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2021-02-02 13:02:54|
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起点商标网 专利名称：用于制备喹诺酮类抗生素的β-酮酯类化合物的制备方法
技术领域：
本发明涉及可用于制备喹诺酮类抗生素的β-酮酯类化合物的制备方法。
欧洲专利申请公开0215650公开了一些喹诺酮类抗生素，其中包括1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-7-(1S∶4S)-5-甲基-2，5-二氮杂双环〔2.2.1〕庚-2-基-4-氧-3-喹啉羧酸(英文俗名为danofloxacin，这是一种为用于家畜保健而开发的喹诺酮)和1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-7-(1S∶4S)-8-甲基-3，8-二氮杂双环〔3.2.1〕辛-3-基-4-氧-3-喹啉羧酸。
1989年8月16日提交的国际申请PCT/US89/03489公开了具有抗细菌活性的7-氮杂双环取代的喹诺酮羧酸。
欧洲专利申请89304697.9公开了具有下式的化合物作为制备喹诺酮类抗生素的中间体
其中R为C1-C4烷基，X为氟、氯或溴。这些化合物的制备方法是使2-卤代-4，5-二氟苯乙酮(其中卤素为氟、氯或溴)与强碱反应，然后使生成的阴离子与氰基甲酸的C1-C4烷基酯反应。另一种可供选择的方法是，使2-卤代-4，5-二氟苯甲酰氯(其中卤素为氟、氯或溴)与丙二酸单(C1-C4)烷基酯的二锂盐反应。
P.Pollet和S.Gelen(Synthesis，142-143，1978)提到使丙二酸单乙酯与异丙基溴化镁反应，然后加入下式的酰氯
得到β-酮酯。Pollet和Gelen所使用的酰氯中，R1为氢或甲基;R2为氢、甲基或-COOC2H5;R3为氢或甲基。
D.W.Brooks等人(Angew.Chem.Int.Ed.Engl.，1872-74，1979)提到了如下的反应
其中R1选自苯基、苯乙基、以及各种饱和和不饱和的直链烃基，R2为氢或甲基。
T.N.Salzmann等人(J.Am.Chem.Soc.，1026161-6163，1980)提到了在室温下使具有下式的化合物与丙二酸单对硝基苄基酯的镁盐在四氢呋喃中反应，生成β-酮酯。
其中R为咪唑基。
M.W.Rathke和P.J.Cowan(J.Org.Chem.，502622-2624，1985)提到了在氯化镁和吡啶或三乙胺存在下丙二酸二乙酯与酰氯的C-酰化反应。
J.Wemple(1989 International Chemical Congress of Pacific Basic Societies)提到了用于制备6-氟喹啉类抗菌剂的下列反应
其中Ar为苯基;3，4-二氯苯基;2，4，5-三氟-3-氯苯基;五氟苯基;2，3，4，5-四氟-6-硝基苯基;或对甲氧基苯基。
本发明涉及一种制备下式化合物的方法
其中Q为C-H或N;R1为C1-C4烷基、苄基或对硝基苄基;X和Y彼此独立地选自氟和氯;该方法包括使式Ⅲ化合物与式〔Mn+p〕〔Vp-n〕化合物反应，
其中Q为C-H或N;X和Y独立地选自氟和氯;Z为氟、氯、溴、1-咪唑基或取代的1-咪唑基，其中1-咪唑基被一个或两个彼此独立地选自C1-C4烷基(优选甲基)的取代基取代;M为碱土金属、Cu或Mn;n为2;Vp-(其中p为1或2)为式Ⅴ(a)的阴离子或式Ⅴ(b)的双阴离子;
R1为C1-C6烷基或对硝基苄基;其前提是，当Z为1-咪唑基或取代的1-咪唑基时，M为镁、铜或锰;当Z为氟或氯时，Vp-为式Ⅴ(b)的双阴离子。
本发明还涉及下述式Ⅲ化合物，其中Q为C-H;Z为1-咪唑基或取代的1-咪唑基，取代的1-咪唑基中1-咪唑基被一个或两个彼此独立地选自C1-C4烷基的取代基取代;X为氟或氯;Y为氟或氯。
下列反应式说明了本发明的方法，本发明化合物的制备，以及所制得的化合物在制备喹诺酮类抗生素中的应用。
(反应式见7、8页)羧酸Ⅱ转化成酰基咪唑Ⅲ(Z＝咪唑基)的一般方法是使羧酸Ⅱ直接与羰基二咪唑这样的试制在惰性溶剂中反应，反应温度在约0°至40℃之间，一般约为25℃;反应时间约为0.25至2小时，优选1小时;溶剂的例子有，二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、乙醚、苯或甲苯。也可以用以下方法制备酰基咪唑Ⅲ(Z＝咪唑基)用咪唑和适当的碱(如三乙胺)，或者更为方便地用过量的咪唑，与酰氯Ⅲ(Z＝氯)在惰性溶剂(如上述溶剂)中反应，反应温度在约-10℃至25℃之间，优选约5℃至10℃;反应时间为1至3小时，优选1.5小时。
羧酸Ⅱ转化成酰氯Ⅲ的反应，一般是用能够将羧酸转化成酰氯(如硫酰氯)的试剂在甲苯或另一种惰性溶剂(如苯、己烷类、或二氯甲烷)中进行，反应温度在约50至100℃之间，优选约80℃;反应时间约为0.5至8小时，优选约2小时。也可以采用可用于生成酰氯的其它试剂，如草酰氯、磷酰氯或五氯化磷，也可加入数量约为0.5%(摩尔)的催化剂，如吡啶或二甲基甲酰胺。
可用如下方法把酰基咪唑Ⅱ转化成式Ⅰ的β-酮酯在一种溶剂如四氢呋喃、二甲氧基乙烷等中，使酰基咪唑Ⅲ与适当丙二酸单酯的镁、铜或镁羧酸盐反应，反应温度在约25至100℃之间，优选约67℃;
反应时间约为3至24小时，优选约8小时。
镁盐可以如下制备并加以分离在一种惰性溶剂如乙醚或四氢呋喃中，用已知方法(参见例如Angew.Chem.Int.Ed.Engl.，1872-74，1979和J.Am.Chem.Soc.，1026161-6163，1980)使适当的丙二酸单酯(参见例如欧洲专利申请89304697.9)与醇镁(如乙醇镁、甲醇镁等)这类试剂反应。有一种这样的试剂即丙二酸对硝基苄基酯镁盐二水合物及其乙酯，可从Chemical Dynamics公司买到。
也可以用如下方法就地制备镁羧酸盐，即把适当的镁盐，如氯化镁、溴化镁或碘化镁等，与一种更易得的丙二酸单酯羧酸盐一起加入，所述羧酸盐可以是钾盐(可按Organic Synthesis，4417-419，1963所述来制备)、或钠盐和锂盐以及其它盐。钠盐和锂盐可按与钾盐类似的方法制备，也可以使HO2CCH2CO2CH3分别与氢化钠或丁基锂在四氢呋喃中反应。丙二酸单酯的钾羧酸盐也可用以下方法制备，即在含有水和醇(例如，在R1为甲基时用甲醇，或者在R1为乙基时用乙醇)的溶剂中，由相应的二酯与氢氧化钾反应。
铜和锰的羧酸盐可以由钾盐就地制备，其方式与上述镁羧酸盐的就地制备类似，即分别加入氯化铜和氯化锰这类的盐。
把β-酮酯Ⅰ如下所示转变成它的式Ⅰ烯醇式互变异构体，能使β-酮酯便于分离。
这种转变可以简单地如下进行用酸水溶液，例如稀盐酸或稀硫酸，处理β-酮酯Ⅰ在一种溶剂中的溶液，溶剂可以是乙酸乙酯，也可以是二氯甲烷、氯仿、乙醚、苯、甲苯等。可以用NMR光谱法来分析烯醇式互变异构体的百分比。烯醇式互变异构体易结晶，使产物的分离更加便利。烯醇式互变异构体还可用于由式Ⅰ化合物制备式Ⅵ化合物，以及由式Ⅶ化合物制备式Ⅷ化合物。
另一种可供选择的方法是，使酰氯Ⅲ与前面限定的式〔Mn+〕p〔Vp-〕n化合物反应。如前面所指出的，Vp-可以是式Ⅴ(b)的双阴离子。式Ⅴ(b)的双阴离子可以由式Ⅴ(a)的单阴离子与式R2MgW的格氏试剂反应来制备，其中R2为C1-C4烷基或苯基，W为氯、溴或碘。如果需要，该双阴离子的制备可就地进行。
如前面的反应式所说明的，酰氯Ⅲ可与式Ⅴ(b)的丙二酸盐化合物反应得到式Ⅰ化合物。为获得高产率，最好使用2当量的式Ⅴ(b)化合物。制备式Ⅰ化合物时，一般是先由相应的丙二酸烷基酯(如甲酯或乙酯)或对硝基苄基酯的钾盐和烷基卤化镁(如烷基氯化镁)在四氢呋喃中形成丙二酸镁配合物。丙二酸镁配合物可以由相应丙二酸酯的钾盐、钠盐或锂盐形成。优选丙二酸酯钾盐。烷基氯化镁可以为约4.0-0.5M，但优选约2-3M。然后在约-5℃至溶液回流温度(即约67℃)的温度下，使丙二酸镁配合物与酰氯Ⅲ缩合。优选约10-40℃的温度范围。然后把反应混合物加到酸水溶液中使反应停止，并进行萃取，以高产率得到所要的式Ⅰ化合物。萃取可以用二氯甲烷、乙酸乙酯、甲苯或任何合适的溶剂来进行。优选甲苯，因为随着产物的浓缩，残留的水会由于共沸作用而被除去。
式Ⅰ化合物中如果R1为甲基或乙基，Y为氯，X为氟，则可将该化合物转化为2-(2-氯-4，5-二氟苯甲酰基)-3-乙氧基丙烯酸酯(如甲酯或乙酯)(Ⅵ)，然后可用Grohe等人(欧洲专利申请公开0078362)的方法将其转化为相应的式Ⅶ化合物。也可以由相应的式Ⅵ化合物来制备式Ⅶ化合物，方法是将式Ⅵ化合物溶于C5-C7环烷烃(优选环己烷)中，然后加入分散在C5-C7环烷烃(优选环己烷)中的环丙胺。一般情况下，反应温度控制在约20-35℃，并持续搅拌约1-2小时。通过将反应混合物过滤来分离式Ⅶ的产物。然后将其溶于一种惰性溶剂(如四氢呋喃、二甲氧基乙烷或二甲基甲酰胺)中，并在约-10℃至15℃的温度下用强碱(如叔丁醇钾或氢化钠)处理。加完强碱后，可将反应混合物加热至约50-150℃，得到相应的式Ⅷ化合物，该化合物可能是1-环丙基-6，7-二氟-1，4-二氢-4-氧喹啉-3-羧酸酯(如甲酯或乙酯)。通过在约1N至4N HCl存在下进行酸水解(最好用乙酸)，除去式Ⅷ化合物上的酯保护基。将该悬浮液加热回流约1.5-3小时，得到R2为氢的酸。
所生成的式Ⅷ化合物，可用来制备欧洲专利申请公开0215650所公开的抗细菌化合物1-环丙基-6-氟-1，4-二羟基-4-氧-7-(5-甲基-(1S，4S)-2，5-二氮杂双环〔2.2.1〕庚-2-基)喹啉-3-羧酸，方法是，使R为C1-C4烷基的式Ⅷ化合物与所需的侧链偶合，然后进行水解，或者先把R为C1-C4烷基的式Ⅹ化合物水解成R为氢的化合物，然后再与所需的侧链偶合。
可用式Ⅷ化合物制备的上述抗细菌化合物和类似的抗细菌化合物，可用于治疗广谱细菌感染，特别是治疗由革兰氏阳性菌株引起的感染。这些抗细菌化合物可以单独服用，但一般是与根据准备采取的服用途径和标准药学实践而选择的药用载体混合服用。例如，可以口服，或者以含有淀粉或乳糖这类赋形剂的片剂服用，或者以单独的或混合有赋形剂的胶囊剂服用，或者以含有调味剂或着色剂的酏剂或悬浮剂服用。给动物服用时，这些化合物最好以5-5000ppm(优选25-500ppm)的浓度包含在动物饲料或饮用水中。这些化合物可以肠胃外注射，例如肌肉注射、静脉注射或皮下注射。对肠胃外服用来说，最好以无菌水溶液的形式使用，该溶液可以含有其它溶质，例如足量的盐或葡萄糖，以使溶液等渗。给动物服用时，可经肌内或皮下给予抗细菌化合物，其剂量约为0.2-50mg/kg/天，最好为0.1-10mg/kg/天，以单次日剂量或多达3个分次剂量给药。在将这些抗细菌化合物用于治疗细菌性疾病而给人施用时，既可以口服，也可以肠胃外给药，口服剂量可以为约0.1-500mg/kg/天，最好为0.5-50mg/kg/天，以单次日剂量或多达3个分次剂量服用。肌内或静脉内给药的剂量约为0.1-200mg/kg/天，最好为0.5-50mg/kg/天。肌内给药可以是单次剂量或多达3个分次剂量，而静脉内给药可以包括连续滴注。根据所治疗患者的体重和症状及所选择的特定给药途径，必定会有剂量变动，这是本领域技术人员能够了解的。按E.Steers等人(Antibiotics and Chemother-apy，9307，1959)所述的标准体外细菌测试法，即Steer氏复制技术，通过测试证明化合物的抗细菌活性。
下列实施例说明本发明化合物的制备方法。实施例中提到的所有熔点均未经校正。
实施例13-(2-氯-4，5-二氟苯基)-3-氧丙酸乙酯在400升搪瓷反应器中装入129升无水四氢呋喃和21.7千克(2.1当量)丙二酸乙酯钾盐。稍加冷却，以保持温度为20-50℃的速度加入42.4升3M甲基氯化镁。搅拌30分钟后，将溶液冷却至0至-5℃，可保持温度为0-5℃的速度加入12.8千克2-氯-4，5-二氟苯甲酰氯。然后把该溶液加到106升2N HCl中停止反应。加入72升甲苯，然后去除水层。产物层用53升饱和碳酸氢盐和盐溶液洗涤。去除水层，然后将产物层浓缩成一油状物，并加入28升异丙醇。将该溶液冷却到-10至-15℃使其结晶，滤出固体并真空干燥，得到14.17千克(第一批)和588克(第二批)标题化合物，产率为92.8%。该产物的高场NMR是标题化合物的酮式(5%)和烯醇式(95%)混合物的典型NMR300 MHz1H(CDCl3)δ12.5(s，0.95H)，7.5(d of d，J＝11 Hz，J′＝8 Hz，1H)7.3(d of d，J＝11Hz，J′＝8 Hz，1H)，5.6(s，0.95H)，4.3(q，J＝6H，1.9H)，4.2(q，J＝6 Hz，0.1H)，4.0(s，0.1H)，1.4(t，J＝6 Hz，2.85H)，1.2(t，J＝6 Hz，0.15H).
实施例23-(2-氯-4，5-二氟苯基)-3-氧丙酸甲酯在400升搪瓷反应器中装入257升四氢呋喃和32.05千克(205.2摩尔，2.1当量)丙二酸甲酯钾盐。用约1.5小时加入82.5升2.4M(198摩尔，2.02当量)甲基氯化镁，其间冷却反应混合物使温度维持低于40℃。甲基氯化镁的加入得到丙二酸镁配合物的粘稠浆状物。在约32℃下搅拌该浆状物0.5小时。然后加入2-氯-4，5-二氟苯甲酰氯(20.7千克，98.1摩尔)，同时加以冷却使温度维持在32和23℃之间。加完后，将混浊的溶液搅拌0.5小时，然后加到154升2N HCl中停止反应。产物用114升甲苯萃取。有机层用91升饱和碳酸氢钠/氯化钠溶液洗涤。产物/有机层含2.5%水(用费歇尔滴定法测定)，高于常量(即0.5-1.5%)，因此用76升饱和氯化钠溶液洗涤。有机层用减压蒸馏法浓缩至约26升，然后加入28升异丙醇。冷却到-10至-12℃使产物结晶。过滤收集产物，然后真空干燥，得到22.3千克(89.7摩尔，产率为91.4%)标题化合物。该产物的高场NMR是标题化合物的酮式(60%)和稀醇式(40%)混合物的典型NMR。
300 MHz1H NMR(CDCl3)δ12.4(s，0.4H)，7.5(m，1H)，7.3(m，1H)，5.6(s，0.4H)，4.0(s，1.2H)，和甲酯3.7(s，1.3H)，3.6(s，1.7H).
实施例33-(2，6-二氯-5-氟)-氧-3-吡啶丙酸乙酯用亚硫酰氯(10毫升)处理2，6-二氯-5-氟吡啶-3-羧酸(5.22克，25毫摩尔)，并加热回流18小时。然后真空除去亚硫酰氯，残渣在乙腈中打浆，减压除去乙腈。将所得的棕色油状物溶于四氢呋喃(10毫升)中。
将甲基氯化镁(3N四氢呋喃溶液，17.5毫升，52.5毫摩尔)滴加到丙二酸单乙酯钾盐(9.0克，53毫摩尔)在四氢呋喃(50毫升)中的溶液中，滴加时要使反应混合物的温度不升至40℃以上。加完后，将混合物于50℃下加热0.5小时。冷却至0℃后，在该丙二酸盐溶液中滴加前面制得的酰氯的四氢呋喃溶液进行处理，将所得混合物在室温下搅拌1小时。加入盐酸(1N，100毫升)和乙醚(100毫升)，分层，有机层用碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到黄棕色油状物。用柱色谱纯化(洗脱剂20%乙酸乙酯的己烷溶液)得到白色固体状的标题产物，mp71-72℃(4.26克，15.2毫摩尔，产率为61%)。
1H NMR(CDCl3，酮式和烯醇式的混合物)δ12.55(s，1H，烯醇式)，7.81(d，J＝7 Hz，1H)，5.81(s，1H，烯醇式)，4.27和4.17(q，J＝7 Hz，2H)，4.07(s，2H，酮式)，1.32和1.24(t，J＝7 Hz，3H).
实施例42-氯-4，5-二氟苯甲酰基咪唑在一个配有磁力搅拌器、温度计、加料漏斗和氮气吹扫装置的三颈烧瓶中，装入272克(40毫摩尔)咪唑和70毫升四氢呋喃。搅拌所得溶液并冷却至-2℃，然后在冷却下用0.5小时滴加溶于约5毫升四氢呋喃中的5.28克80%试剂级氯代二氟苯甲酰氯(因此其中含有4.22克或20毫摩尔所需原料，其余20%为残留的甲苯)。在滴加过程中，温度缓慢降至-10℃。加完后，使反应混合物恢复到室温。
将所得浆状物于室温下搅拌3小时，然后滤除白色沉淀物。沉淀物用少量四氢呋喃洗涤，然后弃去。合并四氢呋喃溶液，然后减压浓缩，得到5.0克油状物，经放置产生长针状物。将4克针状物在12-15毫升CCl4和5毫升CH2Cl2中的浆状物冷却至0℃，然后过滤分离出固体物在真空炉中于40℃下干燥，得到1.91克标题化合物，m.p.80-81℃。
1H NMR(CDCl3，300 MHz)δ7.86(s，1H)，7.40(m，3H)，7.15(d，0.6 Hz，1H).13C NMR(CDCl3)δ161.7，137.5，131.9，120.2(C-F，J＝21 Hz)，118.6(C-F，J＝20 Hz).
实施例53-(2-氯-4，5-二氟苯基)-3-氧丙酸甲酯在配有机械搅拌器和氮气入口的干燥1升三颈圆底烧瓶中，装入67.7克(0.995摩尔)咪唑和1.5升四氢呋喃。将该溶液冷却至0-10℃，并稍快速地滴加100克(0.474摩尔)2-氯-4，5-二氟苯甲酰氯进行处理。使反应混合物在搅拌下于1.5小时内升至室温。滤除生成的咪唑盐酸盐沉淀物，同时注意在整个操作中保持氮气氛。将滤液直接引入另一个容量为2升的反应瓶中，该反应瓶配有机械搅拌器、冷凝器和氮气入口，并装有88.9克(0.569摩尔)丙二酸单甲酯钾盐和27克(0.284摩尔)无水氯化镁。将所得混合物加热回流8小时，然后令其冷却至室温。加入0.6升水，并把该溶液调至pH1.0。用乙酸乙酯(0.5升)萃取该混合物，有机相用等体积的饱和碳酸氢钠溶液洗涤。最后把有机相加到已调至pH1.0的稀HCl水溶液上放置1小时，然后用硫酸钠干燥。蒸发溶剂，固体残渣用2-丙醇(60毫升)吸收，并在室温下搅拌15分钟，然后冷至0℃。收集所得固体并干燥。收集完另一批后，共得到112克(95%)标题化合物。该物质在53℃熔化，代表其烯醇式分子的NMR光谱下1H NMR(CDCl3，300 MHz)δ7.48(1H，dd，J＝8.9 Hz，J＝8.1 Hz)，7.3(1H，dd，J＝8.9，J＝8.1 Hz)，5.62(1H，s)，3.81(3H，s).
红外光谱显示各峰的位置为3300，3200-2400，1640，1600，1560，1500，1340Cm-1。质谱m/e 248P+。
权利要求
1.一种制备下式化合物的方法
其中Q为
C-H或N；R1为C1-C4烷基、苄基或对硝基苄基；X和Y彼此独立地选自氟和氯；该方法包括使式Ⅲ化合物与式[Mn+]p[Vp-]n化合物反应，
其中Q为C-H或N；X和Y彼此独立地选自氟和氯，Z为氟、氯、溴、1-咪唑基或取代的1-咪唑基或取代的1-咪唑基，其中1-咪唑基被一个或两个彼此独立地选自C1-C4烷基的取代基取代；M为碱土金属、Cu或Mn；n为2；VP-(其中p为1或2)或式V(a)的阴离子式V(b)的双阴离子；
R1为C1-C6烷基或对硝基苄基；其前提是，当Z为1-咪唑基或取代的1-咪唑基时，M为镁、铜或锰；当Z为氟、氯或溴时，VP-为式V(b)的双阴离子。
2.根据权利要求1的方法，其中Mn+为Mg++，Vp-为式Ⅴ(b)的双阴离子
其中R1如权利要求1所限定。
3.根据权利要求1的方法，其中Vp-为如权利要求1中所示的式Ⅴ(b)双阴离子，其中R1如权利要求1所限定，所述双阴离子是由如权利要求中所示的式Ⅴ(a)阴离子(其中R1如权利要求1中所限定)与式R2MgW的格氏试剂反应而制得的，其中R2为C1-C4烷基或苯基，W为氯、溴或碘。
4.根据权利要求1或3的方法，其中双阴离子的制备就地进行。
5.根据权利要求1的方法，其中Z为氟、氯或溴，Vp-为如权利要求1中所示的式Ⅴ(b)双阴离子(其中R1如权利要求1中所限定)，所示双阴离子是由如权利要求1中所示的式Ⅴ(a)阴离子(其中R1如权利要求1中所限制)与式R2MgW的格氏试剂反应而制得的，其中R2为C1-C4烷基或苯基，W为氯、溴或碘。
6.根据权利要求7的方法，其中W为溴或氯。
7.根据权利要求1的方法，其中Z为1-咪唑基或取代的1-咪唑基，Mn+为Mg++，所述式〔Mn+p〕〔Vp-n〕化合物是由式中Mn+不是Mg++的式〔Mn+p〕〔Vp-n〕化合物与一种镁盐反应而就地制得的。
8.根据权利要求1的方法，其中所述式〔Mn+p〕〔Vp-n〕化合物为具有下式的化合物
其中R1如权利要求1中所限定。
9.一种具有下式的化合物
其中Q为
;Z为1-咪唑基或取代的1-咪唑基，其中1-咪唑基被一个或两个彼此独立地选自C1-C4烷基的取代基取代;X为氟或氯;Y为氟或氯。
10.一种具有下式的化合物
其中Z为1-咪唑基。
全文摘要
一种制备式I化合物的方法，该方法包括使如说明书中所限定的式III化合物与式
文档编号C07C67/313GK1055177SQ9110186
公开日1991年10月9日 申请日期1991年3月26日 优先权日1990年3月27日
发明者布赖恩·T·奥尼尔, 弗兰克·R·布希, 理查德·S·莱纳 申请人:美国辉瑞有限公司
技术领域：
本发明涉及可用于制备喹诺酮类抗生素的β-酮酯类化合物的制备方法。
欧洲专利申请公开0215650公开了一些喹诺酮类抗生素，其中包括1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-7-(1S∶4S)-5-甲基-2，5-二氮杂双环〔2.2.1〕庚-2-基-4-氧-3-喹啉羧酸(英文俗名为danofloxacin，这是一种为用于家畜保健而开发的喹诺酮)和1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-7-(1S∶4S)-8-甲基-3，8-二氮杂双环〔3.2.1〕辛-3-基-4-氧-3-喹啉羧酸。
1989年8月16日提交的国际申请PCT/US89/03489公开了具有抗细菌活性的7-氮杂双环取代的喹诺酮羧酸。
欧洲专利申请89304697.9公开了具有下式的化合物作为制备喹诺酮类抗生素的中间体
其中R为C1-C4烷基，X为氟、氯或溴。这些化合物的制备方法是使2-卤代-4，5-二氟苯乙酮(其中卤素为氟、氯或溴)与强碱反应，然后使生成的阴离子与氰基甲酸的C1-C4烷基酯反应。另一种可供选择的方法是，使2-卤代-4，5-二氟苯甲酰氯(其中卤素为氟、氯或溴)与丙二酸单(C1-C4)烷基酯的二锂盐反应。
P.Pollet和S.Gelen(Synthesis，142-143，1978)提到使丙二酸单乙酯与异丙基溴化镁反应，然后加入下式的酰氯
得到β-酮酯。Pollet和Gelen所使用的酰氯中，R1为氢或甲基;R2为氢、甲基或-COOC2H5;R3为氢或甲基。
D.W.Brooks等人(Angew.Chem.Int.Ed.Engl.，1872-74，1979)提到了如下的反应
其中R1选自苯基、苯乙基、以及各种饱和和不饱和的直链烃基，R2为氢或甲基。
T.N.Salzmann等人(J.Am.Chem.Soc.，1026161-6163，1980)提到了在室温下使具有下式的化合物与丙二酸单对硝基苄基酯的镁盐在四氢呋喃中反应，生成β-酮酯。
其中R为咪唑基。
M.W.Rathke和P.J.Cowan(J.Org.Chem.，502622-2624，1985)提到了在氯化镁和吡啶或三乙胺存在下丙二酸二乙酯与酰氯的C-酰化反应。
J.Wemple(1989 International Chemical Congress of Pacific Basic Societies)提到了用于制备6-氟喹啉类抗菌剂的下列反应
其中Ar为苯基;3，4-二氯苯基;2，4，5-三氟-3-氯苯基;五氟苯基;2，3，4，5-四氟-6-硝基苯基;或对甲氧基苯基。
本发明涉及一种制备下式化合物的方法
其中Q为C-H或N;R1为C1-C4烷基、苄基或对硝基苄基;X和Y彼此独立地选自氟和氯;该方法包括使式Ⅲ化合物与式〔Mn+p〕〔Vp-n〕化合物反应，
其中Q为C-H或N;X和Y独立地选自氟和氯;Z为氟、氯、溴、1-咪唑基或取代的1-咪唑基，其中1-咪唑基被一个或两个彼此独立地选自C1-C4烷基(优选甲基)的取代基取代;M为碱土金属、Cu或Mn;n为2;Vp-(其中p为1或2)为式Ⅴ(a)的阴离子或式Ⅴ(b)的双阴离子;
R1为C1-C6烷基或对硝基苄基;其前提是，当Z为1-咪唑基或取代的1-咪唑基时，M为镁、铜或锰;当Z为氟或氯时，Vp-为式Ⅴ(b)的双阴离子。
本发明还涉及下述式Ⅲ化合物，其中Q为C-H;Z为1-咪唑基或取代的1-咪唑基，取代的1-咪唑基中1-咪唑基被一个或两个彼此独立地选自C1-C4烷基的取代基取代;X为氟或氯;Y为氟或氯。
下列反应式说明了本发明的方法，本发明化合物的制备，以及所制得的化合物在制备喹诺酮类抗生素中的应用。
(反应式见7、8页)羧酸Ⅱ转化成酰基咪唑Ⅲ(Z＝咪唑基)的一般方法是使羧酸Ⅱ直接与羰基二咪唑这样的试制在惰性溶剂中反应，反应温度在约0°至40℃之间，一般约为25℃;反应时间约为0.25至2小时，优选1小时;溶剂的例子有，二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、乙醚、苯或甲苯。也可以用以下方法制备酰基咪唑Ⅲ(Z＝咪唑基)用咪唑和适当的碱(如三乙胺)，或者更为方便地用过量的咪唑，与酰氯Ⅲ(Z＝氯)在惰性溶剂(如上述溶剂)中反应，反应温度在约-10℃至25℃之间，优选约5℃至10℃;反应时间为1至3小时，优选1.5小时。
羧酸Ⅱ转化成酰氯Ⅲ的反应，一般是用能够将羧酸转化成酰氯(如硫酰氯)的试剂在甲苯或另一种惰性溶剂(如苯、己烷类、或二氯甲烷)中进行，反应温度在约50至100℃之间，优选约80℃;反应时间约为0.5至8小时，优选约2小时。也可以采用可用于生成酰氯的其它试剂，如草酰氯、磷酰氯或五氯化磷，也可加入数量约为0.5%(摩尔)的催化剂，如吡啶或二甲基甲酰胺。
可用如下方法把酰基咪唑Ⅱ转化成式Ⅰ的β-酮酯在一种溶剂如四氢呋喃、二甲氧基乙烷等中，使酰基咪唑Ⅲ与适当丙二酸单酯的镁、铜或镁羧酸盐反应，反应温度在约25至100℃之间，优选约67℃;
反应时间约为3至24小时，优选约8小时。
镁盐可以如下制备并加以分离在一种惰性溶剂如乙醚或四氢呋喃中，用已知方法(参见例如Angew.Chem.Int.Ed.Engl.，1872-74，1979和J.Am.Chem.Soc.，1026161-6163，1980)使适当的丙二酸单酯(参见例如欧洲专利申请89304697.9)与醇镁(如乙醇镁、甲醇镁等)这类试剂反应。有一种这样的试剂即丙二酸对硝基苄基酯镁盐二水合物及其乙酯，可从Chemical Dynamics公司买到。
也可以用如下方法就地制备镁羧酸盐，即把适当的镁盐，如氯化镁、溴化镁或碘化镁等，与一种更易得的丙二酸单酯羧酸盐一起加入，所述羧酸盐可以是钾盐(可按Organic Synthesis，4417-419，1963所述来制备)、或钠盐和锂盐以及其它盐。钠盐和锂盐可按与钾盐类似的方法制备，也可以使HO2CCH2CO2CH3分别与氢化钠或丁基锂在四氢呋喃中反应。丙二酸单酯的钾羧酸盐也可用以下方法制备，即在含有水和醇(例如，在R1为甲基时用甲醇，或者在R1为乙基时用乙醇)的溶剂中，由相应的二酯与氢氧化钾反应。
铜和锰的羧酸盐可以由钾盐就地制备，其方式与上述镁羧酸盐的就地制备类似，即分别加入氯化铜和氯化锰这类的盐。
把β-酮酯Ⅰ如下所示转变成它的式Ⅰ烯醇式互变异构体，能使β-酮酯便于分离。
这种转变可以简单地如下进行用酸水溶液，例如稀盐酸或稀硫酸，处理β-酮酯Ⅰ在一种溶剂中的溶液，溶剂可以是乙酸乙酯，也可以是二氯甲烷、氯仿、乙醚、苯、甲苯等。可以用NMR光谱法来分析烯醇式互变异构体的百分比。烯醇式互变异构体易结晶，使产物的分离更加便利。烯醇式互变异构体还可用于由式Ⅰ化合物制备式Ⅵ化合物，以及由式Ⅶ化合物制备式Ⅷ化合物。
另一种可供选择的方法是，使酰氯Ⅲ与前面限定的式〔Mn+〕p〔Vp-〕n化合物反应。如前面所指出的，Vp-可以是式Ⅴ(b)的双阴离子。式Ⅴ(b)的双阴离子可以由式Ⅴ(a)的单阴离子与式R2MgW的格氏试剂反应来制备，其中R2为C1-C4烷基或苯基，W为氯、溴或碘。如果需要，该双阴离子的制备可就地进行。
如前面的反应式所说明的，酰氯Ⅲ可与式Ⅴ(b)的丙二酸盐化合物反应得到式Ⅰ化合物。为获得高产率，最好使用2当量的式Ⅴ(b)化合物。制备式Ⅰ化合物时，一般是先由相应的丙二酸烷基酯(如甲酯或乙酯)或对硝基苄基酯的钾盐和烷基卤化镁(如烷基氯化镁)在四氢呋喃中形成丙二酸镁配合物。丙二酸镁配合物可以由相应丙二酸酯的钾盐、钠盐或锂盐形成。优选丙二酸酯钾盐。烷基氯化镁可以为约4.0-0.5M，但优选约2-3M。然后在约-5℃至溶液回流温度(即约67℃)的温度下，使丙二酸镁配合物与酰氯Ⅲ缩合。优选约10-40℃的温度范围。然后把反应混合物加到酸水溶液中使反应停止，并进行萃取，以高产率得到所要的式Ⅰ化合物。萃取可以用二氯甲烷、乙酸乙酯、甲苯或任何合适的溶剂来进行。优选甲苯，因为随着产物的浓缩，残留的水会由于共沸作用而被除去。
式Ⅰ化合物中如果R1为甲基或乙基，Y为氯，X为氟，则可将该化合物转化为2-(2-氯-4，5-二氟苯甲酰基)-3-乙氧基丙烯酸酯(如甲酯或乙酯)(Ⅵ)，然后可用Grohe等人(欧洲专利申请公开0078362)的方法将其转化为相应的式Ⅶ化合物。也可以由相应的式Ⅵ化合物来制备式Ⅶ化合物，方法是将式Ⅵ化合物溶于C5-C7环烷烃(优选环己烷)中，然后加入分散在C5-C7环烷烃(优选环己烷)中的环丙胺。一般情况下，反应温度控制在约20-35℃，并持续搅拌约1-2小时。通过将反应混合物过滤来分离式Ⅶ的产物。然后将其溶于一种惰性溶剂(如四氢呋喃、二甲氧基乙烷或二甲基甲酰胺)中，并在约-10℃至15℃的温度下用强碱(如叔丁醇钾或氢化钠)处理。加完强碱后，可将反应混合物加热至约50-150℃，得到相应的式Ⅷ化合物，该化合物可能是1-环丙基-6，7-二氟-1，4-二氢-4-氧喹啉-3-羧酸酯(如甲酯或乙酯)。通过在约1N至4N HCl存在下进行酸水解(最好用乙酸)，除去式Ⅷ化合物上的酯保护基。将该悬浮液加热回流约1.5-3小时，得到R2为氢的酸。
所生成的式Ⅷ化合物，可用来制备欧洲专利申请公开0215650所公开的抗细菌化合物1-环丙基-6-氟-1，4-二羟基-4-氧-7-(5-甲基-(1S，4S)-2，5-二氮杂双环〔2.2.1〕庚-2-基)喹啉-3-羧酸，方法是，使R为C1-C4烷基的式Ⅷ化合物与所需的侧链偶合，然后进行水解，或者先把R为C1-C4烷基的式Ⅹ化合物水解成R为氢的化合物，然后再与所需的侧链偶合。
可用式Ⅷ化合物制备的上述抗细菌化合物和类似的抗细菌化合物，可用于治疗广谱细菌感染，特别是治疗由革兰氏阳性菌株引起的感染。这些抗细菌化合物可以单独服用，但一般是与根据准备采取的服用途径和标准药学实践而选择的药用载体混合服用。例如，可以口服，或者以含有淀粉或乳糖这类赋形剂的片剂服用，或者以单独的或混合有赋形剂的胶囊剂服用，或者以含有调味剂或着色剂的酏剂或悬浮剂服用。给动物服用时，这些化合物最好以5-5000ppm(优选25-500ppm)的浓度包含在动物饲料或饮用水中。这些化合物可以肠胃外注射，例如肌肉注射、静脉注射或皮下注射。对肠胃外服用来说，最好以无菌水溶液的形式使用，该溶液可以含有其它溶质，例如足量的盐或葡萄糖，以使溶液等渗。给动物服用时，可经肌内或皮下给予抗细菌化合物，其剂量约为0.2-50mg/kg/天，最好为0.1-10mg/kg/天，以单次日剂量或多达3个分次剂量给药。在将这些抗细菌化合物用于治疗细菌性疾病而给人施用时，既可以口服，也可以肠胃外给药，口服剂量可以为约0.1-500mg/kg/天，最好为0.5-50mg/kg/天，以单次日剂量或多达3个分次剂量服用。肌内或静脉内给药的剂量约为0.1-200mg/kg/天，最好为0.5-50mg/kg/天。肌内给药可以是单次剂量或多达3个分次剂量，而静脉内给药可以包括连续滴注。根据所治疗患者的体重和症状及所选择的特定给药途径，必定会有剂量变动，这是本领域技术人员能够了解的。按E.Steers等人(Antibiotics and Chemother-apy，9307，1959)所述的标准体外细菌测试法，即Steer氏复制技术，通过测试证明化合物的抗细菌活性。
下列实施例说明本发明化合物的制备方法。实施例中提到的所有熔点均未经校正。
实施例13-(2-氯-4，5-二氟苯基)-3-氧丙酸乙酯在400升搪瓷反应器中装入129升无水四氢呋喃和21.7千克(2.1当量)丙二酸乙酯钾盐。稍加冷却，以保持温度为20-50℃的速度加入42.4升3M甲基氯化镁。搅拌30分钟后，将溶液冷却至0至-5℃，可保持温度为0-5℃的速度加入12.8千克2-氯-4，5-二氟苯甲酰氯。然后把该溶液加到106升2N HCl中停止反应。加入72升甲苯，然后去除水层。产物层用53升饱和碳酸氢盐和盐溶液洗涤。去除水层，然后将产物层浓缩成一油状物，并加入28升异丙醇。将该溶液冷却到-10至-15℃使其结晶，滤出固体并真空干燥，得到14.17千克(第一批)和588克(第二批)标题化合物，产率为92.8%。该产物的高场NMR是标题化合物的酮式(5%)和烯醇式(95%)混合物的典型NMR300 MHz1H(CDCl3)δ12.5(s，0.95H)，7.5(d of d，J＝11 Hz，J′＝8 Hz，1H)7.3(d of d，J＝11Hz，J′＝8 Hz，1H)，5.6(s，0.95H)，4.3(q，J＝6H，1.9H)，4.2(q，J＝6 Hz，0.1H)，4.0(s，0.1H)，1.4(t，J＝6 Hz，2.85H)，1.2(t，J＝6 Hz，0.15H).
实施例23-(2-氯-4，5-二氟苯基)-3-氧丙酸甲酯在400升搪瓷反应器中装入257升四氢呋喃和32.05千克(205.2摩尔，2.1当量)丙二酸甲酯钾盐。用约1.5小时加入82.5升2.4M(198摩尔，2.02当量)甲基氯化镁，其间冷却反应混合物使温度维持低于40℃。甲基氯化镁的加入得到丙二酸镁配合物的粘稠浆状物。在约32℃下搅拌该浆状物0.5小时。然后加入2-氯-4，5-二氟苯甲酰氯(20.7千克，98.1摩尔)，同时加以冷却使温度维持在32和23℃之间。加完后，将混浊的溶液搅拌0.5小时，然后加到154升2N HCl中停止反应。产物用114升甲苯萃取。有机层用91升饱和碳酸氢钠/氯化钠溶液洗涤。产物/有机层含2.5%水(用费歇尔滴定法测定)，高于常量(即0.5-1.5%)，因此用76升饱和氯化钠溶液洗涤。有机层用减压蒸馏法浓缩至约26升，然后加入28升异丙醇。冷却到-10至-12℃使产物结晶。过滤收集产物，然后真空干燥，得到22.3千克(89.7摩尔，产率为91.4%)标题化合物。该产物的高场NMR是标题化合物的酮式(60%)和稀醇式(40%)混合物的典型NMR。
300 MHz1H NMR(CDCl3)δ12.4(s，0.4H)，7.5(m，1H)，7.3(m，1H)，5.6(s，0.4H)，4.0(s，1.2H)，和甲酯3.7(s，1.3H)，3.6(s，1.7H).
实施例33-(2，6-二氯-5-氟)-氧-3-吡啶丙酸乙酯用亚硫酰氯(10毫升)处理2，6-二氯-5-氟吡啶-3-羧酸(5.22克，25毫摩尔)，并加热回流18小时。然后真空除去亚硫酰氯，残渣在乙腈中打浆，减压除去乙腈。将所得的棕色油状物溶于四氢呋喃(10毫升)中。
将甲基氯化镁(3N四氢呋喃溶液，17.5毫升，52.5毫摩尔)滴加到丙二酸单乙酯钾盐(9.0克，53毫摩尔)在四氢呋喃(50毫升)中的溶液中，滴加时要使反应混合物的温度不升至40℃以上。加完后，将混合物于50℃下加热0.5小时。冷却至0℃后，在该丙二酸盐溶液中滴加前面制得的酰氯的四氢呋喃溶液进行处理，将所得混合物在室温下搅拌1小时。加入盐酸(1N，100毫升)和乙醚(100毫升)，分层，有机层用碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到黄棕色油状物。用柱色谱纯化(洗脱剂20%乙酸乙酯的己烷溶液)得到白色固体状的标题产物，mp71-72℃(4.26克，15.2毫摩尔，产率为61%)。
1H NMR(CDCl3，酮式和烯醇式的混合物)δ12.55(s，1H，烯醇式)，7.81(d，J＝7 Hz，1H)，5.81(s，1H，烯醇式)，4.27和4.17(q，J＝7 Hz，2H)，4.07(s，2H，酮式)，1.32和1.24(t，J＝7 Hz，3H).
实施例42-氯-4，5-二氟苯甲酰基咪唑在一个配有磁力搅拌器、温度计、加料漏斗和氮气吹扫装置的三颈烧瓶中，装入272克(40毫摩尔)咪唑和70毫升四氢呋喃。搅拌所得溶液并冷却至-2℃，然后在冷却下用0.5小时滴加溶于约5毫升四氢呋喃中的5.28克80%试剂级氯代二氟苯甲酰氯(因此其中含有4.22克或20毫摩尔所需原料，其余20%为残留的甲苯)。在滴加过程中，温度缓慢降至-10℃。加完后，使反应混合物恢复到室温。
将所得浆状物于室温下搅拌3小时，然后滤除白色沉淀物。沉淀物用少量四氢呋喃洗涤，然后弃去。合并四氢呋喃溶液，然后减压浓缩，得到5.0克油状物，经放置产生长针状物。将4克针状物在12-15毫升CCl4和5毫升CH2Cl2中的浆状物冷却至0℃，然后过滤分离出固体物在真空炉中于40℃下干燥，得到1.91克标题化合物，m.p.80-81℃。
1H NMR(CDCl3，300 MHz)δ7.86(s，1H)，7.40(m，3H)，7.15(d，0.6 Hz，1H).13C NMR(CDCl3)δ161.7，137.5，131.9，120.2(C-F，J＝21 Hz)，118.6(C-F，J＝20 Hz).
实施例53-(2-氯-4，5-二氟苯基)-3-氧丙酸甲酯在配有机械搅拌器和氮气入口的干燥1升三颈圆底烧瓶中，装入67.7克(0.995摩尔)咪唑和1.5升四氢呋喃。将该溶液冷却至0-10℃，并稍快速地滴加100克(0.474摩尔)2-氯-4，5-二氟苯甲酰氯进行处理。使反应混合物在搅拌下于1.5小时内升至室温。滤除生成的咪唑盐酸盐沉淀物，同时注意在整个操作中保持氮气氛。将滤液直接引入另一个容量为2升的反应瓶中，该反应瓶配有机械搅拌器、冷凝器和氮气入口，并装有88.9克(0.569摩尔)丙二酸单甲酯钾盐和27克(0.284摩尔)无水氯化镁。将所得混合物加热回流8小时，然后令其冷却至室温。加入0.6升水，并把该溶液调至pH1.0。用乙酸乙酯(0.5升)萃取该混合物，有机相用等体积的饱和碳酸氢钠溶液洗涤。最后把有机相加到已调至pH1.0的稀HCl水溶液上放置1小时，然后用硫酸钠干燥。蒸发溶剂，固体残渣用2-丙醇(60毫升)吸收，并在室温下搅拌15分钟，然后冷至0℃。收集所得固体并干燥。收集完另一批后，共得到112克(95%)标题化合物。该物质在53℃熔化，代表其烯醇式分子的NMR光谱下1H NMR(CDCl3，300 MHz)δ7.48(1H，dd，J＝8.9 Hz，J＝8.1 Hz)，7.3(1H，dd，J＝8.9，J＝8.1 Hz)，5.62(1H，s)，3.81(3H，s).
红外光谱显示各峰的位置为3300，3200-2400，1640，1600，1560，1500，1340Cm-1。质谱m/e 248P+。
权利要求
1.一种制备下式化合物的方法
其中Q为
C-H或N；R1为C1-C4烷基、苄基或对硝基苄基；X和Y彼此独立地选自氟和氯；该方法包括使式Ⅲ化合物与式[Mn+]p[Vp-]n化合物反应，
其中Q为C-H或N；X和Y彼此独立地选自氟和氯，Z为氟、氯、溴、1-咪唑基或取代的1-咪唑基或取代的1-咪唑基，其中1-咪唑基被一个或两个彼此独立地选自C1-C4烷基的取代基取代；M为碱土金属、Cu或Mn；n为2；VP-(其中p为1或2)或式V(a)的阴离子式V(b)的双阴离子；
R1为C1-C6烷基或对硝基苄基；其前提是，当Z为1-咪唑基或取代的1-咪唑基时，M为镁、铜或锰；当Z为氟、氯或溴时，VP-为式V(b)的双阴离子。
2.根据权利要求1的方法，其中Mn+为Mg++，Vp-为式Ⅴ(b)的双阴离子
其中R1如权利要求1所限定。
3.根据权利要求1的方法，其中Vp-为如权利要求1中所示的式Ⅴ(b)双阴离子，其中R1如权利要求1所限定，所述双阴离子是由如权利要求中所示的式Ⅴ(a)阴离子(其中R1如权利要求1中所限定)与式R2MgW的格氏试剂反应而制得的，其中R2为C1-C4烷基或苯基，W为氯、溴或碘。
4.根据权利要求1或3的方法，其中双阴离子的制备就地进行。
5.根据权利要求1的方法，其中Z为氟、氯或溴，Vp-为如权利要求1中所示的式Ⅴ(b)双阴离子(其中R1如权利要求1中所限定)，所示双阴离子是由如权利要求1中所示的式Ⅴ(a)阴离子(其中R1如权利要求1中所限制)与式R2MgW的格氏试剂反应而制得的，其中R2为C1-C4烷基或苯基，W为氯、溴或碘。
6.根据权利要求7的方法，其中W为溴或氯。
7.根据权利要求1的方法，其中Z为1-咪唑基或取代的1-咪唑基，Mn+为Mg++，所述式〔Mn+p〕〔Vp-n〕化合物是由式中Mn+不是Mg++的式〔Mn+p〕〔Vp-n〕化合物与一种镁盐反应而就地制得的。
8.根据权利要求1的方法，其中所述式〔Mn+p〕〔Vp-n〕化合物为具有下式的化合物
其中R1如权利要求1中所限定。
9.一种具有下式的化合物
其中Q为
;Z为1-咪唑基或取代的1-咪唑基，其中1-咪唑基被一个或两个彼此独立地选自C1-C4烷基的取代基取代;X为氟或氯;Y为氟或氯。
10.一种具有下式的化合物
其中Z为1-咪唑基。
全文摘要
一种制备式I化合物的方法，该方法包括使如说明书中所限定的式III化合物与式
文档编号C07C67/313GK1055177SQ9110186
公开日1991年10月9日 申请日期1991年3月26日 优先权日1990年3月27日
发明者布赖恩·T·奥尼尔, 弗兰克·R·布希, 理查德·S·莱纳 申请人:美国辉瑞有限公司
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