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2021-02-02 13:02:24|
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起点商标网 专利名称：新的哌啶化合物及其制备方法
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本发明涉及具有治疗活性的哌啶化合物及其制备方法和含有该化合物的药物组合物。该新化合物可用于治疗缺氧、外损伤、局部缺血、偏头痛和癫痫等疾病。
众所周知，在脑无控制的活动亢进后，例如在惊厥、偏头痛、缺氧和局部缺血后，可以看到钙在脑细胞中的积累(钙过载)。基于钙在细胞中的浓度对调节细胞功能具有极其重要的作用，所以细胞中钙的浓度高至无法控制时，将会导致或间接引起种种症状，而且还可能引起与上述疾病相联系的并发病变。
因此，对脑细胞具有选择性的钙过载阻断剂可用于治疗缺氧、外损伤、局部缺血、偏头痛和癫痫等疾病。
已知的钙拮抗剂，例如硝苯吡啶、异搏定和硫氮草酮，对周围性钙的摄取，例如在血管和心脏中，具有活性作用，但对脑细胞中钙的过载活性极低。
因此，本发明的目的在于提供对脑细胞中钙过载具有活性的新的化合物。
本发明新的化合物是具有通式Ⅰ的哌啶化合物或其与药物上可接受的酸相结合的盐
式中R3是3，4-亚甲基二氧苯基，苯基，萘基，或含有1或2个N、0或S原子的饱和、部份饱和或由1或多个囟原子任意取代的芳香基的5或6元杂环基，氨基，C1-6烷基单或双取代的氨基，C1-6烷氧基，氰基，一或多囟化的C1-6烷基，C2-6烯基，C1-6烷基，C3-5亚烷基，三氟甲氧基，羟基，羟基C1-4烷基，或三氟甲基;
n表示0至4;
R′是氢，直链或支链C1-8烷基，C1-8烷氧基-C1-8烷基，C3-8环烷基，C2-6烯基，C4-8环烷基烷基，乙酰基或C2-6炔基;
X是1或多个氨基，NO2，C1-6烷基单或双取代的氨基，C1-8烷酰氨基，羧基，C1-6烷基单或双取代的脲基，氨基取代的C1-6烷基，该氨基还可任意被C1-6烷基、未被取代的氨基甲酰基或任意被苯基和/或羟基取代的C1-6烷基取代，N单或双取代的氨基甲酰基，未取代的氨磺酰基，C1-6烷基N-取代的氨磺酰基，C1-6烷基S-取代的氨磺酰基，C1-6烷基N-和S-取代的氨磺酰基，或含1或2个N、0或S-原子的饱和、部份饱和或芳香基的5或6元杂环基，当Y是NR和/或n表示1至4、X为囟原子、C1-6烷基、C2-6烯基、C3-8环烷基、C4-8环烷基烷基、C1-6烷氧基、氰基、一或多囟化的C1-6烷基、羟基或氢时，该杂环基能与环稠合;
Y是0，S或NR，其中R是氢或C1-5烷基。
上述盐的例子包括无机或有机酸加成盐，例如氢氯酸，氢溴酸，硫酸，磷酸，乙酸，富马酸，马来酸，柠檬酸，乳酸，酒石酸，草酸，或类似的药物上可接受的无机或有机酸加成盐。
本发明还涉及制备上述化合物的方法，这些方法包括a)式Ⅱ的化合物与通式R1-Z(其中Z是离去基团，例如囟原子或磺酸盐，R1的定义同上)的化合物反应，式Ⅱ如下
式中X，Y，n和R3的定义同上;或b)式Ⅲ的化合物与通式R3(CH2)nYH(其中n，Y和R3的定义同上)的化合物反应，式Ⅲ如下
式中X和R1的定义同上，Z是离去基团，例如囟原子或磺酸盐;或c)式Ⅳ的化合物在二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺中与由NaH或醇盐活化的芳族氟化物反应，式Ⅳ如下
式中Y是0或NR;X，R和R′的定义同上。
关于式Ⅳ化合物的制备可参阅欧洲专利申请EP-A-374674和EP-A-374675以及取代形式经过特殊改进的美国专利4861893和4902801处理。化合物Ⅲ可按已知化学方法由式Ⅳ制取。
本发明化合物的药物性质可通过对其抑制钙摄入脑突触体的能力予以说明。
原理神经膜的去极化导致膜中所谓“电压控制的钙通道(VOC)”的开放，使钙由细胞外的空间大量流入。脑突触体粗制剂(所谓P2部份)含有被神经膜包着的小泡，使用这种制剂有可能进行关于由去极化引起的VOC的开放的研究。在目前的模式中，使用增加钾的浓度产生去极化，从而在脑突触体中引起45Ca的流入，并且研究试验物质对该受激摄入的影响(Nachsen，D.A.and Blaustein，M.P.，Mol.Pharmacol.，16，579，1979)。
分析切下Wistar雄鼠的鼠首，取出大脑皮层，在10ml冰冷却的0.32M蔗糖中，用特氟隆研杵和玻璃均化器进行均化。以下分离脑突触体的各个步骤均是在0-4℃下进行的。匀浆在1000xg下离心10分钟，得到的上清液在1800xg下再离心20分钟。将该碎片(P2)用特氟隆研杵悬浮在0.32M蔗糖(每克起始组织5ml)中。
将该粗制品脑突触体等份悬浮液(0.050ml)加到玻璃管中，该玻璃管中装有0.625ml的NaCl缓冲液(136mM NaCl，4mM KCl，0.35mM CaCl21.2mM MgCl2，20mM Tris HCl，12mM葡萄糖，pH7.4)和0.025ml各种试剂的48%乙醇溶液。玻璃管先在冰上预温育30分钟，再在37℃水浴中温育6分钟。
加入0.4ml的45CaCl2(比活性＝29-39Ci/g;0.5μCi/分析)，非去极化样品再加145mM的NaCl，去极化样品则再加145mM的KCl，立即开始摄入。温育持续15小时。
用GF-C玻璃纤维滤器快速过滤，终止摄入，该滤器用5ml含145mM KCl，7mM EGTA和20mM Tris HCl的冷溶液(pH7.4)洗涤3次。采用快速闪烁分光光度测量法测定过滤盘上的放射性量。
测定方法将测定物质溶解于10ml浓度为0.44mg/ml的48%乙醇中，并在48%乙醇中稀释到最终浓度为0.1，0.3，1，3，和10μg/ml。每个试验3个重复。分析包括去极化和未去极化样品的对照，试验物质仅测定去极化样品。在计算IC50值前，必须先得到25-75%抑制受激摄入的值。
结果测定值用IC50表示，即抑制50%受激摄入45Ca的试验物质的浓度(μg/ml).标定去极化样品的摄入作为未去极化样品的基础摄入量。IC50值由剂量反应曲线计算得到。
若干本发明化合物的测定结果示于表1。
表1化合物 IC50(μg/ml)9 7.210 8.911 4.915 5.017 7.420 2.722 460 5.536 6.4
51 3.852 2.857 3.264 4.265 6.5＊硝苯吡啶 26＊异搏定 16＊硫氮 酮 ＞90＊氟苯桂嗪 20＊已知钙拮抗剂。
本发明化合物必要时可以该化合物的药物上可接受的酸加成盐，与常规的助剂、载体或稀释剂一起组成药物组合物及其单位剂量，配制成口服药剂，其固体形式例如装有胶囊的片剂，液体形式例如有溶液，悬浮液，乳液，酏剂或装有该药物组份的胶囊剂;直肠用的栓剂;非经肠道用的无菌注射液(包括皮下注射和浸剂)。这类药物组合物及其单位剂量形式可以包括按常规比例的常规组份，可含或不含有另外的活性化合物或主要成份。这类单位剂量形式可含有与所用日剂量范围相适应的任何适宜的能阻断钙过载的有效量的活性组份。因此，每片含有10mg活性组份或更高剂量，如10-100mg，属适宜的有代表性的单位剂量。
根据盖伦氏药典，采用常规方法，可将本发明化合物配制成药物配制剂，例如包括人在内的哺乳动物口服和非经肠道用的药物配制剂。
常规的赋形剂是适宜于非经肠道或肠道用但不会有害于与活性化合物反应的药物上可接受的有机或无机载体物质。
上述载体的例子有水，盐溶液，醇，聚乙二醇，多羟基乙氧化的蓖麻油，明胶，乳糖，直链淀粉，硬脂酸镁，滑石，硅酸，脂肪酸单酸甘油酯和二酸甘油酯，季戊四醇脂肪酸酯，羟甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮。
药物制剂经过灭菌，需要时可与无害于与活性化合物反应的助剂、乳化剂、影响渗透压的盐、缓冲液和/或着色物质等相混合。
注射液或悬浮液，优选溶于多羟基化蓖麻油的活性化合物的水溶液特别适宜于非经肠道用药。
安瓿按常规单位剂量配制。
含有滑石粉和/或碳水化合物载体或粘合剂等(优选的载体有乳糖和/或谷物淀粉和/或马铃薯淀粉)的片剂、糖锭剂或胶囊特别适宜于口服，糖浆或酏剂等可用作增甜载体。
一般说来，本发明化合物以每单位剂量含0.05-100mg药物上可接受的载体分散在单位剂量中。
本发明化合物用作药物时以0.1-300mg/天的剂量，优选10-100mg/天的剂量施用于患者(如人)。
由常规制片技术制取的典型片剂含有活性化合物 5.0mg乳糖 67.8mg Ph.Eur.
Avice/TM 31.4mgAmberliteTMIRP88 1.0mg硬脂酸镁 0.25mg Ph.Eur.
由于本发明化合物对钙过载具有高阻断活性，因此当施用本发明化合物的量具有有效阻断活性(包括对缺氧、外损伤、局部缺血、偏头痛和癫痫的活性)时，颇可用于治疗与哺乳动物脑细胞中钙积累有关的种种疾病。由于本发明化合物具有钙过载阻断活性，无论是口服、直肠或非经肠道(包括皮下)给药，都可以钙过载阻断有效量和治疗缺氧、外损伤、局部缺血、偏头痛、癫痫或神经并发症有效量给需要钙过载阻断剂的患者(例如活性物体，包括人)施用本发明化合物，必要时可施用本发明化合物的药物上可接受的酸加成盐(例如氢溴酸盐，氢氯酸盐或硫酸盐，它们可由通常的或常规的方法制取，例如将含酸溶液中的游离碱蒸发至干燥)，这些化合物通常可一起、同时或与药物上可接受的载体或稀释剂结合施用，尤其优择施用其药物组合物。适宜的剂量范围为1-200mg/天、10-100mg/天，尤其适宜的是30-70mg/天，视通常的精确用药方式、用药说明，包括患者及其体重，主治医师或兽医的习惯和经验而定。
以下的实施例将进一步详细阐明本发明的内容。
实施例1(+)反式-1-甲基-3-(3，4-亚甲基二氧苯氧基甲基)-4-(4-硝基苯基)哌啶，盐酸盐(1)将30g(-)顺式-3-羟甲基-1-甲基-4-(4-硝基苯基)哌啶(2)溶解于400ml无水甲苯中，搅拌下先后加入24.3g三乙胺和25.5g苯磺酰氯。该混合物在室温下搅拌17小时，过滤和用4N的NaOH(2×400ml)洗涤。分离甲苯相，经硫酸镁干燥，蒸发至干，生成的混合物由甲醇结晶。熔点122.2-122.8℃。经1H NMR鉴定为3-苯磺酰氧基甲基-1-甲基-4-(4-硝基苯基)哌啶(3)。
将7.9g化合物(3)溶解于200ml甲基异丁基甲醇(MIBC)后，加到3.06g芝麻酚和0.88g NaOH的200ml MIBC溶液中，该混合物在130℃下搅拌2小时，过滤，蒸发至干。残渣用3×200ml甲苯蒸发，除去残留的MIBC。残渣再用乙醚提取若干次，将合并的醚相用4N的NaOH洗涤，干燥，蒸发后用洗脱剂CH2Cl2/CH3OH(9/1)在硅胶柱上纯化，得到3.5g沉淀的化合物(1)的盐酸盐。熔点190-195℃，经1H NMR和质谱仪鉴定。
(-)反式-1-甲基-3-(3，4-亚甲基二氧苯氧基甲基)-4-(4-硝基苯基)哌啶，盐酸盐(4)
用(+)顺式-3-羟甲基-1-甲基-4-(4-硝基苯基)哌啶作为原料，按制备化合物(1)所述方法进行制备。熔点203-208℃。
(+)反式-1-甲基-4-(4-硝基苯基)-3-(4-三氟甲基苯氧基甲基)哌啶，草酸盐(5)将5g(-)顺式-3-羟甲基-1-甲基-4-(4-硝基苯基)哌啶溶解于50ml二甲基甲酰胺(DMF)后，滴加到保持在70℃的NaH(1.06g)和DMF(50ml)的混合物中，在70℃下搅拌30分钟后，加入4-氟苯三氟化物(3.57g)，反应混合物在90℃下加温2.5小时。冷却至室温后过夜，加入100ml水和200ml甲苯，分离出甲苯相，经硫酸镁干燥，蒸发至干。在硅胶柱上用洗脱剂CH2Cl2/CH3OH(9/1)纯化粗制品。用无水草酸的丙酮溶液沉淀出化合物(5)的草酸盐，经1H NMR和质谱仪鉴定。
(+)反式-3-(3，4-亚甲基二氧苯氧基甲基)-4-(4-硝基苯基)哌啶，盐酸盐(6)按Olofson等所述方法(J.Org.Chem.49，1984，2081)，用1.02g的氯甲酸-1-氯乙酯于100ml 1，2-二氯乙烷中处理2.4g化合物(1)制取。在硅胶柱上漂洗后，得到1.5g化合物(6)，熔点95-100℃。
(+)反式-3-(3，4-亚甲基二氧苯氧基甲基)-4-(4-硝基苯基)-1-戊基哌啶，盐酸盐(7)将1g化合物(6)溶解于50ml无水乙醇中，加入0.7g K2CO3和0.63ml1-溴戊烷，回流6小时，过滤，蒸发至干，得到的结晶物质用4N的NaOH-乙醚提取。醚层经干燥，蒸发，在硅胶柱上用洗脱剂CH2Cl2/CH3OH(9/1)纯化，由丙酮/乙醚沉淀出盐酸盐。产量0.5g。熔点57℃。
(-)反式-1-甲基-4-(4-硝基苯基)-3-(3-三氟甲基苯氧基甲基)哌啶，盐酸盐(8)按制备化合物(1)所述方法，用3-三氟甲基酚代替芝麻酚，由(+)顺式-3-羟甲基-1-甲基-4-(4-硝基苯基)哌啶制备化合物(8)。
粗制品在硅胶柱上，用洗脱剂CH2Cl2/CH3OH(9/1)纯化。经1H NMR鉴定。熔点271-272℃。
(-)反式-4-(4-硝基苯基)-3-(3-三氟甲基苯氧基甲基)哌啶，盐酸盐(9)按制备化合物(6)所述方法，由3.4g化合物(8)制备化合物(9)，得到2.8g硬玻璃，经1H NMR鉴定为化合物(9)。
实施例2(+)反式-4-(4-氨基苯基)-3-(3，4-亚甲基二氧苯氧基甲基)-1-戊基哌啶，盐酸盐(10)将溶于50ml无水乙醇的0.39g化合物(7)在大气压下用催化剂5%PdC(50mg)进行氢化。反应混合物经过滤，蒸发至干。用4N的NaOH-乙醚提取，分离出醚层，用硫酸镁干燥，蒸发至干。得到的黄色油，在硅胶柱上纯化，由丙酮-乙醚沉淀出非常吸湿的盐酸盐。经1H NMR鉴定。
实施例3(+-)反式-1-丁基-4-(4-二甲基氨基苯基)-3-(4-三氟甲基苯氧基甲基)哌啶，盐酸盐(11)按制备化合物(5)所述方法，在150ml DMF中用1.4g NaH和9.6g4-氟苯三氟化物处理8.5g1-丁基-3-羟甲基-4-(4-二甲基氨基苯基)哌啶(12)(类似美国专利4902801中所述方法，由4-二甲基氨基苯醛和N-丁酰氨基丙二酸乙酯制取)。粗制品在硅胶柱上纯化，沉淀后得到11.7g结晶盐酸盐，熔点223.4-223.7℃。
(+-)反式-4-(4-二甲基氨基苯基)-1-(2-甲基丁基)-3-(4-三氟甲基苯氧基甲基)哌啶，盐酸盐(13)按制备化合物(11)所述方法，由2g类似于化合物(12)的1-(2-甲基丁基)-、0.32g NaH和2.16g 4-氟苯三氟化物于100ml DMF中制取。3g粗制品在硅胶柱上纯化，经质谱仪和1H NMR鉴定为化合物(13)，熔点237.2-237.6℃。
(+-)反式-1-丁基-4-(4-二甲基氨基苯基)-3-(2-三氟甲基苯氧基甲基)哌啶，盐酸盐(14)按制备化合物(11)所述方法，用1g化合物(12)、1.2g2-氟苯三氟化物和0.174g NaH于100ml DMF中制取。由丙酮-乙醚沉淀出粗制品盐酸盐，得到0.4g结晶化合物，熔点213.9-214.9℃。
(+-)反式-1-丁基-4-(4-二甲基氨基苯基)-3-(3，4-亚甲基二氧苯氧基甲基)哌啶，盐酸盐(15)按制备化合物(1)所述方法，在MIBC中用0.73g芝麻油和0.21g NaOH处理2g 3-苯磺酰氧基甲基-1-丁基-4-(4-二甲基氨基苯基)哌啶(16)(按已知方法由化合物(12)、苯磺酰氯和三乙胺制取)。回流2小时，粗制品在硅胶柱上用洗脱剂CH2Cl2/CH3OH(9/1)纯化若干次，沉淀后得到0.05g无色结晶盐酸盐，熔点211.5-214℃。
(+-)反式-1-丁基-4-(4-二甲基氨基苯基)-3-(3-三氟甲基苯氧基甲基)哌啶，盐酸盐(17)将0.4g 1-丁基-3-氯代甲基-4-(4-二甲基氨基苯基)哌啶(18)的DMF(25ml)溶液(按已知方法由化合物(12)制取)加到0.28g3-三氟甲基酚和0.09g NaH的DMF(25ml)70℃热混合物中，在100℃下反应2小时。用3×100ml甲苯蒸发。残渣用4N NaOH-乙醚提取，分离醚层，硫酸镁干燥，硅胶柱纯化，用浓盐酸由丙酮沉淀，得到0.22g无色结晶，熔点221-223℃。
(+-)反式-4-(4-二甲基氨基苯基)-3-(3，4-亚甲基二氧苯氧基甲基)-1-(2-甲基丁基)哌啶，盐酸盐(19)按制备化合物(17)所述方法，于50ml DMF中由类似于化合物(18)的1-(2-甲基丁基)-(3.8g)粗制品，0.81gNaH和2.13g芝麻油制取。粗制品在硅胶柱上用洗脱剂乙酸乙酯和已烷-乙醚(4/1)纯化若干次，经1H NMR和质谱仪鉴定为化合物(19)，熔点238.5-239.5℃。
实施例41-丁基-3-(4-甲氧基苄基氨基甲基)-4-苯基哌啶，盐酸盐(20)将2.5g(0.6mmol)的3-(苯磺酰氧基甲基)-1-丁基-4-苯基哌啶(21)与825mg(6mmol)4-甲氧基苄胺混合，在90℃下加热4小时。生成的结晶用CH2Cl2洗涤，沉淀物在4N NaOH中搅拌，用乙醚提取，经硫酸镁干燥，真空蒸发，由丙酮-乙醚溶液沉淀出盐酸盐，得到2.3g产物。
1H-NMR0.8-1.3(m，3H);1.3-2.5(m，14H);2.6-3.3(m，2H);3.4(s，2H);3.7(s，3H);6.6-7.2(m，9H)。
1-丁基-3-(4-三氟甲基苯基氨基甲基)-4-苯基哌啶，盐酸盐(22)将2.5g(0.6mmol)化合物(21)加到965mg(6mmol)的4-三氟甲基苯胺中，在90℃下将反应混合物加热3小时，生成的油溶解于CH2Cl2中，先用4N NaOH洗涤，再用1N HCl洗涤，经乙醚提取，除去杂质。水相加到NaOH中，然后用醚提取，硫酸镁干燥，真空蒸发，残留的油用浓盐酸酸化，得到1.0g结晶，熔点131-135℃。
1-丁基-3-(4-甲氧基苯基氨基甲基)-4-苯基哌啶，盐酸盐(23)将2.5g(6mmol)的化合物(21)加到725mg(6mmol)对甲氧基苯胺和5ml吡啶中，反应混合物在100℃下加热3-4小时，用4N NaOH洗涤，乙醚提取，醚相在经CH2Cl2洗涤过的1N HCl中搅拌蒸发。将水相加到固体NaOH中，用乙醚提取，干燥，真空蒸发，得到的400mg油用浓盐酸酸化，生成600mg结晶，熔点192-204℃。经气相色谱-质谱仪测定，证明其是两个异构体(34∶64%)的混合物，熔点192-204℃。
实施例53-(4-甲氧基苄基氨基甲基)-1-甲基-4-苯基哌啶，盐酸盐(24)将3.4g(10mmol)的化合物(21)与1.37g的对甲氧基苄胺混合，反应混合物回流2小时，用4N NaOH洗涤，乙醚提取。醚相经硫酸镁干燥，真空蒸发，残留油(2.1g)用草酸沉淀，得到2.2g结晶，熔点192-200℃。
3-(3-氟苄基氨基甲基)-1-甲基-4-(4-甲氧基苯基)哌啶，盐酸盐(25)将1.0g(4.3mmol)的3-氨基甲基-4-(4-甲氧基苯基)-1-甲基哌啶(26)溶解于30ml EtOH中，加入2g K2CO3和613mg(4.3mmol)3-氟苄基氯，反应混合物回流6小时，过滤，真空蒸发，再将乙醚加到油中，沉淀出碱。粗制品碱在硅胶柱上层析，用CH2Cl2∶MeOH∶DEA作洗脱剂。油经浓盐酸酸化，得到72mg硬玻璃，熔点240℃。
3-(4-氟苄基氨基甲基)-1-甲基-4-(4-甲氧基苯基)哌啶，盐酸盐(27)将1.5g(6.4mmol)的化合物(26)溶解于50ml EtOH中，一起加入2g K2CO3和925mg(6.5mmol)4-氟苄基氯，反应混合物回流6小时后过滤，真空蒸发，再加醚沉淀出碱。粗制品碱在硅胶柱上层析，用CH2Cl2，MeOH和DEA作洗脱剂。由经过酸化的醚-丙酮溶液沉淀出产物，得到260mg产物，熔点265-266℃。
3-(2-氟苄基氨基甲基)-1-甲基-4-(4-甲氧基苯基)哌啶，盐酸酸(28)将1.0g(4.3mmol)的化合物(26)溶解于30ml EtOH中，加入2gK2CO3和613mg(4.3mmol)2-氟苄基氯，反应混合物回流6小时后过滤，真空蒸发，加醚得到略带结晶的化合物，醚相先后用酸和碱洗涤，蒸发至干，溶解于丙酮中，用浓盐酸酸化。该盐酸盐在硅胶柱上层析，用CH2Cl2∶MeOH∶DEA作洗脱剂，得到110mg盐酸盐，熔点251℃。
(+-)3-(4-甲氧基苯基氨基甲基)-1-甲基-4-苯基哌啶，盐酸盐(29)
将5g(14.5mmol)的3-苯磺酰氧基甲基)-1-甲基-4-苯基哌啶(30)溶解于50ml吡啶中，加入1.8g(15mmol)对甲氧基苯胺，反应混合物回流8小时，真空除去吡啶，残留油用4N NaOH洗涤，并用乙醚提取，经硫酸镁干燥，蒸发至干，得到1.7g油。将该油在硅胶柱上层析，用CH2Cl2∶MeOH)(9/1)作洗脱剂，结晶出化合物的盐酸盐190mg。
1H-NMR1.6-2.2(m，6H);2.4(s，3H);2.6-3.2(m，4H);3.7(s，3H);6.2-6.6(q，4H);7.2(s，5H)。
(+-)反式-1-戊基-4-苯基-3-(1，2，3，4-四氢-5-萘基氨基甲基)哌啶，盐酸盐(31)将4.3g(10.7mmol)的3-苯磺酰氧基甲基)-4-苯基-1-戊基哌啶(32)溶解于80ml甲苯-MBC(1∶1)中，加入0.86ml吡啶。反应混合物在80℃加热72小时后，真空蒸发反应混合物。将该油溶解于乙醚中，用4N NaOH洗涤。水相用乙醚提取，硫酸镁干燥，蒸发后得到5g黑色油，将其置于硅胶上层析，用CH2Cl2∶MeOH(19∶1)作洗脱剂。由经酸化过的丙酮-乙醚溶液沉淀出盐酸盐。产量34mg，熔点214-216℃。
(-)反式-3-(苄基氨基甲基-1-丁基-4-苯基哌啶，盐酸盐(33)将1.5g(3.9mmol)的(-)反式-3-(苯磺酰氧基甲基)-1-丁基-4-苯基哌啶(34)与苄胺(20ml)混合后，在85℃下加热24小时。反应混合物用4N NaOH洗涤，乙醚提取，醚相经硫酸镁干燥和真空蒸发。残留黄色油(1.3g)在硅胶上层析，用CH2Cl2/MeOH(9∶1)作洗脱剂。该二盐酸盐由MeOH/丙酮重结晶两次。熔点280℃以上。
实施例6(-)反式-1-丁基-3-(2-苯基乙氨基甲基)-4-苯基哌啶，盐酸盐(35)将1g(2.6mmol)的化合物(34)与15ml2-苯基乙胺混合后，在85℃加热25小时，醚相用硫酸镁干燥和真空蒸发，得到3g黄色油，经硅胶层析纯化，用CH2Cl2∶MeOH(9/1)作洗脱剂。1.1g油用浓盐酸酸化，由丙酮/乙醚沉淀出二盐酸盐，得到0.95g白色结晶，熔点220-220.8℃。
实施例7(-)反式-4-(4-氟苯基)-1-戊基-3-(4-三氟甲基苄氧基甲基)哌啶，盐酸盐(36)将(+)顺式3-苯磺酰氧基甲基-4-(4-氟苯基)-1-戊基哌啶(37)溶解于5g4-三氟甲基苄醇和5ml甲苯中，氮气下加入0.2g NaH(50%)，反应混合物在65℃加热18小时，用4N NaOH洗涤，并用醚提取。有机相用硫酸镁干燥和真空蒸发。1g黄色油经硅胶柱层析，用CH2Cl2∶MeOH(9/1)作洗脱剂，再进行层析，用乙酸乙酯洗作洗脱剂。0.47g油用浓盐酸酸化，沉淀出0.5g白色结晶，熔点134.6℃。
(+-)反式-3-(2-(4-甲氧基苯氧基)乙氧基甲基)-1-甲基-4-苯基哌啶，草酸盐(38)将8.5g(2.45mmol)的化合物(30)溶解于无水甲苯中，加入4.9g(2.9mmol)的2-(4-甲氧基苯氧基)乙醇和1g NaH，反应混合物在氮气下回流34小时。甲苯相用4N NaOH洗涤，用乙醚提取。有机相用硫酸镁干燥和真空蒸发。8.1g黄色油经硅胶柱层析，用CH2Cl2∶MeOH(9/1)作洗脱剂。
草酸盐是硬质玻璃，熔点35-57℃。
(+-)反式-3-(2-(4-甲氧基苯氧基)乙氧基甲基)-4-苯基哌啶，草酸盐(39)将作为游离碱的3.7g(1.04mmol)化合物(38)在氮气下溶解于无水甲苯中，并将2.23g(1.56mmol)的氯甲酸-1-氯乙酯缓慢滴入冰冷却的反应混合物中，回流5小时，加20ml MeOH后再回流1小时。真空蒸发，得到的棕色油用4N NaOH洗涤，并用CH2Cl2提取，经硫酸镁干燥和蒸发，生成3.6g油。该油经硅胶柱层析，用CH2Cl2/MeOH(9/1)作洗脱剂。由丙酮/乙醚沉淀出草酸盐，产量为3.1g，熔点138-140.8℃。
(+-)反式-3-(2-(4-甲氧基苯氧基)乙氧基甲基)-1-戊基-4-苯基哌啶，草酸盐(40)将2.15g(5mmol)的化合物(39)溶解于50ml EtOH，与过量的溴代戊烷一起加入4g K2CO3，反应混合物在60℃加热18小时，真空过滤和蒸发，油用4N的NaOH洗涤并用乙醚提取，醚相用活性炭处理并用硫酸镁干燥。蒸发后的残渣经硅胶层析，用CH2Cl2∶MeOH(9∶1)作洗脱剂。1.15g油经草酸处理，得到1.2g产物，熔点123-125℃。
实施例8(+-)反式-4-(4-二甲基氨基苯基)-3-(4-三氟甲基苯氧基甲基)哌啶，盐酸盐(41)按制备化合物(6)所述方法，由3g化合物(13)和1g氯甲酸-1-氯乙酯于50ml无水1，2-二氯乙烷中制取。得率62%，熔点195.5-199.6℃。
(+-)反式-4-(4-二甲基氨基苯基)-1-乙基-3-(4-三氟甲基苯氧基甲基)哌啶，盐酸盐(42)由0.35g化合物(41)和0.4g碘代乙烷于30ml无水乙醇中制取。在0.4g的K2CO3存在下，先在60℃加热8小时，后在室温下加热48小时，并按制备化合物(7)所述方法纯化，得率为38%的化合物(42)，熔点225.8-228.1℃。
(+-)反式-4-(4-二甲基氨基苯基)-1-丙基-3-(4-三氟甲基苯氧基甲基)哌啶，盐酸盐(43)按制备化合物(42)所述方法，由0.35g化合物(41)和0.2ml的1-碘丙烷于70℃乙醇中加热8小时制取。得率37%，熔点224.2-225.2℃。
实施例9(+-)反式-4-(4-二乙基氨基苯基)-1-(2-甲基丁基)-3-(4-三氟甲基苯氧基甲基)哌啶，盐酸盐(44)按制备化合物(11)所述方法，由4-(4-二乙基氨基苯基)-3-羟甲基-1-(2-甲基丁基)哌啶(45)和4-氟苯三氟化物制取。按上述方法，化合物(45)由N-(2-甲基丁基)酰胺丙二酸乙酯和4-二乙基氨基苯醛制取。得率为50%的化合物(46)，熔点250.7-250.9℃。
(+-)反式-4-(4-二乙基氨基苯基)-3-(4-三氟甲基苯氧基甲基)哌啶，盐酸盐(46)按制备化合物(41)所述方法，通过化合物(44)的去烷基化制取。得率23%，熔点220.5-227.6℃。
实施例103-苯磺酰氧基甲基-1-丁基-4-二甲基氨基苯基哌啶(47)按制备化合物(1)所述方法，由化合物(12)和苯磺酰氯制取。经HNMR鉴定和HPLC分析证明，粗制品的纯度达到80%以上。上述化合物通过将化合物(47)的DMF溶液加到适当的酚和NaH的DMF溶液中，可用于制备下述化合物。经HPLC证明，在室温下搅拌或加热至化合物(47)完全耗尽，然后将该混合物蒸发至干，按制备化合物(1)所述纯化方法，将产物进行分离纯化。
(+-)反式-1-丁基-4-(4-二甲基氨基苯基)-3-(5，6，7，8-四氢-2-萘氧基甲基)哌啶，盐酸盐(48)由1g化合物(47)和0.45g的5，6，7，8-四氢-2-萘酚经加热2小时制取，得率18%，熔点216.7-217.6℃。
(+-)反式-1-丁基-4-(4-二甲基氨基苯基)-3-(3-甲基苯氧基甲基)哌啶，盐酸盐(49)由1g化合物(47)和0.33g3-甲酚通过加热2.5小时制取。得率21%，熔点230.2-230.9℃。
(+-)反式-1-丁基-4-(4-二甲基氨基苯基)-3-(4-氟代苯氧基甲基)哌啶，盐酸盐(50)由1g化合物(47)和0.34g4-氟酚通过加热2小时制取。得率35%.熔点225.5℃(d)。
(+-)反式-1-丁基-3-(4-氯苯氧基甲基)-4-(4-二甲基氨基苯基)哌啶，盐酸盐(51)由1g化合物(47)和0.39g4-氯酚通过在室温下静置过液制取。得率34%，熔点211.1℃(d)。
(+-)反式-1-丁基-3-(3，4-二氯苯氧基甲基)-4-(4-二甲基氨基苯基)哌啶，盐酸盐(52)由1g化合物(47)和0.5g3，4-二氯酚通过在室温下静置过夜制取。得率15%，熔点234.2-234.6℃。
(+-)反式-1-丁基-3-(2-氰基苯氧基甲基)-4-(4-二甲基氨基苯基)哌啶，盐酸盐(53)由1g化合物(47)和0.36g2-氰基酚通过在室温下静置过夜制取。得率8%，熔点200-201℃。
(+-)反式-1-丁基-4-(4-二甲基氨基苯基)-3-(3-硝基苯氧基甲基)哌啶，盐酸盐(54)由1g化合物(47)和0.48g3-硝基酚通过在室温下静置过夜制取。得率3%熔点236-237℃。
(+-)反式-1-丁基-3-(3-氰基苯氧基甲基)-4-(4-二甲基氨基苯基)哌啶，盐酸盐(55)由1g化合物(47)和0.36g3-氰基酚通过在室温下静置24小时制取。得率12%，熔点237.2-238.8℃。
(+-)反式-1-丁基-4-(4-氰基苯氧基甲基)-4-(4-二甲基氨基苯基)哌啶，盐酸盐(56)由1g化合物(47)和0.36g4-氰基酚通过在室温下静置48小时制取。得率21%，熔点179-181℃。
(+-)反式-1-丁基-4-(4-二甲基氨基苯基)-3-(4-硝基苯氧基甲基)哌啶，盐酸盐(57)由1g化合物(47)和0.48g4-硝基酚在室温下静置过夜。得率3%，熔点215.5℃。该化合物含有少许1-丁基-3-氯甲基-4-(4-二甲基氨基苯基)哌啶，盐酸盐。
实施例11(-)反式-3-(苄氧基甲基)-4-(4-氟苯基)-1-戊基哌啶，盐酸盐(58)将1g(0.0024mol)的(+)顺式-3-(苯磺酰氧基甲基)-4-(4-氟苯基)-1-戊基哌啶(59)于10ml苄醇中搅拌，在氮气下加入0.2g(0.004mol)NaH，反应混合物在65℃加热16小时。
真空除去残留苄醇，将油在硅胶柱上层析，用CH2Cl2/MeOH(9∶1)作洗脱剂。0.65g黄色油用浓盐酸酸化，由乙酸乙酯重结晶盐酸盐。熔点138-139℃(-)反式-4-(4-氟苯基)-1-戊基-3-(3-三氟甲基苄氧基甲基)哌啶，盐酸盐(60)该化合物的制备方法与化合物(58)类似，得到230mg产物草酸盐，熔点80-80.2℃。
(-)反式-4-(4-氟苯基)-1-戊基-3-(2-三氟甲基苄氧基甲基)哌啶，盐酸盐(61)该化合物的制备方法与化合物(58)类似，得到200mg产物盐酸盐，熔点;56.7-57℃。
实施例12
(+)-反式-1-丁基-4-(4-二甲基氨基苯基)-3-(4-三氟甲基苯氧基甲基)哌啶(-)-二对甲苯酰酒石酸盐(62)将50g(±)-反式-1-丁基-3-羟甲基-4-(4-二甲基氨基苯基)哌啶溶解于200ml无水二甲基甲酰胺，再将23.3g叔丁醇钾加到该溶液中，混合物在室温下搅拌15分钟，加入26.4ml4-氟苯三氟化物，搅拌1小时，加入300ml水，用600ml甲苯提取3次，再用200ml水提取甲苯提取液，经碳酸钾干燥和减压蒸发，得到75.8g黄色油。将该油溶解于50℃的丙酮(400ml)中，加入70.6g(-)-对二甲苯酰酒石酸，溶液在冰浴中搅拌1小时冷却，滤出沉淀物，用丙酮洗涤、干燥。产量68.2g，熔点118-120℃(-)反式-1-丁基-4-(4-二甲基氨基苯基)-3-(4-三氟甲基苯氧基甲基)哌啶(+)-二对甲苯酰酒石酸(63)由化合物(62)得到的过滤物经蒸发后溶解于450ml二氯甲烷中，用饱和碳酸钠溶液提取，二氯甲烷相用300ml水提取，经硫酸镁干燥和减压蒸发，得到44.2g。将残渣溶解于50℃的350ml丙酮中，加入39.3g(+)-对二甲苯酰酒石酸，搅拌过夜，在冰水中冷却，滤出过滤物，用丙酮洗涤，干燥。得到61.4g产物，熔点118-140℃。
(±)-反式-1-丁基-4-(4-二甲基氨基苯基)-3-(4-三氟甲基苯氧基甲基)哌啶二盐酸盐(11)按上述方法，由(±)-反式-1-丁基-3-羟甲基-4-(4-二甲基氨基苯基)哌啶和4-氟苯三氟化物于二甲基甲酰胺中和叔丁醇钾制备哌啶碱。加入2.2当量的浓盐酸，从丙酮溶液中沉淀出二盐酸盐，减压蒸发滤液，再将残渣分散在丙酮中，得到90%所述产物的二盐酸盐，熔点211-215℃。
(+)-反式-1-丁基-4-(4-二甲基氨基苯基)-3-(4-三氟甲基苯氧基甲基)哌啶二盐酸盐(64)
由68g(-)-对二甲苯酰酒石酸盐(62)通过用饱和碳酸钠提取500ml二氯甲烷悬浮液得到哌啶碱。将碳酸钠加至pH9.45，分离二氯甲烷相，用200ml水洗涤，硫酸镁干燥，减压蒸发。由400ml丙酮溶液，加入14.2ml浓盐酸，沉淀出二盐酸盐，得到34.9g产物。该产物经140ml丙酮和40ml甲醇重结晶，得到21.3g产物，熔点215-216℃，[α]20D＝+68.62℃。
(-)-反式-1-丁基-4-(4-二甲基氨基苯基)-3-(4-三氟甲基苯氧基甲基)哌啶二盐酸盐(65)按上述(+)-异构体和分离二盐酸盐的方法，由61.4g(+)-对二甲苯酰盐(63)得到哌啶碱。产量29.7g。该产物经120ml丙酮和38ml甲醇混合物重结晶，得到29.1g产物，熔点215-215.8℃，[α]20D＝-68.66℃。
实施例13按制备化合物(42)所述方法，由化合物(41)和烷基囟在K2CO3存在下于无水乙醇溶液中回流，制备下述化合物。按制备化合物(7)方法进行漂洗。
(+-)-反式-1-环丙基甲基-4-(4-二甲基氨基苯基)-3-(4-三氟甲基苯氧基甲基)哌啶，盐酸盐(66)。
由1g化合物(41)、1.17g溴代环丙基甲烷和1g K2CO3经回流11小时，得到59%的化合物(66)，，熔点211.3-212.5℃。
(+-)-反式-1-烯丙基-4-(4-二甲基氨基苯基)-3-(4-三氟甲基苯氧基甲基)哌啶，盐酸盐(67)。
由1g化合物(41)、0.35g溴代烯丙烷和1g K2CO3经4小时加热至50℃，得到35%的化合物(67)，熔点211.0-212.8℃。
(+-)反式-1-环戊基-4-(4-二甲基氨基苯基)-3-(4-三氟甲基苯氧基甲基)哌啶，盐酸盐(68)。
由1.5g化合物(41)，0.80g溴代环戊烷和1g K2CO3经回流21小时制取，粗制品在硅胶柱上纯化，得到11%的化合物(68)，熔点205.8-206.2℃。
(+-)-反式-4-(4-二甲基氨基苯基)-1-(3-甲基丁基)-3-(4-三氟甲基苯氧基甲基)哌啶，盐酸盐(69)由0.5g化合物(41)，0.4g3-甲基-1-溴代丁烷和0.5g K2CO3经回流8小时制取，产物在硅胶上纯化，得到51%的化合物(69)，熔点223.9-225.1℃。
(+-)-反式-1-乙酰基-4-(4-二甲基氨基苯基)-3-(4-三氟甲基苯氧基甲基)哌啶，盐酸盐(70)将0.5g化合物(41)与0.5ml乙酰氯、0.5ml 2-溴丙烷和0.5g K2CO3混合，加热至70℃，保持4天，用硅胶柱纯化，得到0.08g化合物(70)，经1H，13C NMR和质谱仪鉴定，熔点188.4-190.0℃。
(+-)-反式-4-(4-二甲基氨基苯基)-1-异丙基-3-(4-三氟甲基苯氧基甲基)哌啶，盐酸盐(71)由化合物(70)的粗制混合物中分离得到0.32g的化合物(71)，熔点227.0-229.0℃。
(+-)-反式-4-(4-二甲基氨基苯基)-1-(2-丙炔基)-3-(4-三氟甲基苯氧基甲基)哌啶，盐酸盐(72)由0.5g化合物(41)，0.31g2-溴代-1-丙块和0.5g K2CO3回流2天制取，经硅胶柱纯化，得到20%的化合物(72)，熔点198.0-199.2℃。
实施例14按制备化合物(47)和(48)所述方法制备下述化合物(+-)反式-1-丁基-4-(4-二甲基氨基苯基)-3-(4-甲基苯氧基甲基)哌啶，盐酸盐(73)由1g化合物(47)和0.33g4-甲基酚经室温下静置过夜制取，得到21%的化合物(73)，熔点216.0-218℃。
(+-)-反式-1-丁基-4-(4-二甲基氨基苯基)-3-(2-甲基苯氧基甲基)哌啶，盐酸盐(74)由1g化合物(47)和0.33g2-甲基酚经室温下静置过夜，用CH2Cl2/CH3OH(9/1)和戊烷/三乙胺(15/1)作洗脱剂，在硅胶柱上进行纯化，得到21%的化合物(74)，熔点130-131℃。
(+-)-反式-1-丁基-4-(4-二甲基氨基苯基)-3-(4-三氟甲氧基苯氧基甲基)哌啶，盐酸盐(75)由1g化合物(47)和0.54g4-三氟甲氧基酚经室温下静置过夜制取，硅胶纯化后得到0.1g的化合物(75)，熔点171-185℃。
实施例15(+-)-反式-4-(4-氨基苯基)-1-丁基-3-(4-三氟甲基苯氧基甲基)哌啶，盐酸盐(76)按O.Mitsunobu所述方法(Synthesis，1981，1)，7.4g(+-)-反式-4-(4-氨基苯基)-1-丁基-3-羟甲基哌啶(77)，1.49g4-三氟甲基酚，2.4g三苯膦和1.6g偶氮二羧酸二乙酯于无水THF中反应，在室温下反应3天后，蒸发溶剂，残渣用4M OH/乙醚提取，经过蒸发的干醚相在硅胶上纯化(洗脱剂CH2Cl2/CH3OH，9∶1)，得到59%的化合物(76)，熔点189-191℃。
(+-)顺式-1-丁基-4-(4-硝基苯基)-3-(4-三氟甲基苯氧基甲基)哌啶，盐酸盐(78)。
类似化合物(76)的制备方法，由12.6g(+-)-顺式-1-丁基-3-羟甲基-4-硝基苯基哌啶制取，经1H和13C NMR鉴定得到33%硬玻璃的化合物(78)。
(+-)-反式-1-丁基-4-(4-甲基氨基苯基)-3-(4-三氟甲基苯氧基甲基)哌啶，盐酸盐(79)将1g化合物(76)溶解于10ml甲酸乙酯，回流1小时后，将1M NaOH加至pH5，加热至50℃过夜，然后蒸发至干，残渣分配在CH2Cl2/OH之间，干燥有机层，蒸发至干，由丙酮/乙醚沉淀出盐酸盐，得到45%的化合物(79)，熔点165-170℃。
(+-)-反式-1-丁基-4-(4-N-乙基-N-甲基氨基苯基)-3-(4-三氟甲基苯氧基甲基)哌啶，盐酸盐(80)将2.7g化合物(79)溶解于50ml二噁烷中，在14℃下加入0.71g NaBH4和1.12g CH3COOH，回流8小时，蒸发溶剂，残渣用洗脱剂CH2Cl2/CH3OH(9/1)经硅胶柱纯化，分离得到0.22g化合物(80)，熔点236-237℃。除了化合物(80)外，还分离得到以下两种化合物(+-)-反式-1-丁基-4-(4-乙氨基苯基)-3-(4-三氟甲基苯氧基甲基)哌啶，盐酸盐(81)，产量0.11g，熔点130-135℃(分解)。
(+-)-反式-1-丁基-4-(4-甲基氨基苯基)-3-(4-三氟甲基苯氧基甲基)哌啶，盐酸盐(82)，产量0.45g熔点180℃(分解)。
(+-)-反式-4-(4-乙酰氨基苯基)-1-丁基-3-(4-三氟甲基苯氧基甲基)哌啶，盐酸盐(83)将0.5g化合物(76)溶解于30ml甲苯中，加入176μl乙酰氯和0.5ml三乙胺，室温下搅拌3小时，加入4M NaOH，混合物用2x甲苯提取，有机相合并后蒸发，由丙酮/乙醚沉淀出残渣盐酸盐，产量0.52g的化合物(83)，熔点212-214℃。
(+-)-反式-1-丁基-4-(4-琥珀酰亚胺基苯基)-3-(4-三氟甲基苯氧基甲基)哌啶，盐酸盐(84)将0.6g的化合物(76)和0.15g琥珀酐混合于甲苯中，溶剂蒸发后加热到160℃，保持2小时，冷却至室温，加入无水乙醇，再加热回流至完全溶解，蒸发后得到黄色油，经硅胶纯化3次，沉淀盐酸盐后得到50%的化合物(84)，熔点151.5-152℃。
(+-)-反式-1-丁基-4-(4-甲磺酰基酰氨苯基)-3-(4-三氟甲基苯氧基甲基)哌啶，盐酸盐(85)将0.5g的化合物(76)溶解于30ml甲苯中，与0.3g甲磺酰氯和0.5ml三乙胺一起在室温下搅拌过夜，用OH-/乙醚/甲苯提取，收集有机相，经硫酸镁干燥，蒸发，硅胶纯化，得到27%的化合物(85)，熔点130-135℃(分解)。
1-丁基-4-(4-吗啉代苯基)-3-(4-三氟甲基苯氧基甲基)哌啶，盐酸盐(86)将0.7g化合物(76)、0.2ml二(2，2-二氯乙基)乙醚客1gK2CO3溶解于无水乙醇中，加入结晶I2和KI，混合物回流一星期，分布于OH和乙醚之间后进行蒸发，蒸发有机相得到黄色油，硅胶纯化，分离得到0.3g的化合物(86)，熔点105℃(分解)。
1-丁基-4-(4-N′-乙脲基苯基)-3-(4-三氟甲基苯氧基甲基)哌啶，盐酸盐(87)将0.46g化合物(76)熔解于30ml甲苯中，加入250μl异氰酸乙酯，室温下搅拌2天，蒸发至干，用4M NaOH/乙醚提取，合并醚相，干燥，蒸发，沉淀出盐酸盐残渣，得到96%的化合物(87)，熔点197.0-198.4℃。
(+-)-反式-4-(4-二甲基氨基苯基)-1-甲基-3-(4-三氟甲基苯氧基甲基)哌啶，盐酸盐(88)在0℃下，将1g化合物(41)和0.56ml甲酸混合于无水乙醇中，加入甲醛(0.25g，35%溶液)，混合物在室温下搅拌过夜，加热至80℃，保持7小时，再加0.23ml甲酸，加热至80℃，保持20小时，蒸发混合物，残渣用4M NaOH/乙醚提取，将醚层蒸发后，残渣经硅胶纯化，由丙酮/乙醚沉淀出盐酸盐，得率33%，熔点238-239，6℃。
实施例16(-)反式-4-(4-氟苯基)-1-戊基-3-(2-三氟甲基苄氧基甲基)哌啶，盐酸盐(89)按制备化合物(36)所述方法，将1g化合物(37)与1g2-三氟甲基苄醇反应，得率8%的化合物(89)，熔点87-88℃。
(-)反式3-苄氧基甲基-4-(4-氟苯基)-1-戊基哌啶，盐酸盐(90)将1g化合物(37)与1.5g苄醇和0.2g NaH反应，加热至70℃过夜，并按制备化合物(36)方法(漂洗)，得到0.5g的化合物(90)，熔点142.8-143.1℃。
(-)反式1-丁基-3-(4-甲氧基苄氨基甲基)-4-苯基哌啶，盐酸盐(91)将2g化合物(-)反式(21)与0.66ml4-甲氧基苄胺反应，在90℃下加热1小时，粗制品经硅胶纯化，用乙酸乙酯/三乙胺(10/1)作为洗脱剂，得到0.5g的化合物(91)，熔点260-262℃。
(+-)顺式1-丁基-3-(4-甲氧基苄氨基甲基)-4-苯基哌啶，盐酸盐(92)将0.3g化合物(+-)顺式(21)与0.1ml4-甲氧基苄胺一起在70℃加热6小时，按制备化合物(91)所述方法，在硅胶柱上纯化，得到0.025g的化合物(92)。
实施例17(+-)反式4-(4-三氟甲基)-3-羟甲基-1-戊基哌啶(93)231mmol反式4-三氟甲基肉桂酸通过在三氯甲烷中与577mmol亚硫酰氯一起回流转化为4-三氟甲基肉桂酰氯，然后蒸发溶剂，再将肉桂酰氯的二氯甲烷(100ml)溶液在回流下缓慢地加到231mmol1-戊胺和138mmol碳酸钾的二氯甲烷(250ml)悬浮液中，60分钟后，再加231mmol1-戊胺，回流持续60分钟，反应混合物在室温下放置过夜，加入500ml二氯甲烷，用水、含水酸和碱洗涤，蒸去甲苯，得到48g4-三氯甲基肉桂酰基-N-戊酰胺，熔点114.5-114.8℃。
105mmol4-三氟甲基肉桂酰基-N-戊酰胺，116mmol丙二酸二乙酯和285mmol乙醇钠在1∶1的甲苯/二甘醇二甲醚混合物中回流7小时，冷却，用稀盐酸和水洗涤。在2乇下蒸发，得到暗红色油，经硅胶柱层析纯化，得到23g4-(4-三氟甲基苯基)-3-乙氧羰基-1-戊哌啶-2，6-二酮红色油。在保持10℃温度条件下，将57mmol4-(4-三氟甲基苯基)-3-乙氧羰基-1-戊哌啶-2，6-二酮的THF(100ml)溶液缓慢地搅拌加入到260mmol LiAlH4的THF(100ml悬浮液中，先后加水和500ml4N HCl破坏过量的氢化物，蒸除THF，用二氯甲烷提取水相，并用4N NaOH洗涤有机相，干燥，蒸发，经硅胶柱层析得到纯化合物，再经EtOAc结晶，得到化合物(93)，产量3，7g，熔点112-115℃。
(+-)反式4-(3-三氟甲基)-3-羟甲基-1-戊基哌啶(94)按上述制备4-异构体所述相同方法，由3-三氟甲基肉桂酸制备本化合物(94)，产量2.9g，熔点125-126℃。
实施例18(+-)反式4-(4-溴代苯基)-3-(乙氧羰基)-1-戊基-2，6-哌啶二酮(95)基本上按美国专利4902801所述方法制备本化合物。在保持10℃以下温度的条件下，将540mmol 4-溴苯醛的EtOAc(500ml)溶液缓慢地搅拌到1351mmol乙醇钠的EtOAc(500ml)悬浮液中，搅拌持续1小时，而温度可以升至室温，缓慢加入648mmol N-戊基-酰胺丙二酸乙酯的EtOAc(250ml)溶液，持续3天搅拌，加入360ml的25%乙酸水溶液，用盐水洗涤有机相后蒸发，再由500ml甲苯蒸发，得到的产物经1400ml的80%EtOH水溶液结晶，得到150mg化合物(95)，熔点61-65℃。
(+-)反式4-(4-溴苯基)-3-(羟甲基)-1-戊基哌啶(96)在搅拌和保持-20℃温度条件下，将244mmol(+-)反式4-(4-溴苯基)-3-(乙氧羰基)-1-戊基-2，6-哌啶二酮的无水THF(500ml)溶液滴加到448mmol LiAlH4的500mlTHF悬浮液中，在-20℃下持续搅拌1小时，然后在室温下过液，先后加水和350ml 6N HCl，破坏残留的氢化物。分离液相，水相由4X250ml二氯甲烷提取，合并有机相后蒸发，通过甲苯再蒸发干燥，用乙醚研制。通过分布在二氯甲烷和2N NaOH之间，使产物不含盐酸盐，经EtOAc重结晶，得到35g化合物(96)，熔点128-130℃。
基本上按上述方法制备下列化合物。在加到LiAlH4悬浮液中时，冷却至-20℃，并且祗使用溴化物，其他二酮在10℃下还原，没有二酮结晶，而是将蒸发得到的油溶解于甲苯中，用K2CO3干燥，无需进一步纯即可还原。
(+-)反式4-(3-溴苯基)-3-羟甲基-1-丁基哌啶(97)由50g 3-溴苯醛制取25g化合物(97)。
(+-)反式4-(2-溴苯基)-3-羟甲基-1-戊基哌啶(98)由15g 2-溴苯醛制取7.36g化合物(98)，熔点119-120℃。
(+-)反式4-(2-三氟甲基苯基)-3-羟甲基-1-戊基哌啶(99)由20g 2-三氟甲基苯醛制取14.29g化合物(99)，熔点109.5-110℃。
(+-)反式4-(2-氯苯基)-3-羟甲基-1-戊基哌啶(100)由10g 2-氯苯醛制取8.89g化合物(100)，熔点101-102℃。
(+-)反式4-(4-氯苯基)-3-羟甲基-1-戊基哌啶(101)由10g 4-氯苯醛制取5.48g化合物(101)，熔点;125-128℃。
实施例19(+-)反式4-(4-溴苯基)-3-(4-三氟甲基苯氧基甲基)-1-戊基哌啶，盐酸盐(102)将73.5mmol化合物(96)和147mmol 4-三氟甲基氟苯溶解于250ml无水DMF中，倒入81mmol叔丁醇钾中，剧烈搅拌，同时在冰水浴中冷却，在室温下持续搅拌30分钟，然后将溶液倒入1000ml冰水和750ml乙醚的混合物中，加入盐水，分离液相。水相用3×150ml乙醚分次提取。将醚相合并，继续用水洗涤，干燥和蒸发。通过丙酮/乙醚进行沉淀，分离得到盐酸盐产物，即31g化合物(102)，熔点135-137℃。
基本上按相同方法，制备下述化合物。
(+-)反式4-(3-溴苯基)-3-(4-三氟甲基苯氧基甲基)-1-丁基哌啶，盐酸盐(103)由59mmol化合物(97)制取，反应时间40分钟，用乙醚研制，得到26.3g化合物(103)，熔点111-113℃。
(+-)反式4-(2-溴苯基)-3-(4-三氟甲基苯氧基甲基)-1-戊基哌啶，盐酸盐(104)由20.6mmol化合物(98)制取，反应时间60分钟，用乙醚研制，得到7.5g化合物(104)，熔点147.5-148.5℃。
(+-)反式4-(2-三氟甲基苯基)-3-(4-三氟甲基苯氧基甲基)-1-戊基哌啶，盐酸盐(105)由15mmol化合物(99)制取，反应时间40分钟，结晶失败，在120℃和0.5乇条件下，经由EtOAc蒸发得到硬玻璃，即2.2g化合物(105)，熔点135-138℃。
实施例20(+-)反式4-(4-氰基苯基)-3-(4-三氟甲基苯氧基甲基)-1-戊基哌啶，盐酸盐(107)19.2mmol化合物(102)的二氯甲烷(100ml)溶液用2×20ml 2N NaOH、20ml盐水洗涤后蒸发，再用50ml DMF蒸发，将产物溶解在20ml DMF中，加入40mmol CuCN(I)，悬浮液回流8小时，用CaCl2防护管防湿。将生成的混合物溶解在80ml 30%(V/V)乙二胺和100ml乙醚中，搅拌1小时，分离液相。醚相用2×40ml 10% NaCN溶液和2×40ml水提取，干燥，蒸发，用EtOAc在硅胶上进行柱层析，得到5.3g棕色油产物，该产物的3.1g盐酸盐由丙酮/乙醚沉淀得到，即2.88g化合物(107)，熔点110-115℃。
(+-)反式4-(4-羧基苯基)-3-(4-三氟甲基苯氧基甲基)-1-戊基哌啶，盐酸盐(108)5.1mmol化合物(107)在25ml EtOH和15ml 2N NaOH的混合物中回流水解12小时，蒸去乙醇，加入稀盐酸使溶液中和，加入盐水，将产物提取到二氯甲烷中，用水洗涤，蒸发，通过丙酮的缓慢蒸发，使产物结晶为盐酸盐，得到1.4g化合物(108)，熔点250℃(分解)。
(+-)反式4-(4-氨基甲酰基苯基)-3-(4-三氟甲基苯氧基甲基)-1-戊基哌啶，盐酸盐(109)1.9mmol化合物(107)悬浮在10ml 2N NaOH和10% H2O2中，回流3小时，在室温下放置3天，溶液进行酸化，以避免发泡，蒸发，分配在2N NaOH和乙醚之间，醚相用水洗涤，干燥，蒸发至形成黄色粉末，经1∶1 EtOAc/己烷重结晶，得到170mg化合物(109)，熔点167.5-168.5℃。
实施例21(+-)反式4-(4-乙基氨基甲酰基苯基)-3-(4-三氟甲基苯氧基甲基)-1-戊基哌啶，盐酸盐(110)2mmol化合物(108)在5ml三氯甲烷和3.7ml亚硫酰氯的混合物中回流80分钟，蒸发，再由三氯甲烷蒸发3次后溶解于10ml无水二氯甲烷中，在冰水浴中冷却。剧烈搅拌下，加入50mmol乙胺的10ml 4N NaOH溶液，在室温下搅拌混合物1小时。分离三氯甲烷相，用碱和水洗涤，干燥，蒸发，通过丙酮/乙醚沉淀盐酸盐，分离得到产物，即760mg化合物(110)，熔点211-214℃。
(+-)反式4-(4-苯乙基氨基甲酰基苯基)-3-(4-三氟甲基苯氧基甲基)-1-戊基哌啶，盐酸盐(111)1mmol化合物(108)在5ml三氯甲烷和2ml亚硫酰氯的混合物中回流80分钟，蒸发后再用二氯甲烷蒸发3次，然后溶解于10ml无水二氯甲烷中，搅拌滴加2.5mmol苯乙胺，搅拌溶液30分钟，用水洗涤二氯甲烷溶液，干燥，蒸发，得到的产物用丙酮/乙醚沉淀，得到400mg化合物(111)，熔点192-195℃。
(+-)反式4-(4-(N-(2-羟基-2-苯乙基)氨基甲酰基)-苯基)-3-(4-三氟甲基苯氧基甲基)-1-戊基哌啶，盐酸盐(112)1mmol化合物(108)在5ml三氯甲烷和2ml亚硫酰氯的混合物中回流，并溶解于10ml无水二氯甲烷中，搅拌滴加2.5mmol 2-羟基-2-苯基乙胺，搅拌溶液30分钟，用水洗涤二氯甲烷溶液，干燥，蒸发，产物经丙酮/乙醚沉淀，得到350mg化合物(112)，熔点179-181℃。
实施例22(+-)反式4-(4-羟甲基苯基)-3-(4-三氟甲基苯氧基甲基)-1-戊基哌啶，草酸盐(113)在搅拌和0℃下，将化合物(108)滴加到1，23mmol LiAIH4的10ml二甘醇二甲醚悬浮液中，持续搅拌1小时，再加1，23mmol LiAIH4，在室温下持续搅拌2小时。加水破坏过量氢化物，温度可提高到50℃，过滤溶液。沉淀物用乙醚提取，合并滤液和提取液后蒸发，经用MeOH/二氯甲烷(1∶9)和硅胶柱层析，分离得到产物硬玻璃草酸盐，即290mg化合物(113)，熔点68-70℃。
(+-)反式4-(4-氨甲基苯基)-3-(4-三氟甲基苯氧基甲基)-1-戊基哌啶，盐酸盐(114)将3.2mmol化合物(107)分配在10ml二氯甲烷和10ml 2N NaOH之间，并将10ml甲苯加到二氯甲烷相中，蒸发后该产品再由25ml甲苯蒸发，然后溶解于10ml无水乙醚中。将该溶液滴加到3.2mmol LiAIH4的10ml乙醚悬浮中，混合物回流10分钟，在室温下再搅拌30分钟，加入10ml 4N NaOH溶液，分离醚相，水相用2×10ml乙醚提取。将胶状醚溶液合并，用硫酸镁干燥，搅拌提取。用硫酸镁柱过滤，并用乙醚提取硫酸镁。将提取液合并，蒸发滤液，并通过丙酮分离得到盐酸盐。然后将该化合物溶解于水中，用EtOAc洗涤，碱化并提取到乙醚中，干燥，蒸发，然后通过丙酮蒸发，分离得到硬玻璃盐酸盐产物，即1，2g化合物(114)，熔点140-160℃。
实施例23(+-)反式4-(5-N-甲基二氢吲哚基)-3-羟甲基-1-戊基哌啶(115)在保持10℃以下、30分钟内和搅拌条件下，将186mmol N-甲基二氢吲哚基-5-卡巴醛的EtOAc(300ml)溶液缓慢加到465mmol乙醇钠的EtOAc(300ml)悬浮液中，连续搅拌1小时，而温度可升至室温，缓慢加入204mmol N-戊基酰氨基丙二酸乙酯的EtOAc(100ml)溶液，连续搅拌过夜。加入123ml的25%乙酸水溶液，有机相用盐水洗涤，蒸发，残渣溶解于300ml甲苯中，用K2CO3搅拌干燥1小时，过滤，干燥，得到60g油，将其溶解于100ml THF中。
将该溶液缓慢地加到经过搅拌的271mmol LiAIH4的THF(200ml)和甲苯(150ml)悬浮液中，温度保持在10℃以下。在室温下连续搅拌过夜，然后用冰水浴保持温度在20℃以下，先后加水和500ml 6N盐酸，破坏残留的氢化物。分离液相，水相用8×300ml二氯甲烷提取，将120g固体NaOH缓慢加到水相中，用hyflo过滤沉淀物，用乙醚两次提取沉淀物，然后与滤液合并，用水洗涤，干燥，蒸发，得到的油用50ml EtOAc研制过夜，过滤沉淀物，再用冰冷却的EtOAc洗涤至几乎无色，得到8.3g化合物(115)，熔点97-99.5℃。
(+-)反式4-(5-N-甲基二氢吲哚基)-3-(4-三氟甲基苯氧基甲基)-1-戊基哌啶，盐酸盐(116)
本发明化合物按实施例19的方法，由15.8mmol的化合物(115)制取，反应时间45分钟，得到8g化合物(116)，熔点70-75℃(分解)。
权利要求
1.具有通式Ⅰ的哌啶化合物或其与药物上可接受的酸结合形成的盐
式中R3是3，4-亚甲基二氧苯基，苯基，萘基，或含有1或2个N、O或S原子的饱和、部份饱和或由1或多个囟原子任意取代的芳香基的5或6元杂环基，氨基，C1-6烷基单或双取代的氨基，C1-6烷氧基，氰基，一或多囟化的C1-6烷基，C2-6烯基，C1-6烷基，C3-5亚烷基，三氟甲氧基，羟基，羟基C1-4烷基，或三氟甲基；n表示0至4；R′是氢，直链或支链C1-8烷基，C1-8烷氧基-C1-8烷基，C3-8环烷基，C2-6烯基，C4-8环烷基烷基，乙酰基或C2-6炔基；X是1或多个氨基，NO2，C1-6烷基单或双取代的氨基，C1-8烷酰氨基，羧基，C1-6烷基单或双取代的脲基，氨基取代的C1-6烷基，该氨基还可任意被C1-6烷基、未被取代的氨基甲酰基或任意被苯基和/或羟基取代的C1-6烷基取代，N单或双取代的氨基甲酰基，未取代的氨磺酰基，C1-6烷基N-取代的氨磺酰基，C1-6烷基S-取代的氨磺酰基，C1-6烷基N-和S-取代的氨磺酰基，或含1或2个N、O或S-原子的饱和、部份饱和或芳香基的5或6元杂环基，当Y是NR和/或n表示1至4、X为囟原子、C1-6烷基、C2-6烯基、C3-8环烷基、C4-8环烷基烷基、C1-6烷氧基、氰基、一或多囟化的C1-6烷基、羟基或氢时，该杂环基能与环稠合；Y是O，S或NR，其中R是氢或C1-5烷基。
2.制备权利要求1的化合物的方法，其特征在于a)式Ⅱ的化合物与通式R1-Z(其中Z是离去基团，例如囟原子或磺酸盐，R1的定义同上)的化合物反应，式Ⅱ如下
式中X，Y，n和R3的定义同上;或b)式Ⅲ的化合物与通式R3(CH2)nYH(其中n，Y和R3的定义同上)的化合物反应，式Ⅲ如下
式中X和R1的定义同上，Z是离去基团，例如囟原子或磺酸盐;或c)式Ⅳ的化合物在二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺中与由NaH或醇盐活化的芳族氟化物反应，式Ⅳ如下
式中Y是0或NR;X，R和R′的定义同上。
全文摘要
新的具有式I的哌啶化合物或其与药物上可接受的酸结合形成的盐，式I如下
文档编号C07D211/24GK1058207SQ9110495
公开日1992年1月29日 申请日期1991年7月18日 优先权日1990年7月18日
发明者P·雅各布森, A·坎斯特鲁普, J·M·伦贝克 申请人:诺沃-诺迪斯克有限公司
技术领域：
本发明涉及具有治疗活性的哌啶化合物及其制备方法和含有该化合物的药物组合物。该新化合物可用于治疗缺氧、外损伤、局部缺血、偏头痛和癫痫等疾病。
众所周知，在脑无控制的活动亢进后，例如在惊厥、偏头痛、缺氧和局部缺血后，可以看到钙在脑细胞中的积累(钙过载)。基于钙在细胞中的浓度对调节细胞功能具有极其重要的作用，所以细胞中钙的浓度高至无法控制时，将会导致或间接引起种种症状，而且还可能引起与上述疾病相联系的并发病变。
因此，对脑细胞具有选择性的钙过载阻断剂可用于治疗缺氧、外损伤、局部缺血、偏头痛和癫痫等疾病。
已知的钙拮抗剂，例如硝苯吡啶、异搏定和硫氮草酮，对周围性钙的摄取，例如在血管和心脏中，具有活性作用，但对脑细胞中钙的过载活性极低。
因此，本发明的目的在于提供对脑细胞中钙过载具有活性的新的化合物。
本发明新的化合物是具有通式Ⅰ的哌啶化合物或其与药物上可接受的酸相结合的盐
式中R3是3，4-亚甲基二氧苯基，苯基，萘基，或含有1或2个N、0或S原子的饱和、部份饱和或由1或多个囟原子任意取代的芳香基的5或6元杂环基，氨基，C1-6烷基单或双取代的氨基，C1-6烷氧基，氰基，一或多囟化的C1-6烷基，C2-6烯基，C1-6烷基，C3-5亚烷基，三氟甲氧基，羟基，羟基C1-4烷基，或三氟甲基;
n表示0至4;
R′是氢，直链或支链C1-8烷基，C1-8烷氧基-C1-8烷基，C3-8环烷基，C2-6烯基，C4-8环烷基烷基，乙酰基或C2-6炔基;
X是1或多个氨基，NO2，C1-6烷基单或双取代的氨基，C1-8烷酰氨基，羧基，C1-6烷基单或双取代的脲基，氨基取代的C1-6烷基，该氨基还可任意被C1-6烷基、未被取代的氨基甲酰基或任意被苯基和/或羟基取代的C1-6烷基取代，N单或双取代的氨基甲酰基，未取代的氨磺酰基，C1-6烷基N-取代的氨磺酰基，C1-6烷基S-取代的氨磺酰基，C1-6烷基N-和S-取代的氨磺酰基，或含1或2个N、0或S-原子的饱和、部份饱和或芳香基的5或6元杂环基，当Y是NR和/或n表示1至4、X为囟原子、C1-6烷基、C2-6烯基、C3-8环烷基、C4-8环烷基烷基、C1-6烷氧基、氰基、一或多囟化的C1-6烷基、羟基或氢时，该杂环基能与环稠合;
Y是0，S或NR，其中R是氢或C1-5烷基。
上述盐的例子包括无机或有机酸加成盐，例如氢氯酸，氢溴酸，硫酸，磷酸，乙酸，富马酸，马来酸，柠檬酸，乳酸，酒石酸，草酸，或类似的药物上可接受的无机或有机酸加成盐。
本发明还涉及制备上述化合物的方法，这些方法包括a)式Ⅱ的化合物与通式R1-Z(其中Z是离去基团，例如囟原子或磺酸盐，R1的定义同上)的化合物反应，式Ⅱ如下
式中X，Y，n和R3的定义同上;或b)式Ⅲ的化合物与通式R3(CH2)nYH(其中n，Y和R3的定义同上)的化合物反应，式Ⅲ如下
式中X和R1的定义同上，Z是离去基团，例如囟原子或磺酸盐;或c)式Ⅳ的化合物在二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺中与由NaH或醇盐活化的芳族氟化物反应，式Ⅳ如下
式中Y是0或NR;X，R和R′的定义同上。
关于式Ⅳ化合物的制备可参阅欧洲专利申请EP-A-374674和EP-A-374675以及取代形式经过特殊改进的美国专利4861893和4902801处理。化合物Ⅲ可按已知化学方法由式Ⅳ制取。
本发明化合物的药物性质可通过对其抑制钙摄入脑突触体的能力予以说明。
原理神经膜的去极化导致膜中所谓“电压控制的钙通道(VOC)”的开放，使钙由细胞外的空间大量流入。脑突触体粗制剂(所谓P2部份)含有被神经膜包着的小泡，使用这种制剂有可能进行关于由去极化引起的VOC的开放的研究。在目前的模式中，使用增加钾的浓度产生去极化，从而在脑突触体中引起45Ca的流入，并且研究试验物质对该受激摄入的影响(Nachsen，D.A.and Blaustein，M.P.，Mol.Pharmacol.，16，579，1979)。
分析切下Wistar雄鼠的鼠首，取出大脑皮层，在10ml冰冷却的0.32M蔗糖中，用特氟隆研杵和玻璃均化器进行均化。以下分离脑突触体的各个步骤均是在0-4℃下进行的。匀浆在1000xg下离心10分钟，得到的上清液在1800xg下再离心20分钟。将该碎片(P2)用特氟隆研杵悬浮在0.32M蔗糖(每克起始组织5ml)中。
将该粗制品脑突触体等份悬浮液(0.050ml)加到玻璃管中，该玻璃管中装有0.625ml的NaCl缓冲液(136mM NaCl，4mM KCl，0.35mM CaCl21.2mM MgCl2，20mM Tris HCl，12mM葡萄糖，pH7.4)和0.025ml各种试剂的48%乙醇溶液。玻璃管先在冰上预温育30分钟，再在37℃水浴中温育6分钟。
加入0.4ml的45CaCl2(比活性＝29-39Ci/g;0.5μCi/分析)，非去极化样品再加145mM的NaCl，去极化样品则再加145mM的KCl，立即开始摄入。温育持续15小时。
用GF-C玻璃纤维滤器快速过滤，终止摄入，该滤器用5ml含145mM KCl，7mM EGTA和20mM Tris HCl的冷溶液(pH7.4)洗涤3次。采用快速闪烁分光光度测量法测定过滤盘上的放射性量。
测定方法将测定物质溶解于10ml浓度为0.44mg/ml的48%乙醇中，并在48%乙醇中稀释到最终浓度为0.1，0.3，1，3，和10μg/ml。每个试验3个重复。分析包括去极化和未去极化样品的对照，试验物质仅测定去极化样品。在计算IC50值前，必须先得到25-75%抑制受激摄入的值。
结果测定值用IC50表示，即抑制50%受激摄入45Ca的试验物质的浓度(μg/ml).标定去极化样品的摄入作为未去极化样品的基础摄入量。IC50值由剂量反应曲线计算得到。
若干本发明化合物的测定结果示于表1。
表1化合物 IC50(μg/ml)9 7.210 8.911 4.915 5.017 7.420 2.722 460 5.536 6.4
51 3.852 2.857 3.264 4.265 6.5＊硝苯吡啶 26＊异搏定 16＊硫氮 酮 ＞90＊氟苯桂嗪 20＊已知钙拮抗剂。
本发明化合物必要时可以该化合物的药物上可接受的酸加成盐，与常规的助剂、载体或稀释剂一起组成药物组合物及其单位剂量，配制成口服药剂，其固体形式例如装有胶囊的片剂，液体形式例如有溶液，悬浮液，乳液，酏剂或装有该药物组份的胶囊剂;直肠用的栓剂;非经肠道用的无菌注射液(包括皮下注射和浸剂)。这类药物组合物及其单位剂量形式可以包括按常规比例的常规组份，可含或不含有另外的活性化合物或主要成份。这类单位剂量形式可含有与所用日剂量范围相适应的任何适宜的能阻断钙过载的有效量的活性组份。因此，每片含有10mg活性组份或更高剂量，如10-100mg，属适宜的有代表性的单位剂量。
根据盖伦氏药典，采用常规方法，可将本发明化合物配制成药物配制剂，例如包括人在内的哺乳动物口服和非经肠道用的药物配制剂。
常规的赋形剂是适宜于非经肠道或肠道用但不会有害于与活性化合物反应的药物上可接受的有机或无机载体物质。
上述载体的例子有水，盐溶液，醇，聚乙二醇，多羟基乙氧化的蓖麻油，明胶，乳糖，直链淀粉，硬脂酸镁，滑石，硅酸，脂肪酸单酸甘油酯和二酸甘油酯，季戊四醇脂肪酸酯，羟甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮。
药物制剂经过灭菌，需要时可与无害于与活性化合物反应的助剂、乳化剂、影响渗透压的盐、缓冲液和/或着色物质等相混合。
注射液或悬浮液，优选溶于多羟基化蓖麻油的活性化合物的水溶液特别适宜于非经肠道用药。
安瓿按常规单位剂量配制。
含有滑石粉和/或碳水化合物载体或粘合剂等(优选的载体有乳糖和/或谷物淀粉和/或马铃薯淀粉)的片剂、糖锭剂或胶囊特别适宜于口服，糖浆或酏剂等可用作增甜载体。
一般说来，本发明化合物以每单位剂量含0.05-100mg药物上可接受的载体分散在单位剂量中。
本发明化合物用作药物时以0.1-300mg/天的剂量，优选10-100mg/天的剂量施用于患者(如人)。
由常规制片技术制取的典型片剂含有活性化合物 5.0mg乳糖 67.8mg Ph.Eur.
Avice/TM 31.4mgAmberliteTMIRP88 1.0mg硬脂酸镁 0.25mg Ph.Eur.
由于本发明化合物对钙过载具有高阻断活性，因此当施用本发明化合物的量具有有效阻断活性(包括对缺氧、外损伤、局部缺血、偏头痛和癫痫的活性)时，颇可用于治疗与哺乳动物脑细胞中钙积累有关的种种疾病。由于本发明化合物具有钙过载阻断活性，无论是口服、直肠或非经肠道(包括皮下)给药，都可以钙过载阻断有效量和治疗缺氧、外损伤、局部缺血、偏头痛、癫痫或神经并发症有效量给需要钙过载阻断剂的患者(例如活性物体，包括人)施用本发明化合物，必要时可施用本发明化合物的药物上可接受的酸加成盐(例如氢溴酸盐，氢氯酸盐或硫酸盐，它们可由通常的或常规的方法制取，例如将含酸溶液中的游离碱蒸发至干燥)，这些化合物通常可一起、同时或与药物上可接受的载体或稀释剂结合施用，尤其优择施用其药物组合物。适宜的剂量范围为1-200mg/天、10-100mg/天，尤其适宜的是30-70mg/天，视通常的精确用药方式、用药说明，包括患者及其体重，主治医师或兽医的习惯和经验而定。
以下的实施例将进一步详细阐明本发明的内容。
实施例1(+)反式-1-甲基-3-(3，4-亚甲基二氧苯氧基甲基)-4-(4-硝基苯基)哌啶，盐酸盐(1)将30g(-)顺式-3-羟甲基-1-甲基-4-(4-硝基苯基)哌啶(2)溶解于400ml无水甲苯中，搅拌下先后加入24.3g三乙胺和25.5g苯磺酰氯。该混合物在室温下搅拌17小时，过滤和用4N的NaOH(2×400ml)洗涤。分离甲苯相，经硫酸镁干燥，蒸发至干，生成的混合物由甲醇结晶。熔点122.2-122.8℃。经1H NMR鉴定为3-苯磺酰氧基甲基-1-甲基-4-(4-硝基苯基)哌啶(3)。
将7.9g化合物(3)溶解于200ml甲基异丁基甲醇(MIBC)后，加到3.06g芝麻酚和0.88g NaOH的200ml MIBC溶液中，该混合物在130℃下搅拌2小时，过滤，蒸发至干。残渣用3×200ml甲苯蒸发，除去残留的MIBC。残渣再用乙醚提取若干次，将合并的醚相用4N的NaOH洗涤，干燥，蒸发后用洗脱剂CH2Cl2/CH3OH(9/1)在硅胶柱上纯化，得到3.5g沉淀的化合物(1)的盐酸盐。熔点190-195℃，经1H NMR和质谱仪鉴定。
(-)反式-1-甲基-3-(3，4-亚甲基二氧苯氧基甲基)-4-(4-硝基苯基)哌啶，盐酸盐(4)
用(+)顺式-3-羟甲基-1-甲基-4-(4-硝基苯基)哌啶作为原料，按制备化合物(1)所述方法进行制备。熔点203-208℃。
(+)反式-1-甲基-4-(4-硝基苯基)-3-(4-三氟甲基苯氧基甲基)哌啶，草酸盐(5)将5g(-)顺式-3-羟甲基-1-甲基-4-(4-硝基苯基)哌啶溶解于50ml二甲基甲酰胺(DMF)后，滴加到保持在70℃的NaH(1.06g)和DMF(50ml)的混合物中，在70℃下搅拌30分钟后，加入4-氟苯三氟化物(3.57g)，反应混合物在90℃下加温2.5小时。冷却至室温后过夜，加入100ml水和200ml甲苯，分离出甲苯相，经硫酸镁干燥，蒸发至干。在硅胶柱上用洗脱剂CH2Cl2/CH3OH(9/1)纯化粗制品。用无水草酸的丙酮溶液沉淀出化合物(5)的草酸盐，经1H NMR和质谱仪鉴定。
(+)反式-3-(3，4-亚甲基二氧苯氧基甲基)-4-(4-硝基苯基)哌啶，盐酸盐(6)按Olofson等所述方法(J.Org.Chem.49，1984，2081)，用1.02g的氯甲酸-1-氯乙酯于100ml 1，2-二氯乙烷中处理2.4g化合物(1)制取。在硅胶柱上漂洗后，得到1.5g化合物(6)，熔点95-100℃。
(+)反式-3-(3，4-亚甲基二氧苯氧基甲基)-4-(4-硝基苯基)-1-戊基哌啶，盐酸盐(7)将1g化合物(6)溶解于50ml无水乙醇中，加入0.7g K2CO3和0.63ml1-溴戊烷，回流6小时，过滤，蒸发至干，得到的结晶物质用4N的NaOH-乙醚提取。醚层经干燥，蒸发，在硅胶柱上用洗脱剂CH2Cl2/CH3OH(9/1)纯化，由丙酮/乙醚沉淀出盐酸盐。产量0.5g。熔点57℃。
(-)反式-1-甲基-4-(4-硝基苯基)-3-(3-三氟甲基苯氧基甲基)哌啶，盐酸盐(8)按制备化合物(1)所述方法，用3-三氟甲基酚代替芝麻酚，由(+)顺式-3-羟甲基-1-甲基-4-(4-硝基苯基)哌啶制备化合物(8)。
粗制品在硅胶柱上，用洗脱剂CH2Cl2/CH3OH(9/1)纯化。经1H NMR鉴定。熔点271-272℃。
(-)反式-4-(4-硝基苯基)-3-(3-三氟甲基苯氧基甲基)哌啶，盐酸盐(9)按制备化合物(6)所述方法，由3.4g化合物(8)制备化合物(9)，得到2.8g硬玻璃，经1H NMR鉴定为化合物(9)。
实施例2(+)反式-4-(4-氨基苯基)-3-(3，4-亚甲基二氧苯氧基甲基)-1-戊基哌啶，盐酸盐(10)将溶于50ml无水乙醇的0.39g化合物(7)在大气压下用催化剂5%PdC(50mg)进行氢化。反应混合物经过滤，蒸发至干。用4N的NaOH-乙醚提取，分离出醚层，用硫酸镁干燥，蒸发至干。得到的黄色油，在硅胶柱上纯化，由丙酮-乙醚沉淀出非常吸湿的盐酸盐。经1H NMR鉴定。
实施例3(+-)反式-1-丁基-4-(4-二甲基氨基苯基)-3-(4-三氟甲基苯氧基甲基)哌啶，盐酸盐(11)按制备化合物(5)所述方法，在150ml DMF中用1.4g NaH和9.6g4-氟苯三氟化物处理8.5g1-丁基-3-羟甲基-4-(4-二甲基氨基苯基)哌啶(12)(类似美国专利4902801中所述方法，由4-二甲基氨基苯醛和N-丁酰氨基丙二酸乙酯制取)。粗制品在硅胶柱上纯化，沉淀后得到11.7g结晶盐酸盐，熔点223.4-223.7℃。
(+-)反式-4-(4-二甲基氨基苯基)-1-(2-甲基丁基)-3-(4-三氟甲基苯氧基甲基)哌啶，盐酸盐(13)按制备化合物(11)所述方法，由2g类似于化合物(12)的1-(2-甲基丁基)-、0.32g NaH和2.16g 4-氟苯三氟化物于100ml DMF中制取。3g粗制品在硅胶柱上纯化，经质谱仪和1H NMR鉴定为化合物(13)，熔点237.2-237.6℃。
(+-)反式-1-丁基-4-(4-二甲基氨基苯基)-3-(2-三氟甲基苯氧基甲基)哌啶，盐酸盐(14)按制备化合物(11)所述方法，用1g化合物(12)、1.2g2-氟苯三氟化物和0.174g NaH于100ml DMF中制取。由丙酮-乙醚沉淀出粗制品盐酸盐，得到0.4g结晶化合物，熔点213.9-214.9℃。
(+-)反式-1-丁基-4-(4-二甲基氨基苯基)-3-(3，4-亚甲基二氧苯氧基甲基)哌啶，盐酸盐(15)按制备化合物(1)所述方法，在MIBC中用0.73g芝麻油和0.21g NaOH处理2g 3-苯磺酰氧基甲基-1-丁基-4-(4-二甲基氨基苯基)哌啶(16)(按已知方法由化合物(12)、苯磺酰氯和三乙胺制取)。回流2小时，粗制品在硅胶柱上用洗脱剂CH2Cl2/CH3OH(9/1)纯化若干次，沉淀后得到0.05g无色结晶盐酸盐，熔点211.5-214℃。
(+-)反式-1-丁基-4-(4-二甲基氨基苯基)-3-(3-三氟甲基苯氧基甲基)哌啶，盐酸盐(17)将0.4g 1-丁基-3-氯代甲基-4-(4-二甲基氨基苯基)哌啶(18)的DMF(25ml)溶液(按已知方法由化合物(12)制取)加到0.28g3-三氟甲基酚和0.09g NaH的DMF(25ml)70℃热混合物中，在100℃下反应2小时。用3×100ml甲苯蒸发。残渣用4N NaOH-乙醚提取，分离醚层，硫酸镁干燥，硅胶柱纯化，用浓盐酸由丙酮沉淀，得到0.22g无色结晶，熔点221-223℃。
(+-)反式-4-(4-二甲基氨基苯基)-3-(3，4-亚甲基二氧苯氧基甲基)-1-(2-甲基丁基)哌啶，盐酸盐(19)按制备化合物(17)所述方法，于50ml DMF中由类似于化合物(18)的1-(2-甲基丁基)-(3.8g)粗制品，0.81gNaH和2.13g芝麻油制取。粗制品在硅胶柱上用洗脱剂乙酸乙酯和已烷-乙醚(4/1)纯化若干次，经1H NMR和质谱仪鉴定为化合物(19)，熔点238.5-239.5℃。
实施例41-丁基-3-(4-甲氧基苄基氨基甲基)-4-苯基哌啶，盐酸盐(20)将2.5g(0.6mmol)的3-(苯磺酰氧基甲基)-1-丁基-4-苯基哌啶(21)与825mg(6mmol)4-甲氧基苄胺混合，在90℃下加热4小时。生成的结晶用CH2Cl2洗涤，沉淀物在4N NaOH中搅拌，用乙醚提取，经硫酸镁干燥，真空蒸发，由丙酮-乙醚溶液沉淀出盐酸盐，得到2.3g产物。
1H-NMR0.8-1.3(m，3H);1.3-2.5(m，14H);2.6-3.3(m，2H);3.4(s，2H);3.7(s，3H);6.6-7.2(m，9H)。
1-丁基-3-(4-三氟甲基苯基氨基甲基)-4-苯基哌啶，盐酸盐(22)将2.5g(0.6mmol)化合物(21)加到965mg(6mmol)的4-三氟甲基苯胺中，在90℃下将反应混合物加热3小时，生成的油溶解于CH2Cl2中，先用4N NaOH洗涤，再用1N HCl洗涤，经乙醚提取，除去杂质。水相加到NaOH中，然后用醚提取，硫酸镁干燥，真空蒸发，残留的油用浓盐酸酸化，得到1.0g结晶，熔点131-135℃。
1-丁基-3-(4-甲氧基苯基氨基甲基)-4-苯基哌啶，盐酸盐(23)将2.5g(6mmol)的化合物(21)加到725mg(6mmol)对甲氧基苯胺和5ml吡啶中，反应混合物在100℃下加热3-4小时，用4N NaOH洗涤，乙醚提取，醚相在经CH2Cl2洗涤过的1N HCl中搅拌蒸发。将水相加到固体NaOH中，用乙醚提取，干燥，真空蒸发，得到的400mg油用浓盐酸酸化，生成600mg结晶，熔点192-204℃。经气相色谱-质谱仪测定，证明其是两个异构体(34∶64%)的混合物，熔点192-204℃。
实施例53-(4-甲氧基苄基氨基甲基)-1-甲基-4-苯基哌啶，盐酸盐(24)将3.4g(10mmol)的化合物(21)与1.37g的对甲氧基苄胺混合，反应混合物回流2小时，用4N NaOH洗涤，乙醚提取。醚相经硫酸镁干燥，真空蒸发，残留油(2.1g)用草酸沉淀，得到2.2g结晶，熔点192-200℃。
3-(3-氟苄基氨基甲基)-1-甲基-4-(4-甲氧基苯基)哌啶，盐酸盐(25)将1.0g(4.3mmol)的3-氨基甲基-4-(4-甲氧基苯基)-1-甲基哌啶(26)溶解于30ml EtOH中，加入2g K2CO3和613mg(4.3mmol)3-氟苄基氯，反应混合物回流6小时，过滤，真空蒸发，再将乙醚加到油中，沉淀出碱。粗制品碱在硅胶柱上层析，用CH2Cl2∶MeOH∶DEA作洗脱剂。油经浓盐酸酸化，得到72mg硬玻璃，熔点240℃。
3-(4-氟苄基氨基甲基)-1-甲基-4-(4-甲氧基苯基)哌啶，盐酸盐(27)将1.5g(6.4mmol)的化合物(26)溶解于50ml EtOH中，一起加入2g K2CO3和925mg(6.5mmol)4-氟苄基氯，反应混合物回流6小时后过滤，真空蒸发，再加醚沉淀出碱。粗制品碱在硅胶柱上层析，用CH2Cl2，MeOH和DEA作洗脱剂。由经过酸化的醚-丙酮溶液沉淀出产物，得到260mg产物，熔点265-266℃。
3-(2-氟苄基氨基甲基)-1-甲基-4-(4-甲氧基苯基)哌啶，盐酸酸(28)将1.0g(4.3mmol)的化合物(26)溶解于30ml EtOH中，加入2gK2CO3和613mg(4.3mmol)2-氟苄基氯，反应混合物回流6小时后过滤，真空蒸发，加醚得到略带结晶的化合物，醚相先后用酸和碱洗涤，蒸发至干，溶解于丙酮中，用浓盐酸酸化。该盐酸盐在硅胶柱上层析，用CH2Cl2∶MeOH∶DEA作洗脱剂，得到110mg盐酸盐，熔点251℃。
(+-)3-(4-甲氧基苯基氨基甲基)-1-甲基-4-苯基哌啶，盐酸盐(29)
将5g(14.5mmol)的3-苯磺酰氧基甲基)-1-甲基-4-苯基哌啶(30)溶解于50ml吡啶中，加入1.8g(15mmol)对甲氧基苯胺，反应混合物回流8小时，真空除去吡啶，残留油用4N NaOH洗涤，并用乙醚提取，经硫酸镁干燥，蒸发至干，得到1.7g油。将该油在硅胶柱上层析，用CH2Cl2∶MeOH)(9/1)作洗脱剂，结晶出化合物的盐酸盐190mg。
1H-NMR1.6-2.2(m，6H);2.4(s，3H);2.6-3.2(m，4H);3.7(s，3H);6.2-6.6(q，4H);7.2(s，5H)。
(+-)反式-1-戊基-4-苯基-3-(1，2，3，4-四氢-5-萘基氨基甲基)哌啶，盐酸盐(31)将4.3g(10.7mmol)的3-苯磺酰氧基甲基)-4-苯基-1-戊基哌啶(32)溶解于80ml甲苯-MBC(1∶1)中，加入0.86ml吡啶。反应混合物在80℃加热72小时后，真空蒸发反应混合物。将该油溶解于乙醚中，用4N NaOH洗涤。水相用乙醚提取，硫酸镁干燥，蒸发后得到5g黑色油，将其置于硅胶上层析，用CH2Cl2∶MeOH(19∶1)作洗脱剂。由经酸化过的丙酮-乙醚溶液沉淀出盐酸盐。产量34mg，熔点214-216℃。
(-)反式-3-(苄基氨基甲基-1-丁基-4-苯基哌啶，盐酸盐(33)将1.5g(3.9mmol)的(-)反式-3-(苯磺酰氧基甲基)-1-丁基-4-苯基哌啶(34)与苄胺(20ml)混合后，在85℃下加热24小时。反应混合物用4N NaOH洗涤，乙醚提取，醚相经硫酸镁干燥和真空蒸发。残留黄色油(1.3g)在硅胶上层析，用CH2Cl2/MeOH(9∶1)作洗脱剂。该二盐酸盐由MeOH/丙酮重结晶两次。熔点280℃以上。
实施例6(-)反式-1-丁基-3-(2-苯基乙氨基甲基)-4-苯基哌啶，盐酸盐(35)将1g(2.6mmol)的化合物(34)与15ml2-苯基乙胺混合后，在85℃加热25小时，醚相用硫酸镁干燥和真空蒸发，得到3g黄色油，经硅胶层析纯化，用CH2Cl2∶MeOH(9/1)作洗脱剂。1.1g油用浓盐酸酸化，由丙酮/乙醚沉淀出二盐酸盐，得到0.95g白色结晶，熔点220-220.8℃。
实施例7(-)反式-4-(4-氟苯基)-1-戊基-3-(4-三氟甲基苄氧基甲基)哌啶，盐酸盐(36)将(+)顺式3-苯磺酰氧基甲基-4-(4-氟苯基)-1-戊基哌啶(37)溶解于5g4-三氟甲基苄醇和5ml甲苯中，氮气下加入0.2g NaH(50%)，反应混合物在65℃加热18小时，用4N NaOH洗涤，并用醚提取。有机相用硫酸镁干燥和真空蒸发。1g黄色油经硅胶柱层析，用CH2Cl2∶MeOH(9/1)作洗脱剂，再进行层析，用乙酸乙酯洗作洗脱剂。0.47g油用浓盐酸酸化，沉淀出0.5g白色结晶，熔点134.6℃。
(+-)反式-3-(2-(4-甲氧基苯氧基)乙氧基甲基)-1-甲基-4-苯基哌啶，草酸盐(38)将8.5g(2.45mmol)的化合物(30)溶解于无水甲苯中，加入4.9g(2.9mmol)的2-(4-甲氧基苯氧基)乙醇和1g NaH，反应混合物在氮气下回流34小时。甲苯相用4N NaOH洗涤，用乙醚提取。有机相用硫酸镁干燥和真空蒸发。8.1g黄色油经硅胶柱层析，用CH2Cl2∶MeOH(9/1)作洗脱剂。
草酸盐是硬质玻璃，熔点35-57℃。
(+-)反式-3-(2-(4-甲氧基苯氧基)乙氧基甲基)-4-苯基哌啶，草酸盐(39)将作为游离碱的3.7g(1.04mmol)化合物(38)在氮气下溶解于无水甲苯中，并将2.23g(1.56mmol)的氯甲酸-1-氯乙酯缓慢滴入冰冷却的反应混合物中，回流5小时，加20ml MeOH后再回流1小时。真空蒸发，得到的棕色油用4N NaOH洗涤，并用CH2Cl2提取，经硫酸镁干燥和蒸发，生成3.6g油。该油经硅胶柱层析，用CH2Cl2/MeOH(9/1)作洗脱剂。由丙酮/乙醚沉淀出草酸盐，产量为3.1g，熔点138-140.8℃。
(+-)反式-3-(2-(4-甲氧基苯氧基)乙氧基甲基)-1-戊基-4-苯基哌啶，草酸盐(40)将2.15g(5mmol)的化合物(39)溶解于50ml EtOH，与过量的溴代戊烷一起加入4g K2CO3，反应混合物在60℃加热18小时，真空过滤和蒸发，油用4N的NaOH洗涤并用乙醚提取，醚相用活性炭处理并用硫酸镁干燥。蒸发后的残渣经硅胶层析，用CH2Cl2∶MeOH(9∶1)作洗脱剂。1.15g油经草酸处理，得到1.2g产物，熔点123-125℃。
实施例8(+-)反式-4-(4-二甲基氨基苯基)-3-(4-三氟甲基苯氧基甲基)哌啶，盐酸盐(41)按制备化合物(6)所述方法，由3g化合物(13)和1g氯甲酸-1-氯乙酯于50ml无水1，2-二氯乙烷中制取。得率62%，熔点195.5-199.6℃。
(+-)反式-4-(4-二甲基氨基苯基)-1-乙基-3-(4-三氟甲基苯氧基甲基)哌啶，盐酸盐(42)由0.35g化合物(41)和0.4g碘代乙烷于30ml无水乙醇中制取。在0.4g的K2CO3存在下，先在60℃加热8小时，后在室温下加热48小时，并按制备化合物(7)所述方法纯化，得率为38%的化合物(42)，熔点225.8-228.1℃。
(+-)反式-4-(4-二甲基氨基苯基)-1-丙基-3-(4-三氟甲基苯氧基甲基)哌啶，盐酸盐(43)按制备化合物(42)所述方法，由0.35g化合物(41)和0.2ml的1-碘丙烷于70℃乙醇中加热8小时制取。得率37%，熔点224.2-225.2℃。
实施例9(+-)反式-4-(4-二乙基氨基苯基)-1-(2-甲基丁基)-3-(4-三氟甲基苯氧基甲基)哌啶，盐酸盐(44)按制备化合物(11)所述方法，由4-(4-二乙基氨基苯基)-3-羟甲基-1-(2-甲基丁基)哌啶(45)和4-氟苯三氟化物制取。按上述方法，化合物(45)由N-(2-甲基丁基)酰胺丙二酸乙酯和4-二乙基氨基苯醛制取。得率为50%的化合物(46)，熔点250.7-250.9℃。
(+-)反式-4-(4-二乙基氨基苯基)-3-(4-三氟甲基苯氧基甲基)哌啶，盐酸盐(46)按制备化合物(41)所述方法，通过化合物(44)的去烷基化制取。得率23%，熔点220.5-227.6℃。
实施例103-苯磺酰氧基甲基-1-丁基-4-二甲基氨基苯基哌啶(47)按制备化合物(1)所述方法，由化合物(12)和苯磺酰氯制取。经HNMR鉴定和HPLC分析证明，粗制品的纯度达到80%以上。上述化合物通过将化合物(47)的DMF溶液加到适当的酚和NaH的DMF溶液中，可用于制备下述化合物。经HPLC证明，在室温下搅拌或加热至化合物(47)完全耗尽，然后将该混合物蒸发至干，按制备化合物(1)所述纯化方法，将产物进行分离纯化。
(+-)反式-1-丁基-4-(4-二甲基氨基苯基)-3-(5，6，7，8-四氢-2-萘氧基甲基)哌啶，盐酸盐(48)由1g化合物(47)和0.45g的5，6，7，8-四氢-2-萘酚经加热2小时制取，得率18%，熔点216.7-217.6℃。
(+-)反式-1-丁基-4-(4-二甲基氨基苯基)-3-(3-甲基苯氧基甲基)哌啶，盐酸盐(49)由1g化合物(47)和0.33g3-甲酚通过加热2.5小时制取。得率21%，熔点230.2-230.9℃。
(+-)反式-1-丁基-4-(4-二甲基氨基苯基)-3-(4-氟代苯氧基甲基)哌啶，盐酸盐(50)由1g化合物(47)和0.34g4-氟酚通过加热2小时制取。得率35%.熔点225.5℃(d)。
(+-)反式-1-丁基-3-(4-氯苯氧基甲基)-4-(4-二甲基氨基苯基)哌啶，盐酸盐(51)由1g化合物(47)和0.39g4-氯酚通过在室温下静置过液制取。得率34%，熔点211.1℃(d)。
(+-)反式-1-丁基-3-(3，4-二氯苯氧基甲基)-4-(4-二甲基氨基苯基)哌啶，盐酸盐(52)由1g化合物(47)和0.5g3，4-二氯酚通过在室温下静置过夜制取。得率15%，熔点234.2-234.6℃。
(+-)反式-1-丁基-3-(2-氰基苯氧基甲基)-4-(4-二甲基氨基苯基)哌啶，盐酸盐(53)由1g化合物(47)和0.36g2-氰基酚通过在室温下静置过夜制取。得率8%，熔点200-201℃。
(+-)反式-1-丁基-4-(4-二甲基氨基苯基)-3-(3-硝基苯氧基甲基)哌啶，盐酸盐(54)由1g化合物(47)和0.48g3-硝基酚通过在室温下静置过夜制取。得率3%熔点236-237℃。
(+-)反式-1-丁基-3-(3-氰基苯氧基甲基)-4-(4-二甲基氨基苯基)哌啶，盐酸盐(55)由1g化合物(47)和0.36g3-氰基酚通过在室温下静置24小时制取。得率12%，熔点237.2-238.8℃。
(+-)反式-1-丁基-4-(4-氰基苯氧基甲基)-4-(4-二甲基氨基苯基)哌啶，盐酸盐(56)由1g化合物(47)和0.36g4-氰基酚通过在室温下静置48小时制取。得率21%，熔点179-181℃。
(+-)反式-1-丁基-4-(4-二甲基氨基苯基)-3-(4-硝基苯氧基甲基)哌啶，盐酸盐(57)由1g化合物(47)和0.48g4-硝基酚在室温下静置过夜。得率3%，熔点215.5℃。该化合物含有少许1-丁基-3-氯甲基-4-(4-二甲基氨基苯基)哌啶，盐酸盐。
实施例11(-)反式-3-(苄氧基甲基)-4-(4-氟苯基)-1-戊基哌啶，盐酸盐(58)将1g(0.0024mol)的(+)顺式-3-(苯磺酰氧基甲基)-4-(4-氟苯基)-1-戊基哌啶(59)于10ml苄醇中搅拌，在氮气下加入0.2g(0.004mol)NaH，反应混合物在65℃加热16小时。
真空除去残留苄醇，将油在硅胶柱上层析，用CH2Cl2/MeOH(9∶1)作洗脱剂。0.65g黄色油用浓盐酸酸化，由乙酸乙酯重结晶盐酸盐。熔点138-139℃(-)反式-4-(4-氟苯基)-1-戊基-3-(3-三氟甲基苄氧基甲基)哌啶，盐酸盐(60)该化合物的制备方法与化合物(58)类似，得到230mg产物草酸盐，熔点80-80.2℃。
(-)反式-4-(4-氟苯基)-1-戊基-3-(2-三氟甲基苄氧基甲基)哌啶，盐酸盐(61)该化合物的制备方法与化合物(58)类似，得到200mg产物盐酸盐，熔点;56.7-57℃。
实施例12
(+)-反式-1-丁基-4-(4-二甲基氨基苯基)-3-(4-三氟甲基苯氧基甲基)哌啶(-)-二对甲苯酰酒石酸盐(62)将50g(±)-反式-1-丁基-3-羟甲基-4-(4-二甲基氨基苯基)哌啶溶解于200ml无水二甲基甲酰胺，再将23.3g叔丁醇钾加到该溶液中，混合物在室温下搅拌15分钟，加入26.4ml4-氟苯三氟化物，搅拌1小时，加入300ml水，用600ml甲苯提取3次，再用200ml水提取甲苯提取液，经碳酸钾干燥和减压蒸发，得到75.8g黄色油。将该油溶解于50℃的丙酮(400ml)中，加入70.6g(-)-对二甲苯酰酒石酸，溶液在冰浴中搅拌1小时冷却，滤出沉淀物，用丙酮洗涤、干燥。产量68.2g，熔点118-120℃(-)反式-1-丁基-4-(4-二甲基氨基苯基)-3-(4-三氟甲基苯氧基甲基)哌啶(+)-二对甲苯酰酒石酸(63)由化合物(62)得到的过滤物经蒸发后溶解于450ml二氯甲烷中，用饱和碳酸钠溶液提取，二氯甲烷相用300ml水提取，经硫酸镁干燥和减压蒸发，得到44.2g。将残渣溶解于50℃的350ml丙酮中，加入39.3g(+)-对二甲苯酰酒石酸，搅拌过夜，在冰水中冷却，滤出过滤物，用丙酮洗涤，干燥。得到61.4g产物，熔点118-140℃。
(±)-反式-1-丁基-4-(4-二甲基氨基苯基)-3-(4-三氟甲基苯氧基甲基)哌啶二盐酸盐(11)按上述方法，由(±)-反式-1-丁基-3-羟甲基-4-(4-二甲基氨基苯基)哌啶和4-氟苯三氟化物于二甲基甲酰胺中和叔丁醇钾制备哌啶碱。加入2.2当量的浓盐酸，从丙酮溶液中沉淀出二盐酸盐，减压蒸发滤液，再将残渣分散在丙酮中，得到90%所述产物的二盐酸盐，熔点211-215℃。
(+)-反式-1-丁基-4-(4-二甲基氨基苯基)-3-(4-三氟甲基苯氧基甲基)哌啶二盐酸盐(64)
由68g(-)-对二甲苯酰酒石酸盐(62)通过用饱和碳酸钠提取500ml二氯甲烷悬浮液得到哌啶碱。将碳酸钠加至pH9.45，分离二氯甲烷相，用200ml水洗涤，硫酸镁干燥，减压蒸发。由400ml丙酮溶液，加入14.2ml浓盐酸，沉淀出二盐酸盐，得到34.9g产物。该产物经140ml丙酮和40ml甲醇重结晶，得到21.3g产物，熔点215-216℃，[α]20D＝+68.62℃。
(-)-反式-1-丁基-4-(4-二甲基氨基苯基)-3-(4-三氟甲基苯氧基甲基)哌啶二盐酸盐(65)按上述(+)-异构体和分离二盐酸盐的方法，由61.4g(+)-对二甲苯酰盐(63)得到哌啶碱。产量29.7g。该产物经120ml丙酮和38ml甲醇混合物重结晶，得到29.1g产物，熔点215-215.8℃，[α]20D＝-68.66℃。
实施例13按制备化合物(42)所述方法，由化合物(41)和烷基囟在K2CO3存在下于无水乙醇溶液中回流，制备下述化合物。按制备化合物(7)方法进行漂洗。
(+-)-反式-1-环丙基甲基-4-(4-二甲基氨基苯基)-3-(4-三氟甲基苯氧基甲基)哌啶，盐酸盐(66)。
由1g化合物(41)、1.17g溴代环丙基甲烷和1g K2CO3经回流11小时，得到59%的化合物(66)，，熔点211.3-212.5℃。
(+-)-反式-1-烯丙基-4-(4-二甲基氨基苯基)-3-(4-三氟甲基苯氧基甲基)哌啶，盐酸盐(67)。
由1g化合物(41)、0.35g溴代烯丙烷和1g K2CO3经4小时加热至50℃，得到35%的化合物(67)，熔点211.0-212.8℃。
(+-)反式-1-环戊基-4-(4-二甲基氨基苯基)-3-(4-三氟甲基苯氧基甲基)哌啶，盐酸盐(68)。
由1.5g化合物(41)，0.80g溴代环戊烷和1g K2CO3经回流21小时制取，粗制品在硅胶柱上纯化，得到11%的化合物(68)，熔点205.8-206.2℃。
(+-)-反式-4-(4-二甲基氨基苯基)-1-(3-甲基丁基)-3-(4-三氟甲基苯氧基甲基)哌啶，盐酸盐(69)由0.5g化合物(41)，0.4g3-甲基-1-溴代丁烷和0.5g K2CO3经回流8小时制取，产物在硅胶上纯化，得到51%的化合物(69)，熔点223.9-225.1℃。
(+-)-反式-1-乙酰基-4-(4-二甲基氨基苯基)-3-(4-三氟甲基苯氧基甲基)哌啶，盐酸盐(70)将0.5g化合物(41)与0.5ml乙酰氯、0.5ml 2-溴丙烷和0.5g K2CO3混合，加热至70℃，保持4天，用硅胶柱纯化，得到0.08g化合物(70)，经1H，13C NMR和质谱仪鉴定，熔点188.4-190.0℃。
(+-)-反式-4-(4-二甲基氨基苯基)-1-异丙基-3-(4-三氟甲基苯氧基甲基)哌啶，盐酸盐(71)由化合物(70)的粗制混合物中分离得到0.32g的化合物(71)，熔点227.0-229.0℃。
(+-)-反式-4-(4-二甲基氨基苯基)-1-(2-丙炔基)-3-(4-三氟甲基苯氧基甲基)哌啶，盐酸盐(72)由0.5g化合物(41)，0.31g2-溴代-1-丙块和0.5g K2CO3回流2天制取，经硅胶柱纯化，得到20%的化合物(72)，熔点198.0-199.2℃。
实施例14按制备化合物(47)和(48)所述方法制备下述化合物(+-)反式-1-丁基-4-(4-二甲基氨基苯基)-3-(4-甲基苯氧基甲基)哌啶，盐酸盐(73)由1g化合物(47)和0.33g4-甲基酚经室温下静置过夜制取，得到21%的化合物(73)，熔点216.0-218℃。
(+-)-反式-1-丁基-4-(4-二甲基氨基苯基)-3-(2-甲基苯氧基甲基)哌啶，盐酸盐(74)由1g化合物(47)和0.33g2-甲基酚经室温下静置过夜，用CH2Cl2/CH3OH(9/1)和戊烷/三乙胺(15/1)作洗脱剂，在硅胶柱上进行纯化，得到21%的化合物(74)，熔点130-131℃。
(+-)-反式-1-丁基-4-(4-二甲基氨基苯基)-3-(4-三氟甲氧基苯氧基甲基)哌啶，盐酸盐(75)由1g化合物(47)和0.54g4-三氟甲氧基酚经室温下静置过夜制取，硅胶纯化后得到0.1g的化合物(75)，熔点171-185℃。
实施例15(+-)-反式-4-(4-氨基苯基)-1-丁基-3-(4-三氟甲基苯氧基甲基)哌啶，盐酸盐(76)按O.Mitsunobu所述方法(Synthesis，1981，1)，7.4g(+-)-反式-4-(4-氨基苯基)-1-丁基-3-羟甲基哌啶(77)，1.49g4-三氟甲基酚，2.4g三苯膦和1.6g偶氮二羧酸二乙酯于无水THF中反应，在室温下反应3天后，蒸发溶剂，残渣用4M OH/乙醚提取，经过蒸发的干醚相在硅胶上纯化(洗脱剂CH2Cl2/CH3OH，9∶1)，得到59%的化合物(76)，熔点189-191℃。
(+-)顺式-1-丁基-4-(4-硝基苯基)-3-(4-三氟甲基苯氧基甲基)哌啶，盐酸盐(78)。
类似化合物(76)的制备方法，由12.6g(+-)-顺式-1-丁基-3-羟甲基-4-硝基苯基哌啶制取，经1H和13C NMR鉴定得到33%硬玻璃的化合物(78)。
(+-)-反式-1-丁基-4-(4-甲基氨基苯基)-3-(4-三氟甲基苯氧基甲基)哌啶，盐酸盐(79)将1g化合物(76)溶解于10ml甲酸乙酯，回流1小时后，将1M NaOH加至pH5，加热至50℃过夜，然后蒸发至干，残渣分配在CH2Cl2/OH之间，干燥有机层，蒸发至干，由丙酮/乙醚沉淀出盐酸盐，得到45%的化合物(79)，熔点165-170℃。
(+-)-反式-1-丁基-4-(4-N-乙基-N-甲基氨基苯基)-3-(4-三氟甲基苯氧基甲基)哌啶，盐酸盐(80)将2.7g化合物(79)溶解于50ml二噁烷中，在14℃下加入0.71g NaBH4和1.12g CH3COOH，回流8小时，蒸发溶剂，残渣用洗脱剂CH2Cl2/CH3OH(9/1)经硅胶柱纯化，分离得到0.22g化合物(80)，熔点236-237℃。除了化合物(80)外，还分离得到以下两种化合物(+-)-反式-1-丁基-4-(4-乙氨基苯基)-3-(4-三氟甲基苯氧基甲基)哌啶，盐酸盐(81)，产量0.11g，熔点130-135℃(分解)。
(+-)-反式-1-丁基-4-(4-甲基氨基苯基)-3-(4-三氟甲基苯氧基甲基)哌啶，盐酸盐(82)，产量0.45g熔点180℃(分解)。
(+-)-反式-4-(4-乙酰氨基苯基)-1-丁基-3-(4-三氟甲基苯氧基甲基)哌啶，盐酸盐(83)将0.5g化合物(76)溶解于30ml甲苯中，加入176μl乙酰氯和0.5ml三乙胺，室温下搅拌3小时，加入4M NaOH，混合物用2x甲苯提取，有机相合并后蒸发，由丙酮/乙醚沉淀出残渣盐酸盐，产量0.52g的化合物(83)，熔点212-214℃。
(+-)-反式-1-丁基-4-(4-琥珀酰亚胺基苯基)-3-(4-三氟甲基苯氧基甲基)哌啶，盐酸盐(84)将0.6g的化合物(76)和0.15g琥珀酐混合于甲苯中，溶剂蒸发后加热到160℃，保持2小时，冷却至室温，加入无水乙醇，再加热回流至完全溶解，蒸发后得到黄色油，经硅胶纯化3次，沉淀盐酸盐后得到50%的化合物(84)，熔点151.5-152℃。
(+-)-反式-1-丁基-4-(4-甲磺酰基酰氨苯基)-3-(4-三氟甲基苯氧基甲基)哌啶，盐酸盐(85)将0.5g的化合物(76)溶解于30ml甲苯中，与0.3g甲磺酰氯和0.5ml三乙胺一起在室温下搅拌过夜，用OH-/乙醚/甲苯提取，收集有机相，经硫酸镁干燥，蒸发，硅胶纯化，得到27%的化合物(85)，熔点130-135℃(分解)。
1-丁基-4-(4-吗啉代苯基)-3-(4-三氟甲基苯氧基甲基)哌啶，盐酸盐(86)将0.7g化合物(76)、0.2ml二(2，2-二氯乙基)乙醚客1gK2CO3溶解于无水乙醇中，加入结晶I2和KI，混合物回流一星期，分布于OH和乙醚之间后进行蒸发，蒸发有机相得到黄色油，硅胶纯化，分离得到0.3g的化合物(86)，熔点105℃(分解)。
1-丁基-4-(4-N′-乙脲基苯基)-3-(4-三氟甲基苯氧基甲基)哌啶，盐酸盐(87)将0.46g化合物(76)熔解于30ml甲苯中，加入250μl异氰酸乙酯，室温下搅拌2天，蒸发至干，用4M NaOH/乙醚提取，合并醚相，干燥，蒸发，沉淀出盐酸盐残渣，得到96%的化合物(87)，熔点197.0-198.4℃。
(+-)-反式-4-(4-二甲基氨基苯基)-1-甲基-3-(4-三氟甲基苯氧基甲基)哌啶，盐酸盐(88)在0℃下，将1g化合物(41)和0.56ml甲酸混合于无水乙醇中，加入甲醛(0.25g，35%溶液)，混合物在室温下搅拌过夜，加热至80℃，保持7小时，再加0.23ml甲酸，加热至80℃，保持20小时，蒸发混合物，残渣用4M NaOH/乙醚提取，将醚层蒸发后，残渣经硅胶纯化，由丙酮/乙醚沉淀出盐酸盐，得率33%，熔点238-239，6℃。
实施例16(-)反式-4-(4-氟苯基)-1-戊基-3-(2-三氟甲基苄氧基甲基)哌啶，盐酸盐(89)按制备化合物(36)所述方法，将1g化合物(37)与1g2-三氟甲基苄醇反应，得率8%的化合物(89)，熔点87-88℃。
(-)反式3-苄氧基甲基-4-(4-氟苯基)-1-戊基哌啶，盐酸盐(90)将1g化合物(37)与1.5g苄醇和0.2g NaH反应，加热至70℃过夜，并按制备化合物(36)方法(漂洗)，得到0.5g的化合物(90)，熔点142.8-143.1℃。
(-)反式1-丁基-3-(4-甲氧基苄氨基甲基)-4-苯基哌啶，盐酸盐(91)将2g化合物(-)反式(21)与0.66ml4-甲氧基苄胺反应，在90℃下加热1小时，粗制品经硅胶纯化，用乙酸乙酯/三乙胺(10/1)作为洗脱剂，得到0.5g的化合物(91)，熔点260-262℃。
(+-)顺式1-丁基-3-(4-甲氧基苄氨基甲基)-4-苯基哌啶，盐酸盐(92)将0.3g化合物(+-)顺式(21)与0.1ml4-甲氧基苄胺一起在70℃加热6小时，按制备化合物(91)所述方法，在硅胶柱上纯化，得到0.025g的化合物(92)。
实施例17(+-)反式4-(4-三氟甲基)-3-羟甲基-1-戊基哌啶(93)231mmol反式4-三氟甲基肉桂酸通过在三氯甲烷中与577mmol亚硫酰氯一起回流转化为4-三氟甲基肉桂酰氯，然后蒸发溶剂，再将肉桂酰氯的二氯甲烷(100ml)溶液在回流下缓慢地加到231mmol1-戊胺和138mmol碳酸钾的二氯甲烷(250ml)悬浮液中，60分钟后，再加231mmol1-戊胺，回流持续60分钟，反应混合物在室温下放置过夜，加入500ml二氯甲烷，用水、含水酸和碱洗涤，蒸去甲苯，得到48g4-三氯甲基肉桂酰基-N-戊酰胺，熔点114.5-114.8℃。
105mmol4-三氟甲基肉桂酰基-N-戊酰胺，116mmol丙二酸二乙酯和285mmol乙醇钠在1∶1的甲苯/二甘醇二甲醚混合物中回流7小时，冷却，用稀盐酸和水洗涤。在2乇下蒸发，得到暗红色油，经硅胶柱层析纯化，得到23g4-(4-三氟甲基苯基)-3-乙氧羰基-1-戊哌啶-2，6-二酮红色油。在保持10℃温度条件下，将57mmol4-(4-三氟甲基苯基)-3-乙氧羰基-1-戊哌啶-2，6-二酮的THF(100ml)溶液缓慢地搅拌加入到260mmol LiAlH4的THF(100ml悬浮液中，先后加水和500ml4N HCl破坏过量的氢化物，蒸除THF，用二氯甲烷提取水相，并用4N NaOH洗涤有机相，干燥，蒸发，经硅胶柱层析得到纯化合物，再经EtOAc结晶，得到化合物(93)，产量3，7g，熔点112-115℃。
(+-)反式4-(3-三氟甲基)-3-羟甲基-1-戊基哌啶(94)按上述制备4-异构体所述相同方法，由3-三氟甲基肉桂酸制备本化合物(94)，产量2.9g，熔点125-126℃。
实施例18(+-)反式4-(4-溴代苯基)-3-(乙氧羰基)-1-戊基-2，6-哌啶二酮(95)基本上按美国专利4902801所述方法制备本化合物。在保持10℃以下温度的条件下，将540mmol 4-溴苯醛的EtOAc(500ml)溶液缓慢地搅拌到1351mmol乙醇钠的EtOAc(500ml)悬浮液中，搅拌持续1小时，而温度可以升至室温，缓慢加入648mmol N-戊基-酰胺丙二酸乙酯的EtOAc(250ml)溶液，持续3天搅拌，加入360ml的25%乙酸水溶液，用盐水洗涤有机相后蒸发，再由500ml甲苯蒸发，得到的产物经1400ml的80%EtOH水溶液结晶，得到150mg化合物(95)，熔点61-65℃。
(+-)反式4-(4-溴苯基)-3-(羟甲基)-1-戊基哌啶(96)在搅拌和保持-20℃温度条件下，将244mmol(+-)反式4-(4-溴苯基)-3-(乙氧羰基)-1-戊基-2，6-哌啶二酮的无水THF(500ml)溶液滴加到448mmol LiAlH4的500mlTHF悬浮液中，在-20℃下持续搅拌1小时，然后在室温下过液，先后加水和350ml 6N HCl，破坏残留的氢化物。分离液相，水相由4X250ml二氯甲烷提取，合并有机相后蒸发，通过甲苯再蒸发干燥，用乙醚研制。通过分布在二氯甲烷和2N NaOH之间，使产物不含盐酸盐，经EtOAc重结晶，得到35g化合物(96)，熔点128-130℃。
基本上按上述方法制备下列化合物。在加到LiAlH4悬浮液中时，冷却至-20℃，并且祗使用溴化物，其他二酮在10℃下还原，没有二酮结晶，而是将蒸发得到的油溶解于甲苯中，用K2CO3干燥，无需进一步纯即可还原。
(+-)反式4-(3-溴苯基)-3-羟甲基-1-丁基哌啶(97)由50g 3-溴苯醛制取25g化合物(97)。
(+-)反式4-(2-溴苯基)-3-羟甲基-1-戊基哌啶(98)由15g 2-溴苯醛制取7.36g化合物(98)，熔点119-120℃。
(+-)反式4-(2-三氟甲基苯基)-3-羟甲基-1-戊基哌啶(99)由20g 2-三氟甲基苯醛制取14.29g化合物(99)，熔点109.5-110℃。
(+-)反式4-(2-氯苯基)-3-羟甲基-1-戊基哌啶(100)由10g 2-氯苯醛制取8.89g化合物(100)，熔点101-102℃。
(+-)反式4-(4-氯苯基)-3-羟甲基-1-戊基哌啶(101)由10g 4-氯苯醛制取5.48g化合物(101)，熔点;125-128℃。
实施例19(+-)反式4-(4-溴苯基)-3-(4-三氟甲基苯氧基甲基)-1-戊基哌啶，盐酸盐(102)将73.5mmol化合物(96)和147mmol 4-三氟甲基氟苯溶解于250ml无水DMF中，倒入81mmol叔丁醇钾中，剧烈搅拌，同时在冰水浴中冷却，在室温下持续搅拌30分钟，然后将溶液倒入1000ml冰水和750ml乙醚的混合物中，加入盐水，分离液相。水相用3×150ml乙醚分次提取。将醚相合并，继续用水洗涤，干燥和蒸发。通过丙酮/乙醚进行沉淀，分离得到盐酸盐产物，即31g化合物(102)，熔点135-137℃。
基本上按相同方法，制备下述化合物。
(+-)反式4-(3-溴苯基)-3-(4-三氟甲基苯氧基甲基)-1-丁基哌啶，盐酸盐(103)由59mmol化合物(97)制取，反应时间40分钟，用乙醚研制，得到26.3g化合物(103)，熔点111-113℃。
(+-)反式4-(2-溴苯基)-3-(4-三氟甲基苯氧基甲基)-1-戊基哌啶，盐酸盐(104)由20.6mmol化合物(98)制取，反应时间60分钟，用乙醚研制，得到7.5g化合物(104)，熔点147.5-148.5℃。
(+-)反式4-(2-三氟甲基苯基)-3-(4-三氟甲基苯氧基甲基)-1-戊基哌啶，盐酸盐(105)由15mmol化合物(99)制取，反应时间40分钟，结晶失败，在120℃和0.5乇条件下，经由EtOAc蒸发得到硬玻璃，即2.2g化合物(105)，熔点135-138℃。
实施例20(+-)反式4-(4-氰基苯基)-3-(4-三氟甲基苯氧基甲基)-1-戊基哌啶，盐酸盐(107)19.2mmol化合物(102)的二氯甲烷(100ml)溶液用2×20ml 2N NaOH、20ml盐水洗涤后蒸发，再用50ml DMF蒸发，将产物溶解在20ml DMF中，加入40mmol CuCN(I)，悬浮液回流8小时，用CaCl2防护管防湿。将生成的混合物溶解在80ml 30%(V/V)乙二胺和100ml乙醚中，搅拌1小时，分离液相。醚相用2×40ml 10% NaCN溶液和2×40ml水提取，干燥，蒸发，用EtOAc在硅胶上进行柱层析，得到5.3g棕色油产物，该产物的3.1g盐酸盐由丙酮/乙醚沉淀得到，即2.88g化合物(107)，熔点110-115℃。
(+-)反式4-(4-羧基苯基)-3-(4-三氟甲基苯氧基甲基)-1-戊基哌啶，盐酸盐(108)5.1mmol化合物(107)在25ml EtOH和15ml 2N NaOH的混合物中回流水解12小时，蒸去乙醇，加入稀盐酸使溶液中和，加入盐水，将产物提取到二氯甲烷中，用水洗涤，蒸发，通过丙酮的缓慢蒸发，使产物结晶为盐酸盐，得到1.4g化合物(108)，熔点250℃(分解)。
(+-)反式4-(4-氨基甲酰基苯基)-3-(4-三氟甲基苯氧基甲基)-1-戊基哌啶，盐酸盐(109)1.9mmol化合物(107)悬浮在10ml 2N NaOH和10% H2O2中，回流3小时，在室温下放置3天，溶液进行酸化，以避免发泡，蒸发，分配在2N NaOH和乙醚之间，醚相用水洗涤，干燥，蒸发至形成黄色粉末，经1∶1 EtOAc/己烷重结晶，得到170mg化合物(109)，熔点167.5-168.5℃。
实施例21(+-)反式4-(4-乙基氨基甲酰基苯基)-3-(4-三氟甲基苯氧基甲基)-1-戊基哌啶，盐酸盐(110)2mmol化合物(108)在5ml三氯甲烷和3.7ml亚硫酰氯的混合物中回流80分钟，蒸发，再由三氯甲烷蒸发3次后溶解于10ml无水二氯甲烷中，在冰水浴中冷却。剧烈搅拌下，加入50mmol乙胺的10ml 4N NaOH溶液，在室温下搅拌混合物1小时。分离三氯甲烷相，用碱和水洗涤，干燥，蒸发，通过丙酮/乙醚沉淀盐酸盐，分离得到产物，即760mg化合物(110)，熔点211-214℃。
(+-)反式4-(4-苯乙基氨基甲酰基苯基)-3-(4-三氟甲基苯氧基甲基)-1-戊基哌啶，盐酸盐(111)1mmol化合物(108)在5ml三氯甲烷和2ml亚硫酰氯的混合物中回流80分钟，蒸发后再用二氯甲烷蒸发3次，然后溶解于10ml无水二氯甲烷中，搅拌滴加2.5mmol苯乙胺，搅拌溶液30分钟，用水洗涤二氯甲烷溶液，干燥，蒸发，得到的产物用丙酮/乙醚沉淀，得到400mg化合物(111)，熔点192-195℃。
(+-)反式4-(4-(N-(2-羟基-2-苯乙基)氨基甲酰基)-苯基)-3-(4-三氟甲基苯氧基甲基)-1-戊基哌啶，盐酸盐(112)1mmol化合物(108)在5ml三氯甲烷和2ml亚硫酰氯的混合物中回流，并溶解于10ml无水二氯甲烷中，搅拌滴加2.5mmol 2-羟基-2-苯基乙胺，搅拌溶液30分钟，用水洗涤二氯甲烷溶液，干燥，蒸发，产物经丙酮/乙醚沉淀，得到350mg化合物(112)，熔点179-181℃。
实施例22(+-)反式4-(4-羟甲基苯基)-3-(4-三氟甲基苯氧基甲基)-1-戊基哌啶，草酸盐(113)在搅拌和0℃下，将化合物(108)滴加到1，23mmol LiAIH4的10ml二甘醇二甲醚悬浮液中，持续搅拌1小时，再加1，23mmol LiAIH4，在室温下持续搅拌2小时。加水破坏过量氢化物，温度可提高到50℃，过滤溶液。沉淀物用乙醚提取，合并滤液和提取液后蒸发，经用MeOH/二氯甲烷(1∶9)和硅胶柱层析，分离得到产物硬玻璃草酸盐，即290mg化合物(113)，熔点68-70℃。
(+-)反式4-(4-氨甲基苯基)-3-(4-三氟甲基苯氧基甲基)-1-戊基哌啶，盐酸盐(114)将3.2mmol化合物(107)分配在10ml二氯甲烷和10ml 2N NaOH之间，并将10ml甲苯加到二氯甲烷相中，蒸发后该产品再由25ml甲苯蒸发，然后溶解于10ml无水乙醚中。将该溶液滴加到3.2mmol LiAIH4的10ml乙醚悬浮中，混合物回流10分钟，在室温下再搅拌30分钟，加入10ml 4N NaOH溶液，分离醚相，水相用2×10ml乙醚提取。将胶状醚溶液合并，用硫酸镁干燥，搅拌提取。用硫酸镁柱过滤，并用乙醚提取硫酸镁。将提取液合并，蒸发滤液，并通过丙酮分离得到盐酸盐。然后将该化合物溶解于水中，用EtOAc洗涤，碱化并提取到乙醚中，干燥，蒸发，然后通过丙酮蒸发，分离得到硬玻璃盐酸盐产物，即1，2g化合物(114)，熔点140-160℃。
实施例23(+-)反式4-(5-N-甲基二氢吲哚基)-3-羟甲基-1-戊基哌啶(115)在保持10℃以下、30分钟内和搅拌条件下，将186mmol N-甲基二氢吲哚基-5-卡巴醛的EtOAc(300ml)溶液缓慢加到465mmol乙醇钠的EtOAc(300ml)悬浮液中，连续搅拌1小时，而温度可升至室温，缓慢加入204mmol N-戊基酰氨基丙二酸乙酯的EtOAc(100ml)溶液，连续搅拌过夜。加入123ml的25%乙酸水溶液，有机相用盐水洗涤，蒸发，残渣溶解于300ml甲苯中，用K2CO3搅拌干燥1小时，过滤，干燥，得到60g油，将其溶解于100ml THF中。
将该溶液缓慢地加到经过搅拌的271mmol LiAIH4的THF(200ml)和甲苯(150ml)悬浮液中，温度保持在10℃以下。在室温下连续搅拌过夜，然后用冰水浴保持温度在20℃以下，先后加水和500ml 6N盐酸，破坏残留的氢化物。分离液相，水相用8×300ml二氯甲烷提取，将120g固体NaOH缓慢加到水相中，用hyflo过滤沉淀物，用乙醚两次提取沉淀物，然后与滤液合并，用水洗涤，干燥，蒸发，得到的油用50ml EtOAc研制过夜，过滤沉淀物，再用冰冷却的EtOAc洗涤至几乎无色，得到8.3g化合物(115)，熔点97-99.5℃。
(+-)反式4-(5-N-甲基二氢吲哚基)-3-(4-三氟甲基苯氧基甲基)-1-戊基哌啶，盐酸盐(116)
本发明化合物按实施例19的方法，由15.8mmol的化合物(115)制取，反应时间45分钟，得到8g化合物(116)，熔点70-75℃(分解)。
权利要求
1.具有通式Ⅰ的哌啶化合物或其与药物上可接受的酸结合形成的盐
式中R3是3，4-亚甲基二氧苯基，苯基，萘基，或含有1或2个N、O或S原子的饱和、部份饱和或由1或多个囟原子任意取代的芳香基的5或6元杂环基，氨基，C1-6烷基单或双取代的氨基，C1-6烷氧基，氰基，一或多囟化的C1-6烷基，C2-6烯基，C1-6烷基，C3-5亚烷基，三氟甲氧基，羟基，羟基C1-4烷基，或三氟甲基；n表示0至4；R′是氢，直链或支链C1-8烷基，C1-8烷氧基-C1-8烷基，C3-8环烷基，C2-6烯基，C4-8环烷基烷基，乙酰基或C2-6炔基；X是1或多个氨基，NO2，C1-6烷基单或双取代的氨基，C1-8烷酰氨基，羧基，C1-6烷基单或双取代的脲基，氨基取代的C1-6烷基，该氨基还可任意被C1-6烷基、未被取代的氨基甲酰基或任意被苯基和/或羟基取代的C1-6烷基取代，N单或双取代的氨基甲酰基，未取代的氨磺酰基，C1-6烷基N-取代的氨磺酰基，C1-6烷基S-取代的氨磺酰基，C1-6烷基N-和S-取代的氨磺酰基，或含1或2个N、O或S-原子的饱和、部份饱和或芳香基的5或6元杂环基，当Y是NR和/或n表示1至4、X为囟原子、C1-6烷基、C2-6烯基、C3-8环烷基、C4-8环烷基烷基、C1-6烷氧基、氰基、一或多囟化的C1-6烷基、羟基或氢时，该杂环基能与环稠合；Y是O，S或NR，其中R是氢或C1-5烷基。
2.制备权利要求1的化合物的方法，其特征在于a)式Ⅱ的化合物与通式R1-Z(其中Z是离去基团，例如囟原子或磺酸盐，R1的定义同上)的化合物反应，式Ⅱ如下
式中X，Y，n和R3的定义同上;或b)式Ⅲ的化合物与通式R3(CH2)nYH(其中n，Y和R3的定义同上)的化合物反应，式Ⅲ如下
式中X和R1的定义同上，Z是离去基团，例如囟原子或磺酸盐;或c)式Ⅳ的化合物在二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺中与由NaH或醇盐活化的芳族氟化物反应，式Ⅳ如下
式中Y是0或NR;X，R和R′的定义同上。
全文摘要
新的具有式I的哌啶化合物或其与药物上可接受的酸结合形成的盐，式I如下
文档编号C07D211/24GK1058207SQ9110495
公开日1992年1月29日 申请日期1991年7月18日 优先权日1990年7月18日
发明者P·雅各布森, A·坎斯特鲁普, J·M·伦贝克 申请人:诺沃-诺迪斯克有限公司
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