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2021-02-02 13:02:29|
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起点商标网 专利名称：制备吡啶和喹啉衍生物的方法
本申请是Elango等人1990年4月10日递交的共同未决申请(系列号为07/507，330)的部分继续申请。
本发明涉及制备取代和未取代的N-羟基-2-氨基丁二酸衍生物的方法，该衍生物可被脱水为2-氨基丁-2-烯二羧酸衍生物，接着被转化成吡啶和喹啉衍生物。将未取代的羟胺与取代的或未被取代的不饱和二酸衍生物反应以产生N-羟基天冬氨酸衍生物，N-羟基天冬氨酸衍生物可被脱水成为2-氨基丁-2-烯二酸衍生物，接着，将其与α，β-不饱和羰基化合物反应，就产生了吡啶衍生物。当羟胺被例如苯基取代而产生N-苯基-N-羟基-2-氨基丁二酸衍生物时，可将该衍生物脱水，形成2-苯胺基丁-2-烯二羧酸衍生物，将该二羧酸衍生物与Vilsmeier试剂(如铵盐)进一步反应，就产生了喹啉衍生物。
N-羟基氨基酸是天然氨基酸、肽、除草剂、抗生素、生长促进剂、抗肿瘤剂、抗真菌剂以及聚合物的有用前体。已知可将N-羟基胺加到不饱和单羧酸衍生物中以获得N-羟基氨基单羧酸衍生物。但是，正如“Progzess in the Chemistzy of Organic Natwzal Products”〔L.F.Alues等，Spriyer-Verlag(1988)，Page230〕中所述，在酶存在的情况下向不饱和二羧酸(如富马酸)中加入羟胺并不能成功地分离N-羟基天冬氨酸。实际上，使用酶提取物，如Caderas芽孢杆菌或普遍变形杆菌，也不能导致成功地分离这一所需产物，而必须借助一苄基来保护羟胺部分(见Kolasa，Can，J.Chem.Vol 63，2139(1985))。这些方法比较麻烦并且涉及到除去保护基，而不是直接使用羟胺或其盐。
K.Bashceruddin等(Synthetic Communication，9.705-712(1979))报道了一个值得怀疑的结果，即使用羟胺获得了一种其熔点完全不同于马来酸或富马酸的N-羟基天冬氨酸。其中没有公开用于这类转化的反应条件，也没有揭示获得N-羟基天冬氨酸或其衍生物过程中所涉及的一个关键性问题即PH值。而且，该文章中所公开的唯一相关反应条件，即由对-硝基肉桂酸制备N-羟基-3-氨基-3-(对-硝基苯基)丙酸时的条件，并不是产生N-羟基天冬氨酸的条件。
文献中关于制备5，6-二烷基和5-烷基-6-芳基吡啶-2，3-二羧酸以及酯的方法很有限，而且常常需要氧化2-位和3-位上的烷基或芳基取代基，以得到二酸。最近公开了一种方法，即在铵盐存在的情况下利用α-卤代-β-酮酯和α，β-不饱和醛或酮来制备取代和双取代的吡啶-2，3-二羧酸酯及2烷基-烟酸酯。由于α-卤代-β-酮酯通常价格贵且不稳定，因此不太适用。
美国专利4，723，011公开了一种制备取代和双取代的吡啶-2，3-二羧酸酯的方法，它是在存在至少2摩尔当量铵盐的情况下，将α-卤代-β-酮酯如氯代-草乙酸二乙酯(氯代-DOX)与α，β-不饱和醛或酮如2-乙基丙烯醛进行反应以产生所需化合物。
美国专利4，816，588公开和要求保护一种通过氧化8-取代喹啉而制备吡啶-2，3-二羧酸的方法。
欧洲专利申请274，379(1988年7月13日公开)公开了两种生产吡啶-2，3-二羧酸化合物的方法。其中一种方法似乎与前面的美国专利4，723，011中所述的方法类似，另一种方法涉及将α，β-不饱和醛或酮与各种氨基马来酸酯或氨基富马酸酯(如氨基马来酸二乙酯)反应。
欧洲专利申请299，362号(1989年1月18日公开)也公开了同样的反应。
1987年6月23日授权给Donald R Maulding的美国专利4，675，432号叙述了一种制备苯胺基富马酸酯的方法。它是在惰性有机溶剂中将二氯琥珀酸酯与一摩尔当量的苯胺反应，并在相转移催化剂存在的情况下与2摩尔当量或2摩尔当量以上的碱溶液反应，从而产生苯胺基富马酸酯。
1987年4月7日授权给Rolest F.Doehnes Jr.的美国专利4，656，283叙述了一种制备取代的2-甲基喹啉-3-羧酸、喹啉-2，3-二羧酸的烷基酯以及3-(取代的)-苯基氨基丁-2-烯-二羧酸二烷基酯的方法。它是将适当取代的苯胺与约等摩尔量的酮酯反应产生上述产物。
尽管上面所述的方法可用于生产按本发明的方法所生产的某些反应产物，但是，由于本发明反应产物的广泛应用性，如作为营养补剂、作为生产药物、染料及色素的中间物以及作为除草剂，所以对该生产方法的任何改进都具有显著的潜在经济价值。
本发明涉及制备取代和未被取代的N-羟基-2-氨基丁二酸衍生物的方法，该衍生物可脱水为2-氨基丁-2-烯二酸衍生物，接着被转化为吡啶或喹啉衍生物。将未取代的羟胺与取代或未取代的不饱和二酸衍生物反应而生产出羟基天冬氨酸衍生物，它脱水生成2-氨基丁-2-烯二酸衍生物后再与α，β-不饱和羰基化合物反应就产生了吡啶衍生物。或者，进行单釜反应，其中未取代的羟胺与取代或未取代的不饱和二酸衍生物接触，然后脱水，接着加入α，β-不饱和羰基化合物，从而直接产生吡啶衍生物(无需分离在脱水步骤中形成的2-氨基丁-2-烯二酸衍生物)。
另外，当羟胺被苯基取代而产生N-苯基-N-羟基-2-氨基丁二羧酸时，该衍生物可脱水而产生取代和未取代2-苯胺丁-2-烯二羧酸衍生物，后者可进一步与Vilsmeier试剂反应而产生喹啉衍生物。
下面显示了代表上述方法的反应式。
Ⅰ.N-羟基-2-氨基丁二酸衍生物的合成根据本发明，已发现在制备取代和未取代N-羟基-2-氨基丁二酸衍生物时反应介质的PH很关键，它应该在约5-12的范围内，优选在约6.5-9的范围内。另外，本发明所允许的反应温度为室温(约25℃)至约80℃，从而保护了在高温下对热不稳定的反应产物。
该反应可用以下反应式表示
其中R＝H、烷基(优选C1-C6直链或支链烷基)、取代或未取代的芳基(优选苯基或萘基)，且其中取代基选自烷基、烷氧基、羟基、卤原子、氰基及硝基;
R1和R2各自为
，其中Z为OR5或NR5R6;或CN;或R1和R2一起为
;
R3和R4各自分别为H;烷基;卤原子;氰基;取代或未取代的芳基(优选苯基和萘基);其中取代基选自烷基、芳烷基、烷氧基、羟基、卤素、硝基或氰基;
，其中Z的定义同上;
R5和R6各自为H、烷基(优选C1-C6直链或支链烷基)、芳基(优选苯基)、芳烷基(优选芳基C1-C6烷基);或R5和R6与氮原子一起形成一个杂环取代基，该取代基选自吡咯烷基、哌啶基、咪唑烷基、氢化嘧啶(包括二氢、三氢和四氢嘧啶基);
R7为H、烷基(优选C1-C6直链或支链烷基)、取代或未被取代的芳基(优选苯基)或含1-6个碳原子的烷氧基。
Ⅱ.N-羟基-2-氨基丁二酸衍生物转化为2-氨基丁-2-烯二酸衍生物并接着转化为含氮芳香族化合物在本发明的第二个实施方案中使用了化合物I-D，其中将化合物I-D进行脱水，产生2-氨基丁-2-烯二酸衍生物(集体化合物Ⅱ)。
化合物Ⅱ-A、Ⅱ-B或互变异构体Ⅱ-C分别具有以下结构式
其中R的定义同上，R′为R1，R″为R2，R″′为R4，或R′为R2，R″为R1，R″′为R3，其中包括化合物ⅡA和ⅡB的所有几何异构体，包括化合物
(化合物Ⅱ-A、Ⅱ-B、Ⅱ-C以及化合物Ⅱ-A和Ⅱ-B的所有几何异构体以下总称为集体化合物Ⅱ)。
本发明的另一实施方案中，集体化合物Ⅱ(R为H，R3和R4为H或卤素时)可与式Ⅱ-D的α，β-不饱和羰基化合物反应，从而产生式Ⅱ-E的吡啶衍生物，
其中R8和R10＝H、烷基或链烯基(优选C1-C6直链或支链)、取代或未取代的芳基(优选苯基或萘基)，其中取代基系选自烷基、烷氧基、羟基、羰基烷氧基、卤原子以及氰基;
其中R9与R8和R10相同，但还包括卤素，且R9和R10可一起为-(CH2)3-10-;
其中R8、R9和R10的定义同上。将集体化合物Ⅱ中包括的特定化合物转化为化合物Ⅱ-E中所包括的特定化合物的具体实施方案，其中R8、R9和R10取代基与美国专利4，758，667中揭示和定义的相应取代基R1、R2、R3和R6相同，被列入本文参考文献。
同样，化合物Ⅱ-E是合成下式化合物Ⅱ-F的前体
其中R11和R12各自为C1-C6烷基，与列入本文作为参考的美国专利4，758，667中相应的取代基R4和R5的定义相同。化合物Ⅱ-F具有除草活性，可用于控制不希望得到的植物的生长。
在本申请的整个说明书及所附权利要求书中所给出的化学结构式或名称包括其所有的几何异构体、光学异构体以及其外消旋混合物。
在上述定义中，术语“芳基”指由芳基组成的单价取代基，如式
示的苯基、邻甲苯甲酰及间甲氧基苯基等，其中X为氢、卤素、低级烷基、低级烷氧基、CF3及NO2，n为1-5的整数;术语“芳烷基”指由芳基(如苯基，邻甲苯甲酰，间甲氧基苯基)组成的单价取代基通过具有游离键的链烯基与低级链烯基上的碳相连，它具有以下结构式
其中X和n的定义同上;术语“链烯基”指得自支链或非支链低级烷基的二价残基，其两个末端碳原子具有价键，如乙烯基(-CH2CH2-)、丙烯基(-CH2CH2CH2-)、异丙烯基(CH3CH-CH2-)等;术语“烷氧基”指通过醚氧原子相连的由烷基组成的单价取代基，其醚氧原子上具有游离价键，如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基及戊氧基等。
在替代方法中Ⅲ.在单釜中由取代或未取代二酸衍生物、未取代的羟胺及α，β-未取代羰基化合物合成吡啶衍生物
其中R＝H;
R1和R2各自为H、烷基(优选C1-C6直链或支链烷基)芳基(优选取代或未取代苯基或萘基)、COZ或CN，条件是R1和R2不能同时为H，其中Z＝OR5或NR5R6，R5和R6的定义同上;或R1和R2共同为-CO-NR1-CO，其中R1的定义同上;
集体化合物ⅡR3和R4＝H或卤素;R8和R10的定义同上;
R9和R8与R9一起的定义同上。
取代的芳基这一表述优选意指其一个或多个位置被卤素(溴、氯、氟或碘)、C1-C6烷基、1-6个碳原子的烷氧基、氰基、硝基或羟基取代的苯基或萘基。
α，β-不饱和羰基化合物最好为醛或酮，其中R8、R9和R10的定义同上。
羰基化合物的乙缩醛或缩酮或与该羰基化合物相当的Mannich碱也可用于本发明。
Ⅳ.通过将取代或未取代苯基羟胺与取代或未取代不饱和二酸衍生物反应形成苯基羟胺加合物、将其脱水形成取代和未取代2-苯胺-丁-2-烯二羧酸衍生物、接着与Vilsmeier试剂反应而制备出喹啉衍生物
其中R1、R2、R3和R4的定义同Ⅲ;R13为H、烷基(优选C1-C6直链或支链烷基)、芳基(优选苯基或萘基)、烷氧基、卤素、氰基、羰基烷氧基、硫代烷氧基或CF3。
下面给出了上述方法的更具体的优选实施方案。在整个说明书及所附权利要求书中所给出的化学式或名称均包括所有几何异构体、光学异构体以及其中存在这类异构体的外消旋混合物。
Ⅰ.N-羟基-2-氨基丁二羧酸衍生物的合成本发明是按照N-羟基天冬氨酸的酯和2-氨基丁-2-烯二酸的酯(如2-氨基马来酸二烷基酯的合成来进行叙述的。但是，应当知道，这种叙述只是一种举例，其目的在于说明而不是限定本发明。很容易看出，所述发明概念同样可以应用于取代和未取代的N-羟基天冬氨酸酯以及烷基或芳基的酯。
本发明的这一实施方案涉及合成下式的N-羟基天冬氨酸衍生物的方法
其中R1和R2各自为
，Z为OR5或NR5R6，R5和R6各自为H、烷基(优选C1-C6直链或支链烷基)、芳基(优选苯基或萘基)、芳烷基，或R5和R6与氮原子一起形成一个杂环取代基，该取代基选自吡咯烷基、哌啶基、咪唑烷基、氢化嘧啶基(包括二氢、四氢和六氢嘧啶基);CN，或R1和R3共同为
，其中R7的定义同上;R3和R4各自为H、烷基(优选C1-C6直链或支链烷基)、芳基(优选苯基或萘基)、芳烷基、
，其中Z的定义同上;CN和卤素。
术语“烷基”指1-18个碳原子的直链或支链饱和烃，如甲基、乙基、异丙基、α-丁基、新戊基、正己基、正庚基及正壬基等;术语“芳基”指式
所示的由芳基组成的单价取代基，如苯基、邻甲苯及间甲氧基苯基等，其中X为氢、卤素、低级烷基、低级烷氧基、CF3及NO2，且n为1-5的整数;术语“芳烷基”指通过具有游离价键的链烯基上的碳原子与链烯基相连的芳基(如苯基、邻甲苯基、间甲氧基苯基等)所组成的单价取代基，其式为
，其中X和n的定义同上;术语“链烯基”指得自支链或非支链的低级烷基的二价残基，其两个末端碳原子上有价键，如乙烯基(-CH2CH2-)、丙烯基(-CH2CH2CH2-)及异丙烯基等;术语“烷氧基”指与具有游离价键的醚氧相连的烷基组成的单价取代基，如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基及戊氧基等。
按以下方式合成N-羟基天冬氨酸衍生物(R为H时的化合物Ⅰ-D)。除非另有说明，取代基R1、R2、R3、R4、R5、R6和Z的定义同上。
选择具有下式的合适二酸衍生物
这类二酸衍生物是非常熟知的，或者是可通过本领域普通技术人员所熟悉的常规技术合成的。将化合物Ⅰ-B或Ⅰ-C与取代的羟胺R-NH-OH或与未被取代的羟胺H-NH-OH或其合适的盐反应可产生N-羟基天冬氨酸衍生物。为简便起见，以下仅对未被取代的羟胺进行叙述，但应当理解，羟胺也可以是被取代的。合适的羟胺盐包括无机酸盐(如盐酸盐、硫酸盐、酸式硫酸盐及磷酸盐等)和有机酸盐(如乙酸盐等)。该反应可在有或没有溶剂的情况下进行。如果在溶剂中进行，则合适的溶剂包括水、低级烷醇(如甲醇、乙醇、异丙醇、1-丁醇等)、卤化的低级烃或烷烃(如二氯甲烷，氯仿，四氯化碳，二氯甲烷)、芳香烃(如苯，甲苯)、醚(如乙醚，二噁烷，四氢呋喃)、酯(如乙酸乙酯，乙酸异丙酯，乙酸丁酯)、非质子传递溶剂(如乙腈)二甲基甲酰胺，二甲亚砜)以及其混合物。
关键是该反应应在弱酸性至碱性(PH＝5-12)条件下进行，因为已发现，当使用化合物Ⅰ-B或Ⅰ-C的相应二羧酸(如马来酸或富马酸)时，加入羟胺并不能通过双键形成N-羟基天冬氨酸。另外，当在更强的酸性PH条件下进行化合物Ⅰ-B或Ⅰ-C与羟胺或其盐之间的反应时，所需的反应再次不会产生，从而不能产生N-羟基天冬氨酸。该反应必须在至多为弱酸的这一关键PH条件下进行，即PH范围的酸性上限为弱酸，就也是说PH范围为5～约12，优选约6.5-9。
在羟胺与化合物Ⅰ-B或Ⅰ-C的反应过程中，羟胺本身提供一碱性介质。当使用羟胺盐时，应使用合适的碱以达到这一关键性PH反应条件。合适的碱选自无机碱(如氢氧化钠，氢氧化钾，氢氧化铵，碳酸钠，碳酸钾等)或有机碱(如吡啶，三乙胺，甲醇钠)，其用量范围为约1-3摩尔的碱对1摩尔的羟胺盐，优选1摩尔的碱对1摩尔的羟胺盐，但当为二元酸的羟胺盐的情况下(如硫酸胲)，优选2摩尔碱对1摩尔盐。
当有溶剂拉平作用时，可认为所得的PH值与上面所定的关键PH范围相对应，且可等同应用。
化合物Ⅰ-B或Ⅰ-C与羟胺或其盐的摩尔比为约1∶1-约1∶3，优选1∶1-1∶1.15。
化合物Ⅰ-B或Ⅰ-C，羟胺或其盐，和碱按上述摩尔比进行的反应一般是在约-10℃-约80℃，优选约10℃-约50℃，进行约0.1-约15小时，从而通过化合物Ⅰ-B或Ⅰ-C的碳-碳双键加上NH2OH(或RNHOH)，接着典型按Markovnikov′s规则，得到化合物Ⅰ-E(或化合物Ⅰ-D)。
化合物Ⅰ-E包括(但不限于此)N-羟基天冬氨酸二甲酯，N-羟基天冬氨酸二乙酯，N-羟基天冬氨酸二丙酯，N-羟基天冬氨酸二异丙酯，N-羟基天冬氨酸二正丁酯，N-羟基天冬腈和2-(N-羟氨基)乙烷三羧酸三乙酯。
如化合物Ⅰ-D是酯，则其可用常规技术水解，得到其游离酸，即，(Ⅰ-F)
下面的实施例是为了描述上述本发明方法的实施方案，但其并不意味着限制本发明。
实施例1N-羟基天冬氨酸二乙酯在氮气下，将羟胺游离碱(50%水溶液，45.0g，0.68mol)滴加到马来酸二乙酯(100.0g，0.56mol)中。反应温度用冰浴保持在55℃以下，搅拌该混合物30分钟，将二氯甲烷(100ml)加到该反应混合物中，收集有机层。减压浓缩该有机层，得到粗的N-羟基天冬氨酸二乙酯(103g，产率89%)。NMR谱检测该产物发现其纯度高于95%。
实施例2N-羟基天冬氨酸二乙酯将氢氧化钠(40%水溶液，12.9g，0.129mol)用时20多分钟加到马来酸二乙酯(17.3g，0.1mol)和硫酸胲(25%水溶液，39.0g，0.059mol)的搅拌着的混合物中，在加入期间，反应温度由28℃上升到53℃。该反应混合物在氮气下搅拌30分钟，然后将该混合物移到分离漏斗中，加入二氯甲烷(50ml)，收集有机层，然后将其浓缩得到N-羟基天冬氨酸二乙酯(18.5g，0.99mol，产率90%)。
实施例3N-羟基天冬氨酸二乙酯在30分钟内将氢氧化钠溶液(50%水溶液，96.0g，1.2mol)加到硫酸胲的水溶液(25%，394.2g，0.6mol)中，在苛性碱加入期间，温度保持在40℃以下，苛性碱加完后，反应液PH约为9。
然后往其中加入马来酸二乙酯(172.0g，1.0mol)并搅拌60分钟，搅拌期间PH约为7.4。将反应混合物移到分离漏斗中，将各层分开，并分出含N-羟天冬氨酸二酯的有机相。用NMR分析粗产物发现其纯度＞90%(207g)。
实施例4N-羟基天冬氨酸二乙酯的制备在用氮气覆盖的三颈烧瓶中，将羟胺游离碱(50%水溶液，45.0g，0.68mol)滴加到马来酸二乙酯(100.0g，0.56mol)的乙醇(100ml)溶液中。反应温度用冰浴保持在55℃以下。搅拌该混合物30分钟，减压浓缩该反应混合物得到粗N-羟基天冬氨酸二乙酯(103g，产率89%)。用NMR分析该产物表明其纯度至少为95%。
NMR(丙酮-d6)1.20(m，6H)，2.59(dd，J6.8，16.1HZ，1H)，2.76(dd，J6.8，16-1HZ，1H)，3.89(t，J6.8，HZ)和4.11(m，4H)。
实施例5N-羟基天冬氨酸二甲酯在氮气下在30分钟内将羟胺游离碱(50%水溶液，7.3g，0.11mol)加到马来酸二甲酯(15.0g，0.1mol)中，反应温度用冰浴保持在55℃以下。搅拌该混合物30分钟。反应混合物加到二氯甲烷(200ml)中，分出有机层。用硫酸镁干燥有机层，然后浓缩，得到N-羟基天冬氨酸二甲酯(6.2g，产率90%)。
实施例6N-羟基天冬氨酸二丁酯在氮气覆盖的250ml三颈烧瓶中，将羟胺游离碱(50%水溶液，8.0g，0.12mol)滴加到马来酸二丁酯(25.0g，0.1mol)中。反应温度用冰浴保持在55℃以下。搅拌该混合物30分钟。反应混合物的气液色谱分析表明，马来酸二丁酯的转化率为96%。NMR分析表明反应混合物含纯度大于95%的N-羟基天冬氨酸二丁酯。
实施例7N-羟基天冬氨腈用2分钟将羟胺游离碱(50%水溶液，2.0g，30.3mmol)加到富马腈(2.0g，25.6mmol)的乙醇(15g)悬浮液中。羟胺加入期间，反应温度由18℃变至48℃。冷却反应混合物至室温，然后搅拌1小时。反应混合物的GLC分析表明，该反应是按富马腈完全转换进行的，从而以90%选择率得到N-羟基天冬氨腈。除去溶剂，用NMR说明该产物的特征。
实施例82-(N-羟氨)-1，1，2-乙烷三羧酸三乙酯或3-(乙酯基)-N-羟基天冬氨酸二乙酯将由丙二酸二乙酯和乙醛酸乙酯得到的乙烯三羧酸乙酯溶于乙醇(25g)中，然后将羟胺(50%水溶液，1.3g，19.6mmol)加到反应混合物中，10分钟内沉淀出固体说明该反应已完全，减压除去溶剂。得粗产物。NMR分析粗产物表明有2-(N-羟氨基)乙烷三羧酸三乙酯。
Ⅱ.将N-羟基-2-氨基丁二酸衍生物转变为2-氨基丁-2-烯二羧酸衍生物，再用序列转换，将其转变为含氮的芳香化合物将至少R3或R4为H的化合物Ⅰ-D用本领域常规技术进行脱水，从而得到2-氨基-丁-2-烯二羧酸衍生物(集合化合物Ⅱ)。化合物I-D的脱水化可通过加热进行。通过加热的脱水可用或不用适宜脱水剂来进行。如果使用脱水剂，则所用的脱水剂量一般为0.1%-约100%(重量)，优选约0.1%-约10%(重量)，以便制备2-氨基-2-烯二羧酸衍生物。
可用本领域已知的任何脱水剂。适宜的脱水剂有无机酸催化剂，例如N2SO4，HCl，磷酸，多磷酸等;酸性离子交换树脂如AmberlystR，DowexR，Naflon-HR等;有机酸，如对甲苯磺酸，甲磺酸等;无机碱，如碳酸氢钾，碳酸钠等;有机碱，如吡啶，三乙胺等;碱性离子交换树脂，如AmberlystR，DowexR等，或过滤金属催化剂，如钯，铑等。
脱水也可用酰化剂或酰化剂与上述有机碱的混合物来进行。酰化剂包括羧酸酐，如乙酸酐和三氟乙酸酐;酰氯，如乙酰氯和丙酰氯。
用或不用适宜脱水剂的脱水反应一般在适宜溶剂中进行，如水;醇如乙醇，丁醇;烃如庚烷，石蜡;卤代烃如氯仿和二氯甲烷;芳香烃如甲苯，二甲苯;醚，极性非质子传递溶剂如二甲基甲酰胺，四甘醇二甲醚等，反应温度为约25℃-约300℃，优选约50℃-约200℃，反应时间为约0.01-约48小时，从而制备2-氨基丁-2-烯二羧酸。
按段Ⅱ所示，通过加热和/或脱水剂使化合物Ⅰ-D脱水以形成混合的化合物Ⅱ，该化合物Ⅱ随后与α.β-不饱和羰基化合物如醛或酮(化合物Ⅱ-D)反应。
由前述的下式化合物部分代表的所得混合化合Ⅱ可被分离。
当R为H，R3至少为H或卤原子时，该混合的化合物Ⅱ可与如下式所示的取代的α，β-不饱和羰基化合物反应
其中R8，R9和R10如上定义(它们分别对应于美国专利4，758，667中的R1，R2和R3)，从而得到下式化合物
其包括2，3-吡啶二羧酸衍生物如5-烷基吡啶-2，3-二羧酸。
混合的化合物Ⅱ与式Ⅱ-D化合物的反应是在酸和适宜溶剂存在下，加热回流0.5-48小时进行的。虽然优选温度是回流，但从室温-溶剂沸点的任何温度都可应用。虽然应用的PH范围为2-7，但PH为3-4最佳。
式Ⅰ-D化合物与式Ⅱ-D醛或酮的摩尔比不是关键的，其范围为约1∶3-3∶1，优选为1∶1.0-1∶1.3。
如需要，可将脱氢催化剂加到混合的化合物Ⅱ与Ⅱ-D的反应混合物中，以便协助新产生环的芳构化。所用的脱氢催化剂是本领域中常规的，其包括金属铂，钯，钌、铱，镍，铁，铜，钴，铑或它们的化合物等。脱氢用的金属或它们的化合物依赖于适宜的载体，如氧化铝，碳，粘土，沸石，氧化铬，氧化锆等。优选的脱氢催化剂是钯炭。
如前所述，用酸来提供酸性PH范围(PH2-约7)。适宜的酸包括无机酸，如盐酸，磷酸，硫酸等，优选有机酸如乙酸，三氟乙酸，对甲苯磺酸，甲磺酸，三氟甲磺酸，丙酸，丁酸或包括芳香羧酸的其它羧酸。离子交换树脂如AmberlystR，DowexR，NAFIONR也可用作酸性成份。
所用的酸也可兼是溶剂，如乙酸，而不需再另加溶剂。
混合的化合物Ⅱ与化合物Ⅱ-D反应中适用的溶剂包括水，醇，氯化烃，烃，芳香烃，醚，有机酸，酯，非质子传递溶剂如乙腈。优选的溶剂是低烷基醇，如甲醇，乙醇，丙醇，丁醇;芳香烃，如苯和甲苯。特别优选的溶剂是1-丁醇和/或乙醇。
在4，5，6位有取代的吡啶羧酸衍生物可如下制备使式Ⅰ-D的N-羟基氨基衍生物脱水以形成至少一种混合的化合物Ⅱ，然后在酸和优选的溶剂存在下，将所得化合物Ⅱ与式Ⅱ-Dα，β-不饱和醛或酮混合，在室温-溶剂的沸点(优选回流)下搅拌所得反应混合物，直到反应基本完全，用常规实验室技术如萃取，蒸发，分馏或柱层析分离形成的4-取代，4，5-二取代，4，6-二取代，5-取代，6-取代或5，6-二取代的吡啶-2，3-二羧酸。
含2，3-吡啶羧酸衍生物的化合物Ⅱ-E，可按U.S专利4，758，667所述，与2-氨基烷基甲酰胺反应，以形成这里所述的2-(咪唑啉-2-基)-3-吡啶羧酸。
下面的实施例是为了说明上面Ⅱ所述的本发明方法的具体实施方案，但这不意味着仅限于此。
实施例9由热分解制备3-氨基马来酸二乙酯将N-羟基天冬氨酸二乙酯(9.4%溶液，7.8g，3.6mmol)的乙醇(10ml)溶液装入含玻璃珠(3英寸长)的石英柱(1英寸ID)，条件是于200℃，以0.2ml/每分钟速率与1000ml/每分钟速率的氮气一起装入。在石英柱尾部出来的蒸汽材料用干冰收集器收集。缩合物(0.35g)用GLC分析，结果发现反应得到约34.5%产率的2-氨基马来酸二乙酯。
实施例10用酸性脱水剂制备2-氨基马来酸二乙酯将羟胺游离碱(50%水溶液，2.0g，30.3mmol)滴加到马来酸二乙酯(4.41g，25.6mmol)中，于40-45℃搅拌60分钟，得N-羟基-天冬氨酸二乙酯。甲苯(5.02g)和对-甲苯磺酸(0.05，0.26mmol)加到反应混合物中，回流4.5小时。用GLC分析反应混合物，结果表明得到了89%2-氨基马来酸二乙酯(以表观标准计，产率80%)。
实施例11用乙酸酐制备2-氨基马来酸二乙酯将三乙胺(6.5g，64.4mmol)滴加到N-羟基天冬氨酸二乙酯(11.95g，58.3mmol)并于室温搅拌15分钟。然后将乙酸酐(6.58g，64.5mmol)滴加到反应混合物中，同时用冰浴保持温度于40℃以下。于室温搅拌该反应一小时，再于60-70℃搅拌1小时。用GLC检测该反应，结果发现反应混合物主要含2-氨基马来酸二乙酯和约10%N-乙酰基-2-氨基马来酸二乙酯。
实施例122-氨基马来酸二乙酯和2-亚氨基琥珀酸二乙酯于室温将羟胺(50%水溶液，2.05g，31.1mmol)加到马来酸二乙酯(4.3g，25.0mmol)的乙醇(10ml)溶液中。5分钟内反应混合物的温度升至70℃。冷却该反应混合物至室温，再搅拌48小时。GLC分析表明，该反应混合物含33%N-羟基天冬氨酸二乙酯，32%2-氨基马来酸二乙酯和21%2-亚氨基琥珀酸二乙酯。
实施例13氨基马来酸酯转变为5-乙基吡啶-2，3-二羧酸酯将乙酸(10ml)加到250ml烧瓶中的2-氨基马来酸二乙酯(18.7g，0.10mol)的乙醇(38ml)溶液中。测量反应液PH，结果为3.9。该反应烧瓶装有回流冷凝器，温度计，加热罩，搅拌器和滴液漏斗。然后加入2-乙基丙烯醛(12.8g，0.13mol)，一旦全部加完，就将该反应混合物加热回流3-5小时。用真空旋转蒸发器除去溶剂。残余物真空蒸馏，生成13.8g5-乙基吡啶-2，3-二羧酸二乙酯(理论值的55%)。
实施例14氨基马来酸酯转变为5-甲基吡啶-2，3-二羧酸酯用2-甲基丙烯醛(10.9g，0.13mol)，重复实施例13所述方法，得9.0g(产率38%)5-甲基吡啶-2，3-二羧酸二乙酯。
Ⅲ.由取代的或未取代的二酸衍生物，未取代的羟胺和α，β-不饱和羰基化合物在一个反应罐中形成吡啶衍生物。
本发明另一具体方案包括一罐制备式Ⅱ-E取代的或二取代的吡啶羧酸酯，具体制备如下将式Ⅰ-B或Ⅰ-C二酸衍生物(其中R1和R2如上定义)与式
(Ⅰ-A)的未取代羟胺或其盐(如盐酸盐)，在室温，PH约6-约12下，反应约30分钟-约3小时。所得反应产物通过加热或脱水剂，在约25℃-约200℃，进行脱水约1秒-约12小时。脱完水后，加入酸将PH降到2-7，优选3-4，然后加入式Ⅱ-D的α，β-不饱和醛或酮，用约1-约48小时将反应混合物温度升至约50℃-约125℃。
本发明优选的具体方案包括于15℃-60℃，在PH7-9，用取代的或未取代的羟胺或羟胺盐与碱的混合物处理R1和R2如上定义的式Ⅰ-B或Ⅰ-C的烷烯0.1-2小时，以制备取代的或二取代的式Ⅱ-F吡啶二羧酸酯。然后在约25℃-约200℃，用加热或脱水剂对所得反应产物脱水约1秒-约12小时。脱完水后，加足够酸使PH降到2-7，优选降到3-4，以及加优选的溶剂。然后加入式Ⅱ-D的α，β-不饱和醛或酮，所得混合物于室温-溶剂的沸点范围内搅拌，直到该反应基本完全。
然后将该反应混合物冷却到室温20-40℃，减压浓缩产物，用常规技术如蒸馏，萃取，蒸发或柱层析纯化。
如需要，可往反应混合物中加脱水催化剂。
所用脱水催化剂是本领域常规使用的，其包括金属铂，钯，钌，铱，镍，铁，铜，锑，钴，铑或它们的化合物等。脱水用金属或它们的化合物依赖于适宜的载体，如氧化铝，碳，粘土，沸石，氧化铬，氧化锆等。优选的脱水催化剂是钯/碳。
所用的酸也可兼做溶剂，如乙酸，这样就不需加另外的溶剂。
用于本发明的适宜溶剂有水，醇，氯化烃，烃，芳香烃，醚，有机酸，酯，非质子传递溶剂如乙腈。优选的溶剂是低烷基醇，如甲醇，乙醇，丙醇和丁醇，芳香烃，如苯和甲苯。特别优选的溶剂是1-丁醇，乙醇或甲苯。
在另一具体方案中，4-，5-和6-位上有取代基的吡啶-2，3-二羧酸衍生物可如下制备在中性或稍碱性PH下，将式Ⅰ-B或Ⅰ-C马来酸酯或富马酸酯与取代的或未取代的羟胺或其盐反应，然后通过加热或脱水剂或两者都用使反应产物脱水，随后在用酸调节PH至2-7并优选做溶剂的条件下，加入式Ⅱ-Dα，β-不饱和醛或酮，在室温-溶剂沸点(优选回流温度)搅拌所得反应混合物，直到该反应基本完全，然后通过标准实验室技术如萃取，蒸发，柱层析或蒸馏分离所形成的4-取代，4，5-二取代，4，6-二取代，5-取代，6-取代或5，6-二取代的吡啶-2，3-二羧酸。
取代或未取代的羟胺或其盐的用量为约1-约1.5摩尔/每摩尔马来酸酯或富马酸酯，优选约1.0-1.2摩尔。
如使用羟胺盐，则每摩尔羟胺盐需加入1-2摩尔氢氧化钠，氢氧化钾或氢氧化铵，以便释放出羟胺。
脱水可通过加热进行，加热进行的脱水可用或不用适宜脱水剂来进行。如使用脱水剂，则该试剂的量一般为约0.1%-约100%(重量)，优选约0，1%-约10%(重量)。可使用本领域中的任何已知脱水剂。一些适宜的胶水剂见部分Ⅱ所述。
式Ⅰ-B和Ⅰ-C与式Ⅱ-D醛或酮的摩尔比不是很关键的，它们之间的比值范围为约1∶1约1∶3，优选大约1∶1.0-1∶1.3。
现已肯定Ⅰ-B和Ⅰ-C马来酸酯与取代的或未取代的羟胺或其盐的反应生成式Ⅰ-D的N-羟基氨基衍生物，该式Ⅰ-D衍生物脱水后生成2-氨基丁-2-烯二羧酸衍生物。
本发明一个较好的具体实施方案是合成下式的2，3-吡啶-二羧酸衍生物。
其中R8是氢或C1-C6烷基;R9为氢，卤原子，C1-C6烷基，C1-C6羟烷基，C1-C6烷氧基，苯基或苯基取代的C1-C6烷基，或苯基或苯基-C1-C6烷基，每个皆可由C1-C6烷基，C1-C6烷氧基或卤原子取代;R10为氢，C1-C6烷基，苯基，苯基-C1-6烷基，或由一个C1-6烷基，C1-6烷氧基或卤原子取代的苯基或苯基C1-6烷基;R8和R9一起为1，3-亚丁二烯基，其可被下面基团取代卤原子，C1-6烷基，C1-6烷氧基，C1-6卤代烷基，C1-6烷磺酰基，硝基，氰基，苯基，苯氧基，或由一个C1-6烷基，C1-6烷氧基或卤原子取代的苯基或苯氧基，R14为C1-6烷基，苯基或C1-6烷基苯基;
上述通式化合物的实施例及取代基R8，R9，R10和R14见U.S.专利4，758，667，R8，R9，R10和R14取代基对应于该U.S.专利中的R1，R2，R3和R6，该文献在此作为参考。
这些化合物还是合成下式化合物的前体，
其中R11和R12分别独立地为C1-6烷基，其对应于在此作为参考的U.S.专利№.4，758，667中的取代基R4和R5。后者化合物具有除草性质，因此可于控制不需要植物生长。
上面部分Ⅲ所述的反应由下面实施例描述实施例15不用Pd/C的制备方法将羟胺游离碱(50%水溶液，2，0g，30.3mmol)滴加到马来酸二乙酯(4，41g，25.6mmol)中，搅拌60分钟得到N-羟基天冬氨酸二乙酯。将甲苯(25，02g)和对-甲苯磺酸(0.05g，0.26mmol)加到反应混合物中回流4.5小时，得到2-氨基马来酸二乙酯。将该反应混合物冷却到室温，往其中加入乙酸(7.0g)和2-乙基丙烯醛(2.13g，25.0mmol)。该反应混合物于80-90℃搅拌24小时。减压浓缩，通过GLC，用外标物进行分析，分析结果表明5-乙基吡啶-2，3-二羧酸二乙酯的产率约为35%。
实施例16-23除用下面的2-氨基丁-2-烯二羧酸衍生物和醛或酮外，重复实施例15的步骤天冬氨酸酯醛或酮
R15R16R9R10R8实施例16 甲基 丙基 H H 苯基″ 17 丙基 ″ 苯基 乙基 甲基″ 18 丁基 丁基 乙基 甲基 H″ 19 乙基 乙基 甲基 H H″ 20 ″ ″ H 甲基 H″ 21 ″ ″ H H 甲基″ 22 ″ ″ (CH2)3H″ 23 ″ ″ (CH2)4H
Ⅳ.喹啉衍生物的制备使取代的或未被取代的苯基羟胺与取代的或未被取代的二酸衍生物反应，生成苯基羟胺加合物，脱水生成取代的和未被取代的2-苯胺基-丁-2-烯二甲酸衍生物，随后与Vilsmeier试剂反应生成喹啉衍生物。
以下对实际上是最佳实施方案的反应的说明与上述第一部分中的主题一致，其中取代的或未取代的羟胺是苯基羟胺，可在苯环上有取代基。
式中R1，R2，R3和R4如在部分Ⅲ中所定义;
R13是H，烷基(最好是C1-6直链或支链烷基，芳基(最好是苯基或萘基)，烷氧基，卤素，氰基，羰基烷氧基，硫代烷氧基或CF3。
反应条件在部分Ⅰ和部分Ⅱ所提供的范围之内，以下实施例用以说明本发明。
实施例24.N-苯基羟胺的合成。
按照O.Kamm，Organic Sqnthesis卷1，445-447页所述方法制备，将粗产品溶解于过滤除盐的乙醚中。部分蒸发溶剂，并加入己烷。所得白色物质在真空烘箱中干燥，熔点82-84℃。
实施例25.N-苯基-N-羟基天冬氨酸二乙酯的合成将马来酸二乙酯(7.7g，0.045mol)加到含有5.0g(0.046mol)N-苯基羟胺的7.66g无水乙醇中。在室温下，将混合物搅拌15小时。硅胶色谱法(GC)分析表明，有痕量的马来酸二乙酯残余。再加入10g苏长岩(Norite)和10ml乙醇。然后搅拌混合物10分钟，并过滤除去炭。另用乙醇洗涤炭。滤液在高真空温度下蒸发得到-油状物，在干冰/丙酮浴中冷却结晶，在真空干燥箱中，于室温高真空下干燥得到11.9g产品，熔点50-53℃。
实施例26，N-苯基-N-羟基天冬氨酸二乙酯的制备将马来酸二乙酯(20.65g，0.117mol)在乙醇(25.0g)中的溶液滴加到N-苯基羟胺(14.6g，0.129mol)在乙醇(46.3g)中的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌1小时。经薄层色谱法分析表明，反应已完全。减压浓缩反应混合物，得到粗产物(37.46g)，粗产物在乙酸乙酯/己烷中结晶(28.0g，收率85.0%)。
实施例27 2-苯胺基丁-2-烯-2，3-二甲酸二乙酯的制备将2.81g(0.01mol)N-苯基-N-羟基天冬氨酸二乙酯溶解于20ml氯仿中。将1.8g(0.018mol)三乙胺加到该溶液中。在室温(22-25℃)下，将1.0g(0.0125mol)乙酰氯加到该溶液中。在加入1.8g(0.018mol)三乙胺之前，反应混合物搅拌30分钟。将所得溶液加热至55℃并保持4小时。液相色谱法(L。C)分析表明已转化成N-苯基氨基马来酸二乙酯。
实施例28 2-苯胺基丁-2-烯-2，3-二甲酸二乙酯的制备将三乙胺(4.02g，0.0398mol)加到N-苯基-N-羟基天冬氨酸二乙酯(10.1g，0.0357mol)在二氯甲烷(40ml中的溶液中，并搅拌15分钟，历时10分钟将乙酸酐(4.10g，0.040mol)加到反应混合物中。反应混合物在室温下搅拌1小时，并且回流1小时。减压浓缩反应混合物，得到粗产物。借助蒸馏提纯粗产物，得到2-苯胺基丁-2-烯-2，3-二甲酸二乙酯(7.8g，产率74%)NMR(CDCl3)δ1.03(t，J7.2H2，3H)，1.29(t，J7.2，3H)，4.18(m，4H)，5.38(S，1H)，6.90-7.31(m，5H)
实施例29 喹啉-2，3-二甲酸二乙酯的制备将双光气(3.8g，19.3mmol)滴加到含有二甲基甲酰胺(2.75g，37.7mmol)和二氯乙烷(50ml)的混合物中，用冰浴维持反应温度低于20℃。反应混合物在室温下搅拌45分钟。然后将2-苯胺基丁-2-烯-2，3-二甲酸二乙酯(4.5g，17.1mmol)在二氯乙烷(20ml)中的溶液滴加到反应混合物中，并在80-84℃下搅拌2.5小时。将反应混合物冷却至室温，并用乙酸乙酯稀释(250ml)。反应混合物用盐水洗涤两次(每次50ml)。减压浓缩有机层得到粗产物，使用乙酸乙酯和己烷结晶提纯，得到喹啉-2，3-二甲酸二乙酯(2.9g，62%产率)。
上述最佳实施例是用来说明本发明方法的本领域技术人员可以进行改动得到相同的效果，这些改动都包括在后附权利要求所述的本发明范围之内。
权利要求
1.一种制备如下式所示的N-羟基-2-氨基丁二酸衍生物的方法
式中R是H，烷基，取代的或未取代的芳基，其中取代基选自烷基，烷氧基，羧基，卤素，氰基和硝基；R1和R2分别是
(其中Z是OR5或NR5R6)或CN；或者R1和R2合起来是
；R3和R4分别是H，烷基，取代的或未取代的芳基(其中所述的取代基选自烷基，芳烷基，烷氧基，羧基，卤素，硝基和氰基)，
(其中Z如上所述)，CN，或卤素；R5和R6分别是H，烷基，芳基，芳烷基；或R5和R6与氮原子合起来形成一个杂环取代基，选自吡咯烷基，哌啶基，咪唑烷基，和氢化的嘧啶基；R7是H，烷基，芳基或具有1-6个碳原子的烷氧基；该方法包括以下步骤(a)提供一种如下式所示的不饱和二酸衍生物或其异构体
式中R1，R2R3和R4如上定义；(b)在PH值范围为约5-12的反应介质中，使所述的不饱和二酸衍生物与取代的或未被取代的R-NH-OH羟胺或其合适的盐反应，式中R如上定义。
2.按照权利要求1的方法，其特征在于，其中所述的PH在约6.5-9范围内。
3.按照权利要求1的方法，其特征在于，其中所述的反应介质包括一溶剂，选自水，C1-C6烷醇，卤化的C1-C6烃，芳香烃，醚，酯，非质子传递溶剂，或上述溶剂的混合物。
4.按照权利要求1的方法，其特征在于，其中所述的羟胺是未被取代的。
5.按照权利要求1的方法，其特征在于，所述的羟胺是取代的或未被取代的芳基羟胺。
6.按照权利要求5的方法，其特征在于，所述的羟胺是取代的或未被取代的苯基羟胺。
7.按照权利要求1，4，5或6的方法，其特征在于，所述的二酸衍生物选自马来酸二乙酯，马来酸二甲酯，马来酸二丁酯，富马酸二甲酯，富马酸二乙酯，富马酸二丁酯，富马腈，乙烷三羧酸三乙酯。
8.按照权利要求1的方法，其特征在于，所述的取代的或未被取代的羟胺的合适的盐，是与一合适的碱联合使用的。
9.按照权利要求8的方法，其特征在于，所述的合适的盐包括硫酸盐或盐酸盐，所述的合适的碱选自氢氧化钠或氢氧化钾。
10.按照权利要求1的方法，其特征在于，所述的不饱和的二酸衍生物是马来酸二甲酯，所述的取代的或未被取代的羟胺是羟胺或其合适的盐，生成N-羟基天冬氨酸二甲酯。
11.按照权利要求1的方法，其特征在于，其中所述的不饱和二酸衍生物是马来酸二乙酯，所述的取代或未取代羟胺是羟胺或其合适的盐，生成N-羟基天冬氨酸二乙酯。
12.按照权利要求1的方法，其特征在于，所述的不饱和二酸衍生物是马来酸二丁酯，所述的取代的或未被取代的羟胺是羟胺或其一合适的盐，生成N-羟基天冬氨酸二丁酯。
13.按照权利要求1的方法，其特征在于，所述的不饱和二酸衍生物是富马腈，所述的取代的或未被取代的羟胺是羟胺或其一合适的盐，生成N-羟基天冬腈。
14.按照权利要求1的方法，其特征在于，所述的不饱和二酸衍生物是乙烷三羧酸三乙酯，所述的取代或未被取代的羟胺是羟胺或其一合适的盐，生成2-(N-羟氨基)-乙烷三羧酸三乙酯。
15.按照权利要求1的方法，其特征在于，所述的不饱和二酸衍生物是马来酸二乙酯，所述的取代或未被取代的羟胺是β-苯基羟胺，生成N-苯基-N-羟基天冬氨酸二乙酯。
16.一种制备如下式所示的2-氨基丁-2-烯二酸衍生物或其几何异构体或其互变异构体的方法，
式中R选自H，烷基，取代的或未被取代的芳基，其中的取代基选自烷基，烷氧基，羧基，卤素，氰基和硝基;R′为R1，R″为R2，R″′为R4，或者R′为R2，R″为R1，及R″′为R3;或者R1和R1分别是
(其中Z是OR5或NR5R6)或CN;或者R1和R2合起来是
;R3和R4分别是H，烷基，取代的或未取代的芳基(其中取代基选自烷基，芳烷基，烷氧基，羧基，卤素和氰基)，
(其中Z如上定义)，CN，卤素;R5和R6分别是H，烷基，芳基，芳烷基或者，R5和R6与氮原子合起来形成一个杂环取代基，选自吡咯烷基，哌啶基，咪唑烷基，氢化的嘧啶基;R7是H，烷基，取代的或未取代的芳基，或具有1-6个碳原子的烷氧基;该方法包括以下步骤(a)提供一种如下式所示的N-羟基-2-氨基丁二酸衍生物
式中R，R1，R2，R3和R4如上定义;(b)使所述的N-羟基-2-氨基丁二酸衍生物脱水。
17.按照权利要求16的方法，其特征在于，加热所述的N-羟基-2-氨基丁二酸衍生物使之脱水，生成2-氨基丁-2-烯二酸衍生物。
18.按照权利要求16的方法，其特征在于，所述的N-羟基-2-氨基丁二酸衍生物在一脱水剂的存在下进行脱水。
19.按照权利要求18的方法，其特征在于，所述的脱水反应在一酸性脱水剂存在下进行。
20.按照权利要求18的方法，其特征在于，所述的脱水反应在一酸酐脱水剂和一有机碱存在下进行。
21.按照权利要求16的方法，其特征在于，该方法还包括使2-氨基丁-2-烯二酸与如下式所示的取代的丙烯醛反应
式中R8是氢或C1-C4烷基，R9是氢，卤素，C1-C4烷基，C1-C4羟烷基，C1-C4烷氧基，苯基或苯基取代的C1-C4烷基，或者被C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或卤素取代的苯基或苯基-C1-C4烷基;R10是氢，C1-C4烷基，苯基，苯基-C1-C4烷基，或被C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或卤素取代的苯基或苯基C1-C4烷基;R9和R10合起来是亚-1，3-丁间二烯基，并可被卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷磺酰基、硝基、氰基、苯基、苯氧基取代，其中的苯基或苯氧基各被-C1-C4烷氧基或卤素取代，生成如下式所示的2，3-取代的吡啶化合物
22.按照权利要求21的方法，其特征在于，R1和R2均为COOH，该方法还包括使所述的2，3-取代吡啶化合物与如下式所示的2-氨基链烯酰胺反应
式中R11和R12分别是C1-C4烷基，得到下式所示的化合物
23.按照权利要求16的方法，其特征在于，该方法包括使选自N-羟基天冬氨酸二甲酯，N-羟基天冬氨酸二乙酯和N-羟基天冬氨酸二丁酯的化合物脱水，分别生成2-氨基马来酸二甲酯，2-氨基马来酸二乙酯和2-氨基马来酸二丁酯的相应2-氨基丁-2-烯二酸。
24.一种制备如下式所示的至少一种第一化合物的方法
式中R1和R2分别是
(其中Z是OR5或NR5R6(R5和R6分别是H，烷基，芳基，芳烷基，或者R5和R6与氮原子合起来形成一个杂环取代基，选自吡咯烷基，哌啶基，咪唑烷基和氢化的嘧啶基))，CN，且R1和R2合起来为
，(其中R5如上定义)R3和R4分别是H，烷基，芳基，芳烷基(其中Z的定义同上)，CN和卤素;该方法包括使如下式所示的化合物
(式中R1，R2，R3和R4如上定义)与羟胺或其一合适的盐，在一适当的PH条件下(至多为弱酸性)，进行反应，得到包括第一化合物和至少一种如下化合物的混合物
(d)式(a)、(b)和(c)的混合物，式中R1或是R1或者R2，R″或是R3或是R4。
25.按照权利要求24的方法，其特征在于，该方法还包括从所得到的混合物中分离至少一种生成的化合物。
26.按照权利要求24的方法，其特征在于，该方法还包括，将混合物中的化合物转化成一种化合物。
27.按照权利要求26的方法，其特征在于，通过加热进行转化反应。
28.一种制备如下式所示的吡啶衍生物的方法
式中R1和R2分别是CN;或
，其中Z是OR5或NR5R6;或者R1和R2合起来是
;其中R5和R6分别是H，烷基，芳基，芳烷基，或者R5和R6与氮原子合起来形成一杂环取代基，选自吡咯烷基，哌啶基，咪唑烷基，和氢化的嘧啶基;R8和R10是H，或C1-C6直链或支链烷基;或C1-C6直链或支链烯基，或是取代的或未取代的苯基或萘基，其中所述的取代基选自烷基，烷氧基，羟基，羰基烷氧基，卤素和氰基;R9与R8和R10的定义相同，但还包括卤素，R9和R10合起来可以是-(CH2)3-10;该方法包括以下步骤(a)提供按照权利要求1所述方法制备的一种N-羟基-2-氨基丁二酸衍生物，其中R是H，R3和R4是H或卤素;(b)将所述的二酸衍生物脱水生成2-氨基丁-2-烯二酸衍生物;和(c)使所述的二酸衍生物与下式所示的α，β-不饱和羰基化合物在反应介质中反应，直至反应基本完全，其中所述的反应介质包括一种酸和一种溶剂，反应温度在约25℃至溶剂沸点(在反应压力时)之间
式中R8，R9和R10如上定义。
29.按照权利要求28的方法，其特征在于，所述的溶剂是C1-C6烷基醇。
30.按照权利要求28的方法，其特征在于，所述的反应在反应介质中，在PH值约为2-7下进行。
31.按照权利要求30的方法，其特征在于，所述的PH在约3-4。
32.如下式所示的N-羟基天冬氨酸衍生物
式中R1和R2分别是
(其中Z是OR5，R5是烷基，芳基，CN，芳烷基，或NR5R6，其中R5和R6分别是H，烷基，芳基，芳烷基，或R5和R6与氮原子一起形成一个杂环取代基，选自吡咯烷基，哌啶基，咪唑烷基和氢化的嘧啶基);CN，以及R1和R2合起来为
(其中R5如上定义);R3和R4分别是H，烷基，芳基，芳烷基，
(其中Z如上定义)，CN和卤素。
33.如下式所示的N-羟基天冬氨酸衍生物
式中R1和R2分别是
(其中Z是OR5，R5为烷基(不为正丁基)，芳基，CN，芳烷基;或是NR5R6，其中R5和R6分别是H，烷基，芳基，芳烷基，或者R5和R6与氮原子合起来形成一个杂环取代基，选自吡啶烷基，哌啶基，咪唑烷基，和氢化的嘧啶基);CN，以及R1和R2合起来为
(其中R5如上定义);R3和R4分别是H，烷基，芳基，芳烷基，
(其中Z如上定义)，CN和卤素。
34.按照权利要求33的衍生物，是N-羟基天冬氨酸二甲酯。
35.按照权利要求33的衍生物，是N-羟基天冬氨酸二乙酯。
36.按照权利要求33的衍生物，是N-羟基天冬氨酸二正丙酯。
37.按照权利要求33的衍生物，是N-羟基天冬氨酸二异丙酯。
38.按照权利要求33的衍生物，是N-羟基天冬氨酸二正丁酯。
39.按照权利要求33的衍生物，是N-羟基天冬氨酸二异丁酯。
40.按照权利要求33的衍生物，是N-羟基天冬腈。
41.按照权利要求33的衍生物，是2(N-羟氨基)乙烷三甲酸三乙酯。
42.按照权利要求28的方法，其特征在于按照系列步骤进行，而不经分离主要中间体。
43.一种制备如下式所示的喹啉衍生物的方法，
式中R1和R2分别是
(其中Z为OR5或NR5R6)或CN;或者R1和R2合起来为
;R5和R6分别是H，烷基，芳基，芳烷基;或者R5和R6与氮原子合起来形成一个杂环取代基，选自吡咯烷基，哌啶基，咪唑烷基和氢化的嘧啶基;R7是H，烷基，芳基，或具有1-6个碳原子的烷氧基;R13是H，烷基，芳基，烷芳基，烷氧基，卤素，氰基，羰基烷氧基，硫代烷氧基或CF3;该方法包括以下步骤(a)提供一个如下式所示的不饱和二酸衍生物，或其异构体，
式中R1和R2如上定义，R3和R4分别是H，烷基，取代的和未取代的芳基，所述取代基选自烷基，芳烷基，烷氧基，羧基，卤素，硝基和氰基);
(其中Z如上定义);CN，或卤素;(b)使所述的不饱和二酸衍生物与如下式所示的一个取代的或未被取代的苯基羟胺或其合适的盐，在PH为约5-12范围内于反应介质中反应，生成取代的或未被取代的N-苯基-N-羟基-2-氨基丁二酸衍生物
其中R13的定义同前。(c)通过加热或使用脱水剂，或者两者并用，使所述的N-苯基-N-羟基-2-氨基丁二酸衍生物脱水，生成取代的或未被取代的2-苯胺基丁-2-烯二酸衍生物。(d)使所述的2-苯胺基丁-2-烯二酸衍生物与Vilsmeier试剂反应，生成喹啉衍生物。
全文摘要
本发明涉及一种制备取代的或未被取代的N-羟基-2-氨基丁二酸衍生物的方法，该丁二酸衍生物可脱水生成2-氨基丁-2-烯二酸衍生物，后者接着可以转化成吡啶和喹啉衍生物。
文档编号C07D213/80GK1058205SQ9110228
公开日1992年1月29日 申请日期1991年4月10日 优先权日1990年4月10日
发明者瓦拉德亚·埃兰戈, 唐纳德R·拉金, 约翰R·弗里奇, 迈克尔P·鲍德门, 沃纳H·米勒, 伯纳德·弗兰金·嘎仆顿, 约翰·C·桑凯迪斯 申请人:赫希斯特人造丝公司
本申请是Elango等人1990年4月10日递交的共同未决申请(系列号为07/507，330)的部分继续申请。
本发明涉及制备取代和未取代的N-羟基-2-氨基丁二酸衍生物的方法，该衍生物可被脱水为2-氨基丁-2-烯二羧酸衍生物，接着被转化成吡啶和喹啉衍生物。将未取代的羟胺与取代的或未被取代的不饱和二酸衍生物反应以产生N-羟基天冬氨酸衍生物，N-羟基天冬氨酸衍生物可被脱水成为2-氨基丁-2-烯二酸衍生物，接着，将其与α，β-不饱和羰基化合物反应，就产生了吡啶衍生物。当羟胺被例如苯基取代而产生N-苯基-N-羟基-2-氨基丁二酸衍生物时，可将该衍生物脱水，形成2-苯胺基丁-2-烯二羧酸衍生物，将该二羧酸衍生物与Vilsmeier试剂(如铵盐)进一步反应，就产生了喹啉衍生物。
N-羟基氨基酸是天然氨基酸、肽、除草剂、抗生素、生长促进剂、抗肿瘤剂、抗真菌剂以及聚合物的有用前体。已知可将N-羟基胺加到不饱和单羧酸衍生物中以获得N-羟基氨基单羧酸衍生物。但是，正如“Progzess in the Chemistzy of Organic Natwzal Products”〔L.F.Alues等，Spriyer-Verlag(1988)，Page230〕中所述，在酶存在的情况下向不饱和二羧酸(如富马酸)中加入羟胺并不能成功地分离N-羟基天冬氨酸。实际上，使用酶提取物，如Caderas芽孢杆菌或普遍变形杆菌，也不能导致成功地分离这一所需产物，而必须借助一苄基来保护羟胺部分(见Kolasa，Can，J.Chem.Vol 63，2139(1985))。这些方法比较麻烦并且涉及到除去保护基，而不是直接使用羟胺或其盐。
K.Bashceruddin等(Synthetic Communication，9.705-712(1979))报道了一个值得怀疑的结果，即使用羟胺获得了一种其熔点完全不同于马来酸或富马酸的N-羟基天冬氨酸。其中没有公开用于这类转化的反应条件，也没有揭示获得N-羟基天冬氨酸或其衍生物过程中所涉及的一个关键性问题即PH值。而且，该文章中所公开的唯一相关反应条件，即由对-硝基肉桂酸制备N-羟基-3-氨基-3-(对-硝基苯基)丙酸时的条件，并不是产生N-羟基天冬氨酸的条件。
文献中关于制备5，6-二烷基和5-烷基-6-芳基吡啶-2，3-二羧酸以及酯的方法很有限，而且常常需要氧化2-位和3-位上的烷基或芳基取代基，以得到二酸。最近公开了一种方法，即在铵盐存在的情况下利用α-卤代-β-酮酯和α，β-不饱和醛或酮来制备取代和双取代的吡啶-2，3-二羧酸酯及2烷基-烟酸酯。由于α-卤代-β-酮酯通常价格贵且不稳定，因此不太适用。
美国专利4，723，011公开了一种制备取代和双取代的吡啶-2，3-二羧酸酯的方法，它是在存在至少2摩尔当量铵盐的情况下，将α-卤代-β-酮酯如氯代-草乙酸二乙酯(氯代-DOX)与α，β-不饱和醛或酮如2-乙基丙烯醛进行反应以产生所需化合物。
美国专利4，816，588公开和要求保护一种通过氧化8-取代喹啉而制备吡啶-2，3-二羧酸的方法。
欧洲专利申请274，379(1988年7月13日公开)公开了两种生产吡啶-2，3-二羧酸化合物的方法。其中一种方法似乎与前面的美国专利4，723，011中所述的方法类似，另一种方法涉及将α，β-不饱和醛或酮与各种氨基马来酸酯或氨基富马酸酯(如氨基马来酸二乙酯)反应。
欧洲专利申请299，362号(1989年1月18日公开)也公开了同样的反应。
1987年6月23日授权给Donald R Maulding的美国专利4，675，432号叙述了一种制备苯胺基富马酸酯的方法。它是在惰性有机溶剂中将二氯琥珀酸酯与一摩尔当量的苯胺反应，并在相转移催化剂存在的情况下与2摩尔当量或2摩尔当量以上的碱溶液反应，从而产生苯胺基富马酸酯。
1987年4月7日授权给Rolest F.Doehnes Jr.的美国专利4，656，283叙述了一种制备取代的2-甲基喹啉-3-羧酸、喹啉-2，3-二羧酸的烷基酯以及3-(取代的)-苯基氨基丁-2-烯-二羧酸二烷基酯的方法。它是将适当取代的苯胺与约等摩尔量的酮酯反应产生上述产物。
尽管上面所述的方法可用于生产按本发明的方法所生产的某些反应产物，但是，由于本发明反应产物的广泛应用性，如作为营养补剂、作为生产药物、染料及色素的中间物以及作为除草剂，所以对该生产方法的任何改进都具有显著的潜在经济价值。
本发明涉及制备取代和未被取代的N-羟基-2-氨基丁二酸衍生物的方法，该衍生物可脱水为2-氨基丁-2-烯二酸衍生物，接着被转化为吡啶或喹啉衍生物。将未取代的羟胺与取代或未取代的不饱和二酸衍生物反应而生产出羟基天冬氨酸衍生物，它脱水生成2-氨基丁-2-烯二酸衍生物后再与α，β-不饱和羰基化合物反应就产生了吡啶衍生物。或者，进行单釜反应，其中未取代的羟胺与取代或未取代的不饱和二酸衍生物接触，然后脱水，接着加入α，β-不饱和羰基化合物，从而直接产生吡啶衍生物(无需分离在脱水步骤中形成的2-氨基丁-2-烯二酸衍生物)。
另外，当羟胺被苯基取代而产生N-苯基-N-羟基-2-氨基丁二羧酸时，该衍生物可脱水而产生取代和未取代2-苯胺丁-2-烯二羧酸衍生物，后者可进一步与Vilsmeier试剂反应而产生喹啉衍生物。
下面显示了代表上述方法的反应式。
Ⅰ.N-羟基-2-氨基丁二酸衍生物的合成根据本发明，已发现在制备取代和未取代N-羟基-2-氨基丁二酸衍生物时反应介质的PH很关键，它应该在约5-12的范围内，优选在约6.5-9的范围内。另外，本发明所允许的反应温度为室温(约25℃)至约80℃，从而保护了在高温下对热不稳定的反应产物。
该反应可用以下反应式表示
其中R＝H、烷基(优选C1-C6直链或支链烷基)、取代或未取代的芳基(优选苯基或萘基)，且其中取代基选自烷基、烷氧基、羟基、卤原子、氰基及硝基;
R1和R2各自为
，其中Z为OR5或NR5R6;或CN;或R1和R2一起为
;
R3和R4各自分别为H;烷基;卤原子;氰基;取代或未取代的芳基(优选苯基和萘基);其中取代基选自烷基、芳烷基、烷氧基、羟基、卤素、硝基或氰基;
，其中Z的定义同上;
R5和R6各自为H、烷基(优选C1-C6直链或支链烷基)、芳基(优选苯基)、芳烷基(优选芳基C1-C6烷基);或R5和R6与氮原子一起形成一个杂环取代基，该取代基选自吡咯烷基、哌啶基、咪唑烷基、氢化嘧啶(包括二氢、三氢和四氢嘧啶基);
R7为H、烷基(优选C1-C6直链或支链烷基)、取代或未被取代的芳基(优选苯基)或含1-6个碳原子的烷氧基。
Ⅱ.N-羟基-2-氨基丁二酸衍生物转化为2-氨基丁-2-烯二酸衍生物并接着转化为含氮芳香族化合物在本发明的第二个实施方案中使用了化合物I-D，其中将化合物I-D进行脱水，产生2-氨基丁-2-烯二酸衍生物(集体化合物Ⅱ)。
化合物Ⅱ-A、Ⅱ-B或互变异构体Ⅱ-C分别具有以下结构式
其中R的定义同上，R′为R1，R″为R2，R″′为R4，或R′为R2，R″为R1，R″′为R3，其中包括化合物ⅡA和ⅡB的所有几何异构体，包括化合物
(化合物Ⅱ-A、Ⅱ-B、Ⅱ-C以及化合物Ⅱ-A和Ⅱ-B的所有几何异构体以下总称为集体化合物Ⅱ)。
本发明的另一实施方案中，集体化合物Ⅱ(R为H，R3和R4为H或卤素时)可与式Ⅱ-D的α，β-不饱和羰基化合物反应，从而产生式Ⅱ-E的吡啶衍生物，
其中R8和R10＝H、烷基或链烯基(优选C1-C6直链或支链)、取代或未取代的芳基(优选苯基或萘基)，其中取代基系选自烷基、烷氧基、羟基、羰基烷氧基、卤原子以及氰基;
其中R9与R8和R10相同，但还包括卤素，且R9和R10可一起为-(CH2)3-10-;
其中R8、R9和R10的定义同上。将集体化合物Ⅱ中包括的特定化合物转化为化合物Ⅱ-E中所包括的特定化合物的具体实施方案，其中R8、R9和R10取代基与美国专利4，758，667中揭示和定义的相应取代基R1、R2、R3和R6相同，被列入本文参考文献。
同样，化合物Ⅱ-E是合成下式化合物Ⅱ-F的前体
其中R11和R12各自为C1-C6烷基，与列入本文作为参考的美国专利4，758，667中相应的取代基R4和R5的定义相同。化合物Ⅱ-F具有除草活性，可用于控制不希望得到的植物的生长。
在本申请的整个说明书及所附权利要求书中所给出的化学结构式或名称包括其所有的几何异构体、光学异构体以及其外消旋混合物。
在上述定义中，术语“芳基”指由芳基组成的单价取代基，如式
示的苯基、邻甲苯甲酰及间甲氧基苯基等，其中X为氢、卤素、低级烷基、低级烷氧基、CF3及NO2，n为1-5的整数;术语“芳烷基”指由芳基(如苯基，邻甲苯甲酰，间甲氧基苯基)组成的单价取代基通过具有游离键的链烯基与低级链烯基上的碳相连，它具有以下结构式
其中X和n的定义同上;术语“链烯基”指得自支链或非支链低级烷基的二价残基，其两个末端碳原子具有价键，如乙烯基(-CH2CH2-)、丙烯基(-CH2CH2CH2-)、异丙烯基(CH3CH-CH2-)等;术语“烷氧基”指通过醚氧原子相连的由烷基组成的单价取代基，其醚氧原子上具有游离价键，如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基及戊氧基等。
在替代方法中Ⅲ.在单釜中由取代或未取代二酸衍生物、未取代的羟胺及α，β-未取代羰基化合物合成吡啶衍生物
其中R＝H;
R1和R2各自为H、烷基(优选C1-C6直链或支链烷基)芳基(优选取代或未取代苯基或萘基)、COZ或CN，条件是R1和R2不能同时为H，其中Z＝OR5或NR5R6，R5和R6的定义同上;或R1和R2共同为-CO-NR1-CO，其中R1的定义同上;
集体化合物ⅡR3和R4＝H或卤素;R8和R10的定义同上;
R9和R8与R9一起的定义同上。
取代的芳基这一表述优选意指其一个或多个位置被卤素(溴、氯、氟或碘)、C1-C6烷基、1-6个碳原子的烷氧基、氰基、硝基或羟基取代的苯基或萘基。
α，β-不饱和羰基化合物最好为醛或酮，其中R8、R9和R10的定义同上。
羰基化合物的乙缩醛或缩酮或与该羰基化合物相当的Mannich碱也可用于本发明。
Ⅳ.通过将取代或未取代苯基羟胺与取代或未取代不饱和二酸衍生物反应形成苯基羟胺加合物、将其脱水形成取代和未取代2-苯胺-丁-2-烯二羧酸衍生物、接着与Vilsmeier试剂反应而制备出喹啉衍生物
其中R1、R2、R3和R4的定义同Ⅲ;R13为H、烷基(优选C1-C6直链或支链烷基)、芳基(优选苯基或萘基)、烷氧基、卤素、氰基、羰基烷氧基、硫代烷氧基或CF3。
下面给出了上述方法的更具体的优选实施方案。在整个说明书及所附权利要求书中所给出的化学式或名称均包括所有几何异构体、光学异构体以及其中存在这类异构体的外消旋混合物。
Ⅰ.N-羟基-2-氨基丁二羧酸衍生物的合成本发明是按照N-羟基天冬氨酸的酯和2-氨基丁-2-烯二酸的酯(如2-氨基马来酸二烷基酯的合成来进行叙述的。但是，应当知道，这种叙述只是一种举例，其目的在于说明而不是限定本发明。很容易看出，所述发明概念同样可以应用于取代和未取代的N-羟基天冬氨酸酯以及烷基或芳基的酯。
本发明的这一实施方案涉及合成下式的N-羟基天冬氨酸衍生物的方法
其中R1和R2各自为
，Z为OR5或NR5R6，R5和R6各自为H、烷基(优选C1-C6直链或支链烷基)、芳基(优选苯基或萘基)、芳烷基，或R5和R6与氮原子一起形成一个杂环取代基，该取代基选自吡咯烷基、哌啶基、咪唑烷基、氢化嘧啶基(包括二氢、四氢和六氢嘧啶基);CN，或R1和R3共同为
，其中R7的定义同上;R3和R4各自为H、烷基(优选C1-C6直链或支链烷基)、芳基(优选苯基或萘基)、芳烷基、
，其中Z的定义同上;CN和卤素。
术语“烷基”指1-18个碳原子的直链或支链饱和烃，如甲基、乙基、异丙基、α-丁基、新戊基、正己基、正庚基及正壬基等;术语“芳基”指式
所示的由芳基组成的单价取代基，如苯基、邻甲苯及间甲氧基苯基等，其中X为氢、卤素、低级烷基、低级烷氧基、CF3及NO2，且n为1-5的整数;术语“芳烷基”指通过具有游离价键的链烯基上的碳原子与链烯基相连的芳基(如苯基、邻甲苯基、间甲氧基苯基等)所组成的单价取代基，其式为
，其中X和n的定义同上;术语“链烯基”指得自支链或非支链的低级烷基的二价残基，其两个末端碳原子上有价键，如乙烯基(-CH2CH2-)、丙烯基(-CH2CH2CH2-)及异丙烯基等;术语“烷氧基”指与具有游离价键的醚氧相连的烷基组成的单价取代基，如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基及戊氧基等。
按以下方式合成N-羟基天冬氨酸衍生物(R为H时的化合物Ⅰ-D)。除非另有说明，取代基R1、R2、R3、R4、R5、R6和Z的定义同上。
选择具有下式的合适二酸衍生物
这类二酸衍生物是非常熟知的，或者是可通过本领域普通技术人员所熟悉的常规技术合成的。将化合物Ⅰ-B或Ⅰ-C与取代的羟胺R-NH-OH或与未被取代的羟胺H-NH-OH或其合适的盐反应可产生N-羟基天冬氨酸衍生物。为简便起见，以下仅对未被取代的羟胺进行叙述，但应当理解，羟胺也可以是被取代的。合适的羟胺盐包括无机酸盐(如盐酸盐、硫酸盐、酸式硫酸盐及磷酸盐等)和有机酸盐(如乙酸盐等)。该反应可在有或没有溶剂的情况下进行。如果在溶剂中进行，则合适的溶剂包括水、低级烷醇(如甲醇、乙醇、异丙醇、1-丁醇等)、卤化的低级烃或烷烃(如二氯甲烷，氯仿，四氯化碳，二氯甲烷)、芳香烃(如苯，甲苯)、醚(如乙醚，二噁烷，四氢呋喃)、酯(如乙酸乙酯，乙酸异丙酯，乙酸丁酯)、非质子传递溶剂(如乙腈)二甲基甲酰胺，二甲亚砜)以及其混合物。
关键是该反应应在弱酸性至碱性(PH＝5-12)条件下进行，因为已发现，当使用化合物Ⅰ-B或Ⅰ-C的相应二羧酸(如马来酸或富马酸)时，加入羟胺并不能通过双键形成N-羟基天冬氨酸。另外，当在更强的酸性PH条件下进行化合物Ⅰ-B或Ⅰ-C与羟胺或其盐之间的反应时，所需的反应再次不会产生，从而不能产生N-羟基天冬氨酸。该反应必须在至多为弱酸的这一关键PH条件下进行，即PH范围的酸性上限为弱酸，就也是说PH范围为5～约12，优选约6.5-9。
在羟胺与化合物Ⅰ-B或Ⅰ-C的反应过程中，羟胺本身提供一碱性介质。当使用羟胺盐时，应使用合适的碱以达到这一关键性PH反应条件。合适的碱选自无机碱(如氢氧化钠，氢氧化钾，氢氧化铵，碳酸钠，碳酸钾等)或有机碱(如吡啶，三乙胺，甲醇钠)，其用量范围为约1-3摩尔的碱对1摩尔的羟胺盐，优选1摩尔的碱对1摩尔的羟胺盐，但当为二元酸的羟胺盐的情况下(如硫酸胲)，优选2摩尔碱对1摩尔盐。
当有溶剂拉平作用时，可认为所得的PH值与上面所定的关键PH范围相对应，且可等同应用。
化合物Ⅰ-B或Ⅰ-C与羟胺或其盐的摩尔比为约1∶1-约1∶3，优选1∶1-1∶1.15。
化合物Ⅰ-B或Ⅰ-C，羟胺或其盐，和碱按上述摩尔比进行的反应一般是在约-10℃-约80℃，优选约10℃-约50℃，进行约0.1-约15小时，从而通过化合物Ⅰ-B或Ⅰ-C的碳-碳双键加上NH2OH(或RNHOH)，接着典型按Markovnikov′s规则，得到化合物Ⅰ-E(或化合物Ⅰ-D)。
化合物Ⅰ-E包括(但不限于此)N-羟基天冬氨酸二甲酯，N-羟基天冬氨酸二乙酯，N-羟基天冬氨酸二丙酯，N-羟基天冬氨酸二异丙酯，N-羟基天冬氨酸二正丁酯，N-羟基天冬腈和2-(N-羟氨基)乙烷三羧酸三乙酯。
如化合物Ⅰ-D是酯，则其可用常规技术水解，得到其游离酸，即，(Ⅰ-F)
下面的实施例是为了描述上述本发明方法的实施方案，但其并不意味着限制本发明。
实施例1N-羟基天冬氨酸二乙酯在氮气下，将羟胺游离碱(50%水溶液，45.0g，0.68mol)滴加到马来酸二乙酯(100.0g，0.56mol)中。反应温度用冰浴保持在55℃以下，搅拌该混合物30分钟，将二氯甲烷(100ml)加到该反应混合物中，收集有机层。减压浓缩该有机层，得到粗的N-羟基天冬氨酸二乙酯(103g，产率89%)。NMR谱检测该产物发现其纯度高于95%。
实施例2N-羟基天冬氨酸二乙酯将氢氧化钠(40%水溶液，12.9g，0.129mol)用时20多分钟加到马来酸二乙酯(17.3g，0.1mol)和硫酸胲(25%水溶液，39.0g，0.059mol)的搅拌着的混合物中，在加入期间，反应温度由28℃上升到53℃。该反应混合物在氮气下搅拌30分钟，然后将该混合物移到分离漏斗中，加入二氯甲烷(50ml)，收集有机层，然后将其浓缩得到N-羟基天冬氨酸二乙酯(18.5g，0.99mol，产率90%)。
实施例3N-羟基天冬氨酸二乙酯在30分钟内将氢氧化钠溶液(50%水溶液，96.0g，1.2mol)加到硫酸胲的水溶液(25%，394.2g，0.6mol)中，在苛性碱加入期间，温度保持在40℃以下，苛性碱加完后，反应液PH约为9。
然后往其中加入马来酸二乙酯(172.0g，1.0mol)并搅拌60分钟，搅拌期间PH约为7.4。将反应混合物移到分离漏斗中，将各层分开，并分出含N-羟天冬氨酸二酯的有机相。用NMR分析粗产物发现其纯度＞90%(207g)。
实施例4N-羟基天冬氨酸二乙酯的制备在用氮气覆盖的三颈烧瓶中，将羟胺游离碱(50%水溶液，45.0g，0.68mol)滴加到马来酸二乙酯(100.0g，0.56mol)的乙醇(100ml)溶液中。反应温度用冰浴保持在55℃以下。搅拌该混合物30分钟，减压浓缩该反应混合物得到粗N-羟基天冬氨酸二乙酯(103g，产率89%)。用NMR分析该产物表明其纯度至少为95%。
NMR(丙酮-d6)1.20(m，6H)，2.59(dd，J6.8，16.1HZ，1H)，2.76(dd，J6.8，16-1HZ，1H)，3.89(t，J6.8，HZ)和4.11(m，4H)。
实施例5N-羟基天冬氨酸二甲酯在氮气下在30分钟内将羟胺游离碱(50%水溶液，7.3g，0.11mol)加到马来酸二甲酯(15.0g，0.1mol)中，反应温度用冰浴保持在55℃以下。搅拌该混合物30分钟。反应混合物加到二氯甲烷(200ml)中，分出有机层。用硫酸镁干燥有机层，然后浓缩，得到N-羟基天冬氨酸二甲酯(6.2g，产率90%)。
实施例6N-羟基天冬氨酸二丁酯在氮气覆盖的250ml三颈烧瓶中，将羟胺游离碱(50%水溶液，8.0g，0.12mol)滴加到马来酸二丁酯(25.0g，0.1mol)中。反应温度用冰浴保持在55℃以下。搅拌该混合物30分钟。反应混合物的气液色谱分析表明，马来酸二丁酯的转化率为96%。NMR分析表明反应混合物含纯度大于95%的N-羟基天冬氨酸二丁酯。
实施例7N-羟基天冬氨腈用2分钟将羟胺游离碱(50%水溶液，2.0g，30.3mmol)加到富马腈(2.0g，25.6mmol)的乙醇(15g)悬浮液中。羟胺加入期间，反应温度由18℃变至48℃。冷却反应混合物至室温，然后搅拌1小时。反应混合物的GLC分析表明，该反应是按富马腈完全转换进行的，从而以90%选择率得到N-羟基天冬氨腈。除去溶剂，用NMR说明该产物的特征。
实施例82-(N-羟氨)-1，1，2-乙烷三羧酸三乙酯或3-(乙酯基)-N-羟基天冬氨酸二乙酯将由丙二酸二乙酯和乙醛酸乙酯得到的乙烯三羧酸乙酯溶于乙醇(25g)中，然后将羟胺(50%水溶液，1.3g，19.6mmol)加到反应混合物中，10分钟内沉淀出固体说明该反应已完全，减压除去溶剂。得粗产物。NMR分析粗产物表明有2-(N-羟氨基)乙烷三羧酸三乙酯。
Ⅱ.将N-羟基-2-氨基丁二酸衍生物转变为2-氨基丁-2-烯二羧酸衍生物，再用序列转换，将其转变为含氮的芳香化合物将至少R3或R4为H的化合物Ⅰ-D用本领域常规技术进行脱水，从而得到2-氨基-丁-2-烯二羧酸衍生物(集合化合物Ⅱ)。化合物I-D的脱水化可通过加热进行。通过加热的脱水可用或不用适宜脱水剂来进行。如果使用脱水剂，则所用的脱水剂量一般为0.1%-约100%(重量)，优选约0.1%-约10%(重量)，以便制备2-氨基-2-烯二羧酸衍生物。
可用本领域已知的任何脱水剂。适宜的脱水剂有无机酸催化剂，例如N2SO4，HCl，磷酸，多磷酸等;酸性离子交换树脂如AmberlystR，DowexR，Naflon-HR等;有机酸，如对甲苯磺酸，甲磺酸等;无机碱，如碳酸氢钾，碳酸钠等;有机碱，如吡啶，三乙胺等;碱性离子交换树脂，如AmberlystR，DowexR等，或过滤金属催化剂，如钯，铑等。
脱水也可用酰化剂或酰化剂与上述有机碱的混合物来进行。酰化剂包括羧酸酐，如乙酸酐和三氟乙酸酐;酰氯，如乙酰氯和丙酰氯。
用或不用适宜脱水剂的脱水反应一般在适宜溶剂中进行，如水;醇如乙醇，丁醇;烃如庚烷，石蜡;卤代烃如氯仿和二氯甲烷;芳香烃如甲苯，二甲苯;醚，极性非质子传递溶剂如二甲基甲酰胺，四甘醇二甲醚等，反应温度为约25℃-约300℃，优选约50℃-约200℃，反应时间为约0.01-约48小时，从而制备2-氨基丁-2-烯二羧酸。
按段Ⅱ所示，通过加热和/或脱水剂使化合物Ⅰ-D脱水以形成混合的化合物Ⅱ，该化合物Ⅱ随后与α.β-不饱和羰基化合物如醛或酮(化合物Ⅱ-D)反应。
由前述的下式化合物部分代表的所得混合化合Ⅱ可被分离。
当R为H，R3至少为H或卤原子时，该混合的化合物Ⅱ可与如下式所示的取代的α，β-不饱和羰基化合物反应
其中R8，R9和R10如上定义(它们分别对应于美国专利4，758，667中的R1，R2和R3)，从而得到下式化合物
其包括2，3-吡啶二羧酸衍生物如5-烷基吡啶-2，3-二羧酸。
混合的化合物Ⅱ与式Ⅱ-D化合物的反应是在酸和适宜溶剂存在下，加热回流0.5-48小时进行的。虽然优选温度是回流，但从室温-溶剂沸点的任何温度都可应用。虽然应用的PH范围为2-7，但PH为3-4最佳。
式Ⅰ-D化合物与式Ⅱ-D醛或酮的摩尔比不是关键的，其范围为约1∶3-3∶1，优选为1∶1.0-1∶1.3。
如需要，可将脱氢催化剂加到混合的化合物Ⅱ与Ⅱ-D的反应混合物中，以便协助新产生环的芳构化。所用的脱氢催化剂是本领域中常规的，其包括金属铂，钯，钌、铱，镍，铁，铜，钴，铑或它们的化合物等。脱氢用的金属或它们的化合物依赖于适宜的载体，如氧化铝，碳，粘土，沸石，氧化铬，氧化锆等。优选的脱氢催化剂是钯炭。
如前所述，用酸来提供酸性PH范围(PH2-约7)。适宜的酸包括无机酸，如盐酸，磷酸，硫酸等，优选有机酸如乙酸，三氟乙酸，对甲苯磺酸，甲磺酸，三氟甲磺酸，丙酸，丁酸或包括芳香羧酸的其它羧酸。离子交换树脂如AmberlystR，DowexR，NAFIONR也可用作酸性成份。
所用的酸也可兼是溶剂，如乙酸，而不需再另加溶剂。
混合的化合物Ⅱ与化合物Ⅱ-D反应中适用的溶剂包括水，醇，氯化烃，烃，芳香烃，醚，有机酸，酯，非质子传递溶剂如乙腈。优选的溶剂是低烷基醇，如甲醇，乙醇，丙醇，丁醇;芳香烃，如苯和甲苯。特别优选的溶剂是1-丁醇和/或乙醇。
在4，5，6位有取代的吡啶羧酸衍生物可如下制备使式Ⅰ-D的N-羟基氨基衍生物脱水以形成至少一种混合的化合物Ⅱ，然后在酸和优选的溶剂存在下，将所得化合物Ⅱ与式Ⅱ-Dα，β-不饱和醛或酮混合，在室温-溶剂的沸点(优选回流)下搅拌所得反应混合物，直到反应基本完全，用常规实验室技术如萃取，蒸发，分馏或柱层析分离形成的4-取代，4，5-二取代，4，6-二取代，5-取代，6-取代或5，6-二取代的吡啶-2，3-二羧酸。
含2，3-吡啶羧酸衍生物的化合物Ⅱ-E，可按U.S专利4，758，667所述，与2-氨基烷基甲酰胺反应，以形成这里所述的2-(咪唑啉-2-基)-3-吡啶羧酸。
下面的实施例是为了说明上面Ⅱ所述的本发明方法的具体实施方案，但这不意味着仅限于此。
实施例9由热分解制备3-氨基马来酸二乙酯将N-羟基天冬氨酸二乙酯(9.4%溶液，7.8g，3.6mmol)的乙醇(10ml)溶液装入含玻璃珠(3英寸长)的石英柱(1英寸ID)，条件是于200℃，以0.2ml/每分钟速率与1000ml/每分钟速率的氮气一起装入。在石英柱尾部出来的蒸汽材料用干冰收集器收集。缩合物(0.35g)用GLC分析，结果发现反应得到约34.5%产率的2-氨基马来酸二乙酯。
实施例10用酸性脱水剂制备2-氨基马来酸二乙酯将羟胺游离碱(50%水溶液，2.0g，30.3mmol)滴加到马来酸二乙酯(4.41g，25.6mmol)中，于40-45℃搅拌60分钟，得N-羟基-天冬氨酸二乙酯。甲苯(5.02g)和对-甲苯磺酸(0.05，0.26mmol)加到反应混合物中，回流4.5小时。用GLC分析反应混合物，结果表明得到了89%2-氨基马来酸二乙酯(以表观标准计，产率80%)。
实施例11用乙酸酐制备2-氨基马来酸二乙酯将三乙胺(6.5g，64.4mmol)滴加到N-羟基天冬氨酸二乙酯(11.95g，58.3mmol)并于室温搅拌15分钟。然后将乙酸酐(6.58g，64.5mmol)滴加到反应混合物中，同时用冰浴保持温度于40℃以下。于室温搅拌该反应一小时，再于60-70℃搅拌1小时。用GLC检测该反应，结果发现反应混合物主要含2-氨基马来酸二乙酯和约10%N-乙酰基-2-氨基马来酸二乙酯。
实施例122-氨基马来酸二乙酯和2-亚氨基琥珀酸二乙酯于室温将羟胺(50%水溶液，2.05g，31.1mmol)加到马来酸二乙酯(4.3g，25.0mmol)的乙醇(10ml)溶液中。5分钟内反应混合物的温度升至70℃。冷却该反应混合物至室温，再搅拌48小时。GLC分析表明，该反应混合物含33%N-羟基天冬氨酸二乙酯，32%2-氨基马来酸二乙酯和21%2-亚氨基琥珀酸二乙酯。
实施例13氨基马来酸酯转变为5-乙基吡啶-2，3-二羧酸酯将乙酸(10ml)加到250ml烧瓶中的2-氨基马来酸二乙酯(18.7g，0.10mol)的乙醇(38ml)溶液中。测量反应液PH，结果为3.9。该反应烧瓶装有回流冷凝器，温度计，加热罩，搅拌器和滴液漏斗。然后加入2-乙基丙烯醛(12.8g，0.13mol)，一旦全部加完，就将该反应混合物加热回流3-5小时。用真空旋转蒸发器除去溶剂。残余物真空蒸馏，生成13.8g5-乙基吡啶-2，3-二羧酸二乙酯(理论值的55%)。
实施例14氨基马来酸酯转变为5-甲基吡啶-2，3-二羧酸酯用2-甲基丙烯醛(10.9g，0.13mol)，重复实施例13所述方法，得9.0g(产率38%)5-甲基吡啶-2，3-二羧酸二乙酯。
Ⅲ.由取代的或未取代的二酸衍生物，未取代的羟胺和α，β-不饱和羰基化合物在一个反应罐中形成吡啶衍生物。
本发明另一具体方案包括一罐制备式Ⅱ-E取代的或二取代的吡啶羧酸酯，具体制备如下将式Ⅰ-B或Ⅰ-C二酸衍生物(其中R1和R2如上定义)与式
(Ⅰ-A)的未取代羟胺或其盐(如盐酸盐)，在室温，PH约6-约12下，反应约30分钟-约3小时。所得反应产物通过加热或脱水剂，在约25℃-约200℃，进行脱水约1秒-约12小时。脱完水后，加入酸将PH降到2-7，优选3-4，然后加入式Ⅱ-D的α，β-不饱和醛或酮，用约1-约48小时将反应混合物温度升至约50℃-约125℃。
本发明优选的具体方案包括于15℃-60℃，在PH7-9，用取代的或未取代的羟胺或羟胺盐与碱的混合物处理R1和R2如上定义的式Ⅰ-B或Ⅰ-C的烷烯0.1-2小时，以制备取代的或二取代的式Ⅱ-F吡啶二羧酸酯。然后在约25℃-约200℃，用加热或脱水剂对所得反应产物脱水约1秒-约12小时。脱完水后，加足够酸使PH降到2-7，优选降到3-4，以及加优选的溶剂。然后加入式Ⅱ-D的α，β-不饱和醛或酮，所得混合物于室温-溶剂的沸点范围内搅拌，直到该反应基本完全。
然后将该反应混合物冷却到室温20-40℃，减压浓缩产物，用常规技术如蒸馏，萃取，蒸发或柱层析纯化。
如需要，可往反应混合物中加脱水催化剂。
所用脱水催化剂是本领域常规使用的，其包括金属铂，钯，钌，铱，镍，铁，铜，锑，钴，铑或它们的化合物等。脱水用金属或它们的化合物依赖于适宜的载体，如氧化铝，碳，粘土，沸石，氧化铬，氧化锆等。优选的脱水催化剂是钯/碳。
所用的酸也可兼做溶剂，如乙酸，这样就不需加另外的溶剂。
用于本发明的适宜溶剂有水，醇，氯化烃，烃，芳香烃，醚，有机酸，酯，非质子传递溶剂如乙腈。优选的溶剂是低烷基醇，如甲醇，乙醇，丙醇和丁醇，芳香烃，如苯和甲苯。特别优选的溶剂是1-丁醇，乙醇或甲苯。
在另一具体方案中，4-，5-和6-位上有取代基的吡啶-2，3-二羧酸衍生物可如下制备在中性或稍碱性PH下，将式Ⅰ-B或Ⅰ-C马来酸酯或富马酸酯与取代的或未取代的羟胺或其盐反应，然后通过加热或脱水剂或两者都用使反应产物脱水，随后在用酸调节PH至2-7并优选做溶剂的条件下，加入式Ⅱ-Dα，β-不饱和醛或酮，在室温-溶剂沸点(优选回流温度)搅拌所得反应混合物，直到该反应基本完全，然后通过标准实验室技术如萃取，蒸发，柱层析或蒸馏分离所形成的4-取代，4，5-二取代，4，6-二取代，5-取代，6-取代或5，6-二取代的吡啶-2，3-二羧酸。
取代或未取代的羟胺或其盐的用量为约1-约1.5摩尔/每摩尔马来酸酯或富马酸酯，优选约1.0-1.2摩尔。
如使用羟胺盐，则每摩尔羟胺盐需加入1-2摩尔氢氧化钠，氢氧化钾或氢氧化铵，以便释放出羟胺。
脱水可通过加热进行，加热进行的脱水可用或不用适宜脱水剂来进行。如使用脱水剂，则该试剂的量一般为约0.1%-约100%(重量)，优选约0，1%-约10%(重量)。可使用本领域中的任何已知脱水剂。一些适宜的胶水剂见部分Ⅱ所述。
式Ⅰ-B和Ⅰ-C与式Ⅱ-D醛或酮的摩尔比不是很关键的，它们之间的比值范围为约1∶1约1∶3，优选大约1∶1.0-1∶1.3。
现已肯定Ⅰ-B和Ⅰ-C马来酸酯与取代的或未取代的羟胺或其盐的反应生成式Ⅰ-D的N-羟基氨基衍生物，该式Ⅰ-D衍生物脱水后生成2-氨基丁-2-烯二羧酸衍生物。
本发明一个较好的具体实施方案是合成下式的2，3-吡啶-二羧酸衍生物。
其中R8是氢或C1-C6烷基;R9为氢，卤原子，C1-C6烷基，C1-C6羟烷基，C1-C6烷氧基，苯基或苯基取代的C1-C6烷基，或苯基或苯基-C1-C6烷基，每个皆可由C1-C6烷基，C1-C6烷氧基或卤原子取代;R10为氢，C1-C6烷基，苯基，苯基-C1-6烷基，或由一个C1-6烷基，C1-6烷氧基或卤原子取代的苯基或苯基C1-6烷基;R8和R9一起为1，3-亚丁二烯基，其可被下面基团取代卤原子，C1-6烷基，C1-6烷氧基，C1-6卤代烷基，C1-6烷磺酰基，硝基，氰基，苯基，苯氧基，或由一个C1-6烷基，C1-6烷氧基或卤原子取代的苯基或苯氧基，R14为C1-6烷基，苯基或C1-6烷基苯基;
上述通式化合物的实施例及取代基R8，R9，R10和R14见U.S.专利4，758，667，R8，R9，R10和R14取代基对应于该U.S.专利中的R1，R2，R3和R6，该文献在此作为参考。
这些化合物还是合成下式化合物的前体，
其中R11和R12分别独立地为C1-6烷基，其对应于在此作为参考的U.S.专利№.4，758，667中的取代基R4和R5。后者化合物具有除草性质，因此可于控制不需要植物生长。
上面部分Ⅲ所述的反应由下面实施例描述实施例15不用Pd/C的制备方法将羟胺游离碱(50%水溶液，2，0g，30.3mmol)滴加到马来酸二乙酯(4，41g，25.6mmol)中，搅拌60分钟得到N-羟基天冬氨酸二乙酯。将甲苯(25，02g)和对-甲苯磺酸(0.05g，0.26mmol)加到反应混合物中回流4.5小时，得到2-氨基马来酸二乙酯。将该反应混合物冷却到室温，往其中加入乙酸(7.0g)和2-乙基丙烯醛(2.13g，25.0mmol)。该反应混合物于80-90℃搅拌24小时。减压浓缩，通过GLC，用外标物进行分析，分析结果表明5-乙基吡啶-2，3-二羧酸二乙酯的产率约为35%。
实施例16-23除用下面的2-氨基丁-2-烯二羧酸衍生物和醛或酮外，重复实施例15的步骤天冬氨酸酯醛或酮
R15R16R9R10R8实施例16 甲基 丙基 H H 苯基″ 17 丙基 ″ 苯基 乙基 甲基″ 18 丁基 丁基 乙基 甲基 H″ 19 乙基 乙基 甲基 H H″ 20 ″ ″ H 甲基 H″ 21 ″ ″ H H 甲基″ 22 ″ ″ (CH2)3H″ 23 ″ ″ (CH2)4H
Ⅳ.喹啉衍生物的制备使取代的或未被取代的苯基羟胺与取代的或未被取代的二酸衍生物反应，生成苯基羟胺加合物，脱水生成取代的和未被取代的2-苯胺基-丁-2-烯二甲酸衍生物，随后与Vilsmeier试剂反应生成喹啉衍生物。
以下对实际上是最佳实施方案的反应的说明与上述第一部分中的主题一致，其中取代的或未取代的羟胺是苯基羟胺，可在苯环上有取代基。
式中R1，R2，R3和R4如在部分Ⅲ中所定义;
R13是H，烷基(最好是C1-6直链或支链烷基，芳基(最好是苯基或萘基)，烷氧基，卤素，氰基，羰基烷氧基，硫代烷氧基或CF3。
反应条件在部分Ⅰ和部分Ⅱ所提供的范围之内，以下实施例用以说明本发明。
实施例24.N-苯基羟胺的合成。
按照O.Kamm，Organic Sqnthesis卷1，445-447页所述方法制备，将粗产品溶解于过滤除盐的乙醚中。部分蒸发溶剂，并加入己烷。所得白色物质在真空烘箱中干燥，熔点82-84℃。
实施例25.N-苯基-N-羟基天冬氨酸二乙酯的合成将马来酸二乙酯(7.7g，0.045mol)加到含有5.0g(0.046mol)N-苯基羟胺的7.66g无水乙醇中。在室温下，将混合物搅拌15小时。硅胶色谱法(GC)分析表明，有痕量的马来酸二乙酯残余。再加入10g苏长岩(Norite)和10ml乙醇。然后搅拌混合物10分钟，并过滤除去炭。另用乙醇洗涤炭。滤液在高真空温度下蒸发得到-油状物，在干冰/丙酮浴中冷却结晶，在真空干燥箱中，于室温高真空下干燥得到11.9g产品，熔点50-53℃。
实施例26，N-苯基-N-羟基天冬氨酸二乙酯的制备将马来酸二乙酯(20.65g，0.117mol)在乙醇(25.0g)中的溶液滴加到N-苯基羟胺(14.6g，0.129mol)在乙醇(46.3g)中的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌1小时。经薄层色谱法分析表明，反应已完全。减压浓缩反应混合物，得到粗产物(37.46g)，粗产物在乙酸乙酯/己烷中结晶(28.0g，收率85.0%)。
实施例27 2-苯胺基丁-2-烯-2，3-二甲酸二乙酯的制备将2.81g(0.01mol)N-苯基-N-羟基天冬氨酸二乙酯溶解于20ml氯仿中。将1.8g(0.018mol)三乙胺加到该溶液中。在室温(22-25℃)下，将1.0g(0.0125mol)乙酰氯加到该溶液中。在加入1.8g(0.018mol)三乙胺之前，反应混合物搅拌30分钟。将所得溶液加热至55℃并保持4小时。液相色谱法(L。C)分析表明已转化成N-苯基氨基马来酸二乙酯。
实施例28 2-苯胺基丁-2-烯-2，3-二甲酸二乙酯的制备将三乙胺(4.02g，0.0398mol)加到N-苯基-N-羟基天冬氨酸二乙酯(10.1g，0.0357mol)在二氯甲烷(40ml中的溶液中，并搅拌15分钟，历时10分钟将乙酸酐(4.10g，0.040mol)加到反应混合物中。反应混合物在室温下搅拌1小时，并且回流1小时。减压浓缩反应混合物，得到粗产物。借助蒸馏提纯粗产物，得到2-苯胺基丁-2-烯-2，3-二甲酸二乙酯(7.8g，产率74%)NMR(CDCl3)δ1.03(t，J7.2H2，3H)，1.29(t，J7.2，3H)，4.18(m，4H)，5.38(S，1H)，6.90-7.31(m，5H)
实施例29 喹啉-2，3-二甲酸二乙酯的制备将双光气(3.8g，19.3mmol)滴加到含有二甲基甲酰胺(2.75g，37.7mmol)和二氯乙烷(50ml)的混合物中，用冰浴维持反应温度低于20℃。反应混合物在室温下搅拌45分钟。然后将2-苯胺基丁-2-烯-2，3-二甲酸二乙酯(4.5g，17.1mmol)在二氯乙烷(20ml)中的溶液滴加到反应混合物中，并在80-84℃下搅拌2.5小时。将反应混合物冷却至室温，并用乙酸乙酯稀释(250ml)。反应混合物用盐水洗涤两次(每次50ml)。减压浓缩有机层得到粗产物，使用乙酸乙酯和己烷结晶提纯，得到喹啉-2，3-二甲酸二乙酯(2.9g，62%产率)。
上述最佳实施例是用来说明本发明方法的本领域技术人员可以进行改动得到相同的效果，这些改动都包括在后附权利要求所述的本发明范围之内。
权利要求
1.一种制备如下式所示的N-羟基-2-氨基丁二酸衍生物的方法
式中R是H，烷基，取代的或未取代的芳基，其中取代基选自烷基，烷氧基，羧基，卤素，氰基和硝基；R1和R2分别是
(其中Z是OR5或NR5R6)或CN；或者R1和R2合起来是
；R3和R4分别是H，烷基，取代的或未取代的芳基(其中所述的取代基选自烷基，芳烷基，烷氧基，羧基，卤素，硝基和氰基)，
(其中Z如上所述)，CN，或卤素；R5和R6分别是H，烷基，芳基，芳烷基；或R5和R6与氮原子合起来形成一个杂环取代基，选自吡咯烷基，哌啶基，咪唑烷基，和氢化的嘧啶基；R7是H，烷基，芳基或具有1-6个碳原子的烷氧基；该方法包括以下步骤(a)提供一种如下式所示的不饱和二酸衍生物或其异构体
式中R1，R2R3和R4如上定义；(b)在PH值范围为约5-12的反应介质中，使所述的不饱和二酸衍生物与取代的或未被取代的R-NH-OH羟胺或其合适的盐反应，式中R如上定义。
2.按照权利要求1的方法，其特征在于，其中所述的PH在约6.5-9范围内。
3.按照权利要求1的方法，其特征在于，其中所述的反应介质包括一溶剂，选自水，C1-C6烷醇，卤化的C1-C6烃，芳香烃，醚，酯，非质子传递溶剂，或上述溶剂的混合物。
4.按照权利要求1的方法，其特征在于，其中所述的羟胺是未被取代的。
5.按照权利要求1的方法，其特征在于，所述的羟胺是取代的或未被取代的芳基羟胺。
6.按照权利要求5的方法，其特征在于，所述的羟胺是取代的或未被取代的苯基羟胺。
7.按照权利要求1，4，5或6的方法，其特征在于，所述的二酸衍生物选自马来酸二乙酯，马来酸二甲酯，马来酸二丁酯，富马酸二甲酯，富马酸二乙酯，富马酸二丁酯，富马腈，乙烷三羧酸三乙酯。
8.按照权利要求1的方法，其特征在于，所述的取代的或未被取代的羟胺的合适的盐，是与一合适的碱联合使用的。
9.按照权利要求8的方法，其特征在于，所述的合适的盐包括硫酸盐或盐酸盐，所述的合适的碱选自氢氧化钠或氢氧化钾。
10.按照权利要求1的方法，其特征在于，所述的不饱和的二酸衍生物是马来酸二甲酯，所述的取代的或未被取代的羟胺是羟胺或其合适的盐，生成N-羟基天冬氨酸二甲酯。
11.按照权利要求1的方法，其特征在于，其中所述的不饱和二酸衍生物是马来酸二乙酯，所述的取代或未取代羟胺是羟胺或其合适的盐，生成N-羟基天冬氨酸二乙酯。
12.按照权利要求1的方法，其特征在于，所述的不饱和二酸衍生物是马来酸二丁酯，所述的取代的或未被取代的羟胺是羟胺或其一合适的盐，生成N-羟基天冬氨酸二丁酯。
13.按照权利要求1的方法，其特征在于，所述的不饱和二酸衍生物是富马腈，所述的取代的或未被取代的羟胺是羟胺或其一合适的盐，生成N-羟基天冬腈。
14.按照权利要求1的方法，其特征在于，所述的不饱和二酸衍生物是乙烷三羧酸三乙酯，所述的取代或未被取代的羟胺是羟胺或其一合适的盐，生成2-(N-羟氨基)-乙烷三羧酸三乙酯。
15.按照权利要求1的方法，其特征在于，所述的不饱和二酸衍生物是马来酸二乙酯，所述的取代或未被取代的羟胺是β-苯基羟胺，生成N-苯基-N-羟基天冬氨酸二乙酯。
16.一种制备如下式所示的2-氨基丁-2-烯二酸衍生物或其几何异构体或其互变异构体的方法，
式中R选自H，烷基，取代的或未被取代的芳基，其中的取代基选自烷基，烷氧基，羧基，卤素，氰基和硝基;R′为R1，R″为R2，R″′为R4，或者R′为R2，R″为R1，及R″′为R3;或者R1和R1分别是
(其中Z是OR5或NR5R6)或CN;或者R1和R2合起来是
;R3和R4分别是H，烷基，取代的或未取代的芳基(其中取代基选自烷基，芳烷基，烷氧基，羧基，卤素和氰基)，
(其中Z如上定义)，CN，卤素;R5和R6分别是H，烷基，芳基，芳烷基或者，R5和R6与氮原子合起来形成一个杂环取代基，选自吡咯烷基，哌啶基，咪唑烷基，氢化的嘧啶基;R7是H，烷基，取代的或未取代的芳基，或具有1-6个碳原子的烷氧基;该方法包括以下步骤(a)提供一种如下式所示的N-羟基-2-氨基丁二酸衍生物
式中R，R1，R2，R3和R4如上定义;(b)使所述的N-羟基-2-氨基丁二酸衍生物脱水。
17.按照权利要求16的方法，其特征在于，加热所述的N-羟基-2-氨基丁二酸衍生物使之脱水，生成2-氨基丁-2-烯二酸衍生物。
18.按照权利要求16的方法，其特征在于，所述的N-羟基-2-氨基丁二酸衍生物在一脱水剂的存在下进行脱水。
19.按照权利要求18的方法，其特征在于，所述的脱水反应在一酸性脱水剂存在下进行。
20.按照权利要求18的方法，其特征在于，所述的脱水反应在一酸酐脱水剂和一有机碱存在下进行。
21.按照权利要求16的方法，其特征在于，该方法还包括使2-氨基丁-2-烯二酸与如下式所示的取代的丙烯醛反应
式中R8是氢或C1-C4烷基，R9是氢，卤素，C1-C4烷基，C1-C4羟烷基，C1-C4烷氧基，苯基或苯基取代的C1-C4烷基，或者被C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或卤素取代的苯基或苯基-C1-C4烷基;R10是氢，C1-C4烷基，苯基，苯基-C1-C4烷基，或被C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或卤素取代的苯基或苯基C1-C4烷基;R9和R10合起来是亚-1，3-丁间二烯基，并可被卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷磺酰基、硝基、氰基、苯基、苯氧基取代，其中的苯基或苯氧基各被-C1-C4烷氧基或卤素取代，生成如下式所示的2，3-取代的吡啶化合物
22.按照权利要求21的方法，其特征在于，R1和R2均为COOH，该方法还包括使所述的2，3-取代吡啶化合物与如下式所示的2-氨基链烯酰胺反应
式中R11和R12分别是C1-C4烷基，得到下式所示的化合物
23.按照权利要求16的方法，其特征在于，该方法包括使选自N-羟基天冬氨酸二甲酯，N-羟基天冬氨酸二乙酯和N-羟基天冬氨酸二丁酯的化合物脱水，分别生成2-氨基马来酸二甲酯，2-氨基马来酸二乙酯和2-氨基马来酸二丁酯的相应2-氨基丁-2-烯二酸。
24.一种制备如下式所示的至少一种第一化合物的方法
式中R1和R2分别是
(其中Z是OR5或NR5R6(R5和R6分别是H，烷基，芳基，芳烷基，或者R5和R6与氮原子合起来形成一个杂环取代基，选自吡咯烷基，哌啶基，咪唑烷基和氢化的嘧啶基))，CN，且R1和R2合起来为
，(其中R5如上定义)R3和R4分别是H，烷基，芳基，芳烷基(其中Z的定义同上)，CN和卤素;该方法包括使如下式所示的化合物
(式中R1，R2，R3和R4如上定义)与羟胺或其一合适的盐，在一适当的PH条件下(至多为弱酸性)，进行反应，得到包括第一化合物和至少一种如下化合物的混合物
(d)式(a)、(b)和(c)的混合物，式中R1或是R1或者R2，R″或是R3或是R4。
25.按照权利要求24的方法，其特征在于，该方法还包括从所得到的混合物中分离至少一种生成的化合物。
26.按照权利要求24的方法，其特征在于，该方法还包括，将混合物中的化合物转化成一种化合物。
27.按照权利要求26的方法，其特征在于，通过加热进行转化反应。
28.一种制备如下式所示的吡啶衍生物的方法
式中R1和R2分别是CN;或
，其中Z是OR5或NR5R6;或者R1和R2合起来是
;其中R5和R6分别是H，烷基，芳基，芳烷基，或者R5和R6与氮原子合起来形成一杂环取代基，选自吡咯烷基，哌啶基，咪唑烷基，和氢化的嘧啶基;R8和R10是H，或C1-C6直链或支链烷基;或C1-C6直链或支链烯基，或是取代的或未取代的苯基或萘基，其中所述的取代基选自烷基，烷氧基，羟基，羰基烷氧基，卤素和氰基;R9与R8和R10的定义相同，但还包括卤素，R9和R10合起来可以是-(CH2)3-10;该方法包括以下步骤(a)提供按照权利要求1所述方法制备的一种N-羟基-2-氨基丁二酸衍生物，其中R是H，R3和R4是H或卤素;(b)将所述的二酸衍生物脱水生成2-氨基丁-2-烯二酸衍生物;和(c)使所述的二酸衍生物与下式所示的α，β-不饱和羰基化合物在反应介质中反应，直至反应基本完全，其中所述的反应介质包括一种酸和一种溶剂，反应温度在约25℃至溶剂沸点(在反应压力时)之间
式中R8，R9和R10如上定义。
29.按照权利要求28的方法，其特征在于，所述的溶剂是C1-C6烷基醇。
30.按照权利要求28的方法，其特征在于，所述的反应在反应介质中，在PH值约为2-7下进行。
31.按照权利要求30的方法，其特征在于，所述的PH在约3-4。
32.如下式所示的N-羟基天冬氨酸衍生物
式中R1和R2分别是
(其中Z是OR5，R5是烷基，芳基，CN，芳烷基，或NR5R6，其中R5和R6分别是H，烷基，芳基，芳烷基，或R5和R6与氮原子一起形成一个杂环取代基，选自吡咯烷基，哌啶基，咪唑烷基和氢化的嘧啶基);CN，以及R1和R2合起来为
(其中R5如上定义);R3和R4分别是H，烷基，芳基，芳烷基，
(其中Z如上定义)，CN和卤素。
33.如下式所示的N-羟基天冬氨酸衍生物
式中R1和R2分别是
(其中Z是OR5，R5为烷基(不为正丁基)，芳基，CN，芳烷基;或是NR5R6，其中R5和R6分别是H，烷基，芳基，芳烷基，或者R5和R6与氮原子合起来形成一个杂环取代基，选自吡啶烷基，哌啶基，咪唑烷基，和氢化的嘧啶基);CN，以及R1和R2合起来为
(其中R5如上定义);R3和R4分别是H，烷基，芳基，芳烷基，
(其中Z如上定义)，CN和卤素。
34.按照权利要求33的衍生物，是N-羟基天冬氨酸二甲酯。
35.按照权利要求33的衍生物，是N-羟基天冬氨酸二乙酯。
36.按照权利要求33的衍生物，是N-羟基天冬氨酸二正丙酯。
37.按照权利要求33的衍生物，是N-羟基天冬氨酸二异丙酯。
38.按照权利要求33的衍生物，是N-羟基天冬氨酸二正丁酯。
39.按照权利要求33的衍生物，是N-羟基天冬氨酸二异丁酯。
40.按照权利要求33的衍生物，是N-羟基天冬腈。
41.按照权利要求33的衍生物，是2(N-羟氨基)乙烷三甲酸三乙酯。
42.按照权利要求28的方法，其特征在于按照系列步骤进行，而不经分离主要中间体。
43.一种制备如下式所示的喹啉衍生物的方法，
式中R1和R2分别是
(其中Z为OR5或NR5R6)或CN;或者R1和R2合起来为
;R5和R6分别是H，烷基，芳基，芳烷基;或者R5和R6与氮原子合起来形成一个杂环取代基，选自吡咯烷基，哌啶基，咪唑烷基和氢化的嘧啶基;R7是H，烷基，芳基，或具有1-6个碳原子的烷氧基;R13是H，烷基，芳基，烷芳基，烷氧基，卤素，氰基，羰基烷氧基，硫代烷氧基或CF3;该方法包括以下步骤(a)提供一个如下式所示的不饱和二酸衍生物，或其异构体，
式中R1和R2如上定义，R3和R4分别是H，烷基，取代的和未取代的芳基，所述取代基选自烷基，芳烷基，烷氧基，羧基，卤素，硝基和氰基);
(其中Z如上定义);CN，或卤素;(b)使所述的不饱和二酸衍生物与如下式所示的一个取代的或未被取代的苯基羟胺或其合适的盐，在PH为约5-12范围内于反应介质中反应，生成取代的或未被取代的N-苯基-N-羟基-2-氨基丁二酸衍生物
其中R13的定义同前。(c)通过加热或使用脱水剂，或者两者并用，使所述的N-苯基-N-羟基-2-氨基丁二酸衍生物脱水，生成取代的或未被取代的2-苯胺基丁-2-烯二酸衍生物。(d)使所述的2-苯胺基丁-2-烯二酸衍生物与Vilsmeier试剂反应，生成喹啉衍生物。
全文摘要
本发明涉及一种制备取代的或未被取代的N-羟基-2-氨基丁二酸衍生物的方法，该丁二酸衍生物可脱水生成2-氨基丁-2-烯二酸衍生物，后者接着可以转化成吡啶和喹啉衍生物。
文档编号C07D213/80GK1058205SQ9110228
公开日1992年1月29日 申请日期1991年4月10日 优先权日1990年4月10日
发明者瓦拉德亚·埃兰戈, 唐纳德R·拉金, 约翰R·弗里奇, 迈克尔P·鲍德门, 沃纳H·米勒, 伯纳德·弗兰金·嘎仆顿, 约翰·C·桑凯迪斯 申请人:赫希斯特人造丝公司
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