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2021-02-02 13:02:20|
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起点商标网 专利名称：羟基和烷氧基吡啶衍生物的制作方法
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本发明涉及羟基和烷氧基取代的吡啶类化合物，更具体地讲，涉及2-取代氨基5-(羟基或烷氧基)吡啶类化合物及其酰基衍生物。本发明的化合物是白三烯合成抑制剂，因此，可用于治疗肺病、感染、皮肤病、过敏症和心血管疾病。
Watnick等人在(Arch.Int.Pharmaeodyn.，19078-90(1971))中提到了氯胺烟酸(2-(2′-甲基-3′-氯苯胺)烟酸的消炎和止痛作用。
Nantha等人在<Acta Pol.Pharm.，33(1)，7-11(1976)>中提到了某些2-苯胺-5-羟基烟酸衍生物，其中包括6-甲基-2-苯胺-5-羟基烟酸。
Shen等人在美国专利4，038，396中提到某些噁唑并〔4，5-b〕吡啶类化合物的抗炎作用。
Moore等人在<J.Org.Chem.，32，1353-1360(1966)>中提到了通过在甲醇中加热不饱和的酰基二氮杂双环酮类化合物来制备某些2-碳酰氨基-3-苯基-4-甲基-5-羟基吡啶类化合物的方法。
Moore等人在<J.Org.Chem.，30，1887-1889(1964)>中提到了通过在碱中加热2，5-二甲基-4-苯基-2，3-二氢-6H-二氮杂草-6-酮来制备2-甲氨基-3-苯基-4-甲基-5-羟基吡啶的方法。
Lombardino等人在<J.Med.Chem.，24，39-42(1981)>中提到了2-氨基-5-甲氧基吡啶可作为抗炎剂-炎痛喜康的某些代谢物合成中的中间体。
目前对于气喘的治疗集中于采用支气管扩张药来缓解急性支气管痉挛。据认为急性支气管痉挛仅是慢性炎症的一种表征。无论是在支气管痉挛还是在慢性炎症中，白三烯均起着重要的作用。它们是公认的强力血管扩张剂和趋化性药物。在过敏反应中也产生白三烯，并且在体外引起缓慢的肺组织收缩。因此，应该将白三烯合成抑制剂用于治疗气喘和其他肺部疾病。
慢性胃及十二指肠溃疡(均称之为消化性溃疡)，是多种治疗的主题，根据其病情的严重程度，可采用特殊的食疗、药物治疗和手术治疗。用于治疗胃酸过多和消化性溃疡的特别有价值的治疗药是组胺-H2受体拮抗剂，该药物在动物体内阻断生理活性化合物组胺对于H2受体位点的作用，因此抑制胃酸分泌。
本发明涉及式Ⅰ化合物及其可药用盐;
式中R1是(C1-15)烷基。(C1-15)烷基-(C3-8)环烷基、(C2-15)链烯基-(C3-8)环烯基、(C2-15)炔基-(C3-8)环烷基、(C3-15)炔基、含有下述基团的杂芳基，所述基团选自杂芳基(C1-10)烷基、杂芳基(C1-10)链烯基和杂芳基(C1-10)炔基，其中所述杂芳基部分选自噻吩基和呋喃基;(C7-20)苯基烷基、取代的(C7-20)苯基烷基、(C7-20)苯基链烯基，取代的(C7-20)苯基链烯基、(C7-20)苯基炔基，取代的(C7-20)苯基炔基、(C1-6)烷氧基-(C2-6)烷基、苯氧基-(C2-6)烷基、取代的苯氧基(C2-6)烷基、(C1-6)烷氧基-(C2-6)链烯基、(C1-6)烷氧基-(C2-6)炔基、苯氧基-(C2-6)链烯基、取代的(C7-20)苯基烷基、取代的苯氧基-(C2-6)链烯基、苯氧基-(C2-6)炔基、取代的苯氧基-(C2-6)炔基、或(C7-12)苯基烷基-(C7-12)苯基烷基、其中，所述取代的(C7-20)苯基链烯基，取代的(C7-20)苯基炔基、取代的苯氧基-(C2-6)烷基、取代的苯氧基-(C2-6)链烯基和取代的苯氧基-(C2-6)炔基中的苯基部分可被1至2个取代基取代，所述取代基独立地选自氯、氟、溴、(C1-4)烷氧基、(C1-4)烷基和三氟甲基;R2是氢;R3是氢、(C1-6)烷基、苯基、取代苯基、苄基和取代苄基，其中，所述取代苯基和所述取代苄基的苯基部分可被1至2个取代基取代，所述取代基独立地选自氯、氟、溴、(C1-4)烷氧基、(C1-4)烷基和三氟甲基;R4是氢或(C1-6)烷基;R5是苯基、取代苯基或氢，其中，所述取代苯基被1至2个取代基取代，所述取代基独立地选自氯、氟、溴、(C1-4)烷氧基、(C1-4)烷基和三氟甲基;R6是-COR7、氢或(C1-7)烷基;R7是氢或(C1-4)烷基;条件是，如果R4是甲基、R3是氢和R5是苯基、则R1不能是甲基。
本发明包括式Ⅰ化合物的所有立体异构体。
本发明的优选实施方案涉及式Ⅰ化合物，式中R1是(C1-15)烷基、(C7-20)苯基烷基或取代的(C7-20)苯基烷基、其中所述取代苯基和取代苯基烷基的苯基部分可被1至2个取代基取代，所述取代基独立地选自氯和(C1-3)烷基;R3是(C1-6)烷基或可任选地被1至2个取代基取代的苯基，所述取代基独立地选自氟、氯、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基和CF3;和R4是氢或(C1-6)烷基。
本发明的另一优选实施方案涉及式Ⅰ化合物，式中R2是氢;R1是(C7-12)苯基烷基，其苯基部分可被1或2个取代基取代，所述取代基独立地选自氟、氯、(C1-3)烷基、(C1-3)烷氧基和三氟甲基;R3和R4各自为氢。
本发明的特别优选的实施方案涉及式Ⅰ化合物，式中R2是氢;R1是(C8-9)烷基，(C9-12)苯基烷基或(C9-12)对氯苯基烷基;R3和R4各自为氢。
本发明的优选化合物的实例是2-(3-对氯苯基正丙基)氨基-5-羟基吡啶和2-(5-苯基-正戊基)氨基-5-羟基吡啶。
本文所采用的术语“烷基”代表饱和的、单价直链或支链脂肪烃基，例如甲基、乙基、丙基、丁基、叔丁基、己基、辛基、2-乙基己基等。
本文所采用的术语“链烯基”代表含有一个碳-碳双键而其它部分是饱和的单价直链或支链烃基，例如乙烯基、丙烯基、1-丁烯基、叔丁烯基、2-己烯基、2-乙基-4-己烯基等。
本文所采用的术语“炔基”代表含有一个碳-碳叁键而其它部分是饱和的直链或支链烃基，例如乙炔基、丙炔基、1-丁炔基、2-己炔基、2-乙基-4-己炔基等。
本文所采用的术语“苯基烷基”代表连接在苯基上的饱和直链或支链脂肪烃基，例如苯基甲基、苯基乙基、苯基丙基、苯基丁基、苯基戊基、苯基己基、苯基辛基、1，1-二甲基-7-苯基庚基等。
本文所采用的术语“苯基链烯基”代表连接在苯基上的含有一个碳-碳双键而其它部分是饱和的直链或支链脂肪烃基，例如1-苯基-1-丁烯基、1-苯基-1-戊烯基、1-苯基-3-己烯基等。
本文所采用的术语“苯基炔基”代表连接在苯基上的含有一个碳-碳叁键而其它部分是饱和的直链或支链脂肪烃基，例如1-苯基-1-丁炔基、1-苯基-1-戊炔基、1-苯基-3-己炔基等。
本发明还涉及抑制哺乳动物(包括人)体内白三烯合成的方法，该方法包括给所述哺乳动物服用抑制白三烯合成有效量的式Ⅰ化合物或其可药用酸或碱成盐。
本发明还涉及治疗哺乳动物(包括人)之肺病、气喘、皮肤病、心血管病、过敏症或炎症的方法，该方法给需要上述治疗的哺乳动物服用抑制白三烯合成有效量的式Ⅰ化合物或其可药用酸或碱成盐。
本发明还涉及治疗哺乳动物的疾病的方法，所述疾病包括气喘、关节炎、支气管炎、高血压、缺氧、消化性溃疡、牛皮癣、肠炎、心血管痉挛、急性心肌炎，该方法包括给所述哺乳动物(包括人)服用抑制白三烯合成有效量的式Ⅰ化合物或其可药用酸或碱成盐。
本发明还涉及药用组合物，该组合物包括抑制白三烯合成有效量的式Ⅰ化合物或其可药用酸或碱成盐。
下述反应式说明了式Ⅰ化合物的制备。除非另有说明，在下述反应式及讨论中，R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7的定义如前所述。
式Ⅱ化合物与式R1COX酰卤(其中X是卤素，最好是氢)反应，形成式Ⅲ化合物。该反应一般在约-20℃至约室温的温度，最好在约0℃下进行，反应时间至少为15分钟。反应时间随温度而异。在将所有的酰卤加完后，将反应混合物加热至约20℃至30℃(如，25℃)反应至少约15分钟，通常是约0.5小时，由此可提高反应速度。可以采用非质小极性溶剂。优选的溶剂包括二氯甲烷、四氢呋喃、乙醚和氯仿。
式中R6是氢的式Ⅰ化合物(在反应式中用结构式ⅠA表示)可由相应的式Ⅲ化合物与氢化物还原剂反应制得。适宜的氢化物还原剂包括二异丁基氢化铝、二(2-甲氧基乙氧基)氢化铝钠。优选二异丁基氢化铝。该反应一般在约-78～-10℃下，优选在约-23℃下进行。适宜的溶剂包括无水惰性溶剂，例如，四氢呋喃、乙醚、甲苯和苯。优选的溶剂是四氢呋喃。
式中R6是(C1-4)烷基的式Ⅰ化合物可通过下述反应制得使相应的式中R6是氢的式Ⅰ化合物与式R9X化合物反应，式R9X中，X是易与式Ⅰ化合物中羟基反应的基团，例如氯、溴、对甲苯磺酰基或甲磺酰基，而R9是(C1-7)烷基。当R6是甲基时，最好采用甲基化试剂，例如硫酸二甲酯。
一般在无水惰性气氛(例如氮或氩气)中，在无水条件下，采用非质子极性溶剂进行该反应。这类溶剂的实例是四氢呋喃、二甲基甲酰胺和二甲亚砜。优选二甲基甲酰胺。适宜的反应温度是约0℃至约100℃，优选约25℃至约30℃。通过在碱存在下进行反应使式Ⅰ化合物形成酚盐可加速该反应。可以采用有机碱(例如，三乙胺)和无机碱(例如，氢氧化钠或氢氧化钾)。
用酰化剂使相应的式ⅠA化合物酰化，可以制得式中R6是-COR7的式Ⅰ化合物。例如，酰化剂可以是活性酯、酸酐或酰氯。例如，该酰化剂可以是下式化合物。
式中Y是氯或溴。
一般在反应惰性溶剂中，在碱存在下，于无水惰性气氛(例如，无水氮气或氩气)中进行该反应。可以采用的溶剂的实例是二氯甲烷和乙醚。合适的碱的实例是三乙胺和吡啶。另外，可以采用碱(例如，吡啶)作为溶剂。反应温度一般保持在约-20℃至约50℃，优选约0℃，反应时间为约0.5至约24小时，优选约2小时。
采用惯用方法，用约一个化学当量的可药用酸处理游离碱(Ⅰ)的溶液或悬浮液，可以制得式Ⅰ化合物的酸成盐。可采用惯用的浓缩和重结晶技术来分离该盐。适宜酸的例子是乙酸、乳酸、琥珀酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸、葡萄糖酸、抗坏血酸、苯甲酸、富马酸、硫酸、磷酸、盐酸、氢溴酸、氢碘酸、氨磺酸、磺酸(例如甲磺酸、苯磺酸)等。优选磷酸。
采用惯用方法，使式中R6是氢的式Ⅰ化合物与约1个化学当量的无机碱(如碱金属氢氧化物或碱土金属氢氧化物)反应，可以制得式Ⅰ化合物的碱成盐。
采用文献方法或者采用本领域技术人员熟知的方法可以制得式Ⅱ化合物。(参见Pyridine and its Derivatives，Part Three，Erwin Klingsberg，Ed.，Inter-science Publishers，pp8-9，560-565(1962);Moore，J.A.et.al.，J.Org.Chem，30，1887(1965);Hayakawa，I.et al.，Chem.Pharm.Bull.，32，4914(1984);Moore，J.A.et al J.Am.Chem.Soc.，81，6049，(1959))。
在前文讨论或描述的所有反应中，除另外指明外，压力并不严格。压力一般为约0.5至约5.0个大气压是可以接受的，为方便起见优选常压，即约1个大气压。
式Ⅰ化合物及其可药用酸成盐是白三烯合成抑制剂，并且可用于治疗各种肺病、胃肠道疾病、过敏症、炎症、皮肤病和心血管病。更具体地讲，上述化合物既可单独作为活性成份也可与其它活性成份配伍用于治疗患有下述疾患的哺乳动物(包括人)，例如，用于治疗气喘、支气管炎、肺病(如肺动脉高血压和缺氧)、消化性溃疡、牛皮癣、关节炎、肠炎和心血管痉挛(如急性心肌炎)。
就治疗上述各种病症而言，可采用各种惯用的给药途径给需要治疗的对象服用式Ⅰ化合物，其中包括口服，注射、局部给药，并且可以将其置于气溶胶载体组合物中通过呼吸道或局部施用给药。
一般，式Ⅰ活性化合物的治疗有效剂量是每天每千克体重(治疗对象)约0.01至约100毫克，优选每天每千克体重约0.1至约50毫克。
尽管可以单独服用式Ⅰ化合物，但是一般应将它们与根据给药途径和标准制药实践所选用的药用载体制成混合物给药。例如，就口服而言，它们可采用含有诸如淀粉或乳糖之类的赋形剂的片剂形式或者采用只含有所述式Ⅰ化合物或与赋形剂混合而成的混合物的胶囊剂形式，或者采用含有香味剂或着色剂的酏剂或混悬液形式。就动物而言，最好将其掺入动物饲料或饮用水中。在采用胃肠道外注射给药时，可将它们制成无菌水溶液形式，其中可以含有其它溶质，例如，用于使该溶液等渗的足量的盐或葡萄糖。在局部用药时，可将它们配制成溶液，混悬液、凝胶、霜剂、或油膏，这类制剂最好包括一种或多种用于防止或阻止分解的赋形剂，例如，抗坏血酸、亚硫酸氢钠、或二硫苏糖醇，以及用于调节pH的试剂，例如，氢氧化钠、盐酸或碳酸氢钠。
通过标准实验测定药物对大鼠嗜硷白细胞(RBL-1)的环氧化酶和脂氧化酶的抑制能力，由此可以确定式Ⅰ化合物对治疗肺病(如气喘)、过敏症、皮肤病(如牛皮癣)和各种炎症的作用。按照Jakschick等人<Prostaglandins，16，733-747(1978)>中描述的这一实验，在Eagle最低为需培养基、15%热失活胎牛血清及抗菌/抗真菌混合物中将单层RBL-1细胞旋转培养1或2天。离心后洗涤细胞，并在缓冲液中培养之。取0.5毫升细胞悬浮液，用1微升受试药物的二甲亚砜(DMSO)溶液在30℃预培养10分钟。在开始培养时，同时加入5微升(14C)-花生四烯酸的乙醇溶液和2微升钙离子载体(A-21387)的DMSO溶液，使其最终浓度分别达到5和7.6M。5分钟后，加入0.27ml乙腈/乙酸(100∶3)终止培养。采用乙腈/水/乙酸溶液体系进行薄层层析。
下面的实施例解释本发明，但并不限制本发明的范围。在实施例中所有提到的熔点未经校正。
实施例1。
2-(3-对氯苯基-正丙基)氨基-5-羟基吡啶在干燥的氮气氛中，将1.56克(3.65毫摩尔)2-(3-对氯苯基-正丙基)酰氨基-5-(3-对氯苯基-正丙酰基)氧代吡啶溶解在25毫升无水四氢呋喃中，冷却至-23℃，用14.6毫升1摩尔二异丁基氢化铝的己烷溶液处理。搅拌该反应混合物，并在室温放置18小时。然后加入100毫升饱和氢氧化铵使反应停止，过滤，用100毫升乙酸乙酯洗涤。分层，用100毫升乙酸乙酯将水层提取数次，合并有机相，干燥，过滤，浓缩。残留物经硅胶(120克)层析纯化，用乙酸乙酯/己烷(3∶2)洗脱。得到0.68克(71%)黄色固体，m.p.95-97℃.NMR(CDCl3)δ 7.7(d，1H)，7.3-6.9(m，5H)，6.3(d，1H)，3.2(t，2H)，2.6(t，2H)，1.9(q，2H).IR(CHCl3)3581，2932，1615，1580，1485cm-1.M.S.262(p).元素分析计算值C14H15N2OClC，64.00;H，5.75;N，10.66.实验值C，63.45;H，5.73;N，10.42。
实施例22-(3-对氯苯基-正丙基)酰氨基-5-(3-对氯苯基-正丙酰基)氧代吡啶在干燥的氮气氛中于0℃下将1.42克(1.29毫摩尔)2-氨基-5-羟基吡啶于10毫升吡啶中的溶液与3-对氯苯基-正丙酰氯的四氢呋喃溶液(由5.72克(3.02毫摩尔)3-对氯苯基-正丙酸与亚硫酰氯制得该溶液)搅拌反应1.5小时。将该反应混合物浓缩，使残留物溶于乙酸乙酯中。用盐水将有机相洗涤3次。用水洗涤1次，然后干燥，浓缩。在240克硅胶上进行层析，用乙酸乙酯/己烷(1∶1)洗脱，得到1.56克(28%)黄色固体。
NMR(CDCl3)δ 8.5(bs，1H)，8.4(bs，1H)，8.3(bs，1H)，8.0(bs，1H)，7.6-7.03(m，8H)，3.3-2.43(m，8H)。
实施例32-(5-苯基-正戊基)氨基-5-羟基吡啶在干燥的氮气氛下，将1.56克(3.62毫摩尔)2-(5-苯基-正戊基)酰氨基-5-(5-苯基戊酰基)氧代吡啶溶解在25毫升无水四氢呋喃中，冷却至-23℃，并用10.9毫升(10.9毫摩尔)1摩尔的二异丁基氢化铝的己烷溶液处理。用25毫升氢氧化铵使该反应骤停，在室温下放置18小时。用50毫升水和乙酸乙酯稀释该反应混合物，过滤。用100毫升乙酸乙酯洗涤后，分离出有机层，用50毫升水洗涤2次，用25毫升盐水洗涤1次，将干燥的有机层过滤并浓缩。残留物在120克硅胶上进行层析，用乙酸乙酯/己烷(7∶3)洗脱，得到0.21克黄色固体。
m.p.79-81 C.NMR(CDCl3)deδ 8.0-7.6(m，1H)，7.4-7.0(m，7H)，6.3(d，1H)，3.2(t，2H)，2.6(t，2H)，2.0-1.2(m，6H).IR(CHCl3)3590，3420，1620，1590，1480cm-1.M.S.256(p).元素分析计算值C16H20N2OC，74.97，H，7.86，N，10.93.实验值C，74.46，H，7.81，N，10.93.
实施例42-(5-苯基-正戊基)酰氨基-5-(5-苯基戊酰基)氧代吡啶将0.9克(8.17毫摩尔)2-氨基-5-羟基吡啶溶解在25毫升吡啶中，冷却至0℃，并使之与5-苯基戊酰氯(19.1毫摩尔)的二氯甲烷(0.5毫升)(由3.41克(19.1毫摩尔)5-苯基戊酸与亚硫酰氯反应制得)反应。将该反应物搅拌18小时，然后使之冷却至室温。将反应物浓缩，残留物溶解在乙酸乙酯和水中，分层，有机层用水洗涤两次，用盐水洗涤两次，然后干燥，过滤，浓缩。残留物在2.40克硅胶上进行层析，用乙酸乙酯/己烷(1∶3)洗脱，得到1.56克固体(44%)。
NMR(CDCl3)δ8.3-8.0(m，4H)，7.5-7.0(m，10H)，2.9-2.2(m，8H)，2.0-1.4(m，8H).M.S.430(p).
权利要求
1.制备式IA化合物或其可药用盐的方法
式中R1是(C1-15)烷基、(C1-15)烷基-(C3-8)环烷基、(C2-15)链烯基-(C3-8)环烯基、(C2-15)-炔基-(C3-8)环烷基、(C3-15)炔基、含有下述基团的杂芳基，所述基团选自杂芳基(C1-10)烷基、杂芳基(C1-10)链烯基和杂芳基(C1-10)炔基，其中所述杂芳基部分选自噻吩基和呋喃基；(C7-20)苯基烷基，取代的(C7-20)苯基烷基、(C7-20)苯基链烯基、取代的(C7-20)苯基链烯基、(C7-20)苯基炔基、取代的(C7-20)苯基炔基、(C1-6)烷氧基-(C2-6)烷基，苯氧基-(C2-6)烷基、取代的苯氧基(C2-6)烷基、(C1-6)烷氧基-(C2-6)链烯基、(C1-6)烷氧基-(C2-6)炔基、苯氧基-(C2-6)链烯基、取代的(C7-20)苯基烷基、取代的苯氧基-(C2-6)链烯基、苯氧基-(C2-6)炔基、取代的苯氧基-(C2-6)炔基、或(C7-12)苯基烷基-(C7-12)苯基烷基、其中，所述取代的(C7-20)苯基链烯基、取代的(C7-20)苯基炔基、取代的苯氧基-(C2-6)烷基、取代的苯氧基-(C2-6)链烯基和取代的苯氧基-(C2-6)炔基中的苯基部分可被1至2个取代基取代，所述取代基独立地选自氯、氟、溴、(C1-4)烷氧基、(C1-4)烷基和三氨甲基；R2是氢；R3是氢、(C1-6)烷基、苯基、取代苯基、苄基和取代苄基，其中，所述取代苯基和所述取代苄基的苯基部分可被1至2个取代基取代，所述取代基独立地选自氯、氟、溴、(C1-4)烷氧基、(C1-4)烷基和三氟甲基；R4是氢或(C1-6)烷基；R5是苯基、取代苯基或氢，其中，所述取代苯基被1至2个取代基取代，所述取代基独立地选自氯、氟、溴、(C1-4)烷氧基、C1-4烷基和三氟甲基；R6是氢；条件是如果R4是甲基、R3是氢和R5是苯基，则R1不能是甲基，该方法包括使下式Ⅲ化合物与氢化物还原剂反应
式中R1、R3、R4和R5的定义如前，并且可任选地将由此形成的式ⅠA化合物转化成可药用盐。
2.按照权利要求1的方法，其中所述方法产生所述式IA化合物或其可药用盐，式中R1是(C1-15)烷基、(C7-20)苯基烷基，其中所述(C7-20)苯基烷基中的苯基部分可任选地被1或2个取代基取代，所述取代基独立地选自氯和(C1-3)烷基;R3是(C1-6)烷基或苯基，该苯基可任选地被1或2个取代基取代，所述取代基独立地选自氟、氯、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基和三氟甲基;和R4是(C1-6)烷基。
3.按照权利要求1的方法，其中所述方法产生所述式IA化合物或其可药用盐，式中R1是(C7-12)苯基烷基，其中苯基部分可任选地被1或2个取代基取代，所述取代基独立地选自氟、氯、(C1-3)烷基，(C1-3)烷氧基和三氟甲基;并且R3和RR4各自为氢。
4.按照权利要求1的方法，其中由下式Ⅱ化合物与式R1COX酰卤(式中X是卤素，R1的定义如前)反应，可以制得所述的式Ⅲ化合物，
式中R1、R3、R4和R5的定义如权利要求1中所述。
5.制备下式ⅠB化合物或其可药用盐的方法
式中R1是(C1-15)烷基、(C1-15)烷基-(C3-8)环烷基、(C2-15)链烯基-(C3-8)环烯基、(C2-15)-炔基-(C3-8)环烷基、(C3-15)炔基、含有下述基团的杂芳基，所述基团选自杂芳基(C1-10)烷基、杂芳基(C1-10)链烯基和杂芳基(C1-10)炔基，其中所述杂芳基部分选自噻吩基和呋喃基;(C7-20)苯基烷基，取代的(C7-20)苯基烷基、(C7-20)苯基链烯基，取代的(C7-20)苯基链烯基、(C7-20)苯基炔基，取代的(C7-20)苯基炔基、(C1-6)烷氧基-(C2-6)烷基，苯氧基-(C2-6)烷基，取代的苯氧基(C2-6)烷基、(C1-6)烷氧基-(C2-6)链烯基、(C1-6)烷氧基-(C2-6)炔基、苯氧基-(C2-6)链烯基、取代的(C7-20)苯基烷基、取代的苯氧基-(C2-6)链烯基、苯氧基-(C2-6)炔基、取代的苯氧基-(C2-6)炔基、或者(C7-12)苯基烷基-(C7-12)苯基烷基、其中，所述取代的(C7-20)苯基链烯基、取代的(C7-20)苯基炔基，取代的苯氧基-(C2-6)烷基、取代的苯氧基-(C2-6)链烯基和取代的苯氧基-(C2-6)炔基中的苯基部分可被1至2个取代基取代，所述取代基独立地选自氯、氟、溴、(C1-4)烷氧基、(C1-4)烷基和三氟甲基;R2是氢;R3是氢、(C1-6)烷基、苯基、取代苯基、苄基和取代苄基，其中，所述取代苯基和所述取代苄基的苯基部分可被1至2个取代基取代，所述取代基独立地选自氯、氟、溴、(C1-4)烷氧基、(C1-4)烷基和三氟甲基;R4是氢或(C1-6)烷基;R5是苯基、取代苯基或氢，其中，所述取代苯基被1至2个取个基取代，所述取代基独立地选自氯、氟、溴、(C1-4)烷氧基、C1-4烷基和三氟甲基;R6是(C1-7)烷基;条件是如果R4是甲基、R3是氢和R5是苯基、则R1不能是甲基，该方法包括由权利要求1所定义的式ⅠA化合物与甲基化试剂或式R9X化合物反应，在式R9X中，R9是(C1-7)烷基，X是氯、溴、对甲苯磺酰基、甲磺酰基或易于与所述式ⅠA化合物中羟基反应的其它某一个基团，并可任选地将由此形成的式ⅠB化合物转化成其可药用盐。
6.制备下式ⅠC化合物或其可药用盐的方法
式中R1是(C1-15)烷基、(C1-15)烷基-(C3-8)环烷基、(C2-15)链烯基-(C3-8)环烯基、(C2-15)-炔基-(C3-8)环烷基、(C3-15)烷基、含有下述基团的杂芳基，所述基团选自杂芳基(C1-10)烷基、杂芳基(C1-10)链烯基和杂芳基(C1-10)炔基，其中所述杂芳基部分选自噻吩基和呋喃基;(C7-20)苯基烷基，取代的(C7-20)苯基烷基、(C7-20)苯基链烯基，取代的(C7-20)苯基链烯基、(C7-20)苯基炔基，取代的(C7-20)苯基炔基、(C1-6)烷氧基-(C2-6)烷基，苯氧基-(C2-6)烷基，取代的苯氧基(C2-6)烷基、(C1-6)烷氧基-(C2-6)链烯基、(C1-6)烷氧基-(C2-6)炔基、苯氧基-(C2-6)链烯基、取代的(C7-20)苯基烷基、取代的苯氧基-(C2-6)链烯基、苯氧基-(C2-6)炔基、取代的苯氧基-(C2-6)炔基或(C7-12)苯基烷基-(C7-12)苯基烷基、其中，所述取代的(C7-20)苯基链烯基、取代的(C7-20)苯基炔基、取代的苯氧基-(C2-6)烷基、取代的苯氧基-(C2-6)链烯基和取代的苯氧基-(C2-6)炔基中的苯基部分可被1至2个取代基取代，所述取代基独立地选自氯、氟、溴、(C1-4)烷氧基、(C1-4)烷基和三氟甲基;R2是氢;R3是氢、(C1-6)烷基、苯基、取代苯基、苄基和取代苄基，其中，所述取代苯基和所述取代苄基的苯基部分可被1至2个取代基取代，所述取代基独立地选自氯、氟、溴、(C1-4)烷氧基、(C1-4)烷基和三氟甲基;R4是氢或(C1-6)烷基;R5是苯基、取代苯基或氢，其中，所述取代苯基被1至2个取代基取代，所述取代基独立地选自氯、氟、溴、(C1-4)烷氧基、C1-4烷基和三氟甲基;R6是-COR7;R7是氢或(C1-4)烷基;条件是如果R4是甲基、R3是氢和R5是苯基，则R1不能是甲基，该方法包括将相应的如权利要求1中所定义的式ⅠA化合物酰化，并可任选地将由此得到的式ⅠC化合物转化成其可药用盐。
7.按照权利要求5的方法，其中所述方法产生式ⅠB化合物或其可药用盐，式中R1是(C1-15)烷基、(C7-20)苯基烷基，其中所述(C7-20)苯基烷基中的苯基部分可任选地被1或2个取代基取代，所述取代基独立地选自氯和(C1-3)烷基;R3是(C1-6)烷基或被1或2取代基任选取代的苯基，所述取代基独立地选自氟、氯、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基和三氟甲基;和R4是(C1-6)烷基。
8.按照权利要求5的方法，其中所述方法产生所述式ⅠB化合物或其可药用盐，式中R1是(C7-20)苯基烷基，其中苯基部分可任选地被1或2个取代基取代，所述取代基独立地选自氟、氯、(C1-3)烷基、(C1-3)烷氧基和三氟甲基;和R3及R4各自为氢。
9.根据权利要求6的方法，其中所述方法产生所述式ⅠC化合物或其可药用盐，式中R1是(C1-15)烷基、(C7-20)苯基烷基，其中所述(C7-20)苯基烷基中的苯基部分可任选地被1或2个取代基取代，所述取代基独立地选自氯和(C1-3)烷基;R3是(C1-6)烷基或可任选地被1或2个取代基取代的苯基，所述取代基独立地选自氟、氯、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基和三氟甲基;并且R4是(C1-6)烷基。
10.按照权利要求6的方法，其中所述方法产生所述式ⅠC化合物或其可药用盐，式中R1是(C7-20)苯基烷基，其中苯基部分可任选地被1或2个取代基取代，所述取代基独立地选自氟、氯、(C1-3)烷基、(C1-3)烷氧基和三氟甲基;并且R3和R4各自为氢。
全文摘要
公开了2-氨基和5-(羟基或烷氧基)吡啶及其衍生物，该化合物是白三烯合成抑制剂，因此可用于治疗肺病、炎症、皮肤病、过敏症及心血管疾病。
文档编号C07D213/74GK1057051SQ9110386
公开日1991年12月18日 申请日期1991年6月6日 优先权日1990年6月7日
发明者F·J·沃克 申请人:美国辉瑞有限公司
技术领域：
本发明涉及羟基和烷氧基取代的吡啶类化合物，更具体地讲，涉及2-取代氨基5-(羟基或烷氧基)吡啶类化合物及其酰基衍生物。本发明的化合物是白三烯合成抑制剂，因此，可用于治疗肺病、感染、皮肤病、过敏症和心血管疾病。
Watnick等人在(Arch.Int.Pharmaeodyn.，19078-90(1971))中提到了氯胺烟酸(2-(2′-甲基-3′-氯苯胺)烟酸的消炎和止痛作用。
Nantha等人在<Acta Pol.Pharm.，33(1)，7-11(1976)>中提到了某些2-苯胺-5-羟基烟酸衍生物，其中包括6-甲基-2-苯胺-5-羟基烟酸。
Shen等人在美国专利4，038，396中提到某些噁唑并〔4，5-b〕吡啶类化合物的抗炎作用。
Moore等人在<J.Org.Chem.，32，1353-1360(1966)>中提到了通过在甲醇中加热不饱和的酰基二氮杂双环酮类化合物来制备某些2-碳酰氨基-3-苯基-4-甲基-5-羟基吡啶类化合物的方法。
Moore等人在<J.Org.Chem.，30，1887-1889(1964)>中提到了通过在碱中加热2，5-二甲基-4-苯基-2，3-二氢-6H-二氮杂草-6-酮来制备2-甲氨基-3-苯基-4-甲基-5-羟基吡啶的方法。
Lombardino等人在<J.Med.Chem.，24，39-42(1981)>中提到了2-氨基-5-甲氧基吡啶可作为抗炎剂-炎痛喜康的某些代谢物合成中的中间体。
目前对于气喘的治疗集中于采用支气管扩张药来缓解急性支气管痉挛。据认为急性支气管痉挛仅是慢性炎症的一种表征。无论是在支气管痉挛还是在慢性炎症中，白三烯均起着重要的作用。它们是公认的强力血管扩张剂和趋化性药物。在过敏反应中也产生白三烯，并且在体外引起缓慢的肺组织收缩。因此，应该将白三烯合成抑制剂用于治疗气喘和其他肺部疾病。
慢性胃及十二指肠溃疡(均称之为消化性溃疡)，是多种治疗的主题，根据其病情的严重程度，可采用特殊的食疗、药物治疗和手术治疗。用于治疗胃酸过多和消化性溃疡的特别有价值的治疗药是组胺-H2受体拮抗剂，该药物在动物体内阻断生理活性化合物组胺对于H2受体位点的作用，因此抑制胃酸分泌。
本发明涉及式Ⅰ化合物及其可药用盐;
式中R1是(C1-15)烷基。(C1-15)烷基-(C3-8)环烷基、(C2-15)链烯基-(C3-8)环烯基、(C2-15)炔基-(C3-8)环烷基、(C3-15)炔基、含有下述基团的杂芳基，所述基团选自杂芳基(C1-10)烷基、杂芳基(C1-10)链烯基和杂芳基(C1-10)炔基，其中所述杂芳基部分选自噻吩基和呋喃基;(C7-20)苯基烷基、取代的(C7-20)苯基烷基、(C7-20)苯基链烯基，取代的(C7-20)苯基链烯基、(C7-20)苯基炔基，取代的(C7-20)苯基炔基、(C1-6)烷氧基-(C2-6)烷基、苯氧基-(C2-6)烷基、取代的苯氧基(C2-6)烷基、(C1-6)烷氧基-(C2-6)链烯基、(C1-6)烷氧基-(C2-6)炔基、苯氧基-(C2-6)链烯基、取代的(C7-20)苯基烷基、取代的苯氧基-(C2-6)链烯基、苯氧基-(C2-6)炔基、取代的苯氧基-(C2-6)炔基、或(C7-12)苯基烷基-(C7-12)苯基烷基、其中，所述取代的(C7-20)苯基链烯基，取代的(C7-20)苯基炔基、取代的苯氧基-(C2-6)烷基、取代的苯氧基-(C2-6)链烯基和取代的苯氧基-(C2-6)炔基中的苯基部分可被1至2个取代基取代，所述取代基独立地选自氯、氟、溴、(C1-4)烷氧基、(C1-4)烷基和三氟甲基;R2是氢;R3是氢、(C1-6)烷基、苯基、取代苯基、苄基和取代苄基，其中，所述取代苯基和所述取代苄基的苯基部分可被1至2个取代基取代，所述取代基独立地选自氯、氟、溴、(C1-4)烷氧基、(C1-4)烷基和三氟甲基;R4是氢或(C1-6)烷基;R5是苯基、取代苯基或氢，其中，所述取代苯基被1至2个取代基取代，所述取代基独立地选自氯、氟、溴、(C1-4)烷氧基、(C1-4)烷基和三氟甲基;R6是-COR7、氢或(C1-7)烷基;R7是氢或(C1-4)烷基;条件是，如果R4是甲基、R3是氢和R5是苯基、则R1不能是甲基。
本发明包括式Ⅰ化合物的所有立体异构体。
本发明的优选实施方案涉及式Ⅰ化合物，式中R1是(C1-15)烷基、(C7-20)苯基烷基或取代的(C7-20)苯基烷基、其中所述取代苯基和取代苯基烷基的苯基部分可被1至2个取代基取代，所述取代基独立地选自氯和(C1-3)烷基;R3是(C1-6)烷基或可任选地被1至2个取代基取代的苯基，所述取代基独立地选自氟、氯、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基和CF3;和R4是氢或(C1-6)烷基。
本发明的另一优选实施方案涉及式Ⅰ化合物，式中R2是氢;R1是(C7-12)苯基烷基，其苯基部分可被1或2个取代基取代，所述取代基独立地选自氟、氯、(C1-3)烷基、(C1-3)烷氧基和三氟甲基;R3和R4各自为氢。
本发明的特别优选的实施方案涉及式Ⅰ化合物，式中R2是氢;R1是(C8-9)烷基，(C9-12)苯基烷基或(C9-12)对氯苯基烷基;R3和R4各自为氢。
本发明的优选化合物的实例是2-(3-对氯苯基正丙基)氨基-5-羟基吡啶和2-(5-苯基-正戊基)氨基-5-羟基吡啶。
本文所采用的术语“烷基”代表饱和的、单价直链或支链脂肪烃基，例如甲基、乙基、丙基、丁基、叔丁基、己基、辛基、2-乙基己基等。
本文所采用的术语“链烯基”代表含有一个碳-碳双键而其它部分是饱和的单价直链或支链烃基，例如乙烯基、丙烯基、1-丁烯基、叔丁烯基、2-己烯基、2-乙基-4-己烯基等。
本文所采用的术语“炔基”代表含有一个碳-碳叁键而其它部分是饱和的直链或支链烃基，例如乙炔基、丙炔基、1-丁炔基、2-己炔基、2-乙基-4-己炔基等。
本文所采用的术语“苯基烷基”代表连接在苯基上的饱和直链或支链脂肪烃基，例如苯基甲基、苯基乙基、苯基丙基、苯基丁基、苯基戊基、苯基己基、苯基辛基、1，1-二甲基-7-苯基庚基等。
本文所采用的术语“苯基链烯基”代表连接在苯基上的含有一个碳-碳双键而其它部分是饱和的直链或支链脂肪烃基，例如1-苯基-1-丁烯基、1-苯基-1-戊烯基、1-苯基-3-己烯基等。
本文所采用的术语“苯基炔基”代表连接在苯基上的含有一个碳-碳叁键而其它部分是饱和的直链或支链脂肪烃基，例如1-苯基-1-丁炔基、1-苯基-1-戊炔基、1-苯基-3-己炔基等。
本发明还涉及抑制哺乳动物(包括人)体内白三烯合成的方法，该方法包括给所述哺乳动物服用抑制白三烯合成有效量的式Ⅰ化合物或其可药用酸或碱成盐。
本发明还涉及治疗哺乳动物(包括人)之肺病、气喘、皮肤病、心血管病、过敏症或炎症的方法，该方法给需要上述治疗的哺乳动物服用抑制白三烯合成有效量的式Ⅰ化合物或其可药用酸或碱成盐。
本发明还涉及治疗哺乳动物的疾病的方法，所述疾病包括气喘、关节炎、支气管炎、高血压、缺氧、消化性溃疡、牛皮癣、肠炎、心血管痉挛、急性心肌炎，该方法包括给所述哺乳动物(包括人)服用抑制白三烯合成有效量的式Ⅰ化合物或其可药用酸或碱成盐。
本发明还涉及药用组合物，该组合物包括抑制白三烯合成有效量的式Ⅰ化合物或其可药用酸或碱成盐。
下述反应式说明了式Ⅰ化合物的制备。除非另有说明，在下述反应式及讨论中，R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7的定义如前所述。
式Ⅱ化合物与式R1COX酰卤(其中X是卤素，最好是氢)反应，形成式Ⅲ化合物。该反应一般在约-20℃至约室温的温度，最好在约0℃下进行，反应时间至少为15分钟。反应时间随温度而异。在将所有的酰卤加完后，将反应混合物加热至约20℃至30℃(如，25℃)反应至少约15分钟，通常是约0.5小时，由此可提高反应速度。可以采用非质小极性溶剂。优选的溶剂包括二氯甲烷、四氢呋喃、乙醚和氯仿。
式中R6是氢的式Ⅰ化合物(在反应式中用结构式ⅠA表示)可由相应的式Ⅲ化合物与氢化物还原剂反应制得。适宜的氢化物还原剂包括二异丁基氢化铝、二(2-甲氧基乙氧基)氢化铝钠。优选二异丁基氢化铝。该反应一般在约-78～-10℃下，优选在约-23℃下进行。适宜的溶剂包括无水惰性溶剂，例如，四氢呋喃、乙醚、甲苯和苯。优选的溶剂是四氢呋喃。
式中R6是(C1-4)烷基的式Ⅰ化合物可通过下述反应制得使相应的式中R6是氢的式Ⅰ化合物与式R9X化合物反应，式R9X中，X是易与式Ⅰ化合物中羟基反应的基团，例如氯、溴、对甲苯磺酰基或甲磺酰基，而R9是(C1-7)烷基。当R6是甲基时，最好采用甲基化试剂，例如硫酸二甲酯。
一般在无水惰性气氛(例如氮或氩气)中，在无水条件下，采用非质子极性溶剂进行该反应。这类溶剂的实例是四氢呋喃、二甲基甲酰胺和二甲亚砜。优选二甲基甲酰胺。适宜的反应温度是约0℃至约100℃，优选约25℃至约30℃。通过在碱存在下进行反应使式Ⅰ化合物形成酚盐可加速该反应。可以采用有机碱(例如，三乙胺)和无机碱(例如，氢氧化钠或氢氧化钾)。
用酰化剂使相应的式ⅠA化合物酰化，可以制得式中R6是-COR7的式Ⅰ化合物。例如，酰化剂可以是活性酯、酸酐或酰氯。例如，该酰化剂可以是下式化合物。
式中Y是氯或溴。
一般在反应惰性溶剂中，在碱存在下，于无水惰性气氛(例如，无水氮气或氩气)中进行该反应。可以采用的溶剂的实例是二氯甲烷和乙醚。合适的碱的实例是三乙胺和吡啶。另外，可以采用碱(例如，吡啶)作为溶剂。反应温度一般保持在约-20℃至约50℃，优选约0℃，反应时间为约0.5至约24小时，优选约2小时。
采用惯用方法，用约一个化学当量的可药用酸处理游离碱(Ⅰ)的溶液或悬浮液，可以制得式Ⅰ化合物的酸成盐。可采用惯用的浓缩和重结晶技术来分离该盐。适宜酸的例子是乙酸、乳酸、琥珀酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸、葡萄糖酸、抗坏血酸、苯甲酸、富马酸、硫酸、磷酸、盐酸、氢溴酸、氢碘酸、氨磺酸、磺酸(例如甲磺酸、苯磺酸)等。优选磷酸。
采用惯用方法，使式中R6是氢的式Ⅰ化合物与约1个化学当量的无机碱(如碱金属氢氧化物或碱土金属氢氧化物)反应，可以制得式Ⅰ化合物的碱成盐。
采用文献方法或者采用本领域技术人员熟知的方法可以制得式Ⅱ化合物。(参见Pyridine and its Derivatives，Part Three，Erwin Klingsberg，Ed.，Inter-science Publishers，pp8-9，560-565(1962);Moore，J.A.et.al.，J.Org.Chem，30，1887(1965);Hayakawa，I.et al.，Chem.Pharm.Bull.，32，4914(1984);Moore，J.A.et al J.Am.Chem.Soc.，81，6049，(1959))。
在前文讨论或描述的所有反应中，除另外指明外，压力并不严格。压力一般为约0.5至约5.0个大气压是可以接受的，为方便起见优选常压，即约1个大气压。
式Ⅰ化合物及其可药用酸成盐是白三烯合成抑制剂，并且可用于治疗各种肺病、胃肠道疾病、过敏症、炎症、皮肤病和心血管病。更具体地讲，上述化合物既可单独作为活性成份也可与其它活性成份配伍用于治疗患有下述疾患的哺乳动物(包括人)，例如，用于治疗气喘、支气管炎、肺病(如肺动脉高血压和缺氧)、消化性溃疡、牛皮癣、关节炎、肠炎和心血管痉挛(如急性心肌炎)。
就治疗上述各种病症而言，可采用各种惯用的给药途径给需要治疗的对象服用式Ⅰ化合物，其中包括口服，注射、局部给药，并且可以将其置于气溶胶载体组合物中通过呼吸道或局部施用给药。
一般，式Ⅰ活性化合物的治疗有效剂量是每天每千克体重(治疗对象)约0.01至约100毫克，优选每天每千克体重约0.1至约50毫克。
尽管可以单独服用式Ⅰ化合物，但是一般应将它们与根据给药途径和标准制药实践所选用的药用载体制成混合物给药。例如，就口服而言，它们可采用含有诸如淀粉或乳糖之类的赋形剂的片剂形式或者采用只含有所述式Ⅰ化合物或与赋形剂混合而成的混合物的胶囊剂形式，或者采用含有香味剂或着色剂的酏剂或混悬液形式。就动物而言，最好将其掺入动物饲料或饮用水中。在采用胃肠道外注射给药时，可将它们制成无菌水溶液形式，其中可以含有其它溶质，例如，用于使该溶液等渗的足量的盐或葡萄糖。在局部用药时，可将它们配制成溶液，混悬液、凝胶、霜剂、或油膏，这类制剂最好包括一种或多种用于防止或阻止分解的赋形剂，例如，抗坏血酸、亚硫酸氢钠、或二硫苏糖醇，以及用于调节pH的试剂，例如，氢氧化钠、盐酸或碳酸氢钠。
通过标准实验测定药物对大鼠嗜硷白细胞(RBL-1)的环氧化酶和脂氧化酶的抑制能力，由此可以确定式Ⅰ化合物对治疗肺病(如气喘)、过敏症、皮肤病(如牛皮癣)和各种炎症的作用。按照Jakschick等人<Prostaglandins，16，733-747(1978)>中描述的这一实验，在Eagle最低为需培养基、15%热失活胎牛血清及抗菌/抗真菌混合物中将单层RBL-1细胞旋转培养1或2天。离心后洗涤细胞，并在缓冲液中培养之。取0.5毫升细胞悬浮液，用1微升受试药物的二甲亚砜(DMSO)溶液在30℃预培养10分钟。在开始培养时，同时加入5微升(14C)-花生四烯酸的乙醇溶液和2微升钙离子载体(A-21387)的DMSO溶液，使其最终浓度分别达到5和7.6M。5分钟后，加入0.27ml乙腈/乙酸(100∶3)终止培养。采用乙腈/水/乙酸溶液体系进行薄层层析。
下面的实施例解释本发明，但并不限制本发明的范围。在实施例中所有提到的熔点未经校正。
实施例1。
2-(3-对氯苯基-正丙基)氨基-5-羟基吡啶在干燥的氮气氛中，将1.56克(3.65毫摩尔)2-(3-对氯苯基-正丙基)酰氨基-5-(3-对氯苯基-正丙酰基)氧代吡啶溶解在25毫升无水四氢呋喃中，冷却至-23℃，用14.6毫升1摩尔二异丁基氢化铝的己烷溶液处理。搅拌该反应混合物，并在室温放置18小时。然后加入100毫升饱和氢氧化铵使反应停止，过滤，用100毫升乙酸乙酯洗涤。分层，用100毫升乙酸乙酯将水层提取数次，合并有机相，干燥，过滤，浓缩。残留物经硅胶(120克)层析纯化，用乙酸乙酯/己烷(3∶2)洗脱。得到0.68克(71%)黄色固体，m.p.95-97℃.NMR(CDCl3)δ 7.7(d，1H)，7.3-6.9(m，5H)，6.3(d，1H)，3.2(t，2H)，2.6(t，2H)，1.9(q，2H).IR(CHCl3)3581，2932，1615，1580，1485cm-1.M.S.262(p).元素分析计算值C14H15N2OClC，64.00;H，5.75;N，10.66.实验值C，63.45;H，5.73;N，10.42。
实施例22-(3-对氯苯基-正丙基)酰氨基-5-(3-对氯苯基-正丙酰基)氧代吡啶在干燥的氮气氛中于0℃下将1.42克(1.29毫摩尔)2-氨基-5-羟基吡啶于10毫升吡啶中的溶液与3-对氯苯基-正丙酰氯的四氢呋喃溶液(由5.72克(3.02毫摩尔)3-对氯苯基-正丙酸与亚硫酰氯制得该溶液)搅拌反应1.5小时。将该反应混合物浓缩，使残留物溶于乙酸乙酯中。用盐水将有机相洗涤3次。用水洗涤1次，然后干燥，浓缩。在240克硅胶上进行层析，用乙酸乙酯/己烷(1∶1)洗脱，得到1.56克(28%)黄色固体。
NMR(CDCl3)δ 8.5(bs，1H)，8.4(bs，1H)，8.3(bs，1H)，8.0(bs，1H)，7.6-7.03(m，8H)，3.3-2.43(m，8H)。
实施例32-(5-苯基-正戊基)氨基-5-羟基吡啶在干燥的氮气氛下，将1.56克(3.62毫摩尔)2-(5-苯基-正戊基)酰氨基-5-(5-苯基戊酰基)氧代吡啶溶解在25毫升无水四氢呋喃中，冷却至-23℃，并用10.9毫升(10.9毫摩尔)1摩尔的二异丁基氢化铝的己烷溶液处理。用25毫升氢氧化铵使该反应骤停，在室温下放置18小时。用50毫升水和乙酸乙酯稀释该反应混合物，过滤。用100毫升乙酸乙酯洗涤后，分离出有机层，用50毫升水洗涤2次，用25毫升盐水洗涤1次，将干燥的有机层过滤并浓缩。残留物在120克硅胶上进行层析，用乙酸乙酯/己烷(7∶3)洗脱，得到0.21克黄色固体。
m.p.79-81 C.NMR(CDCl3)deδ 8.0-7.6(m，1H)，7.4-7.0(m，7H)，6.3(d，1H)，3.2(t，2H)，2.6(t，2H)，2.0-1.2(m，6H).IR(CHCl3)3590，3420，1620，1590，1480cm-1.M.S.256(p).元素分析计算值C16H20N2OC，74.97，H，7.86，N，10.93.实验值C，74.46，H，7.81，N，10.93.
实施例42-(5-苯基-正戊基)酰氨基-5-(5-苯基戊酰基)氧代吡啶将0.9克(8.17毫摩尔)2-氨基-5-羟基吡啶溶解在25毫升吡啶中，冷却至0℃，并使之与5-苯基戊酰氯(19.1毫摩尔)的二氯甲烷(0.5毫升)(由3.41克(19.1毫摩尔)5-苯基戊酸与亚硫酰氯反应制得)反应。将该反应物搅拌18小时，然后使之冷却至室温。将反应物浓缩，残留物溶解在乙酸乙酯和水中，分层，有机层用水洗涤两次，用盐水洗涤两次，然后干燥，过滤，浓缩。残留物在2.40克硅胶上进行层析，用乙酸乙酯/己烷(1∶3)洗脱，得到1.56克固体(44%)。
NMR(CDCl3)δ8.3-8.0(m，4H)，7.5-7.0(m，10H)，2.9-2.2(m，8H)，2.0-1.4(m，8H).M.S.430(p).
权利要求
1.制备式IA化合物或其可药用盐的方法
式中R1是(C1-15)烷基、(C1-15)烷基-(C3-8)环烷基、(C2-15)链烯基-(C3-8)环烯基、(C2-15)-炔基-(C3-8)环烷基、(C3-15)炔基、含有下述基团的杂芳基，所述基团选自杂芳基(C1-10)烷基、杂芳基(C1-10)链烯基和杂芳基(C1-10)炔基，其中所述杂芳基部分选自噻吩基和呋喃基；(C7-20)苯基烷基，取代的(C7-20)苯基烷基、(C7-20)苯基链烯基、取代的(C7-20)苯基链烯基、(C7-20)苯基炔基、取代的(C7-20)苯基炔基、(C1-6)烷氧基-(C2-6)烷基，苯氧基-(C2-6)烷基、取代的苯氧基(C2-6)烷基、(C1-6)烷氧基-(C2-6)链烯基、(C1-6)烷氧基-(C2-6)炔基、苯氧基-(C2-6)链烯基、取代的(C7-20)苯基烷基、取代的苯氧基-(C2-6)链烯基、苯氧基-(C2-6)炔基、取代的苯氧基-(C2-6)炔基、或(C7-12)苯基烷基-(C7-12)苯基烷基、其中，所述取代的(C7-20)苯基链烯基、取代的(C7-20)苯基炔基、取代的苯氧基-(C2-6)烷基、取代的苯氧基-(C2-6)链烯基和取代的苯氧基-(C2-6)炔基中的苯基部分可被1至2个取代基取代，所述取代基独立地选自氯、氟、溴、(C1-4)烷氧基、(C1-4)烷基和三氨甲基；R2是氢；R3是氢、(C1-6)烷基、苯基、取代苯基、苄基和取代苄基，其中，所述取代苯基和所述取代苄基的苯基部分可被1至2个取代基取代，所述取代基独立地选自氯、氟、溴、(C1-4)烷氧基、(C1-4)烷基和三氟甲基；R4是氢或(C1-6)烷基；R5是苯基、取代苯基或氢，其中，所述取代苯基被1至2个取代基取代，所述取代基独立地选自氯、氟、溴、(C1-4)烷氧基、C1-4烷基和三氟甲基；R6是氢；条件是如果R4是甲基、R3是氢和R5是苯基，则R1不能是甲基，该方法包括使下式Ⅲ化合物与氢化物还原剂反应
式中R1、R3、R4和R5的定义如前，并且可任选地将由此形成的式ⅠA化合物转化成可药用盐。
2.按照权利要求1的方法，其中所述方法产生所述式IA化合物或其可药用盐，式中R1是(C1-15)烷基、(C7-20)苯基烷基，其中所述(C7-20)苯基烷基中的苯基部分可任选地被1或2个取代基取代，所述取代基独立地选自氯和(C1-3)烷基;R3是(C1-6)烷基或苯基，该苯基可任选地被1或2个取代基取代，所述取代基独立地选自氟、氯、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基和三氟甲基;和R4是(C1-6)烷基。
3.按照权利要求1的方法，其中所述方法产生所述式IA化合物或其可药用盐，式中R1是(C7-12)苯基烷基，其中苯基部分可任选地被1或2个取代基取代，所述取代基独立地选自氟、氯、(C1-3)烷基，(C1-3)烷氧基和三氟甲基;并且R3和RR4各自为氢。
4.按照权利要求1的方法，其中由下式Ⅱ化合物与式R1COX酰卤(式中X是卤素，R1的定义如前)反应，可以制得所述的式Ⅲ化合物，
式中R1、R3、R4和R5的定义如权利要求1中所述。
5.制备下式ⅠB化合物或其可药用盐的方法
式中R1是(C1-15)烷基、(C1-15)烷基-(C3-8)环烷基、(C2-15)链烯基-(C3-8)环烯基、(C2-15)-炔基-(C3-8)环烷基、(C3-15)炔基、含有下述基团的杂芳基，所述基团选自杂芳基(C1-10)烷基、杂芳基(C1-10)链烯基和杂芳基(C1-10)炔基，其中所述杂芳基部分选自噻吩基和呋喃基;(C7-20)苯基烷基，取代的(C7-20)苯基烷基、(C7-20)苯基链烯基，取代的(C7-20)苯基链烯基、(C7-20)苯基炔基，取代的(C7-20)苯基炔基、(C1-6)烷氧基-(C2-6)烷基，苯氧基-(C2-6)烷基，取代的苯氧基(C2-6)烷基、(C1-6)烷氧基-(C2-6)链烯基、(C1-6)烷氧基-(C2-6)炔基、苯氧基-(C2-6)链烯基、取代的(C7-20)苯基烷基、取代的苯氧基-(C2-6)链烯基、苯氧基-(C2-6)炔基、取代的苯氧基-(C2-6)炔基、或者(C7-12)苯基烷基-(C7-12)苯基烷基、其中，所述取代的(C7-20)苯基链烯基、取代的(C7-20)苯基炔基，取代的苯氧基-(C2-6)烷基、取代的苯氧基-(C2-6)链烯基和取代的苯氧基-(C2-6)炔基中的苯基部分可被1至2个取代基取代，所述取代基独立地选自氯、氟、溴、(C1-4)烷氧基、(C1-4)烷基和三氟甲基;R2是氢;R3是氢、(C1-6)烷基、苯基、取代苯基、苄基和取代苄基，其中，所述取代苯基和所述取代苄基的苯基部分可被1至2个取代基取代，所述取代基独立地选自氯、氟、溴、(C1-4)烷氧基、(C1-4)烷基和三氟甲基;R4是氢或(C1-6)烷基;R5是苯基、取代苯基或氢，其中，所述取代苯基被1至2个取个基取代，所述取代基独立地选自氯、氟、溴、(C1-4)烷氧基、C1-4烷基和三氟甲基;R6是(C1-7)烷基;条件是如果R4是甲基、R3是氢和R5是苯基、则R1不能是甲基，该方法包括由权利要求1所定义的式ⅠA化合物与甲基化试剂或式R9X化合物反应，在式R9X中，R9是(C1-7)烷基，X是氯、溴、对甲苯磺酰基、甲磺酰基或易于与所述式ⅠA化合物中羟基反应的其它某一个基团，并可任选地将由此形成的式ⅠB化合物转化成其可药用盐。
6.制备下式ⅠC化合物或其可药用盐的方法
式中R1是(C1-15)烷基、(C1-15)烷基-(C3-8)环烷基、(C2-15)链烯基-(C3-8)环烯基、(C2-15)-炔基-(C3-8)环烷基、(C3-15)烷基、含有下述基团的杂芳基，所述基团选自杂芳基(C1-10)烷基、杂芳基(C1-10)链烯基和杂芳基(C1-10)炔基，其中所述杂芳基部分选自噻吩基和呋喃基;(C7-20)苯基烷基，取代的(C7-20)苯基烷基、(C7-20)苯基链烯基，取代的(C7-20)苯基链烯基、(C7-20)苯基炔基，取代的(C7-20)苯基炔基、(C1-6)烷氧基-(C2-6)烷基，苯氧基-(C2-6)烷基，取代的苯氧基(C2-6)烷基、(C1-6)烷氧基-(C2-6)链烯基、(C1-6)烷氧基-(C2-6)炔基、苯氧基-(C2-6)链烯基、取代的(C7-20)苯基烷基、取代的苯氧基-(C2-6)链烯基、苯氧基-(C2-6)炔基、取代的苯氧基-(C2-6)炔基或(C7-12)苯基烷基-(C7-12)苯基烷基、其中，所述取代的(C7-20)苯基链烯基、取代的(C7-20)苯基炔基、取代的苯氧基-(C2-6)烷基、取代的苯氧基-(C2-6)链烯基和取代的苯氧基-(C2-6)炔基中的苯基部分可被1至2个取代基取代，所述取代基独立地选自氯、氟、溴、(C1-4)烷氧基、(C1-4)烷基和三氟甲基;R2是氢;R3是氢、(C1-6)烷基、苯基、取代苯基、苄基和取代苄基，其中，所述取代苯基和所述取代苄基的苯基部分可被1至2个取代基取代，所述取代基独立地选自氯、氟、溴、(C1-4)烷氧基、(C1-4)烷基和三氟甲基;R4是氢或(C1-6)烷基;R5是苯基、取代苯基或氢，其中，所述取代苯基被1至2个取代基取代，所述取代基独立地选自氯、氟、溴、(C1-4)烷氧基、C1-4烷基和三氟甲基;R6是-COR7;R7是氢或(C1-4)烷基;条件是如果R4是甲基、R3是氢和R5是苯基，则R1不能是甲基，该方法包括将相应的如权利要求1中所定义的式ⅠA化合物酰化，并可任选地将由此得到的式ⅠC化合物转化成其可药用盐。
7.按照权利要求5的方法，其中所述方法产生式ⅠB化合物或其可药用盐，式中R1是(C1-15)烷基、(C7-20)苯基烷基，其中所述(C7-20)苯基烷基中的苯基部分可任选地被1或2个取代基取代，所述取代基独立地选自氯和(C1-3)烷基;R3是(C1-6)烷基或被1或2取代基任选取代的苯基，所述取代基独立地选自氟、氯、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基和三氟甲基;和R4是(C1-6)烷基。
8.按照权利要求5的方法，其中所述方法产生所述式ⅠB化合物或其可药用盐，式中R1是(C7-20)苯基烷基，其中苯基部分可任选地被1或2个取代基取代，所述取代基独立地选自氟、氯、(C1-3)烷基、(C1-3)烷氧基和三氟甲基;和R3及R4各自为氢。
9.根据权利要求6的方法，其中所述方法产生所述式ⅠC化合物或其可药用盐，式中R1是(C1-15)烷基、(C7-20)苯基烷基，其中所述(C7-20)苯基烷基中的苯基部分可任选地被1或2个取代基取代，所述取代基独立地选自氯和(C1-3)烷基;R3是(C1-6)烷基或可任选地被1或2个取代基取代的苯基，所述取代基独立地选自氟、氯、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基和三氟甲基;并且R4是(C1-6)烷基。
10.按照权利要求6的方法，其中所述方法产生所述式ⅠC化合物或其可药用盐，式中R1是(C7-20)苯基烷基，其中苯基部分可任选地被1或2个取代基取代，所述取代基独立地选自氟、氯、(C1-3)烷基、(C1-3)烷氧基和三氟甲基;并且R3和R4各自为氢。
全文摘要
公开了2-氨基和5-(羟基或烷氧基)吡啶及其衍生物，该化合物是白三烯合成抑制剂，因此可用于治疗肺病、炎症、皮肤病、过敏症及心血管疾病。
文档编号C07D213/74GK1057051SQ9110386
公开日1991年12月18日 申请日期1991年6月6日 优先权日1990年6月7日
发明者F·J·沃克 申请人:美国辉瑞有限公司
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