纪精细化工有限公司
技术领域：
本发明涉及一种用于治疗局部神经痛的新药的中间体，属于制备5-羧戊基-三苯基溴化膦的方法。
上述所说的氢卤酸和ε-己内酯的重量混合比为2∶1～2.5∶1；浓硫酸和ε-己内酯的重量比是0.5∶1～0.3∶1；惰性气体为氮气；溶剂为芳香烃类、脂肪烃类、卤代烃类、醚类或酮类；其中溶剂的一些具体实例是芳香烃类苯、甲苯和二甲苯；脂肪烃类己烷和庚烷；卤代烃类二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、1-氯代丁烷和氯苯；醚类二乙醚、叔丁甲醚和四氢呋喃；酮类甲乙酮和甲异丁酮。
6-卤己酸与溶剂的重量份数比是1∶0.5～100份，优选为1∶1～30份。
本发明的有益效果是由于该制备5-羧戊基-三苯基溴化膦的方法采用了廉价易得的原料、试剂，设备简单，实现了水解溴化一步完成，大大降低了生产成本；且反应条件温和，产率高，可实现工业化生产。
6-卤己酸可以很容易地在工业上获得，且产量较好。
在式(2)中，X代表卤素，如Cl、Br等，优选X为Br。
在式(4)中，X代表卤素，如Cl、Br等，优选X为Br。
将具有通式(4)的6-卤己酸溶剂相中加入溶剂，加热共沸并蒸馏除水，以获得较好的5-羧戊基-三苯基溴化膦的产率；水除尽后降温至50℃～140℃，优选温度为80℃～120℃，将惰性气体氮气加入到反应釜内，使氮气充满反应釜并排出反应釜内的空气，再加入三苯基膦，使6-卤己酸溶剂相和三苯基膦的反应在惰性气体保护的条件下，在溶剂中进行，1小时内加热升温至回流温度，反应12小时后，冷却至室温，离心，干燥，制得5-羧戊基-三苯基溴化膦。
本发明方法优选在保护气存在下，在以下的一种或多种混合的有机溶剂中进行芳香烃类；脂肪烃类；卤代烃类；醚类；酮类。6-卤己酸与溶剂的重量份数比是1份重量的6-卤己酸用0.5～100份重量的溶剂，优选溶剂的重量份数是1～30份。
溶剂的一些具体实例是芳香烃类苯、甲苯和二甲苯；脂肪烃类己烷和庚烷；卤代烃类二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、1-氯代丁烷和氯苯；醚类二乙醚、叔丁甲醚和四氢呋喃；酮类甲乙酮和甲异丁酮。
B)6-卤己酸溶剂相与三苯基膦反应把步骤A)中制备的有机溶剂相加入150g二甲苯，加热共沸并蒸馏除水，水除尽后降温至80℃～100℃；向反应瓶内冲入氮气，排除瓶内的所有空气，然后加入20g三苯基膦，1小时内加热升温至回流温度，反应12小时后，冷却至室温，离心，干燥，得33g5-羧戊基-三苯基溴化膦(产率为82％)。
B)6-卤己酸溶剂相与三苯基膦反应把步骤A)中制备的有机溶剂相加入3500g甲苯，加热共沸并蒸馏除水，水除尽后降温至80℃～100℃；向反应瓶内冲入氮气，排除瓶内的所有空气，然后加入250g三苯基膦，1小时内加热升温至回流温度，反应12小时后，冷却至室温，离心，干燥，得350g5-羧戊基-三苯基溴化膦(产率为85％)。实施例3 A)6-卤己酸的制备将500g具有通式(2)的HBr及200g具有通式(3)的ε-己内酯在反应瓶内混合并冷却至5℃～10℃，取100g浓硫酸向反应瓶内滴加，控制反应瓶内的温度在20℃～30℃。滴加完毕，在该温度保持4小时，然后再升温到回流，反应4～7小时，冷却后加入2000g甲苯，形成有机层，用水洗涤有机层PH值至5～7，制备出6-卤己酸溶剂相。
B)6-卤己酸溶剂相与三苯基膦反应把步骤A)中制备的有机溶剂相加入5000g甲苯，加热共沸并蒸馏除水，水除尽后降温至80℃～100℃；向反应瓶内冲入氮气，排除瓶内的所有空气，然后加入80g三苯基膦，1小时内加热升温至回流温度，反应12小时后，冷却至室温，离心，干燥，得3110g5-羧戊基-三苯基溴化膦(产率为82.7％)。
权利要求
1.一种制备具有式(1)的5-羧戊基-三苯基溴化膦的方法， 其特征在于首先，将氢卤酸和ε-己内酯按一定的重量比混合，加入到反应釜中，冷却至5℃～10℃，然后，滴加一定量的用作催化剂的浓硫酸，使反应釜内的温度保持在20℃～30℃，滴加完毕；保持该温度4小时后，再升温到回流，反应4～7小时，冷却后加入溶剂，形成有机层，用水洗涤有机层PH值至5～7，制备出6-卤己酸溶剂相；再将制备出的6-卤己酸溶剂相中加入溶剂，加热共沸并蒸馏除水，水除尽后降温至50℃～140℃，然后，将惰性气体加入反应釜中，再加入三苯基膦，使6-卤己酸溶剂相和三苯基膦的反应在惰性气体保护的条件下，在溶剂中进行，1小时内加热升温至回流温度，反应12～15小时后，冷却至室温，离心，干燥，制得5-羧戊基-三苯基溴化膦。
2.根据权利要求1所述的一种制备5-羧戊基-三苯基溴化膦的方法，其特征在于6-卤己酸为6-溴己酸。
3.根据权利要求1所述的一种制备5-羧戊基-三苯基溴化膦的方法，其特征在于氢卤酸和ε-己内酯的重量混合比为2∶1～2.5∶1。
4.根据权利要求1所述的一种制备5-羧戊基-三苯基溴化膦的方法，其特征在于浓硫酸和ε-己内酯的重量比是0.5∶1～0.3∶1。
5.根据权利要求1所述的一种制备5-羧戊基-三苯基溴化膦的方法，其特征在于惰性气体为氮气。
6.根据权利要求1所述的一种制备5-羧戊基-三苯基溴化膦的方法，其特征在于溶剂为芳香烃类、脂肪烃类、卤代烃类、醚类或酮类。
7.根据权利要求5所述的一种制备5-羧戊基-三苯基溴化膦的方法，其特征在于芳香烃类溶剂包括苯、甲苯或二甲苯。
8.根据权利要求5所述的一种制备5-羧戊基-三苯基溴化膦的方法，其特征在于脂肪烃类溶剂包括己烷或庚烷。
9.根据权利要求5所述的一种制备5-羧戊基-三苯基溴化膦的方法，其特征在于卤代烃类溶剂包括二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、1-氯代丁烷或氯苯。
10.根据权利要求5所述的一种制备5-羧戊基-三苯基溴化膦的方法，其特征在于醚类溶剂包括二乙醚、叔丁甲醚或四氢呋喃。
11.根据权利要求5所述的一种制备5-羧戊基-三苯基溴化膦的方法，其特征在于酮类溶剂包括甲乙酮或甲异丁酮。
12.根据权利要求5所述的一种制备5-羧戊基-三苯基溴化膦的方法，其特征在于6-卤己酸与溶剂的重量份数比是1∶0.5～100份。
全文摘要
本发明涉及一种制备5－羧戊基－三苯基溴化膦的方法。解决了制备治疗局部神经痛的新药的中间体所用原料成本高的问题。其特征在于将氢卤酸和ε－己内酯按一定的重量比混合，加入到反应釜中并冷却；然后，滴加浓硫酸，再升温至回流，冷却后加入溶剂，形成有机层，用水洗涤有机层，制备出6－卤己酸溶剂相；再向该溶剂相中加入溶剂，并将其内的水除尽后降温；然后，将惰性气体加入反应釜中，再加入三苯基膦，使6－卤己酸溶剂相和三苯基膦进行反应，制得5－羧戊基－三苯基溴化膦。该方法实现了水解溴化一步完成，反应条件温和，产品收率高，可实现工业化生产。
文档编号C07F9/00GK1429829SQ0310030
公开日2003年7月16日 申请日期2003年1月13日 优先权日2003年1月13日
发明者马志强, 杨明庆, 王俊峰, 朱雪峰, 孙俊亮 申请人:大庆开发区新世纪精细化工有限公司
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