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2021-02-02 13:02:42|
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起点商标网 专利名称：新的胆碱酯酶抑制剂三环—环胺的制作方法
技术领域：
本发明涉及下式(Ⅰ)的三环-环胺及其可药用盐。式(Ⅰ)化合物是胆碱脂酶的抑制剂，在提高患有痴呆症和阿尔茨海默氏疾病病人的记忆力方面很有用处。
阿尔茨海默氏疾病与基底前脑中似副交感神经退化有关，似副交感神经在识别功能(包括记忆)上起着重要作用(Baker et al.，Drug Development Research，12，163-195，1988)。这种退化的结果，患有这种病的病人，其乙酰胆碱的合成、胆碱乙酰化酶的活性、乙酰胆碱酯酶的活性和胆碱的吸收明显降低。
已知乙酰胆碱酯酶抑制剂在增强胆碱能方面很有效，并能用于改进阿尔茨海默氏病人的记忆。通过抑制乙酰胆碱酯酶，这些化合物可增加大脑中的神经传递质乙酰胆碱的水平，因此增强记忆力。Becker等人(同上)报道胆碱酯酶抑制的行为变化与预想的脑中乙酰胆碱水平峰相符。他们还讨论了三种已知乙酰胆碱脂酶抑制剂毒扁豆碱、敌百虫、和四氢氨基吖啶的效能。
本发明涉及下式化合物
其中P为
环A为苯并、噻吩并、吡啶并、吡嗪并、嘧啶并、呋喃并、苯并硒二唑并(Selenolo)或吡咯并;
R2为氢、(C1-C4)烷基、苄基、氟或氰基;
R3、R4、R5和R6各自独立地选自氢、(C1-C6)烷氧基、苄氧基、苯氧基、羟基、苯基、苄基、卤素、硝基、氰基、COOR9、CONHR9、NR9R10、NR9COR10、可用1-3个氟原子选择性取代的(C1-C6)烷基;SOpCH2-苯基(其中p为0、1或2);吡啶基甲氧基或噻吩基甲氧基;其中所述苯氧基、苄氧基、苯基和苄基中的苯基部分和所述吡啶甲氧基和噻吩甲氧基中的吡啶基部分和噻吩基部分可由1或2个取代基选择性取代，所述取代基选自囟素、(C1-C4)烷基、三氟甲基、(C1-C4)烷氧基、氰基、硝基和羟基;
或R2、R3、R4、R5和R6中的两个与相邻碳原子联接，并与所述相邻碳原子一起形成一个饱和的5员或6员环，该环中每个原子为碳，氮或氧(例如亚甲基二氧基或亚乙基二氧基或内酰胺环);
R9和R10各自独立地选自氢和(C1-C6)烷基、或NR9R10一起形成一个4-8员环，该环中的一个原子为氮，其它原子为碳、氧或氮，或NR9COR10一起形成一个4-8员的环内酰胺环;
G为碳或氮;
E为碳、氮、氧、硫、亚砜或砜;
B环中的曲虚线代表双键，所以B环有2个双键，D环中的曲虚线代表任选性双键，所以D环可含有1或2个双键;
每一条分别连接D环上R11、P所相连的碳原子和X的直虚线代表一个任选双键;
D环1-3位的任何碳原子当与羰基相邻时可以任选地被氮取代。该碳原子是在D环的1、2或3位，所以D环是一内酰胺环;
X为O、S、NOR1、氢或(C1-C6)烷基，附带条件是，只有当X所连接的D环成员是C，X是O、S或NOR1时，X以双键连到D环上;
R1为氢或(C1-C6)烷基;
q为一个1-2的整数;
当D环是内酰胺环时，n为1-3的整数，当D不是内酰胺环时，n为0-3的整数。
M为碳或氮;
L是苯基、苯基-(C1-C6)烷基、肉桂基、或吡啶基甲基，其中所述苯基和苯基-(C1-C6)烷基中的苯基部分可用1-3个取代基取代，所述取代基独立地选自(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)烷氧羰基、(C1-C4)烷基羰基或卤素;
R11为氢、卤素、羟基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基或氧;
R12和R13各自独立地选自氢、氟、羟基、乙酰氧基、甲磺酰氧基、甲苯磺酰氧基、(C1-C4)烷基和(C1-C4)烷氧基;或当R12和R13都与碳原子相连时，R12和R13可以和它们所连的碳原子一起形成一个三员、四员或五员环，所述环中的每个碳原子都是碳或氧。
R7和R8各自独立地选自氢、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基，该(C1-C6)烷氧基不与和氮相邻的碳原子连接)、(C1-C6)烷氧羰基和(C1-C6)烷基羰基;
或R8和R12和与之相连的碳原子一起形成含有4-7个碳原子的饱和碳环，其中所述碳原子中的一个用氧、氮或硫选择性置换。
条件如下
(a)当E是碳、氮、氧、硫、亚砜或砜时，G为碳;(b)当G为氮时，E是碳或氮;(c)当E和G都是氮，或G是碳、E是氧、硫、亚砜或砜时，没有R2;(d)D环1、2和3位上的每个碳原子可以以不超过一个双键结合;(e)当R11是氧时，它以双键结合到D环上，当R11不是氧时，它以单键结合到D环上;(f)当X和R11都为氧并分别以双链结合到D环的“1”位和“3”位碳原子上，或分别结合到D环的“3”位和“1”位碳原子上时，则D环的“2”位碳原子可以被氮置换;和(g)X被连到D环上与连接含p烃基取代基位置相邻的位置上。
本发明还涉及式(Ⅰ)化合物的可药用酸加成盐。所述可药用酸加成盐的实例有以下酸的加成盐盐酸、对-甲苯磺酸、富马酸、柠檬酸、琥珀酸、水杨酸、草酸、氢溴酸、磷酸、甲磺酸、酒石酸、二对甲苯酰酒石酸和扁桃酸。
本发明还涉及抑制胆碱酯酶的药用组合物，它包括式(Ⅰ)化合物或其可药用酸加成盐和一种可药用载体。
本发明还涉及抑制哺乳动物中胆碱酯酶的方法，它包括向哺乳动物施用抑制胆碱酯酶有效量的式(Ⅰ)化合物或其可药用的酸加成盐。
本发明还涉及在哺乳动物中增强记忆或治疗或预防阿尔茨海默氏疾病的方法，它包括向哺乳动物施用增强记忆或治疗或预防阿尔茨海默氏疾病有效量的式(Ⅰ)化合物或其可药用的酸加成盐。
本文所用术语“哺乳动物”包括人。
本文所用术语“卤素”包括氯、溴或氟。
本文所用术语“(C1-C4)烷基羰基”涉及下式的取代基
其中R7为(C1-C4)烷基。
本文所用术语“苯基羰基”涉及上面式(Ⅴ)的取代基，其中R7为苯基。
术语“(C1-C4)烷氧羰基”涉及上面式(Ⅴ)的取代基，其中R7为(C1-C4)烷氧基。
本文所用术语“(C1-C6)烷氧羰基”涉及上面式(Ⅴ)的取代基，其中R7为(C1-C6)烷氧基。
本文所用术语“(C1-C6)烷基羰基”涉及上面式(Ⅴ)的取代基，其中R7为(C1-C6)烷基。
本发明的优选化合物是上面式(Ⅰ)的化合物，其中E为碳或氮，G为氮，A环为苯并、吡啶并或噻吩并，R3、R4、R5和R6中的两个为氢，其余两个独立地选自氢、甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、苄氧基、羟基、甲苯氧基、氟、乙酰氧基、N-乙基氨基甲酰氧基、N-甲基氨基甲酰氧基;X为氧或硫，并连到D环“1”位的碳原子上，R2、R11、R12和R13都为氢，与P相连的烃链以单键或双键结合到D环上，P为
本发明的其它优选化合物为具有式(Ⅰ)的化合物，其中E为碳、氮、硫或氧，G为碳，A环为苯并、吡啶并或噻吩并，R3、R4、R5和R6中的两个为氢，其余两个独立地选自氢、甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、苄氧基、乙酰氧基、N-乙基氨基甲酰氧基、N-甲基氨基甲酰氧基、羟基、甲苯磺酰氧基和氟，X为氧或硫并连到D环“1”位的碳原子上，R2、R11、R12和R13都为氢，与P相连的烃链以单键或双键结合到D环上，P为
本发明特别优选的化合物为2，3-二氢-2-[[1-(苯甲基)-4-哌啶基]亚甲基]-1H-吡咯并[1，2-a]吲哚-1-酮;
2，3-二氢-7-甲氧基-2-[[1-(苯甲基)-4-哌啶基]亚甲基]-1H-吡咯并[1，2-a]吲哚-1-酮;
2，3-二氢-6，7-二甲氧基-2-[[1-(苯甲基)-4-哌啶基]亚甲基]-1H-吡咯并[1，2-a]吲哚-1-酮;
2，3-二氢-7-氟-2-[[1-(苯甲基)-4-哌啶基]亚甲基]-1H-吡咯并[1，2-a]吲哚-1-酮;
2，3-二氢-7-甲基-2-[[1-(苯甲基)-4-哌啶基]亚甲基]-1H-吡咯并[1，2-a]吲哚-1-酮;
2，3-二氢-6-甲基-2-[[1-(苯甲基)-4-哌啶基]亚甲基]-1H-吡咯并[1，2-a]吲哚-1-酮;
2，3-二氢-8-甲基-2-[[1-(苯甲基)-4-哌啶基]亚甲基]-1H-吡咯并[1，2-a]吲哚-1-酮;
2，3-二氢-6-甲氧基-2-[[1-(苯甲基)-4-哌啶基]亚甲基]-1H-吡咯并[1，2-a]吲哚-1-酮;
2，3-二氢-7-苄氧基-2-[[1-(苯甲基)-4-哌啶基]亚甲基]-1H-吡咯并[1，2-a]吲哚-1-酮;
2，3-二氢-7-乙氧基-2-[[1-(苯甲基)-4-哌啶基]亚甲基]-1H-吡咯并[1，2-a]吲哚-1-酮;
2，3-二氢-8-甲氧基-2-[[1-(苯甲基)-4-哌啶基]亚甲基]-1H-吡咯并[1，2-a]吲哚-1-酮;
2，3-二氢-7-对甲苯磺酰氧基-2-[[1-(苯甲基)-4-哌啶基]亚甲基]-1H-吡咯并[1，2-a]吲哚-1-酮;
2，3-二氢-2-[[1-(苯甲基)-4-哌啶基]甲基]-1H-吡咯并[1，2-a]吲哚-1-酮;
2，3-二氢-7-甲氧基-2-[[1-(苯甲基)-4-哌啶基]甲基]-1H-吡咯并[1，2-a]吲哚-1-酮;
2，3-二氢-7-氟-2-[[1-(苯甲基)-4-哌啶基]甲基]-1H-吡咯并[1，2-a]吲哚-1-酮;
2，3-二氢-6，7-二甲氧基-2-[[1-(苯甲基)-4-哌啶基]甲基]-1H-吡咯并[1，2-a]吲哚-1-酮;
2，3-二氢-9-甲基-2-[[1-(苯甲基)-4-哌啶基]甲基]-1H-吡咯并[1，2-a]吲哚-1-酮;
2，3-二氢-7-甲基-2-[[1-(苯甲基)-4-哌啶基]甲基]-1H-吡咯并[1，2-a]吲哚-1-酮;
2，3-二氢-6-甲基-2-[[1-(苯甲基)-4-哌啶基]甲基]-1H-吡咯并[1，2-a]吲哚-1-酮;
2，3-二氢-8-甲基-2-[[1-(苯甲基)-4-哌啶基]甲基]-1H-吡咯并[1，2-a]吲哚-1-酮;
2，3-二氢-6-甲氧基-2-[[1-(苯甲基)-4-哌啶基]甲基]-1H-吡咯并[1，2-a]吲哚-1-酮;
2，3-二氢-6-苄氧基-2-[[1-(苯甲基)-4-哌啶基]甲基]-1H-吡咯并[1，2-a]吲哚-1-酮;
2，3-二氢-7-乙氧基-2-[[1-(苯甲基)-4-哌啶基]甲基]-1H-吡咯并[1，2-a]吲哚-1-酮;
2，3-二氢-8-甲氧基-2-[[1-(苯甲基)-4-哌啶基]甲基]-1H-吡咯并[1，2-a]吲哚-1-酮;
2，3-二氢-7-甲苯磺酰氧基-2-[[1-(苯甲基)-4-哌啶基]甲基]-1H-吡咯并[1，2-a]吲哚-1-酮;
2，3-二氢-7-羟基-2-[[1-(苯甲基)-4-哌啶基]甲基]-1H-吡咯并[1，2-a]吲哚-1-酮;
2，3-二氢-2-甲基-7-甲氧基-2-[[1-(苯甲基)-4-哌啶基]甲基]-1H-吡咯并[1，2-a]吲哚-1-酮;
2，3-二氢-7-乙酰氧基-2-[[1-(苯甲基)-4-哌啶基]甲基]-1H-吡咯并[1，2-a]吲哚-1-酮;
2，3-二氢-1-氧-2-[[1-(苯甲基)-4-哌啶基]甲基]-1H-吡咯并[1，2-a]吲哚-7-醇，甲基氨基甲酸酯;
2，3-二氢-7-甲氧基-2-[[1-(苯甲基)-4-哌啶基]甲基]-1H-吡咯并[1，2-a]吲哚-1-硫酮;
2，3-二氢-7-甲基-2-[[1-(苯甲基)-4-哌啶基]甲基]-1H-吡咯并[1，2-a]吲哚-1-硫酮;
2，3-二氢-7-羟基-2-[[1-(苯甲基)-4-哌啶基]甲基]-1H-吡咯并[1，2-a]吲哚-1-硫酮;
1，2，3，4-四氢-2-[[1-(苯甲基)-4-哌啶基]甲基]-环戊[b]吲哚-1-酮;
1，2，3，4-四氢-2-[[1-(苯甲基)-4-哌啶基]亚甲基]-环戊[b]吲哚-3-酮;
1，2，3，4-四氢-4-甲基-2-[[1-(苯甲基)-4-哌啶基]亚甲基]-环戊[b]吲哚-3-酮;
1，2，3，4-四氢-5-甲氧基-2-[[1-(苯甲基)-4-哌啶基]亚甲基]-环戊[b]吲哚-3-酮;
1，2，3，4-四氢-6-甲氧基-2-[[1-(苯甲基)-4-哌啶基]亚甲基]-环戊[b]吲哚-3-酮;
1，2，3，4-四氢-8-甲氧基-2-[[1-(苯甲基-4-哌啶基]亚甲基]-环戊[b]吲哚-3-酮;
1，2，3，4-四氢-7-甲氧基-2-[[1-(苯甲基)-4-哌啶基]亚甲基]-环戊[b]吲哚-3-酮;
1，2，3，4-四氢-4-苄氧基-2-[[1-(苯甲基)-4-哌啶基]亚甲基]-环戊[b]吲哚-3-酮;
1，2，3，4-四氢-6，7-二甲氧基-2-[[1-(苯甲基)-4-哌啶基]亚甲基]-环戊[b]吲哚-3-酮;
1，2，3，4-四氢-6，7-二甲基-2-[[1-(苯甲基)-4-哌啶基]亚甲基]-环戊[b]吲哚-3-酮;
1，2，3，4-四氢-2-[[1-(苯甲基)-4-哌啶基]甲基]-环戊[b]吲哚-3-酮;
1，2，3，4-四氢-4-甲基-2-[[1-(苯甲基)-4-哌啶基]甲基]-环戊[b]吲哚-3-酮;
1，2，3，4-四氢-5-甲氧基-2-[[1-(苯甲基)-3-哌啶基]甲基]-环戊[b]吲哚-3-酮;
1，2，3，4-四氢-6-甲氧基-2-[[1-(苯甲基)-4-哌啶基]甲基]-环戊[b]吲哚-3-酮;
1，2，3，4-四氢-8-甲氧基-2-[[1-(苯甲基)-4-哌啶基]甲基]-环戊[b]吲哚-3-酮;
1，2，3，4-四氢-4-苄基-2-[[1-(苯甲基)-4-哌啶基]甲基]-环戊[b]吲哚-3-酮;
1，2，3，4-四氢-7-甲氧基-2-[[1-(苯甲基)-4-哌啶基]甲基]-环戊[b]吲哚-3-酮;
1，2，3，4-四氢-4-苯甲酰基-2-[[1-(苯甲基)-4-哌啶基]甲基]-环戊[b]吲哚-3-酮;
1，2，3，4-四氢-4-甲苯磺酰基-2-[[1-(苯甲基)-4-哌啶基]甲基]-环戊[b]吲哚-3-酮;
1，2，3，4-四氢-6，7-二甲氧基-2-[[1-(苯甲基)-4-哌啶基]甲基]-环戊[b]吲哚-3-酮;
1，2，3，4-四氢-6-羟基-2-[[1-(苯甲基)-4-哌啶基]甲基]-环戊[b]吲哚-3-酮;
1，2，3，4-四氢-7-羟基-2-[[1-(苯甲基)-4-哌啶基]甲基]环戊[b]吲哚-3-酮;
1，2，3，4-四氢-6，7-二甲基-2-[[1-(苯甲基)-4-哌啶基]甲基]-环戊[b]吲哚-3-酮;
1，2，3，4-四氢-4-甲基-2-[[1-(苯甲基)-4-哌啶基]甲基]-环戊[b]吲哚-3-硫酮;
1，2，3，4-四氢-5-甲氧基-2-[[1-(苯甲基)-4-哌啶基]甲基]-环戊[b]吲哚-3-硫酮;
1，2，3，4-四氢-6-甲氧基-2-[[1-(苯甲基)-4-哌啶基]甲基]-环戊[b]吲哚-3-硫酮;
1，2，3，4-四氢-8-甲氧基-2-[[1-(苯甲基)-4-哌啶基]甲基]-环戊[b]吲哚-3-硫酮;
1，2，3，4-四氢-7-甲氧基-2-[[1-(苯甲基)-4-哌啶基]甲基]-环戊[b]吲哚-3-硫酮;
1，2，3，4-四氢-6，7-甲氧基-2-[[1-(苯甲基)-4-哌啶基]甲基]-环戊[b]吲哚-3-硫酮;
1，2，3，4-四氢-6-羟基-2-[[1-(苯甲基)-4-哌啶基]甲基]-环戊[b]吲哚-3-硫酮;
1，2，3，4-四氢-7-羟基-2-[[1-(苯甲基)-4-哌啶基]甲基]-环戊[b]吲哚-3-硫酮;
1，2，3，4-四氢-6，7-二甲基-2-[[1-(苯甲基)-4-哌啶基]甲基]-环戊[b]吲哚-3-硫酮;
2，3-二氢-6-甲氧基-2-[[1-(苯甲基)-4-哌啶基]亚甲基]-1H-环戊[b](苯基[b]呋喃)-1-酮;
2，3-二氢-6-甲氧基-2-[[1-(苯甲基)-4-哌啶基]甲基]-1H-环戊[b](苯基[b]呋喃)-1-酮;
2，3-二氢-2-[[1-(苯甲基)-4-哌啶基]甲基]-1H-吡咯并[1，2-a]苯并咪唑-1-酮;
2，3-二氢-6-甲氧基-2-[[1-(苯甲基)-4-哌啶基]亚甲基]-1H-环戊[b](苯并[b]噻吩并)-1-酮;
2，3-二氢-6-甲氧基-2-[[1-(苯甲基)-4-哌啶基]甲基]-1H-环戊[b](苯并[b]噻吩并)-1-酮;
2，3-二氢-2-[[1-(苯甲基)-4-哌啶基]甲基]-1H-吡咯并[1，2-a](噻吩并[2，3-b]吡咯)-1-酮;
2，3-二氢-7-甲氧基-2-[[1-(苯甲基)-4-哌啶基]亚甲基]-1H-吡咯并[1，2-a](6-吖吲哚)-1-酮;
2，3-二氢-7-甲氧基-2-[[1-(苯甲基)-4-哌啶基]甲基]-1H-吡咯并[1，2-a](6-吖吲哚)-1-酮;
1，2，3，4-四氢-6-甲氧基-2-[[1-(苯甲基)-4-哌啶基]乙基]-吡咯并[3，4-b]吲哚-3-酮;
1，2，3，4-四氢-6-甲基-2-[[1-(苯甲基)-4-哌啶基]乙基]-吡咯并[3，4-b]吲哚-3-酮;
1，2，3，4-四氢-7-甲基-2-[[1-(苯甲基)-4-哌啶基]乙基]-吡咯并[3，4-b]吲哚-3-酮;
2，3-二氢-1-羟基-7-甲氧基-2-[[1-(苯甲基)-4-哌啶基]亚甲基]-1H-吡咯并[1，2-a]吲哚;
2，3-二氢-1-羟基-7-甲氧基-2-[[1-(苯甲基)-4-哌啶基]亚甲基]-1H-吡咯并[1，2-a]吲哚;
2，3-二氢-1-羟基-7-甲氧基-2-[[1-(苯甲基)-4-哌啶基]甲基]-1H-吡咯并[1，2-a]吲哚;
2，3-二氢-1-乙酰氧基-7-甲氧基-2-[[1-(苯甲基)-4-哌啶基]甲基]-1H-吡咯并[1，2-a]吲哚;
2，3-二氢-7-甲氧基-2-[[1-(苯甲基)-4-哌啶基]甲基]-1H-吡咯并[1，2-a]吲哚-1-肟;
式(Ⅰ)化合物可能有光学中心，因此可能出现不同的异构形式，本发明包括式(Ⅰ)化合物的所有异构体(包括其混合物)。
式(Ⅰ)化合物的制备和用于合成它们的某些起始物质在以下各反应方案中说明。在下面的反应方案和讨论中，式(Ⅰ)化合物由式Ⅰ-A、Ⅰ-B、Ⅰ-C等表示。除非另有说明，在下面的反应方案和讨论中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、A、B、C、D、E、G、P、n、q、p、M、N、L及曲虚线和直虚线如上所限定。
以下讨论中引用的所有文章、书、专利和专利申请都并入本文作为参考文献。
方案1
方案3
方案5
方案7
方案9
新的式(Ⅰ)化合物由具有下式的各种三环酮制备，
以下列出式(Ⅲ)的一些三环酮，分别由式(Ⅲ-A)至(Ⅲ-M)代表，接下来是得到这些三环酮的方法。
具有式(Ⅲ-A)的三环酮可以利用文献中记载的已知方法由式(Ⅵ)的化合物制备。
A环为苯并的式(Ⅵ)化合物可利用Fischer-Indole合成法(J.Chem.Soc.，7185(1965);J.Chem.Soc.，3499(1955);J.Chem.Soc.Trans.59，209(1891);Brian Robinson，The Fischer Indole Synthesis(1982))和Reissert合成法(Heterocyclic Compounds，3，18(1962);J.Am.Chem.Soc.，71，761(1949))制备。A环为吡啶并、吡嗪并或嘧啶并的式(Ⅵ)化合物可利用类似于Reissert合成法的方法制备(J.Med.Chem.，32，1272，(1989);J.Am.Chem.Soc.，87，3530(1965))。A环为苯并、噻吩并、呋喃并、苯并硒二唑并或吡咯并的式(Ⅵ)化合物，可如文献(Collect.Czech.Chem.Commun.，46，2564，(1981)，Can.J.Chem.，56，1429(1978)及J.Chem.Soc.Perkin Trans.I，931(1987))中所描述的方法制备。
式(Ⅲ-A)的三环酮可根据类似于文献(J.Med.Chem.，28，921(1985))所述的方法，由相应的式(Ⅵ)化合物合成。R2不为氢的那些式(Ⅲ-A)化合物也可根据类似于文献(Arch.Pharm.，308，779(1975))中所描述的方法，由相应的式(Ⅵ)化合物合成。
A环为苯并的式(Ⅲ-B)的三环酮可以利用由Fischer-Indole合成法(Heterocycles，12，913，(1979)，Khim-Farm Zh，USSR，23 229(1989);J.Org.Chem.，USSR(英)，1586，(1966)和日本专利56083471)由相应的下式化合物而制备，
A环为苯并、噻吩并、吡啶并、吡嗪吡、嘧啶并、呋喃并、苯并硒二唑并或吡咯并的式(Ⅲ-B)化合物可利用类似于文献(J.Med.Chem.，32，1098(1989)中描述的方法由相应的下式化合物制备，
或者，它们可以利用类似于文献(Bull.Chem.Soc.Japan，49，737(1976)和Am.Chem.，662，147(1963))中描述的方法由相应的下式化合物起始而制备。
式(Ⅲ-C)的三环酮可根据文献(J.Org.Chem.，42，1213(1977)，J.Heterocycolic Chem.，24，1321，(1987);J.Chem.Soc.，700(1951)，Ann.Chem.，696，116(1966)，和J.Org.Chem.，45，2938(1980))中描述的方法而制备。
式(Ⅲ-D)的三环酮可按以下方法得到。首先，利用类似于文献(J.Chem.Soc.，Cl，70(1969)中所述方法由相应的下式化合物
制备具有下式的化合物
然后将所得醇产物氧化形成所需三环酮。所述氧化反应通常在溶剂(如二氯甲烷、苯、氯仿、甲苯、二噁烷或四氢呋喃)中在室温至溶剂回流温度下利用二氧化镁或二氧化硒进行。
式(Ⅲ-E)的三环酮可利用类似于文献(J.Chem.Soc.，863(1951)和J.Org.Chem.，29，175(1964))中所述方法由相应的下式化合物制备
式(Ⅲ-F)和(Ⅲ-G)的三环酮可根据类似文献(Bull.Chem.Soc.，Japan，49，737(1976)，Ann.Chem.，662，147(1963)和J.Heterocyclic Chem.，7，107)(1970)中所述方法由相应的下式化合物制备。
式(Ⅲ-H)的三环酮可以如方案7所示由相应的式(Ⅲ-G)的三环酮制备。将适当的式(Ⅲ-G)化合物在适当的反应惰性溶剂中在约0℃至约70℃下与等当量的过酸(如间氯过苯甲酸或过乙酸)反应，产生所需的式(Ⅲ-H)产物。或者，可将适当的式(Ⅲ-G)化合物在水/醇溶剂(如水/甲醇或水/乙醇)中在约0℃至约70℃下与过碘酸钠反应。
式(Ⅲ-J)三环酮的制备也如方案7所示。这些化合物可由相应的式(Ⅲ-G)化合物或式(Ⅲ-H)化合物起始而得到。第一种方法涉及将适当的式(Ⅲ-G)化合物在适当的反应惰性溶剂(如丙酮/水)中在约0℃至50℃下与高锰酸钾反应。或者，可将适当的式(Ⅲ-G)化合物在适当的反应惰性溶剂(如氯仿或二氯甲烷)中在约0℃至60℃下与大于2当量的间氯过苯甲酸反应。或者，将所述适当的式(Ⅲ-G)化合物在水/醇溶剂(如水/甲醇或水/乙醇)中在约0℃至50℃下过氧化氢反应。上述三种反应都产生式(Ⅲ-H)的三环酮。
如上所述，式(Ⅲ-J)的三环酮也可由相应的式(Ⅲ-H)化合物制备。所述式(Ⅲ-H)化合物当与一种过酸或过氧化氢反应时，便产生所需的式(Ⅲ-J)化合物。这些反应都按方法部分所描述的进行。
式(Ⅲ-K)的三环酮可利用类似文献(Ann.Chem.，1437(1985)，Ann.Chem.，1422(1985);Ann.Chem.，239(1989);Zimmer，H.，Natural Product Gordon Research Conference，New Hampton School(July，1989))中所述方法而制备。
式(Ⅲ-L)和(Ⅲ-M)的三环酮可利用类似欧洲专利申请EP317088中所述方法而制备。
方案8说明如何从相应的羰基在D环“1”位或“3”位的三环酮得到在D环“2”含有羰基(例如氧以双键连到“2”位碳上)的三环酮中间产物。该方法与文献(Can.J.Chem.，60，2678(1982)中所述方法相似。
新的式(Ⅰ)化合物如方案1-6中所示由式(Ⅲ)的三环酮而制备，并描述如下。
关于方案1，式(Ⅰ-A)化合物可通过使式(Ⅲ)的三环酮和下式的醛反应而制备，
该反应通常在适当的反应惰性溶剂中在碱存在下进行。氢化钠、哌啶或吡咯烷可用作碱，所述反应可在溶剂如四氢呋喃(THF)、二甲基甲酰胺(DMF)、二烷或甲苯中，有或没有乙醇，在约-40℃至100℃下进行。或者，可以用二异丙基氨化锂或钠或二(三甲基硅烷)氨化锂或钠作为碱。当利用该选择方法时，一般先将所述碱在约-78℃至约0℃下加到在溶剂(如THF、二氯甲烷或甲苯，优选THF)中的式(Ⅲ)化合物中，然后再加入醛。加入醛后，将反应混合物在约-78℃至约40℃(优选约0℃至室温)下搅拌。在第二种选择方法中，可用(C1-C4)烷氧化钠或钾作为碱，反应在一种反应惰性溶剂如甲苯、DMF、THF或二氯甲烷中，有或没有乙醇(是碱的1-3倍)，或在一种低级醇中，在约-40℃至溶剂回流温度(优选约0℃至室温)下进行。
上述三环酮与醛的反应最好以氢化钠、哌啶、吡咯烷或二异丙基氨基锂为碱、THF或甲苯为溶剂，在约0℃至100℃下进行。无论用上述三种方法中的哪一种，上述反应都可用1-3个当量的乙酰氯、甲磺酰氯或甲苯磺酰氯来停止反应，得到所需的式(Ⅰ-A)化合物。
式(Ⅰ-B)化合物可通过将相应的式(Ⅰ-A)化合物氢化而制备。所述氢化反应通常利用二氧化铂或钯-碳在适当的反应惰性溶剂中在约15℃至70℃下及约0.5至6大气压下进行。适当溶剂的例子为低级醇、乙酸乙酯和THF，有或没有乙醇。优选的溶剂是一种乙醇和THF的混合物或乙醇和乙酸乙酯的混合物，优选的温度为室温。
方案1中所示的式(ⅠC)代表其中P为下式的化合物，
如方案1所示，式(ⅠC)的化合物可从式(Ⅲ)的三环酮通过与甲醛或一种甲醛聚合物及下式反应物反应而得到
所述反应一般在适当的反应惰性溶剂如低级醇/水混合物或THF中在约10℃至200℃下进行。所述溶剂优选醇/水，温度优选室温至约100℃，反应混合物的pH优选约2.5至约3.5。
利用方案2所述方法可将式(Ⅰ-B)或(Ⅰ-C)化合物转化成相应的式(Ⅰ-D)、(Ⅰ-E)和(Ⅰ-F)化合物。式(Ⅰ-B)化合物可通过以下两种方法转化成相应的式(Ⅰ-D)化合物。第一种方法包括将式(ⅠB)或(ⅠC)的化合物溴化，然后使所得溴化化合物进行消去反应。所述溴化步骤一般通过使式(Ⅰ-B)化合物与一种溴化剂(如液态溴、溴化吡啶、过溴化物或N-溴琥珀酸亚胺)在催化量的过氧化苯甲酰的存在下，在适当的适当的反应惰性溶剂中反应而进行。适当溶剂的实例为四氯化碳、二氯甲烷和THF。优选四氯化碳。反应温度的范围从约0℃至80℃，优选80℃。所述消去反应一般通过将上一步骤得到的溴化了的化合物与一种碱如二氮杂双环十一烷(DBU)或二氮杂双环壬烷(DBN)反应而进行。该反应的适当溶剂包括THF、二氯甲烷和氯仿，二氯甲烷为优选。适当的温度范围为约0℃-100℃，优选约70℃。
第二种方法包括向式(Ⅰ-B)化合物中加入硒，然后使所得硒衍生物进行消去反应。所述加硒反应一般通过使式(Ⅰ-B)化合物与一种硒试剂(如苯硒氯化物、
)在适当的反应惰性溶剂中在碱存在下反应而进行。可用碱的实例为氢化钠、二异丙基氨化锂或(C1-C4)烷基氧化钠或钾。适当溶剂的实例为THF、二氯甲烷和甲苯，优选THF。所述反应可在约-78℃至室温下进行。消去反应一般通过使上一步骤所得的硒衍生物与一种氧化剂如过碘酸钠反应而进行。该反应的适当溶剂包括水/低级醇混合物、二噁烷和THF，优选乙醇/水。反应温度可从约0℃至150℃，优选0℃至室温。
所述R11取代基可通过将式(Ⅰ-D)化合物转化成相应的式(Ⅰ-E)化合物(如方案2所示)而加到式(Ⅰ)化合物的D环上。该反应通过适当的式(Ⅰ-D)化合物与式(R11)2CuLi化合物在适当的反应溶剂中在约-78℃至50℃下反应而完成。适当溶剂的例子包括THF、二氯甲烷、二噁烷和乙醚。THF为优选溶剂。该反应可在式(R15)3SiCl化合物存在下任选地进行，其中R15为甲基或乙基。
R12取代基可通过将式(Ⅰ-E)化合物转化成式(Ⅰ-F)化合物(如方案2所示)而加到式(Ⅰ)化合物的D环上。该反应通过使适当的式(Ⅰ-D)化合物在适当的反应惰性溶剂中与一种碱反应，然后向反应混合物中加入式R16X化合物(X为离去基团)而完成。该反应一般在约-78℃至40℃下完成，优选约0℃至室温。可用的碱包括氢化钠、二异丙基氨化锂、三乙胺及(C1-C4)醇钠和钾。优选的碱为二异丙基氨化锂和氢化钠。适当的溶剂包括THF、二氯甲烷、甲苯、乙醚和DMF。优选溶剂为THF。适当的离去基团包括碘溴、甲苯磺酰酯和甲磺酰酯。
与式(Ⅰ-D)、(Ⅰ-E)、和(Ⅰ-F)化合物相同，只是羰基在D环的“2”位或“3”位而不是“1”位的式(Ⅰ)化合物可通过上述方案2所示的方法，分别用相应的羰基在D环的“2”位或“3”位的化合物取代式(Ⅰ-B或Ⅰ-C)、(Ⅰ-D)和(Ⅰ-E)的起始化合物而制备。
方案3说明从式(Ⅰ-A)制备新的本发明式(Ⅰ-G)和(Ⅰ-H)化合物。从式(Ⅰ-A)化合物转化成相应的式(Ⅰ-G)化合物说明在D环上加上了取代基R13。该反应通过使适当的式(Ⅰ-A)化合物在适当溶剂中在约-78至40℃下与式(R13)2CuLi反应而完成。适当溶剂的实例包括THF、二氯甲烷、二噁烷和乙醚。THF为优选溶剂。该反应可任选地在式(R15)3SiCl化合物存在下进行，其中R15为甲基或乙基。
式(Ⅰ-H)化合物的制备可根据上述由相应式(Ⅰ-D)化合物制备(Ⅰ-E)化合物的方法，由相应的式(Ⅰ-G)化合物通过在D环“2”位碳原子上加上R12取代基而完成。
与式(Ⅰ-G)和(Ⅰ-H)化合物相同，只是羰基在D环的“2”位或“3”位的化合物，可根据上述制备式(Ⅰ-G)和(Ⅰ-H)化合物的方法，由相应的分别与(Ⅰ-A)和(Ⅰ-G)相同只是羰基在D环的“2”位或“3”的化合物而制备。
方案4说明由相应的式(Ⅰ-A)化合物合成式(Ⅰ-K)和(Ⅰ-L)化合物的方法。使相应的式(Ⅰ-A)化合物与一种环氧化剂反应，以得到式(Ⅰ-K)化合物。适当环氧化剂的实例为氢氧化钠/过氧化氢。该反应一般在反应惰性溶剂中进行，所述反应惰性溶剂如水和低级醇的混合物，优选水/乙醇。反应温度可从约-20至70℃，室温为优选。
式(Ⅰ-L)化合物可通过Simmons-Smith反应(见J.Org.Chem.，54，5994(1989)和J.Org.Chem.，52，3943(9187))由相应的式(Ⅰ-A)化合物而制得。该反应通过使式(Ⅰ-A)的衍生物与二碘甲烷/锌铜汞合金反应而进行。该反应一般在约0至150℃下进行，优选约0℃至室温。适当的溶剂包括乙醚、二甲氧基乙烷和THF。二甲氧基乙烷为优选溶剂。
式(Ⅰ-M)化合物可如方案5所示得到。首先，将式(Ⅲ)的三环酮在碱存在下与(C1-C4)烷基甲硅烷基氯或路易斯酸反应。适当路易斯酸的实例为(R17)A1C1或(R17)BC1，其中R17为(C1-C4)烷基或环己基。适当的碱包括三乙胺和二异丙基乙基胺。该反应一般在约-78℃至约50℃下进行，优选约-78℃至室温。适当的溶剂包括THF、二氯甲烷甲苯、乙醚或二烷。优选溶剂为THF。然后，将式
化合物加入有或没有氯化钛的反应混合物。
式(Ⅰ-M)化合物的衍生物(其中的羟基由乙酰氧基、甲磺酰氧基、甲苯磺酰氧基或氟取代)可如下制备。使相应的式(Ⅰ-M)化合物与乙酸酐或乙酰氯反应，以得到乙酰化衍生物。该反应一般在碱(如三乙胺、二异丙基乙基胺或吡啶)存在下，在约0至60℃(优选约10℃至30℃)下进行。适当的溶剂包括二氯甲烷、氯仿和THF、优选二氯甲烷。甲磺酰和甲苯磺酰化衍生物可利用同样方法分别利用甲磺酰氯或苯甲磺酰氯取代乙酸酐或乙酰氯而获得。
氟衍生物可通过使相应的式(Ⅰ-M)化合物与二乙基氨基锍三氟化物反应而制备。该反应一般在约-78℃至室温下在适当的反应惰性溶剂(如二氯甲烷、THF或乙醚)中进行。优选温度为约-78℃至0℃，优选溶剂为THF。
与式(ⅠA)或(ⅠB)化合物相同，只是D环上的羰基被C＝NOR1取代的化合物，可通过使式(Ⅰ-A)或(Ⅰ-B)化合物与式H2NOR1HC1在适当的反应惰性溶剂中在碱存在下反应而制备。适当的溶剂包括水/低级醇、二氯甲烷和氯仿，优选乙醇/水。适当的碱包括乙酸钠、吡啶或三乙胺。该反应可在约0℃至约150℃下进行，优选约30℃至约70℃。
方案6说明由相应的式(Ⅰ-B)化合物合成式(Ⅰ-O)、(Ⅰ-P)和(Ⅰ-Q)化合物的方法。式(Ⅰ-O)化合物可通过使相应的式(Ⅰ-B)化合物与一种还原剂反应而制备。适当的还原剂包括硼氢化钠和氢化锂铝。和硼氢化钠一起使用的适当溶剂包括低级醇，优选甲醇或乙醇。和氢化锂铝一起使用的适当溶剂包括THF、乙醚和二烷，优选THF。该反应一般在室温至100℃下进行，优选温度为30℃。
利用上述方法制备的式(Ⅰ-O)化合物可转化成相应的式(Ⅰ-P)化合物，其中D环在“1”位和“2”位碳原子间或“2”位和“3”碳原子间含有双键，方法是首先按照以上所述将式(Ⅰ-M)化合物分别转化成其乙酰化、甲磺酰化或甲苯磺酰化衍生物的方法，将式(Ⅰ-O)化合物转化成相应的乙酰化、甲磺酰化或苯甲磺酰化衍生物(其中乙酰氧基，甲磺酰氧基或苯甲磺酰氧基取代羟基)，然后使所形成的衍生物进行消去反应。所述消去反应一般在适当的反应惰性溶剂中在约0至100℃(优选约0-100℃)下利用碱如二氮杂双环十一烷或二氮杂双环壬烷进行。适当的溶剂包括二氯甲烷、氯仿和THF，优选二氯甲烷。
式(Ⅰ-Q)化合物的D环的“1”位和“2”位碳原子间或“2”位和“3”位碳原子间含有双键并且R11和含有P的烃链通过双键连到D环的相邻碳原子上，该类化合物可由相应的式(Ⅰ-B)化合物制备。该反应通过使适当的式(Ⅰ-B)化合物与式R11MgX化合物(其中X为氯、溴或碘)在适当的反应惰性溶剂中反应，然后连续加入稀酸(如稀盐酸、稀硫酸或稀磷酸)和碱(如饱和碳酸氢钠或氢氧化钠溶液)而完成。该反应一般在约-78至100℃(优选约0℃至室温)下加入R11MgX，在约室温下加入所述酸。用于与R11MgX反应的适当溶剂的实例为THF、乙醚和甲苯。
方案9说明式(Ⅰ-R)化合物的制备。式(Ⅰ-R)化合物为式Ⅰ中D环“2”位的碳由氮替换、氧基(＝0)连到D环“1”位、q为2、M为碳的那些化合物。
式(Ⅰ-R)化合物的制备可先利用下式化合物和一种还原剂如氰基硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠或硼氢化钠使适当的式(Ⅶ)化合物进行还原性胺化反应，
所述还原性胺化反应在适当的反应惰性溶剂(如乙酸、低级醇、THF或低级醇和THF的混合物)中在约0℃-60℃下进行。优选在室温下在乙酸或THF/低级醇混合物中进行。
上述反应产生式(Ⅷ)化合物。将该化合物进行酸或碱水解，然后形成氨化物，得到相应的式(Ⅰ-R)化合物。当R为(C1-C8)烷基时，式(Ⅷ)化合物通过碱水解而水解。可使用的碱包括氢氧化锂和氢氧化钠(优选氢氧化锂)。适当的溶剂包括二噁烷/水、乙醚/水、THF/水和(C1-C5)链烷醇/水，优选二噁烷/水。当R为苄基时，式(Ⅷ)化合物在酸性条件下利用例如溴化氢的乙酸水溶液进行水解。或者，这类化合物(如其中R为苄基的化合物)可利用钯-碳在(C1-C4)链烷醇中进行氢化反应，产生相应的式(Ⅸ)化合物。所述水解反应一般在约20℃至120℃下进行，优选25℃。
式(Ⅰ-R)化合物可通过使相应的式(Ⅸ)化合物进行内酰胺形成反应而制备。一般用于内酰胺形成的试剂为二烷基碳二亚胺(如N-乙基-N′-[2-(2-甲氨基)乙基]碳二亚胺(EDEC)、N-乙基-N′-[2-(二甲氨基)丙基]碳二亚胺(EDPC)、1-环己基-3-(2-吗啉代乙基)碳二亚胺甲基-对甲苯磺酸酯(CMCMT)或二环己基碳二亚胺。优选EDEC或CMCMT。该反应通常在非质子传递溶剂如DMF或哌啶中在碱存在下在约10℃至60℃之间进行，优选温度为室温。
或者，所述内酰胺形成步骤可在二氯乙烷中在约20℃至100℃(优选约60℃至85℃)下利用异丙基氧化钛(Ⅳ)进行。
R11为氧的式(Ⅰ)化合物即以下所示的式(Ⅰ-S)化合物
可利用式(Ⅺ)的酸酐和式(Ⅻ)的胺反应而制备。
由于R3至R6取代基的性质，利用以下方法而不是上述方法制备某些式(Ⅰ)化合物是优选的。
当R3至R6中有一个取代基为CONHR9时，则式(Ⅰ)的终产物可由该取代基为COOR9的式(Ⅰ)化合物通过酸或碱水解，然后与亚硫酰氯和式R9NH2化合物反应而制备。所述酸水解通常利用2N-6N盐酸进行，碱水解通常利用氢氧化锂、氢氧化钾或氢氧化钠的水溶液或低级醇/水溶剂进行。酸水解和碱水解的温度通常在室温至约100之间。优选约100℃。与亚硫酰氯的反应产生相应的酰基氯，该反应通常在反应惰性溶剂(如二氯甲烷、THF或氯仿)中在约80℃至约120℃(优选约100℃)下进行。酰基氯与R9NH2的反应通常在反应惰性溶剂(如二氯甲烷、THF或氯仿，优选二氯甲烷)中在室温至约150℃(优选约30-约80℃)下进行。
当R3至R6中有一个取代基为NR9R10时，则式(Ⅰ)终产物的制备可先使相应的该取代基为硝基的式(Ⅰ)化合物还原，产生相应的该取代基为R9NH的化合物，再进行还原性氨化反应。该方法可如下进行。首先，将硝基化合物氢化或与金属和酸反应，产生相应的胺。所述氢化反应通常在约0-约100℃(优选室温)和约1-约6个大气压(优选约3个大气压)下利用氢气和催化剂如钯-碳进行。所述利用金属和酸的反应通常利用一种金属(如铁和锌)和一种酸(如浓盐酸)进行。该反应的适当温度为约0-约150℃。优选约80-约120℃。
在氢化还原反应或与金属和酸反应后，向所得胺中加入式
化合物，然后加入氢化锂铝、乙硼烷甲硫醚或乙硼烷。用于加入的氢化锂铝的适当溶剂为THF、乙醚和二噁烷，优选THF。用于加入的乙硼烷甲硫醚或乙硼烷的适当溶剂为THF和乙醚，优选THF。与氢化锂铝、乙硼烷甲硫醚或乙硼烷的反应通常在室温至约100℃下反应，优选约60-约80℃。
或者，可将式
的化合物在适当的溶剂中在碱存在下在约0-约100℃(优选约10-约40℃)下加到所得胺中。在上述反应用氰基硼氢化钠或硼氢化钠还原，得到相应的式CONHR9化合物。优选氰基硼氢化钠。适应的溶剂的例子为低级醇和乙酸。甲醇和乙醇为优选溶剂。
然后，重复上述与
、氢化锂铝(或乙硼烷甲硫醚或乙硼烷)或R9-C-H的反应的过程，只是用
或
代替
或
得到R3至R6中有一个为CONR9R10的式(Ⅰ)终产物。
当R3至R6中有一个为羟基时，则式(Ⅰ)终产物可通过相应的该取代基为苯甲磺酰基的式(Ⅰ)化合物碱水解而制备。所述碱水解通常在适当的隋性反应溶剂(低级醇和水的混合物或仅低级醇)中在室温至约120℃(优选约80-约100℃)下利用一种碱如氢氧化钠或氢氧化钾或醇钠进行。然后用稀酸如盐酸或磷酸中和所述反应混合物。
在每一种上述反应中，压力并不是关键性的。合适的压力范围为约0.5-3个大气压，为了方便起见，优选常压(通常约为一个大气压)。同样，对那些反应的优选温度是随具体的反应化合物而变化，没有说明优选温度。对于这类反应，具体反应物的优选温度可通过利用薄层层析监测反应而确定。
本发明的化合物可以以各种方法对病人给药，例如以胶囊或片剂口服给药、以无菌溶液或悬浮液非肠道给药、以及在某些情况下以溶液形式静脉注射。本发明的游离碱化合物可以以其可药用酸加成盐的形式配制并施用。
本发明的化合物的日剂量通常为约1-300mg/天/一般成人，可以以单剂或分成多剂给药。
当用于非肠道给药的溶液或悬浮液中时，本发明化合物的浓度至少为1%(重量)，优选为约4-70%(重量)(以单位总重量计)。非肠道给药的单位剂量通常含有约5-100mg活性化合物。
本发明化合物可以和隋性稀释剂或可食用载体一起口服给药，或可以用明胶胶囊包封或压制成片剂。这些制剂将含有至少0.5%的活性化合物，但浓度可根据具体的形式而变化，可以是重量百分比的4-70%(以单位总重量计)。口服剂量单位通常含有约1.0-300mg的活性化合物。
本发明化合物作为胆碱酯酶抑制剂的活性可通过一些标准的生化和药理测试而确定。确定胆碱酯酶抑制作用的一种方法由Ellman等人在题为“一种新的快速比色测定乙酰胆碱酯酶活性的方法”(BiochemPharm.1，88，1961)的文章中叙述。
本发明由以下实施例说明。但应该明白，本发明不限于这些实施例的细节。熔点未更正。在氘代氯仿中测定了质子核磁共振谱(1H NMR)和C13核磁共振光谱(C13NMR)峰的位置以距四甲基硅烷(TMS)低磁场的百万分之一(ppm)表示。峰形如下表达S，单峰;d，双峰;t，三重峰;q，四重峰;m，多峰;b，宽峰。
实施例11-苄基哌啶-4-甲酸乙酯将异哌啶甲酸乙酯(69.25g，0.441mol)、溴甲苯(75.44g，52.4ml，0.441mol)和三乙胺(44.74g，52.4ml，0.441mol)在1000ml二氯甲烷中的混合物在室温下搅拌20小时。用生理盐水洗涤混合物，将有机层分离、干燥并浓缩，得到97.016g黄色油状的1-苄基哌啶-4-甲酸乙酯。
1HNMR(CDCl3)δ1.2(t，3H)，1.6-1.9(m，4H)，2.0(dt，2H)，2.2-2.3(m，1H)，2.85(m，2H)，3.5(s，2H)，4.1(q，2H)，7.2-7.36(m，5H)ppm.
实施例21-苄基哌啶-4-羧乙醛在-78℃向1-苄基哌啶-4-甲酸乙酯(9.2g，0.037mol)在400ml甲苯的溶液中加入1.5M二异丁基铵氢化物的甲苯溶液(28ml，0.042mol)。将混合物在-78℃下搅拌1小时，用150ml MeOH停止反应并除去干冰浴。在室温下搅拌2小时后，混合物通过硅藻土(Celite(商标))过滤，并用甲醇洗涤。将滤液浓缩至干，得到6.91g(92%)1-苄基哌啶-4-羧乙醛，该产物可直接使用或通过减压蒸馏而纯化，bp 93-97℃/lmmHG。
1HNMR(CDCl3)δ1.6-1.8(m，2H)，1.8-1.9(m，2H)，2.05-2.17(m，2H)，2.17-2.3(m，1H)，2.75-2.9(m，2H)，3.5(s，2H)，7.2-7.4(m，5H)，9.6(s，1H)ppm.
实施例32，3-二氢-1-氧-1H-吡咯并[1，2-a]吲哚将吲哚-2-甲酸乙酯(5.67g，30mmol)在400ml甲苯中的搅拌溶液在氮气下用氢化钠(1.44g，36mmol)处理。加入丙烯酸乙酯(3.6ml，33mol)，并将混合物加热回流。3小时后，加入额外的丙烯酸乙酯(6mmol)和氢化钠(16mmol)。总时间6小时后，t.l.c.表明所有起始物质被消耗。将混合物用乙醇猝灭并用水、稀HCl和二氯甲烷处理。将有机将用盐水洗涤，用硫酸钠干燥、过滤并浓缩，得到2，3-二氢-1-氧-2-乙氧羰基-1H-吡咯并[1，2-a]吲哚，该产物直接用于下一步骤。
将2，3-二氢-1-氧-2-乙氧羰基-1H-吡咯并[1，2-a]吲哚在400ml乙酸中的溶液和25ml水在氮气下加热回流16小时。将所得溶液冷却并浓缩至干。残留物用水和二氯甲烷处理。有机层用NaHCO3、盐水洗涤，干燥并浓缩，得到固体产物，该产物经柱层析纯化，得到标题化合物。
1H NMR(CDCl3)δ2.17(t，2H)，4.38(t，2H)，6.95(s，1H)，7.06-7.2(m，1H)，7.2-7.4(m，2H)，7.7(d，1H)ppm.
实施例42，3-二氢-1-氧-7-甲氧基-1H-吡咯并[1，2-a]吲哚将5-甲氧基-吲哚-2-甲酸乙酯(30g，137mmol)在1.5升甲苯中的搅拌溶液在氮气下用氢化钠(6.7g，在油中60%，167mmol)和丙烯酸乙酯(16.3ml，150mmol)处理。将混合物加热回流。3小时后，加入额外的乙酸乙酯(3ml)和氢化钠(3.3g)。总时间8小时后，起始物质完全耗尽，用乙醇猝灭混合物，并用水和稀HCl和二氯甲烷处理。将有机层用盐水处理，干燥并浓缩，得到2，3-二氢-1-氧代-7-甲氧基-2-乙氧羰基-1H-吡咯并[1，2-a]吲哚，该产物直接用于下一步骤。
将上一步产生的化合物在2.0L乙酸中的溶液和100ml水在氮气下加热回流20小时。将反应混合物冷却至室温并浓缩。残余物用水处理并用二氯甲烷提取。有机层用饱和碳酸氢钠、盐水洗涤、干燥并浓缩，得到棕色固体。该棕色固体通过硅胶柱纯化，得到标题化合物。
1HNMR(CDCl3)δ3.15(t，2H)，3.8(s，3H)，4.4(t，2H)，6.9(s，1H)，6.96-7.1(m，2H)，7.2-7.3(m，1H)ppm.
实施例5-14的标题化合物利用类似实施例3和4所述的方法，从相应的取代的吲哚-2-甲酸乙酯起始而制备。
实施例52，3-二氢-1-氧-6，7-二甲氧基-1H-吡咯并[1，2-a]吲哚由5，6-二甲氧基-吲哚-2-甲酸乙酯起始而制备。
1HNMR(CDCl3)δ3.2(t，2H)，3.9(s，3H)，4.0(s，3H)，4.4(t，2H)，6.75(s，1H)，6.9(s，1H)，7.1(s，1H)ppm.
实施例62，3-二氢-1-氧-7-氟-1H-吡咯并[1，2-a]吲哚由5-氟-吲哚-2-甲酸乙酯起始而制备。
1HNMR(CDCl3)δ3.25(t，2H)，4.4(t，2H)，6.9(s，1H)，7.1-7.2(m，1H)，7.2-7.5(m，2H)ppm.
实施例72，3-二氢-1-氧-7-甲基-1H-吡咯并[1，2-a]吲哚由5-甲基-吲哚-2-甲酸乙酯起始而制备。
1HNMR(CDCl3)δ2.46(s，3H)，3.2(t，2H)，4.4(t，2H)，6.9(s，1H)，7.1-7.4(m，2H)，7.5(s，1H)ppm.
实施例82，3-二氢-1-氧-6-甲基-1H-吡咯并[1，2-a]吲哚由6-甲基-吲哚-2-甲酸乙酯起始而制备。
1HNMR(CDCl3)δ2.48(s，3H)，3.2(t，2H)，4.4(t，2H)，6.96(s，1H)，7.0(d，1H)，7.2(s，1H)，7.65(d，1H)ppm.
实施例92，3-二氢-1-氧-6-甲氧基-1H-吡咯并[1，2-a]吲哚由6-甲氧基-吲哚-2-甲酸乙酯起始而制备。
1HNMR(CDCl3)δ3.2(t，2H)，3.9(s，3H)，4.4(t，2H)，6.75(d，1H)，6.85(dd，1H)，6.95(s，1H)，7.6(d，2H)ppm.
实施例102，3-二氢-1-氧-7-乙氧基-1H-吡咯并[1，2-a]吲哚由5-乙氧基-吲哚-2-甲酸乙酯起始而制备。
1HNMR(CDCl3)δ1.4(t，3H)，3.17(t，2H)，4.0(q，2H)，4.4(t，2H)，6.85(s，1H)，6.9-7.1(m，2H)，7.28(d，1H)ppm.
实施例112，3-二氢-1-氧-7-苄氧基-1H-吡咯并[1，2-a]吲哚由5-苄氧基-吲哚-2-甲酸乙酯起始而制备。
1HNMR(CDCl3)δ3.2(t，2H)，4.4(t，2H)，5.1(s，2H)，6.9(s，1H)，7.1-7.6(m，8H)ppm.
实施例122，3-二氢-1-氧-8-甲基-1H-吡咯并[1，2-a]吲哚由4-甲基-吲哚-2-甲酸乙酯起始而制备。
1HNMR(CDCl3)δ2.54(s，3H)，3.16(t，2H)，4.18(t，2H)，6.9(t，1H)，6.98(s，1H)，7.2(m，1H)ppm.
实施例132，3-二氢-1-氧-8-甲氧基-1H-吡咯并[1，2-a]吲哚由4-甲氧基-吲哚-2-甲酸乙酯起始而制备。
1HNMR(CDCl3)δ3.2(t，2H)，3.95(s，1H)，4.4(t，2H)，6.5(d，1H)，7.0(d，1H)，7.3(m，2H)ppm.
实施例142，3-二氢-2-[(1-(苯甲基)-4-哌啶基]亚甲基]-1H-吡咯并[1，2-a]吲哚由5-p-甲苯磺酰氧基-吲哚-2-甲酸乙酯起始而制备。
1HNMR(CDCl3)δ2.4(s，3H)，3.2(t，2H)，4.4(t，2H)，6.9(s，1H)，7.0(dd，1H)，7.2-8.4(m，4H)，7.67(d，2H)ppm.
实施例151-苄基-4-[(2，3-二氢-1-氧-1H-吡咯[1，2-a]吲哚并)-2-ylidenyl]甲基哌啶在0℃下向实施例3标题化合物(1.71g，10mmol)在50ml无水THF的溶液中加入氢化钠(在矿物油中60%浓度，0.42g，10.5mmol)。5分钟后，在0℃下加入1-苄基哌啶-4-羧乙醛(2.03g，10mmol)在无水THF中的溶液。5分钟后，将混合物在室温下再搅拌30分钟，薄层层析(t.l.c.)表明起始物质完全消失。将混合物用盐水淬灭并用乙酸乙酯提取。有机层用水洗涤、干燥并浓缩，得到粗产物，该粗产物通过硅胶柱层析纯化，得到浅白色固态的标题化合物。
1HMR(CDCl3)δ1.5-1.7(m，4H)，1.9-2.1(m，2H)，2.1-2.4(m，1H)，2.8-3.0(m，2H)，3.5(s，2H)，4.9(ABq，2H)，6.7(dd，1H)，7.9(s，1H)，7.1-7.4(m，8H)，7.7(d，1H)ppm.
实施例162，3-二氢-7-甲氧基-2-[[1-(苯甲基)-4-哌啶基]-亚甲基]-1H-吡咯并[1，2-a]吲哚-1-酮在0℃下向实施例4标题化合物(5.739g，28.5mmol)在400ml无水THF的溶液中加入氢化钠(在矿物油中浓度为60%，1.282g，32.1mmol)，然后加入1-苄基哌啶-4-羧乙醛(6.14g，30.2mmol)。除去冰浴，将混合物在温室下搅拌30分钟(薄层层析显示不再有起始物质)。用100ml饱和氯化铵和300ml乙酸乙酯猝灭混合物。有机层用盐水洗涤、干燥并浓缩，得到10.268g黄棕色固体，该产物通过硅胶纯化，得到8.790g(80%产率)浅白色固态的标题化合物。
1HNMR(CDCl3)δ1.5-1.75(m，4H)，1.9-2.15(m，2H)，2.15-2.4(m，1H)，3.5(s，2H)，3.85(s，3H)，4.9(ABq，2H)，6.7(dd，1H)，6.95(s，1H)，7.0-7.15(m，2H)，7.2-7.4(m，6H)ppm.
实施例17-27的标题化合物利用实施例15和16所述的相似方法，由相应的取代的2，3-二氢-1-氧-1H-吡咯并[1，2-a]吲哚起始而制备。
实施例172，3-二氢-6，7-二甲氧基-2-[[1-(苯甲基)-4-哌啶基]亚甲基]-1H-吡咯并[1，2-a]吲哚-1-酮由实施例5的标题化合物起始而制备。
1HNMR(CDCl3)δ1.5-1.7(m，4H)，1.9-2.1(m，2H)，2.1-2.3(m，1H)，3.5(s，2H)，3.9(s，3H)，3.94(s，3H)，4.9(ABq，2H)，6.64(dd，1H)，6.72(s，1H)，6.96(s，1H)，7.04(s，1H)，7.2-7.3(m，5H)ppm.
实施例182，3-二氢-7-氟-2-[[1-(苯甲基)-4-哌啶基]-亚甲基]-1H-吡咯并[1，2-a]吲哚-1-酮由实施例6的标题化合物起始而制备。1HNMR(CDCl3)δ1.5-1.7(m，4H)，2.0-2.15(m，2H)，2.15-2.4(m，1H)，2.8-3.0(m，2H)，3.55(s，2H)，4.95(ABq，2H)，6.75(dd，1H)，7.0(s，1H)，7.1-7.2(m，1H)，7.2-7.4(m，7H)ppm.
实施例192，3-二氢-7-甲基-2-[[1-(苯甲基)-4-哌啶基]-亚甲基]-1H-吡咯并[1，2-a]吲哚-1-酮由实施例7的标题化合物起始而制备。1HNMR(CDCl3)δ1.5-1.8(m，4H)，1.9-2.15(m，2H)，2.15-2.35(m，1H)，2.42(s，3H)，2.8-3.0(m，2H)，3.52(s，2H)，4.88(ABq，2H)，6.7(dd，1H)，6.96(s，1H)，7.1-7.4(m，7H)，7.5(s，1H)ppm.
实施例202，3-二氢-6-甲基-2-[[1-(苯甲基)-4-哌啶基]-亚甲基]-1H-吡咯并[1，2-a]吲哚-1-酮由实施例8的标题化合物起始而制备。1HNMR(CDCl3)δ1.5-1.8(m，4H)，2.0-2.15(m，2H)，2.15-2.35(m，1H)，2.5(s，3H)，2.95(m，2H)，3.55(s，2H)，4.95(ABq，2H)，6.75(m，1H)，7.0(d，1H)，7.05(s，1H)，7.15-7.4(m，6H)，7.65(d，1H)ppm.
实施例212，3-二氢-6-甲氧基-2-[[1-(苯甲基)-4-哌啶基]-亚甲基]-1H-吡咯并[1，2-a]吲哚-1-酮由实施例9的标题化合物起始而制备。
1HNMR(CDCl3)δ1.55-1.8(m，4H)，2.0-2.15(m，2H)，2.15-2.4(m，1H)，2.95(m，2H)，3.5(s，2H)，3.9(s，3H)，4.9(ABq，2H)，6.7(m，2H)，6.85(dd，1H)，7.05(s，1H)，7.2-7.4(m，5H)，7.6(d，1H)ppm.
实施例222，3-二氢-6-乙氧基-2-[[1-(苯甲基)-4-哌啶基]-亚甲基]-1H-吡咯并[1，2-a]吲哚-1-酮由实施例10的标题化合物起始而制备。
1HNMR(CDCl3)δ1.4(t，3H)，1.5-1.8(m，4H)，2.0-2.15(m，2H)，2.2-2.4(m，1H)，2.85-3.0(m，2H)，3.5(s，2H)，4.05(q，2H)，4.95(ABq，2H)，6.7(m，1H)，6.98(s，1H)，7.0-7.1(m，2H)，7.2-7.4(m，6H)ppm.
实施例232，3-二氢-7-苄氧基-2-[[1-(苯甲基)-4-哌啶基]-亚甲基]-1H-吡咯并[1，2-a]吲哚-1-酮由实施例11的标题化合物起始而制备。
1HNMR(CDCl3)δ1.5-1.8(m，4H)，2.0-2.15(m，2H)，2.15-2.4(m，1H)，2.9-3.0(m，2H)，3.55(s，2H)，4.9(d，2H)，5.1(s，2H)，6.7(m，1H)，7.0(s，1H)，7.1-7.2(m，2H)，7.2-7.5(m，11H)ppm.
实施例242，3-二氢-8-甲基-2-[[1-(苯甲基)-4-哌啶基]-亚甲基]-1H-吡咯并[1，2-a]吲哚-1-酮由实施例12的标题化合物起始而制备。
1HNMR(CDCl3)δ1.5-1.8(m，4H)，1.9-2.1(m，2H)，2.1-2.3(m，1H)，2.5(s，3H)，2.9(m，2H)，3.5(s，2H)，4.9(ABq，2H)，6.7(m，1H)，6.9(d，1H)，7.05(s，1H)7.1-7.3(m，7H)ppm.
实施例252，3-二氢-8-甲氧基-2-[[1-(苯甲基)-4-哌啶基]-亚甲基]-1H-吡咯并[1，2-a]吲哚-1-酮由实施例13的标题化合物起始而制备。
1HNMR(CDCl3)δ1.55-2.1(m，6H)，2.15-2.35(m，1H)，2.95(m，2H)，3.55(s，2H)，3.95(s，3H)，4.95(ABq，2H)，6.5(d，1H)，6.7(m，1H)，7.0(d，1H)，7.2-7.4(m，7H)ppm.
实施例262，3-二氢-7-(对甲苯磺酰氧基)-2-[[1-(苯甲基)-4-哌啶基]-亚甲基]-1H-吡咯并[1，2-a]吲哚-1-酮由实施例14的标题化合物起始而制备。
1HNMR(CDCl3)δ(1.4-1.7(m，4H)，1.95-2.1(m，2H)，2.1-2.3(m，1H)，2.4(m，3H)，2.9(m，2H)，3.5(s，2H)，4.9(ABq，2H)，6.7(m，1H)，6.94(s，1H)，7.0(dd，1H)，7.15-7.35(m，9H)，7.65(d，2h)ppm.
实施例272，3-二氢-9-甲基-2-[[1-(苯甲基)-4-哌啶基]-亚甲基]-1H-吡咯并[1，2-a]吲哚-1-酮由2，3-二氢-1-氧-9-甲基-1H-吡咯并[1，2-a]吲哚起始而制备。1HNMR(CDCl3)δ1.5-1.8(m，4H)，1.95-2.1(m，2H)，2.1-2.3(m，1H)，2.6(s，3H)，2.9(m，2H)，3.52(s，2H)，4.88(ABq，2H)，6.66(dd，1H)，7.1-7.4(m，8H)，7.68(d，1H)ppm.
实施例282，3-二氢-2-[[1-苯甲基-4-哌啶基]甲基]-1H-吡咯并[1，2-a]吲哚-1-酮将实施例15的标题化合物(650mg，1.84mmol)溶于溶剂乙酸乙酯(40ml)、THF(70ml)和甲醇(50ml)的混合物中并用PtO2(70mg)处理，在45psi和室温下氢化1小时(薄层层析表明不再有超始物质)。将混合物通过硅藻土(商标Celite)过滤。将滤液浓缩至干，得到白色固态的标题化合物。1HNMR(CDCl3)δ1.2-1.8(m，6H)，1.8-2.1(m，3H)，2.8-3.0(m，2H)，3.15-3.3(m，1H)，3.45(s，2H)，3.95(dd，1H)，4.55(dd，1H)，6.93(s，1H)，7.0-7.4(m，8H)，7.65(d，1H)ppm.
实施例292，3-二氢-7-甲氧基-2-[[1-苯甲基-4-哌啶基]甲基]-1H-吡咯并[1，2-a]吲哚-1-酮将实施例16的标题化合物溶于溶剂乙酸乙酯(500ml)和乙醇(500ml)的混合物中并用PtO2(511mg)处理，在30psi和室温下氢化1.25小时。将混合物通过硅藻土过滤(商标Celite)并将滤液浓缩，得到4.730g(99.8%)米色固态的标题化合物，将该产物在乙酸乙酯中重结晶，得到白色结晶。1HNMR(CDCl3)δ1.2-1.8(m，6H)，1.82-2.1(m，3H)，2.77-2.99(m，2H)，3.08-3.24(m，1H)，3.44(s，2H)，3.8(s，3H)，3.9(dd，1H)，4.48(d，1H)，6.9(s，1H)，6.9-7.1(2H)，7.1-7.3(m，6H)ppm.
将该标题化合物用(S)-扁桃酸和(R)-扁桃酸溶解，得到相应的分别具有-6.3°和+3[α]25D值的(-)和(+)对映体。
实施例30-40的标题化合物可利用类似实施例28-29所述方法从相应的实施例17-27的标题化合物起始而制备。
实施例302，3-二氢-6，7-二甲氧基-2-[[1-(苯甲基)-4-哌啶基]甲基]-1H-吡咯并[1，2-a]吲哚-1-酮由实施例17的标题化合物起始而制备。
1HNMR(CDCl3)δ1.2-1.8(m，6H)，1.8-2.2(m，3H)，2.8-2.95(m，2H)，3.15-3.3(m，1H)，3.5(s，2H)，3.9(s，3H)，3.95(s，3H)，4.0(dd，1H)，4.55(dd，1H)，6.75(s，1H)，6.9(s，1H)，7.06(s，1H)，7.25-7.4(m，5H)ppm.
实施例312，3-二氢-7-氟-2-[[1-(苯甲基)-4-哌啶基]甲基]-1H-吡咯并[1，2-a]吲哚-1-酮由实施例18的标题化合物起始而制备。
1HNMR(CDCl3)δ1.2-1.8(m，6H)，1.8-2.2(m，3H)，2.8-3.0(m，2H)，3.15-3.3(m，1H)，3.5(s，2H)，4.0(dd，1H)，4.6(dd，1H)，4.6(dd，1H)，6.9(s，1H)，7.1-7.2(m，1H)，7.2-7.4(m，7H)ppm.
实施例322，3-二氢-7-甲基-2-[[1-(苯甲基)-4-哌啶基]甲基]-1H-吡咯并[1，2-a]吲哚-1-酮由实施例19的标题化合物起始而制备。
1HNMR(CDCl3)δ1.2-1.8(m，6H)，1.8-2.1(m，3H)，2.45(s，3H)，2.85-3.05(m，2H)，3.1-3.3(m，1H)，3.5(s，2H)，3.95(dd，1H)，4.5(dd，1H)，6.85(s，1H)，7.1-7.4(m，7H)，7.5(s，1H)ppm.
实施例332，3-二氢-6-甲基-2-[[1-(苯甲基)-4-哌啶基]甲基]-1H-吡咯并[1，2-a]吲哚-1-酮由实施例20的标题化合物起始而制备。
1HNMR(CDCl3)δ1.4-1.7(m，4H)，1.7-1.85(m，2H)，2.0-2.2(m，3H)，2.5(s，3H)，3.0(m，2H)，3.15-3.3(m，1H)，3.6(s，2H)，4.0(dd，1H)，4.55(dd，1H)，6.95(s，1H)，7.0(d，1H)，7.2(s，1H)，7.2-7.4(m，5H)，7.6(d，1H)ppm.
实施例342，3-二氢-6-甲氧基-2-[[1-(苯甲基)-4-哌啶基]甲基]-1H-吡咯并[1，2-a]吲哚-1-酮由实施例21的标题化合物起始而制备。
1HNMR(CDCl3)δ1.3-1.8(m，6H)，1.9-2.2(m，3H)，2.8-3.0(m，2H)，3.15-3.3(m，1H)，3.5(s，2H)，3.85(s，3H)，3.95(dd，1H)，4.55(dd，1H)，6.7(s，1H)，6.85(dd，1H)，6.9(s，1H)，7.2-7.4(m，5H)，7.6(d，1H)ppm.
实施例352，3-二氢-7-乙氧基-2-[[1-(苯甲基)-4-哌啶基]甲基]-1H-吡咯并[1，2-a]吲哚-1-酮由实施例22的标题化合物起始而制备。1HNMR(CDCl3)δ1.4-1.6(m，7H)，1.6-1.8(m，2H)，1.9-2.1(m，3H)，2.9(m，2H)，3.25(m，1H)，3.5(s，2H)，3.95(dd，1H)，4.05(q，2H)，4.55(dd，1H)，6.9(s，1H)，7.0-7.1(m，2H)，7.1-7.4(m，6H)ppm.
实施例362，3-二氢-7-苄氧基-2-[[1-(苯甲基)-4-哌啶基]甲基]-1H-吡咯并[1，2-a]吲哚-1-酮由实施例23的标题化合物起始而制备。
1HNMR(CDCl3)δ1.2-1.8(m，6H)，1.9-2.1(m，3H)，2.9(m，2H)，3.25(m，1H)，3.55(s，2H)，4.0(dd，1H)，4.6(dd，1H)，5.1(s，2H)，6.9(s，1H)，7.05-7.2(m，2H)，7.2-7.5(m，11H)ppm.
实施例372，3-二氢-8-甲基-2-[[1-(苯甲基)-4-哌啶基]甲基]-1H-吡咯并[1，2-a]吲哚-1-酮由实施例24的标题化合物起始而制备。
1HNMR(CDCl3)δ1.3-1.8(m，6H)，1.9-2.2(m，3H)，2.55(s，3H)，2.9(m，2H)，3.2-3.35(m，1H)，3.5(s，2H)，4.0(dd，1H)，4.6(dd，1H)，6.95(d，1H)，7.0(s，1H)，7.2-7.4(m，7H)ppm.
实施例382，3-二氢-8-甲氧基-2-[[1-(苯甲基)-4-哌啶基]甲基]-1H-吡咯并[1，2-a]吲哚-1-酮由实施例25的标题化合物起始而制备。
1HNMR(CDCl3)δ1.3-1.8(m，6H)，1.9-2.1(m，3H)，2.9(m，2H)，3.15-3.35(m，1H)，3.5(s，2H)，3.95(s，3H)，4.0(dd，1H)，4.6(dd，1H)，6.5(d，1H)，6.95(d，1H)，7.1(s，1H)，7.2-7.4(m，6H)ppm.
实施例392，3-二氢-7-(对甲苯磺酰氧基)-2-[[1-(苯甲基)-4-哌啶基]甲基]-1H-吡咯并[1，2-a]吲哚-1-酮由实施例26的标题化合物起始而制备。
1HNMR(CDCl3)δ1.2-1.7(m，6H)，1.8-2.0(m，3H)，2.37(s，3H)，2.75-2.9(m，2H)，3.1-3.3(m，1H)，3.42(s，2H)，3.92(dd，1H)，4.5(dd，1H)，6.8(s，1H)，6.95(dd，1H)，7.1-7.3(m，9H)，7.6(d，2H)ppm.
实施例402，3-二氢-9-甲基-2-[[1-(苯甲基)-4-哌啶基]甲基]-1H-吡咯并[1，2-a]吲哚-1-酮由实施例27的标题化合物起始而制备。
1HNMR(CDCl3)δ1.2-1.8(m，6H)，1.9-2.1(m，3H)，2.55(s，3H)，2.85-2.95(m，2H)，3.15-3.3(m，1H)，3.5(s，2H)，3.95(dd，1H)，4.5(dd，1H)，7.15(dd，1H)，7.25-7.4(m，7H)，7.7(d，1H)ppm.
实施例412，3-二氢-2-甲基-7-甲氧基-2-[[1-(苯甲基)-4-哌啶基]甲基]-1H-吡咯并[1，2-a]吲哚-1-酮将2，3-二氢-7-甲氧基-2-[[1-(苯甲基)-4-哌啶基]甲基]-1H-吡咯并[1，2-a]吲哚-1-酮(137mg，0.353mmol)在无水THF(5ml)中的溶液用氢化钠(35mg，0.875mmol)在室温下处理5分钟，加入过量的甲基碘(0.1ml)并将混合物在室温下搅拌3小时。将混合物用水猝灭并用氯仿提取。将有机层干燥并浓缩，得到140mg矿物，该产物通过硅胶柱纯化得到标题化合物。1HNMR(CDCl3)δ1.36(s，3H)，1.6-2.2(m，7H)，2.4-2.7(m，2H)，3.2-3.4(m，2H)，3.8(s，3H)，4.05(s，2H)，4.18(ABq，2H)，6.9(s，1H)，7.0-7.1(m，2H)，7.2-7.3(m，1H)，7.3-7.4(m，3H)，7.4-7.6(m，2H)ppm.
实施例421，2，3，4-四氢-2-[[1-(苯甲基)-4-哌啶基]亚甲基]环戊[b]吲哚-酮在-78℃下向1，2，3，4-四氢环戊[b]吲哚-1-酮(440mg，2.6mmol)和1-苄基哌啶-4-羧甲醛(581mg，2.86mmol)在90ml无水THF的混合物中加入5.4mmol二异丙基氨化锂。将混合物在-78℃下搅拌30分钟，然后将温度升至0℃1.5小时，再升到室温15分钟。加入乙酸酐(0.265g，2.6mmol)，将混合物在室温下搅拌1.5小时并用氯化铵、水猝灭，用氯仿提取。将有机层干燥、浓缩并通过硅胶纯化，得到标题化合物。
1HNMR(CDCl3)δ1.45-1.7(m，3H)，1.8-2.3(m，4H)，2.8-3.0(m，2H)，3.46(s，2H)，3.55(s，2H)，6.5(m，1H)，7.1-7.4(m，8H)，7.9(m，1H)，9.2(s，1H)ppm.
实施例431，2，3，4-四氢-2-[[1-(苯甲基)-4-哌啶基]甲基]-环戊[b]吲哚-1-酮将实施例42的标题化合物(176mg，0.5mmol)溶于溶剂乙酸乙酯(31ml)和乙醇(31ml)的混合物中并且用PtO2(23mg)处理，在35psi和室温下氢化2小时。将混合物通过硅藻土过滤(商标Celite)并将滤液浓缩，得到米白色固态的标题化合物。1HNMR(CDCl3)δ1.3-1.65(m，4H)，1.65-1.8(m，2H)，1.9-2.1(m，3H)，2.65(dd，1H)，2.9-3.1(m，3H)，3.2(dd，1H)，3.55(s，2H)，7.15-7.4(m，8H)，7.9(dd，1H)，9.15(s，1H)ppm.
实施例441，2，3，4-四氢-2-[[1-(苯甲基)-4-哌啶基]亚甲基]-环戊[b]吲哚-3-酮在-78℃下向二异丙基氨化锂(10.64mmol)在无水THF的溶液中加入1，2，3，4-四氢环戊[b]吲哚-3-酮(0.91g，5.32mmol)。将混合物在-78℃下搅拌30分钟，然后在-78℃下用1-苄基哌啶-4-羧甲醛(1.29g，6.35mmol)处理。将混合物温度升至室温4小时，用碳酸氢钠猝灭，并用乙酸乙酯提取。将有机层干燥、浓缩并从乙酸乙酯和乙醇的混合物中重结晶，得到标题化合物。1HNMR(CDCl3)δ1.63-1.74(m，3H)，2.07(dt，2H)，2.35-2.55(m，1H)，2.95(brd，2H)，3.54(s，2H)，3.65(s，2H)，6.63(d，1H)，7.19(t，1H)，7.25-7.33(m，5H)，7.40(dt，1H)，7.51(d，1H)，7.69(d，1H)，9.51(s，1H)ppm.
实施例451，2，3，4-四氢-6-甲氧基-2-[[1-(苯甲基)-4-哌啶基]亚甲基]-环戊[b]吲哚-3-酮利用类似实施例44所述的方法，由6-甲氧基-1，2，3，4-四氢环戊[b]吲哚-3-酮制备标题化合物。1HNMR(CDCl3)δ1.61-1.72(m，4H)，2.06(dt，2H)，2.36-2.40(m，1H)，2.91-2.95(m，2H)，3.53(s，2H)，3.60(d，2H)，3.88(s，3H)，6.57(d，1H)，6.83(dd，1H)，6.88(d，1H)，7.26-7.33(m，5H)，7.55(d，1H)，9.04(s，1H)ppm.
实施例461，2，3，4-四氢-8-甲氧基-2-[[1-(苯甲基)-4-哌啶基]亚甲基]-环戊[b]吲哚-3-酮利用类似实施例44所述的方法，由4-甲氧基-1，2，3，8-四氢环戊[b]吲哚-3-酮制备标题化合物。1HNMR(DMSO-d6)δ1.42-1.53(m，2H)，1.66-1.69(m，2H)，2.04(t，2H)，2.38-2.5(m，1H)，2.81-2.85(m，2H)，3.48(s，2H)，3.70(s，2H)，3.90(s，3H)，6.35(d，1H)，6.58(d，1H)，6.99(d，1H)，7.24-7.34(m，6H)，11.8(s，1H)ppm.
实施例471，2，3，4-四氢-2-[[1-(苯甲基)-4-哌啶基]甲基]-环戊[b]吲哚-3-酮将实施例44的标题化合物在乙酸和乙醇混合物的溶液中用Pt02处理并在45psi下氢化16小时。将混合物通过硅藻土(商标Celite)过滤，并将滤液浓缩，通过硅胶纯化，得到标题化合物。
1HNMR(CDCl3)δ1.35-1.55(m，4H)，1.68-1.80(m，2H)，1.93-2.70(m，3H)，2.75(d，1H)，2.90-2.95(m，2H)，3.05-3.09(m，1H)，3.30(dd，1H)，3.55(s，2H)，7.16(t，1H)，7.25-7.32(m，5H)，7.38(t，1H)，7.48(d，1H)，7.67(d，1H)，9.52(brs，1H)ppm.
实施例481，2，3，4-四氢-6-甲氧基-2-[[1-(苯甲基)-4-哌啶基]甲基]-环戊[b]吲哚-3-酮利用类似实施例47所示方法由实施例45的标题化合物制备本实例的标题化合物。
1HNMR(CDCl3)δ1.3-1.6(m，3H)，1.65-1.80(m，3H)，1.93-2.0(m，3H)，2.7(dd，1H)，2.85-2.95(m，2H)，3.1-3.1(m，1H)，3.24(dd，1H)，3.5(s，2H)，3.87(s，3H)，6.81(dd，1H)，6.86(d，1H)，7.23-7.31(m，5H)，7.53(d，1H)，9.07(brs，1H)ppm.
实施例491，2，3，4-四氢-8-甲氧基-2-[[1-(苯甲基)-4-哌啶基]甲基]-环戊[b]吲哚-3-酮用类似实施例47的方法由实施例46的标题化合物制备本实例的标题化合物。1HNMR(CDCl3)δ1.32-1.53(m，4H)，1.65-1.69(m，1H)，1.76-1.80(m，1H)，1.91-2.12(m，3H)，2.85(dd，1H)，2.88-2.95(m，2H)，3.00-3.05(m，1H)，3.38(dd，1H)，3.51(s，2H)，3.93(s，3H)，6.48(d，1H)，7.04(d，1H)，7.24-7.32(m，6H)，9.49(brs，1H)ppm.
实例501，2，3，4-四氢-4-甲基-2-[[1-(苯甲基)-4-哌啶基]甲基]-环戊[b]吲哚-3-酮将1，2，3，4-四氢-2-[[1-苯甲基-4-哌啶基]甲基]-环戊[b]吲哚-1-酮(350mg，1mmol)在无水THF中的溶液用在油中60%的氢化钠(48mg，1.2mmol)和Mel(1.3mmol)在室温下处理过夜，用水猝灭，并将有机层干燥并浓缩，得到标题化合物。1HNMR(CDCl3)δ1.55-1.68(m，1H)，1.75-2.35(m，5H)，2.60-2.80(m，3H)，2.95-3.05(m，1H)，3.27(dd，1H)，3.35-3.57(m，2H)，3.86(s，3H)，4.15(s，2H)，7.15(t，1H)，7.34(t，1H)，7.37-7.44(m，4H)，7.62-7.65(m，3H)ppm.
实施例512，3-二氢-1-氧-1H-吡咯并[1，2-a]苯并咪唑将2，3-二氢-1-羟基-1H-吡咯[1，2-a]苯并咪唑(1.0g，5.75mmol)在二氯甲烷中的溶液用二氧化锰(5g，58mmol)在室温下处理并搅拌10小时。反应混合物用乙酸乙酯稀释并通过硅藻土过滤(商标Celite)。将滤液浓缩并纯化，得到标题化合物。1HNMR(CDCl3)δ3.28(t，2H)，4.48(t，2H)，7.3-7.45(m，2H)，7.45-7.55(m，1H)，7.86-7.94(m，1H)ppm.
实施例522，3-二氢-2-[[1-(苯甲基)-4-哌啶基]亚甲基]-1H-吡咯并[1，2-a]苯并咪唑-1-酮在0℃下向2，3-二氢-1-氧-1H-苯并咪唑(200mg，1.17mmol)在无水THF的溶液中加入NaH和1-苄基哌啶-4-羧甲醛(240mg，1.16mmol)。将混合物在0℃下搅拌30分钟，再在室温下搅拌1小时。将混合物用饱和氯化铵和水猝灭，并用氯仿提取。将有机层干燥、浓缩并通过硅胶纯化，得到黄色固态的标题化合物。1HNMR(CDCl3)δ1.4-1.7(m，4H)，1.9-2.1(m，2H)，2.1-2.3(m，1H)，2.7-2.9(m，2H)，3.44(s，2H)，4.92(ABq，2H)，6.85(m，1H)，7.1-7.5(8H)，7.85(m，1H)ppm.
实施例532，3-二氢-2-[[1-(苯甲基)-4-哌啶基]甲基]-1H-吡咯并[1，2-a]苯并咪唑并-1-酮将实施例52的化合物(190mg，0.53mmol)在60ml THF和乙醇之比为1∶1的混合物中的溶液用PtO2(20mg)处理，并在45psi和室温下氢化30分钟。将混合物通过硅藻土(商标Celite)过滤，并将滤液浓缩，得到标题化合物。1HNMR(CDCl3)δ1.3-2.2(m，9H)，2.7-2.9(m，2H)，3.3-3.4(m，1H)，3.5(s，2H)，4.1(dd，1H)，4.7(dd，1H)，7.2-7.6(m，8H)，8.0(m，1H)ppm.
实施例542，3-二氢-7-甲氧基-2-[[1-(苯甲基)-4-哌啶基]甲基]-1H-吡咯并[1，2-a]吲哚-1-醇在室温下用硼氢化钠(22.5mg，0.595mmol)处理2，3-二氢-7-甲氧基-2-[[1-苯甲基-4-哌啶基]甲基]-1H-吡咯并[1，2-a]吲哚-1-酮(200mg，0.515mmol)在乙醇(10ml)中的溶液。30分钟后，将混合物加热回流1小时，用水猝灭，用二氯甲烷提取。将有机层干燥并浓缩，得到180mg白色固态的标题化合物的非对应映异构体混合物。
1HNMR(CDCl3)δ1.2-2.2(m，10H)，2.8-3.0(m，2H)，3.5(2sets of s，2H)，3.55-3.8(m，1H)，3.8(s，3H)，4.1(dd，0.6H)，4.35(dd，0.4H)，4.9(d，0.6H)，5.05(d，0.4H)，6.25(s，0.6H)，6.3(s，0.4H)，6.85(m，1H)，7.1(m，1H)，7.15(m，1H)，7.2-7.4(m，5H)ppm.
实施例552，3-二氢-1-乙酰氧基-7-甲氧基-2-[[1-苯甲基-4-哌啶基]甲基]-1H-吡咯并[1，2-a]吲哚在室温下将实施例54的标题化合物(210mg，0.54mmol)在10ml二氯甲烷中的溶液用乙酸酐(83mg，0.81mmol)和哌啶(72mg，0.91mmol)处理并搅拌5小时。混合物用水猝灭，将有机层分离、干燥并浓缩，得到219mg黄色油，经硅胶柱层析纯化，得到黄色油状的标题化合物。
1HNMR(CDCl3)δ1.2-2.0(m，9H)，2.0(s，0.4H)，2.05(s，0.6H)，2.8-2.9(m，2H)，2.9-3.1(m，1H)，3.59(m，2H)，3.65-3.8(m，1H)，3.85(s，3H)，4.2(dd，0.4H)，4.35(dd，0.6H)，5.8(d，0.6H)，6.05(d，0.4H)，6.32(s，0.6H)，6.35(s，0.4H)，6.8(m，1H)，7.0(m，1H)，7.2-7.4(m，5H)ppm.
实施例562，3-二氢-1-甲基-2-[[1-苯甲基-4-哌啶基]甲基]-1H-吡咯并[1，2-a]-吲哚-1-酮在0℃下向甲基镁溴化物(5.16mol)的25ml无水THF溶液中加入2，3-二氢-7-甲氧基-2-[[1-苯甲基-4-哌啶基]甲基]-1H-吡咯并-[1，2-a]吲哚-1-酮(1g，2.58mmol)的THF溶液(25ml)。将混合物在0℃下搅拌2小时，然后升至室温，用1N HCl猝灭至pH1，并用氯仿提取。将有机层用饱和碳酸氢钠和盐水洗涤，干燥并浓缩，得到粗产物，经硅胶柱纯化，得到标题化合物。1HNMR(CDCl3)δ1.45-2.0(m，5H)，2.0(s，3H)，2.3-2.6(m，4H)，3.25(m，2H)，3.7(s，2H)，3.8(s，2H)，3.9(s，2H)，6.74(s，1H)，6.76(dd，1H)，6.94(s，1H)，7.02(d，1H)，7.3-7.6(m，5H)ppm.13NMR(CDCl3)9.7，28.4，29.9，32.2，36.0，52.8，55.8，61.4，107.5，109.1，111.8，112.8，124.7，128.9，129.1，130.8，132.2，135.0，135.8，155.7ppm.
实施例572，3-二氢-7-甲氧基-2-[[1-苯甲基-4-哌啶基]甲基]-1H-吡咯并[1，2-a]吲哚-1-肟将2，3-二氢-7-甲氧基-2-[[1-苯甲基-4-哌啶基]甲基]-1H-吡咯并[1，2-a]吲哚-1-酮(100mg，0.26mmol)在EtOH(25ml)和水(25ml)中的溶液在室温下用羟胺盐酸盐(54mg)和乙酸钠(105mg)处理。将混合物回流24小时后，冷却至室温并除去乙醇。残余物用水洗涤并用氯仿提取。有机层干燥并浓缩，得到黄色的固体。该黄色固体经硅胶柱纯化得到非对映异构体混合物形式的标题化合物。
1HNMR(CDCl3)δ1.4-2.1(m，9H)，2.9-3.1(m，2H)，3.5-3.7(m，3H)，3.95(s，3H)，4.25-4.45(m，1H)，6.8-7.0(m，2H)，7.0-7.2(m，2H)，7.2-7.4(m，5H)ppm.
实施例582，3-二氢-6-甲氧基-2-[[1-苯甲基-4-哌啶基]亚甲基]-1H-环戊[b]苯并呋喃-1-酮利用类似实施例44所述方法由2，3-二氢-6-甲氧基-1H-环戊[b]苯并呋喃-1-酮起始制备标题化合物。得到79%产率的浅黄色固态的标题化合物。该产物从乙酸乙酯中重结晶，得到浅黄色针状结昌，mp.200-201℃;C25H28NO3的计算值C，77.49;H，6.50;N，3.61;实验值C，77.33;H，6.51;N，3.64。
实施例591，2，3，4-四氢-6-甲氧基-2-[[1-叔丁氧羰基-4-哌啶基]亚甲基]环戊[b]吲哚-3-酮利用类似实施例44所述方法，由6-甲氧基-1，2，3，4-四氢环戊[b]吲哚-3-酮和1-(叔丁氧羰基)-哌啶-4-羧甲醛起始制备标题化合物，mp，235-236℃(分解);C23H28N2O4的计算值C，69.68;H，7.12;N，7.07;实验值C，69.67;H，6.90;N，6.98。
实施例601，2，3，4-四氢-6-甲氧基-2-[[1-叔丁氧羰基-4-哌啶基]甲基]环戊[b]吲哚-3-酮将PtO2(80mg，0.31mmol)加入实施例59标题化合物(610mg，1.54mmol)在1∶1的THF/EtOH的溶液中。所得混合物在50psi下氢化7小时。将反应混合物通过硅藻土(商标Celite)过滤。将滤液浓缩，所得残留物通过层析纯化，得到浅黄色固态的标题化合物(550mg，90%)。在乙酸乙酯/己烷中重结晶，得到白色固体，mp.192-193℃;
C23H30N2O4的计算值C，69.32;H，7.59;N，7.03;实验值C，69.40;H，7.39;N，7.02。
实施例611，2，3，4-四氢-6-甲氧基-2-[(1-(叔丁氧羰基)-4-哌啶基]甲基]-环戊[b]吲哚-3-硫酮向实施例60标题化合物(400mg，1.01mmol)的甲苯混合物中加入Lawesson氏试剂(244mg，0.60mmol)。并将所得混合物加热至80℃15分钟。将反应混合物浓缩，通过层析纯化残留物，得到橙色固态的标题化合物(280mg，67%)。在乙酸乙酯中重结晶，得到橙色结晶，mp.188-189℃;C23H30N2O3S计算值C，66.64;H，7.29;N，6.76;实验值C，66.42;H，7.17;N，6.59。
实施例621，2，3，4-四氢-6-甲氧基-2-[[1-(苯甲基)-4-哌啶基]甲基]-环戊[b]吲哚-3-硫酮0℃下向实施例61标题化合物(200mg，0.483mmol)和茴香硫醚(0.85ml，7.25mmol)的二氯甲烷溶液中加入三氟乙酸(7.5ml)。1.5小时后，浓缩混合物，并将残留物溶于乙酸乙酯。有机层用1N氢氧化钠和盐水洗涤，干燥并浓缩。将粗残留物溶于二氯甲烷和三乙胺(0.162ml，1.16mmol)中，然后加入苄基溴(0.069ml，0.58mmol)。所得混合物在室温下搅拌24小时。用饱和碳酸氢钠洗涤，干燥并浓缩。残留物通过硅胶柱纯化，得到橙色固态的标题化合物(140mg)。在乙酸乙酯中重结晶，得到橙色结晶。mp.180-181℃;C23H28N2OS·0.5H2O的计算值C，72.60;H，7.07;N，6.77;实验值C，72.72;H，6.88;N，6.63。
实施例632，3-二氢-2-[[1-苯甲基-4-哌啶基]亚甲基]-1H-吡咯并[1，2-a](噻吩并[2，3-b]吡咯)-1-酮利用类似实验15所述方法，由2，3-二氢-1H-吡咯并[1，2-a](噻吩并[2，3-b]吡咯)-1-酮和1-苄基哌啶-4-羧甲醛起始制备标题化合物。
1H NMR(CDCl3)δ1.54(m，4H)，1.96-2.1(m，2H)，2.1-2.3(m，1H)，2.85-3.0(m，2H)，3.52(s，2H)，4.9(d，2H)，6.65(m，1H)，6.9-7.1(m，2H)，7.2-7.4(m，5H)ppm.
实施例642，3-二氢-2-[[1-苯甲基-4-哌啶基]甲基]-1H-吡咯并[1，2-a](噻吩并[2，3-b]吡咯)-1-酮利用类似实施例28所述方法通过实施例63标题化合物的加氢而制备本实施例标题化合物。1H NMR(CDCl3)δ1.3-2.2(m，9H)，2.9(m，2H)，3.15-3.35(m，1H)，3.5(s，2H)，3.95(mm，1H)，4.5(dd，1H)，6.9(s，1H)，7.0(ABq，2H)，7.3-7.4(m，5H)ppm.
实施例652，3-二氢-7-甲氧基-2-[[1-(苯甲基)-4-哌啶基]亚甲基]-1H-吡咯并[1，2-a](6-吖吲哚)-1-酮利用类似实施例15所述方法，由2，3-二氢-7-甲氧基-1H-吡咯并[1，2-a](6-吖吲哚)-1-酮和1-苄基哌啶-4-羧甲醛起始制备标题化合物。1HNMR(CDCl3)δ1.5-2.35(m，7H)，2.9(m，2H)，3.5(s，2H)，3.9(s，3H)，4.98(d，2H)，6.75(m，1H)，6.82(s，1H)，6.92(s，1H)，7.2-7.3(m，5H)，8.5(s，1H)ppm.
实施例663-[[1-苯甲基-4-哌啶基]乙基氨基]甲基-6-甲基吲哚-2-甲酸乙酯将3-甲酰基-6-甲基吲哚-2-甲酸乙酯(2.0g，8.7mmol)和1-苄基哌啶-4-乙胺的混合物溶于1∶1的乙醇/THF中，并用无水乙酸钠，无水硫酸钠和氰基硼氢化钠处理。将混合物在室温下搅拌过夜，过滤。滤液浓缩至干，残留物用水稀释，用乙酸乙酯提取。将有机层分离，干燥并浓缩，得到黄色油状的标题化合物。
1H NMR(CDCl3)δ1.1-1.35(m，2H)，1.4(t，3H)，1.5-1.8(m，5H)，1.8-2.0(m，2H)，2.45(s，3H)，2.6(t，2H)，2.8(m，2H)，3.44(s，2H)，4.2(s，2H)，4.4(q，2H)，6.96(d，1H)，7.14(s，1H)，7.2-7.35(m，5H)，7.6(d，1H)，8.62(brs，1H)ppm.
实施例673-[[1-苯甲基-4-哌啶基]乙基氨基]甲基-5-甲基-吲哚-2-甲酸乙酯利用类似实施例66所述方法由3-甲酰基-5-甲基-吲哚-2-甲酸乙酯起始制备标题化合物。1HNMR(CDCl3)δ1.42(t，3H)，1.3-1.6(m，2H)，1.6-1.8(m，5H)，2.4(s，3H)，2.5-2.7(m，2H)，3.0(t，2H)，3.05-3.2(m，2H)，3.85(s，2H)，4.3-4.6(m，4H)，7.15(d，1H)，7.24(s，1H)，7.3-7.5(m，5H)，7.53(s，1H)，9.85(brs，1H)ppm.
实施例683-[[1-苯甲基-4-哌啶基]乙氨基]甲基]-6-甲氧吲哚-2-甲酸乙酯利用类似实施例66所述方法由3-甲酰基-6-甲氧吲哚-2-甲酸乙酯起始制备标题化合物。
1H NMR(CDCl3)δ1.1-1.7(m，7H)，1.36(t，3H)，1.8-2.0(m，2H)，2.67(t，2H)，2.80(m，2H)，3.44(s，2H)，3.78(s，3H)，4.15(s，2H)，4.32(q，2H)，6.7-6.8(m，2H)，7.1-7.3(m，5H)，7.5(d，1H)ppm.
实施例693-[[1-苯甲基-4-哌啶基]乙氨基]甲基-6-甲基吲哚-2-甲酸在室温下将实施例66标题化合物(521mg，1.2mmol)在5ml二烷中的溶液用2.0ml 0.5M氢氧化锂水溶液处理。混合物在室温下搅拌过夜，用0.9ml 2.2N HCl的二噁烷溶液猝灭并浓缩至干。残留物用水稀释并用氯仿提取两次。将有机层干燥并浓缩，得到油状标题化合物，1HNMR(CD3OD)δ1.35-1.5(m，3H)，1.6-1.7(m，4H)，1.8-1.95(m，2H)，2.4(s，3H)，2.8(dt，2H)，3.05(t，2H)，4.1(s，2H)，4.4(s，2H)，6.95(d，1H)，7.2(s，1H)，7.35-7.5(m，5H)，7.52(d，1H)ppm.
实施例703-[[1-(苯甲基)-4-哌啶基]乙氨基]甲基-5-甲基-吲哚-2-甲酸标题化合物是利用类似实施例69所述方法通过水解3-[[1-苯甲基-4-哌啶基]乙氨基]甲基]-1-甲基-吲哚-2-甲酸乙酯而制备，1H NMR(CD3OD)δ1.35-2.0(m，9H)，2.4(s，3H)，2.9-3.15(m，1H)，3.45(m，2H)，4.28(s，2H)，4.45(s，2H)，7.1(d，1H)，7.35(d，1H)，7.45-7.6(m，6H)ppm.
实施例713-[[1-苯甲基-4-哌啶基]乙氨基]甲基-6-甲氧吲哚-2-甲酸标题化合物是利用类似实施例69所述方法通过水解3-[[1-苯甲基-4-哌啶基]乙氨基]甲基-6-甲氧基吲哚-2-甲酸乙酯而制备。
1H NMR(CD3OD)δ1.4-1.55(m，2H)，1.65-1.8(m，3H)，1.8-1.9(m，2H)，2.85-2.95(m，2H)，3.08(t，2H)，3.8(s，3H)，4.2(s，2H)，4.4(s，2H)，6.75(dd，1H)，6.9(d，1H)，7.4-7.6(m，6H)ppm.
实施例721，2，3，4-四氢-6-甲基-2-[2-[1-(苯甲基)-4-哌啶基]乙基]-吡咯并[3，4-b]吲哚-3-酮在室温下将3-[[1-苯甲基-4-哌啶基]乙氨基]甲基-6-甲基-吲哚-2-甲酸(330mg，0.815mmol)的DMF(4ml)溶液用二甲氨基吡啶(20mg，0.163mmol)、4-甲基吗啉(83mg，0.815mmol)和1-(3-二甲氨丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(192mg，1mmol)处理并搅拌19小时。然后将混合物用乙酸乙酯处理并用碳酸氢钠洗涤。有机层用盐水洗涤、干燥并浓缩，得到粗产物。该粗产物用乙酸乙酯trifurate，得到浅黄色固态标题化合物。在乙酸乙酯中重结晶，得到浅黄色固态结晶，mp.189-191℃;C25H29N3O·0.3H2O计算值C，76.41;H，7.59;N，10.69;实验值C，76.12;H，7.23;N，10.53。
实施例731，2，3，4-四氢-5-甲基-2-[2-[1-苯甲基-4-哌啶基]乙基]吡咯并[3，4-b]吲哚-3-酮标题化合物是利用类似实施例72所述方法由3-[[1-苯甲基-4-哌啶基]乙氨基]甲基-5-甲基-吲哚-2-甲酸起始而制备。C24H29N3O的计算值C，76.76;H，7.78;N，11.19;实验值C，76.80;H，7.44;N，10.72。
实施例741，2，3，4-四氢-6-甲氧基-2-[2-[1-(苯甲基)-4-哌啶基]乙基]吡咯并[3，4-b]吲哚-3-酮标题化合物是利用类似实施例72所述方法由3-[[1-苯甲基-4-哌啶基]-乙氨基]甲基-6-甲氧基-吲哚-2-甲酸起始而制备。
1H NMR(CDCl3)δ1.2-1.4(m，3H)，1.55-1.68(m，2H)，1.68-1.84(m，2H)，1.84-2.0(m，2H)，2.85(m，2H)，3.44(s，2H)，3.64(5，2H)，3.82(s，3H)，34.36(s，2H)，6.8(dd，1H)，6.95(d，1H)，7.16-7.3(m，5H)，7.42(d，1H)ppm.
实施例752，3-二氢-7-羟基-2-[[1-(苯甲基)-4-哌啶基]甲基]-1H-吡咯并[1，2-a]吲哚-1-酮将2，3-二氢-7-甲氧基-2-[[1-苯甲基-4-哌啶基]甲基]-1H-吡啶并[1，2-a]吲哚-1-酮(1.599g，4.12mmol)在95ml二氯甲烷中的溶液用碳酸甲(5.696g，41.2mmol)处理并冷却到-78℃。向冷却的溶液中滴加三溴化硼(BBr3)。滴加完后，将所得溶液在0℃下搅拌1小时，然后在室温下过夜。将混合物用36g碳酸钾和100ml水处理，并搅拌1小时。分离有机层、用水洗涤，干燥并浓缩，得到1.652g黄色固体，通过硅胶柱层析得到0.988g标题化合物。在乙酸乙酯重结晶得到棕色结晶，mp.186-188℃。对C24H26N2O2·0.1H2O的计算值C，76.60;H，7.02;N，7.45;实验值C，76.45;H，7.18;N，7.38。
实施例762，3-二氢-7-乙酰氧基-2-[[1-(苯甲基)-4-哌啶基]甲基]-1H-吡咯并[1，2-a]吲哚-1-酮在室温下将2，3-二氢-7-羟基-2-[[1-(苯甲基)-4-哌啶基]甲基]-1H-吡咯并[1，2-a]吲哚-1-酮(225mg，0.68mmol)在25ml二氯甲烷中的溶液用乙酸酐(83mg，0.81mmol)和三乙胺(93mg，0.91mmol)处理并搅拌过夜。混合物用水猝灭，将有机层分离，干燥并浓缩，得到244mg米色固态的标题化合物，在乙酸乙酯重结晶得到白色粉末，mp.140.5-141.5℃;C26H28N2O3的计算值;C，74.97;H，6.78;N，6.73;实验值C，74.70;H，6.72;N，6.66。
实施例772，3-二氢-1-氧-2-[[1-(苯甲基)-4-哌啶基]甲基]-1H-吡咯并[1，2-a]吲哚-7-醇N-甲基氨基甲酸酯室温下将2，3-二氢-7-羟基-2-[[1-(苯甲基)-4-哌啶基]甲基]-1H-吡咯并[1，2-a]吲哚-1-酮(252mg，0.67mmol)在75ml苯中的溶液用5mg氢化钠和异氰酸甲酯(0.1ml，1.62mmol)处理并搅拌1小时。混合物用水猝灭，将有机层分离、干燥并浓缩，得到232mg米色固态标题化合物，在乙酸乙酯中重结晶得到白色粉末，mp.148-150℃;C26H29N3O3的计算值C，72.36;H，6.77;N，9.74;实验值C，72.41;H，6.67;N，9.67。
实施例781，2，3，4-四氢-5-甲氧基-2-[(1-(苯甲基)-4-哌啶基]亚甲基]-环戊[b]吲哚-3-酮标题化合物是利用类似实施例44所述方法由5-甲氧基-1，2，3，4-四氢环戊[b]吲哚-3-酮起始而制备。mp.200-201℃;C25H26N2O2的计算值C，75.92;H，6.88;N，7.08;实验值C，76.04;H，6.52;N，6.96。
实施例791，2，3，4-四氢-7-甲氧基-2-[[1-(苯甲基)-4-哌啶基]亚甲基]-环戊[b]吲哚-3-酮标题化合物是利用类似实施例44所述方法由7-甲氧基-1，2，3，4-四氢环戊[b]吲哚-3-酮起始而制备。mp.239.5-240℃;C25H26N2O2·0.25HO的计算值C，76.80;H，6.83;N，7.16;实验值C，76.72;H，6.91;N，7.01。
实施例801，2，3，4-四氢-6，7-二甲氧基-2-[[1-(苯甲基)-4-哌啶基]亚甲基]环戊[b]吲哚-3-酮标题化合物是利用类似实施例44所述方法由6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢环戊[b]吲哚-3-酮起始而制备。mp.244.5-245℃;
C26H28N2O3·0.5H2OC，73.39;H，6.87;N，6.58;实验值C，73.65;H，6.87;N，6.58。
实施例811，2，3，4-四氢-6，7-二甲基-2-[[1-(苯甲基)-4-哌啶基]亚甲基]环戊[b]吲哚-3-酮标题化合物是利用类似实施例44所述方法由6，7-二甲基-1，2，3，4-四氢环戊[b]吲哚-3-酮起始而制备。mp.244-345℃;C26H28N2O的计算值C，81.21;H，7.34;N，7.29;实验值C，81.20;H，7.19;N，7.26。
实施例821，2，3，4-四氢-5-甲氧基-2-[[1-(苯甲基)-4-哌啶基]甲基]环戊[b]吲哚-3-酮标题化合物是利用类似实施例47所述方法由实施例78标题化合物起始而制备。mp.179-180℃;1H NMR(CDCl3)δ1.21-1.47，1.66-1.78(m，2H)，1.91-2.11(m，3H)，2.72(dd，1H)，2.89-2.95(m，2H)，3.04-3.06(m，1H)，3.25(dd，1H)，3.51(s，2H)，3.94(s，3H)，6.78(d，1H)，7.08(t，1H)，7.22-7.31(m，6H)，8.87(s，1H)ppm.
实施例831，2，3，4-四氢-7-甲氧基-2-[[1-(苯甲基)-4-哌啶基]甲基]环戊[b]吲哚-3-酮标题化合物是利用类似实施例47所述方法由实施例80标题化合物起始而制备。mp.213-214℃C25H28N2O2的计算值C，77.29;H，7.26;N，7.21;实验值C，76.73;H，7.19;N，7.26。
实施例841，2，3，4-四氢-6，7-二甲氧基-2-[[1-(苯甲基)-4-哌啶基]甲基]环戊[b]吲哚-3-酮标题化合物是利用类似实施例47所述方法由实施例80标题化合物起始而制备。mp.215.5-216.5℃;C26H30N2O3的计算值C，74.61;H，7.22;N，6.69;实验值C，74.42;H，7.19;N，6.66。
实施例851，2，3，4-四氢-6，7-二甲基-2-[[1-(苯甲基)-4-哌啶基]甲基]环戊[b]吲哚-3-酮标题化合物是利用类似实施例47所述方法由实施例81标题化合物起始而制备。mp.191-192℃;1H NMR(CDCl3)δ1.38-1.54(m，4H)，1.68-1.80(m，2H)，1.93-2.05(m，3H)，2.35(s，3H)，2.38(s，3H)，2.70(d，1H)，2.87-2.94(m，2H)，3.05-3.08(m，1H)，3.25(dd，1H)，3.52(s，2H)，7.20-7.33(m，6H)，7.41(s，1H)，9.56(s，1H)ppm.
实施例861，2，3，4-四氢-6-羟基-2-[[1-(苯甲基)-4-哌啶基]甲基]环戊[b]吲哚-3-酮将1，2，3，4-四氢-6-甲氧基-2-[[1-(苯甲基)-4-哌啶基]甲基]环戊[b]吲哚-3-酮(200mg，0.51mmol)和48%HBr(30ml)的混合物加热到110℃3.5小时。将反应混合物冷却并加入饱和碳酸氢钠直至pH8。将所得混合物过滤，滤液用乙醇提取，生成混合物再过滤。向乙醇滤液中加入Na SO水溶液，将所得浅棕色水溶液浓缩。将残留物在水和沸腾的乙酸乙酯间分配。合并有机相，用水、盐水洗涤，干燥、过滤并浓缩。残留物通过硅胶柱层析纯化，得到黄色固态的标题化合物(100mg)，在乙醇重结晶得到浅黄色固体，mp.250-252℃;C24H26N2O2·0.25H2O计算值C，76.06;H，7.05;N，7.39;实验值C，76.27;H，6.67;N，7.36。
实施例872，3-二氢-6-甲氧基-2-[[1-苯甲基-4-哌啶基]甲基]-1H-环戊[b]苯并呋喃-1-酮10%pd/c(110mg，0.104mmol)和实施例58标题化合物在1%浓度的、HCL/EtOH(V/V，70ml)中溶液的混合物在Parr Shaker中，在50psi下氢化11小时。将反应混合物通过Celite(商标)板(pad)过滤。将滤液浓缩并将所得残留物溶于乙酸乙酯中。有机层用10% NaOH、盐水洗涤，干燥，过滤并浓缩。残留物通过硅胶柱层析(25% MeOH的二氯甲烷溶液)，得到米色固状的标题化合物(260mg，64%)，重结晶(ZtoAc-己烷)得到白色固体，mp.137-138℃;C25H27NO31/4H2O计算值C，76.21;H，7.03;N，3.55;实验值C，74.42;H，7.19;N，6.66。
权利要求
1.一种制备下式化合物或其可药用盐的方法，
其中环A为苯并、噻吩并、吡啶并、吡嗪并、嘧啶并、呋喃并、苯并硒二唑并(Selenolo)或吡咯并；R2为氢、(C1-C4)烷基、苄基、氟或氰基；R3、R4、R5和R6各自独立地选自氢、(C1-C6)烷氧基、苄氧基、苯氧基、羟基、苯基、苄基、囟素、硝基、氰基、COOR9、CONHR9、NR9R10、NR9COR10、可用1-3个氟原子选择性取代的(C1-C6)烷基；SOpCH2-苯基(其中p为0.1或2)；吡啶基甲氧基或噻吩基甲氧基；其中所述苯氧基、苄氧基、苯基和苄基中的苯基部分和所述吡啶甲氧基和噻吩甲氧基中的吡啶基部分和噻吩基部分可由1或2个取代基选择性取代，所述取代基选自囟素、(C1-C4)烷基、三氟甲基、(C1-C4)烷氧基、氰基、硝基和羟基；或R2、R3、R4、R5和R6中的两个与相邻碳原子联接，并与所述相邻碳原子一起形成一个饱和的5员或6员环，该环中每个原子为碳，氮或氧(例如亚甲基二氧基或亚乙基二氧基或内酰胺环)；R9和R10各自独立地选自氢和(C1-C6)烷基、或NR9R10一起形成一个4-8员环，该环中的一个原子为氮，其它原子为碳，或NR9COR10一起形成一个4-8员的环内酰胺环；G为碳或氮；E为碳、氮、氧、硫、亚砜或砜；B环中的曲虚线代表双键，所以B环有2个双键，D环中的曲虚线代表任选双键，所以D环可含有1或2个双键；R1为氢或(C1-C6)烷基；q为一个1-2的整数；当D环是内酰胺环时，n为1-3的整数，当D环不是内酰胺环时，n为0-3的整数。L是苯基、苯基-(C1-C6)烷基、肉桂基、或吡啶甲基，其中所述苯基和苯基-(C1-C6)烷基中的苯基部分可用1-3个取代基取代，所述取代基独立地选自(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)烷氧羰基、(C1-C4)烷基羰基或卤素；R7和R8各自独立地选自氢、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(该C1-C6)烷氧基不与和氮相邻的碳原子连接)、C(C1-C6)烷氧羰基和(C1-C6)烷基羰基；或R8和R12和与之相连的碳原子一起形成一个含有4-7个碳原子的饱和碳环，其中所述碳原子中的一个可被氧、氮或硫选择性置换。条件如下(a)当E是碳、氮、氧、硫、亚砜或砜时，G为碳；(b)当G为氮时，E是碳或氮；(c)当E和G都是氮，或G是碳、E是氧、硫、亚砜或砜时，没有R2；该方法包括(1)使下式的三环酮与下式的醛反应，
其中R2、R3、R4、R5、R6、E、G和B环中的曲虚线如上所限定，
(2)将所得式(I-A)化合物任选地转化成一种该化合物的可药用盐。
2.一种制备下式化合物或其可药用盐的方法，
其中R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、E、G、L、q、n和B环中的曲虚线如权利要求1所限定;条件是(a)当E是碳、氮、氧、硫、亚砜或砜时，G为碳;(b)当G为氮时，E是碳或氮;(c)当E和G都是氮，或G是碳、E是氧、硫、亚砜或砜时，没有R2;该方法包括(1)将式(Ⅰ-A)化合物(如权利要求1所限定)氢化，和(2)将所得的式(Ⅰ-B)化合物任选地转化成一种该化合物的可药用盐。
3.一种制备下式化合物或其可药用盐的方法
其中R2、R3、R4、R5、R6、E、G、L和B环中的曲虚线如权利要求1所限定;条件是(a)当E是碳、氮、氧、硫、亚砜或砜时，G为碳;(b)当G为氮时，E是碳或氮;(c)当E和G都是氮，或G是碳、E是氧、硫、亚砜或砜时，没有R2;该方法包括(Ⅰ)使式(Ⅲ)的三环酮(如权利要求1所限定)与甲醛或一种甲醛聚合物及下式化合物反应，
其中L如权利要求1所限定，和(2)将由此得到的式(Ⅰ-C)化合物转化成一种该化合物的可药用盐。
4.一种制备下式化合物或其可药用盐的方法
其中R2、R3、R4、R5、R6、E、G和B环中的曲虚线如权利要求1中所限定，P为
其中q、n、R7、R8和L如权利要求1所限定，M为碳或氮;条件是(a)当E是碳、氮、氧、硫、亚砜或砜时，G为碳;(b)当G为氮时，E是碳或氮;(c)当E和G都是氮，或G是碳、E是氧、硫、亚砜或砜时，没有R2;该方法包括(1)将式(Ⅰ-B)化合物(如权利要求2所限定)或式(Ⅰ-C)化合物(如权利要求3所限定)溴化，然后使所得溴化化合物进行消去反应;或(2)使式(Ⅰ-B)化合物(如权利要求2所限定)或式(Ⅰ-C)化合物(如权利要求3所限定)与一种加硒试剂反应，然后使所得的硒衍生物进行消去反应;及(3)在进行了上述步骤(1)或(2)之后，将所得的式(Ⅰ-D)化合物转化成一种该化合物的可药用盐。
5.一种制备下式化合物或其可药用盐的方法，
其中R2、R3、R4、R5、R6、E、G和B环中的曲虚线如权利要求1所定义，R11为氢、卤素、羟基、(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷氧基，P如权利要求4中所限定;条件是(a)当E是碳、氮、氧、硫、亚砜或砜时，G为碳;(b)当G为氮时，E是碳或氮;(c)当E和G都是氮，或G是碳、E是氧、硫、亚砜或砜时，没有R2;该方法包括(1)使式(Ⅰ-D)化合物(如权利要求4所限定)与式(R11)2CuLi反应，其中R11如上所限定;和(2)将所得式(Ⅰ-E)化合物任选地转化成该化合物的一种可药用盐。
6.一种制备下式化合物或其可药用盐的方法，
其中R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、E、G、q、n、L和B环中的曲虚线如权利要求1中所限定;条件是(a)当E是碳、氮、氧、硫、亚砜或砜时，G为碳;(b)当G为氮时，E是碳或氮;(c)当E和G都是氮，或G是碳、E是氧、硫、亚砜或砜时，没有R2;该方法包括(1)使下式化合物与式(R13)2CuLi反应其中R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、E、G、n、q、L和曲虚线如权利要求1中所限定，条件是条件是(a)当E是碳、氮、氧、硫、亚砜或砜时，G为碳;(b)当G为氮时，E是碳或氮;(c)当E和G都是氮，或G是碳、E是氧、硫、亚砜或砜时，没有R2;和(2)将所得式(Ⅰ-G)化合物任选地转化成该化合物的一种可药用盐。
7.一种制备下式化合物或其可药用盐的方法，
其中R2、R3、R4、R5、R6、E、G和B环中的曲虚线如权利要求1中所限定，P如权利要求4中所限定，条件是(a)当E是碳、氮、氧、硫、亚砜或砜时，G为碳;(b)当G为氮时，E是碳或氮;(c)当E和G都是氮，或G是碳、E是氧、硫、亚砜或砜时，没有R2;该方法包括(1)使式(Ⅰ-B)化合物(如权利要求2中所限定)与一种还原剂反应;和(2)将所得式(Ⅰ-O)化合物任选地转化成该化合物的一种可药用盐。
8.一种制备下式化合物或其可药用盐的方法，
其中R2、R3、R4、R5、R6、E、G和B环中的曲虚线如权利要求1中所限定，P如权利要求4中所限定，条件是(a)当E是碳、氮、氧、硫、亚砜或砜时，G为碳;(b)当G为氮时，E是碳或氮;(c)当E和G都是氮，或G是碳、E是氧、硫、亚砜或砜时，没有R2;该方法包括(1)使式(Ⅲ)的三环酮(如权利要求1所限定)与(C1-C4)烷基甲硅烷氯化物或路易斯酸，及式H-CO-P化合物反应，其中P如权利要求4中所限定;和(2)将所得式(Ⅰ-M)化合物任选地转化成该化合物的一种可药用盐。
9.一种制备下式化合物或其可药用盐的方法
其中R2、R3、R4、R5、R6、E、G和B环中的曲虚线如权利要求1中所限定，P如权利要求4中所限定，D环中的曲虚线代表任选双键，所以D环可含有1或2个双键，条件是(a)当E是碳、氮、氧、硫、亚砜或砜时，G为碳;(b)当G为氮时，E是碳或氮;(c)当E和G都是氮，或G是碳、E是氧、硫、亚砜或砜时，没有R2;该方法包括(1)将式(Ⅰ-O)化合物(如权利要求7所限定)转化成相应的乙酰化、甲磺酰化或甲苯磺酰化衍生物，其中乙酰氧基、甲磺酰氧基或甲苯磺酰氧基取代了羟基;(2)使所述乙酰化、甲磺酰化和甲苯磺酰化衍生物进行消去反应;和(3)将所得的式(Ⅰ-P)化合物任选地转化成该化合物的一种可药用盐。
10.一种制备下式化合物或其可药用盐的方法
其中R3、R4、R5、R6、R7、R8、E、n和L如权利要求1中所限定，该方法包括(1)使下式化合物置于形成内酰胺的条件下
其中R3、R4、R5、R6、R7、R8、E、n和L如权利要求1中所限定，和(2)将所得式(Ⅰ-R)化合物任选地转化成该化合物的一种可药用盐。
11.根据权利要求10的方法，其中所述内酰胺的形成是通过使所述式(Ⅸ)化合物与一种二烷基碳二亚胺或异丙基氧化钛(Ⅳ)反应而完成的。
全文摘要
下式(I)的化合物，其中A环、B环、D环、R2、R3、R4、R5、R6、R11、R12、R13、E、G、X和P如说明书中所限定。式(I)化合物是胆碱酯酶的抑制剂，可用于增强患有痴呆症和阿尔茨海默氏疾病病人的记忆力。
文档编号C07D487/14GK1054600SQ91100860
公开日1991年9月18日 申请日期1991年2月7日 优先权日1990年2月8日
发明者陈梁玉凭 申请人:美国辉瑞有限公司
技术领域：
本发明涉及下式(Ⅰ)的三环-环胺及其可药用盐。式(Ⅰ)化合物是胆碱脂酶的抑制剂，在提高患有痴呆症和阿尔茨海默氏疾病病人的记忆力方面很有用处。
阿尔茨海默氏疾病与基底前脑中似副交感神经退化有关，似副交感神经在识别功能(包括记忆)上起着重要作用(Baker et al.，Drug Development Research，12，163-195，1988)。这种退化的结果，患有这种病的病人，其乙酰胆碱的合成、胆碱乙酰化酶的活性、乙酰胆碱酯酶的活性和胆碱的吸收明显降低。
已知乙酰胆碱酯酶抑制剂在增强胆碱能方面很有效，并能用于改进阿尔茨海默氏病人的记忆。通过抑制乙酰胆碱酯酶，这些化合物可增加大脑中的神经传递质乙酰胆碱的水平，因此增强记忆力。Becker等人(同上)报道胆碱酯酶抑制的行为变化与预想的脑中乙酰胆碱水平峰相符。他们还讨论了三种已知乙酰胆碱脂酶抑制剂毒扁豆碱、敌百虫、和四氢氨基吖啶的效能。
本发明涉及下式化合物
其中P为
环A为苯并、噻吩并、吡啶并、吡嗪并、嘧啶并、呋喃并、苯并硒二唑并(Selenolo)或吡咯并;
R2为氢、(C1-C4)烷基、苄基、氟或氰基;
R3、R4、R5和R6各自独立地选自氢、(C1-C6)烷氧基、苄氧基、苯氧基、羟基、苯基、苄基、卤素、硝基、氰基、COOR9、CONHR9、NR9R10、NR9COR10、可用1-3个氟原子选择性取代的(C1-C6)烷基;SOpCH2-苯基(其中p为0、1或2);吡啶基甲氧基或噻吩基甲氧基;其中所述苯氧基、苄氧基、苯基和苄基中的苯基部分和所述吡啶甲氧基和噻吩甲氧基中的吡啶基部分和噻吩基部分可由1或2个取代基选择性取代，所述取代基选自囟素、(C1-C4)烷基、三氟甲基、(C1-C4)烷氧基、氰基、硝基和羟基;
或R2、R3、R4、R5和R6中的两个与相邻碳原子联接，并与所述相邻碳原子一起形成一个饱和的5员或6员环，该环中每个原子为碳，氮或氧(例如亚甲基二氧基或亚乙基二氧基或内酰胺环);
R9和R10各自独立地选自氢和(C1-C6)烷基、或NR9R10一起形成一个4-8员环，该环中的一个原子为氮，其它原子为碳、氧或氮，或NR9COR10一起形成一个4-8员的环内酰胺环;
G为碳或氮;
E为碳、氮、氧、硫、亚砜或砜;
B环中的曲虚线代表双键，所以B环有2个双键，D环中的曲虚线代表任选性双键，所以D环可含有1或2个双键;
每一条分别连接D环上R11、P所相连的碳原子和X的直虚线代表一个任选双键;
D环1-3位的任何碳原子当与羰基相邻时可以任选地被氮取代。该碳原子是在D环的1、2或3位，所以D环是一内酰胺环;
X为O、S、NOR1、氢或(C1-C6)烷基，附带条件是，只有当X所连接的D环成员是C，X是O、S或NOR1时，X以双键连到D环上;
R1为氢或(C1-C6)烷基;
q为一个1-2的整数;
当D环是内酰胺环时，n为1-3的整数，当D不是内酰胺环时，n为0-3的整数。
M为碳或氮;
L是苯基、苯基-(C1-C6)烷基、肉桂基、或吡啶基甲基，其中所述苯基和苯基-(C1-C6)烷基中的苯基部分可用1-3个取代基取代，所述取代基独立地选自(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)烷氧羰基、(C1-C4)烷基羰基或卤素;
R11为氢、卤素、羟基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基或氧;
R12和R13各自独立地选自氢、氟、羟基、乙酰氧基、甲磺酰氧基、甲苯磺酰氧基、(C1-C4)烷基和(C1-C4)烷氧基;或当R12和R13都与碳原子相连时，R12和R13可以和它们所连的碳原子一起形成一个三员、四员或五员环，所述环中的每个碳原子都是碳或氧。
R7和R8各自独立地选自氢、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基，该(C1-C6)烷氧基不与和氮相邻的碳原子连接)、(C1-C6)烷氧羰基和(C1-C6)烷基羰基;
或R8和R12和与之相连的碳原子一起形成含有4-7个碳原子的饱和碳环，其中所述碳原子中的一个用氧、氮或硫选择性置换。
条件如下
(a)当E是碳、氮、氧、硫、亚砜或砜时，G为碳;(b)当G为氮时，E是碳或氮;(c)当E和G都是氮，或G是碳、E是氧、硫、亚砜或砜时，没有R2;(d)D环1、2和3位上的每个碳原子可以以不超过一个双键结合;(e)当R11是氧时，它以双键结合到D环上，当R11不是氧时，它以单键结合到D环上;(f)当X和R11都为氧并分别以双链结合到D环的“1”位和“3”位碳原子上，或分别结合到D环的“3”位和“1”位碳原子上时，则D环的“2”位碳原子可以被氮置换;和(g)X被连到D环上与连接含p烃基取代基位置相邻的位置上。
本发明还涉及式(Ⅰ)化合物的可药用酸加成盐。所述可药用酸加成盐的实例有以下酸的加成盐盐酸、对-甲苯磺酸、富马酸、柠檬酸、琥珀酸、水杨酸、草酸、氢溴酸、磷酸、甲磺酸、酒石酸、二对甲苯酰酒石酸和扁桃酸。
本发明还涉及抑制胆碱酯酶的药用组合物，它包括式(Ⅰ)化合物或其可药用酸加成盐和一种可药用载体。
本发明还涉及抑制哺乳动物中胆碱酯酶的方法，它包括向哺乳动物施用抑制胆碱酯酶有效量的式(Ⅰ)化合物或其可药用的酸加成盐。
本发明还涉及在哺乳动物中增强记忆或治疗或预防阿尔茨海默氏疾病的方法，它包括向哺乳动物施用增强记忆或治疗或预防阿尔茨海默氏疾病有效量的式(Ⅰ)化合物或其可药用的酸加成盐。
本文所用术语“哺乳动物”包括人。
本文所用术语“卤素”包括氯、溴或氟。
本文所用术语“(C1-C4)烷基羰基”涉及下式的取代基
其中R7为(C1-C4)烷基。
本文所用术语“苯基羰基”涉及上面式(Ⅴ)的取代基，其中R7为苯基。
术语“(C1-C4)烷氧羰基”涉及上面式(Ⅴ)的取代基，其中R7为(C1-C4)烷氧基。
本文所用术语“(C1-C6)烷氧羰基”涉及上面式(Ⅴ)的取代基，其中R7为(C1-C6)烷氧基。
本文所用术语“(C1-C6)烷基羰基”涉及上面式(Ⅴ)的取代基，其中R7为(C1-C6)烷基。
本发明的优选化合物是上面式(Ⅰ)的化合物，其中E为碳或氮，G为氮，A环为苯并、吡啶并或噻吩并，R3、R4、R5和R6中的两个为氢，其余两个独立地选自氢、甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、苄氧基、羟基、甲苯氧基、氟、乙酰氧基、N-乙基氨基甲酰氧基、N-甲基氨基甲酰氧基;X为氧或硫，并连到D环“1”位的碳原子上，R2、R11、R12和R13都为氢，与P相连的烃链以单键或双键结合到D环上，P为
本发明的其它优选化合物为具有式(Ⅰ)的化合物，其中E为碳、氮、硫或氧，G为碳，A环为苯并、吡啶并或噻吩并，R3、R4、R5和R6中的两个为氢，其余两个独立地选自氢、甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、苄氧基、乙酰氧基、N-乙基氨基甲酰氧基、N-甲基氨基甲酰氧基、羟基、甲苯磺酰氧基和氟，X为氧或硫并连到D环“1”位的碳原子上，R2、R11、R12和R13都为氢，与P相连的烃链以单键或双键结合到D环上，P为
本发明特别优选的化合物为2，3-二氢-2-[[1-(苯甲基)-4-哌啶基]亚甲基]-1H-吡咯并[1，2-a]吲哚-1-酮;
2，3-二氢-7-甲氧基-2-[[1-(苯甲基)-4-哌啶基]亚甲基]-1H-吡咯并[1，2-a]吲哚-1-酮;
2，3-二氢-6，7-二甲氧基-2-[[1-(苯甲基)-4-哌啶基]亚甲基]-1H-吡咯并[1，2-a]吲哚-1-酮;
2，3-二氢-7-氟-2-[[1-(苯甲基)-4-哌啶基]亚甲基]-1H-吡咯并[1，2-a]吲哚-1-酮;
2，3-二氢-7-甲基-2-[[1-(苯甲基)-4-哌啶基]亚甲基]-1H-吡咯并[1，2-a]吲哚-1-酮;
2，3-二氢-6-甲基-2-[[1-(苯甲基)-4-哌啶基]亚甲基]-1H-吡咯并[1，2-a]吲哚-1-酮;
2，3-二氢-8-甲基-2-[[1-(苯甲基)-4-哌啶基]亚甲基]-1H-吡咯并[1，2-a]吲哚-1-酮;
2，3-二氢-6-甲氧基-2-[[1-(苯甲基)-4-哌啶基]亚甲基]-1H-吡咯并[1，2-a]吲哚-1-酮;
2，3-二氢-7-苄氧基-2-[[1-(苯甲基)-4-哌啶基]亚甲基]-1H-吡咯并[1，2-a]吲哚-1-酮;
2，3-二氢-7-乙氧基-2-[[1-(苯甲基)-4-哌啶基]亚甲基]-1H-吡咯并[1，2-a]吲哚-1-酮;
2，3-二氢-8-甲氧基-2-[[1-(苯甲基)-4-哌啶基]亚甲基]-1H-吡咯并[1，2-a]吲哚-1-酮;
2，3-二氢-7-对甲苯磺酰氧基-2-[[1-(苯甲基)-4-哌啶基]亚甲基]-1H-吡咯并[1，2-a]吲哚-1-酮;
2，3-二氢-2-[[1-(苯甲基)-4-哌啶基]甲基]-1H-吡咯并[1，2-a]吲哚-1-酮;
2，3-二氢-7-甲氧基-2-[[1-(苯甲基)-4-哌啶基]甲基]-1H-吡咯并[1，2-a]吲哚-1-酮;
2，3-二氢-7-氟-2-[[1-(苯甲基)-4-哌啶基]甲基]-1H-吡咯并[1，2-a]吲哚-1-酮;
2，3-二氢-6，7-二甲氧基-2-[[1-(苯甲基)-4-哌啶基]甲基]-1H-吡咯并[1，2-a]吲哚-1-酮;
2，3-二氢-9-甲基-2-[[1-(苯甲基)-4-哌啶基]甲基]-1H-吡咯并[1，2-a]吲哚-1-酮;
2，3-二氢-7-甲基-2-[[1-(苯甲基)-4-哌啶基]甲基]-1H-吡咯并[1，2-a]吲哚-1-酮;
2，3-二氢-6-甲基-2-[[1-(苯甲基)-4-哌啶基]甲基]-1H-吡咯并[1，2-a]吲哚-1-酮;
2，3-二氢-8-甲基-2-[[1-(苯甲基)-4-哌啶基]甲基]-1H-吡咯并[1，2-a]吲哚-1-酮;
2，3-二氢-6-甲氧基-2-[[1-(苯甲基)-4-哌啶基]甲基]-1H-吡咯并[1，2-a]吲哚-1-酮;
2，3-二氢-6-苄氧基-2-[[1-(苯甲基)-4-哌啶基]甲基]-1H-吡咯并[1，2-a]吲哚-1-酮;
2，3-二氢-7-乙氧基-2-[[1-(苯甲基)-4-哌啶基]甲基]-1H-吡咯并[1，2-a]吲哚-1-酮;
2，3-二氢-8-甲氧基-2-[[1-(苯甲基)-4-哌啶基]甲基]-1H-吡咯并[1，2-a]吲哚-1-酮;
2，3-二氢-7-甲苯磺酰氧基-2-[[1-(苯甲基)-4-哌啶基]甲基]-1H-吡咯并[1，2-a]吲哚-1-酮;
2，3-二氢-7-羟基-2-[[1-(苯甲基)-4-哌啶基]甲基]-1H-吡咯并[1，2-a]吲哚-1-酮;
2，3-二氢-2-甲基-7-甲氧基-2-[[1-(苯甲基)-4-哌啶基]甲基]-1H-吡咯并[1，2-a]吲哚-1-酮;
2，3-二氢-7-乙酰氧基-2-[[1-(苯甲基)-4-哌啶基]甲基]-1H-吡咯并[1，2-a]吲哚-1-酮;
2，3-二氢-1-氧-2-[[1-(苯甲基)-4-哌啶基]甲基]-1H-吡咯并[1，2-a]吲哚-7-醇，甲基氨基甲酸酯;
2，3-二氢-7-甲氧基-2-[[1-(苯甲基)-4-哌啶基]甲基]-1H-吡咯并[1，2-a]吲哚-1-硫酮;
2，3-二氢-7-甲基-2-[[1-(苯甲基)-4-哌啶基]甲基]-1H-吡咯并[1，2-a]吲哚-1-硫酮;
2，3-二氢-7-羟基-2-[[1-(苯甲基)-4-哌啶基]甲基]-1H-吡咯并[1，2-a]吲哚-1-硫酮;
1，2，3，4-四氢-2-[[1-(苯甲基)-4-哌啶基]甲基]-环戊[b]吲哚-1-酮;
1，2，3，4-四氢-2-[[1-(苯甲基)-4-哌啶基]亚甲基]-环戊[b]吲哚-3-酮;
1，2，3，4-四氢-4-甲基-2-[[1-(苯甲基)-4-哌啶基]亚甲基]-环戊[b]吲哚-3-酮;
1，2，3，4-四氢-5-甲氧基-2-[[1-(苯甲基)-4-哌啶基]亚甲基]-环戊[b]吲哚-3-酮;
1，2，3，4-四氢-6-甲氧基-2-[[1-(苯甲基)-4-哌啶基]亚甲基]-环戊[b]吲哚-3-酮;
1，2，3，4-四氢-8-甲氧基-2-[[1-(苯甲基-4-哌啶基]亚甲基]-环戊[b]吲哚-3-酮;
1，2，3，4-四氢-7-甲氧基-2-[[1-(苯甲基)-4-哌啶基]亚甲基]-环戊[b]吲哚-3-酮;
1，2，3，4-四氢-4-苄氧基-2-[[1-(苯甲基)-4-哌啶基]亚甲基]-环戊[b]吲哚-3-酮;
1，2，3，4-四氢-6，7-二甲氧基-2-[[1-(苯甲基)-4-哌啶基]亚甲基]-环戊[b]吲哚-3-酮;
1，2，3，4-四氢-6，7-二甲基-2-[[1-(苯甲基)-4-哌啶基]亚甲基]-环戊[b]吲哚-3-酮;
1，2，3，4-四氢-2-[[1-(苯甲基)-4-哌啶基]甲基]-环戊[b]吲哚-3-酮;
1，2，3，4-四氢-4-甲基-2-[[1-(苯甲基)-4-哌啶基]甲基]-环戊[b]吲哚-3-酮;
1，2，3，4-四氢-5-甲氧基-2-[[1-(苯甲基)-3-哌啶基]甲基]-环戊[b]吲哚-3-酮;
1，2，3，4-四氢-6-甲氧基-2-[[1-(苯甲基)-4-哌啶基]甲基]-环戊[b]吲哚-3-酮;
1，2，3，4-四氢-8-甲氧基-2-[[1-(苯甲基)-4-哌啶基]甲基]-环戊[b]吲哚-3-酮;
1，2，3，4-四氢-4-苄基-2-[[1-(苯甲基)-4-哌啶基]甲基]-环戊[b]吲哚-3-酮;
1，2，3，4-四氢-7-甲氧基-2-[[1-(苯甲基)-4-哌啶基]甲基]-环戊[b]吲哚-3-酮;
1，2，3，4-四氢-4-苯甲酰基-2-[[1-(苯甲基)-4-哌啶基]甲基]-环戊[b]吲哚-3-酮;
1，2，3，4-四氢-4-甲苯磺酰基-2-[[1-(苯甲基)-4-哌啶基]甲基]-环戊[b]吲哚-3-酮;
1，2，3，4-四氢-6，7-二甲氧基-2-[[1-(苯甲基)-4-哌啶基]甲基]-环戊[b]吲哚-3-酮;
1，2，3，4-四氢-6-羟基-2-[[1-(苯甲基)-4-哌啶基]甲基]-环戊[b]吲哚-3-酮;
1，2，3，4-四氢-7-羟基-2-[[1-(苯甲基)-4-哌啶基]甲基]环戊[b]吲哚-3-酮;
1，2，3，4-四氢-6，7-二甲基-2-[[1-(苯甲基)-4-哌啶基]甲基]-环戊[b]吲哚-3-酮;
1，2，3，4-四氢-4-甲基-2-[[1-(苯甲基)-4-哌啶基]甲基]-环戊[b]吲哚-3-硫酮;
1，2，3，4-四氢-5-甲氧基-2-[[1-(苯甲基)-4-哌啶基]甲基]-环戊[b]吲哚-3-硫酮;
1，2，3，4-四氢-6-甲氧基-2-[[1-(苯甲基)-4-哌啶基]甲基]-环戊[b]吲哚-3-硫酮;
1，2，3，4-四氢-8-甲氧基-2-[[1-(苯甲基)-4-哌啶基]甲基]-环戊[b]吲哚-3-硫酮;
1，2，3，4-四氢-7-甲氧基-2-[[1-(苯甲基)-4-哌啶基]甲基]-环戊[b]吲哚-3-硫酮;
1，2，3，4-四氢-6，7-甲氧基-2-[[1-(苯甲基)-4-哌啶基]甲基]-环戊[b]吲哚-3-硫酮;
1，2，3，4-四氢-6-羟基-2-[[1-(苯甲基)-4-哌啶基]甲基]-环戊[b]吲哚-3-硫酮;
1，2，3，4-四氢-7-羟基-2-[[1-(苯甲基)-4-哌啶基]甲基]-环戊[b]吲哚-3-硫酮;
1，2，3，4-四氢-6，7-二甲基-2-[[1-(苯甲基)-4-哌啶基]甲基]-环戊[b]吲哚-3-硫酮;
2，3-二氢-6-甲氧基-2-[[1-(苯甲基)-4-哌啶基]亚甲基]-1H-环戊[b](苯基[b]呋喃)-1-酮;
2，3-二氢-6-甲氧基-2-[[1-(苯甲基)-4-哌啶基]甲基]-1H-环戊[b](苯基[b]呋喃)-1-酮;
2，3-二氢-2-[[1-(苯甲基)-4-哌啶基]甲基]-1H-吡咯并[1，2-a]苯并咪唑-1-酮;
2，3-二氢-6-甲氧基-2-[[1-(苯甲基)-4-哌啶基]亚甲基]-1H-环戊[b](苯并[b]噻吩并)-1-酮;
2，3-二氢-6-甲氧基-2-[[1-(苯甲基)-4-哌啶基]甲基]-1H-环戊[b](苯并[b]噻吩并)-1-酮;
2，3-二氢-2-[[1-(苯甲基)-4-哌啶基]甲基]-1H-吡咯并[1，2-a](噻吩并[2，3-b]吡咯)-1-酮;
2，3-二氢-7-甲氧基-2-[[1-(苯甲基)-4-哌啶基]亚甲基]-1H-吡咯并[1，2-a](6-吖吲哚)-1-酮;
2，3-二氢-7-甲氧基-2-[[1-(苯甲基)-4-哌啶基]甲基]-1H-吡咯并[1，2-a](6-吖吲哚)-1-酮;
1，2，3，4-四氢-6-甲氧基-2-[[1-(苯甲基)-4-哌啶基]乙基]-吡咯并[3，4-b]吲哚-3-酮;
1，2，3，4-四氢-6-甲基-2-[[1-(苯甲基)-4-哌啶基]乙基]-吡咯并[3，4-b]吲哚-3-酮;
1，2，3，4-四氢-7-甲基-2-[[1-(苯甲基)-4-哌啶基]乙基]-吡咯并[3，4-b]吲哚-3-酮;
2，3-二氢-1-羟基-7-甲氧基-2-[[1-(苯甲基)-4-哌啶基]亚甲基]-1H-吡咯并[1，2-a]吲哚;
2，3-二氢-1-羟基-7-甲氧基-2-[[1-(苯甲基)-4-哌啶基]亚甲基]-1H-吡咯并[1，2-a]吲哚;
2，3-二氢-1-羟基-7-甲氧基-2-[[1-(苯甲基)-4-哌啶基]甲基]-1H-吡咯并[1，2-a]吲哚;
2，3-二氢-1-乙酰氧基-7-甲氧基-2-[[1-(苯甲基)-4-哌啶基]甲基]-1H-吡咯并[1，2-a]吲哚;
2，3-二氢-7-甲氧基-2-[[1-(苯甲基)-4-哌啶基]甲基]-1H-吡咯并[1，2-a]吲哚-1-肟;
式(Ⅰ)化合物可能有光学中心，因此可能出现不同的异构形式，本发明包括式(Ⅰ)化合物的所有异构体(包括其混合物)。
式(Ⅰ)化合物的制备和用于合成它们的某些起始物质在以下各反应方案中说明。在下面的反应方案和讨论中，式(Ⅰ)化合物由式Ⅰ-A、Ⅰ-B、Ⅰ-C等表示。除非另有说明，在下面的反应方案和讨论中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、A、B、C、D、E、G、P、n、q、p、M、N、L及曲虚线和直虚线如上所限定。
以下讨论中引用的所有文章、书、专利和专利申请都并入本文作为参考文献。
方案1
方案3
方案5
方案7
方案9
新的式(Ⅰ)化合物由具有下式的各种三环酮制备，
以下列出式(Ⅲ)的一些三环酮，分别由式(Ⅲ-A)至(Ⅲ-M)代表，接下来是得到这些三环酮的方法。
具有式(Ⅲ-A)的三环酮可以利用文献中记载的已知方法由式(Ⅵ)的化合物制备。
A环为苯并的式(Ⅵ)化合物可利用Fischer-Indole合成法(J.Chem.Soc.，7185(1965);J.Chem.Soc.，3499(1955);J.Chem.Soc.Trans.59，209(1891);Brian Robinson，The Fischer Indole Synthesis(1982))和Reissert合成法(Heterocyclic Compounds，3，18(1962);J.Am.Chem.Soc.，71，761(1949))制备。A环为吡啶并、吡嗪并或嘧啶并的式(Ⅵ)化合物可利用类似于Reissert合成法的方法制备(J.Med.Chem.，32，1272，(1989);J.Am.Chem.Soc.，87，3530(1965))。A环为苯并、噻吩并、呋喃并、苯并硒二唑并或吡咯并的式(Ⅵ)化合物，可如文献(Collect.Czech.Chem.Commun.，46，2564，(1981)，Can.J.Chem.，56，1429(1978)及J.Chem.Soc.Perkin Trans.I，931(1987))中所描述的方法制备。
式(Ⅲ-A)的三环酮可根据类似于文献(J.Med.Chem.，28，921(1985))所述的方法，由相应的式(Ⅵ)化合物合成。R2不为氢的那些式(Ⅲ-A)化合物也可根据类似于文献(Arch.Pharm.，308，779(1975))中所描述的方法，由相应的式(Ⅵ)化合物合成。
A环为苯并的式(Ⅲ-B)的三环酮可以利用由Fischer-Indole合成法(Heterocycles，12，913，(1979)，Khim-Farm Zh，USSR，23 229(1989);J.Org.Chem.，USSR(英)，1586，(1966)和日本专利56083471)由相应的下式化合物而制备，
A环为苯并、噻吩并、吡啶并、吡嗪吡、嘧啶并、呋喃并、苯并硒二唑并或吡咯并的式(Ⅲ-B)化合物可利用类似于文献(J.Med.Chem.，32，1098(1989)中描述的方法由相应的下式化合物制备，
或者，它们可以利用类似于文献(Bull.Chem.Soc.Japan，49，737(1976)和Am.Chem.，662，147(1963))中描述的方法由相应的下式化合物起始而制备。
式(Ⅲ-C)的三环酮可根据文献(J.Org.Chem.，42，1213(1977)，J.Heterocycolic Chem.，24，1321，(1987);J.Chem.Soc.，700(1951)，Ann.Chem.，696，116(1966)，和J.Org.Chem.，45，2938(1980))中描述的方法而制备。
式(Ⅲ-D)的三环酮可按以下方法得到。首先，利用类似于文献(J.Chem.Soc.，Cl，70(1969)中所述方法由相应的下式化合物
制备具有下式的化合物
然后将所得醇产物氧化形成所需三环酮。所述氧化反应通常在溶剂(如二氯甲烷、苯、氯仿、甲苯、二噁烷或四氢呋喃)中在室温至溶剂回流温度下利用二氧化镁或二氧化硒进行。
式(Ⅲ-E)的三环酮可利用类似于文献(J.Chem.Soc.，863(1951)和J.Org.Chem.，29，175(1964))中所述方法由相应的下式化合物制备
式(Ⅲ-F)和(Ⅲ-G)的三环酮可根据类似文献(Bull.Chem.Soc.，Japan，49，737(1976)，Ann.Chem.，662，147(1963)和J.Heterocyclic Chem.，7，107)(1970)中所述方法由相应的下式化合物制备。
式(Ⅲ-H)的三环酮可以如方案7所示由相应的式(Ⅲ-G)的三环酮制备。将适当的式(Ⅲ-G)化合物在适当的反应惰性溶剂中在约0℃至约70℃下与等当量的过酸(如间氯过苯甲酸或过乙酸)反应，产生所需的式(Ⅲ-H)产物。或者，可将适当的式(Ⅲ-G)化合物在水/醇溶剂(如水/甲醇或水/乙醇)中在约0℃至约70℃下与过碘酸钠反应。
式(Ⅲ-J)三环酮的制备也如方案7所示。这些化合物可由相应的式(Ⅲ-G)化合物或式(Ⅲ-H)化合物起始而得到。第一种方法涉及将适当的式(Ⅲ-G)化合物在适当的反应惰性溶剂(如丙酮/水)中在约0℃至50℃下与高锰酸钾反应。或者，可将适当的式(Ⅲ-G)化合物在适当的反应惰性溶剂(如氯仿或二氯甲烷)中在约0℃至60℃下与大于2当量的间氯过苯甲酸反应。或者，将所述适当的式(Ⅲ-G)化合物在水/醇溶剂(如水/甲醇或水/乙醇)中在约0℃至50℃下过氧化氢反应。上述三种反应都产生式(Ⅲ-H)的三环酮。
如上所述，式(Ⅲ-J)的三环酮也可由相应的式(Ⅲ-H)化合物制备。所述式(Ⅲ-H)化合物当与一种过酸或过氧化氢反应时，便产生所需的式(Ⅲ-J)化合物。这些反应都按方法部分所描述的进行。
式(Ⅲ-K)的三环酮可利用类似文献(Ann.Chem.，1437(1985)，Ann.Chem.，1422(1985);Ann.Chem.，239(1989);Zimmer，H.，Natural Product Gordon Research Conference，New Hampton School(July，1989))中所述方法而制备。
式(Ⅲ-L)和(Ⅲ-M)的三环酮可利用类似欧洲专利申请EP317088中所述方法而制备。
方案8说明如何从相应的羰基在D环“1”位或“3”位的三环酮得到在D环“2”含有羰基(例如氧以双键连到“2”位碳上)的三环酮中间产物。该方法与文献(Can.J.Chem.，60，2678(1982)中所述方法相似。
新的式(Ⅰ)化合物如方案1-6中所示由式(Ⅲ)的三环酮而制备，并描述如下。
关于方案1，式(Ⅰ-A)化合物可通过使式(Ⅲ)的三环酮和下式的醛反应而制备，
该反应通常在适当的反应惰性溶剂中在碱存在下进行。氢化钠、哌啶或吡咯烷可用作碱，所述反应可在溶剂如四氢呋喃(THF)、二甲基甲酰胺(DMF)、二烷或甲苯中，有或没有乙醇，在约-40℃至100℃下进行。或者，可以用二异丙基氨化锂或钠或二(三甲基硅烷)氨化锂或钠作为碱。当利用该选择方法时，一般先将所述碱在约-78℃至约0℃下加到在溶剂(如THF、二氯甲烷或甲苯，优选THF)中的式(Ⅲ)化合物中，然后再加入醛。加入醛后，将反应混合物在约-78℃至约40℃(优选约0℃至室温)下搅拌。在第二种选择方法中，可用(C1-C4)烷氧化钠或钾作为碱，反应在一种反应惰性溶剂如甲苯、DMF、THF或二氯甲烷中，有或没有乙醇(是碱的1-3倍)，或在一种低级醇中，在约-40℃至溶剂回流温度(优选约0℃至室温)下进行。
上述三环酮与醛的反应最好以氢化钠、哌啶、吡咯烷或二异丙基氨基锂为碱、THF或甲苯为溶剂，在约0℃至100℃下进行。无论用上述三种方法中的哪一种，上述反应都可用1-3个当量的乙酰氯、甲磺酰氯或甲苯磺酰氯来停止反应，得到所需的式(Ⅰ-A)化合物。
式(Ⅰ-B)化合物可通过将相应的式(Ⅰ-A)化合物氢化而制备。所述氢化反应通常利用二氧化铂或钯-碳在适当的反应惰性溶剂中在约15℃至70℃下及约0.5至6大气压下进行。适当溶剂的例子为低级醇、乙酸乙酯和THF，有或没有乙醇。优选的溶剂是一种乙醇和THF的混合物或乙醇和乙酸乙酯的混合物，优选的温度为室温。
方案1中所示的式(ⅠC)代表其中P为下式的化合物，
如方案1所示，式(ⅠC)的化合物可从式(Ⅲ)的三环酮通过与甲醛或一种甲醛聚合物及下式反应物反应而得到
所述反应一般在适当的反应惰性溶剂如低级醇/水混合物或THF中在约10℃至200℃下进行。所述溶剂优选醇/水，温度优选室温至约100℃，反应混合物的pH优选约2.5至约3.5。
利用方案2所述方法可将式(Ⅰ-B)或(Ⅰ-C)化合物转化成相应的式(Ⅰ-D)、(Ⅰ-E)和(Ⅰ-F)化合物。式(Ⅰ-B)化合物可通过以下两种方法转化成相应的式(Ⅰ-D)化合物。第一种方法包括将式(ⅠB)或(ⅠC)的化合物溴化，然后使所得溴化化合物进行消去反应。所述溴化步骤一般通过使式(Ⅰ-B)化合物与一种溴化剂(如液态溴、溴化吡啶、过溴化物或N-溴琥珀酸亚胺)在催化量的过氧化苯甲酰的存在下，在适当的适当的反应惰性溶剂中反应而进行。适当溶剂的实例为四氯化碳、二氯甲烷和THF。优选四氯化碳。反应温度的范围从约0℃至80℃，优选80℃。所述消去反应一般通过将上一步骤得到的溴化了的化合物与一种碱如二氮杂双环十一烷(DBU)或二氮杂双环壬烷(DBN)反应而进行。该反应的适当溶剂包括THF、二氯甲烷和氯仿，二氯甲烷为优选。适当的温度范围为约0℃-100℃，优选约70℃。
第二种方法包括向式(Ⅰ-B)化合物中加入硒，然后使所得硒衍生物进行消去反应。所述加硒反应一般通过使式(Ⅰ-B)化合物与一种硒试剂(如苯硒氯化物、
)在适当的反应惰性溶剂中在碱存在下反应而进行。可用碱的实例为氢化钠、二异丙基氨化锂或(C1-C4)烷基氧化钠或钾。适当溶剂的实例为THF、二氯甲烷和甲苯，优选THF。所述反应可在约-78℃至室温下进行。消去反应一般通过使上一步骤所得的硒衍生物与一种氧化剂如过碘酸钠反应而进行。该反应的适当溶剂包括水/低级醇混合物、二噁烷和THF，优选乙醇/水。反应温度可从约0℃至150℃，优选0℃至室温。
所述R11取代基可通过将式(Ⅰ-D)化合物转化成相应的式(Ⅰ-E)化合物(如方案2所示)而加到式(Ⅰ)化合物的D环上。该反应通过适当的式(Ⅰ-D)化合物与式(R11)2CuLi化合物在适当的反应溶剂中在约-78℃至50℃下反应而完成。适当溶剂的例子包括THF、二氯甲烷、二噁烷和乙醚。THF为优选溶剂。该反应可在式(R15)3SiCl化合物存在下任选地进行，其中R15为甲基或乙基。
R12取代基可通过将式(Ⅰ-E)化合物转化成式(Ⅰ-F)化合物(如方案2所示)而加到式(Ⅰ)化合物的D环上。该反应通过使适当的式(Ⅰ-D)化合物在适当的反应惰性溶剂中与一种碱反应，然后向反应混合物中加入式R16X化合物(X为离去基团)而完成。该反应一般在约-78℃至40℃下完成，优选约0℃至室温。可用的碱包括氢化钠、二异丙基氨化锂、三乙胺及(C1-C4)醇钠和钾。优选的碱为二异丙基氨化锂和氢化钠。适当的溶剂包括THF、二氯甲烷、甲苯、乙醚和DMF。优选溶剂为THF。适当的离去基团包括碘溴、甲苯磺酰酯和甲磺酰酯。
与式(Ⅰ-D)、(Ⅰ-E)、和(Ⅰ-F)化合物相同，只是羰基在D环的“2”位或“3”位而不是“1”位的式(Ⅰ)化合物可通过上述方案2所示的方法，分别用相应的羰基在D环的“2”位或“3”位的化合物取代式(Ⅰ-B或Ⅰ-C)、(Ⅰ-D)和(Ⅰ-E)的起始化合物而制备。
方案3说明从式(Ⅰ-A)制备新的本发明式(Ⅰ-G)和(Ⅰ-H)化合物。从式(Ⅰ-A)化合物转化成相应的式(Ⅰ-G)化合物说明在D环上加上了取代基R13。该反应通过使适当的式(Ⅰ-A)化合物在适当溶剂中在约-78至40℃下与式(R13)2CuLi反应而完成。适当溶剂的实例包括THF、二氯甲烷、二噁烷和乙醚。THF为优选溶剂。该反应可任选地在式(R15)3SiCl化合物存在下进行，其中R15为甲基或乙基。
式(Ⅰ-H)化合物的制备可根据上述由相应式(Ⅰ-D)化合物制备(Ⅰ-E)化合物的方法，由相应的式(Ⅰ-G)化合物通过在D环“2”位碳原子上加上R12取代基而完成。
与式(Ⅰ-G)和(Ⅰ-H)化合物相同，只是羰基在D环的“2”位或“3”位的化合物，可根据上述制备式(Ⅰ-G)和(Ⅰ-H)化合物的方法，由相应的分别与(Ⅰ-A)和(Ⅰ-G)相同只是羰基在D环的“2”位或“3”的化合物而制备。
方案4说明由相应的式(Ⅰ-A)化合物合成式(Ⅰ-K)和(Ⅰ-L)化合物的方法。使相应的式(Ⅰ-A)化合物与一种环氧化剂反应，以得到式(Ⅰ-K)化合物。适当环氧化剂的实例为氢氧化钠/过氧化氢。该反应一般在反应惰性溶剂中进行，所述反应惰性溶剂如水和低级醇的混合物，优选水/乙醇。反应温度可从约-20至70℃，室温为优选。
式(Ⅰ-L)化合物可通过Simmons-Smith反应(见J.Org.Chem.，54，5994(1989)和J.Org.Chem.，52，3943(9187))由相应的式(Ⅰ-A)化合物而制得。该反应通过使式(Ⅰ-A)的衍生物与二碘甲烷/锌铜汞合金反应而进行。该反应一般在约0至150℃下进行，优选约0℃至室温。适当的溶剂包括乙醚、二甲氧基乙烷和THF。二甲氧基乙烷为优选溶剂。
式(Ⅰ-M)化合物可如方案5所示得到。首先，将式(Ⅲ)的三环酮在碱存在下与(C1-C4)烷基甲硅烷基氯或路易斯酸反应。适当路易斯酸的实例为(R17)A1C1或(R17)BC1，其中R17为(C1-C4)烷基或环己基。适当的碱包括三乙胺和二异丙基乙基胺。该反应一般在约-78℃至约50℃下进行，优选约-78℃至室温。适当的溶剂包括THF、二氯甲烷甲苯、乙醚或二烷。优选溶剂为THF。然后，将式
化合物加入有或没有氯化钛的反应混合物。
式(Ⅰ-M)化合物的衍生物(其中的羟基由乙酰氧基、甲磺酰氧基、甲苯磺酰氧基或氟取代)可如下制备。使相应的式(Ⅰ-M)化合物与乙酸酐或乙酰氯反应，以得到乙酰化衍生物。该反应一般在碱(如三乙胺、二异丙基乙基胺或吡啶)存在下，在约0至60℃(优选约10℃至30℃)下进行。适当的溶剂包括二氯甲烷、氯仿和THF、优选二氯甲烷。甲磺酰和甲苯磺酰化衍生物可利用同样方法分别利用甲磺酰氯或苯甲磺酰氯取代乙酸酐或乙酰氯而获得。
氟衍生物可通过使相应的式(Ⅰ-M)化合物与二乙基氨基锍三氟化物反应而制备。该反应一般在约-78℃至室温下在适当的反应惰性溶剂(如二氯甲烷、THF或乙醚)中进行。优选温度为约-78℃至0℃，优选溶剂为THF。
与式(ⅠA)或(ⅠB)化合物相同，只是D环上的羰基被C＝NOR1取代的化合物，可通过使式(Ⅰ-A)或(Ⅰ-B)化合物与式H2NOR1HC1在适当的反应惰性溶剂中在碱存在下反应而制备。适当的溶剂包括水/低级醇、二氯甲烷和氯仿，优选乙醇/水。适当的碱包括乙酸钠、吡啶或三乙胺。该反应可在约0℃至约150℃下进行，优选约30℃至约70℃。
方案6说明由相应的式(Ⅰ-B)化合物合成式(Ⅰ-O)、(Ⅰ-P)和(Ⅰ-Q)化合物的方法。式(Ⅰ-O)化合物可通过使相应的式(Ⅰ-B)化合物与一种还原剂反应而制备。适当的还原剂包括硼氢化钠和氢化锂铝。和硼氢化钠一起使用的适当溶剂包括低级醇，优选甲醇或乙醇。和氢化锂铝一起使用的适当溶剂包括THF、乙醚和二烷，优选THF。该反应一般在室温至100℃下进行，优选温度为30℃。
利用上述方法制备的式(Ⅰ-O)化合物可转化成相应的式(Ⅰ-P)化合物，其中D环在“1”位和“2”位碳原子间或“2”位和“3”碳原子间含有双键，方法是首先按照以上所述将式(Ⅰ-M)化合物分别转化成其乙酰化、甲磺酰化或甲苯磺酰化衍生物的方法，将式(Ⅰ-O)化合物转化成相应的乙酰化、甲磺酰化或苯甲磺酰化衍生物(其中乙酰氧基，甲磺酰氧基或苯甲磺酰氧基取代羟基)，然后使所形成的衍生物进行消去反应。所述消去反应一般在适当的反应惰性溶剂中在约0至100℃(优选约0-100℃)下利用碱如二氮杂双环十一烷或二氮杂双环壬烷进行。适当的溶剂包括二氯甲烷、氯仿和THF，优选二氯甲烷。
式(Ⅰ-Q)化合物的D环的“1”位和“2”位碳原子间或“2”位和“3”位碳原子间含有双键并且R11和含有P的烃链通过双键连到D环的相邻碳原子上，该类化合物可由相应的式(Ⅰ-B)化合物制备。该反应通过使适当的式(Ⅰ-B)化合物与式R11MgX化合物(其中X为氯、溴或碘)在适当的反应惰性溶剂中反应，然后连续加入稀酸(如稀盐酸、稀硫酸或稀磷酸)和碱(如饱和碳酸氢钠或氢氧化钠溶液)而完成。该反应一般在约-78至100℃(优选约0℃至室温)下加入R11MgX，在约室温下加入所述酸。用于与R11MgX反应的适当溶剂的实例为THF、乙醚和甲苯。
方案9说明式(Ⅰ-R)化合物的制备。式(Ⅰ-R)化合物为式Ⅰ中D环“2”位的碳由氮替换、氧基(＝0)连到D环“1”位、q为2、M为碳的那些化合物。
式(Ⅰ-R)化合物的制备可先利用下式化合物和一种还原剂如氰基硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠或硼氢化钠使适当的式(Ⅶ)化合物进行还原性胺化反应，
所述还原性胺化反应在适当的反应惰性溶剂(如乙酸、低级醇、THF或低级醇和THF的混合物)中在约0℃-60℃下进行。优选在室温下在乙酸或THF/低级醇混合物中进行。
上述反应产生式(Ⅷ)化合物。将该化合物进行酸或碱水解，然后形成氨化物，得到相应的式(Ⅰ-R)化合物。当R为(C1-C8)烷基时，式(Ⅷ)化合物通过碱水解而水解。可使用的碱包括氢氧化锂和氢氧化钠(优选氢氧化锂)。适当的溶剂包括二噁烷/水、乙醚/水、THF/水和(C1-C5)链烷醇/水，优选二噁烷/水。当R为苄基时，式(Ⅷ)化合物在酸性条件下利用例如溴化氢的乙酸水溶液进行水解。或者，这类化合物(如其中R为苄基的化合物)可利用钯-碳在(C1-C4)链烷醇中进行氢化反应，产生相应的式(Ⅸ)化合物。所述水解反应一般在约20℃至120℃下进行，优选25℃。
式(Ⅰ-R)化合物可通过使相应的式(Ⅸ)化合物进行内酰胺形成反应而制备。一般用于内酰胺形成的试剂为二烷基碳二亚胺(如N-乙基-N′-[2-(2-甲氨基)乙基]碳二亚胺(EDEC)、N-乙基-N′-[2-(二甲氨基)丙基]碳二亚胺(EDPC)、1-环己基-3-(2-吗啉代乙基)碳二亚胺甲基-对甲苯磺酸酯(CMCMT)或二环己基碳二亚胺。优选EDEC或CMCMT。该反应通常在非质子传递溶剂如DMF或哌啶中在碱存在下在约10℃至60℃之间进行，优选温度为室温。
或者，所述内酰胺形成步骤可在二氯乙烷中在约20℃至100℃(优选约60℃至85℃)下利用异丙基氧化钛(Ⅳ)进行。
R11为氧的式(Ⅰ)化合物即以下所示的式(Ⅰ-S)化合物
可利用式(Ⅺ)的酸酐和式(Ⅻ)的胺反应而制备。
由于R3至R6取代基的性质，利用以下方法而不是上述方法制备某些式(Ⅰ)化合物是优选的。
当R3至R6中有一个取代基为CONHR9时，则式(Ⅰ)的终产物可由该取代基为COOR9的式(Ⅰ)化合物通过酸或碱水解，然后与亚硫酰氯和式R9NH2化合物反应而制备。所述酸水解通常利用2N-6N盐酸进行，碱水解通常利用氢氧化锂、氢氧化钾或氢氧化钠的水溶液或低级醇/水溶剂进行。酸水解和碱水解的温度通常在室温至约100之间。优选约100℃。与亚硫酰氯的反应产生相应的酰基氯，该反应通常在反应惰性溶剂(如二氯甲烷、THF或氯仿)中在约80℃至约120℃(优选约100℃)下进行。酰基氯与R9NH2的反应通常在反应惰性溶剂(如二氯甲烷、THF或氯仿，优选二氯甲烷)中在室温至约150℃(优选约30-约80℃)下进行。
当R3至R6中有一个取代基为NR9R10时，则式(Ⅰ)终产物的制备可先使相应的该取代基为硝基的式(Ⅰ)化合物还原，产生相应的该取代基为R9NH的化合物，再进行还原性氨化反应。该方法可如下进行。首先，将硝基化合物氢化或与金属和酸反应，产生相应的胺。所述氢化反应通常在约0-约100℃(优选室温)和约1-约6个大气压(优选约3个大气压)下利用氢气和催化剂如钯-碳进行。所述利用金属和酸的反应通常利用一种金属(如铁和锌)和一种酸(如浓盐酸)进行。该反应的适当温度为约0-约150℃。优选约80-约120℃。
在氢化还原反应或与金属和酸反应后，向所得胺中加入式
化合物，然后加入氢化锂铝、乙硼烷甲硫醚或乙硼烷。用于加入的氢化锂铝的适当溶剂为THF、乙醚和二噁烷，优选THF。用于加入的乙硼烷甲硫醚或乙硼烷的适当溶剂为THF和乙醚，优选THF。与氢化锂铝、乙硼烷甲硫醚或乙硼烷的反应通常在室温至约100℃下反应，优选约60-约80℃。
或者，可将式
的化合物在适当的溶剂中在碱存在下在约0-约100℃(优选约10-约40℃)下加到所得胺中。在上述反应用氰基硼氢化钠或硼氢化钠还原，得到相应的式CONHR9化合物。优选氰基硼氢化钠。适应的溶剂的例子为低级醇和乙酸。甲醇和乙醇为优选溶剂。
然后，重复上述与
、氢化锂铝(或乙硼烷甲硫醚或乙硼烷)或R9-C-H的反应的过程，只是用
或
代替
或
得到R3至R6中有一个为CONR9R10的式(Ⅰ)终产物。
当R3至R6中有一个为羟基时，则式(Ⅰ)终产物可通过相应的该取代基为苯甲磺酰基的式(Ⅰ)化合物碱水解而制备。所述碱水解通常在适当的隋性反应溶剂(低级醇和水的混合物或仅低级醇)中在室温至约120℃(优选约80-约100℃)下利用一种碱如氢氧化钠或氢氧化钾或醇钠进行。然后用稀酸如盐酸或磷酸中和所述反应混合物。
在每一种上述反应中，压力并不是关键性的。合适的压力范围为约0.5-3个大气压，为了方便起见，优选常压(通常约为一个大气压)。同样，对那些反应的优选温度是随具体的反应化合物而变化，没有说明优选温度。对于这类反应，具体反应物的优选温度可通过利用薄层层析监测反应而确定。
本发明的化合物可以以各种方法对病人给药，例如以胶囊或片剂口服给药、以无菌溶液或悬浮液非肠道给药、以及在某些情况下以溶液形式静脉注射。本发明的游离碱化合物可以以其可药用酸加成盐的形式配制并施用。
本发明的化合物的日剂量通常为约1-300mg/天/一般成人，可以以单剂或分成多剂给药。
当用于非肠道给药的溶液或悬浮液中时，本发明化合物的浓度至少为1%(重量)，优选为约4-70%(重量)(以单位总重量计)。非肠道给药的单位剂量通常含有约5-100mg活性化合物。
本发明化合物可以和隋性稀释剂或可食用载体一起口服给药，或可以用明胶胶囊包封或压制成片剂。这些制剂将含有至少0.5%的活性化合物，但浓度可根据具体的形式而变化，可以是重量百分比的4-70%(以单位总重量计)。口服剂量单位通常含有约1.0-300mg的活性化合物。
本发明化合物作为胆碱酯酶抑制剂的活性可通过一些标准的生化和药理测试而确定。确定胆碱酯酶抑制作用的一种方法由Ellman等人在题为“一种新的快速比色测定乙酰胆碱酯酶活性的方法”(BiochemPharm.1，88，1961)的文章中叙述。
本发明由以下实施例说明。但应该明白，本发明不限于这些实施例的细节。熔点未更正。在氘代氯仿中测定了质子核磁共振谱(1H NMR)和C13核磁共振光谱(C13NMR)峰的位置以距四甲基硅烷(TMS)低磁场的百万分之一(ppm)表示。峰形如下表达S，单峰;d，双峰;t，三重峰;q，四重峰;m，多峰;b，宽峰。
实施例11-苄基哌啶-4-甲酸乙酯将异哌啶甲酸乙酯(69.25g，0.441mol)、溴甲苯(75.44g，52.4ml，0.441mol)和三乙胺(44.74g，52.4ml，0.441mol)在1000ml二氯甲烷中的混合物在室温下搅拌20小时。用生理盐水洗涤混合物，将有机层分离、干燥并浓缩，得到97.016g黄色油状的1-苄基哌啶-4-甲酸乙酯。
1HNMR(CDCl3)δ1.2(t，3H)，1.6-1.9(m，4H)，2.0(dt，2H)，2.2-2.3(m，1H)，2.85(m，2H)，3.5(s，2H)，4.1(q，2H)，7.2-7.36(m，5H)ppm.
实施例21-苄基哌啶-4-羧乙醛在-78℃向1-苄基哌啶-4-甲酸乙酯(9.2g，0.037mol)在400ml甲苯的溶液中加入1.5M二异丁基铵氢化物的甲苯溶液(28ml，0.042mol)。将混合物在-78℃下搅拌1小时，用150ml MeOH停止反应并除去干冰浴。在室温下搅拌2小时后，混合物通过硅藻土(Celite(商标))过滤，并用甲醇洗涤。将滤液浓缩至干，得到6.91g(92%)1-苄基哌啶-4-羧乙醛，该产物可直接使用或通过减压蒸馏而纯化，bp 93-97℃/lmmHG。
1HNMR(CDCl3)δ1.6-1.8(m，2H)，1.8-1.9(m，2H)，2.05-2.17(m，2H)，2.17-2.3(m，1H)，2.75-2.9(m，2H)，3.5(s，2H)，7.2-7.4(m，5H)，9.6(s，1H)ppm.
实施例32，3-二氢-1-氧-1H-吡咯并[1，2-a]吲哚将吲哚-2-甲酸乙酯(5.67g，30mmol)在400ml甲苯中的搅拌溶液在氮气下用氢化钠(1.44g，36mmol)处理。加入丙烯酸乙酯(3.6ml，33mol)，并将混合物加热回流。3小时后，加入额外的丙烯酸乙酯(6mmol)和氢化钠(16mmol)。总时间6小时后，t.l.c.表明所有起始物质被消耗。将混合物用乙醇猝灭并用水、稀HCl和二氯甲烷处理。将有机将用盐水洗涤，用硫酸钠干燥、过滤并浓缩，得到2，3-二氢-1-氧-2-乙氧羰基-1H-吡咯并[1，2-a]吲哚，该产物直接用于下一步骤。
将2，3-二氢-1-氧-2-乙氧羰基-1H-吡咯并[1，2-a]吲哚在400ml乙酸中的溶液和25ml水在氮气下加热回流16小时。将所得溶液冷却并浓缩至干。残留物用水和二氯甲烷处理。有机层用NaHCO3、盐水洗涤，干燥并浓缩，得到固体产物，该产物经柱层析纯化，得到标题化合物。
1H NMR(CDCl3)δ2.17(t，2H)，4.38(t，2H)，6.95(s，1H)，7.06-7.2(m，1H)，7.2-7.4(m，2H)，7.7(d，1H)ppm.
实施例42，3-二氢-1-氧-7-甲氧基-1H-吡咯并[1，2-a]吲哚将5-甲氧基-吲哚-2-甲酸乙酯(30g，137mmol)在1.5升甲苯中的搅拌溶液在氮气下用氢化钠(6.7g，在油中60%，167mmol)和丙烯酸乙酯(16.3ml，150mmol)处理。将混合物加热回流。3小时后，加入额外的乙酸乙酯(3ml)和氢化钠(3.3g)。总时间8小时后，起始物质完全耗尽，用乙醇猝灭混合物，并用水和稀HCl和二氯甲烷处理。将有机层用盐水处理，干燥并浓缩，得到2，3-二氢-1-氧代-7-甲氧基-2-乙氧羰基-1H-吡咯并[1，2-a]吲哚，该产物直接用于下一步骤。
将上一步产生的化合物在2.0L乙酸中的溶液和100ml水在氮气下加热回流20小时。将反应混合物冷却至室温并浓缩。残余物用水处理并用二氯甲烷提取。有机层用饱和碳酸氢钠、盐水洗涤、干燥并浓缩，得到棕色固体。该棕色固体通过硅胶柱纯化，得到标题化合物。
1HNMR(CDCl3)δ3.15(t，2H)，3.8(s，3H)，4.4(t，2H)，6.9(s，1H)，6.96-7.1(m，2H)，7.2-7.3(m，1H)ppm.
实施例5-14的标题化合物利用类似实施例3和4所述的方法，从相应的取代的吲哚-2-甲酸乙酯起始而制备。
实施例52，3-二氢-1-氧-6，7-二甲氧基-1H-吡咯并[1，2-a]吲哚由5，6-二甲氧基-吲哚-2-甲酸乙酯起始而制备。
1HNMR(CDCl3)δ3.2(t，2H)，3.9(s，3H)，4.0(s，3H)，4.4(t，2H)，6.75(s，1H)，6.9(s，1H)，7.1(s，1H)ppm.
实施例62，3-二氢-1-氧-7-氟-1H-吡咯并[1，2-a]吲哚由5-氟-吲哚-2-甲酸乙酯起始而制备。
1HNMR(CDCl3)δ3.25(t，2H)，4.4(t，2H)，6.9(s，1H)，7.1-7.2(m，1H)，7.2-7.5(m，2H)ppm.
实施例72，3-二氢-1-氧-7-甲基-1H-吡咯并[1，2-a]吲哚由5-甲基-吲哚-2-甲酸乙酯起始而制备。
1HNMR(CDCl3)δ2.46(s，3H)，3.2(t，2H)，4.4(t，2H)，6.9(s，1H)，7.1-7.4(m，2H)，7.5(s，1H)ppm.
实施例82，3-二氢-1-氧-6-甲基-1H-吡咯并[1，2-a]吲哚由6-甲基-吲哚-2-甲酸乙酯起始而制备。
1HNMR(CDCl3)δ2.48(s，3H)，3.2(t，2H)，4.4(t，2H)，6.96(s，1H)，7.0(d，1H)，7.2(s，1H)，7.65(d，1H)ppm.
实施例92，3-二氢-1-氧-6-甲氧基-1H-吡咯并[1，2-a]吲哚由6-甲氧基-吲哚-2-甲酸乙酯起始而制备。
1HNMR(CDCl3)δ3.2(t，2H)，3.9(s，3H)，4.4(t，2H)，6.75(d，1H)，6.85(dd，1H)，6.95(s，1H)，7.6(d，2H)ppm.
实施例102，3-二氢-1-氧-7-乙氧基-1H-吡咯并[1，2-a]吲哚由5-乙氧基-吲哚-2-甲酸乙酯起始而制备。
1HNMR(CDCl3)δ1.4(t，3H)，3.17(t，2H)，4.0(q，2H)，4.4(t，2H)，6.85(s，1H)，6.9-7.1(m，2H)，7.28(d，1H)ppm.
实施例112，3-二氢-1-氧-7-苄氧基-1H-吡咯并[1，2-a]吲哚由5-苄氧基-吲哚-2-甲酸乙酯起始而制备。
1HNMR(CDCl3)δ3.2(t，2H)，4.4(t，2H)，5.1(s，2H)，6.9(s，1H)，7.1-7.6(m，8H)ppm.
实施例122，3-二氢-1-氧-8-甲基-1H-吡咯并[1，2-a]吲哚由4-甲基-吲哚-2-甲酸乙酯起始而制备。
1HNMR(CDCl3)δ2.54(s，3H)，3.16(t，2H)，4.18(t，2H)，6.9(t，1H)，6.98(s，1H)，7.2(m，1H)ppm.
实施例132，3-二氢-1-氧-8-甲氧基-1H-吡咯并[1，2-a]吲哚由4-甲氧基-吲哚-2-甲酸乙酯起始而制备。
1HNMR(CDCl3)δ3.2(t，2H)，3.95(s，1H)，4.4(t，2H)，6.5(d，1H)，7.0(d，1H)，7.3(m，2H)ppm.
实施例142，3-二氢-2-[(1-(苯甲基)-4-哌啶基]亚甲基]-1H-吡咯并[1，2-a]吲哚由5-p-甲苯磺酰氧基-吲哚-2-甲酸乙酯起始而制备。
1HNMR(CDCl3)δ2.4(s，3H)，3.2(t，2H)，4.4(t，2H)，6.9(s，1H)，7.0(dd，1H)，7.2-8.4(m，4H)，7.67(d，2H)ppm.
实施例151-苄基-4-[(2，3-二氢-1-氧-1H-吡咯[1，2-a]吲哚并)-2-ylidenyl]甲基哌啶在0℃下向实施例3标题化合物(1.71g，10mmol)在50ml无水THF的溶液中加入氢化钠(在矿物油中60%浓度，0.42g，10.5mmol)。5分钟后，在0℃下加入1-苄基哌啶-4-羧乙醛(2.03g，10mmol)在无水THF中的溶液。5分钟后，将混合物在室温下再搅拌30分钟，薄层层析(t.l.c.)表明起始物质完全消失。将混合物用盐水淬灭并用乙酸乙酯提取。有机层用水洗涤、干燥并浓缩，得到粗产物，该粗产物通过硅胶柱层析纯化，得到浅白色固态的标题化合物。
1HMR(CDCl3)δ1.5-1.7(m，4H)，1.9-2.1(m，2H)，2.1-2.4(m，1H)，2.8-3.0(m，2H)，3.5(s，2H)，4.9(ABq，2H)，6.7(dd，1H)，7.9(s，1H)，7.1-7.4(m，8H)，7.7(d，1H)ppm.
实施例162，3-二氢-7-甲氧基-2-[[1-(苯甲基)-4-哌啶基]-亚甲基]-1H-吡咯并[1，2-a]吲哚-1-酮在0℃下向实施例4标题化合物(5.739g，28.5mmol)在400ml无水THF的溶液中加入氢化钠(在矿物油中浓度为60%，1.282g，32.1mmol)，然后加入1-苄基哌啶-4-羧乙醛(6.14g，30.2mmol)。除去冰浴，将混合物在温室下搅拌30分钟(薄层层析显示不再有起始物质)。用100ml饱和氯化铵和300ml乙酸乙酯猝灭混合物。有机层用盐水洗涤、干燥并浓缩，得到10.268g黄棕色固体，该产物通过硅胶纯化，得到8.790g(80%产率)浅白色固态的标题化合物。
1HNMR(CDCl3)δ1.5-1.75(m，4H)，1.9-2.15(m，2H)，2.15-2.4(m，1H)，3.5(s，2H)，3.85(s，3H)，4.9(ABq，2H)，6.7(dd，1H)，6.95(s，1H)，7.0-7.15(m，2H)，7.2-7.4(m，6H)ppm.
实施例17-27的标题化合物利用实施例15和16所述的相似方法，由相应的取代的2，3-二氢-1-氧-1H-吡咯并[1，2-a]吲哚起始而制备。
实施例172，3-二氢-6，7-二甲氧基-2-[[1-(苯甲基)-4-哌啶基]亚甲基]-1H-吡咯并[1，2-a]吲哚-1-酮由实施例5的标题化合物起始而制备。
1HNMR(CDCl3)δ1.5-1.7(m，4H)，1.9-2.1(m，2H)，2.1-2.3(m，1H)，3.5(s，2H)，3.9(s，3H)，3.94(s，3H)，4.9(ABq，2H)，6.64(dd，1H)，6.72(s，1H)，6.96(s，1H)，7.04(s，1H)，7.2-7.3(m，5H)ppm.
实施例182，3-二氢-7-氟-2-[[1-(苯甲基)-4-哌啶基]-亚甲基]-1H-吡咯并[1，2-a]吲哚-1-酮由实施例6的标题化合物起始而制备。1HNMR(CDCl3)δ1.5-1.7(m，4H)，2.0-2.15(m，2H)，2.15-2.4(m，1H)，2.8-3.0(m，2H)，3.55(s，2H)，4.95(ABq，2H)，6.75(dd，1H)，7.0(s，1H)，7.1-7.2(m，1H)，7.2-7.4(m，7H)ppm.
实施例192，3-二氢-7-甲基-2-[[1-(苯甲基)-4-哌啶基]-亚甲基]-1H-吡咯并[1，2-a]吲哚-1-酮由实施例7的标题化合物起始而制备。1HNMR(CDCl3)δ1.5-1.8(m，4H)，1.9-2.15(m，2H)，2.15-2.35(m，1H)，2.42(s，3H)，2.8-3.0(m，2H)，3.52(s，2H)，4.88(ABq，2H)，6.7(dd，1H)，6.96(s，1H)，7.1-7.4(m，7H)，7.5(s，1H)ppm.
实施例202，3-二氢-6-甲基-2-[[1-(苯甲基)-4-哌啶基]-亚甲基]-1H-吡咯并[1，2-a]吲哚-1-酮由实施例8的标题化合物起始而制备。1HNMR(CDCl3)δ1.5-1.8(m，4H)，2.0-2.15(m，2H)，2.15-2.35(m，1H)，2.5(s，3H)，2.95(m，2H)，3.55(s，2H)，4.95(ABq，2H)，6.75(m，1H)，7.0(d，1H)，7.05(s，1H)，7.15-7.4(m，6H)，7.65(d，1H)ppm.
实施例212，3-二氢-6-甲氧基-2-[[1-(苯甲基)-4-哌啶基]-亚甲基]-1H-吡咯并[1，2-a]吲哚-1-酮由实施例9的标题化合物起始而制备。
1HNMR(CDCl3)δ1.55-1.8(m，4H)，2.0-2.15(m，2H)，2.15-2.4(m，1H)，2.95(m，2H)，3.5(s，2H)，3.9(s，3H)，4.9(ABq，2H)，6.7(m，2H)，6.85(dd，1H)，7.05(s，1H)，7.2-7.4(m，5H)，7.6(d，1H)ppm.
实施例222，3-二氢-6-乙氧基-2-[[1-(苯甲基)-4-哌啶基]-亚甲基]-1H-吡咯并[1，2-a]吲哚-1-酮由实施例10的标题化合物起始而制备。
1HNMR(CDCl3)δ1.4(t，3H)，1.5-1.8(m，4H)，2.0-2.15(m，2H)，2.2-2.4(m，1H)，2.85-3.0(m，2H)，3.5(s，2H)，4.05(q，2H)，4.95(ABq，2H)，6.7(m，1H)，6.98(s，1H)，7.0-7.1(m，2H)，7.2-7.4(m，6H)ppm.
实施例232，3-二氢-7-苄氧基-2-[[1-(苯甲基)-4-哌啶基]-亚甲基]-1H-吡咯并[1，2-a]吲哚-1-酮由实施例11的标题化合物起始而制备。
1HNMR(CDCl3)δ1.5-1.8(m，4H)，2.0-2.15(m，2H)，2.15-2.4(m，1H)，2.9-3.0(m，2H)，3.55(s，2H)，4.9(d，2H)，5.1(s，2H)，6.7(m，1H)，7.0(s，1H)，7.1-7.2(m，2H)，7.2-7.5(m，11H)ppm.
实施例242，3-二氢-8-甲基-2-[[1-(苯甲基)-4-哌啶基]-亚甲基]-1H-吡咯并[1，2-a]吲哚-1-酮由实施例12的标题化合物起始而制备。
1HNMR(CDCl3)δ1.5-1.8(m，4H)，1.9-2.1(m，2H)，2.1-2.3(m，1H)，2.5(s，3H)，2.9(m，2H)，3.5(s，2H)，4.9(ABq，2H)，6.7(m，1H)，6.9(d，1H)，7.05(s，1H)7.1-7.3(m，7H)ppm.
实施例252，3-二氢-8-甲氧基-2-[[1-(苯甲基)-4-哌啶基]-亚甲基]-1H-吡咯并[1，2-a]吲哚-1-酮由实施例13的标题化合物起始而制备。
1HNMR(CDCl3)δ1.55-2.1(m，6H)，2.15-2.35(m，1H)，2.95(m，2H)，3.55(s，2H)，3.95(s，3H)，4.95(ABq，2H)，6.5(d，1H)，6.7(m，1H)，7.0(d，1H)，7.2-7.4(m，7H)ppm.
实施例262，3-二氢-7-(对甲苯磺酰氧基)-2-[[1-(苯甲基)-4-哌啶基]-亚甲基]-1H-吡咯并[1，2-a]吲哚-1-酮由实施例14的标题化合物起始而制备。
1HNMR(CDCl3)δ(1.4-1.7(m，4H)，1.95-2.1(m，2H)，2.1-2.3(m，1H)，2.4(m，3H)，2.9(m，2H)，3.5(s，2H)，4.9(ABq，2H)，6.7(m，1H)，6.94(s，1H)，7.0(dd，1H)，7.15-7.35(m，9H)，7.65(d，2h)ppm.
实施例272，3-二氢-9-甲基-2-[[1-(苯甲基)-4-哌啶基]-亚甲基]-1H-吡咯并[1，2-a]吲哚-1-酮由2，3-二氢-1-氧-9-甲基-1H-吡咯并[1，2-a]吲哚起始而制备。1HNMR(CDCl3)δ1.5-1.8(m，4H)，1.95-2.1(m，2H)，2.1-2.3(m，1H)，2.6(s，3H)，2.9(m，2H)，3.52(s，2H)，4.88(ABq，2H)，6.66(dd，1H)，7.1-7.4(m，8H)，7.68(d，1H)ppm.
实施例282，3-二氢-2-[[1-苯甲基-4-哌啶基]甲基]-1H-吡咯并[1，2-a]吲哚-1-酮将实施例15的标题化合物(650mg，1.84mmol)溶于溶剂乙酸乙酯(40ml)、THF(70ml)和甲醇(50ml)的混合物中并用PtO2(70mg)处理，在45psi和室温下氢化1小时(薄层层析表明不再有超始物质)。将混合物通过硅藻土(商标Celite)过滤。将滤液浓缩至干，得到白色固态的标题化合物。1HNMR(CDCl3)δ1.2-1.8(m，6H)，1.8-2.1(m，3H)，2.8-3.0(m，2H)，3.15-3.3(m，1H)，3.45(s，2H)，3.95(dd，1H)，4.55(dd，1H)，6.93(s，1H)，7.0-7.4(m，8H)，7.65(d，1H)ppm.
实施例292，3-二氢-7-甲氧基-2-[[1-苯甲基-4-哌啶基]甲基]-1H-吡咯并[1，2-a]吲哚-1-酮将实施例16的标题化合物溶于溶剂乙酸乙酯(500ml)和乙醇(500ml)的混合物中并用PtO2(511mg)处理，在30psi和室温下氢化1.25小时。将混合物通过硅藻土过滤(商标Celite)并将滤液浓缩，得到4.730g(99.8%)米色固态的标题化合物，将该产物在乙酸乙酯中重结晶，得到白色结晶。1HNMR(CDCl3)δ1.2-1.8(m，6H)，1.82-2.1(m，3H)，2.77-2.99(m，2H)，3.08-3.24(m，1H)，3.44(s，2H)，3.8(s，3H)，3.9(dd，1H)，4.48(d，1H)，6.9(s，1H)，6.9-7.1(2H)，7.1-7.3(m，6H)ppm.
将该标题化合物用(S)-扁桃酸和(R)-扁桃酸溶解，得到相应的分别具有-6.3°和+3[α]25D值的(-)和(+)对映体。
实施例30-40的标题化合物可利用类似实施例28-29所述方法从相应的实施例17-27的标题化合物起始而制备。
实施例302，3-二氢-6，7-二甲氧基-2-[[1-(苯甲基)-4-哌啶基]甲基]-1H-吡咯并[1，2-a]吲哚-1-酮由实施例17的标题化合物起始而制备。
1HNMR(CDCl3)δ1.2-1.8(m，6H)，1.8-2.2(m，3H)，2.8-2.95(m，2H)，3.15-3.3(m，1H)，3.5(s，2H)，3.9(s，3H)，3.95(s，3H)，4.0(dd，1H)，4.55(dd，1H)，6.75(s，1H)，6.9(s，1H)，7.06(s，1H)，7.25-7.4(m，5H)ppm.
实施例312，3-二氢-7-氟-2-[[1-(苯甲基)-4-哌啶基]甲基]-1H-吡咯并[1，2-a]吲哚-1-酮由实施例18的标题化合物起始而制备。
1HNMR(CDCl3)δ1.2-1.8(m，6H)，1.8-2.2(m，3H)，2.8-3.0(m，2H)，3.15-3.3(m，1H)，3.5(s，2H)，4.0(dd，1H)，4.6(dd，1H)，4.6(dd，1H)，6.9(s，1H)，7.1-7.2(m，1H)，7.2-7.4(m，7H)ppm.
实施例322，3-二氢-7-甲基-2-[[1-(苯甲基)-4-哌啶基]甲基]-1H-吡咯并[1，2-a]吲哚-1-酮由实施例19的标题化合物起始而制备。
1HNMR(CDCl3)δ1.2-1.8(m，6H)，1.8-2.1(m，3H)，2.45(s，3H)，2.85-3.05(m，2H)，3.1-3.3(m，1H)，3.5(s，2H)，3.95(dd，1H)，4.5(dd，1H)，6.85(s，1H)，7.1-7.4(m，7H)，7.5(s，1H)ppm.
实施例332，3-二氢-6-甲基-2-[[1-(苯甲基)-4-哌啶基]甲基]-1H-吡咯并[1，2-a]吲哚-1-酮由实施例20的标题化合物起始而制备。
1HNMR(CDCl3)δ1.4-1.7(m，4H)，1.7-1.85(m，2H)，2.0-2.2(m，3H)，2.5(s，3H)，3.0(m，2H)，3.15-3.3(m，1H)，3.6(s，2H)，4.0(dd，1H)，4.55(dd，1H)，6.95(s，1H)，7.0(d，1H)，7.2(s，1H)，7.2-7.4(m，5H)，7.6(d，1H)ppm.
实施例342，3-二氢-6-甲氧基-2-[[1-(苯甲基)-4-哌啶基]甲基]-1H-吡咯并[1，2-a]吲哚-1-酮由实施例21的标题化合物起始而制备。
1HNMR(CDCl3)δ1.3-1.8(m，6H)，1.9-2.2(m，3H)，2.8-3.0(m，2H)，3.15-3.3(m，1H)，3.5(s，2H)，3.85(s，3H)，3.95(dd，1H)，4.55(dd，1H)，6.7(s，1H)，6.85(dd，1H)，6.9(s，1H)，7.2-7.4(m，5H)，7.6(d，1H)ppm.
实施例352，3-二氢-7-乙氧基-2-[[1-(苯甲基)-4-哌啶基]甲基]-1H-吡咯并[1，2-a]吲哚-1-酮由实施例22的标题化合物起始而制备。1HNMR(CDCl3)δ1.4-1.6(m，7H)，1.6-1.8(m，2H)，1.9-2.1(m，3H)，2.9(m，2H)，3.25(m，1H)，3.5(s，2H)，3.95(dd，1H)，4.05(q，2H)，4.55(dd，1H)，6.9(s，1H)，7.0-7.1(m，2H)，7.1-7.4(m，6H)ppm.
实施例362，3-二氢-7-苄氧基-2-[[1-(苯甲基)-4-哌啶基]甲基]-1H-吡咯并[1，2-a]吲哚-1-酮由实施例23的标题化合物起始而制备。
1HNMR(CDCl3)δ1.2-1.8(m，6H)，1.9-2.1(m，3H)，2.9(m，2H)，3.25(m，1H)，3.55(s，2H)，4.0(dd，1H)，4.6(dd，1H)，5.1(s，2H)，6.9(s，1H)，7.05-7.2(m，2H)，7.2-7.5(m，11H)ppm.
实施例372，3-二氢-8-甲基-2-[[1-(苯甲基)-4-哌啶基]甲基]-1H-吡咯并[1，2-a]吲哚-1-酮由实施例24的标题化合物起始而制备。
1HNMR(CDCl3)δ1.3-1.8(m，6H)，1.9-2.2(m，3H)，2.55(s，3H)，2.9(m，2H)，3.2-3.35(m，1H)，3.5(s，2H)，4.0(dd，1H)，4.6(dd，1H)，6.95(d，1H)，7.0(s，1H)，7.2-7.4(m，7H)ppm.
实施例382，3-二氢-8-甲氧基-2-[[1-(苯甲基)-4-哌啶基]甲基]-1H-吡咯并[1，2-a]吲哚-1-酮由实施例25的标题化合物起始而制备。
1HNMR(CDCl3)δ1.3-1.8(m，6H)，1.9-2.1(m，3H)，2.9(m，2H)，3.15-3.35(m，1H)，3.5(s，2H)，3.95(s，3H)，4.0(dd，1H)，4.6(dd，1H)，6.5(d，1H)，6.95(d，1H)，7.1(s，1H)，7.2-7.4(m，6H)ppm.
实施例392，3-二氢-7-(对甲苯磺酰氧基)-2-[[1-(苯甲基)-4-哌啶基]甲基]-1H-吡咯并[1，2-a]吲哚-1-酮由实施例26的标题化合物起始而制备。
1HNMR(CDCl3)δ1.2-1.7(m，6H)，1.8-2.0(m，3H)，2.37(s，3H)，2.75-2.9(m，2H)，3.1-3.3(m，1H)，3.42(s，2H)，3.92(dd，1H)，4.5(dd，1H)，6.8(s，1H)，6.95(dd，1H)，7.1-7.3(m，9H)，7.6(d，2H)ppm.
实施例402，3-二氢-9-甲基-2-[[1-(苯甲基)-4-哌啶基]甲基]-1H-吡咯并[1，2-a]吲哚-1-酮由实施例27的标题化合物起始而制备。
1HNMR(CDCl3)δ1.2-1.8(m，6H)，1.9-2.1(m，3H)，2.55(s，3H)，2.85-2.95(m，2H)，3.15-3.3(m，1H)，3.5(s，2H)，3.95(dd，1H)，4.5(dd，1H)，7.15(dd，1H)，7.25-7.4(m，7H)，7.7(d，1H)ppm.
实施例412，3-二氢-2-甲基-7-甲氧基-2-[[1-(苯甲基)-4-哌啶基]甲基]-1H-吡咯并[1，2-a]吲哚-1-酮将2，3-二氢-7-甲氧基-2-[[1-(苯甲基)-4-哌啶基]甲基]-1H-吡咯并[1，2-a]吲哚-1-酮(137mg，0.353mmol)在无水THF(5ml)中的溶液用氢化钠(35mg，0.875mmol)在室温下处理5分钟，加入过量的甲基碘(0.1ml)并将混合物在室温下搅拌3小时。将混合物用水猝灭并用氯仿提取。将有机层干燥并浓缩，得到140mg矿物，该产物通过硅胶柱纯化得到标题化合物。1HNMR(CDCl3)δ1.36(s，3H)，1.6-2.2(m，7H)，2.4-2.7(m，2H)，3.2-3.4(m，2H)，3.8(s，3H)，4.05(s，2H)，4.18(ABq，2H)，6.9(s，1H)，7.0-7.1(m，2H)，7.2-7.3(m，1H)，7.3-7.4(m，3H)，7.4-7.6(m，2H)ppm.
实施例421，2，3，4-四氢-2-[[1-(苯甲基)-4-哌啶基]亚甲基]环戊[b]吲哚-酮在-78℃下向1，2，3，4-四氢环戊[b]吲哚-1-酮(440mg，2.6mmol)和1-苄基哌啶-4-羧甲醛(581mg，2.86mmol)在90ml无水THF的混合物中加入5.4mmol二异丙基氨化锂。将混合物在-78℃下搅拌30分钟，然后将温度升至0℃1.5小时，再升到室温15分钟。加入乙酸酐(0.265g，2.6mmol)，将混合物在室温下搅拌1.5小时并用氯化铵、水猝灭，用氯仿提取。将有机层干燥、浓缩并通过硅胶纯化，得到标题化合物。
1HNMR(CDCl3)δ1.45-1.7(m，3H)，1.8-2.3(m，4H)，2.8-3.0(m，2H)，3.46(s，2H)，3.55(s，2H)，6.5(m，1H)，7.1-7.4(m，8H)，7.9(m，1H)，9.2(s，1H)ppm.
实施例431，2，3，4-四氢-2-[[1-(苯甲基)-4-哌啶基]甲基]-环戊[b]吲哚-1-酮将实施例42的标题化合物(176mg，0.5mmol)溶于溶剂乙酸乙酯(31ml)和乙醇(31ml)的混合物中并且用PtO2(23mg)处理，在35psi和室温下氢化2小时。将混合物通过硅藻土过滤(商标Celite)并将滤液浓缩，得到米白色固态的标题化合物。1HNMR(CDCl3)δ1.3-1.65(m，4H)，1.65-1.8(m，2H)，1.9-2.1(m，3H)，2.65(dd，1H)，2.9-3.1(m，3H)，3.2(dd，1H)，3.55(s，2H)，7.15-7.4(m，8H)，7.9(dd，1H)，9.15(s，1H)ppm.
实施例441，2，3，4-四氢-2-[[1-(苯甲基)-4-哌啶基]亚甲基]-环戊[b]吲哚-3-酮在-78℃下向二异丙基氨化锂(10.64mmol)在无水THF的溶液中加入1，2，3，4-四氢环戊[b]吲哚-3-酮(0.91g，5.32mmol)。将混合物在-78℃下搅拌30分钟，然后在-78℃下用1-苄基哌啶-4-羧甲醛(1.29g，6.35mmol)处理。将混合物温度升至室温4小时，用碳酸氢钠猝灭，并用乙酸乙酯提取。将有机层干燥、浓缩并从乙酸乙酯和乙醇的混合物中重结晶，得到标题化合物。1HNMR(CDCl3)δ1.63-1.74(m，3H)，2.07(dt，2H)，2.35-2.55(m，1H)，2.95(brd，2H)，3.54(s，2H)，3.65(s，2H)，6.63(d，1H)，7.19(t，1H)，7.25-7.33(m，5H)，7.40(dt，1H)，7.51(d，1H)，7.69(d，1H)，9.51(s，1H)ppm.
实施例451，2，3，4-四氢-6-甲氧基-2-[[1-(苯甲基)-4-哌啶基]亚甲基]-环戊[b]吲哚-3-酮利用类似实施例44所述的方法，由6-甲氧基-1，2，3，4-四氢环戊[b]吲哚-3-酮制备标题化合物。1HNMR(CDCl3)δ1.61-1.72(m，4H)，2.06(dt，2H)，2.36-2.40(m，1H)，2.91-2.95(m，2H)，3.53(s，2H)，3.60(d，2H)，3.88(s，3H)，6.57(d，1H)，6.83(dd，1H)，6.88(d，1H)，7.26-7.33(m，5H)，7.55(d，1H)，9.04(s，1H)ppm.
实施例461，2，3，4-四氢-8-甲氧基-2-[[1-(苯甲基)-4-哌啶基]亚甲基]-环戊[b]吲哚-3-酮利用类似实施例44所述的方法，由4-甲氧基-1，2，3，8-四氢环戊[b]吲哚-3-酮制备标题化合物。1HNMR(DMSO-d6)δ1.42-1.53(m，2H)，1.66-1.69(m，2H)，2.04(t，2H)，2.38-2.5(m，1H)，2.81-2.85(m，2H)，3.48(s，2H)，3.70(s，2H)，3.90(s，3H)，6.35(d，1H)，6.58(d，1H)，6.99(d，1H)，7.24-7.34(m，6H)，11.8(s，1H)ppm.
实施例471，2，3，4-四氢-2-[[1-(苯甲基)-4-哌啶基]甲基]-环戊[b]吲哚-3-酮将实施例44的标题化合物在乙酸和乙醇混合物的溶液中用Pt02处理并在45psi下氢化16小时。将混合物通过硅藻土(商标Celite)过滤，并将滤液浓缩，通过硅胶纯化，得到标题化合物。
1HNMR(CDCl3)δ1.35-1.55(m，4H)，1.68-1.80(m，2H)，1.93-2.70(m，3H)，2.75(d，1H)，2.90-2.95(m，2H)，3.05-3.09(m，1H)，3.30(dd，1H)，3.55(s，2H)，7.16(t，1H)，7.25-7.32(m，5H)，7.38(t，1H)，7.48(d，1H)，7.67(d，1H)，9.52(brs，1H)ppm.
实施例481，2，3，4-四氢-6-甲氧基-2-[[1-(苯甲基)-4-哌啶基]甲基]-环戊[b]吲哚-3-酮利用类似实施例47所示方法由实施例45的标题化合物制备本实例的标题化合物。
1HNMR(CDCl3)δ1.3-1.6(m，3H)，1.65-1.80(m，3H)，1.93-2.0(m，3H)，2.7(dd，1H)，2.85-2.95(m，2H)，3.1-3.1(m，1H)，3.24(dd，1H)，3.5(s，2H)，3.87(s，3H)，6.81(dd，1H)，6.86(d，1H)，7.23-7.31(m，5H)，7.53(d，1H)，9.07(brs，1H)ppm.
实施例491，2，3，4-四氢-8-甲氧基-2-[[1-(苯甲基)-4-哌啶基]甲基]-环戊[b]吲哚-3-酮用类似实施例47的方法由实施例46的标题化合物制备本实例的标题化合物。1HNMR(CDCl3)δ1.32-1.53(m，4H)，1.65-1.69(m，1H)，1.76-1.80(m，1H)，1.91-2.12(m，3H)，2.85(dd，1H)，2.88-2.95(m，2H)，3.00-3.05(m，1H)，3.38(dd，1H)，3.51(s，2H)，3.93(s，3H)，6.48(d，1H)，7.04(d，1H)，7.24-7.32(m，6H)，9.49(brs，1H)ppm.
实例501，2，3，4-四氢-4-甲基-2-[[1-(苯甲基)-4-哌啶基]甲基]-环戊[b]吲哚-3-酮将1，2，3，4-四氢-2-[[1-苯甲基-4-哌啶基]甲基]-环戊[b]吲哚-1-酮(350mg，1mmol)在无水THF中的溶液用在油中60%的氢化钠(48mg，1.2mmol)和Mel(1.3mmol)在室温下处理过夜，用水猝灭，并将有机层干燥并浓缩，得到标题化合物。1HNMR(CDCl3)δ1.55-1.68(m，1H)，1.75-2.35(m，5H)，2.60-2.80(m，3H)，2.95-3.05(m，1H)，3.27(dd，1H)，3.35-3.57(m，2H)，3.86(s，3H)，4.15(s，2H)，7.15(t，1H)，7.34(t，1H)，7.37-7.44(m，4H)，7.62-7.65(m，3H)ppm.
实施例512，3-二氢-1-氧-1H-吡咯并[1，2-a]苯并咪唑将2，3-二氢-1-羟基-1H-吡咯[1，2-a]苯并咪唑(1.0g，5.75mmol)在二氯甲烷中的溶液用二氧化锰(5g，58mmol)在室温下处理并搅拌10小时。反应混合物用乙酸乙酯稀释并通过硅藻土过滤(商标Celite)。将滤液浓缩并纯化，得到标题化合物。1HNMR(CDCl3)δ3.28(t，2H)，4.48(t，2H)，7.3-7.45(m，2H)，7.45-7.55(m，1H)，7.86-7.94(m，1H)ppm.
实施例522，3-二氢-2-[[1-(苯甲基)-4-哌啶基]亚甲基]-1H-吡咯并[1，2-a]苯并咪唑-1-酮在0℃下向2，3-二氢-1-氧-1H-苯并咪唑(200mg，1.17mmol)在无水THF的溶液中加入NaH和1-苄基哌啶-4-羧甲醛(240mg，1.16mmol)。将混合物在0℃下搅拌30分钟，再在室温下搅拌1小时。将混合物用饱和氯化铵和水猝灭，并用氯仿提取。将有机层干燥、浓缩并通过硅胶纯化，得到黄色固态的标题化合物。1HNMR(CDCl3)δ1.4-1.7(m，4H)，1.9-2.1(m，2H)，2.1-2.3(m，1H)，2.7-2.9(m，2H)，3.44(s，2H)，4.92(ABq，2H)，6.85(m，1H)，7.1-7.5(8H)，7.85(m，1H)ppm.
实施例532，3-二氢-2-[[1-(苯甲基)-4-哌啶基]甲基]-1H-吡咯并[1，2-a]苯并咪唑并-1-酮将实施例52的化合物(190mg，0.53mmol)在60ml THF和乙醇之比为1∶1的混合物中的溶液用PtO2(20mg)处理，并在45psi和室温下氢化30分钟。将混合物通过硅藻土(商标Celite)过滤，并将滤液浓缩，得到标题化合物。1HNMR(CDCl3)δ1.3-2.2(m，9H)，2.7-2.9(m，2H)，3.3-3.4(m，1H)，3.5(s，2H)，4.1(dd，1H)，4.7(dd，1H)，7.2-7.6(m，8H)，8.0(m，1H)ppm.
实施例542，3-二氢-7-甲氧基-2-[[1-(苯甲基)-4-哌啶基]甲基]-1H-吡咯并[1，2-a]吲哚-1-醇在室温下用硼氢化钠(22.5mg，0.595mmol)处理2，3-二氢-7-甲氧基-2-[[1-苯甲基-4-哌啶基]甲基]-1H-吡咯并[1，2-a]吲哚-1-酮(200mg，0.515mmol)在乙醇(10ml)中的溶液。30分钟后，将混合物加热回流1小时，用水猝灭，用二氯甲烷提取。将有机层干燥并浓缩，得到180mg白色固态的标题化合物的非对应映异构体混合物。
1HNMR(CDCl3)δ1.2-2.2(m，10H)，2.8-3.0(m，2H)，3.5(2sets of s，2H)，3.55-3.8(m，1H)，3.8(s，3H)，4.1(dd，0.6H)，4.35(dd，0.4H)，4.9(d，0.6H)，5.05(d，0.4H)，6.25(s，0.6H)，6.3(s，0.4H)，6.85(m，1H)，7.1(m，1H)，7.15(m，1H)，7.2-7.4(m，5H)ppm.
实施例552，3-二氢-1-乙酰氧基-7-甲氧基-2-[[1-苯甲基-4-哌啶基]甲基]-1H-吡咯并[1，2-a]吲哚在室温下将实施例54的标题化合物(210mg，0.54mmol)在10ml二氯甲烷中的溶液用乙酸酐(83mg，0.81mmol)和哌啶(72mg，0.91mmol)处理并搅拌5小时。混合物用水猝灭，将有机层分离、干燥并浓缩，得到219mg黄色油，经硅胶柱层析纯化，得到黄色油状的标题化合物。
1HNMR(CDCl3)δ1.2-2.0(m，9H)，2.0(s，0.4H)，2.05(s，0.6H)，2.8-2.9(m，2H)，2.9-3.1(m，1H)，3.59(m，2H)，3.65-3.8(m，1H)，3.85(s，3H)，4.2(dd，0.4H)，4.35(dd，0.6H)，5.8(d，0.6H)，6.05(d，0.4H)，6.32(s，0.6H)，6.35(s，0.4H)，6.8(m，1H)，7.0(m，1H)，7.2-7.4(m，5H)ppm.
实施例562，3-二氢-1-甲基-2-[[1-苯甲基-4-哌啶基]甲基]-1H-吡咯并[1，2-a]-吲哚-1-酮在0℃下向甲基镁溴化物(5.16mol)的25ml无水THF溶液中加入2，3-二氢-7-甲氧基-2-[[1-苯甲基-4-哌啶基]甲基]-1H-吡咯并-[1，2-a]吲哚-1-酮(1g，2.58mmol)的THF溶液(25ml)。将混合物在0℃下搅拌2小时，然后升至室温，用1N HCl猝灭至pH1，并用氯仿提取。将有机层用饱和碳酸氢钠和盐水洗涤，干燥并浓缩，得到粗产物，经硅胶柱纯化，得到标题化合物。1HNMR(CDCl3)δ1.45-2.0(m，5H)，2.0(s，3H)，2.3-2.6(m，4H)，3.25(m，2H)，3.7(s，2H)，3.8(s，2H)，3.9(s，2H)，6.74(s，1H)，6.76(dd，1H)，6.94(s，1H)，7.02(d，1H)，7.3-7.6(m，5H)ppm.13NMR(CDCl3)9.7，28.4，29.9，32.2，36.0，52.8，55.8，61.4，107.5，109.1，111.8，112.8，124.7，128.9，129.1，130.8，132.2，135.0，135.8，155.7ppm.
实施例572，3-二氢-7-甲氧基-2-[[1-苯甲基-4-哌啶基]甲基]-1H-吡咯并[1，2-a]吲哚-1-肟将2，3-二氢-7-甲氧基-2-[[1-苯甲基-4-哌啶基]甲基]-1H-吡咯并[1，2-a]吲哚-1-酮(100mg，0.26mmol)在EtOH(25ml)和水(25ml)中的溶液在室温下用羟胺盐酸盐(54mg)和乙酸钠(105mg)处理。将混合物回流24小时后，冷却至室温并除去乙醇。残余物用水洗涤并用氯仿提取。有机层干燥并浓缩，得到黄色的固体。该黄色固体经硅胶柱纯化得到非对映异构体混合物形式的标题化合物。
1HNMR(CDCl3)δ1.4-2.1(m，9H)，2.9-3.1(m，2H)，3.5-3.7(m，3H)，3.95(s，3H)，4.25-4.45(m，1H)，6.8-7.0(m，2H)，7.0-7.2(m，2H)，7.2-7.4(m，5H)ppm.
实施例582，3-二氢-6-甲氧基-2-[[1-苯甲基-4-哌啶基]亚甲基]-1H-环戊[b]苯并呋喃-1-酮利用类似实施例44所述方法由2，3-二氢-6-甲氧基-1H-环戊[b]苯并呋喃-1-酮起始制备标题化合物。得到79%产率的浅黄色固态的标题化合物。该产物从乙酸乙酯中重结晶，得到浅黄色针状结昌，mp.200-201℃;C25H28NO3的计算值C，77.49;H，6.50;N，3.61;实验值C，77.33;H，6.51;N，3.64。
实施例591，2，3，4-四氢-6-甲氧基-2-[[1-叔丁氧羰基-4-哌啶基]亚甲基]环戊[b]吲哚-3-酮利用类似实施例44所述方法，由6-甲氧基-1，2，3，4-四氢环戊[b]吲哚-3-酮和1-(叔丁氧羰基)-哌啶-4-羧甲醛起始制备标题化合物，mp，235-236℃(分解);C23H28N2O4的计算值C，69.68;H，7.12;N，7.07;实验值C，69.67;H，6.90;N，6.98。
实施例601，2，3，4-四氢-6-甲氧基-2-[[1-叔丁氧羰基-4-哌啶基]甲基]环戊[b]吲哚-3-酮将PtO2(80mg，0.31mmol)加入实施例59标题化合物(610mg，1.54mmol)在1∶1的THF/EtOH的溶液中。所得混合物在50psi下氢化7小时。将反应混合物通过硅藻土(商标Celite)过滤。将滤液浓缩，所得残留物通过层析纯化，得到浅黄色固态的标题化合物(550mg，90%)。在乙酸乙酯/己烷中重结晶，得到白色固体，mp.192-193℃;
C23H30N2O4的计算值C，69.32;H，7.59;N，7.03;实验值C，69.40;H，7.39;N，7.02。
实施例611，2，3，4-四氢-6-甲氧基-2-[(1-(叔丁氧羰基)-4-哌啶基]甲基]-环戊[b]吲哚-3-硫酮向实施例60标题化合物(400mg，1.01mmol)的甲苯混合物中加入Lawesson氏试剂(244mg，0.60mmol)。并将所得混合物加热至80℃15分钟。将反应混合物浓缩，通过层析纯化残留物，得到橙色固态的标题化合物(280mg，67%)。在乙酸乙酯中重结晶，得到橙色结晶，mp.188-189℃;C23H30N2O3S计算值C，66.64;H，7.29;N，6.76;实验值C，66.42;H，7.17;N，6.59。
实施例621，2，3，4-四氢-6-甲氧基-2-[[1-(苯甲基)-4-哌啶基]甲基]-环戊[b]吲哚-3-硫酮0℃下向实施例61标题化合物(200mg，0.483mmol)和茴香硫醚(0.85ml，7.25mmol)的二氯甲烷溶液中加入三氟乙酸(7.5ml)。1.5小时后，浓缩混合物，并将残留物溶于乙酸乙酯。有机层用1N氢氧化钠和盐水洗涤，干燥并浓缩。将粗残留物溶于二氯甲烷和三乙胺(0.162ml，1.16mmol)中，然后加入苄基溴(0.069ml，0.58mmol)。所得混合物在室温下搅拌24小时。用饱和碳酸氢钠洗涤，干燥并浓缩。残留物通过硅胶柱纯化，得到橙色固态的标题化合物(140mg)。在乙酸乙酯中重结晶，得到橙色结晶。mp.180-181℃;C23H28N2OS·0.5H2O的计算值C，72.60;H，7.07;N，6.77;实验值C，72.72;H，6.88;N，6.63。
实施例632，3-二氢-2-[[1-苯甲基-4-哌啶基]亚甲基]-1H-吡咯并[1，2-a](噻吩并[2，3-b]吡咯)-1-酮利用类似实验15所述方法，由2，3-二氢-1H-吡咯并[1，2-a](噻吩并[2，3-b]吡咯)-1-酮和1-苄基哌啶-4-羧甲醛起始制备标题化合物。
1H NMR(CDCl3)δ1.54(m，4H)，1.96-2.1(m，2H)，2.1-2.3(m，1H)，2.85-3.0(m，2H)，3.52(s，2H)，4.9(d，2H)，6.65(m，1H)，6.9-7.1(m，2H)，7.2-7.4(m，5H)ppm.
实施例642，3-二氢-2-[[1-苯甲基-4-哌啶基]甲基]-1H-吡咯并[1，2-a](噻吩并[2，3-b]吡咯)-1-酮利用类似实施例28所述方法通过实施例63标题化合物的加氢而制备本实施例标题化合物。1H NMR(CDCl3)δ1.3-2.2(m，9H)，2.9(m，2H)，3.15-3.35(m，1H)，3.5(s，2H)，3.95(mm，1H)，4.5(dd，1H)，6.9(s，1H)，7.0(ABq，2H)，7.3-7.4(m，5H)ppm.
实施例652，3-二氢-7-甲氧基-2-[[1-(苯甲基)-4-哌啶基]亚甲基]-1H-吡咯并[1，2-a](6-吖吲哚)-1-酮利用类似实施例15所述方法，由2，3-二氢-7-甲氧基-1H-吡咯并[1，2-a](6-吖吲哚)-1-酮和1-苄基哌啶-4-羧甲醛起始制备标题化合物。1HNMR(CDCl3)δ1.5-2.35(m，7H)，2.9(m，2H)，3.5(s，2H)，3.9(s，3H)，4.98(d，2H)，6.75(m，1H)，6.82(s，1H)，6.92(s，1H)，7.2-7.3(m，5H)，8.5(s，1H)ppm.
实施例663-[[1-苯甲基-4-哌啶基]乙基氨基]甲基-6-甲基吲哚-2-甲酸乙酯将3-甲酰基-6-甲基吲哚-2-甲酸乙酯(2.0g，8.7mmol)和1-苄基哌啶-4-乙胺的混合物溶于1∶1的乙醇/THF中，并用无水乙酸钠，无水硫酸钠和氰基硼氢化钠处理。将混合物在室温下搅拌过夜，过滤。滤液浓缩至干，残留物用水稀释，用乙酸乙酯提取。将有机层分离，干燥并浓缩，得到黄色油状的标题化合物。
1H NMR(CDCl3)δ1.1-1.35(m，2H)，1.4(t，3H)，1.5-1.8(m，5H)，1.8-2.0(m，2H)，2.45(s，3H)，2.6(t，2H)，2.8(m，2H)，3.44(s，2H)，4.2(s，2H)，4.4(q，2H)，6.96(d，1H)，7.14(s，1H)，7.2-7.35(m，5H)，7.6(d，1H)，8.62(brs，1H)ppm.
实施例673-[[1-苯甲基-4-哌啶基]乙基氨基]甲基-5-甲基-吲哚-2-甲酸乙酯利用类似实施例66所述方法由3-甲酰基-5-甲基-吲哚-2-甲酸乙酯起始制备标题化合物。1HNMR(CDCl3)δ1.42(t，3H)，1.3-1.6(m，2H)，1.6-1.8(m，5H)，2.4(s，3H)，2.5-2.7(m，2H)，3.0(t，2H)，3.05-3.2(m，2H)，3.85(s，2H)，4.3-4.6(m，4H)，7.15(d，1H)，7.24(s，1H)，7.3-7.5(m，5H)，7.53(s，1H)，9.85(brs，1H)ppm.
实施例683-[[1-苯甲基-4-哌啶基]乙氨基]甲基]-6-甲氧吲哚-2-甲酸乙酯利用类似实施例66所述方法由3-甲酰基-6-甲氧吲哚-2-甲酸乙酯起始制备标题化合物。
1H NMR(CDCl3)δ1.1-1.7(m，7H)，1.36(t，3H)，1.8-2.0(m，2H)，2.67(t，2H)，2.80(m，2H)，3.44(s，2H)，3.78(s，3H)，4.15(s，2H)，4.32(q，2H)，6.7-6.8(m，2H)，7.1-7.3(m，5H)，7.5(d，1H)ppm.
实施例693-[[1-苯甲基-4-哌啶基]乙氨基]甲基-6-甲基吲哚-2-甲酸在室温下将实施例66标题化合物(521mg，1.2mmol)在5ml二烷中的溶液用2.0ml 0.5M氢氧化锂水溶液处理。混合物在室温下搅拌过夜，用0.9ml 2.2N HCl的二噁烷溶液猝灭并浓缩至干。残留物用水稀释并用氯仿提取两次。将有机层干燥并浓缩，得到油状标题化合物，1HNMR(CD3OD)δ1.35-1.5(m，3H)，1.6-1.7(m，4H)，1.8-1.95(m，2H)，2.4(s，3H)，2.8(dt，2H)，3.05(t，2H)，4.1(s，2H)，4.4(s，2H)，6.95(d，1H)，7.2(s，1H)，7.35-7.5(m，5H)，7.52(d，1H)ppm.
实施例703-[[1-(苯甲基)-4-哌啶基]乙氨基]甲基-5-甲基-吲哚-2-甲酸标题化合物是利用类似实施例69所述方法通过水解3-[[1-苯甲基-4-哌啶基]乙氨基]甲基]-1-甲基-吲哚-2-甲酸乙酯而制备，1H NMR(CD3OD)δ1.35-2.0(m，9H)，2.4(s，3H)，2.9-3.15(m，1H)，3.45(m，2H)，4.28(s，2H)，4.45(s，2H)，7.1(d，1H)，7.35(d，1H)，7.45-7.6(m，6H)ppm.
实施例713-[[1-苯甲基-4-哌啶基]乙氨基]甲基-6-甲氧吲哚-2-甲酸标题化合物是利用类似实施例69所述方法通过水解3-[[1-苯甲基-4-哌啶基]乙氨基]甲基-6-甲氧基吲哚-2-甲酸乙酯而制备。
1H NMR(CD3OD)δ1.4-1.55(m，2H)，1.65-1.8(m，3H)，1.8-1.9(m，2H)，2.85-2.95(m，2H)，3.08(t，2H)，3.8(s，3H)，4.2(s，2H)，4.4(s，2H)，6.75(dd，1H)，6.9(d，1H)，7.4-7.6(m，6H)ppm.
实施例721，2，3，4-四氢-6-甲基-2-[2-[1-(苯甲基)-4-哌啶基]乙基]-吡咯并[3，4-b]吲哚-3-酮在室温下将3-[[1-苯甲基-4-哌啶基]乙氨基]甲基-6-甲基-吲哚-2-甲酸(330mg，0.815mmol)的DMF(4ml)溶液用二甲氨基吡啶(20mg，0.163mmol)、4-甲基吗啉(83mg，0.815mmol)和1-(3-二甲氨丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(192mg，1mmol)处理并搅拌19小时。然后将混合物用乙酸乙酯处理并用碳酸氢钠洗涤。有机层用盐水洗涤、干燥并浓缩，得到粗产物。该粗产物用乙酸乙酯trifurate，得到浅黄色固态标题化合物。在乙酸乙酯中重结晶，得到浅黄色固态结晶，mp.189-191℃;C25H29N3O·0.3H2O计算值C，76.41;H，7.59;N，10.69;实验值C，76.12;H，7.23;N，10.53。
实施例731，2，3，4-四氢-5-甲基-2-[2-[1-苯甲基-4-哌啶基]乙基]吡咯并[3，4-b]吲哚-3-酮标题化合物是利用类似实施例72所述方法由3-[[1-苯甲基-4-哌啶基]乙氨基]甲基-5-甲基-吲哚-2-甲酸起始而制备。C24H29N3O的计算值C，76.76;H，7.78;N，11.19;实验值C，76.80;H，7.44;N，10.72。
实施例741，2，3，4-四氢-6-甲氧基-2-[2-[1-(苯甲基)-4-哌啶基]乙基]吡咯并[3，4-b]吲哚-3-酮标题化合物是利用类似实施例72所述方法由3-[[1-苯甲基-4-哌啶基]-乙氨基]甲基-6-甲氧基-吲哚-2-甲酸起始而制备。
1H NMR(CDCl3)δ1.2-1.4(m，3H)，1.55-1.68(m，2H)，1.68-1.84(m，2H)，1.84-2.0(m，2H)，2.85(m，2H)，3.44(s，2H)，3.64(5，2H)，3.82(s，3H)，34.36(s，2H)，6.8(dd，1H)，6.95(d，1H)，7.16-7.3(m，5H)，7.42(d，1H)ppm.
实施例752，3-二氢-7-羟基-2-[[1-(苯甲基)-4-哌啶基]甲基]-1H-吡咯并[1，2-a]吲哚-1-酮将2，3-二氢-7-甲氧基-2-[[1-苯甲基-4-哌啶基]甲基]-1H-吡啶并[1，2-a]吲哚-1-酮(1.599g，4.12mmol)在95ml二氯甲烷中的溶液用碳酸甲(5.696g，41.2mmol)处理并冷却到-78℃。向冷却的溶液中滴加三溴化硼(BBr3)。滴加完后，将所得溶液在0℃下搅拌1小时，然后在室温下过夜。将混合物用36g碳酸钾和100ml水处理，并搅拌1小时。分离有机层、用水洗涤，干燥并浓缩，得到1.652g黄色固体，通过硅胶柱层析得到0.988g标题化合物。在乙酸乙酯重结晶得到棕色结晶，mp.186-188℃。对C24H26N2O2·0.1H2O的计算值C，76.60;H，7.02;N，7.45;实验值C，76.45;H，7.18;N，7.38。
实施例762，3-二氢-7-乙酰氧基-2-[[1-(苯甲基)-4-哌啶基]甲基]-1H-吡咯并[1，2-a]吲哚-1-酮在室温下将2，3-二氢-7-羟基-2-[[1-(苯甲基)-4-哌啶基]甲基]-1H-吡咯并[1，2-a]吲哚-1-酮(225mg，0.68mmol)在25ml二氯甲烷中的溶液用乙酸酐(83mg，0.81mmol)和三乙胺(93mg，0.91mmol)处理并搅拌过夜。混合物用水猝灭，将有机层分离，干燥并浓缩，得到244mg米色固态的标题化合物，在乙酸乙酯重结晶得到白色粉末，mp.140.5-141.5℃;C26H28N2O3的计算值;C，74.97;H，6.78;N，6.73;实验值C，74.70;H，6.72;N，6.66。
实施例772，3-二氢-1-氧-2-[[1-(苯甲基)-4-哌啶基]甲基]-1H-吡咯并[1，2-a]吲哚-7-醇N-甲基氨基甲酸酯室温下将2，3-二氢-7-羟基-2-[[1-(苯甲基)-4-哌啶基]甲基]-1H-吡咯并[1，2-a]吲哚-1-酮(252mg，0.67mmol)在75ml苯中的溶液用5mg氢化钠和异氰酸甲酯(0.1ml，1.62mmol)处理并搅拌1小时。混合物用水猝灭，将有机层分离、干燥并浓缩，得到232mg米色固态标题化合物，在乙酸乙酯中重结晶得到白色粉末，mp.148-150℃;C26H29N3O3的计算值C，72.36;H，6.77;N，9.74;实验值C，72.41;H，6.67;N，9.67。
实施例781，2，3，4-四氢-5-甲氧基-2-[(1-(苯甲基)-4-哌啶基]亚甲基]-环戊[b]吲哚-3-酮标题化合物是利用类似实施例44所述方法由5-甲氧基-1，2，3，4-四氢环戊[b]吲哚-3-酮起始而制备。mp.200-201℃;C25H26N2O2的计算值C，75.92;H，6.88;N，7.08;实验值C，76.04;H，6.52;N，6.96。
实施例791，2，3，4-四氢-7-甲氧基-2-[[1-(苯甲基)-4-哌啶基]亚甲基]-环戊[b]吲哚-3-酮标题化合物是利用类似实施例44所述方法由7-甲氧基-1，2，3，4-四氢环戊[b]吲哚-3-酮起始而制备。mp.239.5-240℃;C25H26N2O2·0.25HO的计算值C，76.80;H，6.83;N，7.16;实验值C，76.72;H，6.91;N，7.01。
实施例801，2，3，4-四氢-6，7-二甲氧基-2-[[1-(苯甲基)-4-哌啶基]亚甲基]环戊[b]吲哚-3-酮标题化合物是利用类似实施例44所述方法由6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢环戊[b]吲哚-3-酮起始而制备。mp.244.5-245℃;
C26H28N2O3·0.5H2OC，73.39;H，6.87;N，6.58;实验值C，73.65;H，6.87;N，6.58。
实施例811，2，3，4-四氢-6，7-二甲基-2-[[1-(苯甲基)-4-哌啶基]亚甲基]环戊[b]吲哚-3-酮标题化合物是利用类似实施例44所述方法由6，7-二甲基-1，2，3，4-四氢环戊[b]吲哚-3-酮起始而制备。mp.244-345℃;C26H28N2O的计算值C，81.21;H，7.34;N，7.29;实验值C，81.20;H，7.19;N，7.26。
实施例821，2，3，4-四氢-5-甲氧基-2-[[1-(苯甲基)-4-哌啶基]甲基]环戊[b]吲哚-3-酮标题化合物是利用类似实施例47所述方法由实施例78标题化合物起始而制备。mp.179-180℃;1H NMR(CDCl3)δ1.21-1.47，1.66-1.78(m，2H)，1.91-2.11(m，3H)，2.72(dd，1H)，2.89-2.95(m，2H)，3.04-3.06(m，1H)，3.25(dd，1H)，3.51(s，2H)，3.94(s，3H)，6.78(d，1H)，7.08(t，1H)，7.22-7.31(m，6H)，8.87(s，1H)ppm.
实施例831，2，3，4-四氢-7-甲氧基-2-[[1-(苯甲基)-4-哌啶基]甲基]环戊[b]吲哚-3-酮标题化合物是利用类似实施例47所述方法由实施例80标题化合物起始而制备。mp.213-214℃C25H28N2O2的计算值C，77.29;H，7.26;N，7.21;实验值C，76.73;H，7.19;N，7.26。
实施例841，2，3，4-四氢-6，7-二甲氧基-2-[[1-(苯甲基)-4-哌啶基]甲基]环戊[b]吲哚-3-酮标题化合物是利用类似实施例47所述方法由实施例80标题化合物起始而制备。mp.215.5-216.5℃;C26H30N2O3的计算值C，74.61;H，7.22;N，6.69;实验值C，74.42;H，7.19;N，6.66。
实施例851，2，3，4-四氢-6，7-二甲基-2-[[1-(苯甲基)-4-哌啶基]甲基]环戊[b]吲哚-3-酮标题化合物是利用类似实施例47所述方法由实施例81标题化合物起始而制备。mp.191-192℃;1H NMR(CDCl3)δ1.38-1.54(m，4H)，1.68-1.80(m，2H)，1.93-2.05(m，3H)，2.35(s，3H)，2.38(s，3H)，2.70(d，1H)，2.87-2.94(m，2H)，3.05-3.08(m，1H)，3.25(dd，1H)，3.52(s，2H)，7.20-7.33(m，6H)，7.41(s，1H)，9.56(s，1H)ppm.
实施例861，2，3，4-四氢-6-羟基-2-[[1-(苯甲基)-4-哌啶基]甲基]环戊[b]吲哚-3-酮将1，2，3，4-四氢-6-甲氧基-2-[[1-(苯甲基)-4-哌啶基]甲基]环戊[b]吲哚-3-酮(200mg，0.51mmol)和48%HBr(30ml)的混合物加热到110℃3.5小时。将反应混合物冷却并加入饱和碳酸氢钠直至pH8。将所得混合物过滤，滤液用乙醇提取，生成混合物再过滤。向乙醇滤液中加入Na SO水溶液，将所得浅棕色水溶液浓缩。将残留物在水和沸腾的乙酸乙酯间分配。合并有机相，用水、盐水洗涤，干燥、过滤并浓缩。残留物通过硅胶柱层析纯化，得到黄色固态的标题化合物(100mg)，在乙醇重结晶得到浅黄色固体，mp.250-252℃;C24H26N2O2·0.25H2O计算值C，76.06;H，7.05;N，7.39;实验值C，76.27;H，6.67;N，7.36。
实施例872，3-二氢-6-甲氧基-2-[[1-苯甲基-4-哌啶基]甲基]-1H-环戊[b]苯并呋喃-1-酮10%pd/c(110mg，0.104mmol)和实施例58标题化合物在1%浓度的、HCL/EtOH(V/V，70ml)中溶液的混合物在Parr Shaker中，在50psi下氢化11小时。将反应混合物通过Celite(商标)板(pad)过滤。将滤液浓缩并将所得残留物溶于乙酸乙酯中。有机层用10% NaOH、盐水洗涤，干燥，过滤并浓缩。残留物通过硅胶柱层析(25% MeOH的二氯甲烷溶液)，得到米色固状的标题化合物(260mg，64%)，重结晶(ZtoAc-己烷)得到白色固体，mp.137-138℃;C25H27NO31/4H2O计算值C，76.21;H，7.03;N，3.55;实验值C，74.42;H，7.19;N，6.66。
权利要求
1.一种制备下式化合物或其可药用盐的方法，
其中环A为苯并、噻吩并、吡啶并、吡嗪并、嘧啶并、呋喃并、苯并硒二唑并(Selenolo)或吡咯并；R2为氢、(C1-C4)烷基、苄基、氟或氰基；R3、R4、R5和R6各自独立地选自氢、(C1-C6)烷氧基、苄氧基、苯氧基、羟基、苯基、苄基、囟素、硝基、氰基、COOR9、CONHR9、NR9R10、NR9COR10、可用1-3个氟原子选择性取代的(C1-C6)烷基；SOpCH2-苯基(其中p为0.1或2)；吡啶基甲氧基或噻吩基甲氧基；其中所述苯氧基、苄氧基、苯基和苄基中的苯基部分和所述吡啶甲氧基和噻吩甲氧基中的吡啶基部分和噻吩基部分可由1或2个取代基选择性取代，所述取代基选自囟素、(C1-C4)烷基、三氟甲基、(C1-C4)烷氧基、氰基、硝基和羟基；或R2、R3、R4、R5和R6中的两个与相邻碳原子联接，并与所述相邻碳原子一起形成一个饱和的5员或6员环，该环中每个原子为碳，氮或氧(例如亚甲基二氧基或亚乙基二氧基或内酰胺环)；R9和R10各自独立地选自氢和(C1-C6)烷基、或NR9R10一起形成一个4-8员环，该环中的一个原子为氮，其它原子为碳，或NR9COR10一起形成一个4-8员的环内酰胺环；G为碳或氮；E为碳、氮、氧、硫、亚砜或砜；B环中的曲虚线代表双键，所以B环有2个双键，D环中的曲虚线代表任选双键，所以D环可含有1或2个双键；R1为氢或(C1-C6)烷基；q为一个1-2的整数；当D环是内酰胺环时，n为1-3的整数，当D环不是内酰胺环时，n为0-3的整数。L是苯基、苯基-(C1-C6)烷基、肉桂基、或吡啶甲基，其中所述苯基和苯基-(C1-C6)烷基中的苯基部分可用1-3个取代基取代，所述取代基独立地选自(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)烷氧羰基、(C1-C4)烷基羰基或卤素；R7和R8各自独立地选自氢、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(该C1-C6)烷氧基不与和氮相邻的碳原子连接)、C(C1-C6)烷氧羰基和(C1-C6)烷基羰基；或R8和R12和与之相连的碳原子一起形成一个含有4-7个碳原子的饱和碳环，其中所述碳原子中的一个可被氧、氮或硫选择性置换。条件如下(a)当E是碳、氮、氧、硫、亚砜或砜时，G为碳；(b)当G为氮时，E是碳或氮；(c)当E和G都是氮，或G是碳、E是氧、硫、亚砜或砜时，没有R2；该方法包括(1)使下式的三环酮与下式的醛反应，
其中R2、R3、R4、R5、R6、E、G和B环中的曲虚线如上所限定，
(2)将所得式(I-A)化合物任选地转化成一种该化合物的可药用盐。
2.一种制备下式化合物或其可药用盐的方法，
其中R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、E、G、L、q、n和B环中的曲虚线如权利要求1所限定;条件是(a)当E是碳、氮、氧、硫、亚砜或砜时，G为碳;(b)当G为氮时，E是碳或氮;(c)当E和G都是氮，或G是碳、E是氧、硫、亚砜或砜时，没有R2;该方法包括(1)将式(Ⅰ-A)化合物(如权利要求1所限定)氢化，和(2)将所得的式(Ⅰ-B)化合物任选地转化成一种该化合物的可药用盐。
3.一种制备下式化合物或其可药用盐的方法
其中R2、R3、R4、R5、R6、E、G、L和B环中的曲虚线如权利要求1所限定;条件是(a)当E是碳、氮、氧、硫、亚砜或砜时，G为碳;(b)当G为氮时，E是碳或氮;(c)当E和G都是氮，或G是碳、E是氧、硫、亚砜或砜时，没有R2;该方法包括(Ⅰ)使式(Ⅲ)的三环酮(如权利要求1所限定)与甲醛或一种甲醛聚合物及下式化合物反应，
其中L如权利要求1所限定，和(2)将由此得到的式(Ⅰ-C)化合物转化成一种该化合物的可药用盐。
4.一种制备下式化合物或其可药用盐的方法
其中R2、R3、R4、R5、R6、E、G和B环中的曲虚线如权利要求1中所限定，P为
其中q、n、R7、R8和L如权利要求1所限定，M为碳或氮;条件是(a)当E是碳、氮、氧、硫、亚砜或砜时，G为碳;(b)当G为氮时，E是碳或氮;(c)当E和G都是氮，或G是碳、E是氧、硫、亚砜或砜时，没有R2;该方法包括(1)将式(Ⅰ-B)化合物(如权利要求2所限定)或式(Ⅰ-C)化合物(如权利要求3所限定)溴化，然后使所得溴化化合物进行消去反应;或(2)使式(Ⅰ-B)化合物(如权利要求2所限定)或式(Ⅰ-C)化合物(如权利要求3所限定)与一种加硒试剂反应，然后使所得的硒衍生物进行消去反应;及(3)在进行了上述步骤(1)或(2)之后，将所得的式(Ⅰ-D)化合物转化成一种该化合物的可药用盐。
5.一种制备下式化合物或其可药用盐的方法，
其中R2、R3、R4、R5、R6、E、G和B环中的曲虚线如权利要求1所定义，R11为氢、卤素、羟基、(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷氧基，P如权利要求4中所限定;条件是(a)当E是碳、氮、氧、硫、亚砜或砜时，G为碳;(b)当G为氮时，E是碳或氮;(c)当E和G都是氮，或G是碳、E是氧、硫、亚砜或砜时，没有R2;该方法包括(1)使式(Ⅰ-D)化合物(如权利要求4所限定)与式(R11)2CuLi反应，其中R11如上所限定;和(2)将所得式(Ⅰ-E)化合物任选地转化成该化合物的一种可药用盐。
6.一种制备下式化合物或其可药用盐的方法，
其中R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、E、G、q、n、L和B环中的曲虚线如权利要求1中所限定;条件是(a)当E是碳、氮、氧、硫、亚砜或砜时，G为碳;(b)当G为氮时，E是碳或氮;(c)当E和G都是氮，或G是碳、E是氧、硫、亚砜或砜时，没有R2;该方法包括(1)使下式化合物与式(R13)2CuLi反应其中R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、E、G、n、q、L和曲虚线如权利要求1中所限定，条件是条件是(a)当E是碳、氮、氧、硫、亚砜或砜时，G为碳;(b)当G为氮时，E是碳或氮;(c)当E和G都是氮，或G是碳、E是氧、硫、亚砜或砜时，没有R2;和(2)将所得式(Ⅰ-G)化合物任选地转化成该化合物的一种可药用盐。
7.一种制备下式化合物或其可药用盐的方法，
其中R2、R3、R4、R5、R6、E、G和B环中的曲虚线如权利要求1中所限定，P如权利要求4中所限定，条件是(a)当E是碳、氮、氧、硫、亚砜或砜时，G为碳;(b)当G为氮时，E是碳或氮;(c)当E和G都是氮，或G是碳、E是氧、硫、亚砜或砜时，没有R2;该方法包括(1)使式(Ⅰ-B)化合物(如权利要求2中所限定)与一种还原剂反应;和(2)将所得式(Ⅰ-O)化合物任选地转化成该化合物的一种可药用盐。
8.一种制备下式化合物或其可药用盐的方法，
其中R2、R3、R4、R5、R6、E、G和B环中的曲虚线如权利要求1中所限定，P如权利要求4中所限定，条件是(a)当E是碳、氮、氧、硫、亚砜或砜时，G为碳;(b)当G为氮时，E是碳或氮;(c)当E和G都是氮，或G是碳、E是氧、硫、亚砜或砜时，没有R2;该方法包括(1)使式(Ⅲ)的三环酮(如权利要求1所限定)与(C1-C4)烷基甲硅烷氯化物或路易斯酸，及式H-CO-P化合物反应，其中P如权利要求4中所限定;和(2)将所得式(Ⅰ-M)化合物任选地转化成该化合物的一种可药用盐。
9.一种制备下式化合物或其可药用盐的方法
其中R2、R3、R4、R5、R6、E、G和B环中的曲虚线如权利要求1中所限定，P如权利要求4中所限定，D环中的曲虚线代表任选双键，所以D环可含有1或2个双键，条件是(a)当E是碳、氮、氧、硫、亚砜或砜时，G为碳;(b)当G为氮时，E是碳或氮;(c)当E和G都是氮，或G是碳、E是氧、硫、亚砜或砜时，没有R2;该方法包括(1)将式(Ⅰ-O)化合物(如权利要求7所限定)转化成相应的乙酰化、甲磺酰化或甲苯磺酰化衍生物，其中乙酰氧基、甲磺酰氧基或甲苯磺酰氧基取代了羟基;(2)使所述乙酰化、甲磺酰化和甲苯磺酰化衍生物进行消去反应;和(3)将所得的式(Ⅰ-P)化合物任选地转化成该化合物的一种可药用盐。
10.一种制备下式化合物或其可药用盐的方法
其中R3、R4、R5、R6、R7、R8、E、n和L如权利要求1中所限定，该方法包括(1)使下式化合物置于形成内酰胺的条件下
其中R3、R4、R5、R6、R7、R8、E、n和L如权利要求1中所限定，和(2)将所得式(Ⅰ-R)化合物任选地转化成该化合物的一种可药用盐。
11.根据权利要求10的方法，其中所述内酰胺的形成是通过使所述式(Ⅸ)化合物与一种二烷基碳二亚胺或异丙基氧化钛(Ⅳ)反应而完成的。
全文摘要
下式(I)的化合物，其中A环、B环、D环、R2、R3、R4、R5、R6、R11、R12、R13、E、G、X和P如说明书中所限定。式(I)化合物是胆碱酯酶的抑制剂，可用于增强患有痴呆症和阿尔茨海默氏疾病病人的记忆力。
文档编号C07D487/14GK1054600SQ91100860
公开日1991年9月18日 申请日期1991年2月7日 优先权日1990年2月8日
发明者陈梁玉凭 申请人:美国辉瑞有限公司
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