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起点商标网 专利名称：抗肿瘤组合物和治疗方法
根据美国癌症协会统计，1988年美国约有494，000人死于癌症。在美国，每5个死亡的人中，便有一个死于癌症。尽管化学疗法已成为治疗癌症的一个主要方法，但据文献(Horowitz et al.“Phase Ⅱ Testing of Melphalan in Children with Newly Diagnosed RhabdomyosarcomaA Model for Anticancer Drug Developement”，Journal ofClinical Oncology，Vol.6，No.2，pp.308-314，1988)报道，近几年来可用于癌症化学疗法的新药的发展速度已经下降。因此，需要能有效抑制肿瘤生长的新药。
为具体应用的需要，新的化疗试剂应具有广谱活性、较大的治疗指数及化学稳定性和与其它试剂相容性。此外，最好新药有口服活性，以使开始的治疗和随后的维持治疗更为方便，并且使病人少受些外伤。
现在发现某些噻吩磺酰脲类在治疗实体肿瘤方面特别有用。这些化合物相对无毒并提供非常好的治疗指数。
据报道某些二芳基磺酰脲类是有活性的抗肿瘤试剂(这些报道如Harpar et al.，U.S.Patent4，845，128，Grindey et al.American Association of Cancer Research，Vol.27，pp.277，1986.和Houghton et al.，Cancer Chemother Pharmacol.，1989，25，84-88)。但在这些文献中都没有提到本申请的噻吩磺酰脲类或提到这些化合物可用作抗肿瘤剂。
某些噻吩磺酰脲类化合物已有报道。Shawali等人(Journal ofDrug Research Egypt，Vol.5，No.1 pp.117，1973)报道了N-噻吩磺酰-N′-(4-氯苯)脲。Holland(Journal of Organic Chemistry，Vol.26，pp.1662(1961))报道了几种噻吩磺酰脲化合物包括一些N′-(4-氟苯)化合物)的制备。McLamore的美国专利2，979，437(1961)公开了一些具有降血糖活性的芳基链烯磺酰脲。
所有这些文献都没有提及或公开本发明的噻吩磺酰脲类化合物的抗肿瘤活性。此外，也没有提及或公开本发明所要求的化合物。
本发明提供一种治疗哺乳类身上易感性(susceptible)肿瘤的方法，该方法包括向需要这种治疗的哺乳类施用有效量的式Ⅰ化合物及其可药用盐
其中，X1和X2独立地为氢、囟素、三氟甲基或甲基，条件是X1和X2中至少有一个为氯、溴、氟或三氟甲基;
A为下式基团
其中Z为氧、氮或硫;
R1、R2、R3或R4独立地为氢、卤素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基或C1-C3烷硫基。
在本发明的一个具体方案中，包括如下所限定的式Ⅰ化合物及其可药用盐，其中X1和X2独立地为氢、囟素、甲基或三氟甲基，条件是X1和X2中至少有一个为氯、溴、氟或三氟甲基;A为下式基团，
其中Z为硫、氧或氮;
R1、R2、R3和R4独立地为氢、囟素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基或C1-C3烷硫基，条件是当A为下式基团时
则R1、R2或R3中至少有一个是不为氢的取代基;
在本发明的另一个实施方案中，提供了一种通过向哺乳动物施用有效量的至少一种式Ⅰ化合物而治疗哺乳动物身上的易感性肿瘤的方法。
在本发明的再一个具体方案中，提供含有一种式Ⅰ化合物和一种适当的药用载体、稀释剂或赋形剂的药物制剂。这些制剂在治疗患有易感性肿瘤的哺乳动物方面特别有用。
本发明所用的术语“囟素”涉及氟、氯、溴和碘。术语“C1-C3烷基”涉及甲基、乙基、正丙基和异丙基。术语“C1-C3烷氧基”涉及甲氧基、乙氧基、丙氧基和异丙氧基。术语“C1-C3烷硫基”涉及甲硫基、乙硫基、丙硫基和异丙硫基。
用于本发明方法的优选化合物为那些具备以下条件的式Ⅰ化合物其中X1和X2独立地为氯、溴、三氟甲基或氢，条件是X1和X2中至少有一个为氯或溴;Z为硫或氧;R1、R2、R3和R4独立地为氢、C1-C2烷基、C1-C2烷氧基、C1-C2烷硫基、氯、溴或氟。
本发明的优选化合物为那些具备以下条件的式Ⅰ化合物其中X1和X2独立地为氯、溴、氟、三氟甲基和氢，条件是X1和X2中至少有一个为氯或溴;Z为硫或氧;R1、R2、R3和R4独立地为氢、C1-C2烷基、C1-C2烷氧基、C1-C2烷硫基、氯、溴或氟，条件是当A为下式基团时，R1、R2和R3中至少有一个不是氢，
用于本发明的更优选的式Ⅰ化合物包括N-[[(4-氯苯基)氨基]羰基]-4，5-二甲基-2-噻吩磺酰胺;N-[[(3，4-二氯苯基)氨基]羰基]-4，5-二甲基-2-噻吩磺酰胺;N-[[(4-氯苯基)氨基]羰基]-2-噻吩磺酰胺;N-[[(4-氯苯基)氨基]羰基]-5-(甲硫基)-2-噻吩磺酰胺;N-[[(3，4-二氯苯基)氨基]羰基]-2-噻吩磺酰胺;N-[[(3，4-二氯苯基)氨基]羰基]-5-甲基-2-噻吩磺酰胺;N-[[(4-氯苯基)氨基]羰基]-5-丙氧基-2-噻吩磺酰胺;N-[[(3，4-二氯苯基)氨基]羰基]-5-乙基-2-噻吩磺酰胺;N-[[(4-氯苯基)氨基]羰基]-5-甲基-2-噻吩磺酰胺;和N-[[(4-氯苯基)氨基]羰基]-3-甲基-2-噻吩磺酰胺，及其盐。
本发明最优选的化合物包括N-[[(4-氯苯基)氨基]羰基]-5-氯-2-噻吩磺酰胺;N-[[(4-氯苯基)氨基]羰基]-5-乙基-2-噻吩磺酰胺;N-[[(4-氯苯基)氨基]羰基]-5-乙基-2-呋喃磺酰胺;N-[[(4-氯苯基)氨基]羰基]-5-甲氧基-2-噻吩磺酰胺;N-[[(4-氯苯基)氨基]羰基]-5-乙氧基-2-噻吩磺酰胺;及其盐。
式Ⅰ化合物通常还涉及以下衍生物N-[[(取代苯基)氨基]羰基]噻吩磺酰胺、-呋喃磺酰胺、或-吡咯磺酰胺。或者，这些化合物可涉及1-和3-取代的磺酰脲类或N-和N′-取代的磺酰脲类。
本发明包括式Ⅰ化合物的可药用盐。本发明的化合物可与碱性物质反应，如碱金属氢氧化物或碱土金属氢氧化物，碳酸盐和碳酸氢盐，包括(但不限于)氢氧化钠、碳酸钠、氢氧化钾、氢氧化钙、氢氧化锂等，形成可药用盐，如相应的钠盐、钾盐、锂盐或钙盐。还可使用无毒有机碱，包括伯、仲、叔烷基胺如甲基胺、三乙基胺等。
式(Ⅰ)化合物可通过文献中已知的任何方法制备。这些方法一般包括使磺酰胺化合物与一种异氰酸酯反应，或使一种磺酰甲氨酸酯与适当的取代苯胺反应。
一种制备式Ⅰ化合物的优选方法包括使式Ⅱa或Ⅱb的磺酰胺化合物与一种碱性物质反应，得到式Ⅱa′和Ⅱb′的反应性阴离子，
其中M+为一种相反离子，然后与式Ⅲ的芳基异氰酸酯反应
其中X1、X2、Z、R1、R2、R3和R4如前面所限定。任何合适的碱性物质都可以使用，如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、甲醇钠、氢化钠等。
阴离子Ⅱa′或Ⅱb′与Ⅲ之间的反应通常用等摩尔量两种反应试剂进行，但其它比例也行。该反应最好在一种溶剂中进行，该溶剂在所述反应条件下不起反应，如苯、甲苯、乙腈、乙酸乙酯、四氢呋喃、二噁烷，或最优选的丙酮。该反应可在0℃至反应混合物沸点的温度下进行。在20°-30℃的优选温度范围内，该反应产生大量的热，该反应通常在1小时内完成。将由此得到的产物通过过滤回收，如果需要，可通过本领域专业人员已知的任何方法如层析或重结晶进行纯化。
式Ⅱa和Ⅱb的磺酰胺可通过一种或几种方法制备，取决于杂环上的取代基。通常，不含有酸性敏感取代基的反应性较强的杂环物质，可与氯磺酸接触而得到相应的磺酰氯化物。该磺酰氯化物可以与氨气或氢氧化铵反应，得到相应的磺酰胺。对含有酸性敏感取代基的物质而言，所述锂盐可如下制备先与丁基锂反应，然后用二氧化硫处理，得到亚磺酸锂。将该亚磺酸盐与N-氯琥珀酰亚胺反应，然后用氨/氢氧化铵或羟胺-O-琥珀酸和乙酸钠盐处理，得到所述磺酰胺。不含有酸性敏感取代基的反应性较弱的杂环，可与发烟硫酸反应，然后用碳酸氢钠中和，得到磺酸钠盐。该盐可常规地通过与磷酰氯而转化成磺酰氯。然后使该磺酰氯与氨或氢氧化铵反应，得到磺酰胺部分。
用于制备本发明化合物的起始原料和中间产物为市售可得或可容易地通过上述方法或文献中记载的其它已知方法制备。
以下实例进一步说明本发明化合物的制备，这些实例仅仅用于说明本发明，决不是对本发明的限制。
除非特别说明，实施例中所用的术语和缩写均为其正常含义，例如，“THF”为四氢呋喃，“℃”为摄氏度;“N”为正常;“mmole”为毫摩尔;“g”为克;“ml”为毫升;“M”为摩尔浓度;“PMR”为质子核磁共振;“m.s.”为质谱。
实施例1A.5-乙基-2-呋喃磺酰胺在-78℃氮气下，向2-乙基呋喃(3.7g，38.5mmole)在100ml无水THF的溶液中加入正丁基锂(29.6ml，1.6M乙烷溶液，38.5mmole)。将该溶液在0℃氮气下搅拌30分钟。通过长颈烧瓶通入二氧化硫20分钟，反应物在真空下浓缩。向所得残余物中加入乙酸钠(24.9g，304mmole)和羟胺-O-磺酸(11.3g，100mmole)在100ml水中的溶液。将该混合物在室温下搅拌1.5小时。将反应物加入水中，并用二氯甲烷提取。将合并的有机层干燥(硫酸钠)，过滤并在真空下浓缩。将残留物通过一硅胶塞，得到4.5g油。
PMR(CD3SOCD3)7.63(s，2H)，6.85(d，J＝4Hz，1H)，6.27(d，J＝4Hz，1H)，2.70(q，J＝9Hz，2H)and 1.21(t，J＝9Hz，3H)ppm.
B.N-[[(4-氯苯基)氨基]羰基]-5-乙基-2-呋喃磺酰胺向5-乙基-2-呋喃磺酰胺(4.5g，25.7mmole)的40ml丙酮溶液中加入氢氧化钠水溶液(25.7ml，1N，25.7mmole)，然后加入溶于40ml丙酮中的4-氯苯基异氰酸酯(3.9g，25.7mmole)溶液。将反应物在室温下搅拌过液，并通过一硅藻土(celite)塞过滤。滤液用盐酸(25.7ml，1N，25.7mmole)酸化，将所得沉淀过滤，产生8.3g固体。
PMR(CD3SOCD3)9.01(s，1H)，7.42(d，J＝9Hz，2H)，7.34(d，J＝9Hz，2H)，7.22(d，J＝4Hz，1H)，6.38(d，J＝4Hz，1H)，2.71(q，J＝9Hz，2H)and 1.20(t，J＝9Hz，3H)ppm.
对C13H13ClN2O4S的分析理论值C，47.49;H，3.99;N，8.52.
实验值C，47.48;H，3.99;N，8.48实例2A.2-乙氧基噻吩将2-碘代噻吩(59g)和氧化铜(11.2g)加入乙醇钠(19.7g金属钠)的无水乙醇(323g)溶液中。将混合物在回流下搅拌48小时，通过硅藻土过滤，并加入冷水(IL)。将该混合物用乙醚提取，然后再用饱和氯化钠水溶液提取，用MgSO干燥，过滤并浓缩。所得残留物在50℃和10托下真空蒸馏。
B.5-乙氧基-N-[[(4-氯苯基)氨基]羰基]-2-噻吩磺酰胺在-78℃氮气下向4-氯苯胺(0.99g，7.8mmole)的30ml无水THF溶液中加入氯磺酰异氰酸酯(1.09g，7.8mmole)。将该混合物在-78℃下搅拌1小时。加入2-乙氧基噻吩(1g，7.8mmole)，移去冰浴，将反应物在室温下搅拌2小时。然后在真空下进行部分浓缩，加到水中，并用乙酸乙酯提取。将有机层干燥(硫酸钠)、过滤并在真空下浓缩。将所得油状物在硅胶柱上层析(4%甲醇/二氯甲烷)。将所需级份在真空下浓缩，将所得油状物溶于乙酸乙酯(20ml)，并用己烷(450ml)研磨，真空干燥后得到0.6g固体。
PMR(CD3SOCD3)8.94(s，1H)，7.46(d，J＝9Hz，2H)，7.40(d，J＝6Hz，1H)，7.28(d，J＝9Hz，2H)，6.36(d，J＝6Hz，1H)，4.18(q，J＝9Hz，2H)and 1.36(t，J＝9Hz，3H)ppm.
对C13H13CIN2O4S2的分析理论值C，43.27;H，3.63;N，7.76.
实验值C，42.99;H，3.51;N，7.69.
实例3A.5-乙基-2-噻吩磺酰胺在-5°-0℃下向氯磺酸(70g，600mmole)的IL氯仿溶液中加入溶于40ml氯仿中的2-乙基噻吩(25.0g，223mmole)(10分钟)。该步骤完成后，将反应混合物在0℃下搅拌30分钟。将该混合物加到500ml冰中，并倒入1.5L水中。分离有机层，水层用IL氯仿提取。将合并的有机层在真空下浓缩，将所得残余物加到氢氧化铵(125ml浓水溶液)中。将该混合物在室温下搅拌3小时。然后加到500ml冰中，并用盐酸(150ml浓水溶液)酸化。将该混合物用乙酸乙酯/乙醚(2×400ml，1∶1体积)提取。将合并的有机层用水洗涤、干燥(硫酸钠)并过滤。固体从乙酸乙酯和己烷(2∶5体积)中重结晶，得到3.5g棕色固体。 PMR(CD3SOCD3)7.57(s，2H)，7.37(d，J＝6Hz，1H)，6.92(d，J＝6Hz，1H)，2.85(q，J＝9Hz，2H)and 1.26(t，J＝9Hz，3H)ppm.
B.N-[[(4-氯苯基)氨基]羰基]-5-乙基-2-噻吩磺酰胺钠盐向5-乙基-2-噻吩磺酰胺(1.75g，9.16mmole)的20ml丙酮溶液中加入氢氧化钠水溶液(9.5ml，1N，9.5mmole)，然后加入溶于20ml丙酮中的4-氯苯基异氰酸酯(1.4g，9.1mmole)。将该反应混合物在室温下搅拌过液，并用盐酸酸化(10ml，1N，10mmole)。真空下除去丙酮，所得溶液用乙醚提取(2×50ml)。将合并的有机层干燥(硫酸钠)、过滤并在空真下浓缩。将所得油在硅胶柱上层析(3%甲醇/二氯甲烷)。将所需级份浓缩，并溶于甲醇(20ml)和氢氧化钠(10ml，1N，10mmole)中。将该溶液在真空下浓缩，利用含十八烷基的硅胶(商品名“Rainin C-18 Dynamax-60A”)进行反向层析(20-60%乙腈/水梯度)层析，得到0.74g固体。
PMR(CD3SOCD3)8.68(s，1H)，7.52(d，J＝9Hz，2H)，7.24(d，J＝4Hz，1H)，7.14(d，J＝9Hz，2H)，6.68(d，J＝4Hz，1H)，2.76(q，J＝9Hz，2H)and 1.12(t，J＝9Hz，3H)ppm.
对C13H12ClN2NaO3S2的分析理论值C，43.57;H，3.50;N，7.64实验值C，43.36;H，3.37;N，7.52实例4A.5-氯-2-噻吩磺酰胺将5-氯-2-噻吩磺酰氯化物(4g，18.4mmole)加入氢氧化铵(100ml浓水溶液)中。将该混合物在室温下搅拌，并在空真下浓缩。将所得沉淀过滤，用己烷和水洗涤，得到1.94g固体。
PMR(CD3SOCD3)7.87(s，2H)，7.45(d，J＝4Hz，1H)and 7.23(d，J＝4Hz，1H)ppm.
B.5-氯-N-[[(4-氯苯基)氨基]羰基]-2-噻吩磺酰胺向5-氯-2-噻吩磺酰胺(1.9g，10mmole)的10ml丙酮溶液中加入氢氧化钠水溶液(10ml，1N，10mmole)，然后加入溶于10ml丙酮中的4-氯苯基异氰酸酯(1.54g，10mmole)溶液。将该混合物在室温下搅拌过液。将混合物在真空下浓缩，用盐酸(10ml，1N，10mmole)酸化。将沉淀过滤，残留物用己烷和水洗涤。所得固体在空真炉中干燥。
PMR(CD3SOCD3)9.09(s，1H)，7.63(d，J＝4Hz，1H)，7.46(d，J＝9Hz，2H)，7.32(d，J＝9Hz，2H)and 7.24(d，J＝4Hz 1H)ppm.
对C11H8Cl2N2O3S2的分析理论值C，37.61;H，2.29;N，7.97实验值C，38.07;H，2.29;N，7.72
实例5A.5-甲氧基-2-噻吩磺酰胺在-78℃氮气下向2-甲氧基噻吩(10g，87.7mmole)的400ml无水四氢呋喃溶液中加入正丁基锂(68.4ml，1.6M己烷溶液，109.6mmole)。将该溶液在-78℃氮气下搅拌2小时。通过长颈烧瓶吹入二氧化硫30分钟，得到浅黄色悬浮液。将该反应物热至室温，在真空下浓缩。将所得残余物加到乙酸钠(57.5g，701mmole)和羟胺-O-磺酸(24.7g，219mmole)的350ml水溶液中。将该混合物在室温下搅拌1.5小时。使反应物呈碱性(氢氧化钠水溶液)并用乙醚提取。使水层酸化(浓盐酸)并用二氯甲烷提取数次。将合并的有机相用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，干燥(硫酸钠)并在真空下浓缩，得到7.6g浅黄色固体。
PMR(CD3SOCD3)7.48(s，2H)，7.22(d，J＝4Hz，1H)，6.34(d，J＝4Hz，1H)and 3.90(s，3H)ppm.
B.N-[[(4-氯苯基)氨基]羰基]-5-甲氧基-2-噻吩磺酰胺向5-甲氧基-2-噻吩磺酰胺(7.6g，39.4mmole)的23ml丙酮溶液中加入氢氧化钠水溶液(46ml，1N，46mmole)，然后加入溶于23ml丙酮中的4-氯苯基异氰酸酯(7.91g，51.3mmole)溶液。将该混合物在室温下搅拌18小时并过滤。所得滤液用盐酸(47.5ml，1N，47.5mmole)酸化，并激烈搅拌30分钟。将所得沉淀过滤并用水洗涤。该物质用少量乙醇污染并过滤，得到8.4g无色固体。
PMR(CD3SOCD3)8.93(s，1H)，7.47(d，J＝4Hz，1H)，7.46(d，J＝9Hz，2H)，7.30(d，J＝9Hz，2H)，6.39(d，J＝4Hz，1H)and 3.95(s，3H)ppm.
对C12H11ClN2O4S2的分析
理论值C，41.56;H，3.20;N，8.08实验值C，41.83;H，3.21;N，8.32实例6制备N-[[(4-氯苯基)氨基]羰基]-2-噻吩磺酰胺用噻吩磺酰氯(5g)重复实例4A的方法，得到4.2g白色固体，2-噻吩磺酰胺。
用2-噻吩磺酰胺(4.2g，26mmole)的40ml丙酮溶液、1N NaOH(26ml，26mmole)和4-氯苯基异氰酸酯(4.0g，26mmole)的40ml丙酮溶液重复实例4B的方法。得到7g标题产物。
PMR(CD3SOCD3)10.88(bs，1H)，9.07(s，1H)，8.04(d，J＝4Hz，1H)，7.84(d，J＝4Hz，1H)，7.45(d，J＝9Hz，2H)，7.34(d，J＝9Hz，2H)and 7.23(dd，J＝4，4Hz，1H)ppm.
对C11H9ClN2O3S2的分析理论值C，41.71;H，2.86;N，8.84实验值C，41.94;H，2.92;N，8.64实例7制备N-[[(3，4-二氯苯基)氨基]羰基]-5-甲基-2-噻吩磺酰胺钠盐用2-甲基噻吩(8.0g，81.6mmole)、氯磺酸(28.4g，245mmole)和200ml浓氢氧化铵重复实例3的方法，得到5-甲基-2-噻吩磺酰胺，该化合物与3，4-二氯苯基异氰酸酯(2.61g，13.8mmole)和1N NaOH(14.5ml)在10ml丙酮中的溶液接触，得到3.5g固态的标题化合物。
PMR(CD3SOCD3)8.92(s，1H)，7.94(d，J＝3Hz，1H)，7.34(d，J＝3Hz，1H)，7.33(s，1H)，7.22(d，J＝6Hz，1H)，6.68(d，J＝6Hz，1H)and 2.42(s，3H)ppm.
对C12H9Cl2N2NaO3S2的分析理论值C，37.22;H，2.34;N，7.23实验值C，37.52;H，2.61;N，7.07实例8制备N-[[(4-氯苯基)氨基]羰基]-5-甲硫基-2-噻吩磺酰胺用实例5的方法将2-硫甲基噻吩(2.0g，15.2mmole)的无水THF(50ml)溶液和1.6M正丁基锂(9.5ml，15.2mmole)用SO处理15分钟。加入乙酸钠(9.8g，120mmole)和羟胺-O-磺酸(4.5g，39.4mmole)的50ml水溶液。将所得磺酰胺(1.5g，7.2mmole)与1N NaOH(7.2ml，7.2mmole)和4-氯苯基异氰酸酯(1.1g，7.2mmole)的10ml丙酮溶液接触，得到标题产物(2.2g)。
PMR(CD3SOCD3)9.18(s，1H)，7.69(d，J＝4Hz，1H)，7.44(d，J＝9Hz，2H)，7.35(d，J＝9Hz，2H)，7.13(d，J＝4Hz，1H)and 2.64(s，3H)ppm.
对C12H11ClN2O3S3的分析理论值C，39.72;H，3.06;N，7.72实验值C，39.44;H，3.07;N，7.58实例9制备5-乙基-N-[[(3，4-二氯苯基)氨基]羰基]-2-噻吩磺酰胺钠盐用5-乙基-2-噻吩磺酰胺(2.0g，10.5mmole)、1N NaOH(10.5ml)和3，4-二氯苯基异氰酸酯(1.97g，10.5mmole)的10ml丙酮溶液重复实例3B的方法，得到标题产物(2.77g)。
PMR(CD3SOCD3)8.94(s，1H)，7.98(s，1H)，7.38(m，2H)，7.26(d，J＝4Hz，1H)，6.72(d，J＝4Hz，1H)，2.78(q，J＝9Hz，2H)and 1.22(t，J＝9Hz，3H)ppm.
对C13H11Cl2N2NaO3S2的分析
理论值C，38.91;H，2.76;N，6.98实验值C，38.66;H，2.62;N，6.68实例10制备N-[[(4-氯苯基)氨基]羰基]-5-丙氧基-2-噻吩磺酰胺A.制备2-丙氧基噻吩将碘代噻吩(59g，281mmole)和氧化铜(11.2g，141mmole)置于含钠(19.7g，857mmole)的丙醇(420g)中。将该混合物在回流下搅拌48小时，然后过滤。将滤液加入冷水中，并用乙醚提取。合并乙醚层，用硫酸镁干燥，过滤，浓缩，然后在50℃和10托下真空蒸馏，得到5.4g产物。
B.制备5-丙氧基-2-噻吩磺酰胺用上述10A的产物噻吩(2.0g，15.2mmole)、无水THF(80ml)、1.6N正丁基锂(9.5ml，15.2mmole)和SO气体重复实例5A的方法，15分钟。用乙酸钠(9.8g，120mmole)和羟胺-O-磺酸(4.5g，39.4mmole)的水溶液(50ml)处理，得到产物(1.3g)。
C.制备N-[[(4-氯苯基)氨基]羰基]-5-丙氧基-2-噻吩磺酰胺用实例10B的产物、1N NaOH(6.2ml，6.2mmole)、丙酮(15ml)、4-氯苯基异氰酸酯(950mg，6.2mmole)的丙酮溶液(10ml)重复实例5B的方法。在室温下搅拌过液后，将该混合物过滤并加入1N HCl(6.2ml，6.2mmole)。得到白色粉状的标题化合物(1.4g)。
PMR(CD3SOCD3)10.66(bs，1H)，8.99(s，1H)，7.54(d，J＝4Hz，1H)，7.44(d，J＝9Hz，2H)，7.35(d，J＝9Hz，2H)，6.44(d，J＝4Hz，1H)，4.11(t，J＝8Hz，2H)，1.76(sext，J＝8Hz，2H)and 0.96(t，J＝8Hz，3H)ppm.
对C14H15ClN2O4S2的分析理论值C，44.86;H，4.03;N，7.47实验值C，45.14;H，4.04;N，7.52
实例11制备N-[[(4-氯苯基)氨基]羰基]-5-甲基-2-噻吩磺酰胺A.制备5-甲基-2-噻吩磺酰胺在氮气下将2-甲基噻吩(9.8g，0.1mole)溶于无水THF(75ml)。使混合物维持在-40℃，用一注射器在5分钟内加入正丁基锂(62.5ml，0.1mole)。然后将混合物热至-20°和-30℃之间，并维持1小时。将SO Cl(27g，0.2mole)的50ml己烷溶液冷至-30℃，并加入正丁基锂溶液，维持温度在-20℃至-30℃。将该混合物在室温下搅拌过夜，然后加入75ml水，同时将混合物在冰浴中冷却。将有机层分离并通过硫酸钠。通常蒸发除去溶剂后，将所得的黄-橙色油状物加到浓NH OH(100ml)中，然后将混合物热至60℃。所得固体通过过滤而回收，用甲苯重结晶，在真空60℃下干燥后得到1.3g产物。
PMR270 MHz(DMSO)2.48(s，3H)，6.83(d，J＝6Hz，1H)，7.34(d，J＝6Hz，1H)，7.56(br s，2H)ppm.
对C5H7NO2S2的分析理论值C，33.88;H，3.98;N，7.90实验值C，34.13;H，3.94;N，7.67B.制备N-[[(4-氯苯基)氨基]羰基]-5-甲基-2-噻吩磺酰胺将5-甲基-2-噻吩磺酰胺(0.97g，5.5mmole)溶于丙酮(3ml)中，并加入NaOH(1N，5.8ml，5.8mmole)。将该溶液搅拌15分钟，然后向该溶液中滴加溶于丙酮(3ml)中的4-氯苯基异氰酸酯(0.94g，61.mmole)。将该混合物在室温下搅拌过液，过滤，滤液用HCl(1N，5.8ml)酸化。将该混合物用水(30ml)稀释，在室温下搅拌过液。过滤收集固体，用水洗涤，在真空60℃下干燥，得到1.68g产物。
PMR270MHz(DMSO)2.52(s，3H)，6.92(d，J＝6Hz，1H)，7.34(d，J＝9Hz，2H)，7.42(d，J＝9Hz，2H)，7.62(d，J＝6Hz，1H)，9.01(s，1H)，c.10.0(v br s，1H).m.s.＝330(M+)对C12H11N2O3S2Cl的分析理论值C，43.57;H，3.35;N，8.47;S，19.39实验值C，43.46;H，3.21;N，8.42;S，19.57.
实例12制备3-甲基-N-[[(4-氯苯基)氨基]羰基]-2-噻吩磺酰胺用3-甲基噻吩(10.0g，102mmole)、在氯仿(200ml)中的氯磺酸(29.58g，255mmole)、浓氢氧化铵重复实例3A的方法，得到3-甲基-2-噻吩磺酰胺。
用3-甲基-2-噻吩磺酰胺(1.6g，9.0mmole)、1N NaOH(9.0ml)、丙酮(10ml)、4-氯苯基异氰酸酯(1.4g，92.mmole)、1N HCl(9.5ml)重复实例4B的方法，得到标题产物(1.7g)。
PMR(CD3SOCD3)8.86(s，1H)，7.88(d，J＝6Hz，1H)，7.40(d，J＝9Hz，2H)，7.32(d，J＝9Hz，2H)，7.06(d，J＝6Hz，1H)and 2.48(s，3H)ppm.
对C12H11ClN2O3S2的分析理论值C，43.57;H，3.35;N，8.47实验值C，43.80;H，3.30;N，8.66实例13制备4，5-二溴-N-[[(4-氯苯基)氨基]羰基]-2-噻吩磺酰胺用4，5-二溴-2-噻吩磺酰胺(超过3g)的THF溶液和浓氢氧化铵重复实例4的方法，得到相应的磺酰胺固体产物(3.1g)。该磺酰胺(3.1g，9.6mmoel)在丙酮(20ml)中的溶液与在油中的55%NaH(418mg，9.6mmole)、在丙酮(15ml)中的4-氯苯基异氰酸酯(1.5g，9.6mmole)和1N HCl(9.6ml，9.6mmole)合并，得到标题产物(约3g)。
PMR(CD3SOCD3)9.26(s，1H)，7.80(s，1H)，7.45(d，J＝9Hz，2H)and 7.35(d，J＝9Hz，2H)ppm对C11H7Br2ClN2O3S2的分析理论值C，27.84;H，1.49;N，5.90实验值C，28.05;H，1.48;N，5.76实例14制备N-[[(4-氯苯基)氨基]羰基]-4，5-二甲基-2-噻吩磺酰胺用2，3-二甲基噻吩(6.0g，53.6mmole)、氯磺酸(27.5g)、无水氯仿(总共160ml)和浓氢氧化铵重复实例3A的方法，得到固体4，5-二甲基-2-噻吩磺酰胺。将该磺酰胺(1.5g，7.7mmole)、1N NaOH(7.7ml)、丙酮(7.0ml)与4-氯苯基异氰酸酯(1.14g，7.7mmole)、1N HCl(7.7ml)合并，得到标题化合物(1.0g)。
PMR(CD3SOCD3)8.82(s，1H)，7.46(d，J＝9Hz，2H)，7.43(s，1H)，7.28(d，J＝9Hz，2H)，2.34(s，3H)and 2.10(s，3H)ppm.
对C13H13ClN2O3S2的分析理论值C，45.28;H，3.80;N，8.12实验值C，45.05;H，3.66;N，7.96实例15制备5-丙基-N-[[(4-氯苯基)氨基]羰基]-2-噻吩磺酰胺钠盐A.制备2-正丙基噻吩将乙二醇(150ml)和氢氧化钾(25g，85%的水溶液)合并，加热到80℃以溶解氢氧化钾。加入肼(15ml)，然后加入1-(2-噻吩)-1-丙酮(15g，107mmole)。将该混合物在200℃下加热加回流三小时，再加入乙二醇，在迪安-斯达克楬分水器中回收产物。将乙二醇层与呈黄色液体的产物层分离。将产物液体在35-37℃下真空(约5mmHg)蒸馏，得到2-正丙基噻吩(7.45g)。
PMR(CDCl3)7.1(d，J＝5Hz，1H)，6.9(t，J＝3，5Hz，1H)，6.8(d，3Hz，1H)，2.8(t，J＝10Hz，2H)，1.7(m，2H)，1.0(t，J＝9Hz，3H)m.s.＝126parent ion.
B.制备5-正丙基-2-噻吩磺酰胺用得自实例15A的噻吩(5.0g，39.7mmole)、氯磺酸(13.83g，7.89ml，119.1mmole)、氯仿(150ml)、浓氢氧化铵(80ml)、浓HCl重复实例3A的步骤，用2份100ml乙酸乙酯提取，得到相应于5-丙基-2-噻吩磺酰胺的棕色油状产物。
对C7H11NO2S2的分析理论值C，40.96;H，5.40;N，6.82实验值C，41.18;H，5.50;N，6.59PMR 7.45(d，J＝6Hz，1H)，6.69(d，J＝6Hz，1H)，5.0(s，2H)，2.82(m，2H)，1.9(m，2H)，1(t，J＝6Hz，3H)C.制备5-丙基-N-[[(4-氯苯基)氨基]羰基]-2-噻吩磺酰胺钠盐用得自实例15B的磺酰胺(1.08g，5.3mmole)、丙酮(6ml)、1NNaOH(5.3ml)和4-氯苯基异氰酸酯(0.81g，5.3mmole)重复实例3B的方法，得到粘性物质。将该物质与乙酸乙酯混合，得到粉状产物。
PMR(CD3SOCD3)8.72(s，1H)，7.54(d，J＝9Hz，2H)，7.25(d，J＝4Hz，1H)，7.14(d，J＝9Hz，2H)，6.68(d，J＝4Hz，1H)，2.72(t，J＝8Hz，2H)，1.60(sext，J＝8Hz，2H)and 0.92(t，J＝8Hz，3H)ppm.
对C14H14ClN2NaO3S2的分析理论值C，44.15;H，3.71;N，7.36
实验值C，44.07;H，3.63;N，7.18实例16制备3-乙基-N-[[(4-氯苯基)氨基]羰基]-2-噻吩磺酰胺用3-乙基噻吩(3.7g，33.5mmole)的20ml氯仿溶液。氯磺酸(6.9ml，100mmole)、无水氯仿(110ml)浓氢氧化铵重复实例3A的方法，用甲苯重结晶，得到白色针状的3-乙基噻吩-2-磺酰胺产物。
用该磺酰胺(1.8g，9.4mmole)、丙酮(10ml)、1N NaOH(9.4ml)、4-氯苯基异氰酸酯(1.44g，9.4mmole)和浓HCl重复实例4B的方法，得到白色固状的标题化合物(2.61g，7.58mmole)。
PMR(CD3SOCD3)10.66(bs，1H)，8.86(s，1H)，7.90(d，J＝6Hz，1H)，7.49(d，J＝9Hz，2H)，7.36(d，J＝9Hz，2H)，7.14(d，J＝6Hz，1H)，2.94(q，J＝9Hz，2H)and 1.10(t，J＝9Hz，3H)ppm.
对C13H13ClN2O3S2的分析理论值C，45.28;H，3.80;N，8.12实验值C，45.45;H，3.71;N，8.02实例17制备N-[[(3，4-二氯苯基)氨基]羰基]-4，5-二甲基-2-噻吩磺酰胺用2，3-二甲基噻吩(6.0g，53.6mmole)的氯仿(40ml)溶液、氯磺酸(27.5g，166mmole)的氯仿(120ml)溶液、浓氢氧化铵、水(200ml)、己烷(100ml)重复实例3A的方法，得到4，5-二甲基-2-噻吩磺酰胺的固体产物。
对C6H9NO2S2的分析理论值C，37.68;H，4.74;N，7.32实验值C，37.94;H，4.77;N，7.07
用该二甲基噻吩磺酰胺(1.5g，7.7mmole)、1N NaOH(7.7ml)、丙酮(7ml)、3，4-二氯苯基异氰酸酯(1.46g，7.7mmole)、1N HCl(7.7ml)重复实例4B的方法，用乙酸乙酯和己烷洗涤并提取、干燥后，得到标题产物(2.25g，5.9mmole)。
PMR(CD3SOCD3)9.18(s，1H)，7.80(d，J＝3Hz，1H)，7.50(d，J＝9Hz，1H)7.46(s，1H)，7.34(dd，J＝3，9Hz，1H)，2.34(s，3H)and 2.10(s，3H)ppm对C13H12Cl2N2O3S2的分析理论值C，41.17;H，3.19;N，7.39实验值C，40.92;H，3.10;N，7.30实例18制备N-[[(4-氯苯基)氨基]羰基]-3-噻吩磺酰胺A.制备3-噻吩磺酰胺将等体积的2，5-二溴噻吩和27-30%发烟硫酸加到100ml埋在冰浴中的圆底烧瓶中。将该混合物搅拌5分钟，然后加到200ml冰水中。加入碳酸钠盐直到CO2气体放出。将混合物过滤，滤液在真空下脱去溶剂。将所得固体与300ml乙醇混合，混合物加热回流2.5小时。将该热溶液过滤。所得固体用乙酸乙酯洗涤并干燥，得到2，5-二溴-3-噻吩磺酸钠。将该磺酸钠加到150ml水中，并用0.5小时的时间加入40gm 5%钠/汞齐。使温度维持在35℃或低些。从汞中弃去水层并过滤。滤液用1N HCl中和至pH7。然后使该溶液干燥。所得固体在200ml乙醇中加热回流。将该热液体过滤，滤液浓缩，得到3-噻吩磺酸钠的乳白色固体。将磷酰氯(20ml)与该噻吩磺酸盐(3.17g)混合，在一个干试管中在回流搅拌约2小时。将反应混合物冷至室温，并缓慢地加到冰中。所得混合物用2份200ml乙酸乙酯和乙醚的混合物提取，所得有机层再用水提取。分离出有机层并在真空下除去溶剂。将所得残留物与50ml浓氢氧化铵合并，在室温下搅拌。加入THF(50ml)，得到一均匀的混合物。搅拌2小时后，将该混合物部分浓缩，并用浓HCl酸化。得到混合物用2份200ml的乙酸乙酯和乙醚的混合物提取。合并有机层，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到一固体产物。将该固体用乙酸乙酯重结晶并干燥，得到3-噻吩磺酰胺(1.1g)。
B.3-噻吩磺酰胺和4-氯苯异氰酸酯的反应用3-噻吩磺酰胺(1.1g，6.81mmole)、丙酮(10ml)1N NaOH(6.8ml)、4-氯苯基异氰酸酯(1.05g，6.8mmoel)的丙酮(10ml)溶液、1N HCl(8ml)重复实例4B的方法，得到N-[[(4-氯苯基)氨基]羰基]-3-噻吩磺酰胺(1.44g，4.5mmole)。
PMR(CD3SOCD3)8.96(s，1H)，8.18(d，J＝2Hz，1H)，7.64(dd，J＝2，6Hz，1H)，7.48(d，J＝9Hz，2H)，7.44(d，J＝6Hz，1H)and 7.24(d，J＝9Hz，2H)ppm.
对C11H9ClN2O3S2的分析理论值C，41.71;H，2.86;N，8.84实验值C，40.55;H，2.72;N，8.40实例19制备N-[[(3，4-二氯苯基)氨基]羰基]-5-乙基-3-甲基-2-噻吩磺酰胺用5-乙基-4-甲基-2-噻吩磺酰胺(1.5g，7.3mmole)、3，4-二氯苯基异氰酸酯(1.38g，7.3mmole)、丙酮(7.0ml)、1N NaOH(7.3ml)、浓HCl重复实例4B的方法，得到白色固状的标题产物(2.17g，5.2mmole)PMR(CD3SOCD3)9.16(s，1H)，7.82(d，J＝3Hz，1H)，7.46(d，J＝9Hz，1H)，7.40(s，1H)，7.34(dd，J＝3，9Hz，1H)，2.74(q，J＝9Hz，2H)，2.10(s，3H)and 1.18(t，J＝9Hz，3H)ppm.
对C14H14Cl2N2O3S2的分析理论值C，42.75;H，3.59;N，7.13实验值C，42.65;H，3.55;N，7.43实例20制备N-[[(3，4-二氯苯基)氨基]羰基]-2-噻吩磺酰胺用实例4B的方法将2-噻吩磺酰胺(1.55g，9.5mmole)与3，4-二氯苯基异氰酸酯(1.79g，9.5mmole)、1N NaOH(9.5ml)和丙酮(25ml)合并，然后加入1N HCl(9.5ml)，得到标题产物(1.3g)。
PMR(CD3SOCD3)9.22(s，1H)，8.02(dd，J＝2，6Hz，1H)，7.82(dd，J＝2，6Hz，1H)，7.76(d，J＝3Hz，1H)，7.52(d，J＝9Hz，1H)，7.34(dd，J＝3，9Hz，1H)and 7.02(dd，J＝6，6Hz，1H)ppm.
对C11H8Cl2N2O3S2的分析理论值C，37.62;H，2.30;N，7.98实验值C，37.85;H，2.36;N，7.97实例21制备N-[[(4-氯苯基)氨基]羰基]-5-乙基-4-甲基-2-噻吩磺酰胺钠盐利用实例15A的方法使2-乙酰-3-甲基噻吩(15.0g，107mmole)与肼(15ml)、在乙二醇(150ml)中的氢氧化钾(75g)接触，得到3-甲基-2-乙基噻吩(11.1g)。利用实例3A的方法，使该噻吩(11.1g，88mmole)与氯磺酸(18ml，270mmole)接触，得到4-甲基-5-乙基-2-噻吩磺酰胺。
对C7H11NO2S2的分析理论值C，40.95;H，5.40;N，6.82实验值C，41.12;H，5.50;N，6.81
利用实例3B的方法使该噻吩磺酰胺(1.5g，7.3mmole)与4-氯苯基异氰酸酯(1.12g，7.3mmole)、1N NaOH(7.3ml)和丙酮(6ml)接触，得到标题化合物(1.2g，3.35mmole)。
PMR(CD3SOCD3)8.70(s，1H)，7.72(d，J＝8Hz，2H)，7.16(s，1H)，7.14(d，J＝8Hz，2H)，2.68(q，J＝9Hz，2H)，2.04(s，3H)and 1.16(t，J＝9Hz，3H)ppm.
对C14H14ClN2NaO3S2的分析理论值C，44.15;H，3.70;N，7.35实验值C，44.20;H，3.73;N，7.28实例22制备N-[[(4-氯苯基)氨基]羰基]-2，5-二甲基-3-噻吩磺酰胺用2，5-二甲基-3-噻吩磺酰胺(1.73g，9.06mmole)、丙酮(10ml)、1N NaOH(9.1ml)、4-氯苯基异氰酸酯(1.39g，9.0mmole)、1N HCl(9.1ml)重复实例4B的方法。水层用2份100ml的乙酸乙酯提取2次，合并提取液并用50ml水洗涤。将有机层用Na2SO4干燥。除去溶剂，残余物用4%甲醇/二氯甲烷的混合物为洗脱剂在50mm的硅胶柱上层析。除去溶剂，得到标题产物。
m.s.＝344(M+)对C13H13ClN2O3S2的分析理论值C，45.28;H，3.80;N，8.12.
实验值C，45.23;H，3.75;N，8.12实例23制备N-[[(4-氯苯基)氨基]羰基]-5-乙基-2-吡咯磺酰胺在氮气并冷至-78℃下将4-氯苯胺(4.5g，35.4mmole)和四氢呋喃(80ml)合并。加入氯磺基异氰酸酯(3.0ml，35.4mmole)，将该混合物在-78℃下搅拌1小时。加入2-乙基吡咯(3.66g，38.9mmole)，将该混合物热至室温，然后搅拌2小时。反应用水淬灭，然后浓缩。将残余物溶于二氯甲烷(100ml)中，用三份100ml NaOH水溶液提取3次。将水层酸化并用二氯甲烷提取。合并有机层，并用2份100ml水提取两次。然后将有机层用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将所得深色油通过硅胶柱闪式层析，用4%甲醇/二氯甲烷提取。除去溶剂，得到0.64g产物。
PMR(CD3SOCD3)10.38(s，1H)，8.80(s，1H)，7.34(d，J＝9Hz，2H)，7.26(d，J＝9Hz，2H)，6.62(d，J＝3Hz，1H)，5.90(d，J＝3Hz，1H)，2.56(q，J＝9Hz，2H)and 1.12(t，J＝9Hz，3H)ppm.
m.s.(FAB)＝(M+)328.
式Ⅰ的化合物在小鼠体内表现出抗移植肿瘤活性。将这些化合物在患有6C3HED淋巴肿瘤(也叫做加德纳淋巴肿瘤，GLS)的C3H小鼠身上试验。所述6C3HED淋巴肿瘤得自国际癌症研究所的癌症治疗分部的肿瘤库(Dirision of Cancer Treatment，National Cancer Institute，Tumor Bank，maintained at E.G.and G.Mason Research，Worceseer，Massachusetts)。第一个继代移植(passage)肿瘤利用标准技术贮存于液氮中。每6个月或根据需要，从肿瘤库中重新建立移植肿瘤。该肿瘤在C3H小鼠身上通过每周两次连续继代移植(passage)而维持。
在该方法中，用无菌技术将肿瘤从继代移植动物上除下并剁成1-3mm方块。用抗菌素介质1和Brain Heart Infusion(Difco，Detroit，Michigan)检查肿瘤块的无菌性。刮去受体小鼠的毛，用套针在去毛区域植入肿瘤块。在肿瘤植入后的那天开始以适当的疗程进行药物治疗。将待试验化合物与得自GAF公司的2.5% Emulphor EL620(1∶40的盐水稀释液)混合。所有动物在治疗开始和结束时都称重。食物和水任意提供。除非特别声明，药物均以0.5ml的2.5% Emulphor口服给药。治疗结束后，肿瘤的大小通过用游标卡尺测其两个直径(长和宽)而得出。肿瘤的重量由下式计算肿瘤重量(mg)＝〔肿瘤长(mm)×肿瘤宽(mm)〕2÷2至少有一个同样数目的小鼠对照组仅用同样体积的2.5% Emulphor处理。抑制百分比如下得出1减去测试组与对照组的平均肿瘤大小之比，再乘以100当本发明化合物口服给药时，对患有6C3HED淋巴肿瘤的小鼠的几次试验的结果示于表1。在表1中，第一栏是化合物的实例号，第二栏是剂量水平，第三栏是肿瘤生长抑制百分比，第四栏是死去小鼠的数目及组中小鼠的总数目。
表1实例号 剂量(1) 抑制百分比(2) 中毒数目/总数(3)1 300.0 80 0/10150.0 57 0/102 300.0 96 0/10150.0 69 0/103 300.0(4)89 0/7150.0(4)57 0/74 300.0 100 4/10150.0 6 1/105 1200.0 - 10/10600.0 - 10/10300.0 100 0/10150.0 93 0/1075.0 50 0/1037.5 21 0/106 300.0 66 3/10150.0 16 0/107 300.0 61 1/10150.0 24 0/108 300.0(4)62 1/10150.0(4)29 0/109 300.0 63 0/10150.0 57 0/1010 300.0(4)63 0/10150.0(4)44 0/1011 300.0 100 2/10150.0 57 0/10
12 300.0 62 1/10150.0 17 0/1013 300.0 52 0/10150.0 25 0/1014 300.0 73 0/10150.0 42 0/1015 300.0(4)15 1/10150.0(4)41 0/1016 300.0(4)25 0/10150.0(4)21 0/1017 300.0 69 0/10150.0 30 0/1018 300.0 - 10/10150.0 27 0/1019 300.0 42 1/10150.0 17 0/1020 300.0 64 4/10150.0 36 0/1021 300.0 58 0/10150.0 26 0/1022 300.0 38 0/10150.0 9 1/1023 300.0 56 0/10(1)用于每一剂量的化合物量，mg/kg体重(2)[1-(实验组平均肿瘤重量/对照组平均肿瘤重量)]×100(3)试验期间死去的小鼠数目/试验组中总数目(4)化合物以0.6ml Enulphor口服给药式Ⅰ化合物是抗肿瘤剂，本发明提供一种治疗敏感性肿瘤的方法。具体说，本发明化合物在治疗实体肿瘤方面很有用，所述实体肿瘤包括癌如卵巢癌、非小细胞肺癌、胃癌、胰腺癌、前列腺癌、肾细胞癌、乳腺癌、结肠直肠癌、小细胞肺癌、黑瘤及脑癌和颈癌;及肉瘤如卡波济肉瘤和横纹肌肉瘤。
本发明的化合物可以分别或结合给药，优选口服给药，通常以药物组合物的形式给药。这类组合物以药物领域已知的方法制备，包括至少一种活性化合物。因此，本发明还包括含有某些式Ⅰ化合物作为活性成份及一种可药用载体的药用组合物，本发明还进一步包括利用含有一种式Ⅰ化合物作为活性成份的组合物治疗易感性肿瘤的方法。
在制备本发明的组合物及含有其它式Ⅰ化合物的组合物中，活性成份通常与一种赋形剂相混合，被赋形剂稀释或被一种载体包裹，载体可以是胶囊、小药囊、纸或其它容器。当赋形剂用作稀释剂时，可以是用作活性成份载体或介质的固体、半固体或液体物质。因此，药物组合物可以是片剂、丸剂、粉剂、锭剂、小药囊、扁囊剂、酏剂、悬浮剂、乳剂、溶液、糖浆、气溶胶(固体或在液体介质中)、含有例如最多10%重量活性化合物的软膏、软的和硬的明胶胶囊、栓剂、无菌注射液和无菌包装的粉末。
在制备一种制剂时，可能在与其它组份混合前需将活性化合物研磨成适当大小的颗粒。如果活性化合物基本上是不溶性的，则通常将其研磨成小于200目的颗粒。如果活性化合物基本上是可溶性的，则颗粒大小基本上磨成使其在制剂中均匀分布，如约40目。
一些合适的赋形剂的例子包括乳糖、葡萄糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露糖醇、淀粉、阿拉伯树胶、磷酸钙、藻酸盐、黄蓍胶、明胶、硅酸钙、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素、水、糖浆和甲基纤维素。所述制剂还可以包含润滑剂如滑石、硬脂酸镁和矿物油、温性粉剂、乳化剂或悬浮剂、防腐剂如羟基苯甲酸甲酯或丙酯、膨润剂或风味剂。本发明的组合物还可利用本领域已知的方法制成在给药后使活性成份快速释放、持久释放或延迟释放的制剂。
本发明的组合物最好制成单位剂量形式，每一剂量含有约5至500mg活性成份，更通常含有25至300mg活性成份。术语“单位剂量形式”指适合于人体或其它哺乳类的单一剂量的形式上独立的单位，每个单位含有能产生所需治疗效果的预定量的活性物质，及适当的药用载体。
活性化合物在很宽的剂量范围内都有效，例如，每天的正常剂量从约0.5-1200mg/kg体重。在成人的治疗中，优选范围是约1-50mg/kg，一个或分成几个剂量。但是应该明白，实际使用的化合物的量应由医生根据具体情况而决定，包括治疗条件、所选择的化合物、给药途径、年龄、体重、及具体病人的反应，和病症的严重程度，因此，上述剂量范围决不限制本发明的范围。
以下的制剂实例可采用式Ⅰ的任何化合物作为活性化合物。这些实例仅仅是说明性的，决不限制本发明的范围。
制剂1用以下成份制备硬明胶胶囊用量(mg/胶囊)N-[[(4-氯苯基)氨基]羰基]-5-甲氧基-2-噻吩磺酰胺 250淀粉 305硬酯酸镁 5将上述成份混合并装入硬明胶胶囊(560mg)。
制剂2利用以下成份制备片剂用量(mg/片)5-乙氧基-N-[[(4-氯苯基)氨基]羰基]-2-噻吩磺酰胺 250微晶纤维素 400胶体二氧化硅 10硬脂酸 5将上述组份混合并压成片剂，每片重665mg。
制剂3制备含有以下成份的干粉吸入剂重量%5-乙氧基-N-[[(4-氯苯基)氨基]羰基]-2-噻吩磺酰胺 5乳糖 95将活性成份与乳糖混合并将混合物装入干粉吸入装置。
制剂4如下制备含有60mg活性成份的片剂N-[[(4-氯苯基)氨基]羰基]-5-乙基-2-呋喃磺酰胺 60mg淀粉 45mg微晶纤维粉 35mg聚乙烯吡咯烷酮(10%水溶液) 4mg羧甲基淀粉钠 4.5mg硬脂酸镁 0.5mg滑石 1mg总量 150mg
将活性组份、淀粉和纤维素通过20目美制筛，并充分混合。将吡咯烷酮溶液与通过4目美制筛的粉末混合。将由此产生的颗粒在50-60℃下干燥，并通过16目美制筛。将羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁和滑石预先通过30目美制筛，然后加到上述颗粒中，混合后，在压片机上压制成片，每片重150mg。
制剂5如下制备含有80mg药物的胶囊5-氯N-[[(4-氯苯基)氨基]-羰基]-2-噻吩磺酰胺 80mg淀粉 109mg硬脂酸 1mg总量 190mg将活性成份、纤维素、淀粉和硬脂酸镁混合，通过20美国制筛、并装入硬明胶胶囊，每囊190mg。
制剂6如下制备含有225mg活性成份的栓剂N-[[(4-氯苯基)氨基]羰基]-5-乙基-2-噻吩磺酰胺钠盐 225mg饱和脂肪酸甘油酯至 2，000mg将活性成份通过60目美制筛，并悬浮于用最低所需热量熔化的饱和脂肪酸甘油酯中。然后将混合物装入2g容量的栓剂模型，使其冷却。
制剂7如下制备每5ml剂量含有50mg药物的悬浮液N-[[(4-氯苯基)氨基]羰基]-4，5-二甲基-2-噻吩磺酰胺 50mg磺蓍胶(Xanthane Gum) 4mg羧甲基纤维素钠(11%)，微晶纤维素(89%) 50mg蔗糖 1.75mg苯甲酸钠 10mg风味剂 适量显色剂 适量纯化水至 5ml将所述药物、蔗糖和黄蓍胶混合，通过10目美制筛，然后与预先制成水溶液的微晶纤维素和羧甲基纤维素混合。将苯甲酸钠、风味剂和显色剂用水稀释，并在搅拌下加入。然后加入足量的水以达到所需体积。
制剂8如下制备含有150mg药物的胶囊N-[[(4-氯苯基)氨基)羰基]-5-甲氧基-2-噻吩磺酰胺 150mg淀粉 407mg硬脂酸镁 3mg总量 560mg将活性成份、纤维素和硬脂酸镁混合，通过20目美制筛，然后装入硬明胶胶囊中，每囊560mg。
权利要求
1.一种制备式Ⅰ化合物的方法
其中，X1和X2独立地为氢、囟素、三氟甲基或甲基，条件是X1和X2中至少有一个为氯、溴、氟或三氟甲基；A为下式基团
其中Z为氧、氮或硫；R1、R2、R3或R4独立地为氢、囟素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基或C1-C3烷硫基，条件是当A为下式基团时
R1、R2或R3中至少有一个是不为氢的取代基，该方法包括使下式的物质
与下式的芳基异氰酸酯反应
其中，R1、R2、R3、R4、X1、X2和Z如上所限定，M+为一种相反离子。
2.根据权利要求1的方法制备权利要求1中所限定的化合物的方法，其中Z为氧或硫，X1和X2独立地为氯、溴、氟、三氟甲基或氢(条件是X1和X2中至少一个为氯或溴，R1、R2、R3和R4独立地为氢、C1-C2烷基、C1-C2烷氧基、C1-C2烷硫基、氯或溴。
3.根据权利要求1的方法制备以下化合物的方法N-[[(4-氯苯基)氨基]羰基]-4，5-二甲基-2-噻吩磺酰胺;N-[[(3，4-二氯苯基)氨基]羰基]-4，5-二甲基-2-噻吩磺酰胺;N-[[(4-氯苯基)氨基]羰基]-5-(甲硫基)-2-噻吩磺酰胺;N-[[(3，4-二氯苯基)氨基]羰基]-2-噻吩磺酰胺;N-[[(3，4-二氯苯基)氨基]羰基]-5-甲基-2-噻吩磺酰胺;N-[[(4-氯苯基)氨基]羰基]-5-丙氧基-2-噻吩磺酰胺;N-[[(3，4-二氯苯基)氨基]羰基]-5-乙基-2-噻吩磺酰胺;N-[[(4-氯苯基)氨基]羰基]-5-甲基-2-噻吩磺酰胺;和N-[[(4-氯苯基)氨基]羰基]-3-甲基-2-噻吩磺酰胺;N-[[(4-氯苯基)氨基]羰基]-5-氯-2-噻吩磺酰胺;N-[[(4-氯苯基)氨基]羰基]-5-乙基-2-噻吩磺酰胺;N-[[(4-氯苯基)氨基]羰基]-5-乙基-2-呋喃磺酰胺;N-[[(4-氯苯基)氨基]羰基]-5-甲氧基-2-噻吩磺酰胺或N-[[(4-氯苯基)氨基]羰基]-5-乙氧基-2-噻吩磺酰胺;或其可药用盐。
4.根据权利要求1的方法制备N-[[(4-氯苯基)氨基]羰基]-5-甲氧基-2-噻吩磺酰胺的方法。
5.根据权利要求1的方法制备N-[[(4-氯苯基)氨基]羰基]-5-乙氧基-2-噻吩磺酰胺的方法。
6.根据权利要求1的方法，其中以下物质
可通过使以下物质分别与一种碱反应而制备，
7.一种制备药用制剂的方法，它包括将一种如权利要求1-5所描述的化合物与一种或多种可药用赋形剂混合。
全文摘要
本发明提供某些磺酰胺类化合物及用这些磺酰胺类化合物治疗敏感性肿瘤的方法。
文档编号C07D333/34GK1058401SQ9110493
公开日1992年2月5日 申请日期1991年7月16日 优先权日1990年7月17日
发明者J·J·豪伯特, F·莫哈马迪, M·M·斯皮斯 申请人:伊莱利利公司
根据美国癌症协会统计，1988年美国约有494，000人死于癌症。在美国，每5个死亡的人中，便有一个死于癌症。尽管化学疗法已成为治疗癌症的一个主要方法，但据文献(Horowitz et al.“Phase Ⅱ Testing of Melphalan in Children with Newly Diagnosed RhabdomyosarcomaA Model for Anticancer Drug Developement”，Journal ofClinical Oncology，Vol.6，No.2，pp.308-314，1988)报道，近几年来可用于癌症化学疗法的新药的发展速度已经下降。因此，需要能有效抑制肿瘤生长的新药。
为具体应用的需要，新的化疗试剂应具有广谱活性、较大的治疗指数及化学稳定性和与其它试剂相容性。此外，最好新药有口服活性，以使开始的治疗和随后的维持治疗更为方便，并且使病人少受些外伤。
现在发现某些噻吩磺酰脲类在治疗实体肿瘤方面特别有用。这些化合物相对无毒并提供非常好的治疗指数。
据报道某些二芳基磺酰脲类是有活性的抗肿瘤试剂(这些报道如Harpar et al.，U.S.Patent4，845，128，Grindey et al.American Association of Cancer Research，Vol.27，pp.277，1986.和Houghton et al.，Cancer Chemother Pharmacol.，1989，25，84-88)。但在这些文献中都没有提到本申请的噻吩磺酰脲类或提到这些化合物可用作抗肿瘤剂。
某些噻吩磺酰脲类化合物已有报道。Shawali等人(Journal ofDrug Research Egypt，Vol.5，No.1 pp.117，1973)报道了N-噻吩磺酰-N′-(4-氯苯)脲。Holland(Journal of Organic Chemistry，Vol.26，pp.1662(1961))报道了几种噻吩磺酰脲化合物包括一些N′-(4-氟苯)化合物)的制备。McLamore的美国专利2，979，437(1961)公开了一些具有降血糖活性的芳基链烯磺酰脲。
所有这些文献都没有提及或公开本发明的噻吩磺酰脲类化合物的抗肿瘤活性。此外，也没有提及或公开本发明所要求的化合物。
本发明提供一种治疗哺乳类身上易感性(susceptible)肿瘤的方法，该方法包括向需要这种治疗的哺乳类施用有效量的式Ⅰ化合物及其可药用盐
其中，X1和X2独立地为氢、囟素、三氟甲基或甲基，条件是X1和X2中至少有一个为氯、溴、氟或三氟甲基;
A为下式基团
其中Z为氧、氮或硫;
R1、R2、R3或R4独立地为氢、卤素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基或C1-C3烷硫基。
在本发明的一个具体方案中，包括如下所限定的式Ⅰ化合物及其可药用盐，其中X1和X2独立地为氢、囟素、甲基或三氟甲基，条件是X1和X2中至少有一个为氯、溴、氟或三氟甲基;A为下式基团，
其中Z为硫、氧或氮;
R1、R2、R3和R4独立地为氢、囟素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基或C1-C3烷硫基，条件是当A为下式基团时
则R1、R2或R3中至少有一个是不为氢的取代基;
在本发明的另一个实施方案中，提供了一种通过向哺乳动物施用有效量的至少一种式Ⅰ化合物而治疗哺乳动物身上的易感性肿瘤的方法。
在本发明的再一个具体方案中，提供含有一种式Ⅰ化合物和一种适当的药用载体、稀释剂或赋形剂的药物制剂。这些制剂在治疗患有易感性肿瘤的哺乳动物方面特别有用。
本发明所用的术语“囟素”涉及氟、氯、溴和碘。术语“C1-C3烷基”涉及甲基、乙基、正丙基和异丙基。术语“C1-C3烷氧基”涉及甲氧基、乙氧基、丙氧基和异丙氧基。术语“C1-C3烷硫基”涉及甲硫基、乙硫基、丙硫基和异丙硫基。
用于本发明方法的优选化合物为那些具备以下条件的式Ⅰ化合物其中X1和X2独立地为氯、溴、三氟甲基或氢，条件是X1和X2中至少有一个为氯或溴;Z为硫或氧;R1、R2、R3和R4独立地为氢、C1-C2烷基、C1-C2烷氧基、C1-C2烷硫基、氯、溴或氟。
本发明的优选化合物为那些具备以下条件的式Ⅰ化合物其中X1和X2独立地为氯、溴、氟、三氟甲基和氢，条件是X1和X2中至少有一个为氯或溴;Z为硫或氧;R1、R2、R3和R4独立地为氢、C1-C2烷基、C1-C2烷氧基、C1-C2烷硫基、氯、溴或氟，条件是当A为下式基团时，R1、R2和R3中至少有一个不是氢，
用于本发明的更优选的式Ⅰ化合物包括N-[[(4-氯苯基)氨基]羰基]-4，5-二甲基-2-噻吩磺酰胺;N-[[(3，4-二氯苯基)氨基]羰基]-4，5-二甲基-2-噻吩磺酰胺;N-[[(4-氯苯基)氨基]羰基]-2-噻吩磺酰胺;N-[[(4-氯苯基)氨基]羰基]-5-(甲硫基)-2-噻吩磺酰胺;N-[[(3，4-二氯苯基)氨基]羰基]-2-噻吩磺酰胺;N-[[(3，4-二氯苯基)氨基]羰基]-5-甲基-2-噻吩磺酰胺;N-[[(4-氯苯基)氨基]羰基]-5-丙氧基-2-噻吩磺酰胺;N-[[(3，4-二氯苯基)氨基]羰基]-5-乙基-2-噻吩磺酰胺;N-[[(4-氯苯基)氨基]羰基]-5-甲基-2-噻吩磺酰胺;和N-[[(4-氯苯基)氨基]羰基]-3-甲基-2-噻吩磺酰胺，及其盐。
本发明最优选的化合物包括N-[[(4-氯苯基)氨基]羰基]-5-氯-2-噻吩磺酰胺;N-[[(4-氯苯基)氨基]羰基]-5-乙基-2-噻吩磺酰胺;N-[[(4-氯苯基)氨基]羰基]-5-乙基-2-呋喃磺酰胺;N-[[(4-氯苯基)氨基]羰基]-5-甲氧基-2-噻吩磺酰胺;N-[[(4-氯苯基)氨基]羰基]-5-乙氧基-2-噻吩磺酰胺;及其盐。
式Ⅰ化合物通常还涉及以下衍生物N-[[(取代苯基)氨基]羰基]噻吩磺酰胺、-呋喃磺酰胺、或-吡咯磺酰胺。或者，这些化合物可涉及1-和3-取代的磺酰脲类或N-和N′-取代的磺酰脲类。
本发明包括式Ⅰ化合物的可药用盐。本发明的化合物可与碱性物质反应，如碱金属氢氧化物或碱土金属氢氧化物，碳酸盐和碳酸氢盐，包括(但不限于)氢氧化钠、碳酸钠、氢氧化钾、氢氧化钙、氢氧化锂等，形成可药用盐，如相应的钠盐、钾盐、锂盐或钙盐。还可使用无毒有机碱，包括伯、仲、叔烷基胺如甲基胺、三乙基胺等。
式(Ⅰ)化合物可通过文献中已知的任何方法制备。这些方法一般包括使磺酰胺化合物与一种异氰酸酯反应，或使一种磺酰甲氨酸酯与适当的取代苯胺反应。
一种制备式Ⅰ化合物的优选方法包括使式Ⅱa或Ⅱb的磺酰胺化合物与一种碱性物质反应，得到式Ⅱa′和Ⅱb′的反应性阴离子，
其中M+为一种相反离子，然后与式Ⅲ的芳基异氰酸酯反应
其中X1、X2、Z、R1、R2、R3和R4如前面所限定。任何合适的碱性物质都可以使用，如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、甲醇钠、氢化钠等。
阴离子Ⅱa′或Ⅱb′与Ⅲ之间的反应通常用等摩尔量两种反应试剂进行，但其它比例也行。该反应最好在一种溶剂中进行，该溶剂在所述反应条件下不起反应，如苯、甲苯、乙腈、乙酸乙酯、四氢呋喃、二噁烷，或最优选的丙酮。该反应可在0℃至反应混合物沸点的温度下进行。在20°-30℃的优选温度范围内，该反应产生大量的热，该反应通常在1小时内完成。将由此得到的产物通过过滤回收，如果需要，可通过本领域专业人员已知的任何方法如层析或重结晶进行纯化。
式Ⅱa和Ⅱb的磺酰胺可通过一种或几种方法制备，取决于杂环上的取代基。通常，不含有酸性敏感取代基的反应性较强的杂环物质，可与氯磺酸接触而得到相应的磺酰氯化物。该磺酰氯化物可以与氨气或氢氧化铵反应，得到相应的磺酰胺。对含有酸性敏感取代基的物质而言，所述锂盐可如下制备先与丁基锂反应，然后用二氧化硫处理，得到亚磺酸锂。将该亚磺酸盐与N-氯琥珀酰亚胺反应，然后用氨/氢氧化铵或羟胺-O-琥珀酸和乙酸钠盐处理，得到所述磺酰胺。不含有酸性敏感取代基的反应性较弱的杂环，可与发烟硫酸反应，然后用碳酸氢钠中和，得到磺酸钠盐。该盐可常规地通过与磷酰氯而转化成磺酰氯。然后使该磺酰氯与氨或氢氧化铵反应，得到磺酰胺部分。
用于制备本发明化合物的起始原料和中间产物为市售可得或可容易地通过上述方法或文献中记载的其它已知方法制备。
以下实例进一步说明本发明化合物的制备，这些实例仅仅用于说明本发明，决不是对本发明的限制。
除非特别说明，实施例中所用的术语和缩写均为其正常含义，例如，“THF”为四氢呋喃，“℃”为摄氏度;“N”为正常;“mmole”为毫摩尔;“g”为克;“ml”为毫升;“M”为摩尔浓度;“PMR”为质子核磁共振;“m.s.”为质谱。
实施例1A.5-乙基-2-呋喃磺酰胺在-78℃氮气下，向2-乙基呋喃(3.7g，38.5mmole)在100ml无水THF的溶液中加入正丁基锂(29.6ml，1.6M乙烷溶液，38.5mmole)。将该溶液在0℃氮气下搅拌30分钟。通过长颈烧瓶通入二氧化硫20分钟，反应物在真空下浓缩。向所得残余物中加入乙酸钠(24.9g，304mmole)和羟胺-O-磺酸(11.3g，100mmole)在100ml水中的溶液。将该混合物在室温下搅拌1.5小时。将反应物加入水中，并用二氯甲烷提取。将合并的有机层干燥(硫酸钠)，过滤并在真空下浓缩。将残留物通过一硅胶塞，得到4.5g油。
PMR(CD3SOCD3)7.63(s，2H)，6.85(d，J＝4Hz，1H)，6.27(d，J＝4Hz，1H)，2.70(q，J＝9Hz，2H)and 1.21(t，J＝9Hz，3H)ppm.
B.N-[[(4-氯苯基)氨基]羰基]-5-乙基-2-呋喃磺酰胺向5-乙基-2-呋喃磺酰胺(4.5g，25.7mmole)的40ml丙酮溶液中加入氢氧化钠水溶液(25.7ml，1N，25.7mmole)，然后加入溶于40ml丙酮中的4-氯苯基异氰酸酯(3.9g，25.7mmole)溶液。将反应物在室温下搅拌过液，并通过一硅藻土(celite)塞过滤。滤液用盐酸(25.7ml，1N，25.7mmole)酸化，将所得沉淀过滤，产生8.3g固体。
PMR(CD3SOCD3)9.01(s，1H)，7.42(d，J＝9Hz，2H)，7.34(d，J＝9Hz，2H)，7.22(d，J＝4Hz，1H)，6.38(d，J＝4Hz，1H)，2.71(q，J＝9Hz，2H)and 1.20(t，J＝9Hz，3H)ppm.
对C13H13ClN2O4S的分析理论值C，47.49;H，3.99;N，8.52.
实验值C，47.48;H，3.99;N，8.48实例2A.2-乙氧基噻吩将2-碘代噻吩(59g)和氧化铜(11.2g)加入乙醇钠(19.7g金属钠)的无水乙醇(323g)溶液中。将混合物在回流下搅拌48小时，通过硅藻土过滤，并加入冷水(IL)。将该混合物用乙醚提取，然后再用饱和氯化钠水溶液提取，用MgSO干燥，过滤并浓缩。所得残留物在50℃和10托下真空蒸馏。
B.5-乙氧基-N-[[(4-氯苯基)氨基]羰基]-2-噻吩磺酰胺在-78℃氮气下向4-氯苯胺(0.99g，7.8mmole)的30ml无水THF溶液中加入氯磺酰异氰酸酯(1.09g，7.8mmole)。将该混合物在-78℃下搅拌1小时。加入2-乙氧基噻吩(1g，7.8mmole)，移去冰浴，将反应物在室温下搅拌2小时。然后在真空下进行部分浓缩，加到水中，并用乙酸乙酯提取。将有机层干燥(硫酸钠)、过滤并在真空下浓缩。将所得油状物在硅胶柱上层析(4%甲醇/二氯甲烷)。将所需级份在真空下浓缩，将所得油状物溶于乙酸乙酯(20ml)，并用己烷(450ml)研磨，真空干燥后得到0.6g固体。
PMR(CD3SOCD3)8.94(s，1H)，7.46(d，J＝9Hz，2H)，7.40(d，J＝6Hz，1H)，7.28(d，J＝9Hz，2H)，6.36(d，J＝6Hz，1H)，4.18(q，J＝9Hz，2H)and 1.36(t，J＝9Hz，3H)ppm.
对C13H13CIN2O4S2的分析理论值C，43.27;H，3.63;N，7.76.
实验值C，42.99;H，3.51;N，7.69.
实例3A.5-乙基-2-噻吩磺酰胺在-5°-0℃下向氯磺酸(70g，600mmole)的IL氯仿溶液中加入溶于40ml氯仿中的2-乙基噻吩(25.0g，223mmole)(10分钟)。该步骤完成后，将反应混合物在0℃下搅拌30分钟。将该混合物加到500ml冰中，并倒入1.5L水中。分离有机层，水层用IL氯仿提取。将合并的有机层在真空下浓缩，将所得残余物加到氢氧化铵(125ml浓水溶液)中。将该混合物在室温下搅拌3小时。然后加到500ml冰中，并用盐酸(150ml浓水溶液)酸化。将该混合物用乙酸乙酯/乙醚(2×400ml，1∶1体积)提取。将合并的有机层用水洗涤、干燥(硫酸钠)并过滤。固体从乙酸乙酯和己烷(2∶5体积)中重结晶，得到3.5g棕色固体。 PMR(CD3SOCD3)7.57(s，2H)，7.37(d，J＝6Hz，1H)，6.92(d，J＝6Hz，1H)，2.85(q，J＝9Hz，2H)and 1.26(t，J＝9Hz，3H)ppm.
B.N-[[(4-氯苯基)氨基]羰基]-5-乙基-2-噻吩磺酰胺钠盐向5-乙基-2-噻吩磺酰胺(1.75g，9.16mmole)的20ml丙酮溶液中加入氢氧化钠水溶液(9.5ml，1N，9.5mmole)，然后加入溶于20ml丙酮中的4-氯苯基异氰酸酯(1.4g，9.1mmole)。将该反应混合物在室温下搅拌过液，并用盐酸酸化(10ml，1N，10mmole)。真空下除去丙酮，所得溶液用乙醚提取(2×50ml)。将合并的有机层干燥(硫酸钠)、过滤并在空真下浓缩。将所得油在硅胶柱上层析(3%甲醇/二氯甲烷)。将所需级份浓缩，并溶于甲醇(20ml)和氢氧化钠(10ml，1N，10mmole)中。将该溶液在真空下浓缩，利用含十八烷基的硅胶(商品名“Rainin C-18 Dynamax-60A”)进行反向层析(20-60%乙腈/水梯度)层析，得到0.74g固体。
PMR(CD3SOCD3)8.68(s，1H)，7.52(d，J＝9Hz，2H)，7.24(d，J＝4Hz，1H)，7.14(d，J＝9Hz，2H)，6.68(d，J＝4Hz，1H)，2.76(q，J＝9Hz，2H)and 1.12(t，J＝9Hz，3H)ppm.
对C13H12ClN2NaO3S2的分析理论值C，43.57;H，3.50;N，7.64实验值C，43.36;H，3.37;N，7.52实例4A.5-氯-2-噻吩磺酰胺将5-氯-2-噻吩磺酰氯化物(4g，18.4mmole)加入氢氧化铵(100ml浓水溶液)中。将该混合物在室温下搅拌，并在空真下浓缩。将所得沉淀过滤，用己烷和水洗涤，得到1.94g固体。
PMR(CD3SOCD3)7.87(s，2H)，7.45(d，J＝4Hz，1H)and 7.23(d，J＝4Hz，1H)ppm.
B.5-氯-N-[[(4-氯苯基)氨基]羰基]-2-噻吩磺酰胺向5-氯-2-噻吩磺酰胺(1.9g，10mmole)的10ml丙酮溶液中加入氢氧化钠水溶液(10ml，1N，10mmole)，然后加入溶于10ml丙酮中的4-氯苯基异氰酸酯(1.54g，10mmole)溶液。将该混合物在室温下搅拌过液。将混合物在真空下浓缩，用盐酸(10ml，1N，10mmole)酸化。将沉淀过滤，残留物用己烷和水洗涤。所得固体在空真炉中干燥。
PMR(CD3SOCD3)9.09(s，1H)，7.63(d，J＝4Hz，1H)，7.46(d，J＝9Hz，2H)，7.32(d，J＝9Hz，2H)and 7.24(d，J＝4Hz 1H)ppm.
对C11H8Cl2N2O3S2的分析理论值C，37.61;H，2.29;N，7.97实验值C，38.07;H，2.29;N，7.72
实例5A.5-甲氧基-2-噻吩磺酰胺在-78℃氮气下向2-甲氧基噻吩(10g，87.7mmole)的400ml无水四氢呋喃溶液中加入正丁基锂(68.4ml，1.6M己烷溶液，109.6mmole)。将该溶液在-78℃氮气下搅拌2小时。通过长颈烧瓶吹入二氧化硫30分钟，得到浅黄色悬浮液。将该反应物热至室温，在真空下浓缩。将所得残余物加到乙酸钠(57.5g，701mmole)和羟胺-O-磺酸(24.7g，219mmole)的350ml水溶液中。将该混合物在室温下搅拌1.5小时。使反应物呈碱性(氢氧化钠水溶液)并用乙醚提取。使水层酸化(浓盐酸)并用二氯甲烷提取数次。将合并的有机相用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，干燥(硫酸钠)并在真空下浓缩，得到7.6g浅黄色固体。
PMR(CD3SOCD3)7.48(s，2H)，7.22(d，J＝4Hz，1H)，6.34(d，J＝4Hz，1H)and 3.90(s，3H)ppm.
B.N-[[(4-氯苯基)氨基]羰基]-5-甲氧基-2-噻吩磺酰胺向5-甲氧基-2-噻吩磺酰胺(7.6g，39.4mmole)的23ml丙酮溶液中加入氢氧化钠水溶液(46ml，1N，46mmole)，然后加入溶于23ml丙酮中的4-氯苯基异氰酸酯(7.91g，51.3mmole)溶液。将该混合物在室温下搅拌18小时并过滤。所得滤液用盐酸(47.5ml，1N，47.5mmole)酸化，并激烈搅拌30分钟。将所得沉淀过滤并用水洗涤。该物质用少量乙醇污染并过滤，得到8.4g无色固体。
PMR(CD3SOCD3)8.93(s，1H)，7.47(d，J＝4Hz，1H)，7.46(d，J＝9Hz，2H)，7.30(d，J＝9Hz，2H)，6.39(d，J＝4Hz，1H)and 3.95(s，3H)ppm.
对C12H11ClN2O4S2的分析
理论值C，41.56;H，3.20;N，8.08实验值C，41.83;H，3.21;N，8.32实例6制备N-[[(4-氯苯基)氨基]羰基]-2-噻吩磺酰胺用噻吩磺酰氯(5g)重复实例4A的方法，得到4.2g白色固体，2-噻吩磺酰胺。
用2-噻吩磺酰胺(4.2g，26mmole)的40ml丙酮溶液、1N NaOH(26ml，26mmole)和4-氯苯基异氰酸酯(4.0g，26mmole)的40ml丙酮溶液重复实例4B的方法。得到7g标题产物。
PMR(CD3SOCD3)10.88(bs，1H)，9.07(s，1H)，8.04(d，J＝4Hz，1H)，7.84(d，J＝4Hz，1H)，7.45(d，J＝9Hz，2H)，7.34(d，J＝9Hz，2H)and 7.23(dd，J＝4，4Hz，1H)ppm.
对C11H9ClN2O3S2的分析理论值C，41.71;H，2.86;N，8.84实验值C，41.94;H，2.92;N，8.64实例7制备N-[[(3，4-二氯苯基)氨基]羰基]-5-甲基-2-噻吩磺酰胺钠盐用2-甲基噻吩(8.0g，81.6mmole)、氯磺酸(28.4g，245mmole)和200ml浓氢氧化铵重复实例3的方法，得到5-甲基-2-噻吩磺酰胺，该化合物与3，4-二氯苯基异氰酸酯(2.61g，13.8mmole)和1N NaOH(14.5ml)在10ml丙酮中的溶液接触，得到3.5g固态的标题化合物。
PMR(CD3SOCD3)8.92(s，1H)，7.94(d，J＝3Hz，1H)，7.34(d，J＝3Hz，1H)，7.33(s，1H)，7.22(d，J＝6Hz，1H)，6.68(d，J＝6Hz，1H)and 2.42(s，3H)ppm.
对C12H9Cl2N2NaO3S2的分析理论值C，37.22;H，2.34;N，7.23实验值C，37.52;H，2.61;N，7.07实例8制备N-[[(4-氯苯基)氨基]羰基]-5-甲硫基-2-噻吩磺酰胺用实例5的方法将2-硫甲基噻吩(2.0g，15.2mmole)的无水THF(50ml)溶液和1.6M正丁基锂(9.5ml，15.2mmole)用SO处理15分钟。加入乙酸钠(9.8g，120mmole)和羟胺-O-磺酸(4.5g，39.4mmole)的50ml水溶液。将所得磺酰胺(1.5g，7.2mmole)与1N NaOH(7.2ml，7.2mmole)和4-氯苯基异氰酸酯(1.1g，7.2mmole)的10ml丙酮溶液接触，得到标题产物(2.2g)。
PMR(CD3SOCD3)9.18(s，1H)，7.69(d，J＝4Hz，1H)，7.44(d，J＝9Hz，2H)，7.35(d，J＝9Hz，2H)，7.13(d，J＝4Hz，1H)and 2.64(s，3H)ppm.
对C12H11ClN2O3S3的分析理论值C，39.72;H，3.06;N，7.72实验值C，39.44;H，3.07;N，7.58实例9制备5-乙基-N-[[(3，4-二氯苯基)氨基]羰基]-2-噻吩磺酰胺钠盐用5-乙基-2-噻吩磺酰胺(2.0g，10.5mmole)、1N NaOH(10.5ml)和3，4-二氯苯基异氰酸酯(1.97g，10.5mmole)的10ml丙酮溶液重复实例3B的方法，得到标题产物(2.77g)。
PMR(CD3SOCD3)8.94(s，1H)，7.98(s，1H)，7.38(m，2H)，7.26(d，J＝4Hz，1H)，6.72(d，J＝4Hz，1H)，2.78(q，J＝9Hz，2H)and 1.22(t，J＝9Hz，3H)ppm.
对C13H11Cl2N2NaO3S2的分析
理论值C，38.91;H，2.76;N，6.98实验值C，38.66;H，2.62;N，6.68实例10制备N-[[(4-氯苯基)氨基]羰基]-5-丙氧基-2-噻吩磺酰胺A.制备2-丙氧基噻吩将碘代噻吩(59g，281mmole)和氧化铜(11.2g，141mmole)置于含钠(19.7g，857mmole)的丙醇(420g)中。将该混合物在回流下搅拌48小时，然后过滤。将滤液加入冷水中，并用乙醚提取。合并乙醚层，用硫酸镁干燥，过滤，浓缩，然后在50℃和10托下真空蒸馏，得到5.4g产物。
B.制备5-丙氧基-2-噻吩磺酰胺用上述10A的产物噻吩(2.0g，15.2mmole)、无水THF(80ml)、1.6N正丁基锂(9.5ml，15.2mmole)和SO气体重复实例5A的方法，15分钟。用乙酸钠(9.8g，120mmole)和羟胺-O-磺酸(4.5g，39.4mmole)的水溶液(50ml)处理，得到产物(1.3g)。
C.制备N-[[(4-氯苯基)氨基]羰基]-5-丙氧基-2-噻吩磺酰胺用实例10B的产物、1N NaOH(6.2ml，6.2mmole)、丙酮(15ml)、4-氯苯基异氰酸酯(950mg，6.2mmole)的丙酮溶液(10ml)重复实例5B的方法。在室温下搅拌过液后，将该混合物过滤并加入1N HCl(6.2ml，6.2mmole)。得到白色粉状的标题化合物(1.4g)。
PMR(CD3SOCD3)10.66(bs，1H)，8.99(s，1H)，7.54(d，J＝4Hz，1H)，7.44(d，J＝9Hz，2H)，7.35(d，J＝9Hz，2H)，6.44(d，J＝4Hz，1H)，4.11(t，J＝8Hz，2H)，1.76(sext，J＝8Hz，2H)and 0.96(t，J＝8Hz，3H)ppm.
对C14H15ClN2O4S2的分析理论值C，44.86;H，4.03;N，7.47实验值C，45.14;H，4.04;N，7.52
实例11制备N-[[(4-氯苯基)氨基]羰基]-5-甲基-2-噻吩磺酰胺A.制备5-甲基-2-噻吩磺酰胺在氮气下将2-甲基噻吩(9.8g，0.1mole)溶于无水THF(75ml)。使混合物维持在-40℃，用一注射器在5分钟内加入正丁基锂(62.5ml，0.1mole)。然后将混合物热至-20°和-30℃之间，并维持1小时。将SO Cl(27g，0.2mole)的50ml己烷溶液冷至-30℃，并加入正丁基锂溶液，维持温度在-20℃至-30℃。将该混合物在室温下搅拌过夜，然后加入75ml水，同时将混合物在冰浴中冷却。将有机层分离并通过硫酸钠。通常蒸发除去溶剂后，将所得的黄-橙色油状物加到浓NH OH(100ml)中，然后将混合物热至60℃。所得固体通过过滤而回收，用甲苯重结晶，在真空60℃下干燥后得到1.3g产物。
PMR270 MHz(DMSO)2.48(s，3H)，6.83(d，J＝6Hz，1H)，7.34(d，J＝6Hz，1H)，7.56(br s，2H)ppm.
对C5H7NO2S2的分析理论值C，33.88;H，3.98;N，7.90实验值C，34.13;H，3.94;N，7.67B.制备N-[[(4-氯苯基)氨基]羰基]-5-甲基-2-噻吩磺酰胺将5-甲基-2-噻吩磺酰胺(0.97g，5.5mmole)溶于丙酮(3ml)中，并加入NaOH(1N，5.8ml，5.8mmole)。将该溶液搅拌15分钟，然后向该溶液中滴加溶于丙酮(3ml)中的4-氯苯基异氰酸酯(0.94g，61.mmole)。将该混合物在室温下搅拌过液，过滤，滤液用HCl(1N，5.8ml)酸化。将该混合物用水(30ml)稀释，在室温下搅拌过液。过滤收集固体，用水洗涤，在真空60℃下干燥，得到1.68g产物。
PMR270MHz(DMSO)2.52(s，3H)，6.92(d，J＝6Hz，1H)，7.34(d，J＝9Hz，2H)，7.42(d，J＝9Hz，2H)，7.62(d，J＝6Hz，1H)，9.01(s，1H)，c.10.0(v br s，1H).m.s.＝330(M+)对C12H11N2O3S2Cl的分析理论值C，43.57;H，3.35;N，8.47;S，19.39实验值C，43.46;H，3.21;N，8.42;S，19.57.
实例12制备3-甲基-N-[[(4-氯苯基)氨基]羰基]-2-噻吩磺酰胺用3-甲基噻吩(10.0g，102mmole)、在氯仿(200ml)中的氯磺酸(29.58g，255mmole)、浓氢氧化铵重复实例3A的方法，得到3-甲基-2-噻吩磺酰胺。
用3-甲基-2-噻吩磺酰胺(1.6g，9.0mmole)、1N NaOH(9.0ml)、丙酮(10ml)、4-氯苯基异氰酸酯(1.4g，92.mmole)、1N HCl(9.5ml)重复实例4B的方法，得到标题产物(1.7g)。
PMR(CD3SOCD3)8.86(s，1H)，7.88(d，J＝6Hz，1H)，7.40(d，J＝9Hz，2H)，7.32(d，J＝9Hz，2H)，7.06(d，J＝6Hz，1H)and 2.48(s，3H)ppm.
对C12H11ClN2O3S2的分析理论值C，43.57;H，3.35;N，8.47实验值C，43.80;H，3.30;N，8.66实例13制备4，5-二溴-N-[[(4-氯苯基)氨基]羰基]-2-噻吩磺酰胺用4，5-二溴-2-噻吩磺酰胺(超过3g)的THF溶液和浓氢氧化铵重复实例4的方法，得到相应的磺酰胺固体产物(3.1g)。该磺酰胺(3.1g，9.6mmoel)在丙酮(20ml)中的溶液与在油中的55%NaH(418mg，9.6mmole)、在丙酮(15ml)中的4-氯苯基异氰酸酯(1.5g，9.6mmole)和1N HCl(9.6ml，9.6mmole)合并，得到标题产物(约3g)。
PMR(CD3SOCD3)9.26(s，1H)，7.80(s，1H)，7.45(d，J＝9Hz，2H)and 7.35(d，J＝9Hz，2H)ppm对C11H7Br2ClN2O3S2的分析理论值C，27.84;H，1.49;N，5.90实验值C，28.05;H，1.48;N，5.76实例14制备N-[[(4-氯苯基)氨基]羰基]-4，5-二甲基-2-噻吩磺酰胺用2，3-二甲基噻吩(6.0g，53.6mmole)、氯磺酸(27.5g)、无水氯仿(总共160ml)和浓氢氧化铵重复实例3A的方法，得到固体4，5-二甲基-2-噻吩磺酰胺。将该磺酰胺(1.5g，7.7mmole)、1N NaOH(7.7ml)、丙酮(7.0ml)与4-氯苯基异氰酸酯(1.14g，7.7mmole)、1N HCl(7.7ml)合并，得到标题化合物(1.0g)。
PMR(CD3SOCD3)8.82(s，1H)，7.46(d，J＝9Hz，2H)，7.43(s，1H)，7.28(d，J＝9Hz，2H)，2.34(s，3H)and 2.10(s，3H)ppm.
对C13H13ClN2O3S2的分析理论值C，45.28;H，3.80;N，8.12实验值C，45.05;H，3.66;N，7.96实例15制备5-丙基-N-[[(4-氯苯基)氨基]羰基]-2-噻吩磺酰胺钠盐A.制备2-正丙基噻吩将乙二醇(150ml)和氢氧化钾(25g，85%的水溶液)合并，加热到80℃以溶解氢氧化钾。加入肼(15ml)，然后加入1-(2-噻吩)-1-丙酮(15g，107mmole)。将该混合物在200℃下加热加回流三小时，再加入乙二醇，在迪安-斯达克楬分水器中回收产物。将乙二醇层与呈黄色液体的产物层分离。将产物液体在35-37℃下真空(约5mmHg)蒸馏，得到2-正丙基噻吩(7.45g)。
PMR(CDCl3)7.1(d，J＝5Hz，1H)，6.9(t，J＝3，5Hz，1H)，6.8(d，3Hz，1H)，2.8(t，J＝10Hz，2H)，1.7(m，2H)，1.0(t，J＝9Hz，3H)m.s.＝126parent ion.
B.制备5-正丙基-2-噻吩磺酰胺用得自实例15A的噻吩(5.0g，39.7mmole)、氯磺酸(13.83g，7.89ml，119.1mmole)、氯仿(150ml)、浓氢氧化铵(80ml)、浓HCl重复实例3A的步骤，用2份100ml乙酸乙酯提取，得到相应于5-丙基-2-噻吩磺酰胺的棕色油状产物。
对C7H11NO2S2的分析理论值C，40.96;H，5.40;N，6.82实验值C，41.18;H，5.50;N，6.59PMR 7.45(d，J＝6Hz，1H)，6.69(d，J＝6Hz，1H)，5.0(s，2H)，2.82(m，2H)，1.9(m，2H)，1(t，J＝6Hz，3H)C.制备5-丙基-N-[[(4-氯苯基)氨基]羰基]-2-噻吩磺酰胺钠盐用得自实例15B的磺酰胺(1.08g，5.3mmole)、丙酮(6ml)、1NNaOH(5.3ml)和4-氯苯基异氰酸酯(0.81g，5.3mmole)重复实例3B的方法，得到粘性物质。将该物质与乙酸乙酯混合，得到粉状产物。
PMR(CD3SOCD3)8.72(s，1H)，7.54(d，J＝9Hz，2H)，7.25(d，J＝4Hz，1H)，7.14(d，J＝9Hz，2H)，6.68(d，J＝4Hz，1H)，2.72(t，J＝8Hz，2H)，1.60(sext，J＝8Hz，2H)and 0.92(t，J＝8Hz，3H)ppm.
对C14H14ClN2NaO3S2的分析理论值C，44.15;H，3.71;N，7.36
实验值C，44.07;H，3.63;N，7.18实例16制备3-乙基-N-[[(4-氯苯基)氨基]羰基]-2-噻吩磺酰胺用3-乙基噻吩(3.7g，33.5mmole)的20ml氯仿溶液。氯磺酸(6.9ml，100mmole)、无水氯仿(110ml)浓氢氧化铵重复实例3A的方法，用甲苯重结晶，得到白色针状的3-乙基噻吩-2-磺酰胺产物。
用该磺酰胺(1.8g，9.4mmole)、丙酮(10ml)、1N NaOH(9.4ml)、4-氯苯基异氰酸酯(1.44g，9.4mmole)和浓HCl重复实例4B的方法，得到白色固状的标题化合物(2.61g，7.58mmole)。
PMR(CD3SOCD3)10.66(bs，1H)，8.86(s，1H)，7.90(d，J＝6Hz，1H)，7.49(d，J＝9Hz，2H)，7.36(d，J＝9Hz，2H)，7.14(d，J＝6Hz，1H)，2.94(q，J＝9Hz，2H)and 1.10(t，J＝9Hz，3H)ppm.
对C13H13ClN2O3S2的分析理论值C，45.28;H，3.80;N，8.12实验值C，45.45;H，3.71;N，8.02实例17制备N-[[(3，4-二氯苯基)氨基]羰基]-4，5-二甲基-2-噻吩磺酰胺用2，3-二甲基噻吩(6.0g，53.6mmole)的氯仿(40ml)溶液、氯磺酸(27.5g，166mmole)的氯仿(120ml)溶液、浓氢氧化铵、水(200ml)、己烷(100ml)重复实例3A的方法，得到4，5-二甲基-2-噻吩磺酰胺的固体产物。
对C6H9NO2S2的分析理论值C，37.68;H，4.74;N，7.32实验值C，37.94;H，4.77;N，7.07
用该二甲基噻吩磺酰胺(1.5g，7.7mmole)、1N NaOH(7.7ml)、丙酮(7ml)、3，4-二氯苯基异氰酸酯(1.46g，7.7mmole)、1N HCl(7.7ml)重复实例4B的方法，用乙酸乙酯和己烷洗涤并提取、干燥后，得到标题产物(2.25g，5.9mmole)。
PMR(CD3SOCD3)9.18(s，1H)，7.80(d，J＝3Hz，1H)，7.50(d，J＝9Hz，1H)7.46(s，1H)，7.34(dd，J＝3，9Hz，1H)，2.34(s，3H)and 2.10(s，3H)ppm对C13H12Cl2N2O3S2的分析理论值C，41.17;H，3.19;N，7.39实验值C，40.92;H，3.10;N，7.30实例18制备N-[[(4-氯苯基)氨基]羰基]-3-噻吩磺酰胺A.制备3-噻吩磺酰胺将等体积的2，5-二溴噻吩和27-30%发烟硫酸加到100ml埋在冰浴中的圆底烧瓶中。将该混合物搅拌5分钟，然后加到200ml冰水中。加入碳酸钠盐直到CO2气体放出。将混合物过滤，滤液在真空下脱去溶剂。将所得固体与300ml乙醇混合，混合物加热回流2.5小时。将该热溶液过滤。所得固体用乙酸乙酯洗涤并干燥，得到2，5-二溴-3-噻吩磺酸钠。将该磺酸钠加到150ml水中，并用0.5小时的时间加入40gm 5%钠/汞齐。使温度维持在35℃或低些。从汞中弃去水层并过滤。滤液用1N HCl中和至pH7。然后使该溶液干燥。所得固体在200ml乙醇中加热回流。将该热液体过滤，滤液浓缩，得到3-噻吩磺酸钠的乳白色固体。将磷酰氯(20ml)与该噻吩磺酸盐(3.17g)混合，在一个干试管中在回流搅拌约2小时。将反应混合物冷至室温，并缓慢地加到冰中。所得混合物用2份200ml乙酸乙酯和乙醚的混合物提取，所得有机层再用水提取。分离出有机层并在真空下除去溶剂。将所得残留物与50ml浓氢氧化铵合并，在室温下搅拌。加入THF(50ml)，得到一均匀的混合物。搅拌2小时后，将该混合物部分浓缩，并用浓HCl酸化。得到混合物用2份200ml的乙酸乙酯和乙醚的混合物提取。合并有机层，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到一固体产物。将该固体用乙酸乙酯重结晶并干燥，得到3-噻吩磺酰胺(1.1g)。
B.3-噻吩磺酰胺和4-氯苯异氰酸酯的反应用3-噻吩磺酰胺(1.1g，6.81mmole)、丙酮(10ml)1N NaOH(6.8ml)、4-氯苯基异氰酸酯(1.05g，6.8mmoel)的丙酮(10ml)溶液、1N HCl(8ml)重复实例4B的方法，得到N-[[(4-氯苯基)氨基]羰基]-3-噻吩磺酰胺(1.44g，4.5mmole)。
PMR(CD3SOCD3)8.96(s，1H)，8.18(d，J＝2Hz，1H)，7.64(dd，J＝2，6Hz，1H)，7.48(d，J＝9Hz，2H)，7.44(d，J＝6Hz，1H)and 7.24(d，J＝9Hz，2H)ppm.
对C11H9ClN2O3S2的分析理论值C，41.71;H，2.86;N，8.84实验值C，40.55;H，2.72;N，8.40实例19制备N-[[(3，4-二氯苯基)氨基]羰基]-5-乙基-3-甲基-2-噻吩磺酰胺用5-乙基-4-甲基-2-噻吩磺酰胺(1.5g，7.3mmole)、3，4-二氯苯基异氰酸酯(1.38g，7.3mmole)、丙酮(7.0ml)、1N NaOH(7.3ml)、浓HCl重复实例4B的方法，得到白色固状的标题产物(2.17g，5.2mmole)PMR(CD3SOCD3)9.16(s，1H)，7.82(d，J＝3Hz，1H)，7.46(d，J＝9Hz，1H)，7.40(s，1H)，7.34(dd，J＝3，9Hz，1H)，2.74(q，J＝9Hz，2H)，2.10(s，3H)and 1.18(t，J＝9Hz，3H)ppm.
对C14H14Cl2N2O3S2的分析理论值C，42.75;H，3.59;N，7.13实验值C，42.65;H，3.55;N，7.43实例20制备N-[[(3，4-二氯苯基)氨基]羰基]-2-噻吩磺酰胺用实例4B的方法将2-噻吩磺酰胺(1.55g，9.5mmole)与3，4-二氯苯基异氰酸酯(1.79g，9.5mmole)、1N NaOH(9.5ml)和丙酮(25ml)合并，然后加入1N HCl(9.5ml)，得到标题产物(1.3g)。
PMR(CD3SOCD3)9.22(s，1H)，8.02(dd，J＝2，6Hz，1H)，7.82(dd，J＝2，6Hz，1H)，7.76(d，J＝3Hz，1H)，7.52(d，J＝9Hz，1H)，7.34(dd，J＝3，9Hz，1H)and 7.02(dd，J＝6，6Hz，1H)ppm.
对C11H8Cl2N2O3S2的分析理论值C，37.62;H，2.30;N，7.98实验值C，37.85;H，2.36;N，7.97实例21制备N-[[(4-氯苯基)氨基]羰基]-5-乙基-4-甲基-2-噻吩磺酰胺钠盐利用实例15A的方法使2-乙酰-3-甲基噻吩(15.0g，107mmole)与肼(15ml)、在乙二醇(150ml)中的氢氧化钾(75g)接触，得到3-甲基-2-乙基噻吩(11.1g)。利用实例3A的方法，使该噻吩(11.1g，88mmole)与氯磺酸(18ml，270mmole)接触，得到4-甲基-5-乙基-2-噻吩磺酰胺。
对C7H11NO2S2的分析理论值C，40.95;H，5.40;N，6.82实验值C，41.12;H，5.50;N，6.81
利用实例3B的方法使该噻吩磺酰胺(1.5g，7.3mmole)与4-氯苯基异氰酸酯(1.12g，7.3mmole)、1N NaOH(7.3ml)和丙酮(6ml)接触，得到标题化合物(1.2g，3.35mmole)。
PMR(CD3SOCD3)8.70(s，1H)，7.72(d，J＝8Hz，2H)，7.16(s，1H)，7.14(d，J＝8Hz，2H)，2.68(q，J＝9Hz，2H)，2.04(s，3H)and 1.16(t，J＝9Hz，3H)ppm.
对C14H14ClN2NaO3S2的分析理论值C，44.15;H，3.70;N，7.35实验值C，44.20;H，3.73;N，7.28实例22制备N-[[(4-氯苯基)氨基]羰基]-2，5-二甲基-3-噻吩磺酰胺用2，5-二甲基-3-噻吩磺酰胺(1.73g，9.06mmole)、丙酮(10ml)、1N NaOH(9.1ml)、4-氯苯基异氰酸酯(1.39g，9.0mmole)、1N HCl(9.1ml)重复实例4B的方法。水层用2份100ml的乙酸乙酯提取2次，合并提取液并用50ml水洗涤。将有机层用Na2SO4干燥。除去溶剂，残余物用4%甲醇/二氯甲烷的混合物为洗脱剂在50mm的硅胶柱上层析。除去溶剂，得到标题产物。
m.s.＝344(M+)对C13H13ClN2O3S2的分析理论值C，45.28;H，3.80;N，8.12.
实验值C，45.23;H，3.75;N，8.12实例23制备N-[[(4-氯苯基)氨基]羰基]-5-乙基-2-吡咯磺酰胺在氮气并冷至-78℃下将4-氯苯胺(4.5g，35.4mmole)和四氢呋喃(80ml)合并。加入氯磺基异氰酸酯(3.0ml，35.4mmole)，将该混合物在-78℃下搅拌1小时。加入2-乙基吡咯(3.66g，38.9mmole)，将该混合物热至室温，然后搅拌2小时。反应用水淬灭，然后浓缩。将残余物溶于二氯甲烷(100ml)中，用三份100ml NaOH水溶液提取3次。将水层酸化并用二氯甲烷提取。合并有机层，并用2份100ml水提取两次。然后将有机层用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将所得深色油通过硅胶柱闪式层析，用4%甲醇/二氯甲烷提取。除去溶剂，得到0.64g产物。
PMR(CD3SOCD3)10.38(s，1H)，8.80(s，1H)，7.34(d，J＝9Hz，2H)，7.26(d，J＝9Hz，2H)，6.62(d，J＝3Hz，1H)，5.90(d，J＝3Hz，1H)，2.56(q，J＝9Hz，2H)and 1.12(t，J＝9Hz，3H)ppm.
m.s.(FAB)＝(M+)328.
式Ⅰ的化合物在小鼠体内表现出抗移植肿瘤活性。将这些化合物在患有6C3HED淋巴肿瘤(也叫做加德纳淋巴肿瘤，GLS)的C3H小鼠身上试验。所述6C3HED淋巴肿瘤得自国际癌症研究所的癌症治疗分部的肿瘤库(Dirision of Cancer Treatment，National Cancer Institute，Tumor Bank，maintained at E.G.and G.Mason Research，Worceseer，Massachusetts)。第一个继代移植(passage)肿瘤利用标准技术贮存于液氮中。每6个月或根据需要，从肿瘤库中重新建立移植肿瘤。该肿瘤在C3H小鼠身上通过每周两次连续继代移植(passage)而维持。
在该方法中，用无菌技术将肿瘤从继代移植动物上除下并剁成1-3mm方块。用抗菌素介质1和Brain Heart Infusion(Difco，Detroit，Michigan)检查肿瘤块的无菌性。刮去受体小鼠的毛，用套针在去毛区域植入肿瘤块。在肿瘤植入后的那天开始以适当的疗程进行药物治疗。将待试验化合物与得自GAF公司的2.5% Emulphor EL620(1∶40的盐水稀释液)混合。所有动物在治疗开始和结束时都称重。食物和水任意提供。除非特别声明，药物均以0.5ml的2.5% Emulphor口服给药。治疗结束后，肿瘤的大小通过用游标卡尺测其两个直径(长和宽)而得出。肿瘤的重量由下式计算肿瘤重量(mg)＝〔肿瘤长(mm)×肿瘤宽(mm)〕2÷2至少有一个同样数目的小鼠对照组仅用同样体积的2.5% Emulphor处理。抑制百分比如下得出1减去测试组与对照组的平均肿瘤大小之比，再乘以100当本发明化合物口服给药时，对患有6C3HED淋巴肿瘤的小鼠的几次试验的结果示于表1。在表1中，第一栏是化合物的实例号，第二栏是剂量水平，第三栏是肿瘤生长抑制百分比，第四栏是死去小鼠的数目及组中小鼠的总数目。
表1实例号 剂量(1) 抑制百分比(2) 中毒数目/总数(3)1 300.0 80 0/10150.0 57 0/102 300.0 96 0/10150.0 69 0/103 300.0(4)89 0/7150.0(4)57 0/74 300.0 100 4/10150.0 6 1/105 1200.0 - 10/10600.0 - 10/10300.0 100 0/10150.0 93 0/1075.0 50 0/1037.5 21 0/106 300.0 66 3/10150.0 16 0/107 300.0 61 1/10150.0 24 0/108 300.0(4)62 1/10150.0(4)29 0/109 300.0 63 0/10150.0 57 0/1010 300.0(4)63 0/10150.0(4)44 0/1011 300.0 100 2/10150.0 57 0/10
12 300.0 62 1/10150.0 17 0/1013 300.0 52 0/10150.0 25 0/1014 300.0 73 0/10150.0 42 0/1015 300.0(4)15 1/10150.0(4)41 0/1016 300.0(4)25 0/10150.0(4)21 0/1017 300.0 69 0/10150.0 30 0/1018 300.0 - 10/10150.0 27 0/1019 300.0 42 1/10150.0 17 0/1020 300.0 64 4/10150.0 36 0/1021 300.0 58 0/10150.0 26 0/1022 300.0 38 0/10150.0 9 1/1023 300.0 56 0/10(1)用于每一剂量的化合物量，mg/kg体重(2)[1-(实验组平均肿瘤重量/对照组平均肿瘤重量)]×100(3)试验期间死去的小鼠数目/试验组中总数目(4)化合物以0.6ml Enulphor口服给药式Ⅰ化合物是抗肿瘤剂，本发明提供一种治疗敏感性肿瘤的方法。具体说，本发明化合物在治疗实体肿瘤方面很有用，所述实体肿瘤包括癌如卵巢癌、非小细胞肺癌、胃癌、胰腺癌、前列腺癌、肾细胞癌、乳腺癌、结肠直肠癌、小细胞肺癌、黑瘤及脑癌和颈癌;及肉瘤如卡波济肉瘤和横纹肌肉瘤。
本发明的化合物可以分别或结合给药，优选口服给药，通常以药物组合物的形式给药。这类组合物以药物领域已知的方法制备，包括至少一种活性化合物。因此，本发明还包括含有某些式Ⅰ化合物作为活性成份及一种可药用载体的药用组合物，本发明还进一步包括利用含有一种式Ⅰ化合物作为活性成份的组合物治疗易感性肿瘤的方法。
在制备本发明的组合物及含有其它式Ⅰ化合物的组合物中，活性成份通常与一种赋形剂相混合，被赋形剂稀释或被一种载体包裹，载体可以是胶囊、小药囊、纸或其它容器。当赋形剂用作稀释剂时，可以是用作活性成份载体或介质的固体、半固体或液体物质。因此，药物组合物可以是片剂、丸剂、粉剂、锭剂、小药囊、扁囊剂、酏剂、悬浮剂、乳剂、溶液、糖浆、气溶胶(固体或在液体介质中)、含有例如最多10%重量活性化合物的软膏、软的和硬的明胶胶囊、栓剂、无菌注射液和无菌包装的粉末。
在制备一种制剂时，可能在与其它组份混合前需将活性化合物研磨成适当大小的颗粒。如果活性化合物基本上是不溶性的，则通常将其研磨成小于200目的颗粒。如果活性化合物基本上是可溶性的，则颗粒大小基本上磨成使其在制剂中均匀分布，如约40目。
一些合适的赋形剂的例子包括乳糖、葡萄糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露糖醇、淀粉、阿拉伯树胶、磷酸钙、藻酸盐、黄蓍胶、明胶、硅酸钙、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素、水、糖浆和甲基纤维素。所述制剂还可以包含润滑剂如滑石、硬脂酸镁和矿物油、温性粉剂、乳化剂或悬浮剂、防腐剂如羟基苯甲酸甲酯或丙酯、膨润剂或风味剂。本发明的组合物还可利用本领域已知的方法制成在给药后使活性成份快速释放、持久释放或延迟释放的制剂。
本发明的组合物最好制成单位剂量形式，每一剂量含有约5至500mg活性成份，更通常含有25至300mg活性成份。术语“单位剂量形式”指适合于人体或其它哺乳类的单一剂量的形式上独立的单位，每个单位含有能产生所需治疗效果的预定量的活性物质，及适当的药用载体。
活性化合物在很宽的剂量范围内都有效，例如，每天的正常剂量从约0.5-1200mg/kg体重。在成人的治疗中，优选范围是约1-50mg/kg，一个或分成几个剂量。但是应该明白，实际使用的化合物的量应由医生根据具体情况而决定，包括治疗条件、所选择的化合物、给药途径、年龄、体重、及具体病人的反应，和病症的严重程度，因此，上述剂量范围决不限制本发明的范围。
以下的制剂实例可采用式Ⅰ的任何化合物作为活性化合物。这些实例仅仅是说明性的，决不限制本发明的范围。
制剂1用以下成份制备硬明胶胶囊用量(mg/胶囊)N-[[(4-氯苯基)氨基]羰基]-5-甲氧基-2-噻吩磺酰胺 250淀粉 305硬酯酸镁 5将上述成份混合并装入硬明胶胶囊(560mg)。
制剂2利用以下成份制备片剂用量(mg/片)5-乙氧基-N-[[(4-氯苯基)氨基]羰基]-2-噻吩磺酰胺 250微晶纤维素 400胶体二氧化硅 10硬脂酸 5将上述组份混合并压成片剂，每片重665mg。
制剂3制备含有以下成份的干粉吸入剂重量%5-乙氧基-N-[[(4-氯苯基)氨基]羰基]-2-噻吩磺酰胺 5乳糖 95将活性成份与乳糖混合并将混合物装入干粉吸入装置。
制剂4如下制备含有60mg活性成份的片剂N-[[(4-氯苯基)氨基]羰基]-5-乙基-2-呋喃磺酰胺 60mg淀粉 45mg微晶纤维粉 35mg聚乙烯吡咯烷酮(10%水溶液) 4mg羧甲基淀粉钠 4.5mg硬脂酸镁 0.5mg滑石 1mg总量 150mg
将活性组份、淀粉和纤维素通过20目美制筛，并充分混合。将吡咯烷酮溶液与通过4目美制筛的粉末混合。将由此产生的颗粒在50-60℃下干燥，并通过16目美制筛。将羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁和滑石预先通过30目美制筛，然后加到上述颗粒中，混合后，在压片机上压制成片，每片重150mg。
制剂5如下制备含有80mg药物的胶囊5-氯N-[[(4-氯苯基)氨基]-羰基]-2-噻吩磺酰胺 80mg淀粉 109mg硬脂酸 1mg总量 190mg将活性成份、纤维素、淀粉和硬脂酸镁混合，通过20美国制筛、并装入硬明胶胶囊，每囊190mg。
制剂6如下制备含有225mg活性成份的栓剂N-[[(4-氯苯基)氨基]羰基]-5-乙基-2-噻吩磺酰胺钠盐 225mg饱和脂肪酸甘油酯至 2，000mg将活性成份通过60目美制筛，并悬浮于用最低所需热量熔化的饱和脂肪酸甘油酯中。然后将混合物装入2g容量的栓剂模型，使其冷却。
制剂7如下制备每5ml剂量含有50mg药物的悬浮液N-[[(4-氯苯基)氨基]羰基]-4，5-二甲基-2-噻吩磺酰胺 50mg磺蓍胶(Xanthane Gum) 4mg羧甲基纤维素钠(11%)，微晶纤维素(89%) 50mg蔗糖 1.75mg苯甲酸钠 10mg风味剂 适量显色剂 适量纯化水至 5ml将所述药物、蔗糖和黄蓍胶混合，通过10目美制筛，然后与预先制成水溶液的微晶纤维素和羧甲基纤维素混合。将苯甲酸钠、风味剂和显色剂用水稀释，并在搅拌下加入。然后加入足量的水以达到所需体积。
制剂8如下制备含有150mg药物的胶囊N-[[(4-氯苯基)氨基)羰基]-5-甲氧基-2-噻吩磺酰胺 150mg淀粉 407mg硬脂酸镁 3mg总量 560mg将活性成份、纤维素和硬脂酸镁混合，通过20目美制筛，然后装入硬明胶胶囊中，每囊560mg。
权利要求
1.一种制备式Ⅰ化合物的方法
其中，X1和X2独立地为氢、囟素、三氟甲基或甲基，条件是X1和X2中至少有一个为氯、溴、氟或三氟甲基；A为下式基团
其中Z为氧、氮或硫；R1、R2、R3或R4独立地为氢、囟素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基或C1-C3烷硫基，条件是当A为下式基团时
R1、R2或R3中至少有一个是不为氢的取代基，该方法包括使下式的物质
与下式的芳基异氰酸酯反应
其中，R1、R2、R3、R4、X1、X2和Z如上所限定，M+为一种相反离子。
2.根据权利要求1的方法制备权利要求1中所限定的化合物的方法，其中Z为氧或硫，X1和X2独立地为氯、溴、氟、三氟甲基或氢(条件是X1和X2中至少一个为氯或溴，R1、R2、R3和R4独立地为氢、C1-C2烷基、C1-C2烷氧基、C1-C2烷硫基、氯或溴。
3.根据权利要求1的方法制备以下化合物的方法N-[[(4-氯苯基)氨基]羰基]-4，5-二甲基-2-噻吩磺酰胺;N-[[(3，4-二氯苯基)氨基]羰基]-4，5-二甲基-2-噻吩磺酰胺;N-[[(4-氯苯基)氨基]羰基]-5-(甲硫基)-2-噻吩磺酰胺;N-[[(3，4-二氯苯基)氨基]羰基]-2-噻吩磺酰胺;N-[[(3，4-二氯苯基)氨基]羰基]-5-甲基-2-噻吩磺酰胺;N-[[(4-氯苯基)氨基]羰基]-5-丙氧基-2-噻吩磺酰胺;N-[[(3，4-二氯苯基)氨基]羰基]-5-乙基-2-噻吩磺酰胺;N-[[(4-氯苯基)氨基]羰基]-5-甲基-2-噻吩磺酰胺;和N-[[(4-氯苯基)氨基]羰基]-3-甲基-2-噻吩磺酰胺;N-[[(4-氯苯基)氨基]羰基]-5-氯-2-噻吩磺酰胺;N-[[(4-氯苯基)氨基]羰基]-5-乙基-2-噻吩磺酰胺;N-[[(4-氯苯基)氨基]羰基]-5-乙基-2-呋喃磺酰胺;N-[[(4-氯苯基)氨基]羰基]-5-甲氧基-2-噻吩磺酰胺或N-[[(4-氯苯基)氨基]羰基]-5-乙氧基-2-噻吩磺酰胺;或其可药用盐。
4.根据权利要求1的方法制备N-[[(4-氯苯基)氨基]羰基]-5-甲氧基-2-噻吩磺酰胺的方法。
5.根据权利要求1的方法制备N-[[(4-氯苯基)氨基]羰基]-5-乙氧基-2-噻吩磺酰胺的方法。
6.根据权利要求1的方法，其中以下物质
可通过使以下物质分别与一种碱反应而制备，
7.一种制备药用制剂的方法，它包括将一种如权利要求1-5所描述的化合物与一种或多种可药用赋形剂混合。
全文摘要
本发明提供某些磺酰胺类化合物及用这些磺酰胺类化合物治疗敏感性肿瘤的方法。
文档编号C07D333/34GK1058401SQ9110493
公开日1992年2月5日 申请日期1991年7月16日 优先权日1990年7月17日
发明者J·J·豪伯特, F·莫哈马迪, M·M·斯皮斯 申请人:伊莱利利公司
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