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2021-02-02 13:02:30|
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起点商标网 专利名称：新型野尻霉素衍生物的制备方法
技术领域：
本发明涉及1-脱氧野尻霉素的新型衍生物、其制备方法、及其在治疗糖尿病中的应用、和在抗肿瘤病毒，特别是治疗爱滋病(AIDS)中的应用。
更具体地说，本发明涉及结构式Ⅰ的1-脱氧野尻霉素衍生物、其异构体、及其药物许可盐，式中
Q为C1-7亚烷基、(CH2)mCH＝CH(CH2)n、(CH2)mC≡C(CH2)n、(CH2)mCH＝C＝CH(CH2)n、(CH2)p亚苯基、(CH2)m环亚戊烯基、(CH2)m环亚己烯基、(CH2)pT，其中的T，连同与之相连的硅原子形成一种5-6个原子的环硅烷，该环硅烷可以有，也可以没有双键，m为1、2或3，n为0、1或2，p为0、1、2、3或4，R1为C1-7烷基、C1-7烷氧基、单或多羟基C1-6烷基、单或多烷氧基C1-6烷基、氯代C1-6烷基，R2与R3为C1-10烷基、(CH2)p-X，Y-取代的苯基、其中X与Y各为H、OH、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、CF3、CN、NO2、SH或-S-C1-6烷基，当Q为(CH2)pT时，R1、R2、R3中的一个可删去。
在本发明中使用的Q是结构式Ⅰ中的一个“二价部分”，它把1-脱氧野尻霉素和与Q相连的硅原子桥连起来。在本发明的所有情况下，这个Q部分总是直接连在1-脱氧野尻霉素的N原子上。C1-7的亚烷基部分为直链、支链和环化的饱和低级脂族烃，包括如来源于下列烷基的这类亚烷基部分，它们是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、环丙基、戊基、己基、环己基、环己甲基、最好是正丁基、正丙基、甲基或乙基〔由此自然生成如(-CH2-)、(-CH2-CH2-)、(-CH2CH2CH2-)、(-CH2-(C6H10-)等亚烷基部分，后者式中的硅最好连在环己基部分的间位上〕。(CH2)mCH＝CH(CH2)n部分最好以反式构型存在，最好是m为1，n为0。(CH2)m环亚戊烯和环亚己烯部分最好在与硅相连的碳原子上有不饱和性〔例如
或
〕。
最好，(CH2)p亚苯基部分中，p为1或2，而--SiR1R2R3部分连在苯基的3位上。优先选用的(CH2)pT
当R1为C1-7烷基或C1-7烷氧基时，优先选用的是甲基、乙基、甲氧基和乙氧基。当R1为C1-6的羟烷基时，优先选用羟甲基。当R1为C1-6的多羟烷基时，最好有1、2或3个羟基，每个都连在C1-6烷基的不同碳原子上，这时羟基的位置最好不是在直接与硅相连的碳原子上;在优先选用甲氧基的单与多烷氧基取代的C1-6烷基时，上述的设计思想也是适用的。(CH2)p-X、Y-取代的苯基，最好其中X和Y皆为H，或者其一为H另一为OH、Cl、甲基或甲氧基，或两者皆为OH、Cl、甲基或甲氧基。通常当Q基含有(CH2)m部分时最好m为1或2，而当Q含有(CH2)n部分时最好n为0或1。为了方便起见，结构式Ⅰ的
部分和
部分还将分别用-SiR1R2R3和-Q-Si-R1R2R3来表示。通常，反式异构体比顺式异构体优先选用。
结构式Ⅰ化合物的药物许可盐包括那些与无毒的有机酸或无机酸形成的盐类，例如盐酸、氢溴酸、磺酸、硫酸、磷酸、硝酸、马来酸、富马酸、苯甲酸、抗坏血酸、4，4′-亚甲基双〔3-羟基-2-萘甲酸〕、琥珀酸、甲磺酸、乙酸、丙酸、酒石酸、柠檬酸、乳酸、苹果酸、扁桃酸、肉桂酸、棕榈酸、衣康酸和苯磺酸等等。
通常制造本发明的化合物所用的化学反应和方法是技术上已知的，而对任何具体化合物的特定路线的选定原则也是本行业的人熟知和理解的。
通常本发明的化合物可根据下列反应流程A来制造。
反应流程A
式中Q-SiR1R2R3定义如上，R为H或Bz，Bz为苄基(一个优选的羟基保护基)，X′为卤代基、甲磺酸基或甲苯磺酸基。
使任意被护羟基的1-脱氧野尻霉素与过量(约3倍量)的专用X′-Q-SiR1R2R3反应物在有过量三乙胺(NEt3)的二甲基甲酰胺(DMF)中进行缩合反应来起动上列流程图A的合成。X′最好是碘化物。生成的化合物(3)最好用色谱法提纯，然后按已知的标准方法使羟基脱去保护。优先选用两种方法进行“脱护”一种是在甲醇中和Pd/c存在下用甲酸转移氢化(HCOOH/MeOH/Pd/C);一种是在合适溶剂(如乙醇)中用Pd/c催化氢化(Pd/C/乙醇溶剂)。当用转移氢化法时脱护产物(4)以带HCOO-阴离子的季铵盐形式存在，因而一定要中和。优选的中和剂是诸如Dowex AX-8之类的离子交换树脂。
当Q代表一个含有不饱和基的桥连部分时，2-、3-和6-位羟基最好不要“被护”。这是由于当Q含这种不饱和基在脱去苄基保护基时遇到的困难，除非使用特殊方法(例如优先选用Na/NH3法)。Q中所含的不饱和基例如有烯丙基、丙二烯基、炔基、环亚戊烯基、环亚己烯基或者不饱和(CH2)pT部分。当Q中不含上述不饱和基时，2-、3-和6-位最好带有苄基保护基，在“脱护”时就可使用前述的正常方法。苄基保护法还能获得更纯净的产物虽然没有必要，4位羟基也可带有保护基。
应该注意，上述涉及被护羟基所用的命名法是用于糖化学中的结构式Ⅰ所示的己糖醇的位次其中，羟甲基部分的羟基是在6位，别的β-羟基是在3位，两个α-羟基是在2和4位。在缩合反应前需要保护的是2-、3-和6-位羟基(4位羟基不需要保护)。当结构式Ⅰ的化合物作为哌啶衍生物来命名时，化合物(1和4)应该叫作2(β)-羟甲基-1-〔R1R2R3Si-Q〕-3α，4β，5α-哌啶三醇，因而结构式2和3中，哌啶的2-、4-和5-位的羟基应该用苄基来保护。
为了具体说明本发明化合物作为哌啶衍生物的命名法，下式化合物
应该叫作〔2R-(2β，3α，4β，5α〕-2-羟甲基-1-〔1-(3，3-二甲基-3-硅代-1-环己烯基)甲基-3，4 5-哌啶三醇。
1-脱氧野尻霉素的制备方法是，用Tetrahedron Letters，24，2125-2144，1968，中所述的方法使野尻霉素(5-氨基-5-脱氧-D-吡喃葡萄糖)还原。参考文献是欧洲专利申请EP-89 112284.8(1990年1月10日公开)，公开号0350012。其中也以具体实施例的形式公开了1-脱氧野尻霉素及其被护羟基类似物(2)的制备方法。
X-Q-SiR1R2R3反应物可以是已知的化合物，也可通过技术上已知的类似方法自行制备。
下列实施例具体说明本发明化合物的制备。
实施例1制备3-(三甲硅烷基)-1-丙醇，甲磺酸酯将甲磺酰氯(0.73ml，9mmol)逐滴加到3-(三甲硅烷基)-1-丙醇(1.2ml，7.56mmol)的20ml二氯甲烷溶液(冷却在0℃)中。45分钟搅拌后，使反应混合物在水与二氯甲烷之间进行分配，分离出有机相，减压蒸出溶剂，以定量的收率得到要求的粗制3-(三甲硅烷基)-1-丙醇，甲磺酸酯。
实施例2制备(3-碘丙基)三甲基硅烷先制备碘化镁的乙醚溶液将0.46g(19mmol)镁屑悬浮在40ml干乙醚中，再加入4.85g(19mmol)碘。把上述溶液28ml加入由粗制3-(三甲硅烷基)-1-丙醇，甲磺酸酯和10ml乙醚组成的溶液中。反应混合物在室温下搅拌3小时然后使之在乙醚和水之间进行分配，分离出有机相，再用硫代硫酸钠水溶液洗涤。蒸出溶剂后，得到1.6g无色液态(3-碘丙基)三甲基硅烷。
实施例3制备(3-溴丙基)三甲基硅烷把1.02ml(10.9mmol)三溴化磷置于20ml乙醚所得溶液加入被冷却(0℃，-10℃)的4g(30.2mmol)3-(三甲硅烷基)-1-丙醇和40ml干乙醚组成的溶液中。使反应混合物温度恢复到室温并回流15分钟。粗制反应混合物经球对球蒸馏后，分离出4.3g无色液态(3-溴丙基)三甲基硅烷。
实施例4制备4-(三甲硅烷基)-丁酸把3g(15.4mmol)(3-溴丙基)三甲基硅烷加3ml干乙醚的溶液加到含0.375g(15.4mmol)镁屑的乙醚中，溶液最终体积为40ml，经1小时回流后，使气体二氧化碳(3g，77mmol干冰)作泡状通过反应混合物。反应混合物于室温下搅拌2小时后，使之在氯化铵水溶液与乙醚之间进行分配。分离出有机相，再用1N盐酸酸化水相并用乙醚萃取。将醚相汇集一起并减压蒸出溶剂。最后用酸碱萃取法从起始的(3-溴丙基)三甲基硅烷的二聚物中分离出要求的4-(三甲硅烷基)-丁酸。得到0.62g无色液态3-(三甲硅烷基)-丁酸。
实施例5制备4-(三甲硅烷基)-1-丁醇把1.5ml(11.4mmol)1M甲硼烷二甲硫加到冷却(0℃)的0.61g(3.8mmol)4-(三甲硅烷基)-丁酸同20ml干四氢呋喃组成的溶液中。用标准方法(甲醇、四甲基乙二胺)和在硅胶上用9∶1的己烷和乙酸乙酯混合物洗提，进行气压液相色谱(flash Chromatography)分离纯化综合加工后，得到0.4g无色液态4-(三甲硅烷基)-1-丁醇。
实施例6制备4-(三甲硅烷基)-1-丁醇，甲磺酸酯由0.4g(2.53mmol)4-(三甲硅烷基)-1-丁醇，0.245ml(3.16mmol)甲磺酰氯和0.528ml(4.3mmol)三乙胺开始，用象制备3-(三甲硅烷基)-1-丙醇，甲磺酸酯的同样方法得到0.5g要求的4-(三甲硅烷基)-1-丁醇，甲磺酸酯。
实施例7制备4-(碘丁基)三甲基硅烷用象制备(3-碘丙基)三甲基硅烷所述的同样方法，由0.5g(2.53mmol)4-(三甲硅烷基)-1-丁醇，甲磺酸酯和12ml 0.34M碘化镁的乙醚溶液开始，分离出0.5g无色液态4-(碘丁基)三甲基硅烷。
实施例8制备(4-溴-2-丁炔基)三甲基硅烷将4-(三甲硅烷基)-2-丁炔醇〔J.Pernet，B.Randrianoelina，and L.Miginiac，Tetrahedron Letters，25，651，(1984)〕(10g，70mmol)溶于干乙醚(150ml)中，接着逐滴加入PBr3(2.2ml，23.3mmol)。然后避光回流混合物2.5小时。反应混合物先用水洗两次，用NaHCO3水溶液洗一次，再用水洗涤一次。有机层用Na2SO4干燥，减压蒸出溶剂，得到要求的溴化物(4-溴-2-丁炔基)三甲基硅烷(1.4g，97%)，不须提纯即可使用。
实施例9制备(4-溴-2-(E)丁炔基)三甲基硅烷将4-(三甲硅烷基)-2(E)-丁烯-1-醇〔H.Mastalerz，J.Org.Chem.，49，4094(1984)(10g，70mmol)溶于干乙醚(150ml)中，接着逐滴加入PBr3(2.2ml，23.3mmol)。然后避光回流混合物2.5小时。反应混合物先用水洗两次，用NaHCO3水溶液洗一次，再用水洗涤一次。有机层用Na2SO4干燥，减压蒸出溶剂，得到要求的溴化物(4-溴-2-(E)丁炔基)三甲基硅烷(1.4g，97%)，不须提纯即可使用。
实施例10制备二甲基(3-碘丙基)苯基硅烷将二甲基(3-氯丙基)苯基硅烷〔J.W.Wilt，W.K.Chwang，C.F.Dockus and N.M.Tomiuk，J.Am.Chem.Soc.，100，5534，(1978)〕(9g 48.8mmol)和NaI(29.5g，195mmol)在丙酮中回流24小时。过滤混合物并减压蒸出溶剂。将残余物溶于乙醚并用水洗涤。有机层用Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到浅黄色油状纯二甲基(3-碘丙基)苯基硅烷(12.5g，93%)实施例11制备苄基(碘甲基)二甲基硅烷将苄基(溴甲基)二甲基硅烷〔Colm，Earborn and Foad M.S.Malmond J.Organomet，Chem.，209，13(1981)〕(12g，0.05mmol)和NaI(45g，0.3mmol)在丙酮(500ml)中搅拌回流24小时。冷却反应混合物，过滤并减压蒸出溶剂。残余物溶于乙醚并用水洗涤。有机层用Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到浅黄色油状苄基(碘甲基)二甲基硅烷(13.7g，95%)。
实施例12制备叔丁基(碘甲基)二甲基硅烷将叔丁基(氯甲基)二甲基硅烷〔Makoto Kumada，Mitsuo Ishikawa，Sajiro Meada and Katsu-yata Ikura，J.Organometal.Chem.2，146，(1964)〕(16.4g，0.1mmol)和NaI(60g，0.4mmol)的丙酮(500ml)溶液在搅拌下回流24小时，冷却反应混合物、过滤和减压蒸出溶剂。残余物溶于乙醚并用水洗涤有机层用Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到浅黄色油状叔丁基(碘甲基)二甲基硅烷(20.9g，80%)。
实施例13制备5-叠氮基-3，6-二-O-苄基-5-脱氧-D-呋喃葡萄糖将叠氮化物5-叠氮基-3，6-二-O-苄基-5-脱氧-12-O-异亚丙基-α-D-呋喃葡萄糖苷〔U.G.Nayak and R.L.Whisler，J.Org.Chem.33，3582(1968)〕(15.02g，35.3mmol)在0℃溶于100ml 9∶1的三氟乙酸和水的混合物中。混合物在0℃搅拌2小时。室温下减压蒸出三氟乙酸，残余物用乙醚处理并用水洗涤，有机层用Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。在硅胶上，用1∶1的己烷和乙酸乙酯混合物洗提，进行气压液相色谱分离接着在己烷和乙酸乙酯的混合物中重结晶，得到要求的化合物5-叠氮基-3，6-二-O-苄基-5-脱氧-D-呋喃葡萄糖。
实施例14制备甲基5-叠氮基-3，6-二-O-苄基-5-脱氧-D-呋喃葡萄糖苷将甲醇(11ml)和三氟化硼乙醚配合物(1.5ml)加到5-叠氮基-3，6-二-O-苄基-5-D-呋喃葡萄糖(10.23g，26.5mmol)的二氯甲烷(170ml)溶液中。混合物于室温下搅拌24小时。反应混合物先用NaHCO3饱和水溶液，然后用盐水洗涤。有机层用Na2SO4干燥，过滤和减压浓缩。在硅胶上进行气压液相色谱分离，用1∶1己烷和乙酸乙酯混合物洗提，得到无色油状甲基5-叠氮基-3，6-二-O-苄基-5-脱氧-D-呋喃葡萄糖苷(9.15g，85%)。
实施例15制备甲基5-叠氮基-2，3，6-三-O-苄基-5-脱氧-D-呋喃葡萄糖苷在室温和氮气氛中将醇，甲基5-叠氮基-3，6-二-O-苄基-5-脱氧-D-呋喃葡糖苷(9.15g，22.9mmol)的四氢呋喃(50ml)溶液快速滴加到氢化钠(1.2g，27.5mmol，配成55%的矿物油液，此液事先要用戊烷洗涤3次)的无水四氢呋喃(200ml)悬浮液中。混合物于室温下搅拌3小时。混合物为黄色。然后加入n-Bu4N+I-(76mg，0.20mmol)继之以滴加苄基溴(3.30ml，27.5mmol)。混合物于室温下搅拌过夜。用饱和氯化铵水溶液水解后，减压蒸出四氢呋喃。残余物用水稀释并用乙醚萃取三次。有机相用Na2SO4干燥。过滤并减压蒸馏得-油状物。在硅胶上用20∶80的乙酸乙酯和己烷的混合物洗提，进行气压液相色谱分离得到要求的无色油状化合物甲基5-叠氮基-2，3，6-三-O-苄基-5-脱氧-D-呋喃葡糖苷(10.88克，97%)。
实施例16制备5-叠氮基-2，3，6-三-O-苄基-5-脱氧-D-呋喃葡萄糖将甲基5-叠氮基-2，3，6-三-O-苄基-5-脱氧-D-呋喃葡糖苷(10.8g，22.2mmol)在室温下溶于四氢呋喃(20ml)中。溶液冷却到-10℃接着滴加三氟乙酸(120ml)继之以添加水(20ml)。混合物在0℃搅拌24小时。混合物在不加热的情况下减压蒸发。残余物用乙醚处理并用水洗涤。有机层用Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。在硅胶上用20∶80的乙酸乙酯和己烷的混合物洗提，进行气压液相色谱分离，得到无色油状5-叠氮基-2，3，6-三-O-苄基-5-脱氧-D-呋喃葡糖(9.63g，90%)。
实施例17制备5-叠氮基-2，3，6-三-O-苄基-5-脱氧-D-葡糖酸-γ-内酯将琼斯试剂2M(11.5ml)滴加到乳醇5-叠氮基-2，3，6-三-O-苄基-5-脱氧-D-呋喃葡糖(9.36g，20mmol)的丙酮(240ml)溶液中(冷却到0℃)，直到呈橙色。用2-丙醇(0.5ml)破坏过量的琼斯试剂。混合物减压浓缩，残余物用水处理并用乙醚萃取。有机层用Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩以得到一油状产物。在硅胶上进行气压液相色谱分离，1∶9的乙酸乙酯和己烷混合物洗提，得到γ-内酯5-叠氮基-2，3，6-三-O-苄基-5-脱氧-D-葡糖酸-γ-内酯。
实施例18制备2，3，6-三-O-苄基-5-脱氧-D-葡糖酸-δ-内酰胺将Lindlar催化剂(1.7g)加到内酯5-叠氮基-2，3，6-三-O-苄基-5-脱氧-D-葡糖酸-γ-内酯(8.16g，17mmol)的乙醇(180ml)溶液中。混合物在常压下氢化24小时。过滤并减压蒸馏，所得的油状物在己烷和乙醚的混合物中结晶。得到白色晶态内酰胺2，3，6-三-O-苄基-5-脱氧-D-葡糖酸-δ-内酰胺(7.4g，96%)mp85-85.5℃。
实施例19制备2，3，6-三-O-苄基-1，5-二脱氧-1，5-亚氨基-D-己糖醇将10M甲硼烷的二甲硫溶液(0.58ml)在氮气氛和0℃下加到2，3，6-三-O-苄基-5-脱氧-D-葡糖酸-δ-内酰胺(实施例18中所述的化合物)(0.75g，1.6mmol)的干四氢呋喃(15ml)溶液中。混合物在0℃搅拌15分钟，室温搅拌30分钟，然后回流6小时，最后在室温搅拌过夜。混合物冷却到0℃，用甲醇破坏过量的甲硼烷并在室温搅拌1小时。反应混合物用气态盐酸处理并回流1小时。减压蒸出溶剂。残余物溶于乙酸乙酯并用NaHCO3饱和水溶液洗涤。有机层用Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得一油状物。在硅胶上用乙酸乙酯洗提，进行气压液相色谱分离，得到2，3，6-三-O-苄基-1，5-二脱氧-1，5-亚氨基-D-己糖醇，在甲醇中结晶(0.655g，90%);产物熔点mp.73-74℃。
实施例20制备1，5-二脱氧-1，5-｛〔4-(三甲硅烷基)-2-丁炔基〕亚氨基〕-D-己糖醇将1，5-二脱氧-1，5-亚氨基-D-己糖醇(0.5g，3.06mmol)和(4-溴-2-丁炔基)三甲基硅烷(0.943g，4.6mmol)溶于二甲基甲酰胺(15ml)(含水0.5ml)。加入三乙胺(0.85ml)。混合物在80℃加热24小时。减压蒸出溶剂，在硅胶上用8∶2的氯仿和甲醇洗提，进行气压液相色谱分离，得到固态无定形的1，5-二脱氧-1，5-｛〔4-(三甲硅烷基)-2-丁炔基〕亚氨基｝-D-己糖醇(0.24g，27%)。
实施例21制备1，5-二脱氧-1，5-｛〔4-(三甲硅烷基)-2(Z)-丁炔基〕亚氨基｝-D-己糖醇将1，5-二脱氧-1，5-｛〔4-(三甲硅烷基)-2-丁炔基〕亚氨基｝-D-己糖醇(0.1g，0.35mmol)溶于甲醇(5ml)并加入lindlar催化剂(25mg)。混合物在常压下氢化过夜。滤除催化剂且减压蒸出溶剂，得到固态无定形的1，5-二脱氧-1，5-｛〔4-(三甲硅烷基)-2-(Z)丁炔基〕亚氨基｝-D-己糖醇(0.09g，90%)。
实施例22制备1，5-二脱氧-1，5-｛〔4-(三甲硅烷基)-2(E)-丁炔基〕亚氨基｝-D-己糖醇将1，5-二脱氧-1，5-亚氨基-D-己糖醇(也叫1-脱氧野尻霉素)(0.5g，3.06mmol)和(4-溴-2-(E)丁炔基)三甲基硅烷(0.95g，4.6mmol)的二甲基甲酰胺(10ml)、水(0.5ml)和三乙胺(0.85ml)的混合物溶液在80℃加热24小时。减压蒸出溶剂。在硅胶上用8∶2的氯仿和甲醇混合物洗提，进行薄层色谱分离得到海绵状1，5-二脱氧-1，5-｛〔4-(三甲硅烷基)-2-(E)-丁炔基〕亚氨基｝-D-己糖醇(0.12g，14%)。
实施例23制备1，5-二脱氧-2，3，6-三-O-苄基-1，5-｛〔3-(二甲基苯基硅烷基〕亚氨基｝-D-己糖醇将1，5-二脱氧-2，3，6-三-O-苄基-1，5-亚氨基｝-D-己糖醇(0.433g，1mmol)和二甲基(3-碘丙基)-苯基硅烷(0.912g，3mmol)的二甲基甲酰胺(6ml)和三乙胺(0.42ml)的混合物溶液在80℃加热24小时。减压蒸出溶剂。残余物溶于乙酸乙酯，用水洗涤。有机层用Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得一油状物。在硅胶上用8∶2的己烷和乙酸乙酯混合物洗提，进行气压液相色谱分离，得到要求的无色油状产物1，5-二脱氧-2，3，6-三-O-苄基-1，5-｛〔3-(二甲基苯基硅烷基)-丙基〕亚氨基｝-D-己糖醇(0.493g，81%)。
实施例24制备1，5-二脱氧-1，5-｛〔3-(二甲基苯基硅烷基)丙基〕亚氨基｝-D-己糖醇将1，5-二脱氧-2，3，6-三-O-苄基-1，5-｛〔3-(二甲基苯基硅烷基)丙基〕亚氨基｝-D-己糖醇(0.45g，0.74mmol)溶于9∶1的甲醇和甲酸混合物(10ml)中，接着添加入Pd〔复盖在活性炭(0.45g)上，含量10%〕。混合物于室温搅拌过夜。用过滤法除去催化剂，减压蒸出溶剂。残余物溶于水并通过Amberlyst A260H
柱。减压蒸出水份并在硅胶上用8∶2的氯仿和甲醇混合物洗提，进行气压液相色谱分离，得到要求的固态无定形产物1，5-二脱氧-1，5-｛〔3-(二甲基苯基硅烷基)-丙基〕亚氨基｝-D-己糖醇(0.208g，83%)。
实施例25制备1，5-二脱氧-2，3，6-三-O-苄基-1，5-｛〔(苄基二甲基硅烷基)-甲基〕亚氨基｝-D-己糖醇将1，5-二脱氧-2，3，6-三-O-苄基-1，5-亚氨基-D-己糖醇(0.433g，1mmol)和苄基(碘甲基)二甲基硅烷(0.87g，3mmol)的二甲基甲酰胺(6ml)和三乙胺(0.42ml)的混合物溶液在80℃加热24小时。减压蒸出溶剂。残余物溶于乙酸乙酯，用水洗涤。有机层用Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得一油状物。在硅胶上用8∶2的己烷和乙酸乙酯混合物洗提，进行气压液相色谱分离，得到要求的无色油状产物1，5-二脱氧-2，3，6-三-O-苄基-1，5-｛〔苄基二甲硅烷基)甲基〕亚氨基｝-D-己糖醇(0.386g，65%)。
实施例26制备1，5-二脱氧-1，5-｛〔(苄基二甲硅烷基)甲基〕亚氨基｝-D-己糖醇将1，5-二脱氧-2，3，6-三-O-苄基-1，5-｛〔(苄基二甲硅烷基)甲基〕亚氨基｝-D-己糖醇(0.3g，0.5mmol)溶于9∶1的甲醇和甲酸混合物(10ml)中，并添加入Pd〔复盖在活性炭(0.3g)上，含量10%〕。混合物于室温搅拌过夜。滤出催化剂。减压蒸出溶剂。残余物溶于水并通过Amberlyst A26 OH 柱。减压蒸出水分并在硅胶上用8∶2的氯仿和甲醇混合物洗提，进行气压液相色谱分离，得到要求的固态无定形产物1，5-二脱氧-1，5-｛〔(苄基二甲硅烷基)-甲基〕亚氨基｝-D-己糖醇(0.09g，55%)。
实施例27制备1，5-二脱氧-2，3，6-三-O-苄基-1，5-｛〔(叔丁基二甲硅烷基)-甲基〕亚氨基｝-D-己糖醇将1，5-二脱氧-2，3，6-三-O-苄基-1，5-亚氨基-D-己糖醇(0.433g，1mmol)和叔丁基(碘甲基)二甲硅烷(0.77g，3mmol)的二甲基甲酰胺(6ml)和三乙胺(0.42ml)的混合物溶液在80℃加热24小时。减压蒸出溶剂。残余物溶于乙酸乙酯，用水洗涤。有机层用NaSO4干燥，过滤并减压浓缩，得一油状物。在硅胶上用8∶2的己烷和乙酸乙酯混合物洗提，进行气压液相色谱分离，得到要求的无色油状产物1，5-二脱氧-2，3，6-三-O-苄基-1，5-｛〔(叔丁基二甲硅烷基)甲基〕亚氨基｝-D-己糖醇(0.42g，75%)。
实施例28制备1，5-二脱氧-1，5-｛〔(叔丁基二甲硅烷基)甲基〕亚氨基｝-D-己糖醇将1，5-二脱氧-2，3，6-三-O-苄基-1，5-｛〔(叔丁基二甲硅烷基)甲基〕亚氨基｝-D-己糖醇(0.4g，0.72mmol)溶于9∶1的甲醇和甲酸的混合物(10ml)中，添加入Pd〔复盖在活性类(0.5g)上，含量10%〕。混合物于室温搅拌过夜。过滤除去催化剂。减压蒸出溶剂。残余物溶于水并通过Amberlyst A26 OH
柱。减压蒸出水分并在硅胶上用8∶2的氯仿和甲醇混合物洗提，进行气压液相色谱分离，得到要求的固态无定形产物1，5-二脱氧-1，5-｛〔(叔丁基二甲硅烷基)甲基〕亚氨基｝-D-己糖醇(0.127g，61%)。
实施例29制备1，5-二脱氧-2，3，6-三-O-苄基-1，5-｛〔(二甲基苯基硅烷基)甲基〕亚氨基｝-D-己糖醇将1，5-二脱氧-2，3，6-三-O-苄基-1，5-亚氨基-D-己糖醇(0.433g，1mmol)和苯基(碘甲基)二甲硅烷〔Chin-Tang Huang and Pao-JenWang，Hua Hsüeh Hsüeh Pao，25，341，(1959)〕(0.77g，3mmol)的二甲基甲酰胺(6ml)和三乙胺(0.42ml)的混合物溶液在80℃加热24小时。减压蒸出溶剂。残余物溶于乙酸乙酯中，用水洗涤。有机相用Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得一油状产物。在硅胶上用8∶2的己烷和乙酸乙酯混合物洗提，进行气压液相色谱分离，得到要求的无色油状产物1，5-二脱氧-2，3，6-三-O-苄基-1，5-｛〔(二甲基苯基硅烷基)-甲基〕亚氨基｝-D-己糖醇(0.37g，64%)。
实施例30制备1，5-二脱氧-1，5-｛〔(二甲基苯基硅烷基)甲基〕亚氨基｝-D-己糖醇将1，5-二脱氧-2，3，6-三-O-苄基-1，5-｛〔(二甲基苯基硅烷基)甲基〕亚氨基｝-D-己糖醇(0.35g，0.60mmol)溶于9∶1的甲醇和甲酸混合物(10ml)中，接着添加入Pd〔复盖在活性炭(0.35g)上，含量10%〕。混合物于室温搅拌过夜。滤出催化剂。减压蒸出溶剂。残余物溶于水并通过Amberlyst A26 OH
柱。减压蒸出水分并在硅胶上用8∶2的氯仿和甲醇洗提，进行气压液相色谱分离，得到要求的固态无定形产物1，5-二脱氧-1，5-｛〔(二甲基苯基硅烷基)甲基〕亚氨基｝-D-己糖醇(0.139g，75%)。
实施例31制备1，5-二脱氧-2，3，6-三-O-苄基-1，5-｛〔(三甲硅烷基)-甲基〕亚氨基｝-D-己糖醇将1，5-二脱氧-2，3，6-三-O-苄基-1，5-亚氨基-D-己糖醇(0.1g，0.24mmol)和(碘甲基)三甲基硅烷(0.45ml，3.1mmol)的二甲基甲酰胺(3ml)和三乙胺(0.44ml)混合物溶液在80℃加热24小时。减压蒸出溶剂。残余物溶于乙酸乙酯，用水洗涤。有机层用Na2SO4干燥，过滤和减压浓缩，得一油状物。在硅胶上用8∶2的己烷和乙酸乙酯混合物洗提，进行气压液相色谱分离，得到要求的无色油状产物1，5-二脱氧-2，3，6-三-O-苄基-1，5-｛〔(三甲硅烷基)甲基〕亚氨基｝-D-己糖醇(0.09g，75%)。
实施例32制备1，5-二脱氧-1，5-｛〔(三甲硅烷基)甲基〕亚氨基｝-D-己糖醇将1，5-二脱氧-2，3，6-三-O-苄基-1，5-｛〔(三甲硅烷基)甲基〕亚氨基｝-D-己糖醇(0.075g，0.14mmol)溶于9∶1的甲醇和甲酸混合物(12ml)中，接着添加入Pd〔复盖在活性炭(0.3g)上，含量10%)混合物于室温搅拌过夜。滤出催化剂。减压蒸出溶剂。残余物溶于水并用AG1-X8，20-50目，OH
型离子交换树脂中和。滤出树脂，冷冻干燥除去水分，得到要求的固态无定形产物1，5-二脱氧-1，5-｛〔(三甲硅烷基)甲基〕亚氨基｝-D-己糖醇(0.016g，45%)。
实施例33制备1，5-二脱氧-2，3，6-三-O-苄基-1，5-｛〔3-(三甲硅烷基)丙基〕亚氨基｝-D-己糖醇将1，5-二脱氧-2，3，6-三-O-苄基-1，5-亚氨基-D-己糖醇(0.34g，0.78mmol)和(3-碘丙基)三甲硅烷(0.57g，2.34mmol)的二甲基甲酰胺(5ml)和三乙胺(0.33ml)混合物溶液于室温搅拌24小时。减压蒸出溶剂。残余物溶于乙酸乙酯，用水洗涤。有机层用Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得一油状物。在硅胶上用8∶2的己烷和乙酸乙酯混合物洗提，进行气压液相色谱分离，得到要求的无色油状产物1，5-二脱氧-2，3，6-三-O-苄基-1，5-｛〔3-(三甲硅烷基)丙基〕亚氨基｝-D-己糖醇(0.405g，94%)。
实施例34制备1，5-二脱氧-1，5-｛〔3-(三甲硅烷基)丙基〕亚氨基｝-D-己糖醇将1，5-二脱氧-2，3，6-三-O-苄基-1，5-｛〔3-(三甲硅烷基)-丙基〕亚氨基｝-D-己糖醇(0.39克，0.7毫克分子)溶于甲醇和甲酸的9∶1混合物(30ml)中，添加入钯(复盖在2克活性炭上，含量10%)。混合物于室温下搅拌过夜，滤出催化剂。减压蒸出溶剂。残余物溶于水并用AGl-X8，20-50目的OH
型离子交换树脂中和。滤出树脂，冷冻干燥除去水分，得到要求的固态无定形产物1，5-二脱氧-1，5｛〔(三甲硅烷基)-丙基〕亚氨基｝-D-己糖醇(0.17克，85%)。
实施例35制备1，5-二脱氧-2，3，6-三-O-苄基-1，5-｛〔4-(三甲硅烷基)丁基〕亚氨基｝-D-己糖醇将1，5-二脱氧-2，3，-6-三-O-苄基-1，5-亚氨基-D-己糖醇(0.043g，0.1mmol)和(4-碘丁基)三甲硅烷(0.088g，0.3mmol)的二甲基甲酰胺(0.8ml)和三乙胺(0.04ml)混合物溶液于室温搅拌24小时。减压蒸出溶剂。残余物溶于乙酸乙酯，用水洗涤。有机层用Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得一油状物。在硅胶上用8∶2的己烷和乙酸乙酯混合物洗提，进行气压液相色谱分离，得到要求的无色油状产物1，5-二脱氧-2，3，6-三-O-苄基-1，5-｛〔4-(三甲硅烷基)丁基〕亚氨基｝-D-己糖醇(0.05g，90%)。
实施例36制备1，5-二脱氧-1，5-｛〔4-(三甲基硅烷基)丁基〕亚氨基｝-D-己糖醇将1，5-二脱氧-2，3，6-三-O-苄基-1，5-｛〔4-(三甲硅烷基)丁基〕亚氨基｝-D-己糖醇(0.05g，0.09mmol)溶于9∶1的甲醇和甲酸混合物(15ml)中，接着添加入Pd〔复盖在活性炭(0.2g)上，含量10%〕混合物于室温搅拌过夜。滤出催化剂。减压蒸出溶剂。残余物溶于水并用AG1-X8，20-50目，OH
型离子交换树脂中和。滤出树脂，冷冻干燥除去水分，得到固态无定形产物1，5-二脱氧-1，5-｛〔4-(三甲硅烷基)丁基〕亚氨基｝-D-己糖醇(0.02g，75%)。
实施例37制备1，5-二脱氧-1，5-亚氨基-D-己糖醇脱氧野尻霉素将2，3，6-三-O-苄基-1，5-二脱氧-1，5-亚氨基-D-己糖醇(0.2g，0.46mmol)在惰性气氛下溶于9∶1的甲醇和甲酸混合物(10ml)中，接着添加入Pd〔复盖在活性炭(0.4g)上，含量10%〕。混合物于室温搅拌过夜。滤出催化剂。减压蒸出溶剂。残余物溶于甲醇，接着通过Millex-SR 0.5μM膜过滤溶液。蒸出溶剂后所得的粘性固体再在乙醇中研磨成粉，得到要求的米色粉状产物1，5-二脱氧-1，5-亚氨基-D-己糖醇(60mg，80%)。
实施例38制备(E)-3-三甲硅烷基-2-丙烯-1-醇将2g(15.6mmol)1-三甲硅烷基-2-丙炔-1-醇的干乙醚(10ml)液滴加到用冰冷却的双(2-甲氧乙氧基)铝钠〔红铝.3.4M甲苯液，(7.3ml，25.1mmol)〕的干乙醚(10ml)溶液中。反应混合物在室温下再搅拌2.5小时并倾入用冰冷却的H2SO4(1N)乙醚混合物中。如有需要调节PH至微碱性，然后分出有机相，用乙醚再萃取水相。用Na2SO4干燥合并的有机相，过滤并减压浓缩，残余物在硅胶柱上用8∶2的己烷和乙酸乙酯混合物洗提，进行高速气压液相色谱分离，得到要求的无色液态产物(E)-3-三甲硅烷基-2-丙烯-1-醇(1.8g，90%)。
实施例39制备(E)-3-三甲硅烷基-2-丙烯-1-醇，甲磺酸酯将1.6ml(11.5mmol)三乙胺，0.74ml(9.6mmol)甲磺酰氯的干二氯甲烷(10ml)溶液顺序加到用冰冷却的1g(7.6mmol)(E)-3-三甲硅烷基-2-丙烯-1-醇的干二氯甲烷(20ml)溶液中。反应混合物然后再在室温下搅拌3小时并倾入水-二氯甲烷混合物中。分出有机相，用二氯甲烷再萃取水相。有机相合并并用NaHCO3洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，将所得的1.1克淡黄色液体再减压球对球蒸馏(水泵、炉温150-220℃)，得到要求的产物(E)-3-三甲硅烷基-2-丙烯-1-醇，甲磺酸酯(0.8g，50%)。
实施例40制备1，5-二脱氧-1，5-｛〔3-(三甲硅烷基)-2-丙烯基〕亚氨基｝-D-己糖醇将1，5-二脱氧-1，5-亚氨基-D-己糖醇(0.052g，0.32mmol)和(E)-3-三甲硅烷基-2-丙烯-1-醇，甲磺酸酯(0.133g，0.63mmol)的二甲基甲酰胺(2ml)和三乙胺(0.09ml，0.63mmol)混合物溶液在80℃加热20小时。减压蒸出溶剂，接着使残余物在硅胶柱上用9∶1到7∶3的二氯甲烷和乙醇混合物洗提，进行气压液相色谱分离，得到要求的白色粉状产物1，5-二脱氧-1，5-｛〔3-(三甲硅烷基)-2-丙烯基〕亚氨基｝-D-己糖醇(0.022g，35%)。
实施例41制备1-甲基-3-三甲硅烷基-苯将9.2g(50mmol)3-溴-甲苯和5.84g(50mmol)氯三甲基硅烷的干乙醚(100ml)混合物逐滴添加到含1.2g(50mmol)镁屑的乙醚(数ml)液中，加入一些碘晶体来起动反应。添加完毕后反应混合物回流20小时，然后倾入NH4Cl饱和水溶液(200ml)中。再用乙醚萃取水溶液，将醚萃取液合并，用Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得一淡黄色液体(4.4g)，在硅胶柱上用石油醚洗提，进行气压液相色谱分离，得到要求的无色液态产物1-甲基-3-三甲硅烷基苯(2.3g，30%)。
实施例42制备1-溴甲基-3-三甲硅烷基-苯在一定量的过氧化苯甲酰催化剂存在的情况下，使2.5g(15mmol)1-甲基-3-三甲硅烷基-苯和3.1g(16.5mmol)N-溴代琥珀酰亚胺的CCl4(80ml)混合物回流。当琥珀酰亚胺完全沉淀在表面后，趁热过滤混合物。减压蒸发滤液，所得残余物溶于盐水一氯仿混合物中。分出有机相，用Na2SO4干燥，过滤并蒸发，得一淡黄色液体(4g)。在硅胶上用石油醚洗提，进行气压液相色谱分离，得到要求的无色液态1-溴甲基-3-三甲硅烷基-苯(2g，60%)。
实施例43制备1，5-二脱氧-1，5-｛〔(3-三甲硅烷基-苯基)甲基〕亚氨基｝-D-己糖醇将1，5-二脱氧-1，5-亚氨基-D-己糖醇(0.128g，0.78mmol)和1-溴甲基-3-三甲硅烷基-苯(0.3g，1.23mmol)的二甲基甲酰胺(5ml)和三乙胺(0.17ml)的混合物溶液在100℃加热20小时。减压蒸出溶剂，残余物在硅胶柱上用9∶1至7∶3的二氯甲烷和乙醇混合物洗提，进行气压液相色谱分离，得到要求的白色粉状产物1，5-二脱氧-1，5-｛〔(3-三甲硅烷基-苯基)甲基〕亚氨基｝-D-己糖醇(0.1g，40%)。
实施例44制备1，5-二脱氧-1，5-｛〔3-(三甲硅烷基)丙基〕亚氨基｝-D-己糖醇阶段A将3-氯丙基三甲硅烷(5.0g，33mmol)和NaI(7.5g，50mmol)的丙酮(45ml)溶液在搅拌下加热回流16小时。溶液变成暗黄(碘)色并有白色沉淀(NaCl)。使所得混合物冷却到室温并滤除NaCl。用丙酮(3×5ml)洗涤NaCl。把洗涤液与滤液合并并浓缩(25℃/10Torr)留下一个两相混合物，将提浓物在乙酸乙酯(50ml)和水(25ml)之间进行分配。分出有机层，先后用10%焦亚硫酸钠水溶液(10ml)、水(20ml)洗涤，经MgSO4干燥并浓缩(250℃/10Torr)，得一淡黄色油状物(6.0g)。在抽气水泵的真空下，用6英寸维格罗分馏柱蒸馏粗油状物(以除去某些未反应的氯丙基三甲硅烷)，得到一无色油状物(4.2g，50%，b.p.72℃/10Torr)。
阶段B1，5-二脱氧-1，5-｛〔3-(三甲硅烷基)丙基〕亚氨基｝-D-己糖醇将1，5-二脱氧-1，5-亚氨基-D-己糖醇(0.50g 3.1mmol)，3-碘丙基三甲硅烷(1.1g，4.6mmol)和NaHCO3(0.38g，4.6mmol)的四氢噻吩砜(5ml)混合液在充分搅拌下于90℃加热3小时，然后冷却到室温。混合物用水(5ml)稀释，用1M HCl(5ml)酸化到pH＝2-3，接着在室温搅拌1小时。混合物用己烷(3×5ml)洗涤并用1M NaOH(3.2ml)调节到pH＝8，此时沉淀出粗产物。混合物用冰水浴冷却到5℃，过滤，滤饼用冰水(2×3ml)洗涤并空气干燥1小时，得一白色固体(0.64g)。将此固体溶于80℃的热水(12ml)中并冷却，得到要求的白色片状产物(0.56g，66%)。
催化复合糖类水解的酶，例如α-糖苷酶，把不能吸收的碳水化合物转化成可吸收的糖类。这类酶的快速作用，特别在摄取高含量碳水化合物之后，导致急性高血糖含量，在糖尿病患者中产生不良现象因而寻找一种能够排除由饮食不当所引起的高血糖症的化合物，已经是长期探求的目标。同样，在肥胖症患者中，控制高血糖含量，包括由碳水化合物催化所引起的随后转化成脂肪，已经激起人们探索一种能够排除有关饮食不当问题的化合物。“饮食不当”就是指与下列情况有关的饮食习惯过食、过饮、和未能保持平衡膳食，诸如碳水化合物的过量摄取之类的情况，使碳水化合物代谢成葡萄糖而导致肥胖症。
本发明的化合物有助于需要这种治疗的病人。本发明的化合物(Ⅰ)是有效和持久的α-糖苷酶的抑制剂，而且通过血清葡萄糖含量的标准实验室方法测定，证明本化合物可用于治疗因血清葡萄糖利用不足和/或生产过剩所引起的病象，而不致给穿过细胞膜的传送速度带来不利影响。因此本化合物可用于治疗糖尿病和肥胖症。
在实施本发明中，本发明化合物的有效剂量是在摄取能转化成可吸收葡萄糖的碳水化合物后要求降低的血清葡萄糖量(与对照标准比较)。治疗任何具体的糖尿病和肥胖症患者所需的具体剂量要取决于病人的身材、体型和年龄，以及病人的饮食习惯和病情的严重程度。所有这些因素都是值班诊断医生通常熟悉和重视的。一般说来，本化合物的口服剂量为0.01-2mg/kg体重(MPK)，优先选用的口服剂量为0.025-0.5MPK。本化合物最好以单一或多样的单位剂量(含有1mg-10mg)的形式在进餐时间口服。当然，治疗肥胖症时，给药期包括病症治疗以及适于保持病人要求体重的连续给药剂量计划。
下面还指出，本发明的化合物(Ⅰ)会对糖苷酶产生抑制效应。这对阐明糖蛋白尤其是HIV(gp120)糖蛋白的低聚糖侧链的最终结构是必不可少的。合适的分析法，例如，融合细胞形成，逆转录酶分析、免疫荧光试验和电子(electien)显微镜检查等都可用来评估对HIV病毒生长的影响和确定剂量计划。病毒感染病人的血清的免疫荧光检查也能证实抗病毒效应。在活疗与HIV相关的病象(例如AIDS)以及其它与肿瘤病毒糖蛋白有关的病象时，不同于治疗糖尿病和肥胖症，本发明的化合物可用非肠通的方法给药;具体剂量不超出上述治疗糖尿病和肥胖症的剂量范围。除只用本药物治疗爱滋病之外，本发明的化合物事实上还应用在同已知治疗爱滋病患者有效的化合物一起的联合疗法中。后一种化合物例如2，3-二脱氧胞苷、2，3-二脱氧腺嘌呤、干扰素、白细胞介素-2等等。
在实施本发明化合物最终用途医疗法时，最好把该化合物加到一个含药物载体附加剂的药物配方中。药物载体一词是指一已知的药物赋形剂，用于动物内服药物活性化合物的配制，在使用中基本上无毒、无过敏性。这种制剂可用已知方法制成片剂、胶囊剂、酏剂、糖浆乳剂、分散剂和可湿粉剂和泡腾粉剂。在制备要求的特殊类型制剂时，可含有合适的赋形剂。在标准的教科书，诸如Remington′s pharmaceutical Sciences，Mack Publishing Co.，Easton，PA.中可找到合适的药物载体和配制方法。
作为对大多数种类治疗剂适用，最好选用某些亚属基团和某些特定化合物。在本发明包括的化合物中，优先选用的亚属基团中的Q为C1-7亚烷基、(CH2)mCH＝CH(CH2)n、(CH2)p亚苯基、(CH2)m环亚戊烯基、(CH2)m环亚己烯基或(CH2)pT部分。优先选用的R1部分为C1-7烷基、苯基或羟烷基，优先选用的R2和R3部分为C1-10烷基、苯基或苄基。
下列结构式5的化合物为优先选用的特定化合物的示例
权利要求
1.一种结构式Ⅰ的化合物、其异构体、及其药物许可盐的制备方法
式中Q为C1-7亚烷基、(CH2)mCH=CH(CH2)n、(CH2)mC≡C(CH2)n、(CH2)mCH=C=CH(CH2)n、(CH2)p亚苯基、(CH2)m环亚戊烯基(CH2)m环亚己烯基、(CH2)pT，其中的T，连同与之相连的硅原子形成一种5-6个原子的环硅烷，该环硅烷可以有，也可以没有双键，m为1、2或3，n为0、1或2，p为0、1、2、3或4，R1为C1-7烷基、C1-7烷氧基、C1-6单或多羟烷基、C1-6单或多烷氧基烷基、C1-6氯代烷基，R2与R3为C1-10烷基、(CH2)p-X，Y-取代苯基、其中X与Y各为H、OH、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、CF3、CN、NO2、SH或-S-C1-6烷基，当Q为(CH2)pT时，R1、R2或R3中的一个可删去，该方法包括任意羟基保护的结构式Ⅱ化合物
(式中R为H或一种任意的保护基)与一种反应物X1-Q-siR1R2R3进行缩合反应，反应物式中X1为卤代基、甲磺酸基或甲苯磺酸基、随即使全部羟基脱护，如有必要，把脱护过程中生成的阴离子加以中和。
2.权利要求1的方法，其中Q为C1-7亚烷基。
3.权利要求2的方法，其中R1、R2和R3为C1-7烷基。
4.权利要求2的方法，其中C1-7烷基为甲基。
5.权利要求2的方法，其中R1为C1-7羟基化烷基。
6.权利要求1的方法，其中Q为(CH2)mCH＝CH(CH2)n。
7.权利要求6的方法，其中R1、R2和R3为C1-7低级烷基。
8.权利要求1的方法，其中Q为(CH2)pT。
9.权利要求8的方法，其中R1和R2为C1-7烷基而R3被删去。
10.权利要求9的方法，其中(CH2)pT的环硅烷不饱和。
11.权利要求1的方法，其中Q为-CH2-亚苯基，而R1R2和R3各为C1-7烷基。
12.权利要求1的方法，其中-Q-Si-R1R2R3为-CH2-Si-(CH3)3。
13.权利要求1的方法，其中-Q-Si-R1R2R3为-(CH2)3-Si(CH3)3。
14.权利要求1的方法，其中-Q-Si-R1R2R3为-(CH2)4-Si(CH3)3。
15.权利要求1的方法，其中-Q-Si-R1R2R3为-CH2Si(CH3)2C6H5。
16.权利要求1的方法，其中-Q-Si-R1R2R3为-CH2Si(CH3)2C2H5。
17.权利要求1的方法，其中-Q-Si-R1R2R3为-CH2Si(CH3)2C3H7。
18.权利要求1的方法，其中-Q-Si-R1R2R3为反式-CH2-CH＝CH-Si(CH3)3。
19.权利要求1的方法，其中-Q-Si-R1R2R3为-CH2-C6H4-间-Si(CH3)3。
20.权利要求1的方法，其中-Q-Si-R1R2R3为-(CH2)3-Si(CH3)2CH2OH。
21.权利要求1的方法，其中-Q-Si-R1R2R3为-(CH2)3-Si(CH3)2CH2CHOHCH2OH。
22.权利要求1的方法，其中-Q-Si-R1R2R3为
。
23.权利要求1的方法，其中-Q-Si-R1R2R3为
。
24.权利要求1的方法，其中-Q-Si-R1R2R3为
。
25.权利要求1的方法，其中所述化合物还含有药物许可载体。
全文摘要
本发明涉及1-脱氧野尻霉素的新型N-衍生物、其制备方法、及其在治疗糖尿病中的应用、和在抗肿瘤病毒，特别是治疗爱滋病(AIDS)中的应用。
文档编号C07F7/08GK1056104SQ9110264
公开日1991年11月13日 申请日期1991年4月26日 优先权日1990年4月27日
发明者布里基特·勒苏, 吉恩·博纳德·杜森帕, 查勒斯·丹宗 申请人:默里尔多药物公司
技术领域：
本发明涉及1-脱氧野尻霉素的新型衍生物、其制备方法、及其在治疗糖尿病中的应用、和在抗肿瘤病毒，特别是治疗爱滋病(AIDS)中的应用。
更具体地说，本发明涉及结构式Ⅰ的1-脱氧野尻霉素衍生物、其异构体、及其药物许可盐，式中
Q为C1-7亚烷基、(CH2)mCH＝CH(CH2)n、(CH2)mC≡C(CH2)n、(CH2)mCH＝C＝CH(CH2)n、(CH2)p亚苯基、(CH2)m环亚戊烯基、(CH2)m环亚己烯基、(CH2)pT，其中的T，连同与之相连的硅原子形成一种5-6个原子的环硅烷，该环硅烷可以有，也可以没有双键，m为1、2或3，n为0、1或2，p为0、1、2、3或4，R1为C1-7烷基、C1-7烷氧基、单或多羟基C1-6烷基、单或多烷氧基C1-6烷基、氯代C1-6烷基，R2与R3为C1-10烷基、(CH2)p-X，Y-取代的苯基、其中X与Y各为H、OH、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、CF3、CN、NO2、SH或-S-C1-6烷基，当Q为(CH2)pT时，R1、R2、R3中的一个可删去。
在本发明中使用的Q是结构式Ⅰ中的一个“二价部分”，它把1-脱氧野尻霉素和与Q相连的硅原子桥连起来。在本发明的所有情况下，这个Q部分总是直接连在1-脱氧野尻霉素的N原子上。C1-7的亚烷基部分为直链、支链和环化的饱和低级脂族烃，包括如来源于下列烷基的这类亚烷基部分，它们是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、环丙基、戊基、己基、环己基、环己甲基、最好是正丁基、正丙基、甲基或乙基〔由此自然生成如(-CH2-)、(-CH2-CH2-)、(-CH2CH2CH2-)、(-CH2-(C6H10-)等亚烷基部分，后者式中的硅最好连在环己基部分的间位上〕。(CH2)mCH＝CH(CH2)n部分最好以反式构型存在，最好是m为1，n为0。(CH2)m环亚戊烯和环亚己烯部分最好在与硅相连的碳原子上有不饱和性〔例如
或
〕。
最好，(CH2)p亚苯基部分中，p为1或2，而--SiR1R2R3部分连在苯基的3位上。优先选用的(CH2)pT
当R1为C1-7烷基或C1-7烷氧基时，优先选用的是甲基、乙基、甲氧基和乙氧基。当R1为C1-6的羟烷基时，优先选用羟甲基。当R1为C1-6的多羟烷基时，最好有1、2或3个羟基，每个都连在C1-6烷基的不同碳原子上，这时羟基的位置最好不是在直接与硅相连的碳原子上;在优先选用甲氧基的单与多烷氧基取代的C1-6烷基时，上述的设计思想也是适用的。(CH2)p-X、Y-取代的苯基，最好其中X和Y皆为H，或者其一为H另一为OH、Cl、甲基或甲氧基，或两者皆为OH、Cl、甲基或甲氧基。通常当Q基含有(CH2)m部分时最好m为1或2，而当Q含有(CH2)n部分时最好n为0或1。为了方便起见，结构式Ⅰ的
部分和
部分还将分别用-SiR1R2R3和-Q-Si-R1R2R3来表示。通常，反式异构体比顺式异构体优先选用。
结构式Ⅰ化合物的药物许可盐包括那些与无毒的有机酸或无机酸形成的盐类，例如盐酸、氢溴酸、磺酸、硫酸、磷酸、硝酸、马来酸、富马酸、苯甲酸、抗坏血酸、4，4′-亚甲基双〔3-羟基-2-萘甲酸〕、琥珀酸、甲磺酸、乙酸、丙酸、酒石酸、柠檬酸、乳酸、苹果酸、扁桃酸、肉桂酸、棕榈酸、衣康酸和苯磺酸等等。
通常制造本发明的化合物所用的化学反应和方法是技术上已知的，而对任何具体化合物的特定路线的选定原则也是本行业的人熟知和理解的。
通常本发明的化合物可根据下列反应流程A来制造。
反应流程A
式中Q-SiR1R2R3定义如上，R为H或Bz，Bz为苄基(一个优选的羟基保护基)，X′为卤代基、甲磺酸基或甲苯磺酸基。
使任意被护羟基的1-脱氧野尻霉素与过量(约3倍量)的专用X′-Q-SiR1R2R3反应物在有过量三乙胺(NEt3)的二甲基甲酰胺(DMF)中进行缩合反应来起动上列流程图A的合成。X′最好是碘化物。生成的化合物(3)最好用色谱法提纯，然后按已知的标准方法使羟基脱去保护。优先选用两种方法进行“脱护”一种是在甲醇中和Pd/c存在下用甲酸转移氢化(HCOOH/MeOH/Pd/C);一种是在合适溶剂(如乙醇)中用Pd/c催化氢化(Pd/C/乙醇溶剂)。当用转移氢化法时脱护产物(4)以带HCOO-阴离子的季铵盐形式存在，因而一定要中和。优选的中和剂是诸如Dowex AX-8之类的离子交换树脂。
当Q代表一个含有不饱和基的桥连部分时，2-、3-和6-位羟基最好不要“被护”。这是由于当Q含这种不饱和基在脱去苄基保护基时遇到的困难，除非使用特殊方法(例如优先选用Na/NH3法)。Q中所含的不饱和基例如有烯丙基、丙二烯基、炔基、环亚戊烯基、环亚己烯基或者不饱和(CH2)pT部分。当Q中不含上述不饱和基时，2-、3-和6-位最好带有苄基保护基，在“脱护”时就可使用前述的正常方法。苄基保护法还能获得更纯净的产物虽然没有必要，4位羟基也可带有保护基。
应该注意，上述涉及被护羟基所用的命名法是用于糖化学中的结构式Ⅰ所示的己糖醇的位次其中，羟甲基部分的羟基是在6位，别的β-羟基是在3位，两个α-羟基是在2和4位。在缩合反应前需要保护的是2-、3-和6-位羟基(4位羟基不需要保护)。当结构式Ⅰ的化合物作为哌啶衍生物来命名时，化合物(1和4)应该叫作2(β)-羟甲基-1-〔R1R2R3Si-Q〕-3α，4β，5α-哌啶三醇，因而结构式2和3中，哌啶的2-、4-和5-位的羟基应该用苄基来保护。
为了具体说明本发明化合物作为哌啶衍生物的命名法，下式化合物
应该叫作〔2R-(2β，3α，4β，5α〕-2-羟甲基-1-〔1-(3，3-二甲基-3-硅代-1-环己烯基)甲基-3，4 5-哌啶三醇。
1-脱氧野尻霉素的制备方法是，用Tetrahedron Letters，24，2125-2144，1968，中所述的方法使野尻霉素(5-氨基-5-脱氧-D-吡喃葡萄糖)还原。参考文献是欧洲专利申请EP-89 112284.8(1990年1月10日公开)，公开号0350012。其中也以具体实施例的形式公开了1-脱氧野尻霉素及其被护羟基类似物(2)的制备方法。
X-Q-SiR1R2R3反应物可以是已知的化合物，也可通过技术上已知的类似方法自行制备。
下列实施例具体说明本发明化合物的制备。
实施例1制备3-(三甲硅烷基)-1-丙醇，甲磺酸酯将甲磺酰氯(0.73ml，9mmol)逐滴加到3-(三甲硅烷基)-1-丙醇(1.2ml，7.56mmol)的20ml二氯甲烷溶液(冷却在0℃)中。45分钟搅拌后，使反应混合物在水与二氯甲烷之间进行分配，分离出有机相，减压蒸出溶剂，以定量的收率得到要求的粗制3-(三甲硅烷基)-1-丙醇，甲磺酸酯。
实施例2制备(3-碘丙基)三甲基硅烷先制备碘化镁的乙醚溶液将0.46g(19mmol)镁屑悬浮在40ml干乙醚中，再加入4.85g(19mmol)碘。把上述溶液28ml加入由粗制3-(三甲硅烷基)-1-丙醇，甲磺酸酯和10ml乙醚组成的溶液中。反应混合物在室温下搅拌3小时然后使之在乙醚和水之间进行分配，分离出有机相，再用硫代硫酸钠水溶液洗涤。蒸出溶剂后，得到1.6g无色液态(3-碘丙基)三甲基硅烷。
实施例3制备(3-溴丙基)三甲基硅烷把1.02ml(10.9mmol)三溴化磷置于20ml乙醚所得溶液加入被冷却(0℃，-10℃)的4g(30.2mmol)3-(三甲硅烷基)-1-丙醇和40ml干乙醚组成的溶液中。使反应混合物温度恢复到室温并回流15分钟。粗制反应混合物经球对球蒸馏后，分离出4.3g无色液态(3-溴丙基)三甲基硅烷。
实施例4制备4-(三甲硅烷基)-丁酸把3g(15.4mmol)(3-溴丙基)三甲基硅烷加3ml干乙醚的溶液加到含0.375g(15.4mmol)镁屑的乙醚中，溶液最终体积为40ml，经1小时回流后，使气体二氧化碳(3g，77mmol干冰)作泡状通过反应混合物。反应混合物于室温下搅拌2小时后，使之在氯化铵水溶液与乙醚之间进行分配。分离出有机相，再用1N盐酸酸化水相并用乙醚萃取。将醚相汇集一起并减压蒸出溶剂。最后用酸碱萃取法从起始的(3-溴丙基)三甲基硅烷的二聚物中分离出要求的4-(三甲硅烷基)-丁酸。得到0.62g无色液态3-(三甲硅烷基)-丁酸。
实施例5制备4-(三甲硅烷基)-1-丁醇把1.5ml(11.4mmol)1M甲硼烷二甲硫加到冷却(0℃)的0.61g(3.8mmol)4-(三甲硅烷基)-丁酸同20ml干四氢呋喃组成的溶液中。用标准方法(甲醇、四甲基乙二胺)和在硅胶上用9∶1的己烷和乙酸乙酯混合物洗提，进行气压液相色谱(flash Chromatography)分离纯化综合加工后，得到0.4g无色液态4-(三甲硅烷基)-1-丁醇。
实施例6制备4-(三甲硅烷基)-1-丁醇，甲磺酸酯由0.4g(2.53mmol)4-(三甲硅烷基)-1-丁醇，0.245ml(3.16mmol)甲磺酰氯和0.528ml(4.3mmol)三乙胺开始，用象制备3-(三甲硅烷基)-1-丙醇，甲磺酸酯的同样方法得到0.5g要求的4-(三甲硅烷基)-1-丁醇，甲磺酸酯。
实施例7制备4-(碘丁基)三甲基硅烷用象制备(3-碘丙基)三甲基硅烷所述的同样方法，由0.5g(2.53mmol)4-(三甲硅烷基)-1-丁醇，甲磺酸酯和12ml 0.34M碘化镁的乙醚溶液开始，分离出0.5g无色液态4-(碘丁基)三甲基硅烷。
实施例8制备(4-溴-2-丁炔基)三甲基硅烷将4-(三甲硅烷基)-2-丁炔醇〔J.Pernet，B.Randrianoelina，and L.Miginiac，Tetrahedron Letters，25，651，(1984)〕(10g，70mmol)溶于干乙醚(150ml)中，接着逐滴加入PBr3(2.2ml，23.3mmol)。然后避光回流混合物2.5小时。反应混合物先用水洗两次，用NaHCO3水溶液洗一次，再用水洗涤一次。有机层用Na2SO4干燥，减压蒸出溶剂，得到要求的溴化物(4-溴-2-丁炔基)三甲基硅烷(1.4g，97%)，不须提纯即可使用。
实施例9制备(4-溴-2-(E)丁炔基)三甲基硅烷将4-(三甲硅烷基)-2(E)-丁烯-1-醇〔H.Mastalerz，J.Org.Chem.，49，4094(1984)(10g，70mmol)溶于干乙醚(150ml)中，接着逐滴加入PBr3(2.2ml，23.3mmol)。然后避光回流混合物2.5小时。反应混合物先用水洗两次，用NaHCO3水溶液洗一次，再用水洗涤一次。有机层用Na2SO4干燥，减压蒸出溶剂，得到要求的溴化物(4-溴-2-(E)丁炔基)三甲基硅烷(1.4g，97%)，不须提纯即可使用。
实施例10制备二甲基(3-碘丙基)苯基硅烷将二甲基(3-氯丙基)苯基硅烷〔J.W.Wilt，W.K.Chwang，C.F.Dockus and N.M.Tomiuk，J.Am.Chem.Soc.，100，5534，(1978)〕(9g 48.8mmol)和NaI(29.5g，195mmol)在丙酮中回流24小时。过滤混合物并减压蒸出溶剂。将残余物溶于乙醚并用水洗涤。有机层用Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到浅黄色油状纯二甲基(3-碘丙基)苯基硅烷(12.5g，93%)实施例11制备苄基(碘甲基)二甲基硅烷将苄基(溴甲基)二甲基硅烷〔Colm，Earborn and Foad M.S.Malmond J.Organomet，Chem.，209，13(1981)〕(12g，0.05mmol)和NaI(45g，0.3mmol)在丙酮(500ml)中搅拌回流24小时。冷却反应混合物，过滤并减压蒸出溶剂。残余物溶于乙醚并用水洗涤。有机层用Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到浅黄色油状苄基(碘甲基)二甲基硅烷(13.7g，95%)。
实施例12制备叔丁基(碘甲基)二甲基硅烷将叔丁基(氯甲基)二甲基硅烷〔Makoto Kumada，Mitsuo Ishikawa，Sajiro Meada and Katsu-yata Ikura，J.Organometal.Chem.2，146，(1964)〕(16.4g，0.1mmol)和NaI(60g，0.4mmol)的丙酮(500ml)溶液在搅拌下回流24小时，冷却反应混合物、过滤和减压蒸出溶剂。残余物溶于乙醚并用水洗涤有机层用Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到浅黄色油状叔丁基(碘甲基)二甲基硅烷(20.9g，80%)。
实施例13制备5-叠氮基-3，6-二-O-苄基-5-脱氧-D-呋喃葡萄糖将叠氮化物5-叠氮基-3，6-二-O-苄基-5-脱氧-12-O-异亚丙基-α-D-呋喃葡萄糖苷〔U.G.Nayak and R.L.Whisler，J.Org.Chem.33，3582(1968)〕(15.02g，35.3mmol)在0℃溶于100ml 9∶1的三氟乙酸和水的混合物中。混合物在0℃搅拌2小时。室温下减压蒸出三氟乙酸，残余物用乙醚处理并用水洗涤，有机层用Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。在硅胶上，用1∶1的己烷和乙酸乙酯混合物洗提，进行气压液相色谱分离接着在己烷和乙酸乙酯的混合物中重结晶，得到要求的化合物5-叠氮基-3，6-二-O-苄基-5-脱氧-D-呋喃葡萄糖。
实施例14制备甲基5-叠氮基-3，6-二-O-苄基-5-脱氧-D-呋喃葡萄糖苷将甲醇(11ml)和三氟化硼乙醚配合物(1.5ml)加到5-叠氮基-3，6-二-O-苄基-5-D-呋喃葡萄糖(10.23g，26.5mmol)的二氯甲烷(170ml)溶液中。混合物于室温下搅拌24小时。反应混合物先用NaHCO3饱和水溶液，然后用盐水洗涤。有机层用Na2SO4干燥，过滤和减压浓缩。在硅胶上进行气压液相色谱分离，用1∶1己烷和乙酸乙酯混合物洗提，得到无色油状甲基5-叠氮基-3，6-二-O-苄基-5-脱氧-D-呋喃葡萄糖苷(9.15g，85%)。
实施例15制备甲基5-叠氮基-2，3，6-三-O-苄基-5-脱氧-D-呋喃葡萄糖苷在室温和氮气氛中将醇，甲基5-叠氮基-3，6-二-O-苄基-5-脱氧-D-呋喃葡糖苷(9.15g，22.9mmol)的四氢呋喃(50ml)溶液快速滴加到氢化钠(1.2g，27.5mmol，配成55%的矿物油液，此液事先要用戊烷洗涤3次)的无水四氢呋喃(200ml)悬浮液中。混合物于室温下搅拌3小时。混合物为黄色。然后加入n-Bu4N+I-(76mg，0.20mmol)继之以滴加苄基溴(3.30ml，27.5mmol)。混合物于室温下搅拌过夜。用饱和氯化铵水溶液水解后，减压蒸出四氢呋喃。残余物用水稀释并用乙醚萃取三次。有机相用Na2SO4干燥。过滤并减压蒸馏得-油状物。在硅胶上用20∶80的乙酸乙酯和己烷的混合物洗提，进行气压液相色谱分离得到要求的无色油状化合物甲基5-叠氮基-2，3，6-三-O-苄基-5-脱氧-D-呋喃葡糖苷(10.88克，97%)。
实施例16制备5-叠氮基-2，3，6-三-O-苄基-5-脱氧-D-呋喃葡萄糖将甲基5-叠氮基-2，3，6-三-O-苄基-5-脱氧-D-呋喃葡糖苷(10.8g，22.2mmol)在室温下溶于四氢呋喃(20ml)中。溶液冷却到-10℃接着滴加三氟乙酸(120ml)继之以添加水(20ml)。混合物在0℃搅拌24小时。混合物在不加热的情况下减压蒸发。残余物用乙醚处理并用水洗涤。有机层用Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。在硅胶上用20∶80的乙酸乙酯和己烷的混合物洗提，进行气压液相色谱分离，得到无色油状5-叠氮基-2，3，6-三-O-苄基-5-脱氧-D-呋喃葡糖(9.63g，90%)。
实施例17制备5-叠氮基-2，3，6-三-O-苄基-5-脱氧-D-葡糖酸-γ-内酯将琼斯试剂2M(11.5ml)滴加到乳醇5-叠氮基-2，3，6-三-O-苄基-5-脱氧-D-呋喃葡糖(9.36g，20mmol)的丙酮(240ml)溶液中(冷却到0℃)，直到呈橙色。用2-丙醇(0.5ml)破坏过量的琼斯试剂。混合物减压浓缩，残余物用水处理并用乙醚萃取。有机层用Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩以得到一油状产物。在硅胶上进行气压液相色谱分离，1∶9的乙酸乙酯和己烷混合物洗提，得到γ-内酯5-叠氮基-2，3，6-三-O-苄基-5-脱氧-D-葡糖酸-γ-内酯。
实施例18制备2，3，6-三-O-苄基-5-脱氧-D-葡糖酸-δ-内酰胺将Lindlar催化剂(1.7g)加到内酯5-叠氮基-2，3，6-三-O-苄基-5-脱氧-D-葡糖酸-γ-内酯(8.16g，17mmol)的乙醇(180ml)溶液中。混合物在常压下氢化24小时。过滤并减压蒸馏，所得的油状物在己烷和乙醚的混合物中结晶。得到白色晶态内酰胺2，3，6-三-O-苄基-5-脱氧-D-葡糖酸-δ-内酰胺(7.4g，96%)mp85-85.5℃。
实施例19制备2，3，6-三-O-苄基-1，5-二脱氧-1，5-亚氨基-D-己糖醇将10M甲硼烷的二甲硫溶液(0.58ml)在氮气氛和0℃下加到2，3，6-三-O-苄基-5-脱氧-D-葡糖酸-δ-内酰胺(实施例18中所述的化合物)(0.75g，1.6mmol)的干四氢呋喃(15ml)溶液中。混合物在0℃搅拌15分钟，室温搅拌30分钟，然后回流6小时，最后在室温搅拌过夜。混合物冷却到0℃，用甲醇破坏过量的甲硼烷并在室温搅拌1小时。反应混合物用气态盐酸处理并回流1小时。减压蒸出溶剂。残余物溶于乙酸乙酯并用NaHCO3饱和水溶液洗涤。有机层用Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得一油状物。在硅胶上用乙酸乙酯洗提，进行气压液相色谱分离，得到2，3，6-三-O-苄基-1，5-二脱氧-1，5-亚氨基-D-己糖醇，在甲醇中结晶(0.655g，90%);产物熔点mp.73-74℃。
实施例20制备1，5-二脱氧-1，5-｛〔4-(三甲硅烷基)-2-丁炔基〕亚氨基〕-D-己糖醇将1，5-二脱氧-1，5-亚氨基-D-己糖醇(0.5g，3.06mmol)和(4-溴-2-丁炔基)三甲基硅烷(0.943g，4.6mmol)溶于二甲基甲酰胺(15ml)(含水0.5ml)。加入三乙胺(0.85ml)。混合物在80℃加热24小时。减压蒸出溶剂，在硅胶上用8∶2的氯仿和甲醇洗提，进行气压液相色谱分离，得到固态无定形的1，5-二脱氧-1，5-｛〔4-(三甲硅烷基)-2-丁炔基〕亚氨基｝-D-己糖醇(0.24g，27%)。
实施例21制备1，5-二脱氧-1，5-｛〔4-(三甲硅烷基)-2(Z)-丁炔基〕亚氨基｝-D-己糖醇将1，5-二脱氧-1，5-｛〔4-(三甲硅烷基)-2-丁炔基〕亚氨基｝-D-己糖醇(0.1g，0.35mmol)溶于甲醇(5ml)并加入lindlar催化剂(25mg)。混合物在常压下氢化过夜。滤除催化剂且减压蒸出溶剂，得到固态无定形的1，5-二脱氧-1，5-｛〔4-(三甲硅烷基)-2-(Z)丁炔基〕亚氨基｝-D-己糖醇(0.09g，90%)。
实施例22制备1，5-二脱氧-1，5-｛〔4-(三甲硅烷基)-2(E)-丁炔基〕亚氨基｝-D-己糖醇将1，5-二脱氧-1，5-亚氨基-D-己糖醇(也叫1-脱氧野尻霉素)(0.5g，3.06mmol)和(4-溴-2-(E)丁炔基)三甲基硅烷(0.95g，4.6mmol)的二甲基甲酰胺(10ml)、水(0.5ml)和三乙胺(0.85ml)的混合物溶液在80℃加热24小时。减压蒸出溶剂。在硅胶上用8∶2的氯仿和甲醇混合物洗提，进行薄层色谱分离得到海绵状1，5-二脱氧-1，5-｛〔4-(三甲硅烷基)-2-(E)-丁炔基〕亚氨基｝-D-己糖醇(0.12g，14%)。
实施例23制备1，5-二脱氧-2，3，6-三-O-苄基-1，5-｛〔3-(二甲基苯基硅烷基〕亚氨基｝-D-己糖醇将1，5-二脱氧-2，3，6-三-O-苄基-1，5-亚氨基｝-D-己糖醇(0.433g，1mmol)和二甲基(3-碘丙基)-苯基硅烷(0.912g，3mmol)的二甲基甲酰胺(6ml)和三乙胺(0.42ml)的混合物溶液在80℃加热24小时。减压蒸出溶剂。残余物溶于乙酸乙酯，用水洗涤。有机层用Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得一油状物。在硅胶上用8∶2的己烷和乙酸乙酯混合物洗提，进行气压液相色谱分离，得到要求的无色油状产物1，5-二脱氧-2，3，6-三-O-苄基-1，5-｛〔3-(二甲基苯基硅烷基)-丙基〕亚氨基｝-D-己糖醇(0.493g，81%)。
实施例24制备1，5-二脱氧-1，5-｛〔3-(二甲基苯基硅烷基)丙基〕亚氨基｝-D-己糖醇将1，5-二脱氧-2，3，6-三-O-苄基-1，5-｛〔3-(二甲基苯基硅烷基)丙基〕亚氨基｝-D-己糖醇(0.45g，0.74mmol)溶于9∶1的甲醇和甲酸混合物(10ml)中，接着添加入Pd〔复盖在活性炭(0.45g)上，含量10%〕。混合物于室温搅拌过夜。用过滤法除去催化剂，减压蒸出溶剂。残余物溶于水并通过Amberlyst A260H
柱。减压蒸出水份并在硅胶上用8∶2的氯仿和甲醇混合物洗提，进行气压液相色谱分离，得到要求的固态无定形产物1，5-二脱氧-1，5-｛〔3-(二甲基苯基硅烷基)-丙基〕亚氨基｝-D-己糖醇(0.208g，83%)。
实施例25制备1，5-二脱氧-2，3，6-三-O-苄基-1，5-｛〔(苄基二甲基硅烷基)-甲基〕亚氨基｝-D-己糖醇将1，5-二脱氧-2，3，6-三-O-苄基-1，5-亚氨基-D-己糖醇(0.433g，1mmol)和苄基(碘甲基)二甲基硅烷(0.87g，3mmol)的二甲基甲酰胺(6ml)和三乙胺(0.42ml)的混合物溶液在80℃加热24小时。减压蒸出溶剂。残余物溶于乙酸乙酯，用水洗涤。有机层用Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得一油状物。在硅胶上用8∶2的己烷和乙酸乙酯混合物洗提，进行气压液相色谱分离，得到要求的无色油状产物1，5-二脱氧-2，3，6-三-O-苄基-1，5-｛〔苄基二甲硅烷基)甲基〕亚氨基｝-D-己糖醇(0.386g，65%)。
实施例26制备1，5-二脱氧-1，5-｛〔(苄基二甲硅烷基)甲基〕亚氨基｝-D-己糖醇将1，5-二脱氧-2，3，6-三-O-苄基-1，5-｛〔(苄基二甲硅烷基)甲基〕亚氨基｝-D-己糖醇(0.3g，0.5mmol)溶于9∶1的甲醇和甲酸混合物(10ml)中，并添加入Pd〔复盖在活性炭(0.3g)上，含量10%〕。混合物于室温搅拌过夜。滤出催化剂。减压蒸出溶剂。残余物溶于水并通过Amberlyst A26 OH 柱。减压蒸出水分并在硅胶上用8∶2的氯仿和甲醇混合物洗提，进行气压液相色谱分离，得到要求的固态无定形产物1，5-二脱氧-1，5-｛〔(苄基二甲硅烷基)-甲基〕亚氨基｝-D-己糖醇(0.09g，55%)。
实施例27制备1，5-二脱氧-2，3，6-三-O-苄基-1，5-｛〔(叔丁基二甲硅烷基)-甲基〕亚氨基｝-D-己糖醇将1，5-二脱氧-2，3，6-三-O-苄基-1，5-亚氨基-D-己糖醇(0.433g，1mmol)和叔丁基(碘甲基)二甲硅烷(0.77g，3mmol)的二甲基甲酰胺(6ml)和三乙胺(0.42ml)的混合物溶液在80℃加热24小时。减压蒸出溶剂。残余物溶于乙酸乙酯，用水洗涤。有机层用NaSO4干燥，过滤并减压浓缩，得一油状物。在硅胶上用8∶2的己烷和乙酸乙酯混合物洗提，进行气压液相色谱分离，得到要求的无色油状产物1，5-二脱氧-2，3，6-三-O-苄基-1，5-｛〔(叔丁基二甲硅烷基)甲基〕亚氨基｝-D-己糖醇(0.42g，75%)。
实施例28制备1，5-二脱氧-1，5-｛〔(叔丁基二甲硅烷基)甲基〕亚氨基｝-D-己糖醇将1，5-二脱氧-2，3，6-三-O-苄基-1，5-｛〔(叔丁基二甲硅烷基)甲基〕亚氨基｝-D-己糖醇(0.4g，0.72mmol)溶于9∶1的甲醇和甲酸的混合物(10ml)中，添加入Pd〔复盖在活性类(0.5g)上，含量10%〕。混合物于室温搅拌过夜。过滤除去催化剂。减压蒸出溶剂。残余物溶于水并通过Amberlyst A26 OH
柱。减压蒸出水分并在硅胶上用8∶2的氯仿和甲醇混合物洗提，进行气压液相色谱分离，得到要求的固态无定形产物1，5-二脱氧-1，5-｛〔(叔丁基二甲硅烷基)甲基〕亚氨基｝-D-己糖醇(0.127g，61%)。
实施例29制备1，5-二脱氧-2，3，6-三-O-苄基-1，5-｛〔(二甲基苯基硅烷基)甲基〕亚氨基｝-D-己糖醇将1，5-二脱氧-2，3，6-三-O-苄基-1，5-亚氨基-D-己糖醇(0.433g，1mmol)和苯基(碘甲基)二甲硅烷〔Chin-Tang Huang and Pao-JenWang，Hua Hsüeh Hsüeh Pao，25，341，(1959)〕(0.77g，3mmol)的二甲基甲酰胺(6ml)和三乙胺(0.42ml)的混合物溶液在80℃加热24小时。减压蒸出溶剂。残余物溶于乙酸乙酯中，用水洗涤。有机相用Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得一油状产物。在硅胶上用8∶2的己烷和乙酸乙酯混合物洗提，进行气压液相色谱分离，得到要求的无色油状产物1，5-二脱氧-2，3，6-三-O-苄基-1，5-｛〔(二甲基苯基硅烷基)-甲基〕亚氨基｝-D-己糖醇(0.37g，64%)。
实施例30制备1，5-二脱氧-1，5-｛〔(二甲基苯基硅烷基)甲基〕亚氨基｝-D-己糖醇将1，5-二脱氧-2，3，6-三-O-苄基-1，5-｛〔(二甲基苯基硅烷基)甲基〕亚氨基｝-D-己糖醇(0.35g，0.60mmol)溶于9∶1的甲醇和甲酸混合物(10ml)中，接着添加入Pd〔复盖在活性炭(0.35g)上，含量10%〕。混合物于室温搅拌过夜。滤出催化剂。减压蒸出溶剂。残余物溶于水并通过Amberlyst A26 OH
柱。减压蒸出水分并在硅胶上用8∶2的氯仿和甲醇洗提，进行气压液相色谱分离，得到要求的固态无定形产物1，5-二脱氧-1，5-｛〔(二甲基苯基硅烷基)甲基〕亚氨基｝-D-己糖醇(0.139g，75%)。
实施例31制备1，5-二脱氧-2，3，6-三-O-苄基-1，5-｛〔(三甲硅烷基)-甲基〕亚氨基｝-D-己糖醇将1，5-二脱氧-2，3，6-三-O-苄基-1，5-亚氨基-D-己糖醇(0.1g，0.24mmol)和(碘甲基)三甲基硅烷(0.45ml，3.1mmol)的二甲基甲酰胺(3ml)和三乙胺(0.44ml)混合物溶液在80℃加热24小时。减压蒸出溶剂。残余物溶于乙酸乙酯，用水洗涤。有机层用Na2SO4干燥，过滤和减压浓缩，得一油状物。在硅胶上用8∶2的己烷和乙酸乙酯混合物洗提，进行气压液相色谱分离，得到要求的无色油状产物1，5-二脱氧-2，3，6-三-O-苄基-1，5-｛〔(三甲硅烷基)甲基〕亚氨基｝-D-己糖醇(0.09g，75%)。
实施例32制备1，5-二脱氧-1，5-｛〔(三甲硅烷基)甲基〕亚氨基｝-D-己糖醇将1，5-二脱氧-2，3，6-三-O-苄基-1，5-｛〔(三甲硅烷基)甲基〕亚氨基｝-D-己糖醇(0.075g，0.14mmol)溶于9∶1的甲醇和甲酸混合物(12ml)中，接着添加入Pd〔复盖在活性炭(0.3g)上，含量10%)混合物于室温搅拌过夜。滤出催化剂。减压蒸出溶剂。残余物溶于水并用AG1-X8，20-50目，OH
型离子交换树脂中和。滤出树脂，冷冻干燥除去水分，得到要求的固态无定形产物1，5-二脱氧-1，5-｛〔(三甲硅烷基)甲基〕亚氨基｝-D-己糖醇(0.016g，45%)。
实施例33制备1，5-二脱氧-2，3，6-三-O-苄基-1，5-｛〔3-(三甲硅烷基)丙基〕亚氨基｝-D-己糖醇将1，5-二脱氧-2，3，6-三-O-苄基-1，5-亚氨基-D-己糖醇(0.34g，0.78mmol)和(3-碘丙基)三甲硅烷(0.57g，2.34mmol)的二甲基甲酰胺(5ml)和三乙胺(0.33ml)混合物溶液于室温搅拌24小时。减压蒸出溶剂。残余物溶于乙酸乙酯，用水洗涤。有机层用Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得一油状物。在硅胶上用8∶2的己烷和乙酸乙酯混合物洗提，进行气压液相色谱分离，得到要求的无色油状产物1，5-二脱氧-2，3，6-三-O-苄基-1，5-｛〔3-(三甲硅烷基)丙基〕亚氨基｝-D-己糖醇(0.405g，94%)。
实施例34制备1，5-二脱氧-1，5-｛〔3-(三甲硅烷基)丙基〕亚氨基｝-D-己糖醇将1，5-二脱氧-2，3，6-三-O-苄基-1，5-｛〔3-(三甲硅烷基)-丙基〕亚氨基｝-D-己糖醇(0.39克，0.7毫克分子)溶于甲醇和甲酸的9∶1混合物(30ml)中，添加入钯(复盖在2克活性炭上，含量10%)。混合物于室温下搅拌过夜，滤出催化剂。减压蒸出溶剂。残余物溶于水并用AGl-X8，20-50目的OH
型离子交换树脂中和。滤出树脂，冷冻干燥除去水分，得到要求的固态无定形产物1，5-二脱氧-1，5｛〔(三甲硅烷基)-丙基〕亚氨基｝-D-己糖醇(0.17克，85%)。
实施例35制备1，5-二脱氧-2，3，6-三-O-苄基-1，5-｛〔4-(三甲硅烷基)丁基〕亚氨基｝-D-己糖醇将1，5-二脱氧-2，3，-6-三-O-苄基-1，5-亚氨基-D-己糖醇(0.043g，0.1mmol)和(4-碘丁基)三甲硅烷(0.088g，0.3mmol)的二甲基甲酰胺(0.8ml)和三乙胺(0.04ml)混合物溶液于室温搅拌24小时。减压蒸出溶剂。残余物溶于乙酸乙酯，用水洗涤。有机层用Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得一油状物。在硅胶上用8∶2的己烷和乙酸乙酯混合物洗提，进行气压液相色谱分离，得到要求的无色油状产物1，5-二脱氧-2，3，6-三-O-苄基-1，5-｛〔4-(三甲硅烷基)丁基〕亚氨基｝-D-己糖醇(0.05g，90%)。
实施例36制备1，5-二脱氧-1，5-｛〔4-(三甲基硅烷基)丁基〕亚氨基｝-D-己糖醇将1，5-二脱氧-2，3，6-三-O-苄基-1，5-｛〔4-(三甲硅烷基)丁基〕亚氨基｝-D-己糖醇(0.05g，0.09mmol)溶于9∶1的甲醇和甲酸混合物(15ml)中，接着添加入Pd〔复盖在活性炭(0.2g)上，含量10%〕混合物于室温搅拌过夜。滤出催化剂。减压蒸出溶剂。残余物溶于水并用AG1-X8，20-50目，OH
型离子交换树脂中和。滤出树脂，冷冻干燥除去水分，得到固态无定形产物1，5-二脱氧-1，5-｛〔4-(三甲硅烷基)丁基〕亚氨基｝-D-己糖醇(0.02g，75%)。
实施例37制备1，5-二脱氧-1，5-亚氨基-D-己糖醇脱氧野尻霉素将2，3，6-三-O-苄基-1，5-二脱氧-1，5-亚氨基-D-己糖醇(0.2g，0.46mmol)在惰性气氛下溶于9∶1的甲醇和甲酸混合物(10ml)中，接着添加入Pd〔复盖在活性炭(0.4g)上，含量10%〕。混合物于室温搅拌过夜。滤出催化剂。减压蒸出溶剂。残余物溶于甲醇，接着通过Millex-SR 0.5μM膜过滤溶液。蒸出溶剂后所得的粘性固体再在乙醇中研磨成粉，得到要求的米色粉状产物1，5-二脱氧-1，5-亚氨基-D-己糖醇(60mg，80%)。
实施例38制备(E)-3-三甲硅烷基-2-丙烯-1-醇将2g(15.6mmol)1-三甲硅烷基-2-丙炔-1-醇的干乙醚(10ml)液滴加到用冰冷却的双(2-甲氧乙氧基)铝钠〔红铝.3.4M甲苯液，(7.3ml，25.1mmol)〕的干乙醚(10ml)溶液中。反应混合物在室温下再搅拌2.5小时并倾入用冰冷却的H2SO4(1N)乙醚混合物中。如有需要调节PH至微碱性，然后分出有机相，用乙醚再萃取水相。用Na2SO4干燥合并的有机相，过滤并减压浓缩，残余物在硅胶柱上用8∶2的己烷和乙酸乙酯混合物洗提，进行高速气压液相色谱分离，得到要求的无色液态产物(E)-3-三甲硅烷基-2-丙烯-1-醇(1.8g，90%)。
实施例39制备(E)-3-三甲硅烷基-2-丙烯-1-醇，甲磺酸酯将1.6ml(11.5mmol)三乙胺，0.74ml(9.6mmol)甲磺酰氯的干二氯甲烷(10ml)溶液顺序加到用冰冷却的1g(7.6mmol)(E)-3-三甲硅烷基-2-丙烯-1-醇的干二氯甲烷(20ml)溶液中。反应混合物然后再在室温下搅拌3小时并倾入水-二氯甲烷混合物中。分出有机相，用二氯甲烷再萃取水相。有机相合并并用NaHCO3洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，将所得的1.1克淡黄色液体再减压球对球蒸馏(水泵、炉温150-220℃)，得到要求的产物(E)-3-三甲硅烷基-2-丙烯-1-醇，甲磺酸酯(0.8g，50%)。
实施例40制备1，5-二脱氧-1，5-｛〔3-(三甲硅烷基)-2-丙烯基〕亚氨基｝-D-己糖醇将1，5-二脱氧-1，5-亚氨基-D-己糖醇(0.052g，0.32mmol)和(E)-3-三甲硅烷基-2-丙烯-1-醇，甲磺酸酯(0.133g，0.63mmol)的二甲基甲酰胺(2ml)和三乙胺(0.09ml，0.63mmol)混合物溶液在80℃加热20小时。减压蒸出溶剂，接着使残余物在硅胶柱上用9∶1到7∶3的二氯甲烷和乙醇混合物洗提，进行气压液相色谱分离，得到要求的白色粉状产物1，5-二脱氧-1，5-｛〔3-(三甲硅烷基)-2-丙烯基〕亚氨基｝-D-己糖醇(0.022g，35%)。
实施例41制备1-甲基-3-三甲硅烷基-苯将9.2g(50mmol)3-溴-甲苯和5.84g(50mmol)氯三甲基硅烷的干乙醚(100ml)混合物逐滴添加到含1.2g(50mmol)镁屑的乙醚(数ml)液中，加入一些碘晶体来起动反应。添加完毕后反应混合物回流20小时，然后倾入NH4Cl饱和水溶液(200ml)中。再用乙醚萃取水溶液，将醚萃取液合并，用Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得一淡黄色液体(4.4g)，在硅胶柱上用石油醚洗提，进行气压液相色谱分离，得到要求的无色液态产物1-甲基-3-三甲硅烷基苯(2.3g，30%)。
实施例42制备1-溴甲基-3-三甲硅烷基-苯在一定量的过氧化苯甲酰催化剂存在的情况下，使2.5g(15mmol)1-甲基-3-三甲硅烷基-苯和3.1g(16.5mmol)N-溴代琥珀酰亚胺的CCl4(80ml)混合物回流。当琥珀酰亚胺完全沉淀在表面后，趁热过滤混合物。减压蒸发滤液，所得残余物溶于盐水一氯仿混合物中。分出有机相，用Na2SO4干燥，过滤并蒸发，得一淡黄色液体(4g)。在硅胶上用石油醚洗提，进行气压液相色谱分离，得到要求的无色液态1-溴甲基-3-三甲硅烷基-苯(2g，60%)。
实施例43制备1，5-二脱氧-1，5-｛〔(3-三甲硅烷基-苯基)甲基〕亚氨基｝-D-己糖醇将1，5-二脱氧-1，5-亚氨基-D-己糖醇(0.128g，0.78mmol)和1-溴甲基-3-三甲硅烷基-苯(0.3g，1.23mmol)的二甲基甲酰胺(5ml)和三乙胺(0.17ml)的混合物溶液在100℃加热20小时。减压蒸出溶剂，残余物在硅胶柱上用9∶1至7∶3的二氯甲烷和乙醇混合物洗提，进行气压液相色谱分离，得到要求的白色粉状产物1，5-二脱氧-1，5-｛〔(3-三甲硅烷基-苯基)甲基〕亚氨基｝-D-己糖醇(0.1g，40%)。
实施例44制备1，5-二脱氧-1，5-｛〔3-(三甲硅烷基)丙基〕亚氨基｝-D-己糖醇阶段A将3-氯丙基三甲硅烷(5.0g，33mmol)和NaI(7.5g，50mmol)的丙酮(45ml)溶液在搅拌下加热回流16小时。溶液变成暗黄(碘)色并有白色沉淀(NaCl)。使所得混合物冷却到室温并滤除NaCl。用丙酮(3×5ml)洗涤NaCl。把洗涤液与滤液合并并浓缩(25℃/10Torr)留下一个两相混合物，将提浓物在乙酸乙酯(50ml)和水(25ml)之间进行分配。分出有机层，先后用10%焦亚硫酸钠水溶液(10ml)、水(20ml)洗涤，经MgSO4干燥并浓缩(250℃/10Torr)，得一淡黄色油状物(6.0g)。在抽气水泵的真空下，用6英寸维格罗分馏柱蒸馏粗油状物(以除去某些未反应的氯丙基三甲硅烷)，得到一无色油状物(4.2g，50%，b.p.72℃/10Torr)。
阶段B1，5-二脱氧-1，5-｛〔3-(三甲硅烷基)丙基〕亚氨基｝-D-己糖醇将1，5-二脱氧-1，5-亚氨基-D-己糖醇(0.50g 3.1mmol)，3-碘丙基三甲硅烷(1.1g，4.6mmol)和NaHCO3(0.38g，4.6mmol)的四氢噻吩砜(5ml)混合液在充分搅拌下于90℃加热3小时，然后冷却到室温。混合物用水(5ml)稀释，用1M HCl(5ml)酸化到pH＝2-3，接着在室温搅拌1小时。混合物用己烷(3×5ml)洗涤并用1M NaOH(3.2ml)调节到pH＝8，此时沉淀出粗产物。混合物用冰水浴冷却到5℃，过滤，滤饼用冰水(2×3ml)洗涤并空气干燥1小时，得一白色固体(0.64g)。将此固体溶于80℃的热水(12ml)中并冷却，得到要求的白色片状产物(0.56g，66%)。
催化复合糖类水解的酶，例如α-糖苷酶，把不能吸收的碳水化合物转化成可吸收的糖类。这类酶的快速作用，特别在摄取高含量碳水化合物之后，导致急性高血糖含量，在糖尿病患者中产生不良现象因而寻找一种能够排除由饮食不当所引起的高血糖症的化合物，已经是长期探求的目标。同样，在肥胖症患者中，控制高血糖含量，包括由碳水化合物催化所引起的随后转化成脂肪，已经激起人们探索一种能够排除有关饮食不当问题的化合物。“饮食不当”就是指与下列情况有关的饮食习惯过食、过饮、和未能保持平衡膳食，诸如碳水化合物的过量摄取之类的情况，使碳水化合物代谢成葡萄糖而导致肥胖症。
本发明的化合物有助于需要这种治疗的病人。本发明的化合物(Ⅰ)是有效和持久的α-糖苷酶的抑制剂，而且通过血清葡萄糖含量的标准实验室方法测定，证明本化合物可用于治疗因血清葡萄糖利用不足和/或生产过剩所引起的病象，而不致给穿过细胞膜的传送速度带来不利影响。因此本化合物可用于治疗糖尿病和肥胖症。
在实施本发明中，本发明化合物的有效剂量是在摄取能转化成可吸收葡萄糖的碳水化合物后要求降低的血清葡萄糖量(与对照标准比较)。治疗任何具体的糖尿病和肥胖症患者所需的具体剂量要取决于病人的身材、体型和年龄，以及病人的饮食习惯和病情的严重程度。所有这些因素都是值班诊断医生通常熟悉和重视的。一般说来，本化合物的口服剂量为0.01-2mg/kg体重(MPK)，优先选用的口服剂量为0.025-0.5MPK。本化合物最好以单一或多样的单位剂量(含有1mg-10mg)的形式在进餐时间口服。当然，治疗肥胖症时，给药期包括病症治疗以及适于保持病人要求体重的连续给药剂量计划。
下面还指出，本发明的化合物(Ⅰ)会对糖苷酶产生抑制效应。这对阐明糖蛋白尤其是HIV(gp120)糖蛋白的低聚糖侧链的最终结构是必不可少的。合适的分析法，例如，融合细胞形成，逆转录酶分析、免疫荧光试验和电子(electien)显微镜检查等都可用来评估对HIV病毒生长的影响和确定剂量计划。病毒感染病人的血清的免疫荧光检查也能证实抗病毒效应。在活疗与HIV相关的病象(例如AIDS)以及其它与肿瘤病毒糖蛋白有关的病象时，不同于治疗糖尿病和肥胖症，本发明的化合物可用非肠通的方法给药;具体剂量不超出上述治疗糖尿病和肥胖症的剂量范围。除只用本药物治疗爱滋病之外，本发明的化合物事实上还应用在同已知治疗爱滋病患者有效的化合物一起的联合疗法中。后一种化合物例如2，3-二脱氧胞苷、2，3-二脱氧腺嘌呤、干扰素、白细胞介素-2等等。
在实施本发明化合物最终用途医疗法时，最好把该化合物加到一个含药物载体附加剂的药物配方中。药物载体一词是指一已知的药物赋形剂，用于动物内服药物活性化合物的配制，在使用中基本上无毒、无过敏性。这种制剂可用已知方法制成片剂、胶囊剂、酏剂、糖浆乳剂、分散剂和可湿粉剂和泡腾粉剂。在制备要求的特殊类型制剂时，可含有合适的赋形剂。在标准的教科书，诸如Remington′s pharmaceutical Sciences，Mack Publishing Co.，Easton，PA.中可找到合适的药物载体和配制方法。
作为对大多数种类治疗剂适用，最好选用某些亚属基团和某些特定化合物。在本发明包括的化合物中，优先选用的亚属基团中的Q为C1-7亚烷基、(CH2)mCH＝CH(CH2)n、(CH2)p亚苯基、(CH2)m环亚戊烯基、(CH2)m环亚己烯基或(CH2)pT部分。优先选用的R1部分为C1-7烷基、苯基或羟烷基，优先选用的R2和R3部分为C1-10烷基、苯基或苄基。
下列结构式5的化合物为优先选用的特定化合物的示例
权利要求
1.一种结构式Ⅰ的化合物、其异构体、及其药物许可盐的制备方法
式中Q为C1-7亚烷基、(CH2)mCH=CH(CH2)n、(CH2)mC≡C(CH2)n、(CH2)mCH=C=CH(CH2)n、(CH2)p亚苯基、(CH2)m环亚戊烯基(CH2)m环亚己烯基、(CH2)pT，其中的T，连同与之相连的硅原子形成一种5-6个原子的环硅烷，该环硅烷可以有，也可以没有双键，m为1、2或3，n为0、1或2，p为0、1、2、3或4，R1为C1-7烷基、C1-7烷氧基、C1-6单或多羟烷基、C1-6单或多烷氧基烷基、C1-6氯代烷基，R2与R3为C1-10烷基、(CH2)p-X，Y-取代苯基、其中X与Y各为H、OH、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、CF3、CN、NO2、SH或-S-C1-6烷基，当Q为(CH2)pT时，R1、R2或R3中的一个可删去，该方法包括任意羟基保护的结构式Ⅱ化合物
(式中R为H或一种任意的保护基)与一种反应物X1-Q-siR1R2R3进行缩合反应，反应物式中X1为卤代基、甲磺酸基或甲苯磺酸基、随即使全部羟基脱护，如有必要，把脱护过程中生成的阴离子加以中和。
2.权利要求1的方法，其中Q为C1-7亚烷基。
3.权利要求2的方法，其中R1、R2和R3为C1-7烷基。
4.权利要求2的方法，其中C1-7烷基为甲基。
5.权利要求2的方法，其中R1为C1-7羟基化烷基。
6.权利要求1的方法，其中Q为(CH2)mCH＝CH(CH2)n。
7.权利要求6的方法，其中R1、R2和R3为C1-7低级烷基。
8.权利要求1的方法，其中Q为(CH2)pT。
9.权利要求8的方法，其中R1和R2为C1-7烷基而R3被删去。
10.权利要求9的方法，其中(CH2)pT的环硅烷不饱和。
11.权利要求1的方法，其中Q为-CH2-亚苯基，而R1R2和R3各为C1-7烷基。
12.权利要求1的方法，其中-Q-Si-R1R2R3为-CH2-Si-(CH3)3。
13.权利要求1的方法，其中-Q-Si-R1R2R3为-(CH2)3-Si(CH3)3。
14.权利要求1的方法，其中-Q-Si-R1R2R3为-(CH2)4-Si(CH3)3。
15.权利要求1的方法，其中-Q-Si-R1R2R3为-CH2Si(CH3)2C6H5。
16.权利要求1的方法，其中-Q-Si-R1R2R3为-CH2Si(CH3)2C2H5。
17.权利要求1的方法，其中-Q-Si-R1R2R3为-CH2Si(CH3)2C3H7。
18.权利要求1的方法，其中-Q-Si-R1R2R3为反式-CH2-CH＝CH-Si(CH3)3。
19.权利要求1的方法，其中-Q-Si-R1R2R3为-CH2-C6H4-间-Si(CH3)3。
20.权利要求1的方法，其中-Q-Si-R1R2R3为-(CH2)3-Si(CH3)2CH2OH。
21.权利要求1的方法，其中-Q-Si-R1R2R3为-(CH2)3-Si(CH3)2CH2CHOHCH2OH。
22.权利要求1的方法，其中-Q-Si-R1R2R3为
。
23.权利要求1的方法，其中-Q-Si-R1R2R3为
。
24.权利要求1的方法，其中-Q-Si-R1R2R3为
。
25.权利要求1的方法，其中所述化合物还含有药物许可载体。
全文摘要
本发明涉及1-脱氧野尻霉素的新型N-衍生物、其制备方法、及其在治疗糖尿病中的应用、和在抗肿瘤病毒，特别是治疗爱滋病(AIDS)中的应用。
文档编号C07F7/08GK1056104SQ9110264
公开日1991年11月13日 申请日期1991年4月26日 优先权日1990年4月27日
发明者布里基特·勒苏, 吉恩·博纳德·杜森帕, 查勒斯·丹宗 申请人:默里尔多药物公司
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