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2021-02-02 13:02:24|
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起点商标网 专利名称：尿素衍生物及其盐，其药物组合物及制备方法
技术领域：
本发明涉及下面通式(Ⅰ)的尿素衍生物及其盐，它们作为治疗和预防各种特别是与动脉粥样硬化有关的疾病的药物是有益的。
其中R1表示含至少11个碳原子的稠合碳环基团;R2表示可任意选择地具有桥头的环烷基;R3表示可任意选择地被选自由卤素、低级烷基、氨基和单-或双-低级烷胺基组成的一组中的一个或一个以上取代基取代的苯基，或四氢萘基;A表示一个单键或含1-6个碳原子的直链或支链亚烷基。本发明进一步涉及含化合物(Ⅰ)或其药学上可接受的盐的药物组合物以及制备化合物(Ⅰ)或其盐的方法。
众所周知，血管系统内胆固醇的积聚在各种疾病例如在冠心病中是一病因学因子。在这些疾病中，动脉硬化是动脉粥样硬化的一种形式，它是以脂类，特别是胆固醇酯类在中动脉和大动脉壁上沉积引起管壁增厚为特征。
最近已阐明，胆固醇酯的产生是由乙酰辅酶A胆固醇乙酰基转移酶(ACAT)所催化的，而胆固醇酯在动脉壁上的过量堆积与A-CAT酶水平的增高有关。因此认为，如果ACAT酶被成功地抑制，胆固醇的酯化反应将会被延缓，由于胆固醇酯在动脉壁上的过量堆积而引起的动脉粥样化损害的发生和发展将被成功地预防。
另一方面，饮食中的胆固醇是以未酯化胆固醇的形式被吸收，在体内因ACAT的作用而被酯化，并以乳糜微粒的形式释放到血流中。因此，ACAT的抑制不但会抑制饮食中的胆固醇从肠道吸收，而且也抑制释放到肠中的胆固醇的再吸收。
英国专利A-2，113，684公开了一系列抗动脉粥样硬化剂，它们是某些具有抑制ACAT活性的取代的尿素和硫脲化合物。
欧洲专利A-0335375也公开了一系列抗高脂血和抗动脉粥样硬化剂，它们是某些具有抑制ACAT活性的取代的尿素化合物。
本发明的一个目的是提供上述通式(Ⅰ)的尿素衍生物及其盐。
本发明的另一个目的是提供生产通式(Ⅰ)的尿素衍生物及其盐的方法。
本发明的再一个目的是提供含通式(Ⅰ)的尿素衍生物或其药学上可接受的盐的药物组合物。
按照本发明的化合物是在结构上不同于上述已知化合物的，如在下文描述的比较药理学研究中已被完全证明的那样，具有比任何已知化合物显著优越的药理学活性。
按照本发明的化合物(Ⅰ)在结构上其特征在于尿素衍生物直接连接于一个带有或不带有亚烷基的插入基团的稠合碳环核。
关于通式(Ⅰ)的限定，在其它基团中间，“含至少11个碳原子的稠合碳环基”包括芴基
“可任意选择地有桥头的环烷基”为含有3-18个碳原子的环烷基，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环壬基、环癸基、环十二烷基、环十三烷基、环十五烷基、金刚烷基、降冰片基等，更可取地包括含6、10个碳原子的环烷基。
关于“可任意选择地被选自由卤素、低级烷基、氨基和单或双低级烷胺基组成的一组中的一个或一个以上取代基取代的苯基”，取代基中的卤素可为氯、氟、溴或碘;低级烷基为含1-5个碳原子的直链或支链烷基，如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、叔戊基、新戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、1，2-二甲基丙基等;单或双低级烷胺基可为被1个或2个上述低级烷基取代的氨基。
在苯基上可存在一个或一个以上，不管相同还是不同的，卤素和低级烷基、氨基，和单或双低级烷胺基。
这样的取代苯基包括，在其它基团中间，2，4，6-三氟苯基、2，6-二甲基苯基、2，6-二乙基苯基、2，4，6-三甲基苯基、2，4，6-三乙基苯基、4-丙基苯基、2，6-二异丙基苯基、4-叔丁基苯基、4-二甲胺基苯基等。
通式(Ⅰ)的化合物可形成盐，这样的盐也包括在本发明的范围内。在这样的盐中，有和无机酸如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、硝酸、磷酸等的酸加成盐，也有和有机酸如甲酸、乙酸、草酸、柠檬酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、苹果酸、酒石酸、甲磺酸、乙磺酸等的酸加成盐。
如上文所述，本发明也提供制备化合物(Ⅰ)及其盐的方法。一些代表性的方法描述如下。
方法1
在上面的反应式中，R1、R2、R3和A为如上所限定的，X表示一卤原子，R4表示一苯基或低级烷基。
可将通式(Ⅱ)、(Ⅲ)和(Ⅳ)的化合物同时反应或以任意的顺序进行反应来制备化合物(Ⅰ)。较好地是，可将通式(Ⅳ)的氨基化合物和通式(Ⅲ)的卤代甲酸酯进行反应，得到的氨基甲酸酯再和通式(Ⅱ)的化合物反应以制备化合物(Ⅰ)。
通式(Ⅲ)的卤代甲酸酯包括氯甲酸异丁酯、氯甲酸甲酯、溴代碳酸甲酯、氯甲酸苯酯等。有实例表明，用一种碱如碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾、三乙胺、N，N-二甲基苯胺等，可有利于加速此反应。
反应溶剂实际上可为任何惰性溶剂，如N，N-二甲基甲酰胺、氯仿、苯、甲苯、二甲苯、二噁烷、乙醚、四氢呋喃、氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷等。关于反应温度，氨基化合物(Ⅳ)和卤代甲酸酯(Ⅲ)之间的反应系在冷却或室温下进行，而生成的氨基甲酸酯和化合物(Ⅱ)之间的反应在室温或加温下进行。
方法2
在上面的反应式中，R1、R2、R3和A为如上所限定的。
按本发明所述的化合物(Ⅰ)也可用通式(Ⅱ)的氨基化合物和通式(Ⅴ)的异氰酸酯反应而制得。异氰酸酯化合物(Ⅴ)一般以对应于化合物(Ⅱ)的等克分子量使用。
此反应在一惰性溶剂中，如N，N-二甲基甲酰胺、吡啶、苯、甲苯、二噁烷、四氢呋喃、乙醚、氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷、正己烷等，于室温或加热下进行。
方法3
在上面的反应式中，R1、R2、R3和A为如上所限定的。
按本发明所述的化合物(Ⅰ)也可用通式(Ⅱ)的氨基化合物和通式(Ⅵ)的卤素化合物反应而制得。
此反应是将氨基化合物(Ⅱ)和卤素化合物(Ⅵ)以等克分子比例在一惰性溶剂中，如N，N-二甲基甲酰胺、苯、甲苯、二噁烷、四氢呋喃、乙醚、氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷、正己烷等，进行反应。反应温度按反应中所用的起始化合物和溶剂适当地作出决定，但反应一般在室温或加温下进行。
以常规的方法通过成盐或脱盐作用，可使本发明所得的化合物(Ⅰ)以游离形式或其盐的形式被分离或提纯。分离和提纯过程可涉及提取、结晶、重结晶、层析和/或其它常用的化学处理方法。
本发明的化合物(Ⅰ)及其盐抑制ACAT，从而抑制胆固醇酯在动脉壁平滑肌细胞内的积聚。它还抑制肠道的胆固醇吸收，促进肝脏的胆固醇分解代谢和排泌，从而降低血液中胆固醇水平，减少胆固醇在动脉壁内的积聚和贮存，进而抑制动脉粥样硬化损害的形成或发展。这些作用在常规的降脂剂中是见不到的。
动物实验证明，按本发明的化合物(Ⅰ)及其盐有很好的降低血液总胆固醇和低密度脂蛋白(LDL)的效应，可用以降脂并能预防和治疗各种与动脉粥样硬化有关的疾病如脑梗塞、短时的局部缺血发作、心绞痛、外周血栓和闭塞性动脉粥样硬化上是有用的。
本发明化合物的效应已经被下面的方法加以确证。
ⅰ)抑制ACAT酶的活性对家兔肝脏微粒体内乙酰辅酶A胆固醇乙酰转移酶(ACAT)活性的抑制作用按Heider法(J.G.Heider et.al.，J.of Lipid Rer.，Vol.24，1127-34(1983))将家兔肝脏微粒体制备成酶组分。
向0.154M磷酸盐缓冲液(pH7.4)，2mM二硫苏糖醇，36μM牛血清白蛋白和10-100μg微粒体组分的混合物中，加入按Suckling法(K.E.Suckling et al.，FEBS Letters，Vol.151，No.1，111-116(1983))制备的脂质体，使脂质体的比例为20%V/V。向混合物中加入2%V/V的各种浓度受试化合物在二甲基亚砜中的溶液，并将混合物于37℃加热5分钟。然后加入含1-14C-油酸酰辅酶A的36μM油酶酰辅酶A，所得混合物于37℃加热10分钟。加入氯仿/甲醇(2/1)以终止反应。在振摇以后，将胆固醇油酸酯提取到氯仿层并用薄层层析加以分离，测得放射活性作为ACAT活性。所得结果见于表1。
表1受试化合物 ACAT抑制活性 IC50＊实施例1的化合物 7.3×10-8M实施例10的化合物 6.1×10-8M＊IC5050%抑制浓度ⅱ)降脂活性雄性Sprague-Dawley大鼠，5周龄，饲以含1.5%胆固醇和0.5%胆酸的饮食7天，在后5天中，经灌胃针头灌服混悬于0.5%甲基纤维素水溶液的本发明化合物(Ⅰ)，每天一次。末次给药后2小时，在乙醚麻醉下收集血样，用于测定血清总胆固醇水平和高密度脂蛋白(HDL)-胆固醇水平。胆固醇水平的测定用Siedel等的方法(siedel，J.et al.，J.Clin.Chem，Clin.Biochem.，19，838(1981))，HDL-胆固醇水平的测定用Ishikawa等的方法(Ishikawa，T.et al.，Lipids，11，628(1976))。所得结果见于表2。
表2受试化合物血清总胆固醇%降低ED50实施例1的化合物 3.8mg/kg实施例10的化合物 1.7mg/kg
GB-A-2，113，684中 249mg/kg实施例212的化合物Ep-A-0，335，375中 514mg/kg实施例1的化合物如上文所述，本发明的另一个目的是提供含化合物(Ⅰ)或其盐的药物组合物。
这样的药物组合物的制备是根据已建立的药物制备惯例，将化合物(Ⅰ)或其盐和药学上可接受的载体、已有技术中常用的赋形剂或辅药按配方制备。
本发明的药物组合物可以片剂，丸剂、胶囊剂、颗粒剂、粉剂、溶液剂等剂型口服给药，以可注射的制剂的形式非胃肠道给药，或者，例如以栓剂的形式给药。剂量根据症状、病人的年令和性别和其它因素而定，但一般每个成人每天口服剂量，例如，为约50mg至约500mg，可以单次剂量给予或分成2-4次剂量给予。
下面的实施例是对本发明的进一步阐述，而决不是解释为限定本发明的界限和范围。在实施例中，1H-NMR代表质子核磁共振谱，Mass代表质谱，IR代表红外吸收光谱。
为描述实施例中所用的起始物质的制备方法，下文还给出参考例。
参考例1N-环庚基-[(2-芴基)甲基]胺
将2-甲酰基芴(2.27g，11.7mmol)和环庚基胺(1.39g，12.3mmol)一起于120℃加热14小时。冷却后，将反应混合物减压蒸馏，然后向残留物中加入乙醇(30ml)和氢硼化钠(0.44g，11.7mmol)，将混合物搅拌0.5小时。然后用水(100ml)稀释混合物，用氯仿(80ml)提取二次。有机层用无水硫酸镁干燥。减压蒸去溶剂，得到3.15g淡黄色固体残留物。
1H-NMR(δppm，在氘氯仿中)2.70(1H，m)3.79(2H，S)，3.83(2H，S)Mass m/z 291(M+)下面的化合物以大体上与上面相同的方法进行合成。
参考例2N-环庚基-[(9-菲基)甲基]胺
1H-NMR(δppm，在氘氯仿中)2.84(1H，m)4.23(2H，S)，8.65(2H，S)参考例3N-环庚基-(6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-5-基)胺
1H-NMR(δppm，在氘氯仿中)3.95(1H，m)4.92(1H，m)，7.10(4H，m)参考例4N-环庚基-[(2-菲基)甲基]胺
用N-溴代琥珀酰亚胺(2.05g，11.5mmol)将2-甲基菲(2.00g，10.4mmol)进行溴化，在冰冷却下将产物化合物逐渐加入到环庚基胺(2.38g，21.0mmol)和碳酸钾(2.90g，21.0mmol)的二甲基甲酰胺(20ml)混悬液中。然后将混合物在室温下搅拌16小时，再过滤，滤液减压浓缩，残渣用硅胶柱层析法提纯，得2.11g粘性液体。
1H-NMR(δppm，在氘氯仿中)2.83(2H，m)4.02(2H，S)，8.68(2H，m)下一个化合物以大体上和上面相同的方法进行合成。
参考例5N-环庚基-[(1-菲基)甲基]胺
1H-NMR(δppm，在氘氯仿中)2.83(1H，m)4.20(2H，S)，8.62(2H，m)Mass m/z 303(M+)参考例6N-环庚基-2-芴乙酰胺
在不断搅拌和冰冷却下，在二甲基甲酰胺(50ml)中溶解2-芴乙酸(2.24g)，接着加入1-羟基苯并三唑(2.0g)，然后加入二环己基碳二亚胺(3.1g)。将混合物在室温下再搅拌15分钟。然后在冰冷却下加入环庚基胺(1.7g)，并在室温下将混合物搅拌8小时。滤去生成的固体，滤液减压蒸馏。残渣以50ml氯仿提取，提取液用1N氢氧化钠水溶液、1N盐酸和水以所述的顺序进行洗涤，并用无水硫酸镁干燥。然后减压蒸去溶剂，残渣用硅胶柱层析法提纯，得2.1gN-环庚基-2-芴乙酰胺固体。
1H-NMR(δppm，在氘氯仿中)3.61(2H，m)3.90(2H，S).
参考例7
2-环庚基氨基乙基芴
在冰冷却下，在干的四氢呋喃(30ml)中溶解2-环庚基氨基甲酰甲基芴(1.9g)，接着滴加甲硼烷-二甲硫复合物(1.8ml)。然后将混合物回流4小时，4小时末在冰冷却下加入甲醇(0.72ml)。混合物于室温下搅拌30分钟，接着在冰冷却下加入浓盐酸(1.8ml)，再回流30分钟，然后用冰冷却反应混合物，过滤收集生成的固体并用乙醚洗涤。这样得到的固体物质溶解在氯仿中，用氢氧化钠水溶液碱化。取氯仿层，干燥，减压蒸去溶剂，得2-环庚基氨基乙基芴(1.2g)。
1H-NMR(δppm，在氘氯仿中)2.88(4H，s)3.86(2H，S).
参考例8N-环庚基-[(1-芴基)甲基]胺
向N-环庚基-1-芴羧酰胺(1.00g，3.28mmol)中加入1M甲硼烷-四氢呋喃复合物在THF中的溶液(13ml，13mmol)，混合物于60℃加热7.5小时。向此反应混合物中加入甲醇(0.4ml)和浓盐酸(3ml)，60℃加热0.5小时。然后在室温下加入1N氢氧化钠水溶液(50ml)，用氯仿提取混合物(80ml)两次。取有机层，干燥并浓缩。向残渣中加入乙醚(30nl)和4N氯化氢的乙酸乙酯溶液(2ml)，过滤收集所得白色固体。将此固体溶于氯仿(80ml)，用1N氢氧化钠水溶液洗涤(80ml×1次)。有机层经干燥并浓缩，得0.90g淡黄色固体。
1H-NMR(δppm，在氘氯仿中)2.71(1H，m)3.84(2H，S)，3.87(2H，S)Mass m/z 291(M+)下一个化合物以与上面大体相同的方法合成。
参考例9N-环庚基-[(4-芴基)甲基]胺
1H-NMR(δppm，在氘氯仿中)2.86(1H，m)3.90(2H，S)，4.20(2H，S)参考例10N-环庚基-[(2-亚联苯基)甲基]胺
将亚联苯羧酸(1.00g，5.10mmol)和小量二甲基甲酰胺在10ml亚硫酰氯中于80℃加热0.5小时。冷却后蒸去溶剂。向残渣中加入二氯甲烷(30ml)，接着在冰冷却下逐渐加入环庚基胺(0.86g，7.6mmol)和三乙胺(0.77g，7.6mmol)在二氯甲烷(20ml)中的溶液。混合物于室温下搅拌1小时。1小时末加入氯仿(50ml)。将混合物用水(50ml)洗涤，用无水硫酸镁干燥并减压浓缩。残渣用硅胶柱层析法提纯，得1.39g酰胺，为一白色固体。
1H-NMR(δppm，在氘氯仿中)1.58(10H，s)，4.10(1H，m).
Mass m/z 291(M+)将2.85g上述酰胺在1M甲硼烷-四氢呋喃复合物的THF溶液(37ml)中于65℃加热8小时。向此溶液中加入甲醇(1ml)和浓盐酸(5ml)，反应混合物继续于65℃加热1小时，并用1N氢氧化钠水溶液(100ml)稀释。混合物以氯仿(160ml)提取二次，提取液以无水硫酸镁干燥并减压浓缩。残渣用硅胶柱层析提纯，得1.19g胺化合物。
1H-NMR(δppm，在氘氯仿中)2.88(1H，m)3.70(2H，S).
参考例11氨基甲酸N-(5，6，7，8-四氢萘基-O-苯酯
在冰冷却下，将氯甲酸苯酯(7.83g，50mmol)的甲苯溶液(20ml)逐渐加入到5，6，7，8-四氢萘基胺(7.36g，50mmol)和三乙胺(6.07g，60mmol)的甲苯溶液(100ml)中。将混合物在室温下搅拌1小时，接着加入乙酸乙酯(100ml)。用水(100ml)洗此混合物，用无水硫酸镁干燥并减压浓缩。残渣用己烷洗涤并过滤收集所得白色固体，得8.08g氨基甲酸酯。
1H-NMR(δppm，在氘氯仿中)1.90(4H，m)2.70(4H，m)7.64(1H，d)Mass m/z 267(M+)参考例12N-环庚基-1-(2-芴基)乙基胺
将2-乙酰基芴(4.17g，20mmol)和环庚基胺(2.38g，21mmol)一起于130℃加热14小时，再减压蒸馏，向残渣中加入乙醇(20ml)和氢硼化钠(0.76g，20mmol)，将混合物于室温下搅拌过夜。然后用水(100ml)稀释该混合物并以氯仿(80ml)提取两次。有机层用无水硫酸镁干燥并浓缩，残渣用硅胶柱层析提纯，得1.58g氨基化合物。
1H-NMR(δppm，在氘氯仿中)2.52(1H，m)3.76(2H，S)下一个化合物以与上面大体相同的方法进行合成。
参考例13N-(侧链取代-2-降冰片基)-(9-菲基)甲基胺
1H-NMR(δppm，在氘氯仿中)2.28(2H，m)2.77(1H，m)，4.20(2H，m)Mass m/z 301(M+)实施例11-环庚基-1-[(2-芴基)甲基]-3-(2，4，6-三甲基苯基)脲
将N-环庚基-[(2-芴基)甲基]胺(980mg，3.36mmol)和氨基甲酸N-(2，4，6-三甲基苯基)-0-苯酯(820mg，3.2mmol)在甲苯(10ml)中的混合物回流15小时。
然后将反应混合物用甲苯(50ml)稀释，并用1N氢氧化钠水溶液(50ml)洗二次。有机层用无水硫酸镁干燥并浓缩。从残留物中获得940mg白色固体。
熔点124-126℃1H-NMR(δppm，在氘氯仿中)1.96(6H，s)，3.89(2H，s)，4.58(2H，s)，6.67(2H，s)元素分析(以C31H36N2O计)。
测定值C，82，47%;H，8.08%;N，6.16%计算值C，82.26%;H，8.02%;N，6.19%下面的化合物按大体和上面相同的方法合成。
实施例21-环庚基-1-(6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-5-基)-3-(2，4，6-三氟苯基)脲
IR(cm-1，溴化钾片)1640，1520，1450，11201H-NMR(δppm，在氘氯仿中)4.43(1H，m)，4.70(1H，m)，6.67(2H，m)Mass(FAB) m/z 431(M++1)实施例31-环庚基-1-[(9-蒽基)甲基]-3-(2，4，6-三氟苯基)脲
熔点175-177℃1H-NMR(δppm，在氘氯仿中)3.21(1H，m)，5.67(2H，s)，8.48(1H，s)元素分析(以C29H27N2OF3计)测定值C，73.07%;H，5.81%;N，5.83%，F，11.97%计算值C，73.09%;H，5.71%;N，5.88%，F，11.96%实施例41-环庚基-1-(9-芴基)-3-(2，4，6-三氟苯基)脲
IR(cm-1，溴化钾片)1650，1520，1460，11201H-NMR(δppm，在氘氯仿中)4.62(1H，m)，4.77(1H，m)，6.42(2H，m)Mass(FAB) m/z 431(M++1)实施例51-环庚基-1-[(2-芴基)甲基]-3-(2，4，6-三氟苯基)脲
IR(cm-1，溴化钾片)1640，1520，1450，11201H-NMR(δppm，在氘氯仿中)3.85(2H，s)，4.35(1H，m)，4.55(2H，s)，6.54(2H，m)Mass(FAB) m/z 465(M++1)实施例61-环庚基-1-(9-菲基)甲基-3-(2，4，6-三氟苯基)脲
IR(cm-1，溴化钾片)1640，1520，1450，11201H-NMR(δppm，在氘氯仿中)4.50(1H，m)，4.85(2H，d)，6.51(2H，m)，8.60(2H，m)Mass(FAB) m/z 477(M++1)实施例71-环庚基-1-[(9-菲基)甲基]-3-(4-丙基苯基)脲
IR(cm-1，溴化钾片)1650，1520，1250，7501H-NMR(δppm，在氘氯仿中)0.83(3H，t)，2.42(2H，t)，4.48(1H，m)，4.88(2H，s)Mass(FAB) m/z 465(M++1)实施例81-环庚基-1-[(2-芴基)甲基]-3-(4-叔丁基苯基)脲
IR(cm-1，溴化钾片)1660，1540，1420，13301H-NMR(δppm，在氘氯仿中)1.23(9H，s)，3.90(2H，s)，4.54(2H，s)，Mass(FAB) m/z 467(M++1)实施例91-环庚基-1-[(2-芴基)甲基]-3-(2，6-二甲基苯基)脲
IR(cm-1，溴化钾片)1650，1510，1470，7601H-NMR(δppm，在氘氯仿中)2.00(6H，s)，3.90(2H，s)，4.60(2H，s)，6.95(3H，s)元素分析(以C30H34N2O计)测定值C，82，18%;H，7.94%;N，6.22%计算值C，82.15%，H，7.81%;N，6.39%实施例101-环庚基-1-[(9-菲基)甲基]-3-(2，4，6-三甲基苯基)脲
熔点108-110℃1H-NMR(δppm，在氘氯仿中)2.06(6H，s)，4.60(1H，m)，5.00(2H，s)，6.76(2H，s)元素分析(以C32H36N2O计)测定值C，82.51%;H，8.02%;N，5.93%计算值C，82.72%，H，7.81%;N，6.03%实施例11
1-环庚基-1-[(2-芴基)甲基]-3-(2，6-二乙基苯基)脲
1H-NMR(δppm，在氘氯仿中)1.09(6H，t)，2.50(4H，q)，4.00(2H，s)，4.69(2H，s)元素分析(以C32H38N2O计)测定值C，82.35%;H，8.21%;N，5.90%计算值C，82.36%，H，8.21%;N，6.00%实施例121-环庚基-1-[(2-芴基)甲基]-3-(2，6二异丙基苯基)脲
IR(cm-1，溴化钾片)1650，1500，1470，12401H-NMR(δppm，在氘氯仿中)2.98(2H，m)，4.00(2H，s)，4.70(2H，s)Mass(FAB)495(M++1)实施例131-环庚基-1-[(2-菲基)甲基]-3-(2，4，6-三氟苯基)脲
IR(cm-1，溴化钾片)1640，1520，1120，7501H-NMR(δppm，在氘氯仿中)4.43(1H，m)，4.74(2H，s)，6.58(2H，m)Mass(FAB) m/z 477(M++1)实施例141-环庚基-1-[(2-菲基)甲基]-3-(2，4，6-三甲基苯基)脲
熔点120-122℃IR(cm-1，溴化钾片)1630，1510，1260，8101H-NMR(δppm，在氘氯仿中)1.94(6H，s)，4.70(2H，s)，6.72(2H，s)Mass(FAB) m/z 465(M++1)实施例151-环庚基-1-[(1-菲基)甲基]-3-(2，4，6-三甲基苯基)脲
熔点163-165℃1H-NMR(δppm，在氘氯仿中)2.06(6H，s)，5.05(2H，s)，6.77(2H，s)元素分析(以C32H36N2O计)测定值C，82.54%;H，7.97%;N，5.86%计算值C，82.72%，H，7.81%;N，6.03%实施例161-环庚基-1-[(1-菲基)甲基]-3-(2，4，6-三氟苯基)脲
IR(cm-1，溴化钾片)1650，1520，1120，7501H-NMR(δppm，在氘氯仿中)4.44(1H，m)，5.05(2H，s)，6.62(2H，m)Mass(FAB) m/z 477(M++1)实施例171-环庚基-1-[(9-芴基)甲基]-3-(2，4，6-三甲基苯基)脲
熔点183-184℃1H-NMR(δppm，在氘氯仿中)2.00(6H，s)，3.83(2H，s)，4.58(2H，s)元素分析(以C31H36N2O计)测定值C，82.01%;H，8.06%;N，6，25%计算值C，82.26%，H，8.02%;N，6.19%实施例181-环庚基-[(4-芴基)甲基]-3-(2，4，6-三甲基苯基)脲
熔点133-136℃1H-NMR(δppm，在氘氯仿中)2.04(6H，s)，3.95(2H，s)，4.97(2H，s)元素分析(以C31H36N2O计)测定值C，82.02%;H，8.14%;N，5.94%计算值C，82.26%，H，8.02%;N，6.19%
实施例191-环庚基-1-[(2-芴基)乙基]-3-(2，4，6-三甲基苯基)脲
IR(cm-1，溴化钾片)2932，1632，14941H-NMR(δppm，在氘氯仿中)2.12(6H，s)，2.22(3H，s)，3.00(2H，t)，3.52(2H，t)，3.84(2H，s)Mass(FAB) m/z 467(M++1)实施例201-环庚基-1-[(2-芴基)乙基]-3-(2，4，6-三氟苯基)脲
IR(cm-1，溴化钾片)1638，1522，1452，1120，10441H-NMR(δppm，在氘氯仿中)3.00(2H，t)，3.52(2H，t)，3.84(2H，s)Mass(FAB) m/z 479(M++1)实施例211-环庚基-1-(6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-5-基)-3-[对-(N，N-二甲胺基)苯基脲单氢氯化物
将N-环庚基-(6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯基)胺(0.8g，3.1mmol)和异氰酸4-(N，N-二甲胺基)苯酯(0.50g，3.1mmol)在二氯甲烷(10ml)中，于室温下搅拌18小时。然后用硅胶柱层析提纯反应混合物。所得脲化合物用乙醚中的氢氯酸处理，得0.72g上面的氢氧化物。
IR(cm-1，溴化钾片)1660，1520，13201H-NMR(δppm，在氘氯仿中)3.13(6H，s)，4.40(1H，m)，7.2-7.5(8H，m)Mass(FAB) m/z 421(M++1)实施例221-环庚基-1-[(2-亚联苯基)甲基]-3-(2，4，6-三甲基苯基)脲
将N-环庚基-(2-亚联苯基)-甲基胺(1.10g，3.96mmol)和氨基甲酸N-(2，4，6-N-三甲基苯基)-0-苯酯(0.77g，3.00mmol)在甲苯(10ml)中回流24小时。然后将反应混合物用甲苯(50ml)稀释，用1N氢氧化钠水溶液(50ml)洗二次，以无水硫酸镁干燥并减压浓缩。残渣经硅胶柱层析提纯，得0.83g脲化合物。
熔点123-124℃IR(cm-1，溴化钾片)1630，1510，7401H-NMR(δppm，在氘氯仿中)2.05(6H，s)，2.20(3H，s)，4.24(2H，s)Mass(FAB) m/z 439(M++1)下面的化合物用和上面大体相同的方法合成。
实施例231-环庚基-1-[1-(2-芴基)乙基]-3-(2，4，6-三甲基苯基)脲
IR(cm-1，溴化钾片)1650，1500，1240，7401H-NMR(δppm，在氘氯仿中)2.03(6H，s)，3.88(2H，s)Mass(FAB) m/z 467(M++1)实施例241-(侧链取代-2-降冰片基)-1-[(9-菲基)甲基]-3-[1-(5，6，7，8-四氢萘基)脲
IR(cm-1，溴化钾片)1650，1530，1230，7501H-NMR(δppm，在氘氯仿中)2.60(2H，m)，5.14(2H，s)Mass(FAB) m/z 475(M++1)尽管本发明被详尽地并涉及其实施方案地作了描述，但是对于熟练掌握现有技术的人员来说，显而易见地可对此作各种改变和修改，而不违反其精神和范畴。
权利要求
1.一种分式为(Ⅰ)的尿素衍生物或其盐，
其特征在于其中R1表示含至少11个碳原子的稠合碳环基团；R2表示可任意选择地具有桥头的环烷基；R3表示可任意选择地被选自由卤素、低级烷基、氨基和单-或双-低级烷胺基组成的一组中的一个或一个以上取代基取代的苯基，或四氢萘基；A表示一个单键或含1-6个碳原子的直链或支链亚烷基。
2.如权利要求1所要求保护的一种尿素衍生物或其盐，其特征在于分子式(Ⅰ)中R1为一芴基。
3.如权利要求1所要求保护的一种尿素衍生物或其盐，其特征在于分子式(Ⅰ)中R1为一菲基。
4.如权利要求1所要求保护的一种尿素衍生物或其盐，其特征在于分子式(Ⅰ)中R1为一芴基，及分子式(Ⅰ)中R3为被三个低级烷基取代的苯基。
5.1-环庚基-1-(2-芴基甲基)-3-(2，4，6-三甲基苯基)脲或其盐。
6.1-环庚基-1-(9-菲基甲基)-3-(2，4，6-三甲基苯基)脲或其盐。
7.一种药物组合物，其特征在于，含治疗有效量分子式为(Ⅰ)的尿素衍生物
其中R1表示含至少11个碳原子的稠合碳环基团;R2表示可任意选择地具有桥头的环烷基;R3表示可任意选择地被选自由卤素、低级烷基、氨基和单-或双-低级烷胺基组成的一组中的一个或一个以上取代基取代的苯基，或四氢萘基;A表示一个单键或含1-6个碳原子的直链或支链亚烷基，或其盐，和药学上可接受的载体。
8.制备分子式为(Ⅰ)的尿素衍生物
其中R1表示含至少11个碳原子的稠合碳环基团;R2表示可任意选择地具有桥头的环烷基;R3表示可任意选择地被选自由卤素、低级烷基、氨基和单-或双-低级烷胺基组成的一组中的一个或一个以上取代基取代的苯基，或四氢萘基;A表示一个单键或含1-6个碳原子的直链或支链亚烷基，或其盐的一种方法，其特征在于将下面通式(Ⅱ)的化合物
其中R1、R2和A如上所限定，(a)和通式(Ⅲ)的卤代甲酸酯及通式(Ⅳ)的氨基化合物其中R3为如上所限定的;X为卤原子;R4为苯基或低级烷基)进行反应，两者可同时或按任意的顺序加入，或(b)和下面分子式(Ⅴ)的异氰酸酯化合物进行反应，其中R3为如上所限定的;或(c)和分子式(Ⅵ)的卤素化合物
其中R3和X为如上所限定的，进行反应。
全文摘要
公开了通式(I)的尿素衍生物通式(I)的尿素衍生物及其盐是具有对乙酰辅酶A胆固醇乙酰基转移酶(ACAT)有抑制活性的新颖化合物。
文档编号C07C275/30GK1054766SQ9110159
公开日1991年9月25日 申请日期1991年3月12日 优先权日1990年3月12日
发明者伊藤德树, 松田光阳, 岩冈清, 饭泉一 申请人:山之内制药株式会社
技术领域：
本发明涉及下面通式(Ⅰ)的尿素衍生物及其盐，它们作为治疗和预防各种特别是与动脉粥样硬化有关的疾病的药物是有益的。
其中R1表示含至少11个碳原子的稠合碳环基团;R2表示可任意选择地具有桥头的环烷基;R3表示可任意选择地被选自由卤素、低级烷基、氨基和单-或双-低级烷胺基组成的一组中的一个或一个以上取代基取代的苯基，或四氢萘基;A表示一个单键或含1-6个碳原子的直链或支链亚烷基。本发明进一步涉及含化合物(Ⅰ)或其药学上可接受的盐的药物组合物以及制备化合物(Ⅰ)或其盐的方法。
众所周知，血管系统内胆固醇的积聚在各种疾病例如在冠心病中是一病因学因子。在这些疾病中，动脉硬化是动脉粥样硬化的一种形式，它是以脂类，特别是胆固醇酯类在中动脉和大动脉壁上沉积引起管壁增厚为特征。
最近已阐明，胆固醇酯的产生是由乙酰辅酶A胆固醇乙酰基转移酶(ACAT)所催化的，而胆固醇酯在动脉壁上的过量堆积与A-CAT酶水平的增高有关。因此认为，如果ACAT酶被成功地抑制，胆固醇的酯化反应将会被延缓，由于胆固醇酯在动脉壁上的过量堆积而引起的动脉粥样化损害的发生和发展将被成功地预防。
另一方面，饮食中的胆固醇是以未酯化胆固醇的形式被吸收，在体内因ACAT的作用而被酯化，并以乳糜微粒的形式释放到血流中。因此，ACAT的抑制不但会抑制饮食中的胆固醇从肠道吸收，而且也抑制释放到肠中的胆固醇的再吸收。
英国专利A-2，113，684公开了一系列抗动脉粥样硬化剂，它们是某些具有抑制ACAT活性的取代的尿素和硫脲化合物。
欧洲专利A-0335375也公开了一系列抗高脂血和抗动脉粥样硬化剂，它们是某些具有抑制ACAT活性的取代的尿素化合物。
本发明的一个目的是提供上述通式(Ⅰ)的尿素衍生物及其盐。
本发明的另一个目的是提供生产通式(Ⅰ)的尿素衍生物及其盐的方法。
本发明的再一个目的是提供含通式(Ⅰ)的尿素衍生物或其药学上可接受的盐的药物组合物。
按照本发明的化合物是在结构上不同于上述已知化合物的，如在下文描述的比较药理学研究中已被完全证明的那样，具有比任何已知化合物显著优越的药理学活性。
按照本发明的化合物(Ⅰ)在结构上其特征在于尿素衍生物直接连接于一个带有或不带有亚烷基的插入基团的稠合碳环核。
关于通式(Ⅰ)的限定，在其它基团中间，“含至少11个碳原子的稠合碳环基”包括芴基
“可任意选择地有桥头的环烷基”为含有3-18个碳原子的环烷基，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环壬基、环癸基、环十二烷基、环十三烷基、环十五烷基、金刚烷基、降冰片基等，更可取地包括含6、10个碳原子的环烷基。
关于“可任意选择地被选自由卤素、低级烷基、氨基和单或双低级烷胺基组成的一组中的一个或一个以上取代基取代的苯基”，取代基中的卤素可为氯、氟、溴或碘;低级烷基为含1-5个碳原子的直链或支链烷基，如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、叔戊基、新戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、1，2-二甲基丙基等;单或双低级烷胺基可为被1个或2个上述低级烷基取代的氨基。
在苯基上可存在一个或一个以上，不管相同还是不同的，卤素和低级烷基、氨基，和单或双低级烷胺基。
这样的取代苯基包括，在其它基团中间，2，4，6-三氟苯基、2，6-二甲基苯基、2，6-二乙基苯基、2，4，6-三甲基苯基、2，4，6-三乙基苯基、4-丙基苯基、2，6-二异丙基苯基、4-叔丁基苯基、4-二甲胺基苯基等。
通式(Ⅰ)的化合物可形成盐，这样的盐也包括在本发明的范围内。在这样的盐中，有和无机酸如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、硝酸、磷酸等的酸加成盐，也有和有机酸如甲酸、乙酸、草酸、柠檬酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、苹果酸、酒石酸、甲磺酸、乙磺酸等的酸加成盐。
如上文所述，本发明也提供制备化合物(Ⅰ)及其盐的方法。一些代表性的方法描述如下。
方法1
在上面的反应式中，R1、R2、R3和A为如上所限定的，X表示一卤原子，R4表示一苯基或低级烷基。
可将通式(Ⅱ)、(Ⅲ)和(Ⅳ)的化合物同时反应或以任意的顺序进行反应来制备化合物(Ⅰ)。较好地是，可将通式(Ⅳ)的氨基化合物和通式(Ⅲ)的卤代甲酸酯进行反应，得到的氨基甲酸酯再和通式(Ⅱ)的化合物反应以制备化合物(Ⅰ)。
通式(Ⅲ)的卤代甲酸酯包括氯甲酸异丁酯、氯甲酸甲酯、溴代碳酸甲酯、氯甲酸苯酯等。有实例表明，用一种碱如碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾、三乙胺、N，N-二甲基苯胺等，可有利于加速此反应。
反应溶剂实际上可为任何惰性溶剂，如N，N-二甲基甲酰胺、氯仿、苯、甲苯、二甲苯、二噁烷、乙醚、四氢呋喃、氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷等。关于反应温度，氨基化合物(Ⅳ)和卤代甲酸酯(Ⅲ)之间的反应系在冷却或室温下进行，而生成的氨基甲酸酯和化合物(Ⅱ)之间的反应在室温或加温下进行。
方法2
在上面的反应式中，R1、R2、R3和A为如上所限定的。
按本发明所述的化合物(Ⅰ)也可用通式(Ⅱ)的氨基化合物和通式(Ⅴ)的异氰酸酯反应而制得。异氰酸酯化合物(Ⅴ)一般以对应于化合物(Ⅱ)的等克分子量使用。
此反应在一惰性溶剂中，如N，N-二甲基甲酰胺、吡啶、苯、甲苯、二噁烷、四氢呋喃、乙醚、氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷、正己烷等，于室温或加热下进行。
方法3
在上面的反应式中，R1、R2、R3和A为如上所限定的。
按本发明所述的化合物(Ⅰ)也可用通式(Ⅱ)的氨基化合物和通式(Ⅵ)的卤素化合物反应而制得。
此反应是将氨基化合物(Ⅱ)和卤素化合物(Ⅵ)以等克分子比例在一惰性溶剂中，如N，N-二甲基甲酰胺、苯、甲苯、二噁烷、四氢呋喃、乙醚、氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷、正己烷等，进行反应。反应温度按反应中所用的起始化合物和溶剂适当地作出决定，但反应一般在室温或加温下进行。
以常规的方法通过成盐或脱盐作用，可使本发明所得的化合物(Ⅰ)以游离形式或其盐的形式被分离或提纯。分离和提纯过程可涉及提取、结晶、重结晶、层析和/或其它常用的化学处理方法。
本发明的化合物(Ⅰ)及其盐抑制ACAT，从而抑制胆固醇酯在动脉壁平滑肌细胞内的积聚。它还抑制肠道的胆固醇吸收，促进肝脏的胆固醇分解代谢和排泌，从而降低血液中胆固醇水平，减少胆固醇在动脉壁内的积聚和贮存，进而抑制动脉粥样硬化损害的形成或发展。这些作用在常规的降脂剂中是见不到的。
动物实验证明，按本发明的化合物(Ⅰ)及其盐有很好的降低血液总胆固醇和低密度脂蛋白(LDL)的效应，可用以降脂并能预防和治疗各种与动脉粥样硬化有关的疾病如脑梗塞、短时的局部缺血发作、心绞痛、外周血栓和闭塞性动脉粥样硬化上是有用的。
本发明化合物的效应已经被下面的方法加以确证。
ⅰ)抑制ACAT酶的活性对家兔肝脏微粒体内乙酰辅酶A胆固醇乙酰转移酶(ACAT)活性的抑制作用按Heider法(J.G.Heider et.al.，J.of Lipid Rer.，Vol.24，1127-34(1983))将家兔肝脏微粒体制备成酶组分。
向0.154M磷酸盐缓冲液(pH7.4)，2mM二硫苏糖醇，36μM牛血清白蛋白和10-100μg微粒体组分的混合物中，加入按Suckling法(K.E.Suckling et al.，FEBS Letters，Vol.151，No.1，111-116(1983))制备的脂质体，使脂质体的比例为20%V/V。向混合物中加入2%V/V的各种浓度受试化合物在二甲基亚砜中的溶液，并将混合物于37℃加热5分钟。然后加入含1-14C-油酸酰辅酶A的36μM油酶酰辅酶A，所得混合物于37℃加热10分钟。加入氯仿/甲醇(2/1)以终止反应。在振摇以后，将胆固醇油酸酯提取到氯仿层并用薄层层析加以分离，测得放射活性作为ACAT活性。所得结果见于表1。
表1受试化合物 ACAT抑制活性 IC50＊实施例1的化合物 7.3×10-8M实施例10的化合物 6.1×10-8M＊IC5050%抑制浓度ⅱ)降脂活性雄性Sprague-Dawley大鼠，5周龄，饲以含1.5%胆固醇和0.5%胆酸的饮食7天，在后5天中，经灌胃针头灌服混悬于0.5%甲基纤维素水溶液的本发明化合物(Ⅰ)，每天一次。末次给药后2小时，在乙醚麻醉下收集血样，用于测定血清总胆固醇水平和高密度脂蛋白(HDL)-胆固醇水平。胆固醇水平的测定用Siedel等的方法(siedel，J.et al.，J.Clin.Chem，Clin.Biochem.，19，838(1981))，HDL-胆固醇水平的测定用Ishikawa等的方法(Ishikawa，T.et al.，Lipids，11，628(1976))。所得结果见于表2。
表2受试化合物血清总胆固醇%降低ED50实施例1的化合物 3.8mg/kg实施例10的化合物 1.7mg/kg
GB-A-2，113，684中 249mg/kg实施例212的化合物Ep-A-0，335，375中 514mg/kg实施例1的化合物如上文所述，本发明的另一个目的是提供含化合物(Ⅰ)或其盐的药物组合物。
这样的药物组合物的制备是根据已建立的药物制备惯例，将化合物(Ⅰ)或其盐和药学上可接受的载体、已有技术中常用的赋形剂或辅药按配方制备。
本发明的药物组合物可以片剂，丸剂、胶囊剂、颗粒剂、粉剂、溶液剂等剂型口服给药，以可注射的制剂的形式非胃肠道给药，或者，例如以栓剂的形式给药。剂量根据症状、病人的年令和性别和其它因素而定，但一般每个成人每天口服剂量，例如，为约50mg至约500mg，可以单次剂量给予或分成2-4次剂量给予。
下面的实施例是对本发明的进一步阐述，而决不是解释为限定本发明的界限和范围。在实施例中，1H-NMR代表质子核磁共振谱，Mass代表质谱，IR代表红外吸收光谱。
为描述实施例中所用的起始物质的制备方法，下文还给出参考例。
参考例1N-环庚基-[(2-芴基)甲基]胺
将2-甲酰基芴(2.27g，11.7mmol)和环庚基胺(1.39g，12.3mmol)一起于120℃加热14小时。冷却后，将反应混合物减压蒸馏，然后向残留物中加入乙醇(30ml)和氢硼化钠(0.44g，11.7mmol)，将混合物搅拌0.5小时。然后用水(100ml)稀释混合物，用氯仿(80ml)提取二次。有机层用无水硫酸镁干燥。减压蒸去溶剂，得到3.15g淡黄色固体残留物。
1H-NMR(δppm，在氘氯仿中)2.70(1H，m)3.79(2H，S)，3.83(2H，S)Mass m/z 291(M+)下面的化合物以大体上与上面相同的方法进行合成。
参考例2N-环庚基-[(9-菲基)甲基]胺
1H-NMR(δppm，在氘氯仿中)2.84(1H，m)4.23(2H，S)，8.65(2H，S)参考例3N-环庚基-(6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-5-基)胺
1H-NMR(δppm，在氘氯仿中)3.95(1H，m)4.92(1H，m)，7.10(4H，m)参考例4N-环庚基-[(2-菲基)甲基]胺
用N-溴代琥珀酰亚胺(2.05g，11.5mmol)将2-甲基菲(2.00g，10.4mmol)进行溴化，在冰冷却下将产物化合物逐渐加入到环庚基胺(2.38g，21.0mmol)和碳酸钾(2.90g，21.0mmol)的二甲基甲酰胺(20ml)混悬液中。然后将混合物在室温下搅拌16小时，再过滤，滤液减压浓缩，残渣用硅胶柱层析法提纯，得2.11g粘性液体。
1H-NMR(δppm，在氘氯仿中)2.83(2H，m)4.02(2H，S)，8.68(2H，m)下一个化合物以大体上和上面相同的方法进行合成。
参考例5N-环庚基-[(1-菲基)甲基]胺
1H-NMR(δppm，在氘氯仿中)2.83(1H，m)4.20(2H，S)，8.62(2H，m)Mass m/z 303(M+)参考例6N-环庚基-2-芴乙酰胺
在不断搅拌和冰冷却下，在二甲基甲酰胺(50ml)中溶解2-芴乙酸(2.24g)，接着加入1-羟基苯并三唑(2.0g)，然后加入二环己基碳二亚胺(3.1g)。将混合物在室温下再搅拌15分钟。然后在冰冷却下加入环庚基胺(1.7g)，并在室温下将混合物搅拌8小时。滤去生成的固体，滤液减压蒸馏。残渣以50ml氯仿提取，提取液用1N氢氧化钠水溶液、1N盐酸和水以所述的顺序进行洗涤，并用无水硫酸镁干燥。然后减压蒸去溶剂，残渣用硅胶柱层析法提纯，得2.1gN-环庚基-2-芴乙酰胺固体。
1H-NMR(δppm，在氘氯仿中)3.61(2H，m)3.90(2H，S).
参考例7
2-环庚基氨基乙基芴
在冰冷却下，在干的四氢呋喃(30ml)中溶解2-环庚基氨基甲酰甲基芴(1.9g)，接着滴加甲硼烷-二甲硫复合物(1.8ml)。然后将混合物回流4小时，4小时末在冰冷却下加入甲醇(0.72ml)。混合物于室温下搅拌30分钟，接着在冰冷却下加入浓盐酸(1.8ml)，再回流30分钟，然后用冰冷却反应混合物，过滤收集生成的固体并用乙醚洗涤。这样得到的固体物质溶解在氯仿中，用氢氧化钠水溶液碱化。取氯仿层，干燥，减压蒸去溶剂，得2-环庚基氨基乙基芴(1.2g)。
1H-NMR(δppm，在氘氯仿中)2.88(4H，s)3.86(2H，S).
参考例8N-环庚基-[(1-芴基)甲基]胺
向N-环庚基-1-芴羧酰胺(1.00g，3.28mmol)中加入1M甲硼烷-四氢呋喃复合物在THF中的溶液(13ml，13mmol)，混合物于60℃加热7.5小时。向此反应混合物中加入甲醇(0.4ml)和浓盐酸(3ml)，60℃加热0.5小时。然后在室温下加入1N氢氧化钠水溶液(50ml)，用氯仿提取混合物(80ml)两次。取有机层，干燥并浓缩。向残渣中加入乙醚(30nl)和4N氯化氢的乙酸乙酯溶液(2ml)，过滤收集所得白色固体。将此固体溶于氯仿(80ml)，用1N氢氧化钠水溶液洗涤(80ml×1次)。有机层经干燥并浓缩，得0.90g淡黄色固体。
1H-NMR(δppm，在氘氯仿中)2.71(1H，m)3.84(2H，S)，3.87(2H，S)Mass m/z 291(M+)下一个化合物以与上面大体相同的方法合成。
参考例9N-环庚基-[(4-芴基)甲基]胺
1H-NMR(δppm，在氘氯仿中)2.86(1H，m)3.90(2H，S)，4.20(2H，S)参考例10N-环庚基-[(2-亚联苯基)甲基]胺
将亚联苯羧酸(1.00g，5.10mmol)和小量二甲基甲酰胺在10ml亚硫酰氯中于80℃加热0.5小时。冷却后蒸去溶剂。向残渣中加入二氯甲烷(30ml)，接着在冰冷却下逐渐加入环庚基胺(0.86g，7.6mmol)和三乙胺(0.77g，7.6mmol)在二氯甲烷(20ml)中的溶液。混合物于室温下搅拌1小时。1小时末加入氯仿(50ml)。将混合物用水(50ml)洗涤，用无水硫酸镁干燥并减压浓缩。残渣用硅胶柱层析法提纯，得1.39g酰胺，为一白色固体。
1H-NMR(δppm，在氘氯仿中)1.58(10H，s)，4.10(1H，m).
Mass m/z 291(M+)将2.85g上述酰胺在1M甲硼烷-四氢呋喃复合物的THF溶液(37ml)中于65℃加热8小时。向此溶液中加入甲醇(1ml)和浓盐酸(5ml)，反应混合物继续于65℃加热1小时，并用1N氢氧化钠水溶液(100ml)稀释。混合物以氯仿(160ml)提取二次，提取液以无水硫酸镁干燥并减压浓缩。残渣用硅胶柱层析提纯，得1.19g胺化合物。
1H-NMR(δppm，在氘氯仿中)2.88(1H，m)3.70(2H，S).
参考例11氨基甲酸N-(5，6，7，8-四氢萘基-O-苯酯
在冰冷却下，将氯甲酸苯酯(7.83g，50mmol)的甲苯溶液(20ml)逐渐加入到5，6，7，8-四氢萘基胺(7.36g，50mmol)和三乙胺(6.07g，60mmol)的甲苯溶液(100ml)中。将混合物在室温下搅拌1小时，接着加入乙酸乙酯(100ml)。用水(100ml)洗此混合物，用无水硫酸镁干燥并减压浓缩。残渣用己烷洗涤并过滤收集所得白色固体，得8.08g氨基甲酸酯。
1H-NMR(δppm，在氘氯仿中)1.90(4H，m)2.70(4H，m)7.64(1H，d)Mass m/z 267(M+)参考例12N-环庚基-1-(2-芴基)乙基胺
将2-乙酰基芴(4.17g，20mmol)和环庚基胺(2.38g，21mmol)一起于130℃加热14小时，再减压蒸馏，向残渣中加入乙醇(20ml)和氢硼化钠(0.76g，20mmol)，将混合物于室温下搅拌过夜。然后用水(100ml)稀释该混合物并以氯仿(80ml)提取两次。有机层用无水硫酸镁干燥并浓缩，残渣用硅胶柱层析提纯，得1.58g氨基化合物。
1H-NMR(δppm，在氘氯仿中)2.52(1H，m)3.76(2H，S)下一个化合物以与上面大体相同的方法进行合成。
参考例13N-(侧链取代-2-降冰片基)-(9-菲基)甲基胺
1H-NMR(δppm，在氘氯仿中)2.28(2H，m)2.77(1H，m)，4.20(2H，m)Mass m/z 301(M+)实施例11-环庚基-1-[(2-芴基)甲基]-3-(2，4，6-三甲基苯基)脲
将N-环庚基-[(2-芴基)甲基]胺(980mg，3.36mmol)和氨基甲酸N-(2，4，6-三甲基苯基)-0-苯酯(820mg，3.2mmol)在甲苯(10ml)中的混合物回流15小时。
然后将反应混合物用甲苯(50ml)稀释，并用1N氢氧化钠水溶液(50ml)洗二次。有机层用无水硫酸镁干燥并浓缩。从残留物中获得940mg白色固体。
熔点124-126℃1H-NMR(δppm，在氘氯仿中)1.96(6H，s)，3.89(2H，s)，4.58(2H，s)，6.67(2H，s)元素分析(以C31H36N2O计)。
测定值C，82，47%;H，8.08%;N，6.16%计算值C，82.26%;H，8.02%;N，6.19%下面的化合物按大体和上面相同的方法合成。
实施例21-环庚基-1-(6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-5-基)-3-(2，4，6-三氟苯基)脲
IR(cm-1，溴化钾片)1640，1520，1450，11201H-NMR(δppm，在氘氯仿中)4.43(1H，m)，4.70(1H，m)，6.67(2H，m)Mass(FAB) m/z 431(M++1)实施例31-环庚基-1-[(9-蒽基)甲基]-3-(2，4，6-三氟苯基)脲
熔点175-177℃1H-NMR(δppm，在氘氯仿中)3.21(1H，m)，5.67(2H，s)，8.48(1H，s)元素分析(以C29H27N2OF3计)测定值C，73.07%;H，5.81%;N，5.83%，F，11.97%计算值C，73.09%;H，5.71%;N，5.88%，F，11.96%实施例41-环庚基-1-(9-芴基)-3-(2，4，6-三氟苯基)脲
IR(cm-1，溴化钾片)1650，1520，1460，11201H-NMR(δppm，在氘氯仿中)4.62(1H，m)，4.77(1H，m)，6.42(2H，m)Mass(FAB) m/z 431(M++1)实施例51-环庚基-1-[(2-芴基)甲基]-3-(2，4，6-三氟苯基)脲
IR(cm-1，溴化钾片)1640，1520，1450，11201H-NMR(δppm，在氘氯仿中)3.85(2H，s)，4.35(1H，m)，4.55(2H，s)，6.54(2H，m)Mass(FAB) m/z 465(M++1)实施例61-环庚基-1-(9-菲基)甲基-3-(2，4，6-三氟苯基)脲
IR(cm-1，溴化钾片)1640，1520，1450，11201H-NMR(δppm，在氘氯仿中)4.50(1H，m)，4.85(2H，d)，6.51(2H，m)，8.60(2H，m)Mass(FAB) m/z 477(M++1)实施例71-环庚基-1-[(9-菲基)甲基]-3-(4-丙基苯基)脲
IR(cm-1，溴化钾片)1650，1520，1250，7501H-NMR(δppm，在氘氯仿中)0.83(3H，t)，2.42(2H，t)，4.48(1H，m)，4.88(2H，s)Mass(FAB) m/z 465(M++1)实施例81-环庚基-1-[(2-芴基)甲基]-3-(4-叔丁基苯基)脲
IR(cm-1，溴化钾片)1660，1540，1420，13301H-NMR(δppm，在氘氯仿中)1.23(9H，s)，3.90(2H，s)，4.54(2H，s)，Mass(FAB) m/z 467(M++1)实施例91-环庚基-1-[(2-芴基)甲基]-3-(2，6-二甲基苯基)脲
IR(cm-1，溴化钾片)1650，1510，1470，7601H-NMR(δppm，在氘氯仿中)2.00(6H，s)，3.90(2H，s)，4.60(2H，s)，6.95(3H，s)元素分析(以C30H34N2O计)测定值C，82，18%;H，7.94%;N，6.22%计算值C，82.15%，H，7.81%;N，6.39%实施例101-环庚基-1-[(9-菲基)甲基]-3-(2，4，6-三甲基苯基)脲
熔点108-110℃1H-NMR(δppm，在氘氯仿中)2.06(6H，s)，4.60(1H，m)，5.00(2H，s)，6.76(2H，s)元素分析(以C32H36N2O计)测定值C，82.51%;H，8.02%;N，5.93%计算值C，82.72%，H，7.81%;N，6.03%实施例11
1-环庚基-1-[(2-芴基)甲基]-3-(2，6-二乙基苯基)脲
1H-NMR(δppm，在氘氯仿中)1.09(6H，t)，2.50(4H，q)，4.00(2H，s)，4.69(2H，s)元素分析(以C32H38N2O计)测定值C，82.35%;H，8.21%;N，5.90%计算值C，82.36%，H，8.21%;N，6.00%实施例121-环庚基-1-[(2-芴基)甲基]-3-(2，6二异丙基苯基)脲
IR(cm-1，溴化钾片)1650，1500，1470，12401H-NMR(δppm，在氘氯仿中)2.98(2H，m)，4.00(2H，s)，4.70(2H，s)Mass(FAB)495(M++1)实施例131-环庚基-1-[(2-菲基)甲基]-3-(2，4，6-三氟苯基)脲
IR(cm-1，溴化钾片)1640，1520，1120，7501H-NMR(δppm，在氘氯仿中)4.43(1H，m)，4.74(2H，s)，6.58(2H，m)Mass(FAB) m/z 477(M++1)实施例141-环庚基-1-[(2-菲基)甲基]-3-(2，4，6-三甲基苯基)脲
熔点120-122℃IR(cm-1，溴化钾片)1630，1510，1260，8101H-NMR(δppm，在氘氯仿中)1.94(6H，s)，4.70(2H，s)，6.72(2H，s)Mass(FAB) m/z 465(M++1)实施例151-环庚基-1-[(1-菲基)甲基]-3-(2，4，6-三甲基苯基)脲
熔点163-165℃1H-NMR(δppm，在氘氯仿中)2.06(6H，s)，5.05(2H，s)，6.77(2H，s)元素分析(以C32H36N2O计)测定值C，82.54%;H，7.97%;N，5.86%计算值C，82.72%，H，7.81%;N，6.03%实施例161-环庚基-1-[(1-菲基)甲基]-3-(2，4，6-三氟苯基)脲
IR(cm-1，溴化钾片)1650，1520，1120，7501H-NMR(δppm，在氘氯仿中)4.44(1H，m)，5.05(2H，s)，6.62(2H，m)Mass(FAB) m/z 477(M++1)实施例171-环庚基-1-[(9-芴基)甲基]-3-(2，4，6-三甲基苯基)脲
熔点183-184℃1H-NMR(δppm，在氘氯仿中)2.00(6H，s)，3.83(2H，s)，4.58(2H，s)元素分析(以C31H36N2O计)测定值C，82.01%;H，8.06%;N，6，25%计算值C，82.26%，H，8.02%;N，6.19%实施例181-环庚基-[(4-芴基)甲基]-3-(2，4，6-三甲基苯基)脲
熔点133-136℃1H-NMR(δppm，在氘氯仿中)2.04(6H，s)，3.95(2H，s)，4.97(2H，s)元素分析(以C31H36N2O计)测定值C，82.02%;H，8.14%;N，5.94%计算值C，82.26%，H，8.02%;N，6.19%
实施例191-环庚基-1-[(2-芴基)乙基]-3-(2，4，6-三甲基苯基)脲
IR(cm-1，溴化钾片)2932，1632，14941H-NMR(δppm，在氘氯仿中)2.12(6H，s)，2.22(3H，s)，3.00(2H，t)，3.52(2H，t)，3.84(2H，s)Mass(FAB) m/z 467(M++1)实施例201-环庚基-1-[(2-芴基)乙基]-3-(2，4，6-三氟苯基)脲
IR(cm-1，溴化钾片)1638，1522，1452，1120，10441H-NMR(δppm，在氘氯仿中)3.00(2H，t)，3.52(2H，t)，3.84(2H，s)Mass(FAB) m/z 479(M++1)实施例211-环庚基-1-(6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-5-基)-3-[对-(N，N-二甲胺基)苯基脲单氢氯化物
将N-环庚基-(6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯基)胺(0.8g，3.1mmol)和异氰酸4-(N，N-二甲胺基)苯酯(0.50g，3.1mmol)在二氯甲烷(10ml)中，于室温下搅拌18小时。然后用硅胶柱层析提纯反应混合物。所得脲化合物用乙醚中的氢氯酸处理，得0.72g上面的氢氧化物。
IR(cm-1，溴化钾片)1660，1520，13201H-NMR(δppm，在氘氯仿中)3.13(6H，s)，4.40(1H，m)，7.2-7.5(8H，m)Mass(FAB) m/z 421(M++1)实施例221-环庚基-1-[(2-亚联苯基)甲基]-3-(2，4，6-三甲基苯基)脲
将N-环庚基-(2-亚联苯基)-甲基胺(1.10g，3.96mmol)和氨基甲酸N-(2，4，6-N-三甲基苯基)-0-苯酯(0.77g，3.00mmol)在甲苯(10ml)中回流24小时。然后将反应混合物用甲苯(50ml)稀释，用1N氢氧化钠水溶液(50ml)洗二次，以无水硫酸镁干燥并减压浓缩。残渣经硅胶柱层析提纯，得0.83g脲化合物。
熔点123-124℃IR(cm-1，溴化钾片)1630，1510，7401H-NMR(δppm，在氘氯仿中)2.05(6H，s)，2.20(3H，s)，4.24(2H，s)Mass(FAB) m/z 439(M++1)下面的化合物用和上面大体相同的方法合成。
实施例231-环庚基-1-[1-(2-芴基)乙基]-3-(2，4，6-三甲基苯基)脲
IR(cm-1，溴化钾片)1650，1500，1240，7401H-NMR(δppm，在氘氯仿中)2.03(6H，s)，3.88(2H，s)Mass(FAB) m/z 467(M++1)实施例241-(侧链取代-2-降冰片基)-1-[(9-菲基)甲基]-3-[1-(5，6，7，8-四氢萘基)脲
IR(cm-1，溴化钾片)1650，1530，1230，7501H-NMR(δppm，在氘氯仿中)2.60(2H，m)，5.14(2H，s)Mass(FAB) m/z 475(M++1)尽管本发明被详尽地并涉及其实施方案地作了描述，但是对于熟练掌握现有技术的人员来说，显而易见地可对此作各种改变和修改，而不违反其精神和范畴。
权利要求
1.一种分式为(Ⅰ)的尿素衍生物或其盐，
其特征在于其中R1表示含至少11个碳原子的稠合碳环基团；R2表示可任意选择地具有桥头的环烷基；R3表示可任意选择地被选自由卤素、低级烷基、氨基和单-或双-低级烷胺基组成的一组中的一个或一个以上取代基取代的苯基，或四氢萘基；A表示一个单键或含1-6个碳原子的直链或支链亚烷基。
2.如权利要求1所要求保护的一种尿素衍生物或其盐，其特征在于分子式(Ⅰ)中R1为一芴基。
3.如权利要求1所要求保护的一种尿素衍生物或其盐，其特征在于分子式(Ⅰ)中R1为一菲基。
4.如权利要求1所要求保护的一种尿素衍生物或其盐，其特征在于分子式(Ⅰ)中R1为一芴基，及分子式(Ⅰ)中R3为被三个低级烷基取代的苯基。
5.1-环庚基-1-(2-芴基甲基)-3-(2，4，6-三甲基苯基)脲或其盐。
6.1-环庚基-1-(9-菲基甲基)-3-(2，4，6-三甲基苯基)脲或其盐。
7.一种药物组合物，其特征在于，含治疗有效量分子式为(Ⅰ)的尿素衍生物
其中R1表示含至少11个碳原子的稠合碳环基团;R2表示可任意选择地具有桥头的环烷基;R3表示可任意选择地被选自由卤素、低级烷基、氨基和单-或双-低级烷胺基组成的一组中的一个或一个以上取代基取代的苯基，或四氢萘基;A表示一个单键或含1-6个碳原子的直链或支链亚烷基，或其盐，和药学上可接受的载体。
8.制备分子式为(Ⅰ)的尿素衍生物
其中R1表示含至少11个碳原子的稠合碳环基团;R2表示可任意选择地具有桥头的环烷基;R3表示可任意选择地被选自由卤素、低级烷基、氨基和单-或双-低级烷胺基组成的一组中的一个或一个以上取代基取代的苯基，或四氢萘基;A表示一个单键或含1-6个碳原子的直链或支链亚烷基，或其盐的一种方法，其特征在于将下面通式(Ⅱ)的化合物
其中R1、R2和A如上所限定，(a)和通式(Ⅲ)的卤代甲酸酯及通式(Ⅳ)的氨基化合物其中R3为如上所限定的;X为卤原子;R4为苯基或低级烷基)进行反应，两者可同时或按任意的顺序加入，或(b)和下面分子式(Ⅴ)的异氰酸酯化合物进行反应，其中R3为如上所限定的;或(c)和分子式(Ⅵ)的卤素化合物
其中R3和X为如上所限定的，进行反应。
全文摘要
公开了通式(I)的尿素衍生物通式(I)的尿素衍生物及其盐是具有对乙酰辅酶A胆固醇乙酰基转移酶(ACAT)有抑制活性的新颖化合物。
文档编号C07C275/30GK1054766SQ9110159
公开日1991年9月25日 申请日期1991年3月12日 优先权日1990年3月12日
发明者伊藤德树, 松田光阳, 岩冈清, 饭泉一 申请人:山之内制药株式会社
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