具有旋光活性的8-甲氧基喹诺酮羧酸衍生物，它们的制备方法以及它们的中间体的制作方法

专利名称：：具有旋光活性的8-甲氧基喹诺酮羧酸衍生物，它们的制备方法以及它们的中间体的制作方法
技术领域：
：本发明涉及可作为非常优秀的抗菌剂的新的喹诺酮羧酸衍生物，它们的制备方法，以及含有该新化合物作为有效成分的抗菌剂。目前广泛用于临床的喹诺酮羧酸抗菌剂，例如norfloxacin(诺氟沙星)、ofloxacin和ciprofloxacin，对于包括有绿脓假单胞菌(Pseudomonasaeruginosa)在内的革兰氏阴性菌显示了有效的活性，但对于革兰氏阴性菌的抗菌效力比起对革兰氏阳性菌的差得多，因此，它们遗留下了一个不断增加革兰氏阳性菌离析的临床问题。已经很清楚由本发明人新近首次制备的7-(3-氨基-4-甲基-1-吡咯烷基)-1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸(未审查的日本专利公开号昭和62-252772)不仅对革兰氏阴性菌，而且对革兰氏阳性菌都显示了非常有效的活性。该化合物基于其7-位上的一个取代基3-氨基-4-甲基吡咯烷环上有两个不对称的碳原子而以四种旋光异构体形式存在。但每种异构体的生物活性，例如抗菌效力还不是很明确。本发明人合成了这四种旋光异构体并广泛研究了它们的生物活性，其结果令发明人吃惊，7-[3(s)-氨基-4(s)-甲基-1-吡咯烷基]-和7-[3(s)-氨基-4(R)-甲基-1-吡咯烷基]-1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸，7-位上吡咯烷环的3-位氨基是s-构型，其显示的体外抗菌效力比3-位氨基是R-构型的化合物强2-3倍，且其对革兰氏阳性菌的金黄色葡萄球菌(Staphylococcusaureus)的预防作用高出了大约6倍，由此完成了本发明。由于本发明化合物对革兰氏阴性菌显示了等于或高于ciprofloxacin的有效活性，同时它们还对革兰氏阳性菌显示了大约高20倍的非常有效的抗菌效果，因此它们是用于人体和家畜非常有效的医疗药品，并且还可作为鱼类、贝类以及植物的抗菌剂。接下来，将进一步说明本发明化合物的制备方法。(其中R4表示氢原子或低级烷基，R1表示甲基，绝对构型是S-或R-构型，R2和R3各自分别表示氢原子或保护基，或连起来表示一个保护基)。即使式[Ⅱ]表示的化合物与式[Ⅲ]表示的胺进行反应，可得到式[Ⅰ]表示的本发明化合物。但是，当式[Ⅲ]中R2和R3中的一个是或两个都是氨基保护基，例如，低碳酰基如乙酰基和丙酰基，或低级烷氧基羰基如甲氧基羰基、乙氧基羰基和叔丁氧基羰基(Boc)，或R2和R3形成一个邻苯二甲酰基时，可根据常规方法去除保护基得到本发明化合物。同样，在式[Ⅱ]中R4是低级烷基的化合物的情况下，可根据常规方法将与式[Ⅲ]表示的化合物反应所得的产物水解，将生成的酯转化成羧酸来得到本发明化合物。式[Ⅱ]化合物和式[Ⅲ]化合物之间的反应可在没有溶剂下进行，也可在溶剂如水、醇、乙腈、二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亚砜(DMSO)、六甲基磷酰胺、吡啶和甲基吡啶中进行。反应温度在室温至200℃的范围内适当选择，最好是从室温至160℃。更具体地说，最好在室温至160℃的温度下，使式[Ⅱ]化合物与1至5倍摩尔的式(Ⅲ)化合物，在2至10倍体积的上述溶剂中反应1至几小时。此时最好也使用脱酸剂，如三乙胺、二氮杂二环碱和碳酸钾。此外，可以根据常规方法将其中R4是低级烷基和/或R2和R3是氨基保护基的式[Ⅰ']化合物水解。该水解可容易地在室温至溶剂沸点下，在水、水-醇混合液、水-乙酸混合液等中，使用强碱如苛性钾或酸如硫酸来进行。此外，式[ⅩⅣ]表示的化合物，其氨基的绝对构型是R，也可以通过式[Ⅱ]化合物与式[ⅩⅢ]化合物按上述的方法进行反应来合成。(其中R1、R2、R3和R4定义如上)。而且，本发明化合物的起始物料通式[Ⅳ]表示的具有旋光活性的吡咯烷衍生物也是新化合物，并可通过下列步骤使用例如L-或D-天冬氨酸，或L-或D-苹果酸作为原料物来合成。步骤A步骤B下一步，如果需要可根据常规方法将式[Ⅰ]化合物转化成它们的盐。这些盐可以是，例如，与无机酸如盐酸、硫酸和磷酸形成的盐，与有机酸如甲磺酸、乳酸、草酸和乙酸形成的盐，或与钠、钾、镁、铝、铈、铬、钴、铜、铁、锌、铂、银等形成的金属盐。另外，本发明化合物不仅在给动物口服给药时显示出了非常好的吸收性，而且在口服或非肠道给药时没有显示任何特别的毒副作用。因此，它们是用于人体、动物或鱼类及贝类非常有效的医疗药品，并且可进一步作为农用化学品用于植物。此外，当将本发明化合物用药于人体或动物和植物时，可以使用到目前为止已知的药用剂型和途径，例如它们可通过粉剂、片剂、胶囊、软膏、注射剂、糖浆、液体、滴眼剂、栓剂等经口服或非肠道使用。下面将用实施例具体说明本发明化合物和它们的制备方法。参考例13(S)-[(叔丁氧基羰基)氨基]-γ-丁内酯的合成将66.6gL天冬氨酸和90.9g碳酸钾溶于800ml水中，并逐滴加入46.4ml苯甲氧甲酰氯。在室温下将混合物搅拌2小时后，加入40.0g碳酸钾并滴加46.4ml苯甲氧甲酰氯，该混合物在室温下继续搅拌4小时。用乙醚洗涤反应液后，用浓盐酸将PH值调至2，然后用乙酸乙酯萃取。分出乙酸乙酯层，用无水芒硝干燥，然后浓缩。剩余物用乙醚-正己烷结晶，过滤收集沉淀的晶体，并用正己烷洗涤(S)-[(苄氧基羰基)氨基]丁二酸。向100ml乙酸酐中加入106.9g2(S)-[(苄氧基羰基)氨基]丁二酸，并在室温下将混合物搅拌2小时。在低于40℃下将反应液浓缩，剩余物用乙醚-正己烷(5∶1)洗涤。0℃时将溶有这些晶体的600ml无水四氢呋喃(THF)溶液滴加到500ml溶有14.4g硼氢化钠的无水四氢呋喃溶液中，然后在室温下将其搅拌1小时。向反应液中加入6N盐酸将PH值调至2，并将溶液浓缩至原体积的约1/4，加入水后用乙醚萃取。分离出乙醚层，用水洗涤，然后用饱和的盐水溶液洗涤，并浓缩。向剩余物中加入200ml苯和0.4g对-甲苯磺酸，并在加热下将混合物回流4小时。将反应液浓缩，剩余物用正己烷-乙醚结晶，得到82.5g3(S)-[(苄氧基羰基)氨基]-γ-丁内酯，是无色棱形晶体。将11.5g3(S)-[(苄氧基羰基)氨基]-γ-丁内酯溶于50ml乙酸中，在室温下将溶液搅拌4小时，同时通入由5ml溴和40g1，2，3，4-四氢化萘生成的溴化氢。向反应液中加入乙醚，并冷却。过滤收集沉淀的晶体，用乙醚洗涤，然后用少量的丙酮洗涤，得到8.0g3(S)-氨基-γ-丁内酯·氢溴酸盐。将5.46g3(S)-氨基-γ-丁内酯·氢溴酸盐悬浮于40ml无水二氯甲烷中，然后在冰冷却下，滴加溶有4.18ml三乙胺和6.55g碳酸氢二叔丁基酯(di-t-butyldicarbonate)的20ml无水二氯甲烷溶液，然后在室温下将混合物搅拌4小时。反应液用水洗涤，然后用饱和的盐水溶液洗涤，用硫酸镁干燥，然后浓缩。剩余的晶体用乙醚洗涤，得到5.88g目的产物，是无色针状晶体。熔点114-116℃旋光率[α]20D＝-61.3°(C＝1.00，氯仿)元素分析C9H15NO4计算值C53.72H7.51N6.96测定值C53.69H7.42N6.89参考例23(R)-[(叔丁氧羰基)氨基]-γ-丁酯的合成按照相似于参考例1的方法进行反应，起始物料为50.0g的D-天冬氨酸，得到9.55g目的产物。参考例32-(S)-[(2-四氢吡喃基)氧基]-3(S)-甲基-1，4-丁二醇的合成将30.0gL-苹果酸溶于120ml乙醇中，加入催化量的亚硫酰氯后，加热下将混合物回流1小时。将反应液浓缩，剩余物经减压蒸馏提纯，得到31.9gL-苹果酸二乙基酯，沸点为110-120℃(3mmHg)，是无色油状物。在盐-冰浴中将溶有32.5ml二异丙胺的200ml无水THF溶液冷却，同时在0℃下滴加132.0ml的正丁基锂(1.6M的己烷溶液)。向在干冰-丙酮浴中冷却的该溶液中滴加溶有20.0gL-苹果酸二乙基酯和18.8g无水六甲基磷酸三酰胺的20ml无水四氢呋喃溶液。在-20℃下搅拌40分钟后，滴加入9.9ml的甲基碘，同时再在干冰-丙酮浴中冷却。在室温下将反应液搅拌30分钟后，向反应液中加入1M的柠檬水溶液，并用乙酸乙酯萃取。分离出乙酸乙酯层，用饱和的盐水溶液洗涤，用无水芒硝干燥，然后浓缩。剩余物经硅胶柱提纯(洗脱溶剂，正己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)，得到17.8g2(S)-羟基-3(R)-甲基-1，4-丁酸二乙基酯，是黄色油状物。将12.1g2(S)-羟基-3(R)-甲基-1，4-丁酸二乙基酯和5.96g二氢吡喃溶于80ml无水乙醚中，加入催化量的对-甲苯磺酸后，在室温下将混合物搅拌6小时。反应液用饱和的碳酸氢钠水溶液洗涤，然后用饱和的盐水溶液洗涤，用无水芒硝干燥，然后浓缩。剩余物经硅胶柱提纯(洗脱溶剂，正己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)，得到16.5g2(S)-[(2-四氢吡喃基)氧基]-3(R)-甲基-1，4-丁酸二乙基酯。在冰冷却下，氩气流中，向悬浮有3.24g氢化铝锂的150ml无水乙醚悬浮中滴加溶有16.5g2(S)-[(2-四氢吡喃基)氧基]-3(R)-甲基-1，4-丁酸二乙基酯的50ml无水乙醚溶液中。在室温下搅拌2小时后，在冰冷却下，先后加入7ml水和5ml15%的氢氧化钠水溶液，过滤收集不溶性物质，将不溶性物用50mlTHF洗涤3次。将滤液和洗涤液合并并浓缩，得到9.48g目的产物，是无色油状物。H-NMR(CDCL3中，δ，ppm)0.97，0.99(3H，dx2)1.30-2.00(6H，m)2.40-2.90(1H，m)3.30-4.20(9H，m)4.40-4.80(1H，m)参考例42(R)-[(2-四氢吡喃基)氧基]-3(R)-甲基-1，4-丁二醇的合成按照相似于参考例3的方法进行反应，用D-苹果酸作原料，得到15.2g目的产物。H-NMR(CDCL3中，δ，ppm)0.97，0.99(3H，dx2)1.30-2.00(6H，m)2.40-2.90(1H，m)3.30-4.20(9H，m)4.40-4.80(1H，m)实施例13(S)-[(叔丁氧羰基)氨基]-2(S)-甲基-γ-丁内酯的合成0℃时，向溶有1.63ml二异丙胺的10ml无水THF溶液中滴加7.3ml正丁基锂(1.6M的己烷溶液)，并将混合物搅拌20分钟，将该溶液冷却至-78℃，并滴加溶有704.3mg3(S)-[(叔丁氧羰基)氨基]-γ-丁内酯的10ml无水THF溶液。将该溶液加入到溶有6.5ml甲基碘的50ml无水四氢呋喃溶液中，将其冷却至-78℃，然后再将混合物搅拌2小时。向反应液中加入10%的柠檬酸水溶液，并用二氯甲烷萃取。二氯甲烷层依次用饱和的碳酸氢钠水溶液和饱和的盐水溶液洗涤，用硫酸镁干燥，然后浓缩。剩余物经硅胶柱提纯(洗脱溶剂，正己烷∶乙酸乙酯＝3∶1→2.5∶1)，得到580.5mg的目的产物，是无色针状晶体，和83.2mg的3(S)-[(叔丁氧羰基)氨基]-2(R)-甲基-γ-丁内酯。熔点139-140℃旋光率[α]20D＝-39.4°(C＝1.00，氯仿)元素分析C10H17NO4计算值C55.80H7.96N6.51测定值C55.82H7.96N6.29实施例23(R)-[(叔丁氧羰基)氨基]-2(R)-甲基-γ-丁内酯的合成按照相似于实施例1的方法进行反应，用9.5g3(R)-[(叔丁氧羰基)氨基]-γ-丁内酯作原料，得到6.5g的目的产物和1.2g的3(R)-[(叔丁氧羰基)氨基]-2(S)-甲基-γ-丁内酯。熔点135-136℃旋光率[α]20D＝+42.7°(C＝1.09，氯仿)元素分析C10H17NO4计算值C55.80H7.96N6.51测定值C55.98H8.00N6.39实施例32(S)-[(叔丁氧羰基)氨基]-3(S)-甲基-丁-1，4-二醇的合成。将37.8mg的硼氢化钠和42.4mg的氯化锂悬浮于1mlTHF中，在-10℃下滴加溶有107.6mg3(S)-[(叔丁氧羟基氨基]-2(S)-甲基-γ-丁内酯的2ml乙醇溶液后，在内温为5℃，的温度下将混合物搅拌7小时。向反应液中加入10%的柠檬酸水溶液，然后浓缩。剩余物用饱和盐水溶液稀释，并用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯层用饱和盐水溶液洗涤，用硫酸镁干燥，然后浓缩，得到104.2mg的目的产物，是无色晶体。熔点68-69.5℃旋光率[α]20D＝+7.7°(C＝1.00，氯仿)元素分析C10H21NO4计算值C54.77H9.65N6.39测定值C54.96H9.73N6.29实施例42(R)-[(叔丁氧羰基)氨基]-3(R)-甲基-丁-1，4-二醇的合成按照相似于实施例3的方法进行反应，用6.8g的3(R)-[(叔丁氧羰基)氨基]-2(R)-甲基-γ-丁内酯为原料，得到4.0g的目的产物。熔点64.5-66℃旋光率[α]20D＝-7.8°(C＝1.07，氯仿)元素分析C10H21NO4计算值C54.77H9.65N6.39测定值C54.78H9.75N6.30实施例51-苄基-3(S)-[(叔丁氧羰基)氨基]-4(R)-甲基吡咯烷的合成将10.13g2(S)-[(叔丁氧羰基)氨基]-3(S)-甲基-丁-1，4-二醇和14.2ml三乙胺溶于200ml无水二氯甲烷中，在-15℃下滴加7.87ml甲磺酰氯后，在同一温度下将混合物搅拌45分钟。反应液用水洗涤，再用饱和盐水溶液洗涤，用硫酸镁干燥，然后浓缩。向剩余物中加入50ml苄胺，在60℃下搅拌2小时后，蒸除苄胺。剩余物经硅胶柱提纯，得到7.85g目的产物，是无色晶体。熔点58-60℃旋光率[α]20D＝-24.0°(C＝1.00，氯仿)实施例61-苄基-3(R)-[(叔丁氧羰基)氨基]-4(S)-甲基吡咯烷的合成按照相似于实施例5的方法进行反应，用2.3g2(R)-[(叔丁氧羰基)氨基]-3(R)-甲基-丁-1，4-二醇为原料，得到1.2g目的产物。旋光率[α]20D＝+26.4°(C＝1.03，氯仿)实施例73(S)-[(叔丁氧羰基)氨基]-4(R)-甲基吡咯烷的合成将3.07g1-苄基-3(S)-[(叔丁氧羰基)氨基]-4(R)-甲基吡咯烷溶于40ml甲醇中，加入0.16g10%的钯活性炭和8ml溶有2.67g甲酸铵的水溶液后，将混合物在80℃下回流2小时。滤除反应液中的催化剂后，将溶液浓缩，并向剩余物中加入10g氢氧化钠。向溶液中加入乙醚，并重复进行收集上层清液的步骤(总共100ml)。乙醚层用氢氧化钠干燥，然后浓缩。剩余物用正己烷重结晶，得到2.14g目的产物，是无色针状晶体。熔点95-96.5℃旋光率[α]20D＝-58.6°(C＝1.00，氯仿)元素分析C10H20N2O2计算值C59.97H10.07N13.99测定值C59.90H10.05N13.91实施例83(R)-[(叔丁氧羰基)氨基]-4(S)-甲基吡咯烷的合成按照相似于实施例7的方法进行反应，使用1.20g1-苄基-3(R)-[(叔丁氧羰基)氨基]-4(S)-甲基吡咯烷为原料，得到0.74g目的产物。熔点95-96℃旋光率[α]20D＝+58.5°(C＝1.09，氯仿)元素分析C10H20N2O2计算值C59.97H10.07N13.99测定值C60.03H10.07N13.97实施例92(S)-[(2-四氢吡喃基)氧基]-3(S)-甲基-1，4-二(对-甲苯磺酰氧基)丁烷的合成冰冷却下，向溶有2.56g2(S)-[(2-四氢吡喃基)氧基]-3(S)-甲基-1，4-丁二醇的15ml吡啶溶液中逐渐加入5.24g对-甲苯磺酰氯，然后在同一温度下将混合物搅拌1小时，再在室温下搅拌1小时。将反应液倾入冰水中，并用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯层用水洗涤，再用饱和盐水溶液洗涤，用无水芒硝干燥，然后浓缩。剩余物经硅胶柱提纯(洗脱溶剂，氯仿)，得到4.63g目的产物，是无色油状物。H-NMR(CDCL3中，δ，ppm)0.87，0.89(3H，dx2)1.20-1.80(6H，m1.90-2.20(1H，m)2.44(6H，S，O2S--CH3x2)3.20-4.20(7H，m)4.30-4.60(1H，m7.32-7.76(8H，m-O2SCH3x2)实施例102(R)-[(2-四氢吡喃基)氧基]-3(R)-甲基-1，4-二(对-甲苯磺酰氧基)丁烷的合成按照相似于实施例9的方法进行反应，用15.0g2(R)-[(2-四氢吡喃基)氧基]-3(R)-甲基-1，4-丁二醇为原料，得到27.4g目的产物。H-NMR(CDCL3中，δ，ppm)实施例111，4-二溴-2(S)-羟基-3(R)-甲基丁烷的合成向200ml丙酮中加入12.2g2(S)-[(2-四氢吡喃基)氧基]-3(S)-甲基-1，4-二(对-甲苯磺酰氧基)丁烷和25.0g溴化锂，并将混合物在加热下搅拌6小时。将反应液浓缩，并将剩余物溶于100ml乙酸乙酯中。滤除不溶性物质，乙酸乙酯层用水洗涤，用无水芒硝干燥，然后浓缩，得到6.50g目的产物，是浅红色油状物。H-NHM(CDCL3中，δ，ppm)实施例121，4-二溴-2(R)-羟基-3(S)-甲基丁烷的合成按照相似于实施例11的方法进行反应，用22.0g2(R)-[(2-四氢吡喃基)氧基]-3(R)-甲基-1，4-二(对-甲苯磺酰氧基)丁烷得到10.5g目的产物。H-NMR(CDCL3中，δ，ppm)实施例131，4-二溴-2(S)-[(2-四氢吡喃基)氧基]-3(R)-甲基丁烷的合成将6.50g1，4-二溴-2(S)-羟基-3(R)-甲基丁烷和2.40g二氢吡喃溶于30ml无水乙醚中，加入催化量的对-甲苯磺酸后，将混合物在室温下搅拌过夜。反应液用饱和的碳酸氢钠水溶液洗涤，再用饱和盐水溶液洗涤，用无水芒硝干燥，然后浓缩，得到7.86g目的产物，是浅黄色油状物。实施例141，4-二溴-2(R)-[(2-四氢吡喃基)氧基]-3(S)-甲基丁烷的合成按照相似于实施例13的方法进行反应，用16.9g1，4-二溴-2(R)-羟基-3(S)-甲基丁烷得到21.2g的目的产物。H-NMR(CDCL3中，δ，ppm)实施例151-苄基-3(S)-[(2-四氢吡喃基)氧基]-4(S)-甲基吡咯烷的合成a).向溶有1.09g氢氧化钠的5.5ml水溶液中加入溶有1.42g苯胺和4.00g2(S)-[(2-四氢吡喃基)氧基]-3(S)-甲基-1，4-二(对-甲苯磺酰氧基)丁烷的8.3ml甲苯溶液，并将混合物在65℃下搅拌3小时，然后在80℃下继续搅拌2小时。向反应液中加入30ml水和50ml苯，并分出有机层。水层进一步用30ml苯萃取。将有机层合并，用水洗涤，再用饱和盐水溶液洗涤，用无水芒硝干燥，然后浓缩。剩余物经硅胶柱提纯(洗脱溶剂，氯仿→氯仿∶甲醇＝10∶1)，得到1.00g目的产物，是黄色油状物。b).向15ml异丙醇中加入1.00g2(S)-[(2-四氢吡喃基)氧基]-3(S)-甲基)-1，4-二(对-甲苯磺酰氧基)丁烷，0.32g苄胺和0.81g碳酸钾，并将混合物在加热下回流5小时。过滤除去反应液中的不溶性物质，并将滤液浓缩。剩余物经硅胶柱提纯(洗脱溶剂，氯仿∶甲醇＝10∶1)，得到0.22g的目的产物。c).向140ml异丙醇中加入7.86g1，4-二溴-2(S)-[(2-四氢吡喃基)氧基]-3(R)-甲基丁烷，5.10g苄胺和13.2g碳酸钾，并将混合物在加热下回流8小时。过滤除去反应液中的不溶性物质，并将滤液浓缩。剩余物经硅胶柱提纯(洗脱溶剂，氯仿∶甲醇＝10∶1)，得到5.33g的目的产物。H-NMR(CDCL3中)实施例161-苄基-3(R)-[(2-四氢吡喃基)氧基]-4(R)-甲基吡咯烷的合成按照相似于实施例15-C的方法进行反应，用31.1g1，4-二溴-2(R)-[(2-四氢吡喃基)氧基]-3(S)-甲基丁烷得到13.8g的目的产物。H-NMR(CDCL3，δ，ppm)实施例171-苄基-3(S)-羟基-4(S)-甲基吡咯烷的合成a).将1.41g1-苄基-3(S)-[(2-四氢吡喃基)氧基]-4(S)-甲基吡咯烷溶于15ml甲醇中，加入0.7ml浓盐酸后，将混合物在室温下搅拌2小时。将反应液浓缩，并向剩余物中加20ml水，用氢氧化钠水溶液中和，并用乙醚萃取。乙醚层用饱和盐水溶液洗涤，用无水芒硝干燥，然后浓缩，得到0.80g的目的产物，是红色油状物。b).向500ml异丙醇中加入28.9g1，4-二溴-2(S)-羟基-3(R)-甲基丁烷、25.3g苄胺和65.2g碳酸钾，并将混合物在加热下回流2小时。过滤除去反应液中的不溶性物质，并将滤液浓缩。将剩余物溶于300ml苯中，用水洗涤，再用饱和盐水溶液洗涤，用无水芒硝干燥，然后浓缩。将剩余物减压蒸馏，并将110至160℃(0.7-1.0mmHg)的馏份经硅胶柱进一步提纯(洗脱溶剂，氯仿∶甲醇＝10∶1)得到6.08g的目的产物。旋光率[α]20D＝-9.19°(C＝1.54，氯仿)H-NMR(CDCL3中，δ，ppm)实施例181-苄基-3(R)-羟基-4(R)-甲基吡咯烷的合成a).按照相似于实施例17-a的方法进行反应，用22.6g1-苄基-3(R)-[(2-四氢吡喃基)氧基]-4(R)-甲基吡咯烷，得到13.6g的目的产物。b).按照相似于实施例17-b的方法进行反应，用1.5g1，4-二溴-2(R)-羟基-3(S)-甲基丁烷，得到0.58g目的产物。旋光率[α]20D＝+10.8°(C＝2.68，氯仿)H-NMR(CDCL3中，δ，ppm)实施例191-苄基-3(R)-羟基-4(S)-甲基吡咯烷的合成将5.31g1-苄基-3(S)-羟基-4(S)-甲基吡咯烷、8.75g三苯基膦和4.07g苯甲酸溶于50ml无水THF中，并在0℃以下，氩气流下滴加5.81g偶氮二羧酸二乙基酯，同时在盐-冰浴中冷却。在室温下搅拌过夜后，将反应液浓缩。向剩余物中加入乙醚，过滤除去沉淀的三苯基膦氧化物，并将滤液浓缩。剩余物经硅胶柱提纯(洗脱溶剂，正己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)，得到4.62g3(R)-苯甲酰基氧基-1-苄基-4(S)-甲基吡咯烷，是黄色油状物。将2.59g3(R)-苯甲酰基氧基-1-苄基-4(S)-甲基吡咯烷溶于25ml乙醇中，加入1.82g碳酸钾后，将混合物在加热下回流4小时。将反应液浓缩，并向剩余物中加入水，用乙醚萃取，然后用苯萃取。将有机层合并，用无水芒硝干燥，然后浓缩。剩余物经硅胶柱提纯(洗脱溶剂，氯仿∶甲醇＝10∶1)，得到1.42g目的产物，是浅橙色油状物。旋光率[α]20D＝+14.3°(C＝2.08，氯仿)H-NMR(CDCL3中，δ，ppm)实施例201-苄基-3(S)-羟基-4(R)-甲基吡咯烷的合成按照相似于实施例19的方法进行反应，用10.58g1-苄基-3(R)-羟基-4(R)-甲基吡咯烷，得到6.11g目的产物。旋光率[α]20D＝-13.7°(C＝2.03，氯仿)实施例213(S)-叠氮基-1-苄基-4(S)-甲基吡咯烷的合成a).将2.86g1-苄基-3(R)-羟基-4(S)-甲基吡咯烷溶于15ml吡啶中，并在0℃以下逐渐加入3.14g对-甲苯磺酰氯，同时在盐-冰浴中冷却。在0℃以下搅拌3小时后，向反应液中加入冰水和饱和的碳酸氢钠水溶液，并用苯萃取。苯层用饱和盐水溶液洗涤，用无水芒硝干燥，然后浓缩。剩余物经硅胶柱提纯(洗脱溶剂，氯仿)，得到3.76g1-苄基-4(S)-甲基-3(R)-甲苯磺酰氧基吡咯烷，是黄色油状物。将3.76g1-苄基-4(S)-甲基-3(R)-甲苯磺酰氧基吡咯烷溶于35ml二甲基甲酰胺中，加入3.54g叠氮化钠后，将混合物在90℃时搅拌3小时。将反应液浓缩，并向剩余物中加入水，用苯萃取，然后用乙酸乙酯萃取。将有机层合并，用饱和盐水溶液洗涤，用无水芒硝干燥，然后浓缩。剩余物经硅胶柱提纯(洗脱溶剂，氯仿)，得到2.09g目的产物，是黄色油状物。b).将7.17g1-苄基-3(R)-羟基-4(S)-甲基吡咯烷溶于70ml无水二氯甲烷中，在干冰-丙酮浴中冷却的同时，先后加入15.4g三乙胺和8.69g甲磺酰氯后，将混合物在相同温下搅拌15分钟。向反应液中加入水，并分离出二氯甲烷层，水层进一步用二氯甲烷萃取。将二氯甲烷层合并，用水、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水溶液按顺序洗涤，用无水芒硝干燥，然后浓缩，得到9.85g1-苄基-3(R)-甲基磺酰氧基-4(S)-甲基吡咯烷。将9.85g1-苄基-3(R)-甲基磺酰氧基-4(S)-甲基吡咯烷溶于80ml乙腈中，加入26.0g叠氮化四正丁基铵后，将混合物在50至60℃下搅拌1小时。将反应液浓缩，并向剩余物中加入水，然后用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯层用水洗涤，用无水芒硝干燥，然后浓缩。剩余物经硅胶柱提纯(洗脱溶剂，正己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)，得到6.38g目的产物，是黄色油状物旋光率[α]20D＝-29.9°(C＝1.83，氯仿)IR(液膜)2100cm-1(-N3)H-NMR(CDCL3中，δ，ppm)实施例223(R)-叠氮基-1-苄基-4(R)-甲基吡咯烷的合成按照相似于实施例21-a的方法进行反应，用6.11g1-苄基-3(S)-羟基-4(R)-甲基吡咯烷，得到5.98g目的产物，是黄色油状物。旋光率[α]20D＝+24.8°(C＝3.60，氯仿)IR(液膜)2100cm-1(-N3)实施例233(R)-叠氮基-1-苄基-4(S)-甲基吡咯烷的合成按照相似于实施例21-b的方法进行反应，用5.00g1-苄基-3(S)-羟基-4(S)-甲基吡咯烷，得到4.52g目的产物，是黄色油状物。旋光率[α]20D＝+47.1°(C＝1.60，氯仿)实施例243(S)-叠氮基-1-苄基-4(R)-甲基吡咯烷的合成按照相似于实施例21-b的方法进行反应，用5.00g1-苄基-3(R)-羟基-4(R)-甲基吡咯烷，得到5.27g目的产物，是黄色油状物。旋光率[α]20D＝-50.5°(C＝1.11，氯仿)实施例251-苄基-3(S)-[(叔丁氧羰基)氨基]-4(S)-甲基吡咯烷的合成将20ml氢化双(2-甲氧基乙氧基铝钠(70%的甲苯溶液)溶于90ml甲苯中，在10℃以下的内部温度下，滴加溶有6.38g3(S)-叠氮基-1-苄基-4(S)-甲基吡咯烷的15ml甲苯溶液后，将混合物在室温下搅拌30分钟。向反应液中加入冰片和氢氧化钠水溶液，分离出甲苯层，并用苯萃取水层。将甲苯层和苯层合并，用无水芒硝干燥，然后浓缩。剩余物经减压蒸馏(140℃，0.4mmHg)，得到4.71g3(S)-氨基-1-苄基-4(S)-甲基吡咯烷，是无色油状物。将4.71g3(S)-氨基-1-苄基-4(S)-甲基吡咯烷溶于15ml乙腈，加入5.68g碳酸氢二-5-丁基酯(di-5-butyldi-carbonate)后，将混合物在室温下搅拌1小时，然后令其在一个冷藏箱(0℃)中放置3小时。过滤收集沉淀的晶体，用正己烷洗涤，得到5.27g目的产物，是白色晶体。熔点98-100℃旋光率[α]20D＝+31.0°(C＝1.00，氯仿)元素分析C10H26N2O2计算值C70.31H9.02N9.65测定值C70.36H8.96N9.86实施例261-苄基-3(R)-[(叔丁氧羰基)氨基]-4(R)-甲基吡咯烷的合成按照相似于实施例25的方法进行反应，用5.98g3(R)-叠氮基-1-苄基-4(R)-甲基吡咯烷得到3.08g目的产物。熔点95-96℃旋光率[α]20D＝-29.9°(C＝1.95，氯仿)实施例271-苄基-3(R)-[(叔丁氧羰基)氨基]-4(S)-甲基吡咯烷的合成按照相似于实施例25的方法进行反应，用5.00g3(R)-叠氮基-1-苄基-4(S)-甲基吡咯烷得到3.53g目的产物。熔点76-77℃旋光率[α]20D＝+27.4°(C＝1.39，氯仿)元素分析C17H26N2O2计算值C70.31H9.02N9.65测定值C70.55H9.12N9.69实施例281-苄基-3(S)-[(叔丁氧羰基)氨基]-4(R)-甲基吡咯烷的合成按照相似于实施例25的方法进行反应，用5.21g3(S)-叠氮基-1-苄基-4(R)-甲基吡咯烷得到4.31g目的产物。熔点75-76℃旋光率[α]20D＝-27.9°(C＝1.09，氯仿)元素分析C17H26N2O2计算值C70.31H9.02N9.65测定值C70.45H9.08N9.70实施例293(S)-[(叔丁氧羰基)氨基]-4(S)-甲基吡咯烷的合成将5.27g1-苄基-3(S)-[(叔丁氧羰基)氨基]-4(S)-甲基吡咯烷溶于60ml甲醇中，加入悬浮有0.28g10%的披钯木炭并溶有4.57g甲酸铵的12ml水溶液后，将混合物在80℃时回流1小时。过滤除去反应液中的催化剂，并将滤液浓缩。向剩余物中加入12.0g氢氧化钾后，加入水和乙醚进行萃取。分离出乙醚层，用饱和盐水溶液洗涤，用无水芒硝干燥，然后浓缩。如此得到的剩余物用正己烷重结晶，得到3.19g目的产物，是白色针状晶体。熔点84-85℃旋光率[α]20D＝+18.9°(C＝1.47，氯仿)元素分析C10H20N2O2计算值C59.97H10.07N13.99测定值C59.62H10.07N13.78实施例303(R)-[(叔丁氧羰基)氨基]-4(R)-甲基吡咯烷的合成按照相似于实施例29的方法进行反应，用1.35g1-苄基-3(R)-[(叔丁氧羰基)氨基]-4(R)-甲基吡咯烷得到0.63g目的产物。熔点83-84℃旋光率[α]20D＝-18.7°(C＝1.67，氯仿)元素分析C10H20N2O2计算值C59.97H10.07N13.99测定值C59.46H9.97N13.90实施例313(R)-[(叔丁氧羰基)氨基]-4(S)-甲基吡咯烷的合成按照相似于实施例29的方法进行反应，用1.50g1-苄基-3(R)-[(叔丁氧羰基)氨基]-4(S)-甲基吡咯烷得到0.75g目的产物。熔点92-94℃旋光率[α]20D＝+56.9°(C＝1.05，氯仿)元素分析C10H20N2O2计算值C59.97H10.07N13.99测定值C59.81H10.06N13.75实施例323(S)-[(叔丁氧羰基)氨基]-4(R)-甲基吡咯烷的合成按照相似于实施例29的方法进行反应，用2.00g1-苄基-3(S)-[(叔丁氧羰基)氨基]-4(R)-甲基吡咯烷得到1.26g目的产物。熔点92-93℃旋光率[α]20D＝-56.8°(C＝1.29，氯仿)元素分析C10H20N2O2计算值C59.97H10.07N13.99测定值C60.32H10.19N13.78实施例337-[3(S)-氨基-4(R)-甲基-1-吡咯烷基]-1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸·盐酸化物的合成向30ml无水乙腈中加入3.69g1-环丙基-6，7-二氟-1，4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸，3.02g3(S)-[(叔丁氧羰基)氨基]-4(R)-甲基吡咯烷和1.90g1.8-二氮杂二环[5，4，0]-7-十一碳烯(DBU)，并将混合物在100℃时回流8小时。将反应液浓缩，并将剩余物溶于150ml二氯甲烷中，用10%的柠檬酸水溶液洗涤，然后用饱和盐水溶液洗涤，用硫酸镁干燥，然后浓缩。剩余物经硅胶柱提纯(洗脱溶剂氯仿∶甲醇∶浓氨水＝50∶10∶1)，得到5.05g7-[3(S)-[(叔丁氧羰基)氨基]-4(R)-甲基-1-吡咯烷基]-1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸。将3.60g7-[3(S)-[(叔丁氧羰基)氨基]-4(R)-甲基-1-吡咯烷基]-1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸溶于5ml乙醇，加入5ml盐酸/乙醇后，将混合物在室温下搅拌2小时。过滤收集沉淀的晶体，用乙醚洗涤，然后用乙醇重结晶，得到2.45g目的产物，是浅黄色晶体。熔点200-202℃旋光率[α]20D＝124.1°(C＝1.00，DMSO)元素分析C19H22FN3O4·HCl·1/2H2O计算值C54.22H5.75N9.98测定值C54.40H5.87N9.70实施例347-[3(S)-氨基-4(S)-甲基-1-吡咯烷基]-1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸。盐酸化物的合成向20ml乙腈中加入2.00g1-环丙基-6，7-二氟-1，4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸，2.15g3(S)-[(叔丁氧羰基)]氨基]-4(S)-甲基吡咯烷和1.09gDBU，并将混合物在100℃时回流7小时。将反应液浓缩，并将剩余物溶于100ml氯仿中，用10%的柠檬酸水溶液、水和饱和盐水溶液按顺序洗涤，用无水芒硝干燥，然后浓缩。剩余物经硅胶柱提纯(洗脱溶剂，氯仿∶甲醇∶浓氨水＝20∶5∶1)，得到3.06g7-[3(S)-[(叔丁氧羰基)氨基]-4(S)-甲基-1-吡咯烷基]-1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸。将3.06g7-[3(S)-[(叔丁氧羰基)氨基]-4(S)-甲基-1-吡咯烷基]-1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸溶于5ml乙醇中，加入2ml盐酸/乙醇后，将混合物在50℃时搅拌15分钟。冷却后，向反应液中加入乙醚，过滤收集沉淀的晶体。经过滤收集的晶体用异丙醇-乙醇-乙醚的混合液重结晶，得到2.32g目的产物，是黄色粉末。熔点185-192℃(逐渐分解)旋光率[α]D20＝-92.3°(C＝1.04，DMSO)元素分析C19H22FN3O4·HCl·3/4H2O计算值C53.65H5.81N9.88测定值C53.81H6.20N9.30实施例357-[3(S)-氨基-4(R)-甲基-1-吡咯烷基]-1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸·盐酸化物的合成按照相似于实施例34的方法进行反应，用1.03g1-环丙基-6，7-二氟-1，4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸和0.89g3(R)-[(叔丁氧羰基)氨基]-4(R)-甲基吡咯烷得到0.63g目的产物。熔点175-184°(逐渐分解)旋光率[α]20D＝+85.1°(C＝1.07，DMSO)元素分析C19H22FN3O4·HCl·3/2H2O计算值C51.99H5.97N9.57测定值C52.15H5.97N8.63实施例367-[3(R)-氨基-4(S)-甲基-1-吡咯烷基]-1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸·盐酸化物的合成按照相似于实施例33的方法进行反应，用639mg1-环丙基-6，7-二氟-1，4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸和650mg3(R)-[(叔丁氧羰基)氨基]-4(S)-甲基吡咯烷得到350mg目的产物。熔点195-197℃旋光率[α]20D＝-126.9°(C＝1.10，DMSO)元素分析C19H22FN3O4·HCl·3/4H2O计算值C53.65H5.68N9.88测定值C53.77H5.55N9.88试验实施例1抗菌范围根据日本化学疗法学会(SocietyofChemotherapyinJapan)指定的方法进行抗菌试验。结果见表1。试验实施例2对全身感染的小鼠的治疗效果将感染细菌给小鼠腹膜内注射，每组用5只ICR鼠。一小时后，将药物按5个剂量分别口服一次，从以药物剂量为函数的小鼠存活率曲线测定出使50%的动物逃离死亡至治愈的剂量(ED50)。表2给出了结果。表2对全身感染的小鼠的治疗效果</tables>a)E.coliML4707被接种的细菌量，8.8×106CFU/鼠b)S.aureusSmith被接种的细菌量，4.8×106CFU/鼠权利要求1.通式[I]表示的具有旋光活性的8-甲氧基喹诺酮羧酸衍生物，它们的水合物和它们的盐(其中R1表示低级烷基，绝对构型是S-或R-构型)。2.一种制备式[Ⅰ]表示的具有旋光活性的8-甲氧基喹诺酮羧酸衍行物，它们的水合物和它们的盐的方法，(其中R1表示低级烷基，绝对构型是S-或R-构型)其特征在于使通式[Ⅱ]表示的化合物(其中R4表示氢原子或低级烷基)与通式[Ⅲ]表示的化合物缩合，(其中R1定义如上，R2和R3各自分别表示氢原子或氨基保护基，或连起来表示一个保护基)，必要时，除去氨基保护基和/或将羧酸酯水解。3.一种含有至少一种权利要求1的化合物作为活性成分的抗菌剂。4.通式[Ⅳ]表示的具有旋光活性的吡咯烷衍生物(其中R1表示低级烷基，R2和R3各自分别表示氢原子或氨基保护基，或连起来表示一个保护基)，它们是随意选自3-位取代基是S-或R-构型及4-位取代基是S-或R-构型的衍生物，和它们的盐。5.通式[Ⅴ]表示的具有旋光活性的吡咯浣衍生物(其中R5表示苄基、二苯甲基、三苯甲基、对-甲氧基苄基、对-甲氧基苯基或1-苯乙基，R1表示低级烷基，X表示氨基、被保护的氨基、羟基、被保护的羟基、对-甲苯磺酰氧基、甲磺酰氧基、叠氮基或卤素原子)，它们是随意选自3-位取代基是S-或R-构型以及4-位取代基是S-或R-构型的衍生物，和它们的盐。6.通式[Ⅵ]表示的具有旋光活性的丁烷衍生物(其中Y表示被保护的氨基、羟基、被保护的羟基或卤素原子，Z表示羟基、对-甲苯磺酰氧基、甲磺酰氧基或卤素原子，R1表示低级烷基)它们是随意选自2-位取代基是S-或R-构型以及3-位取代基是S-或R-构型的衍生物。7.一种合成通式[Ⅳ]化合物的方法，其特征在于将通式Ⅶ]中的羟基转化成活性衍生物[Ⅶ]，令其与通式[Ⅷ]的伯胺反应，生成吡咯衍生物[Ⅸ]然后除去环上氯原子的保护基(其中R、R1、R2、R3和Z定义如上，[Ⅶ]和[Ⅶ′]是随意选自2-位和3-位取代基是S-或R-构型的具有旋光活性的化合物，[Ⅸ]和[Ⅳ]是那些随意选自3-位和4-位取代基是S-或R-构型的具有旋光活性的化合物)。8.一种合成通式[Ⅳ]化合物的方法，其特征在于将通式[Ⅹ]中的羟基转化成活性衍生物[Ⅹ′]，令其与金属叠氮化物或叔铵叠氮化物反应，生成空间反转的化合物[Ⅺ]。将它们还原得到[Ⅻ]，引入氨基保护基得到[Ⅸ]，然后除去环上氮原子的保护基。(其中R1、R2、R3、R5和Z定义如上，且[Ⅳ]、[Ⅸ]、[Ⅹ]、[Ⅹ′]、[Ⅺ]和[Ⅻ]是随意选自3-位和4-位取代基是S-或R-构型的具有旋光活性的化合物)。9.一种合成通式[Ⅳ]化合物的方法，其特征在于通过还原或氧化作用选择性除去通式[Ⅸ]的环上氮原子的保护基。全文摘要本发明涉及一些抗菌的通式(I)表示的具有旋光活性的8-甲氧基喹诺酮羧酸衍生物，它们的水合物和它们的盐，它们的制备方法以及它们的具有旋光活性的中间体(其中R文档编号C07D207/14GK1054980SQ9110154公开日1991年10月2日申请日期1991年2月18日优先权日1990年2月19日发明者朝北奈由和,福田保路,福田秀行申请人:杏林制药株式会社

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