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2021-02-02 13:02:41|
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起点商标网 专利名称：二烷氧基-吡啶基-苯并咪唑衍生物、其制备方法及其药物应用的制作方法
技术领域：
本发明的目的是提供新颖的化合物及其治疗可接受的盐，其抑制外来或内在刺激而引起的胃酸分泌，因此能用来预防和医治胃溃疡。
本发明还涉及本发明的化合物及其治疗可接受的盐的用途，其用于抑制包括人在内的哺乳动物的胃酸分泌。更一般地说，本发明的化合物可用于预防和医治包括人在内的哺乳动物的胃肠发炎病以及与胃酸有关的病症;如胃炎、胃溃疡、十二指肠溃疡、回流食管炎和Zollinger-Ellison综合症。更进一步地，本发明的化合物可用于医治期望抑制胃分泌作用的其它胃肠病症。例如医治gastrinomas病人以及急性表层胃肠出血的病人。它们还可用于精心护理状态的病人和手术前和手术后的病人，以防酸吸入和紧张状态溃疡形成。本发明的化合物还可用于包括人在内的哺乳动物发炎状态特别是包含有溶菌酶的医治或预防。可具体指出的发炎状态是风湿性关节炎和痛风。本发明的化合物还可用于医治与骨代谢病症有关的病，以及进行青光眼的治疗。本发明还涉及药物组合物，其含作为活性组份的本发明的化合物或其治疗可接受的盐。另一方面，本发明是关于这样的新化合物的制备方法，在本发明化合物制备过程中新颖的中间体，以及用于上述医药用途用于药物组合物制备的活性化合物的应用。
本发明特别主要的目的是提供具有高生物利用率的化合物。本发明的化合物在中性pH还将显示出很高的稳定性，并且在抑制胃酸分泌方面有很好的效能。此外，本发明的化合物不会阻止碘吸入甲状腺。在早些时候在发明人工作的公司的几次学术演讲中已公开了甲状毒性取决于是否该化合物是亲油的或不亲油的。然而，发明人意外地发现，亲油性不是至关重要的因素。所申请的化合物宁可包括亲水化合物，而不会给出任何甲状毒性作用，并且在相同的时间，具有很高的酸分泌抑制作用、良好的生物利用率及稳定性。
在大量专利文献中公开了用于抑制胃酸分泌的苯并咪唑衍生物。在这些文献中，可提及的有GB1500043，GB1525958，US4182766，US4255431，US4599347，EP124495，BE898880，EP208452以及德温特文摘87-294449/42。在US4359465中公开了用于医治或防止特定胃肠发炎病的苯并咪唑衍生物。
已发现下面结构式Ⅰ的化合物显示出很高的生物利用率。作为哺乳动物和人的胃酸分泌抑制剂，结构式Ⅰ的化合物也是有效的，并且不会阻止碘吸入甲状腺。本发明的化合物在中性pH溶液中显示出很高的化学稳定性。
本发明的化合物为下面结构式Ⅰ及其生理上可接受的盐
其中，R1和R2不相同，各自为H，含C1-4的烷基或-C(O)-R5;其中R1或R2之一总是选自基团-C(O)-R5;其中R5是含C1-4的烷基或含C1-4的烷氧基;R3和R4相同或不同，选自-CH3，-C2H5，
和-CH2CH2OCH3，或者，R3和R4与连接至吡啶环的相邻氧原子以及吡啶环上的碳原子一起形成一个环，其中R3和R4组成的部分为-CH2CH2CH2-，-CH2CH2-或-CH2-。
必须明白的是，措词“烷基”和“烷氧基”包括直链和支链结构。
就硫原子而言，结构式Ⅰ的本发明的化合物具有不对称中心，即存在两个旋光异构体(对映体)。或者，如果它们还含有一个或多个不对称碳原子的话，这些化合物具有两个或多个非对映形，每个都存在两个对映形中。
纯对映体、外消旋混合物(每种对映体为50%)和两种不相等的混合物都在本发明的范围内。必须明白的是，所有可能的非对映形(纯对映体或外消旋混合物)都落入本发明的范围。
优选结构式Ⅰ化合物的基团是1，化合物，其中R1和R2选自H、甲基或-C(O)-R5其中R5是C1-4的烷基或C1-4的烷氧基。
2，特别优选的苯并咪唑结构为
3，其中R3和R4为CH3的化合物。
4，化合物，其中R3和R4与连接至吡啶环的相邻氧原子以及吡啶环中的碳原子一起形成一环，其中由R3和R4构成的部分是-CH2CH2CH2-，-CH2CH2-或-CH2-。
5，特别优选的吡啶结构为
6，更进一步地、特别优选的本发明的具体的化合物列于下表。
R1R2R3R4C(O)OCH3CH3CH3CH3C(O)CH3CH3CH3CH3C(O)OCH3CH3-CH2-C(O)CH3CH3-CH2CH2CH2-本发明的化合物可根据下述方法制备将结构式Ⅱ的化合物氧化，
其中R1、R2、R3和R4如结构式Ⅰ中定义。该氧化作用可以利用氧化剂来进行。氧化剂如硝酸，H2O2，(在有或没有钒化合物的条件下)，过酸，过酯，臭氧，N2O4，亚碘酰苯，N-卤代琥珀酰亚胺，1-氯苯并三唑，叔丁基次氯酸盐，二氮二环-[2，2，2]-辛烷溴络合物，偏高碘酸钠，二氧化硒，二氧化锰，铬酸，硝酸高铈铵，溴，氯和磺酰氯。氧化作用通常在溶剂如卤化物，烃，醇，醚，酮中进行。
氧化作用也可通过使用氧化酶酶催地进行，或可通过使用适当的微生物进行氧化作用。
取决于处理条件和原始材料，本发明的化合物可以中性或盐的形式得到。中性化合物和其盐都包括在本发明的范围内。因此，可以得到碱性的、中性的或混合的盐，以及半水合物，一水合物，倍半水合物或多水合物。
列举的本发明化合物的碱性盐为与Li+、Na+、K+、Mg2+、Ca2+和N+(R)4成的盐;其中R为C1-4烷基。特别优选的是与Na+、Ca2+和Mg2+成的盐。这样的盐可借助将化合物与能释放所期望的阳离子的碱反应来制备。
能释放这样的阳离子的碱的例子及反应条件的例子列举如下。
(a)其中阳离子是Li+、Na+或K+的盐通过将本发明的化合物与LiOH、NaOH或KOH在水介质中或非水介质中反应来制备，或者与LiOR、LiNH2、LiNR2、NaOR、NaNH2、NaNR2、KOR、KNH2或KNR2在非水介质中反应来制备，其中R是含C1-4的烷基。
(b)其中阳离子是Mg2+或Ca2+的盐通过将本发明的化合物与Mg(OR)2、Ca(OR)2或CaH2在非水溶剂如醇(要是没有醇化物)中，例如ROH，或在醚如四氢呋喃中反应来制备，其中，Mg(OR)2，Ca(OR)2或CaH2中的R是含C1-4烷基。
得到的外消旋物能分离成纯的对映体，这可根据已知的方法来分离，例如，可利用色层分离法或分级结晶从外消旋非对映的盐中分离出。
在中间例子中所描述的原材料可根据本质上是已知的方法获得。
为了临床应用，本发明的化合物配制成口服、直肠给药、肠胃外给药或其它方式给药的药物配方。该药物配方含常配合药用可接受的载体的本发明的化合物。载体可以固体，半固体或液体稀释剂的形式，或可以是胶囊。这些药物制剂是本发明的又一目的。通常，活性化合物的量为制剂重量的0.1～95%，肠胃外给药的话，为制剂重量的0.2～20%，口服的话为制剂重量的1～50%。
在制备以口服剂量单位形式的含本发明化合物的药物配方中，可将所选的化合物与固体、粉末状载体混合，载体如乳糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露糖醇、淀粉、支链淀粉、纤维素衍生物、明胶、或另外适合的载体，稳定物质如碱性化合物，例如，Na，K，Ca，Mg等的碳酸盐，氢氧化物和氧化物，以及与润滑剂如硬脂酸镁、硬脂酸钙、富马酸硬脂酰钠和聚氧乙烯蜡混合。随后将该混合物加工成丸剂或压成片剂。丸剂和片剂可用肠溶衣涂覆，只要在胃中保持剂量的外形，其能保护活性化合物免于酸催化降解。如果优选配合合适的增塑剂，可在药物可接受的肠溶衣材料中选择肠溶衣，例如，蜂蜡、片胶或阴离子成膜聚合物如乙酸邻苯二甲酸纤维素、邻苯二甲酸羟丙基-甲基纤维素，部分甲基酯化的甲基丙烯酸聚合物等。可向肠溶衣中加入各种染料以区别片剂或丸剂中存在的不同的活性化合物或不同的活性化合物的量。
软性胶囊可用含本发明的活性化合物、植物油、脂肪、或适用于软性胶囊的其它载体的混合物的胶囊来制备。软性胶囊还可以如上所述进行包覆肠溶衣。硬性胶囊可以含有活性化合物颗粒或包有肠溶衣的颗粒。硬性胶囊还可含配合固体粉末状载体的活性化合物。载体如乳糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露糖醇、马铃薯淀粉、支链淀粉、纤维素衍生物或明胶。硬性胶囊可以如上所述进行包覆肠溶衣。
用于直肠给药的剂量单位可以栓剂的形式制备，栓剂含与中性脂肪碱混合的活性物质。或者，它们可以以直肠胶囊的形式制备，胶囊含活性物质，它存在于与植物油、石蜡油或适用于直肠胶囊的其它载体的混合物中;或者，它们可以以现存的微灌肠剂的形式制备，或以在给药前将与适当溶剂重新构成的干燥微灌肠剂配方的形式制备。
口服的液体制剂可以糖浆或悬浮液的形式制备，例如含0.2-20%重量活性组份的溶液或悬浮液，剩余物由糖或糖醇以及乙醇、水、丙三醇、丙二醇和/或聚氧乙烯的混合物组成。如果希望的话，这样的液体制剂可含着色剂，增香剂，糖精和羧甲基纤维素或其它增浓剂。口服液体制剂也可以在使用前将与适当溶剂重新构成的干燥粉末的形式制备。
肠胃外给药的溶液可以本发明的化合物在药物可接受的溶剂中的溶液制备，最好浓度为0.1～10%重量。这些溶液也可含稳定剂和/或缓冲剂，可以制成各种单位剂量安瓿或小瓶。肠胃外给药的溶液也可以在使用前将与适当溶剂当场重新构成的干制剂的形式制备。
活性物质的日服剂量通常将取决于各种因素，如每个病人各自的需要、给药途径以及病症。通常，口服和肠胃外给药的剂量在5～500mg/日活性物质。
本发明将通过下述实施例阐明。
实施例15-甲酯基-6-甲基-2-[[(4-环丙基甲氧基-3-甲氧基-2-吡啶基)甲基]亚硫酰基]-1H-苯并咪唑的制备。
将5-甲酯基-6-甲基-2-[[(4-环丙基甲氧基-3-甲氧基-2-吡啶基)甲基]硫代]-1H-苯并咪唑(0.42g，1.0mmol)溶于二氯甲烷(30ml)，添加溶于水(15ml)的NaHCO3(0.17g，2.0mmol)，并将该混合物冷却至+2℃，搅拌并滴加溶于5ml二氯甲烷的间氯过苯甲酸(71%，0.19g，0.80mmol);在+2℃继续搅拌15分钟。分离后用水洗涤有机层，用Na2SO4干燥并进行蒸发。将1ml乙腈加至油状残留物中，冷却后，过滤出希望的产物、白色结晶(0.15g，44%)。核磁共振数据如下。
实施例25-乙酰基-6-甲基-2-[[(3，4-亚乙基二氧-2-吡啶基)甲基]亚硫酰基]-1H-苯并咪唑的制备。
将5-乙酰基-6-甲基-2-[[(3，4-亚乙基二氧-2-吡啶基)甲基]硫代]-1H-苯并咪唑(0.17g，0.49mmol)溶于CH2Cl2(5ml)中，添加溶于水(2ml)的NaHCO3(0.082g，0.97mmol)并将该混合物冷却至+2℃。搅拌并逐滴加入溶于CH2Cl2(2ml)的间氯过苯甲酸(69.5%，0.11g，0.44mmol)。在+2℃继续搅拌15分钟，分离后用0.20M的NaOH水溶液(3×2.5ml，1.5mmol)萃取有机层。将甲酸甲酯(0.093ml，1.5mmol)加至混合的水溶液中，15分钟后，用CH2Cl2萃取该水溶液。用Na2SO4干燥有机溶液，并进行蒸发，留下的白色结晶产物用醚洗涤。这样便得到了希望的化合物(0.050g，30%)。
核磁共振数据如下。
实施例35-甲酯基-6-甲基-2-[[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]亚硫酰基]-1H-苯并咪唑的制备。
将5-甲酯基-6-甲基-2-[[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]硫代]-1H-苯并咪唑(1.03g，0.00276mol)溶于30mlCH2Cl2。添加在10mlH2O中的NaHCO3(0.46g，0.0055mol)，并将该混合物冷却至+2℃。搅拌并逐滴加入溶于CH2Cl2(5ml)的69.5%的间氯过苯甲酸(0.62g，0.0025mol)。继续在+2℃搅拌15分钟。分离后，用0.2M的NaOH水溶液(3×15ml，0.009mol)萃取有机层。分离后，将这些水溶液混合并在25mlCH2Cl2的存在下用甲酸甲酯(0.56ml，0.009mol)进行中和。分离后，用Na2SO4干燥有机层并进行减压蒸发。残余物从CH2CN(10ml)中结晶，得到标题的化合物(0.68g，70%)。
核磁共振数据如下。
实施例45-乙酰基-6-甲基-2-[[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]亚硫酰基]-1H-苯并咪唑的制备。
将5-乙酰基-6-甲基-2-[[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]硫代]-1H-苯并咪唑(3.75g，10ml)溶于CH2Cl2(70ml)。添加在25mlH2O中的NaHCO3(1.76g，21mmol)，并将该混合物冷却至约+3℃。搅拌并逐滴加入溶于20mlCH2Cl2的69.5%的间氯过苯甲酸(2.43g，9.8mmol)。继续搅拌10分钟。进行相分离，用Na2SO4干燥有机相，并进行减压蒸发。残余物从CH3CN中结晶，得到标题的化合物(2.25g，60%)。
核磁共振数据如下。
实施例55-甲酯基-2-[[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]亚硫酰基]-1H-苯并咪唑的制备。
将5-甲酯基-2-[[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]硫代]-1H-苯并咪唑(纯度95.2%)(1.4g，0.0036mol)溶于CH2Cl(30ml)。添加在10mlH2O中的NaHCO3(0.6g，0.0072mol)，并将该混合物冷却至+2℃。搅拌并逐滴加入溶于5mlCH2Cl2中的间氯过苯甲酸69.5%(0.87g，0.0035mol)，在+2℃继续搅拌10分钟，然后进行相分离，用Na2SO4干燥有机相并进行减压蒸发。残留物从CH3CN(15ml)中结晶出，得到标题的化合物(0.76g，54%)。
核磁共振数据如下。
实施例65-乙酰基-6-甲基-2-[[(3，4-亚丙基二氧-2-吡啶基)甲基]亚硫酰基-1H-苯并咪唑的制备。
根据标准步骤，5-乙酰基-6-甲基-2-[[(3，4-亚丙基二氧-2-吡啶基)甲基]硫代]-1H-苯并咪唑以及0.01mmol标度的间氯过苯甲酸制备该化合物。
核磁共振数据如下。
实施例75-乙酰基-6-甲基-2-[[(3，4-亚甲基二氧-2-吡啶基)甲基]亚硫酰基]-1H-苯并咪唑。
将5-乙酰基-6-甲基-2-[[(3，4-亚甲基二氧-2-吡啶基)甲基]硫代]-1H-苯并咪唑(140mg，0.41mmol)溶于CH2Cl2(20mml)和NaHCO3(5ml，1M)中。在室温搅拌该混合物，并将溶于CH2Cl2(10ml)的间氯过苯甲酸(100mg，0.41mmol，70%)分批加入。10分钟后加入硫代硫酸钠(100mg)，随后进行相分离。有机相用Na2SO4干燥过滤，并减压浓缩。用硅石(CH2Cl2/MeOH/NH3，97.5∶2.5饱和氨气对残留物进行色层分离。标题化合物的得率为90mg(61%)，MP178-180℃(偏差未调整)。
核磁共振数据如下。
实施例85-乙酰基-6-甲基-2-[[(3-甲氧基-4-(5-甲基-1，3-二噁烷-5-基-甲氧基)-2-吡啶基)甲基]亚硫酰基]-1H-苯并咪唑的制备。
将在20mlCH2Cl2中的5-乙酰基-6-甲基-2-[[(3-甲氧基-4-(5-甲基-1，3-二噁烷基-5-甲氧基)-2-吡啶基)甲基]硫代]-1H-苯并咪唑(87mg，0.19mmol)和在5mlH2O中的NaHCO3(32mg，0.38mmol)的搅拌混合物冷却至0℃，并用3-氯过苯甲酸(47mg70%，0.19mmol)处理。反应10分钟后，将层进行分离，(含水层用5mlCH2Cl2洗涤一次以上)，用含10mlH2O的NaOH(15mg，38mmol)萃取有机层。收集碱性含水层并用几份甲酸甲酯(每份23μl，38mmol)处理，直至该溶液变为不透明为止。用25+10mlCH2Cl2萃取该含水层，将后得到的两份有机层混合，用MgSO4干燥并蒸发。残余物进行色层分离(SiO2，NH3气氛饱和的CH2Cl2/MeOH比为93/7)，得到40mg(44%)纯亚砜。
核磁共振数据如下。
实施例95-乙酰基-6-甲基-2-[[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]亚硫酰基]-1H-苯并咪唑以及钠盐的制备。
将溶于二氯甲烷的5-乙酰基-6-甲基-2-[[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]亚硫酰基]-1H-苯并咪唑(0.50g，1.3mmol)和溶于水(6ml)的NaOH(51mg，1.3mmol)放入分液漏斗，将该混合物摇至平衡，随后分离溶剂相，用二氯甲烷洗涤水溶液，并随后进行冷冻干燥。
核磁共振数据如下。
实施例105-乙酰基-6-甲基-2-[[(4-环丙基甲氧基-3-甲氧基-2-吡啶基)甲基]亚硫酰基]-1H-苯并咪唑的制备。
将5-乙酰基-6-甲基-2-[[(4-环丙基甲氧基-3-甲氧基-2-吡啶基)甲基]硫代]-1H-苯并咪唑(40mg，0.10mmol)溶于10mlCH2Cl2和NaHCO3(3ml，1M)中。在室温搅拌该混合物，并分批加入溶于CH2Cl2(5ml)中的MCPBA(25mg，0.10mmol，70%)。10分钟后加入30mg硫代硫酸钠，随后进行相分离。用Na2SO4干燥有机相，过滤并减压浓缩。残留物用硅石(CH2Cl2/MeOH/NH3，97.5∶2.5∶饱和氨气)进行色层分离得到30mg(73%)标题的化合物。
表1实施例 溶剂 核磁共振数据δppm2 CDCl 0.30-0.35(m，2H)，0.60-0.67(m，2H)，1.2-(300MHz) 1.3(m，1H)，2.67(s，3H)，3.83(d，2H)，3.86(s，3H)，3.90(s，3H)，4.72(d，1H)，4.86(d，1H)，6.71(d，1H)，7.35(b，1H)，8.09(d，1H)，8.249b，1H)
2 CDCl32.65(s，3H)，2.66(s，3H)，(500MHz) 3.9-4.2(m，4H)，4.70(d，1H)，4.82(d，1H)，6.75(d，1H)，7.3(b，1H)，7.92(d，1H)，8.2(b，1H)，3 CDCl32.70(s，3H)，3.85(s，3H)，(500MHz) 3.90(s，3H)，3.95(s，3H)，4.70(d，1H)，4.90(d，1H)，6.8(d，1H)，7.30(b，1H)，8.20(d，1H)，8.35(b，1H).
4 CDCl32.60(s，6H)，3.85(s，3H)，3.85(300MHz) (s，3H)，4.70(d，1H)，4.90(d，1H)，6.80(d，1H)，7.30(b，1H)，8.15(d，1H)，8.20(b，1H)5 CDCl31.45(t，3H)，3.85(s，3H)，(300MHz) 3.90(s，3H)，4.40(q，2H)，4.65(d，1H)，4.40(d，1H)，6.80(d，1H)，7.50 7.80(b，1H)8.05(d，1H)，8.20(d，1H)，8.25，8.55(b，1H)6 CDCl32.16(m，2H)，2.64(s，3H)，2.66(500MHz) (s，3H)，4.23(t，2H)，4.30(t，2H)，4.68(d，1H)，4.88(d，1H)，6.83(d<1H)，7.3-7.5(b，1H)，8.01(d，1H)，8.1-8.2(b，1H).
7 CDCl32.66(s，6H)，4.54(d，1H)，4.75(300MHz) (d，1H)，5.80(s，1H)，5.87(s，1H)，6.77(d，1H)，7.93(br.1H)，8.07(d，1H)，8.12(br.1H)
8 CDCl30.91(s，3H)，2.63(s，3H)，2.64(300MHz) (s，3H)，3.49(d，2H)，3.84(s，3H)，3.94(d，2H)，4.15(m，2H)，4.66(d，1H)，4.73(d，1H)，4.86(d，1H)，5.02(d，1H)，6.89(d，1H)，7.33(s，1H)，8.08(s，1H)，8.14(d，1H)9 D2O(protons in 2.66(s，3H)，2.81(s，3H)，3.81water were set (s，3H)，4.02(s，3H)，4.73(d，to 4.82 ppm) 1H)，4.91(d，1H)，7.16(d，1H)，(300MHz) 7.62(s，1H)，8.23(d，1H)，8.30(s，1H)10 CDCl30.33(m，2H)，0.65(m，2H)，1.24(300MHz) (m，1H)，2.63(s，3H)，2.64(s，3H)，3.84(d，2H)，3.88(s，3H)，4.73(d，1H)，4.83(d，1H)，6.73(d，1H)，7.35(s，1H)，8.08(s，1H)，8.11(d，1H)
中间体的实施例实施例Ⅰ15-甲酯基-6-甲基-2-[[(4-环丙基甲氧基-3-甲氧基-2-吡啶基)甲基]硫代]-1H-苯并咪唑的制备。
将NaOH水溶液(1.0ml 5M，5.0mmol)和溶于甲醇(25ml)的4-环丙基甲氧基-3-甲氧基-2-氯甲基吡啶氢氯化物(根据本质上是已知的方法进行制备)(0.63g，2.4mmol)按给定的顺序加至在25ml甲醇中的5-甲酯基-6-甲基-2-巯基-1H-苯并咪唑(0.58g，2.6mmol)溶液中。将该混合物回流1小时，随后进行蒸发。残余物分布在CH2Cl2和水之间。分离后用Na2SO4干燥该有机溶液并进行蒸发，得到一黄色浆(1.0g，100%)。
核磁共振数据如下。
实施例Ⅰ25-乙酰基-6-甲基-2-[[(3，4-亚乙基二氧-2-吡啶基)甲基]硫代]-1H-苯并咪唑将NaOH水溶液(0.25ml 5M，1.25mmol)和溶于2ml甲醇的3，4-亚乙基二氧-2-氯甲基吡啶氢氯化物(0.13g，0.60mmol)按给定的顺序加至在2ml甲醇中的5-乙酰基-6-甲基-2-巯基-1H-苯并咪唑(0.14g，0.66mmol)溶液中。将该混合物回流1小时，随后将该溶液蒸发。残留物分布在CH2Cl2和H2O之间。分离后用Na2SO4干燥该有机溶液并进行蒸发，得到一黄色浆(0.17g，81%)。
核磁共振数据如下。
实施例Ⅰ35-甲酯基-6-甲基-2-[[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]硫代]-1H-苯并咪唑的制备。
将5-甲酯基-6-甲基-2-巯基-1H-苯并咪唑(0.67g，0.003mol)和在0.6mlH2O中的NaOH(0.12g，0.003mol)溶于15mlCH3OH中。再添加作为原材料的在CH2OH(10ml)中的3，4-二甲氧基-2-氯甲基吡啶氢氯化物(约0.0036mol)和在0.72mlH2O中的NaOH(0.144g，0.0036mol)。将该混合物加热回流，并连续回流1小时，蒸掉CH3OH，并通过用CH2Cl2-CH3OH(98-2)作为洗脱剂的二氧化硅柱色层分离法提纯该粗制品，得到纯的标题化合物(1.03g，92%)。
核磁共振数据如下。
实施例Ⅰ45-乙酰基-6-甲基-2-[[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]硫代]-1H-苯并咪唑的制备。
将5-乙酰基-6-甲基-2-巯基-1H-苯并咪唑(4.2g，20mmol)和在1mlH2O中的NaOH(0.8g，20mmol)溶于60ml乙醇中。再添加作为原材料的3，4-二甲氧基-2-氯甲基吡啶氢氯化物(约17mmol)，并加热该混合物至沸腾。添加在1mlH2O中的NaOH(0.7g，17mmol)并连续回流6小时。蒸掉溶剂并用CH2Cl2和H2O稀释残余物。有机相用Na2SO4干燥，溶剂在减压下除去。从乙腈中结晶，得到标题的化合物(3.75g，62%)。
核磁共振数据如下。
实施例Ⅰ55-甲酯基-2-[[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]硫代]-1H-苯并咪唑的制备。
将5-甲酯基-2-巯基-1H-苯并咪唑(2.0g，9mmol)和在H2O(1ml)中的NaOH(0.36g，9mmol)溶于乙醇(30ml)中。添加作为原材料的3，4-二甲氧基-2-氯甲基吡啶氢氯化物(约6.6mmol)，并将该混合物加热至沸腾。添加在1mlH2O中的NaOH(0.26g，6.6mmol)并连续回流6小时。蒸掉溶剂并用CH2Cl2和H2O稀释残余物。有机相用Na2SO4干燥，溶剂在减压下除去。从CH3CN中结晶，得到希望的产品(1.75g，71%)。
核磁共振数据如下。
实施例Ⅰ65-乙酰基-6-甲基-2-[[(3，4-亚丙基二氧-2-吡啶基)甲基]硫代]-1H-苯并咪唑的制备。
该化合物是根据标准步骤，用0.01mmol的标度，由5-乙酰基-2-巯基-6-甲基-1H-苯并咪唑和2-氯甲基-3，4-亚丙基二氧-吡啶制备的。
核磁共振数据如下。
实施例Ⅰ75-乙酰基-6-甲基-2-[[(3，4-亚甲基二氧-2-吡啶基)甲基]硫代]-1H-苯并咪唑的制备。
将2-氯甲基-3，4-亚甲基二氧吡啶(90mg，0.52mmol)和5-乙酰基-6-甲基-2-巯基苯并咪唑(214mg，1.04mmol)溶于15ml乙醇中。将该溶液的pH值调至9(0.2MNaOH)，随后回流10分钟。在反应混合物减压浓缩后，将残留物溶于CH2Cl2(10ml)和溴(2ml)中，然后进行相分离，有机相用Na2SO4干燥，过滤并进行减压浓缩。残余物用二氧化硅(乙酸乙酯)进行色层分离。得率140mg(79%)的标题化合物。MP141～143℃(未调整)。
核磁共振数据如下。
实施例Ⅰ85-乙酰基-6-甲基-2-[[(3-甲氧基-4-(5-甲基-1，3-二噁烷-5-基-甲氧基)-2-吡啶基)甲基]-硫代]-1H-苯并咪唑的制备。
将在10mlCH2Cl2中的2-(羟甲基)-3-甲氧基-4-(5-甲基-1，3-二噁烷-5-基-甲氧基)吡啶(0.34g，1.3mmol)溶液冷却至0℃，并用SOCl2(0.12ml，1.7mmol)处理。让该溶液从温至室温反应1小时。溶剂的蒸发给出了用作氢氯化物的相应的氯甲基衍生物的定量收获率。DI-MS，m/z(%)289和287(11和38)。在10ml MeOH中的5-乙酰基-2-巯基-6-甲基-1H-苯并咪唑(0.29g，1.4mmol)悬浮液用在1.5mlH2O中的NaOH(0.10g，2.6mmol)溶液处理。所形成的溶液用制好的氯甲基化合物处理，并在室温反应21小时。蒸掉溶剂，并将残留物溶于20ml2.5%的NaOH中。含水层用50+25mlCH2Cl2萃取，将有机层混合，用MgSO4干燥，并进行蒸发，得到0.49g(82%)棕黄色泡沫的标题化合物。
核磁共振数据如下。
实施例Ⅰ95-乙酰基-6-甲基-2-[[(4-环丙基甲氧基-3-甲氧基-2-吡啶基)甲基]硫代]-1H-苯并咪唑的制备。
将2-氯甲基-4-环丙基甲氧基-3-甲氧基吡啶(50mg，0.22mmol)和5-乙酰基-6-甲基-2-巯基苯并咪唑(50mg，0.24mmol)溶于15ml乙醇中。将该溶液的pH值调至9(0.2MNaOH)，随后将该溶液回流10分钟。在反应混合物减压浓缩后，将残留物溶于10mlCH2Cl2和2mlBr中。进行相分离，有机相用Na2SO4干燥，过滤并进行减压浓缩。残余物用二氧化硅(乙酸乙酯)进行色层分离。得率40mg(46%)的标题化合物。
核磁共振数据如下。
实施例Ⅰ104-氯-3-羟基乙氧基-2-甲基吡啶的制备在Ar气氛下在无水CDCl3(约14ml)中的4-氯-3-甲氧乙氧基-2-甲基吡啶(2.78g，0.014mol)用TMSI(5.10ml，0.036mol)在室温处理23小时。反应混合物分布在100mlCH2Cl2和100ml1MHCl之间。收集含水层，用50mlCH2Cl2洗涤一次以上，然后用Na2CO3处理直至pH值约等于10为止。含水层用100+50mlCH2Cl2萃取。混合随后得到的两份有机层，用MgSO4干燥并进行蒸发，得2.31g浓缩产物。
色层分离法(硅胶，二乙醚，再加上二乙醚/MeOH为95/5)提供了1.06g(40%)纯产物。
核磁共振数据如下。
实施例Ⅰ113，4-亚乙基二氧-2-甲基吡啶的制备将4-氯-3-羟基乙氧基-2-甲基吡啶(1.03g，0.0055mol)和在600mlTHF中的NaH(在油中55%，599mg，0.0138mol)的混合物回流15小时。过量的NaH用3mlH2O消耗掉。蒸掉溶剂，残留物分布在100ml1MHCl和100mlCH2Cl2之间。收集含水层，用100mlCH2Cl2洗涤一次以上，随后用Na2CO3处理直至pH值约等于10为止。含水层用150+100mlCH2Cl2萃取。混合随后得到的两份有机层，用MgSO4干燥并进行蒸发，得720mg浓缩产物。色层分离法(硅胶，二乙醚)提供了0.49g(59%)纯产物。
核磁共振数据如下。
实施例Ⅰ123，4-亚乙基二氧-2-羟甲基-吡啶的制备该标题化合物根据标准步骤，用3.2mmol标度进行制备，得到395mg(77%)纯产物。
该中间体的核磁共振数据如下。
实施例Ⅰ133-(3-羟基-1-丙氧基)-2-甲基-4-吡喃酮将3-羟基-2-甲基-4-吡喃酮(25g，200mmol)、3-溴-1-丙醇(70g，500mmol)和在600ml丙酮中的K2CO3(111g，800mmol)的悬浮液搅拌三天。蒸掉溶剂，并将残留物分布在300mlCH2Cl2和500ml2.5%NaOH之间。分离含水层并用2×300mlCH2Cl2萃取。混合有机相，用Na2SO4干燥并在50℃蒸发。残留物(24g)中的8g进行色层分离，其是用甲醇/二氯甲烷(5∶95)作为洗脱剂的硅胶进行的，提供了2.7g(22%)油状的所希望的产物。
核磁共振数据如下。
实施例Ⅰ143-(3-甲氧基-1-丙氧基)-2-甲基-4-吡喃酮的制备将3-(3-羟基-1-丙氧基)-2-甲基-4-吡喃酮(1.4g，7.6mmol)、85%KOH(0.55g，8.4mmol)和甲基碘(11g，76mmol)的混合物在室温搅拌一天。将该红色溶液分布在CH2Cl2和半饱和的氯化铵水溶液之间。用水洗涤有机相，用Na2SO4进行干燥并进行蒸发。残余物用CH3OH/CH2Cl2(3∶97)作为洗脱剂的硅胶的色层分离法进行提纯。借助薄膜蒸发除去洗脱液，提供了0.31g(20%)油状所希望的产物。
核磁共振数据如下。
实施例Ⅰ153-(3-甲氧基-1-丙氧基)-2-甲基-4-吡啶酮的制备在压力釜中将在50ml浓氨水中的3-(3-甲氧基-1-丙氧基)-2-甲基-4-吡喃酮(0.31g，1.7mmol)溶液加热至120℃保持2小时。将反应混合物转移至园底烧瓶中，蒸掉溶剂，得到0.32g(100%)黄色油状的产物。
核磁共振数据如下。
实施例Ⅰ164-氯-3-(3-甲氧基-1-丙氧基)-2-甲基-吡啶的制备将在50mlPOCl3中的3-(3-甲氧基-1-丙氧基)-2-甲基-4-吡啶酮(0.32g，1.6mmol)溶液回流14小时。蒸掉POCl3，并将残余物分布在CH2Cl2和H2O之间。分离含水层，用K2CO3处理直至pH＝10，再用CH2Cl2萃取。用Na2SO4干燥有机层，并进行蒸发。残留物用甲醇/二氯甲烷(3∶97)作洗脱剂的硅胶的色层分离法进行提纯。蒸掉溶剂，得0.12g(34%)红色油状的产物。
核磁共振数据如下。
实施例Ⅰ174-氯-3-(3-羟基-1-丙氧基)-2-甲基-吡啶的制备将碘代三甲基硅烷(0.16ml，1.3mmol)加至在2mlCDCl3中的4-氯-3-(3-甲氧基-1-丙氧基)-2-甲基-吡啶(120mg，0.56mmol)溶液中，该步骤是在核磁共振管中完成的。4天后反应完成，这是由核磁共振光谱3.3ppm处不存在OCH3部分的信号来指示的。将该溶液倒入10ml1MHCl中，随后加10mlCH2Cl2并将该混合物搅拌5分钟。分离含水层，用K2CO3处理直至pH＝10为止，再用CH2Cl2萃取。有机相用Na2SO4干燥并进行蒸发。得到0.049g(43%)黄色油膜状所希望的产物。
核磁共振数据如下。
实施例Ⅰ182-甲基-3，4-亚丙基二氧-吡啶的制备将在3ml二甲基亚砜(DMSO)中的4-氯-3-(3-羟基-1-丙氧基)-2-甲基-吡啶(49mg，0.24mmol)溶液和55%的NaH(32mg，0.73mmol)一起在70℃加热2小时。冷却该混合物，用水稀释，再用CH2Cl2萃取。将有机溶液蒸发，并将残留物用CH2Cl2作为洗脱液用硅胶进行色层分离。蒸掉溶剂，得22mg(55%)黄色油。
核磁共振数据如下。
实施例Ⅰ192-羟甲基-3，4-亚丙基-二氧吡啶的制备标题的化合物是根据标准步骤，用0.01mol标度的2-甲基-3，4-亚丙基二氧吡啶制备的，得到3mg(11%)的产物。
核磁共振数据如下。
实施例Ⅰ202-氯甲基-3，4-亚丙基-二氧吡啶的制备标题的化合物是根据标准步骤，用0.01mmol标度定量收获率的2-羟甲基-3，4-亚丙基二氧吡啶制备的。该化合物用于分析，不提纯和进行特性鉴定。
实施例Ⅰ21
2-甲基-3，4-亚甲基二氧吡啶的制备将2-甲基-3-羟基-4-吡啶酮(1.25g，10mmol)溶于无水DMSO(20ml)中。添加CH2Br2(3.5g，20mmol)，随后添加NaH(1g，大于20mmol，在油中50-60%)。将该混合物于室温搅拌3天，然后倒入50mlBr中。DMSO水溶液用CH2Cl2(3×50ml)萃取，并将收集的萃取物直接用于下一步骤。取出用于核磁共振分析的试样。
核磁共振数据如下。
实施例Ⅰ222-甲基-3，4-亚甲基二氧吡啶-N-氧化物的制备将实施例Ⅰ21的2-甲基-3，4-亚甲基二氧吡啶溶液、NaHCO3(1M，50ml)和MCPBA(4g，70%)加至CH2Cl2中。将该混合物于室温搅拌15分钟，随后，添加硫代硫酸钠(1g)消耗过量的MCPBA。分离有机相，并用CH2Cl2(3×50ml)萃取水相。将收集的有机相进行减压浓缩，用二氧化硅进行色层分离(CH2Cl2/MeOH，90∶10)。得率120mg(7.8%)的标题化合物。
核磁共振数据如下。
实施例Ⅰ232-羟甲基-3，4-亚甲基二氧吡啶的制备将2-甲基-3，4-亚甲基二氧吡啶-N-氧化物(120mg，0.78mmol)溶于醋酸酐(10ml)，并将该溶液于110℃加热15分钟，然后将混合物进行减压浓缩。残留物溶于20ml甲醇，再加入NaOH(3滴，6M)。在室温保持30分钟后，用醋酸(pH＝6)中和该混合物，并减压浓缩。残留物用二氧化硅进行色层分离(己烷/醋酸乙酯，1∶1)。得率90mg(75%)的标题化合物。
核磁共振数据如下。
实施例Ⅰ242-氯甲基-3，4-亚甲基二氧吡啶的制备将2-羟甲基-3，4-亚甲基二氧吡啶(90mg，0.59mmol)溶于10mlCH2Cl2，再添加SOCl2(240mg，2mmol)。在室温保持10分钟后，将该混合物用NaHCO3进行水解，再进行相分离。有机相用Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。得率90mg(88%)的标题化合物(粗产物)。
核磁共振数据如下。
实施例Ⅰ253-甲氧基-2-甲基-4-(5-甲基-1，3-二噁烷-5-基-甲氧基)吡啶-N-氧化物的制备将在125ml无水THF中的5-(羟甲基)-5-甲基-1，3-二噁烷(1.19g，9mmol)脱气溶液用NaH(0.79g，分散在油中55%，18mmol)处理20分钟。添加4-氯-3-甲氧基-2-甲基吡啶-N-氧化物(1.04g，6mmol)，并将该混合物回流26小时，过量NaH用10mlH2O急冷，并蒸掉溶剂。残留物分布在150mlCH2Cl2和50ml5%Na2CO3之间。将有机层通过一相分离纸并进行蒸发，得1.83g浓缩的产物。色层分离法(SiO2，CH2Cl2/MeOH，95/5)得到0.39g棕黄色油状的纯标题化合物。
核磁共振数据如下。
实施例Ⅰ262-(羟甲基)-3-甲氧基-4-(5-甲基-1，3-二噁烷-5-基-甲氧基)吡啶的制备将在4.5ml(CH3CO)2O中的3-甲氧基-2-甲基-4-(5-甲基-1，3-二噁烷-5-基-甲氧基)吡啶-N-氧化物(0.39g，1.5mmol)溶液加热至100℃保持4小时。过量(CH3CO)2O用75ml无水乙醇分批共沸4次，得到0.42g(90%)粗的3-甲氧基-4-(5-甲基-1，3-二噁-5-基-甲氧基)-2-吡啶基)-甲基醋酸酯。
粗醋酸酯用20ml2MNaOH在100℃处理1小时。水层用75+50+25mlCH2Cl2萃取。混合有机层，用MgSO4干燥，并进行蒸发，得到0.34g(97%)产物，该产物足够地纯，可用于进一步的应用。
核磁共振数据如下。
表2实施例 溶剂ent 核磁共振数据δppmⅠ1 CDCl30.37-0.42(m，2H)，0.67-0.73(300MHz) (m，2H)，1.25-1.40(m，1H)，2.69(s，3H)，3.90(s，3H)，3.94(d，2H)，3.98(s，3H)，4.40(s，2H)6.81(d，1H)，7.3(b，1H)，8.2(b，1H)，8.22(d，1H)，Ⅰ2 CDCl32.64(s，3H)，2.66(s，3H)，4.35(500MHz) (s，2H)，4.40(s，4H)，6.85(d，1H)，7.30(s，1H)，8.06(d，1H)，8.08(s，1H).
Ⅰ3 CDCl32.70(s，3H)，3.90(s，3H)，(300MHz) 3.95(s，3H)，4.00(s，3H)，4.40(s，2H)，6.90(d，1H)，7.35(s，1H)，8.20(s，1H)，8.25(d，1H)
Ⅰ4 CDCl32.60(s，3H)，2.65(s，3H)，3.90(300MHz) (s，3H)，3.90(s，3H)，4.35(s，2H)，6.85(d，1H)，7.25(s，0.6H)，7.40(s，0.4H)，7.85(s，0.4H)，8.05(s，0.6)，8.30(m，1H)Ⅰ5 CDCl31.40(m，3H)，3.90(s，3H)，3.90(300MHz) (s，3H)，4.40(m，4H)6.90(dd，1H)，7.45(d，0.4H)，7.60(d，0.6H)，7.90(m，1H)，8.20(s，0.6H)，8.25(m，1H)，8.25(s，0.4H)Ⅰ6 CDCl32.32(p，2H)，2.64(s，3H)，2.66(500MHz) (s，3H)，4.37-4.43(m，4H)，4.39(s，2H)，6.88-6.90(m，1H)，7.29(s，0.6H)，7.42(s，0.4H)，7.85(s，0.4H)，8.07(s，0.6H)，8.11(m，1H)Ⅰ7 CDCl32.648(s，3H)，2.652(s，3H)，4.32(300MHz) (s，2H)，6.14(s，2H)，6.85(d，1H)，7.34(br.1H)，8.00(br.1H)，8.20(d，1H)Ⅰ8 CDCl30.98(s，3H)，2.65(coinciding s，(300MHz) 6H)，3.53(d，2H)，3.95(s，3H)，4.00(d，2H)，4.25(s，2H)，4.39(s，2H)，4.69(m，1H)，5.06(m，1H)，6.9-7.0(2d，1H)，7.3-7.5(several b，1H)，7.8-8.1(several b，1H)，8.2-8.3(2d，1H)，13.2(b.
1H)Ⅰ9 CDCl30.38(m，2H)，0.69(m，2H)，1.31(300MHz) (m，1H)，2.63(s，3H)，2.636(s，3H)，3.93(d，2H)，3.98(s，3H)，
4.40(s，2H)，6.81(d，1H)，7.33(s，1H)，7.98(s，1H)，8.22(d，1H)Ⅰ10 CDCl32.57(s，3H)，2.70(t，1H)，3.99(500MHz) (dt，2H)，4.09(t，2H)，7.19(d，1H)，8.16(d，1H)Ⅰ11 CDCl32.41(s，3H)，4.30(s，4H)，(500MHz) 6.65(d，1H)，7.90(d，1H)，Ⅰ12 CDCl34.11(b，1H)，4.33(m，4H)，(500MHz) 4.69(b，2H)，6.76(d，1H)，7.99(d，1H)Ⅰ13 CDCl31.85(p，2H)，2.30(s，3H)，3.85(300MHz) (q，2H)，4.00(t，2H)，4.35(t，1H)，6.35(d，1H)，7.65(d，1H)Ⅰ14 CDCl32.00(p，2H)，2.32(s，3H)，3.35(300MHz) (s，3H)，3.56(t，2H)，4.13(t，2H)，6.33(d，1H)，7.59(d，1H)Ⅰ15 CDCl31.98(p，2H)，2.45(s，3H)，3.38(300MHz) (s，3H)，3.61(t，2H)，4.08(t，2H)，6.53(d，1H)，7.63(d，1H)Ⅰ16 CDCl32.09(p，2H)，2.54(s，3H)，3.38(300MHz) (s，3H)，3.63(t，2H)，4.04(t，2H)，7.16(d，1H)，8.13(d，1H)Ⅰ17 CDCl32.10(p，2H)，2.56(s，3H)，3.96(500MHz) (t，2H)，4.10(t，2H)，7.18(d，1H)，8.15(d，1H)Ⅰ18 CDCl32.25(p，2H)，2.45(s，3H)，4.28(300MHz) (t，2H)，4.34(t，2H)，6.70(d，1H)，7.96(d，1H)
Ⅰ19 CDCl32.27(p，2H)，4.30(t，2H)，4.37(500MHz) (t，2H)，4.71(d，2H)，6.80(d，2H)，8.05(d，1H)Ⅰ21 CDCl32.34(s，3H)，5.92(s，2H)，6.61(500MHZ) (d，1H)，7.93(d，1H)Ⅰ22 CDCl32.42(s，3H)，6.12(s，2H)，6.59(500MHz) (d，1H)，7.90(d，1H)Ⅰ23 CDCl34.73(s，2H)，6.05(s，2H)，6.76(300MHz) (d，1H)，8.09(d，1H)Ⅰ24 CDClD34.65(s，2H)，6.10(s，2H)，6.78(300MHz) (d，1H)，8.13(d，1H)Ⅰ25 CDCl30.97(s，3H)，2.50(s，3H)，3.52(300MHz) (d，2H)，3.85(s，3H)，3.98(d，2H)，4.18(s，2H)，4.67(d，1H)，5.02(d，1H)，6.77(d，1H)，8.08(d，1H)Ⅰ26 CDCl30.98s，3H)，3.52(d，2H)，3.86(300MHz) (s，3H)，4.00(d，2H)，4.09(m，1H)，4.20(s，2H)，4.68(d，1H)，4.75(d，2H)，5.02(d，1H)，6.88(d，1H)，8.20(d，1H)到目前为止已知的实施本发明的最佳方式是使用实施例4的化合物或实施例9化合物的盐表3包括在结构式Ⅰ中的化合物的实施例列于下表实施例 R1R2R3R4得率% 识别数据1 C(O)-OCH3CH3CH3CH244 NMR2 C(O)CH3CH3-CH2CH2- 30 NMR3. C(O)-OCH3CH3CH3CH370 NMR4. C(O)CH3CH3CH3CH360 NMR5. C(O)OCH2CH3H CH3CH354 NMR6. C(O)CH3CH3-CH2CH2CH2-NMR7. C(O)CH3CH3-CH2- 61 NMR8. C(O)CH3CH3CH3CH244 NMR9. C(O)CH3CH3CH3CH3钠盐 NMR10. C(O)CH3CH3CH3CH373 NMR
根据下述组份制备含1%(重量/体积)活性物质的浆糖根据实施例4的化合物 1.0g糖，粉末状 30.0g糖精 0.6g丙三醇 15.0g增香剂 0.05g乙醇96% 5.0g平衡至最终体积为100ml的蒸馏水首先将糖和糖精溶于60g温水中，冷却后，将活性化合物加到糖溶液中，再添加丙三醇和溶于乙醇的增香剂，混合物用蒸馏水稀释至最终体积为100ml。
根据下述组份制备含50mg活性化合物的包有肠溶衣的片剂Ⅰ根据实施例4的化合物(以Mg盐的形式) 500g乳糖 700g甲基纤维素 6g交联的聚乙烯吡咯烷酮 50g硬脂酸镁 15gNa2CO36g蒸馏水 平衡量Ⅱ邻苯二甲酸醋酸纤维素 200g鲸蜡醇 15g
异丙醇 2000gCH2Cl22000gⅠ根据实施例4的化合物(粉末)与乳糖混合，并用甲基纤维素和Na2CO3的水溶液进行造粒。将湿团通过一筛，并将颗粒在烘箱中干燥。干燥结束后，将颗粒与聚乙烯吡咯烷酮和硬脂酸镁混合。将干燥混合物压入压片型心(10000片)，每片含50mg活性物质，在压片机中使用7mm直径的压孔。
Ⅱ利用Accela CotaR，Manestry涂布设备，将在异丙醇和二氯甲烷中的邻苯二甲酸醋酸纤维素和鲸蜡醇的溶液喷涂在片剂Ⅰ上。最终得到片剂的重量为110mg。
用于静脉内使用的胃肠外的配方(含4mg/每ml活性化合物)根据下述组份进行制备根据实施例9的化合物 4g无菌水平衡最终体积为1000ml将活性化合物溶于最终体积为1000ml的水中，将该溶液通过0.22μm的过滤器进行过滤，并迅速装入10ml的无菌小瓶内，并将其密封。含30mg活性化合物的胶囊由下述组份制备。
根据实施例4的化合物 300g乳糖 700g微晶纤维素 40g低取代的羟丙基纤维素 62gNa2HPO42g净化水 平衡量将活性化合物与干组份混合，并用Na2HpO4溶液进行造粒，再将湿团通过挤塑机团成球状，并在流化床干燥器中干燥。
首先将500g上述的药丸用在750g水中的羟丙基甲基纤维素溶液、用流化床涂机布进行涂覆。干燥后，再用如下的第二涂层进行涂覆涂布液邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素 70g鲸蜡醇 4g丙酮 200g乙醇 600g最终涂覆过的药丸填入胶囊。
利用熔融方法由下述组份制备栓剂。每丸栓剂含40mg活性化合物。
实施例4的化合物 4gWitepsot H-15 180g将活性化合物均匀地与Witepsol H-15在41℃混合。将熔融物成团地填入预制的栓剂包装中，装填净重1.84g。冷却后，将包装热封。每丸栓制含40mg活性化合物。
在将老鼠进行十二指肠内(id)给药和静脉内(iv)给药之后，通过计算血浆浓度(AUC)曲线下面积之间的商来确定生物利用率。
利用狗静脉内给药以及雌鼠静脉内给药，测定酸分泌的抑制效能。
在本发明范围内的结构式Ⅰ化合物对碘吸入甲状腺的效果是根据在甲状腺中125Ⅰ的积累效果来测量的。
清醒的雌鼠胃酸分泌的抑制。
利用Sprague-Dawley种的雌鼠，在它们的胃(腔)中安装用于收集胃液分泌的套管插入的瘘管。在外科工作完成后，在试验前进行14天的恢复周期，在分泌试验前，停止供给这些动物食物，而且也没有水20小时。通过胃插管以及6ml标准状况的Ringer-Glucose重复洗胃。在3.5小时(1.2ml/n)期间，通过引入五肽促胃酸激素和碳酰胆碱(分别为20和110nmol/kgh)来刺激酸分泌，在此期间，用30分钟级分收集胃酸分泌液。在开始刺激后90分钟，通过静脉输入试验物质或载体，输入量为1ml/kg。胃液试样用NaOH(0.1mol/L)滴定至PH7.0，并根据滴定剂的体积和浓度计算酸的排出量。进一步的计算值是基于4-7只老鼠的平均响应值来进行的。在试验物质或载体输入后的这个期间的酸排出量可用级分响应值来表示，设定上述给药后30分钟周期的酸排出量为1.0。这样可根据试验化合物和载体得出的级分响应值计算胃酸抑制百分数。通过对剂量-响应值对数曲线进行作图插值法，得到ED50值;或者，假设所有的剂量-响应值曲线都具有相同的斜率，根据单一剂量的实验来测定。结果是在药/载体输入后第二个小时期间以胃酸分泌为基础。
雄鼠生物利用率。
使用Sprague-Dawley种的成年雄鼠。在试验前一天，将所有老鼠的左颈动脉在麻醉下插入插管。用于静脉内试验的老鼠也在颈静脉内插入插管。(参考资料V POPOVic and P POPOVic，J APPl Physiol 1960;15，727-728)。用于十二指肠内试验的老鼠也在十二指肠的上部插入插管。在外科工作完成后，试验物质输入之前将老鼠单独安置，并且断食断水。静脉内和十二指肠内输入相同的剂量(4μmol/kg)，以大丸剂形式输约1分钟(2ml/kg)在输入剂量后间隔至多为4小时，从颈动脉重复抽取血样(0.1～0.4g)。将试样尽可能快地迅速冷冻，直至试验化合物进行分析为止。
血浆浓度对时间的曲线下的面积(AUC)，借助将最后测定的血浆浓度除以在端相中的消去速度常数、通过线性梯形规则并外推至无穷大来确定。
在十二指肠内给药后该体系的生物利用率(F%)如下计算
在清醒的狗的胃酸分泌的抑制。
使用雌性和雄性的Harrier狗，它们都安装有十二指肠瘘，以用于输入试验化合物或载体，以及海登海因氏小胃用于收集胃分泌液。
在进行分泌试验前，将这些动物禁食约18小时，但供水不受约束。通过4小时以12ml/h的剂量引入二盐酸组胺来刺激胃酸分泌，产生单独的最大分泌响应值的约80%;胃液用连续的30分钟级分来收集。在开始引入组胺后1h，将试验物质或载体以0.5ml/每公斤体重的剂量静脉内输入(iv)。通过滴定胃液至PH7.0来确定胃液试样的酸度，并计算酸的排出量。在试验物质或载体输入后收集周期的酸排出量可用级分响应值来表示，假定上述投药后级分的酸排出量为1.0。这样可根据试验化合物和载体得出的级分响应值来计算抑制百分数。通过对剂量-响应值对数曲线进行作图插值法，得到ED50值;或者，假设所有试验化合物的剂量-响应值曲线都具有相同的斜率，根据单一剂量的实验来测定。所有报告的结果都是在剂量输入后2h以酸排出量为基础。
利用在试验前24小时禁食的雄性Sprague-Dawley鼠分析甲状腺中125I的积累。该试验是按照Searle，CE等人(Bi ochem J 1950，4777-81)的实验草案进行的。
以5ml/kg体重的剂量从嘴喂入悬浮在0.5%缓冲甲基纤维素(PH9)的试验物质。1h后，通过腹膜内注射输入125I(300KBqkg，3ml/kg)。在输入125I后4小时，通过CO2窒息并放血杀死这些鼠。切下带一块气管的甲状腺，并置于用于γ-计数器放射性测定的小试管中(LKB-Wallac model 1282 Compugamma)。根据公式100(1-T/P)计算抑制百分数，其中T和P分别是用试验剂和安慰剂(缓冲甲基纤维素)处理过的动物甲状腺的平均放射性。在用试验处理的动物和用安慰剂处理的动物之间不同的统计Signihicane用Mann-Whitney U-试验(两个峰尾)测定。P＜0.05被认为是有重大意义的。
本发明化合物的化学稳定性是在37℃低浓度于不同PH值水缓冲液中动力学地进行观察的。表4中的数据显示了PH7的半衰期(t1/2)，这是一半量有机化合物保持不变时的时间周期。
表4摘要地给出了本发明化合物得到的试验数据。
表4，生物试验数据和稳定性数据试验化 ⅳ给药酸分泌 生物利用 在甲状腺中 在PH7，半衰合物实的抑制作用率F%，鼠吸入125I期(t1/2)分钟施例序 ED50μ 400μmol/kg 时的化学稳定号 mol/kg 的抑制百分数 性狗鼠2 a)3 0.5 0 4804 0.74 0.9 ＞100 -7 4705 -6 270a)1μ mol/kg给出了14%的抑制作用
权利要求
1.结构式Ⅰ的化合物和其生理盐，
C1-4的烷基或C1-4的烷氧基，R1和R2之一总是选自基团-C(O)-R5；R3和R4相同或不同，并选自-CH3，-C2H5，
，
和-CH2CH2OCH3，或者R3和R4与连接吡啶环的相邻氧原子以及在吡啶环中的碳原子一起形成一个环，其中由R3和R4组成的部分是-CH2CH2CH2-，-CH2CH2-或-CH2-。
2.根据权利要求1结构式Ⅰ的化合物，即5-甲酯基-6-甲基-2-[[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]亚硫酰基]-1H-苯并咪唑。
3.根据权利要求1结构式Ⅰ的化合物，即5-乙酰基-6-甲基-2-[[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]亚硫酰基]-1H-苯并咪唑。
4.根据权利要求1结构式Ⅰ的化合物，即5-乙酰基-6-甲基-2-[[(3，4-亚丙基二氧-2-吡啶基)甲基]亚硫酰基]-1H-苯并咪唑。
5.根据权利要求1结构式Ⅰ的化合物，即5-乙酰基-6-甲基-2-[[(3，4-亚甲基二氧-2-吡啶基)甲基]亚硫酰基]-1H-苯并咪唑。
6.根据权利要求1的化合物的钠盐。
7.根据权利要求3的化合物的钠盐。
8.根据权利要求1的化合物的镁盐。
9.含根据权利要求1的化合物作为活性组份的药物组合物。
10.如权利要求1中定义的化合物用于治疗。
11.如权利要求1中定义的化合物用于包括人在内的哺乳动物胃酸分泌的抑制。
12.如权利要求1定义的化合物用于治疗包括人在内的哺乳动物的胃肠发炎病。
13.通过将权利要求1定义的化合物给药给包括人在内的哺乳动物，而抑制胃酸分泌的方法。
14.通过将权利要求1定义的化合物的给药，而治疗包括人在内的哺乳动物胃肠发炎病的方法。
15.权利要求1的化合物在制造用于抑制包括人在内的哺乳动物胃酸分泌药中的应用。
16.权利要求1的化合物在制造用于治疗包括人在内的哺乳动物胃肠发炎病药中的应用。
17.权利要求1结构式Ⅰ化合物的制备方法，包括a)氧化结构式Ⅱ的化合物
其中，R1、R2、R3和R4如结构式Ⅰ中定义。
18.用于制备权利要求1结构式Ⅰ的化合物的新颖中间体2-甲基-3，4-亚丙基二氧-吡啶，2-羟甲基-3，4-亚丙基二氧-吡啶，2-甲基-3，4-亚甲基二氧-吡啶，2-羟甲基-3，4-亚甲基二氧啶吡，5-乙酰基-6-甲基-2-[[(3，4-亚丙基二氧-2-吡啶基)甲基]硫代]-1H-苯并咪唑和5-乙酰基-6-甲基-2-[[(3，4-亚甲基二氧-2-吡啶基)甲基]硫代]-1H-苯并咪唑。
全文摘要
结构式I的新颖化合物及其生理上可接受的盐，
文档编号C07D235/28GK1058213SQ9110502
公开日1992年1月29日 申请日期1991年6月20日 优先权日1990年6月20日
发明者A·E·布兰斯特伦, P·L·林德贝里, G·E·松登 申请人:阿斯特拉公司
技术领域：
本发明的目的是提供新颖的化合物及其治疗可接受的盐，其抑制外来或内在刺激而引起的胃酸分泌，因此能用来预防和医治胃溃疡。
本发明还涉及本发明的化合物及其治疗可接受的盐的用途，其用于抑制包括人在内的哺乳动物的胃酸分泌。更一般地说，本发明的化合物可用于预防和医治包括人在内的哺乳动物的胃肠发炎病以及与胃酸有关的病症;如胃炎、胃溃疡、十二指肠溃疡、回流食管炎和Zollinger-Ellison综合症。更进一步地，本发明的化合物可用于医治期望抑制胃分泌作用的其它胃肠病症。例如医治gastrinomas病人以及急性表层胃肠出血的病人。它们还可用于精心护理状态的病人和手术前和手术后的病人，以防酸吸入和紧张状态溃疡形成。本发明的化合物还可用于包括人在内的哺乳动物发炎状态特别是包含有溶菌酶的医治或预防。可具体指出的发炎状态是风湿性关节炎和痛风。本发明的化合物还可用于医治与骨代谢病症有关的病，以及进行青光眼的治疗。本发明还涉及药物组合物，其含作为活性组份的本发明的化合物或其治疗可接受的盐。另一方面，本发明是关于这样的新化合物的制备方法，在本发明化合物制备过程中新颖的中间体，以及用于上述医药用途用于药物组合物制备的活性化合物的应用。
本发明特别主要的目的是提供具有高生物利用率的化合物。本发明的化合物在中性pH还将显示出很高的稳定性，并且在抑制胃酸分泌方面有很好的效能。此外，本发明的化合物不会阻止碘吸入甲状腺。在早些时候在发明人工作的公司的几次学术演讲中已公开了甲状毒性取决于是否该化合物是亲油的或不亲油的。然而，发明人意外地发现，亲油性不是至关重要的因素。所申请的化合物宁可包括亲水化合物，而不会给出任何甲状毒性作用，并且在相同的时间，具有很高的酸分泌抑制作用、良好的生物利用率及稳定性。
在大量专利文献中公开了用于抑制胃酸分泌的苯并咪唑衍生物。在这些文献中，可提及的有GB1500043，GB1525958，US4182766，US4255431，US4599347，EP124495，BE898880，EP208452以及德温特文摘87-294449/42。在US4359465中公开了用于医治或防止特定胃肠发炎病的苯并咪唑衍生物。
已发现下面结构式Ⅰ的化合物显示出很高的生物利用率。作为哺乳动物和人的胃酸分泌抑制剂，结构式Ⅰ的化合物也是有效的，并且不会阻止碘吸入甲状腺。本发明的化合物在中性pH溶液中显示出很高的化学稳定性。
本发明的化合物为下面结构式Ⅰ及其生理上可接受的盐
其中，R1和R2不相同，各自为H，含C1-4的烷基或-C(O)-R5;其中R1或R2之一总是选自基团-C(O)-R5;其中R5是含C1-4的烷基或含C1-4的烷氧基;R3和R4相同或不同，选自-CH3，-C2H5，
和-CH2CH2OCH3，或者，R3和R4与连接至吡啶环的相邻氧原子以及吡啶环上的碳原子一起形成一个环，其中R3和R4组成的部分为-CH2CH2CH2-，-CH2CH2-或-CH2-。
必须明白的是，措词“烷基”和“烷氧基”包括直链和支链结构。
就硫原子而言，结构式Ⅰ的本发明的化合物具有不对称中心，即存在两个旋光异构体(对映体)。或者，如果它们还含有一个或多个不对称碳原子的话，这些化合物具有两个或多个非对映形，每个都存在两个对映形中。
纯对映体、外消旋混合物(每种对映体为50%)和两种不相等的混合物都在本发明的范围内。必须明白的是，所有可能的非对映形(纯对映体或外消旋混合物)都落入本发明的范围。
优选结构式Ⅰ化合物的基团是1，化合物，其中R1和R2选自H、甲基或-C(O)-R5其中R5是C1-4的烷基或C1-4的烷氧基。
2，特别优选的苯并咪唑结构为
3，其中R3和R4为CH3的化合物。
4，化合物，其中R3和R4与连接至吡啶环的相邻氧原子以及吡啶环中的碳原子一起形成一环，其中由R3和R4构成的部分是-CH2CH2CH2-，-CH2CH2-或-CH2-。
5，特别优选的吡啶结构为
6，更进一步地、特别优选的本发明的具体的化合物列于下表。
R1R2R3R4C(O)OCH3CH3CH3CH3C(O)CH3CH3CH3CH3C(O)OCH3CH3-CH2-C(O)CH3CH3-CH2CH2CH2-本发明的化合物可根据下述方法制备将结构式Ⅱ的化合物氧化，
其中R1、R2、R3和R4如结构式Ⅰ中定义。该氧化作用可以利用氧化剂来进行。氧化剂如硝酸，H2O2，(在有或没有钒化合物的条件下)，过酸，过酯，臭氧，N2O4，亚碘酰苯，N-卤代琥珀酰亚胺，1-氯苯并三唑，叔丁基次氯酸盐，二氮二环-[2，2，2]-辛烷溴络合物，偏高碘酸钠，二氧化硒，二氧化锰，铬酸，硝酸高铈铵，溴，氯和磺酰氯。氧化作用通常在溶剂如卤化物，烃，醇，醚，酮中进行。
氧化作用也可通过使用氧化酶酶催地进行，或可通过使用适当的微生物进行氧化作用。
取决于处理条件和原始材料，本发明的化合物可以中性或盐的形式得到。中性化合物和其盐都包括在本发明的范围内。因此，可以得到碱性的、中性的或混合的盐，以及半水合物，一水合物，倍半水合物或多水合物。
列举的本发明化合物的碱性盐为与Li+、Na+、K+、Mg2+、Ca2+和N+(R)4成的盐;其中R为C1-4烷基。特别优选的是与Na+、Ca2+和Mg2+成的盐。这样的盐可借助将化合物与能释放所期望的阳离子的碱反应来制备。
能释放这样的阳离子的碱的例子及反应条件的例子列举如下。
(a)其中阳离子是Li+、Na+或K+的盐通过将本发明的化合物与LiOH、NaOH或KOH在水介质中或非水介质中反应来制备，或者与LiOR、LiNH2、LiNR2、NaOR、NaNH2、NaNR2、KOR、KNH2或KNR2在非水介质中反应来制备，其中R是含C1-4的烷基。
(b)其中阳离子是Mg2+或Ca2+的盐通过将本发明的化合物与Mg(OR)2、Ca(OR)2或CaH2在非水溶剂如醇(要是没有醇化物)中，例如ROH，或在醚如四氢呋喃中反应来制备，其中，Mg(OR)2，Ca(OR)2或CaH2中的R是含C1-4烷基。
得到的外消旋物能分离成纯的对映体，这可根据已知的方法来分离，例如，可利用色层分离法或分级结晶从外消旋非对映的盐中分离出。
在中间例子中所描述的原材料可根据本质上是已知的方法获得。
为了临床应用，本发明的化合物配制成口服、直肠给药、肠胃外给药或其它方式给药的药物配方。该药物配方含常配合药用可接受的载体的本发明的化合物。载体可以固体，半固体或液体稀释剂的形式，或可以是胶囊。这些药物制剂是本发明的又一目的。通常，活性化合物的量为制剂重量的0.1～95%，肠胃外给药的话，为制剂重量的0.2～20%，口服的话为制剂重量的1～50%。
在制备以口服剂量单位形式的含本发明化合物的药物配方中，可将所选的化合物与固体、粉末状载体混合，载体如乳糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露糖醇、淀粉、支链淀粉、纤维素衍生物、明胶、或另外适合的载体，稳定物质如碱性化合物，例如，Na，K，Ca，Mg等的碳酸盐，氢氧化物和氧化物，以及与润滑剂如硬脂酸镁、硬脂酸钙、富马酸硬脂酰钠和聚氧乙烯蜡混合。随后将该混合物加工成丸剂或压成片剂。丸剂和片剂可用肠溶衣涂覆，只要在胃中保持剂量的外形，其能保护活性化合物免于酸催化降解。如果优选配合合适的增塑剂，可在药物可接受的肠溶衣材料中选择肠溶衣，例如，蜂蜡、片胶或阴离子成膜聚合物如乙酸邻苯二甲酸纤维素、邻苯二甲酸羟丙基-甲基纤维素，部分甲基酯化的甲基丙烯酸聚合物等。可向肠溶衣中加入各种染料以区别片剂或丸剂中存在的不同的活性化合物或不同的活性化合物的量。
软性胶囊可用含本发明的活性化合物、植物油、脂肪、或适用于软性胶囊的其它载体的混合物的胶囊来制备。软性胶囊还可以如上所述进行包覆肠溶衣。硬性胶囊可以含有活性化合物颗粒或包有肠溶衣的颗粒。硬性胶囊还可含配合固体粉末状载体的活性化合物。载体如乳糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露糖醇、马铃薯淀粉、支链淀粉、纤维素衍生物或明胶。硬性胶囊可以如上所述进行包覆肠溶衣。
用于直肠给药的剂量单位可以栓剂的形式制备，栓剂含与中性脂肪碱混合的活性物质。或者，它们可以以直肠胶囊的形式制备，胶囊含活性物质，它存在于与植物油、石蜡油或适用于直肠胶囊的其它载体的混合物中;或者，它们可以以现存的微灌肠剂的形式制备，或以在给药前将与适当溶剂重新构成的干燥微灌肠剂配方的形式制备。
口服的液体制剂可以糖浆或悬浮液的形式制备，例如含0.2-20%重量活性组份的溶液或悬浮液，剩余物由糖或糖醇以及乙醇、水、丙三醇、丙二醇和/或聚氧乙烯的混合物组成。如果希望的话，这样的液体制剂可含着色剂，增香剂，糖精和羧甲基纤维素或其它增浓剂。口服液体制剂也可以在使用前将与适当溶剂重新构成的干燥粉末的形式制备。
肠胃外给药的溶液可以本发明的化合物在药物可接受的溶剂中的溶液制备，最好浓度为0.1～10%重量。这些溶液也可含稳定剂和/或缓冲剂，可以制成各种单位剂量安瓿或小瓶。肠胃外给药的溶液也可以在使用前将与适当溶剂当场重新构成的干制剂的形式制备。
活性物质的日服剂量通常将取决于各种因素，如每个病人各自的需要、给药途径以及病症。通常，口服和肠胃外给药的剂量在5～500mg/日活性物质。
本发明将通过下述实施例阐明。
实施例15-甲酯基-6-甲基-2-[[(4-环丙基甲氧基-3-甲氧基-2-吡啶基)甲基]亚硫酰基]-1H-苯并咪唑的制备。
将5-甲酯基-6-甲基-2-[[(4-环丙基甲氧基-3-甲氧基-2-吡啶基)甲基]硫代]-1H-苯并咪唑(0.42g，1.0mmol)溶于二氯甲烷(30ml)，添加溶于水(15ml)的NaHCO3(0.17g，2.0mmol)，并将该混合物冷却至+2℃，搅拌并滴加溶于5ml二氯甲烷的间氯过苯甲酸(71%，0.19g，0.80mmol);在+2℃继续搅拌15分钟。分离后用水洗涤有机层，用Na2SO4干燥并进行蒸发。将1ml乙腈加至油状残留物中，冷却后，过滤出希望的产物、白色结晶(0.15g，44%)。核磁共振数据如下。
实施例25-乙酰基-6-甲基-2-[[(3，4-亚乙基二氧-2-吡啶基)甲基]亚硫酰基]-1H-苯并咪唑的制备。
将5-乙酰基-6-甲基-2-[[(3，4-亚乙基二氧-2-吡啶基)甲基]硫代]-1H-苯并咪唑(0.17g，0.49mmol)溶于CH2Cl2(5ml)中，添加溶于水(2ml)的NaHCO3(0.082g，0.97mmol)并将该混合物冷却至+2℃。搅拌并逐滴加入溶于CH2Cl2(2ml)的间氯过苯甲酸(69.5%，0.11g，0.44mmol)。在+2℃继续搅拌15分钟，分离后用0.20M的NaOH水溶液(3×2.5ml，1.5mmol)萃取有机层。将甲酸甲酯(0.093ml，1.5mmol)加至混合的水溶液中，15分钟后，用CH2Cl2萃取该水溶液。用Na2SO4干燥有机溶液，并进行蒸发，留下的白色结晶产物用醚洗涤。这样便得到了希望的化合物(0.050g，30%)。
核磁共振数据如下。
实施例35-甲酯基-6-甲基-2-[[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]亚硫酰基]-1H-苯并咪唑的制备。
将5-甲酯基-6-甲基-2-[[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]硫代]-1H-苯并咪唑(1.03g，0.00276mol)溶于30mlCH2Cl2。添加在10mlH2O中的NaHCO3(0.46g，0.0055mol)，并将该混合物冷却至+2℃。搅拌并逐滴加入溶于CH2Cl2(5ml)的69.5%的间氯过苯甲酸(0.62g，0.0025mol)。继续在+2℃搅拌15分钟。分离后，用0.2M的NaOH水溶液(3×15ml，0.009mol)萃取有机层。分离后，将这些水溶液混合并在25mlCH2Cl2的存在下用甲酸甲酯(0.56ml，0.009mol)进行中和。分离后，用Na2SO4干燥有机层并进行减压蒸发。残余物从CH2CN(10ml)中结晶，得到标题的化合物(0.68g，70%)。
核磁共振数据如下。
实施例45-乙酰基-6-甲基-2-[[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]亚硫酰基]-1H-苯并咪唑的制备。
将5-乙酰基-6-甲基-2-[[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]硫代]-1H-苯并咪唑(3.75g，10ml)溶于CH2Cl2(70ml)。添加在25mlH2O中的NaHCO3(1.76g，21mmol)，并将该混合物冷却至约+3℃。搅拌并逐滴加入溶于20mlCH2Cl2的69.5%的间氯过苯甲酸(2.43g，9.8mmol)。继续搅拌10分钟。进行相分离，用Na2SO4干燥有机相，并进行减压蒸发。残余物从CH3CN中结晶，得到标题的化合物(2.25g，60%)。
核磁共振数据如下。
实施例55-甲酯基-2-[[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]亚硫酰基]-1H-苯并咪唑的制备。
将5-甲酯基-2-[[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]硫代]-1H-苯并咪唑(纯度95.2%)(1.4g，0.0036mol)溶于CH2Cl(30ml)。添加在10mlH2O中的NaHCO3(0.6g，0.0072mol)，并将该混合物冷却至+2℃。搅拌并逐滴加入溶于5mlCH2Cl2中的间氯过苯甲酸69.5%(0.87g，0.0035mol)，在+2℃继续搅拌10分钟，然后进行相分离，用Na2SO4干燥有机相并进行减压蒸发。残留物从CH3CN(15ml)中结晶出，得到标题的化合物(0.76g，54%)。
核磁共振数据如下。
实施例65-乙酰基-6-甲基-2-[[(3，4-亚丙基二氧-2-吡啶基)甲基]亚硫酰基-1H-苯并咪唑的制备。
根据标准步骤，5-乙酰基-6-甲基-2-[[(3，4-亚丙基二氧-2-吡啶基)甲基]硫代]-1H-苯并咪唑以及0.01mmol标度的间氯过苯甲酸制备该化合物。
核磁共振数据如下。
实施例75-乙酰基-6-甲基-2-[[(3，4-亚甲基二氧-2-吡啶基)甲基]亚硫酰基]-1H-苯并咪唑。
将5-乙酰基-6-甲基-2-[[(3，4-亚甲基二氧-2-吡啶基)甲基]硫代]-1H-苯并咪唑(140mg，0.41mmol)溶于CH2Cl2(20mml)和NaHCO3(5ml，1M)中。在室温搅拌该混合物，并将溶于CH2Cl2(10ml)的间氯过苯甲酸(100mg，0.41mmol，70%)分批加入。10分钟后加入硫代硫酸钠(100mg)，随后进行相分离。有机相用Na2SO4干燥过滤，并减压浓缩。用硅石(CH2Cl2/MeOH/NH3，97.5∶2.5饱和氨气对残留物进行色层分离。标题化合物的得率为90mg(61%)，MP178-180℃(偏差未调整)。
核磁共振数据如下。
实施例85-乙酰基-6-甲基-2-[[(3-甲氧基-4-(5-甲基-1，3-二噁烷-5-基-甲氧基)-2-吡啶基)甲基]亚硫酰基]-1H-苯并咪唑的制备。
将在20mlCH2Cl2中的5-乙酰基-6-甲基-2-[[(3-甲氧基-4-(5-甲基-1，3-二噁烷基-5-甲氧基)-2-吡啶基)甲基]硫代]-1H-苯并咪唑(87mg，0.19mmol)和在5mlH2O中的NaHCO3(32mg，0.38mmol)的搅拌混合物冷却至0℃，并用3-氯过苯甲酸(47mg70%，0.19mmol)处理。反应10分钟后，将层进行分离，(含水层用5mlCH2Cl2洗涤一次以上)，用含10mlH2O的NaOH(15mg，38mmol)萃取有机层。收集碱性含水层并用几份甲酸甲酯(每份23μl，38mmol)处理，直至该溶液变为不透明为止。用25+10mlCH2Cl2萃取该含水层，将后得到的两份有机层混合，用MgSO4干燥并蒸发。残余物进行色层分离(SiO2，NH3气氛饱和的CH2Cl2/MeOH比为93/7)，得到40mg(44%)纯亚砜。
核磁共振数据如下。
实施例95-乙酰基-6-甲基-2-[[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]亚硫酰基]-1H-苯并咪唑以及钠盐的制备。
将溶于二氯甲烷的5-乙酰基-6-甲基-2-[[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]亚硫酰基]-1H-苯并咪唑(0.50g，1.3mmol)和溶于水(6ml)的NaOH(51mg，1.3mmol)放入分液漏斗，将该混合物摇至平衡，随后分离溶剂相，用二氯甲烷洗涤水溶液，并随后进行冷冻干燥。
核磁共振数据如下。
实施例105-乙酰基-6-甲基-2-[[(4-环丙基甲氧基-3-甲氧基-2-吡啶基)甲基]亚硫酰基]-1H-苯并咪唑的制备。
将5-乙酰基-6-甲基-2-[[(4-环丙基甲氧基-3-甲氧基-2-吡啶基)甲基]硫代]-1H-苯并咪唑(40mg，0.10mmol)溶于10mlCH2Cl2和NaHCO3(3ml，1M)中。在室温搅拌该混合物，并分批加入溶于CH2Cl2(5ml)中的MCPBA(25mg，0.10mmol，70%)。10分钟后加入30mg硫代硫酸钠，随后进行相分离。用Na2SO4干燥有机相，过滤并减压浓缩。残留物用硅石(CH2Cl2/MeOH/NH3，97.5∶2.5∶饱和氨气)进行色层分离得到30mg(73%)标题的化合物。
表1实施例 溶剂 核磁共振数据δppm2 CDCl 0.30-0.35(m，2H)，0.60-0.67(m，2H)，1.2-(300MHz) 1.3(m，1H)，2.67(s，3H)，3.83(d，2H)，3.86(s，3H)，3.90(s，3H)，4.72(d，1H)，4.86(d，1H)，6.71(d，1H)，7.35(b，1H)，8.09(d，1H)，8.249b，1H)
2 CDCl32.65(s，3H)，2.66(s，3H)，(500MHz) 3.9-4.2(m，4H)，4.70(d，1H)，4.82(d，1H)，6.75(d，1H)，7.3(b，1H)，7.92(d，1H)，8.2(b，1H)，3 CDCl32.70(s，3H)，3.85(s，3H)，(500MHz) 3.90(s，3H)，3.95(s，3H)，4.70(d，1H)，4.90(d，1H)，6.8(d，1H)，7.30(b，1H)，8.20(d，1H)，8.35(b，1H).
4 CDCl32.60(s，6H)，3.85(s，3H)，3.85(300MHz) (s，3H)，4.70(d，1H)，4.90(d，1H)，6.80(d，1H)，7.30(b，1H)，8.15(d，1H)，8.20(b，1H)5 CDCl31.45(t，3H)，3.85(s，3H)，(300MHz) 3.90(s，3H)，4.40(q，2H)，4.65(d，1H)，4.40(d，1H)，6.80(d，1H)，7.50 7.80(b，1H)8.05(d，1H)，8.20(d，1H)，8.25，8.55(b，1H)6 CDCl32.16(m，2H)，2.64(s，3H)，2.66(500MHz) (s，3H)，4.23(t，2H)，4.30(t，2H)，4.68(d，1H)，4.88(d，1H)，6.83(d<1H)，7.3-7.5(b，1H)，8.01(d，1H)，8.1-8.2(b，1H).
7 CDCl32.66(s，6H)，4.54(d，1H)，4.75(300MHz) (d，1H)，5.80(s，1H)，5.87(s，1H)，6.77(d，1H)，7.93(br.1H)，8.07(d，1H)，8.12(br.1H)
8 CDCl30.91(s，3H)，2.63(s，3H)，2.64(300MHz) (s，3H)，3.49(d，2H)，3.84(s，3H)，3.94(d，2H)，4.15(m，2H)，4.66(d，1H)，4.73(d，1H)，4.86(d，1H)，5.02(d，1H)，6.89(d，1H)，7.33(s，1H)，8.08(s，1H)，8.14(d，1H)9 D2O(protons in 2.66(s，3H)，2.81(s，3H)，3.81water were set (s，3H)，4.02(s，3H)，4.73(d，to 4.82 ppm) 1H)，4.91(d，1H)，7.16(d，1H)，(300MHz) 7.62(s，1H)，8.23(d，1H)，8.30(s，1H)10 CDCl30.33(m，2H)，0.65(m，2H)，1.24(300MHz) (m，1H)，2.63(s，3H)，2.64(s，3H)，3.84(d，2H)，3.88(s，3H)，4.73(d，1H)，4.83(d，1H)，6.73(d，1H)，7.35(s，1H)，8.08(s，1H)，8.11(d，1H)
中间体的实施例实施例Ⅰ15-甲酯基-6-甲基-2-[[(4-环丙基甲氧基-3-甲氧基-2-吡啶基)甲基]硫代]-1H-苯并咪唑的制备。
将NaOH水溶液(1.0ml 5M，5.0mmol)和溶于甲醇(25ml)的4-环丙基甲氧基-3-甲氧基-2-氯甲基吡啶氢氯化物(根据本质上是已知的方法进行制备)(0.63g，2.4mmol)按给定的顺序加至在25ml甲醇中的5-甲酯基-6-甲基-2-巯基-1H-苯并咪唑(0.58g，2.6mmol)溶液中。将该混合物回流1小时，随后进行蒸发。残余物分布在CH2Cl2和水之间。分离后用Na2SO4干燥该有机溶液并进行蒸发，得到一黄色浆(1.0g，100%)。
核磁共振数据如下。
实施例Ⅰ25-乙酰基-6-甲基-2-[[(3，4-亚乙基二氧-2-吡啶基)甲基]硫代]-1H-苯并咪唑将NaOH水溶液(0.25ml 5M，1.25mmol)和溶于2ml甲醇的3，4-亚乙基二氧-2-氯甲基吡啶氢氯化物(0.13g，0.60mmol)按给定的顺序加至在2ml甲醇中的5-乙酰基-6-甲基-2-巯基-1H-苯并咪唑(0.14g，0.66mmol)溶液中。将该混合物回流1小时，随后将该溶液蒸发。残留物分布在CH2Cl2和H2O之间。分离后用Na2SO4干燥该有机溶液并进行蒸发，得到一黄色浆(0.17g，81%)。
核磁共振数据如下。
实施例Ⅰ35-甲酯基-6-甲基-2-[[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]硫代]-1H-苯并咪唑的制备。
将5-甲酯基-6-甲基-2-巯基-1H-苯并咪唑(0.67g，0.003mol)和在0.6mlH2O中的NaOH(0.12g，0.003mol)溶于15mlCH3OH中。再添加作为原材料的在CH2OH(10ml)中的3，4-二甲氧基-2-氯甲基吡啶氢氯化物(约0.0036mol)和在0.72mlH2O中的NaOH(0.144g，0.0036mol)。将该混合物加热回流，并连续回流1小时，蒸掉CH3OH，并通过用CH2Cl2-CH3OH(98-2)作为洗脱剂的二氧化硅柱色层分离法提纯该粗制品，得到纯的标题化合物(1.03g，92%)。
核磁共振数据如下。
实施例Ⅰ45-乙酰基-6-甲基-2-[[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]硫代]-1H-苯并咪唑的制备。
将5-乙酰基-6-甲基-2-巯基-1H-苯并咪唑(4.2g，20mmol)和在1mlH2O中的NaOH(0.8g，20mmol)溶于60ml乙醇中。再添加作为原材料的3，4-二甲氧基-2-氯甲基吡啶氢氯化物(约17mmol)，并加热该混合物至沸腾。添加在1mlH2O中的NaOH(0.7g，17mmol)并连续回流6小时。蒸掉溶剂并用CH2Cl2和H2O稀释残余物。有机相用Na2SO4干燥，溶剂在减压下除去。从乙腈中结晶，得到标题的化合物(3.75g，62%)。
核磁共振数据如下。
实施例Ⅰ55-甲酯基-2-[[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]硫代]-1H-苯并咪唑的制备。
将5-甲酯基-2-巯基-1H-苯并咪唑(2.0g，9mmol)和在H2O(1ml)中的NaOH(0.36g，9mmol)溶于乙醇(30ml)中。添加作为原材料的3，4-二甲氧基-2-氯甲基吡啶氢氯化物(约6.6mmol)，并将该混合物加热至沸腾。添加在1mlH2O中的NaOH(0.26g，6.6mmol)并连续回流6小时。蒸掉溶剂并用CH2Cl2和H2O稀释残余物。有机相用Na2SO4干燥，溶剂在减压下除去。从CH3CN中结晶，得到希望的产品(1.75g，71%)。
核磁共振数据如下。
实施例Ⅰ65-乙酰基-6-甲基-2-[[(3，4-亚丙基二氧-2-吡啶基)甲基]硫代]-1H-苯并咪唑的制备。
该化合物是根据标准步骤，用0.01mmol的标度，由5-乙酰基-2-巯基-6-甲基-1H-苯并咪唑和2-氯甲基-3，4-亚丙基二氧-吡啶制备的。
核磁共振数据如下。
实施例Ⅰ75-乙酰基-6-甲基-2-[[(3，4-亚甲基二氧-2-吡啶基)甲基]硫代]-1H-苯并咪唑的制备。
将2-氯甲基-3，4-亚甲基二氧吡啶(90mg，0.52mmol)和5-乙酰基-6-甲基-2-巯基苯并咪唑(214mg，1.04mmol)溶于15ml乙醇中。将该溶液的pH值调至9(0.2MNaOH)，随后回流10分钟。在反应混合物减压浓缩后，将残留物溶于CH2Cl2(10ml)和溴(2ml)中，然后进行相分离，有机相用Na2SO4干燥，过滤并进行减压浓缩。残余物用二氧化硅(乙酸乙酯)进行色层分离。得率140mg(79%)的标题化合物。MP141～143℃(未调整)。
核磁共振数据如下。
实施例Ⅰ85-乙酰基-6-甲基-2-[[(3-甲氧基-4-(5-甲基-1，3-二噁烷-5-基-甲氧基)-2-吡啶基)甲基]-硫代]-1H-苯并咪唑的制备。
将在10mlCH2Cl2中的2-(羟甲基)-3-甲氧基-4-(5-甲基-1，3-二噁烷-5-基-甲氧基)吡啶(0.34g，1.3mmol)溶液冷却至0℃，并用SOCl2(0.12ml，1.7mmol)处理。让该溶液从温至室温反应1小时。溶剂的蒸发给出了用作氢氯化物的相应的氯甲基衍生物的定量收获率。DI-MS，m/z(%)289和287(11和38)。在10ml MeOH中的5-乙酰基-2-巯基-6-甲基-1H-苯并咪唑(0.29g，1.4mmol)悬浮液用在1.5mlH2O中的NaOH(0.10g，2.6mmol)溶液处理。所形成的溶液用制好的氯甲基化合物处理，并在室温反应21小时。蒸掉溶剂，并将残留物溶于20ml2.5%的NaOH中。含水层用50+25mlCH2Cl2萃取，将有机层混合，用MgSO4干燥，并进行蒸发，得到0.49g(82%)棕黄色泡沫的标题化合物。
核磁共振数据如下。
实施例Ⅰ95-乙酰基-6-甲基-2-[[(4-环丙基甲氧基-3-甲氧基-2-吡啶基)甲基]硫代]-1H-苯并咪唑的制备。
将2-氯甲基-4-环丙基甲氧基-3-甲氧基吡啶(50mg，0.22mmol)和5-乙酰基-6-甲基-2-巯基苯并咪唑(50mg，0.24mmol)溶于15ml乙醇中。将该溶液的pH值调至9(0.2MNaOH)，随后将该溶液回流10分钟。在反应混合物减压浓缩后，将残留物溶于10mlCH2Cl2和2mlBr中。进行相分离，有机相用Na2SO4干燥，过滤并进行减压浓缩。残余物用二氧化硅(乙酸乙酯)进行色层分离。得率40mg(46%)的标题化合物。
核磁共振数据如下。
实施例Ⅰ104-氯-3-羟基乙氧基-2-甲基吡啶的制备在Ar气氛下在无水CDCl3(约14ml)中的4-氯-3-甲氧乙氧基-2-甲基吡啶(2.78g，0.014mol)用TMSI(5.10ml，0.036mol)在室温处理23小时。反应混合物分布在100mlCH2Cl2和100ml1MHCl之间。收集含水层，用50mlCH2Cl2洗涤一次以上，然后用Na2CO3处理直至pH值约等于10为止。含水层用100+50mlCH2Cl2萃取。混合随后得到的两份有机层，用MgSO4干燥并进行蒸发，得2.31g浓缩产物。
色层分离法(硅胶，二乙醚，再加上二乙醚/MeOH为95/5)提供了1.06g(40%)纯产物。
核磁共振数据如下。
实施例Ⅰ113，4-亚乙基二氧-2-甲基吡啶的制备将4-氯-3-羟基乙氧基-2-甲基吡啶(1.03g，0.0055mol)和在600mlTHF中的NaH(在油中55%，599mg，0.0138mol)的混合物回流15小时。过量的NaH用3mlH2O消耗掉。蒸掉溶剂，残留物分布在100ml1MHCl和100mlCH2Cl2之间。收集含水层，用100mlCH2Cl2洗涤一次以上，随后用Na2CO3处理直至pH值约等于10为止。含水层用150+100mlCH2Cl2萃取。混合随后得到的两份有机层，用MgSO4干燥并进行蒸发，得720mg浓缩产物。色层分离法(硅胶，二乙醚)提供了0.49g(59%)纯产物。
核磁共振数据如下。
实施例Ⅰ123，4-亚乙基二氧-2-羟甲基-吡啶的制备该标题化合物根据标准步骤，用3.2mmol标度进行制备，得到395mg(77%)纯产物。
该中间体的核磁共振数据如下。
实施例Ⅰ133-(3-羟基-1-丙氧基)-2-甲基-4-吡喃酮将3-羟基-2-甲基-4-吡喃酮(25g，200mmol)、3-溴-1-丙醇(70g，500mmol)和在600ml丙酮中的K2CO3(111g，800mmol)的悬浮液搅拌三天。蒸掉溶剂，并将残留物分布在300mlCH2Cl2和500ml2.5%NaOH之间。分离含水层并用2×300mlCH2Cl2萃取。混合有机相，用Na2SO4干燥并在50℃蒸发。残留物(24g)中的8g进行色层分离，其是用甲醇/二氯甲烷(5∶95)作为洗脱剂的硅胶进行的，提供了2.7g(22%)油状的所希望的产物。
核磁共振数据如下。
实施例Ⅰ143-(3-甲氧基-1-丙氧基)-2-甲基-4-吡喃酮的制备将3-(3-羟基-1-丙氧基)-2-甲基-4-吡喃酮(1.4g，7.6mmol)、85%KOH(0.55g，8.4mmol)和甲基碘(11g，76mmol)的混合物在室温搅拌一天。将该红色溶液分布在CH2Cl2和半饱和的氯化铵水溶液之间。用水洗涤有机相，用Na2SO4进行干燥并进行蒸发。残余物用CH3OH/CH2Cl2(3∶97)作为洗脱剂的硅胶的色层分离法进行提纯。借助薄膜蒸发除去洗脱液，提供了0.31g(20%)油状所希望的产物。
核磁共振数据如下。
实施例Ⅰ153-(3-甲氧基-1-丙氧基)-2-甲基-4-吡啶酮的制备在压力釜中将在50ml浓氨水中的3-(3-甲氧基-1-丙氧基)-2-甲基-4-吡喃酮(0.31g，1.7mmol)溶液加热至120℃保持2小时。将反应混合物转移至园底烧瓶中，蒸掉溶剂，得到0.32g(100%)黄色油状的产物。
核磁共振数据如下。
实施例Ⅰ164-氯-3-(3-甲氧基-1-丙氧基)-2-甲基-吡啶的制备将在50mlPOCl3中的3-(3-甲氧基-1-丙氧基)-2-甲基-4-吡啶酮(0.32g，1.6mmol)溶液回流14小时。蒸掉POCl3，并将残余物分布在CH2Cl2和H2O之间。分离含水层，用K2CO3处理直至pH＝10，再用CH2Cl2萃取。用Na2SO4干燥有机层，并进行蒸发。残留物用甲醇/二氯甲烷(3∶97)作洗脱剂的硅胶的色层分离法进行提纯。蒸掉溶剂，得0.12g(34%)红色油状的产物。
核磁共振数据如下。
实施例Ⅰ174-氯-3-(3-羟基-1-丙氧基)-2-甲基-吡啶的制备将碘代三甲基硅烷(0.16ml，1.3mmol)加至在2mlCDCl3中的4-氯-3-(3-甲氧基-1-丙氧基)-2-甲基-吡啶(120mg，0.56mmol)溶液中，该步骤是在核磁共振管中完成的。4天后反应完成，这是由核磁共振光谱3.3ppm处不存在OCH3部分的信号来指示的。将该溶液倒入10ml1MHCl中，随后加10mlCH2Cl2并将该混合物搅拌5分钟。分离含水层，用K2CO3处理直至pH＝10为止，再用CH2Cl2萃取。有机相用Na2SO4干燥并进行蒸发。得到0.049g(43%)黄色油膜状所希望的产物。
核磁共振数据如下。
实施例Ⅰ182-甲基-3，4-亚丙基二氧-吡啶的制备将在3ml二甲基亚砜(DMSO)中的4-氯-3-(3-羟基-1-丙氧基)-2-甲基-吡啶(49mg，0.24mmol)溶液和55%的NaH(32mg，0.73mmol)一起在70℃加热2小时。冷却该混合物，用水稀释，再用CH2Cl2萃取。将有机溶液蒸发，并将残留物用CH2Cl2作为洗脱液用硅胶进行色层分离。蒸掉溶剂，得22mg(55%)黄色油。
核磁共振数据如下。
实施例Ⅰ192-羟甲基-3，4-亚丙基-二氧吡啶的制备标题的化合物是根据标准步骤，用0.01mol标度的2-甲基-3，4-亚丙基二氧吡啶制备的，得到3mg(11%)的产物。
核磁共振数据如下。
实施例Ⅰ202-氯甲基-3，4-亚丙基-二氧吡啶的制备标题的化合物是根据标准步骤，用0.01mmol标度定量收获率的2-羟甲基-3，4-亚丙基二氧吡啶制备的。该化合物用于分析，不提纯和进行特性鉴定。
实施例Ⅰ21
2-甲基-3，4-亚甲基二氧吡啶的制备将2-甲基-3-羟基-4-吡啶酮(1.25g，10mmol)溶于无水DMSO(20ml)中。添加CH2Br2(3.5g，20mmol)，随后添加NaH(1g，大于20mmol，在油中50-60%)。将该混合物于室温搅拌3天，然后倒入50mlBr中。DMSO水溶液用CH2Cl2(3×50ml)萃取，并将收集的萃取物直接用于下一步骤。取出用于核磁共振分析的试样。
核磁共振数据如下。
实施例Ⅰ222-甲基-3，4-亚甲基二氧吡啶-N-氧化物的制备将实施例Ⅰ21的2-甲基-3，4-亚甲基二氧吡啶溶液、NaHCO3(1M，50ml)和MCPBA(4g，70%)加至CH2Cl2中。将该混合物于室温搅拌15分钟，随后，添加硫代硫酸钠(1g)消耗过量的MCPBA。分离有机相，并用CH2Cl2(3×50ml)萃取水相。将收集的有机相进行减压浓缩，用二氧化硅进行色层分离(CH2Cl2/MeOH，90∶10)。得率120mg(7.8%)的标题化合物。
核磁共振数据如下。
实施例Ⅰ232-羟甲基-3，4-亚甲基二氧吡啶的制备将2-甲基-3，4-亚甲基二氧吡啶-N-氧化物(120mg，0.78mmol)溶于醋酸酐(10ml)，并将该溶液于110℃加热15分钟，然后将混合物进行减压浓缩。残留物溶于20ml甲醇，再加入NaOH(3滴，6M)。在室温保持30分钟后，用醋酸(pH＝6)中和该混合物，并减压浓缩。残留物用二氧化硅进行色层分离(己烷/醋酸乙酯，1∶1)。得率90mg(75%)的标题化合物。
核磁共振数据如下。
实施例Ⅰ242-氯甲基-3，4-亚甲基二氧吡啶的制备将2-羟甲基-3，4-亚甲基二氧吡啶(90mg，0.59mmol)溶于10mlCH2Cl2，再添加SOCl2(240mg，2mmol)。在室温保持10分钟后，将该混合物用NaHCO3进行水解，再进行相分离。有机相用Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。得率90mg(88%)的标题化合物(粗产物)。
核磁共振数据如下。
实施例Ⅰ253-甲氧基-2-甲基-4-(5-甲基-1，3-二噁烷-5-基-甲氧基)吡啶-N-氧化物的制备将在125ml无水THF中的5-(羟甲基)-5-甲基-1，3-二噁烷(1.19g，9mmol)脱气溶液用NaH(0.79g，分散在油中55%，18mmol)处理20分钟。添加4-氯-3-甲氧基-2-甲基吡啶-N-氧化物(1.04g，6mmol)，并将该混合物回流26小时，过量NaH用10mlH2O急冷，并蒸掉溶剂。残留物分布在150mlCH2Cl2和50ml5%Na2CO3之间。将有机层通过一相分离纸并进行蒸发，得1.83g浓缩的产物。色层分离法(SiO2，CH2Cl2/MeOH，95/5)得到0.39g棕黄色油状的纯标题化合物。
核磁共振数据如下。
实施例Ⅰ262-(羟甲基)-3-甲氧基-4-(5-甲基-1，3-二噁烷-5-基-甲氧基)吡啶的制备将在4.5ml(CH3CO)2O中的3-甲氧基-2-甲基-4-(5-甲基-1，3-二噁烷-5-基-甲氧基)吡啶-N-氧化物(0.39g，1.5mmol)溶液加热至100℃保持4小时。过量(CH3CO)2O用75ml无水乙醇分批共沸4次，得到0.42g(90%)粗的3-甲氧基-4-(5-甲基-1，3-二噁-5-基-甲氧基)-2-吡啶基)-甲基醋酸酯。
粗醋酸酯用20ml2MNaOH在100℃处理1小时。水层用75+50+25mlCH2Cl2萃取。混合有机层，用MgSO4干燥，并进行蒸发，得到0.34g(97%)产物，该产物足够地纯，可用于进一步的应用。
核磁共振数据如下。
表2实施例 溶剂ent 核磁共振数据δppmⅠ1 CDCl30.37-0.42(m，2H)，0.67-0.73(300MHz) (m，2H)，1.25-1.40(m，1H)，2.69(s，3H)，3.90(s，3H)，3.94(d，2H)，3.98(s，3H)，4.40(s，2H)6.81(d，1H)，7.3(b，1H)，8.2(b，1H)，8.22(d，1H)，Ⅰ2 CDCl32.64(s，3H)，2.66(s，3H)，4.35(500MHz) (s，2H)，4.40(s，4H)，6.85(d，1H)，7.30(s，1H)，8.06(d，1H)，8.08(s，1H).
Ⅰ3 CDCl32.70(s，3H)，3.90(s，3H)，(300MHz) 3.95(s，3H)，4.00(s，3H)，4.40(s，2H)，6.90(d，1H)，7.35(s，1H)，8.20(s，1H)，8.25(d，1H)
Ⅰ4 CDCl32.60(s，3H)，2.65(s，3H)，3.90(300MHz) (s，3H)，3.90(s，3H)，4.35(s，2H)，6.85(d，1H)，7.25(s，0.6H)，7.40(s，0.4H)，7.85(s，0.4H)，8.05(s，0.6)，8.30(m，1H)Ⅰ5 CDCl31.40(m，3H)，3.90(s，3H)，3.90(300MHz) (s，3H)，4.40(m，4H)6.90(dd，1H)，7.45(d，0.4H)，7.60(d，0.6H)，7.90(m，1H)，8.20(s，0.6H)，8.25(m，1H)，8.25(s，0.4H)Ⅰ6 CDCl32.32(p，2H)，2.64(s，3H)，2.66(500MHz) (s，3H)，4.37-4.43(m，4H)，4.39(s，2H)，6.88-6.90(m，1H)，7.29(s，0.6H)，7.42(s，0.4H)，7.85(s，0.4H)，8.07(s，0.6H)，8.11(m，1H)Ⅰ7 CDCl32.648(s，3H)，2.652(s，3H)，4.32(300MHz) (s，2H)，6.14(s，2H)，6.85(d，1H)，7.34(br.1H)，8.00(br.1H)，8.20(d，1H)Ⅰ8 CDCl30.98(s，3H)，2.65(coinciding s，(300MHz) 6H)，3.53(d，2H)，3.95(s，3H)，4.00(d，2H)，4.25(s，2H)，4.39(s，2H)，4.69(m，1H)，5.06(m，1H)，6.9-7.0(2d，1H)，7.3-7.5(several b，1H)，7.8-8.1(several b，1H)，8.2-8.3(2d，1H)，13.2(b.
1H)Ⅰ9 CDCl30.38(m，2H)，0.69(m，2H)，1.31(300MHz) (m，1H)，2.63(s，3H)，2.636(s，3H)，3.93(d，2H)，3.98(s，3H)，
4.40(s，2H)，6.81(d，1H)，7.33(s，1H)，7.98(s，1H)，8.22(d，1H)Ⅰ10 CDCl32.57(s，3H)，2.70(t，1H)，3.99(500MHz) (dt，2H)，4.09(t，2H)，7.19(d，1H)，8.16(d，1H)Ⅰ11 CDCl32.41(s，3H)，4.30(s，4H)，(500MHz) 6.65(d，1H)，7.90(d，1H)，Ⅰ12 CDCl34.11(b，1H)，4.33(m，4H)，(500MHz) 4.69(b，2H)，6.76(d，1H)，7.99(d，1H)Ⅰ13 CDCl31.85(p，2H)，2.30(s，3H)，3.85(300MHz) (q，2H)，4.00(t，2H)，4.35(t，1H)，6.35(d，1H)，7.65(d，1H)Ⅰ14 CDCl32.00(p，2H)，2.32(s，3H)，3.35(300MHz) (s，3H)，3.56(t，2H)，4.13(t，2H)，6.33(d，1H)，7.59(d，1H)Ⅰ15 CDCl31.98(p，2H)，2.45(s，3H)，3.38(300MHz) (s，3H)，3.61(t，2H)，4.08(t，2H)，6.53(d，1H)，7.63(d，1H)Ⅰ16 CDCl32.09(p，2H)，2.54(s，3H)，3.38(300MHz) (s，3H)，3.63(t，2H)，4.04(t，2H)，7.16(d，1H)，8.13(d，1H)Ⅰ17 CDCl32.10(p，2H)，2.56(s，3H)，3.96(500MHz) (t，2H)，4.10(t，2H)，7.18(d，1H)，8.15(d，1H)Ⅰ18 CDCl32.25(p，2H)，2.45(s，3H)，4.28(300MHz) (t，2H)，4.34(t，2H)，6.70(d，1H)，7.96(d，1H)
Ⅰ19 CDCl32.27(p，2H)，4.30(t，2H)，4.37(500MHz) (t，2H)，4.71(d，2H)，6.80(d，2H)，8.05(d，1H)Ⅰ21 CDCl32.34(s，3H)，5.92(s，2H)，6.61(500MHZ) (d，1H)，7.93(d，1H)Ⅰ22 CDCl32.42(s，3H)，6.12(s，2H)，6.59(500MHz) (d，1H)，7.90(d，1H)Ⅰ23 CDCl34.73(s，2H)，6.05(s，2H)，6.76(300MHz) (d，1H)，8.09(d，1H)Ⅰ24 CDClD34.65(s，2H)，6.10(s，2H)，6.78(300MHz) (d，1H)，8.13(d，1H)Ⅰ25 CDCl30.97(s，3H)，2.50(s，3H)，3.52(300MHz) (d，2H)，3.85(s，3H)，3.98(d，2H)，4.18(s，2H)，4.67(d，1H)，5.02(d，1H)，6.77(d，1H)，8.08(d，1H)Ⅰ26 CDCl30.98s，3H)，3.52(d，2H)，3.86(300MHz) (s，3H)，4.00(d，2H)，4.09(m，1H)，4.20(s，2H)，4.68(d，1H)，4.75(d，2H)，5.02(d，1H)，6.88(d，1H)，8.20(d，1H)到目前为止已知的实施本发明的最佳方式是使用实施例4的化合物或实施例9化合物的盐表3包括在结构式Ⅰ中的化合物的实施例列于下表实施例 R1R2R3R4得率% 识别数据1 C(O)-OCH3CH3CH3CH244 NMR2 C(O)CH3CH3-CH2CH2- 30 NMR3. C(O)-OCH3CH3CH3CH370 NMR4. C(O)CH3CH3CH3CH360 NMR5. C(O)OCH2CH3H CH3CH354 NMR6. C(O)CH3CH3-CH2CH2CH2-NMR7. C(O)CH3CH3-CH2- 61 NMR8. C(O)CH3CH3CH3CH244 NMR9. C(O)CH3CH3CH3CH3钠盐 NMR10. C(O)CH3CH3CH3CH373 NMR
根据下述组份制备含1%(重量/体积)活性物质的浆糖根据实施例4的化合物 1.0g糖，粉末状 30.0g糖精 0.6g丙三醇 15.0g增香剂 0.05g乙醇96% 5.0g平衡至最终体积为100ml的蒸馏水首先将糖和糖精溶于60g温水中，冷却后，将活性化合物加到糖溶液中，再添加丙三醇和溶于乙醇的增香剂，混合物用蒸馏水稀释至最终体积为100ml。
根据下述组份制备含50mg活性化合物的包有肠溶衣的片剂Ⅰ根据实施例4的化合物(以Mg盐的形式) 500g乳糖 700g甲基纤维素 6g交联的聚乙烯吡咯烷酮 50g硬脂酸镁 15gNa2CO36g蒸馏水 平衡量Ⅱ邻苯二甲酸醋酸纤维素 200g鲸蜡醇 15g
异丙醇 2000gCH2Cl22000gⅠ根据实施例4的化合物(粉末)与乳糖混合，并用甲基纤维素和Na2CO3的水溶液进行造粒。将湿团通过一筛，并将颗粒在烘箱中干燥。干燥结束后，将颗粒与聚乙烯吡咯烷酮和硬脂酸镁混合。将干燥混合物压入压片型心(10000片)，每片含50mg活性物质，在压片机中使用7mm直径的压孔。
Ⅱ利用Accela CotaR，Manestry涂布设备，将在异丙醇和二氯甲烷中的邻苯二甲酸醋酸纤维素和鲸蜡醇的溶液喷涂在片剂Ⅰ上。最终得到片剂的重量为110mg。
用于静脉内使用的胃肠外的配方(含4mg/每ml活性化合物)根据下述组份进行制备根据实施例9的化合物 4g无菌水平衡最终体积为1000ml将活性化合物溶于最终体积为1000ml的水中，将该溶液通过0.22μm的过滤器进行过滤，并迅速装入10ml的无菌小瓶内，并将其密封。含30mg活性化合物的胶囊由下述组份制备。
根据实施例4的化合物 300g乳糖 700g微晶纤维素 40g低取代的羟丙基纤维素 62gNa2HPO42g净化水 平衡量将活性化合物与干组份混合，并用Na2HpO4溶液进行造粒，再将湿团通过挤塑机团成球状，并在流化床干燥器中干燥。
首先将500g上述的药丸用在750g水中的羟丙基甲基纤维素溶液、用流化床涂机布进行涂覆。干燥后，再用如下的第二涂层进行涂覆涂布液邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素 70g鲸蜡醇 4g丙酮 200g乙醇 600g最终涂覆过的药丸填入胶囊。
利用熔融方法由下述组份制备栓剂。每丸栓剂含40mg活性化合物。
实施例4的化合物 4gWitepsot H-15 180g将活性化合物均匀地与Witepsol H-15在41℃混合。将熔融物成团地填入预制的栓剂包装中，装填净重1.84g。冷却后，将包装热封。每丸栓制含40mg活性化合物。
在将老鼠进行十二指肠内(id)给药和静脉内(iv)给药之后，通过计算血浆浓度(AUC)曲线下面积之间的商来确定生物利用率。
利用狗静脉内给药以及雌鼠静脉内给药，测定酸分泌的抑制效能。
在本发明范围内的结构式Ⅰ化合物对碘吸入甲状腺的效果是根据在甲状腺中125Ⅰ的积累效果来测量的。
清醒的雌鼠胃酸分泌的抑制。
利用Sprague-Dawley种的雌鼠，在它们的胃(腔)中安装用于收集胃液分泌的套管插入的瘘管。在外科工作完成后，在试验前进行14天的恢复周期，在分泌试验前，停止供给这些动物食物，而且也没有水20小时。通过胃插管以及6ml标准状况的Ringer-Glucose重复洗胃。在3.5小时(1.2ml/n)期间，通过引入五肽促胃酸激素和碳酰胆碱(分别为20和110nmol/kgh)来刺激酸分泌，在此期间，用30分钟级分收集胃酸分泌液。在开始刺激后90分钟，通过静脉输入试验物质或载体，输入量为1ml/kg。胃液试样用NaOH(0.1mol/L)滴定至PH7.0，并根据滴定剂的体积和浓度计算酸的排出量。进一步的计算值是基于4-7只老鼠的平均响应值来进行的。在试验物质或载体输入后的这个期间的酸排出量可用级分响应值来表示，设定上述给药后30分钟周期的酸排出量为1.0。这样可根据试验化合物和载体得出的级分响应值计算胃酸抑制百分数。通过对剂量-响应值对数曲线进行作图插值法，得到ED50值;或者，假设所有的剂量-响应值曲线都具有相同的斜率，根据单一剂量的实验来测定。结果是在药/载体输入后第二个小时期间以胃酸分泌为基础。
雄鼠生物利用率。
使用Sprague-Dawley种的成年雄鼠。在试验前一天，将所有老鼠的左颈动脉在麻醉下插入插管。用于静脉内试验的老鼠也在颈静脉内插入插管。(参考资料V POPOVic and P POPOVic，J APPl Physiol 1960;15，727-728)。用于十二指肠内试验的老鼠也在十二指肠的上部插入插管。在外科工作完成后，试验物质输入之前将老鼠单独安置，并且断食断水。静脉内和十二指肠内输入相同的剂量(4μmol/kg)，以大丸剂形式输约1分钟(2ml/kg)在输入剂量后间隔至多为4小时，从颈动脉重复抽取血样(0.1～0.4g)。将试样尽可能快地迅速冷冻，直至试验化合物进行分析为止。
血浆浓度对时间的曲线下的面积(AUC)，借助将最后测定的血浆浓度除以在端相中的消去速度常数、通过线性梯形规则并外推至无穷大来确定。
在十二指肠内给药后该体系的生物利用率(F%)如下计算
在清醒的狗的胃酸分泌的抑制。
使用雌性和雄性的Harrier狗，它们都安装有十二指肠瘘，以用于输入试验化合物或载体，以及海登海因氏小胃用于收集胃分泌液。
在进行分泌试验前，将这些动物禁食约18小时，但供水不受约束。通过4小时以12ml/h的剂量引入二盐酸组胺来刺激胃酸分泌，产生单独的最大分泌响应值的约80%;胃液用连续的30分钟级分来收集。在开始引入组胺后1h，将试验物质或载体以0.5ml/每公斤体重的剂量静脉内输入(iv)。通过滴定胃液至PH7.0来确定胃液试样的酸度，并计算酸的排出量。在试验物质或载体输入后收集周期的酸排出量可用级分响应值来表示，假定上述投药后级分的酸排出量为1.0。这样可根据试验化合物和载体得出的级分响应值来计算抑制百分数。通过对剂量-响应值对数曲线进行作图插值法，得到ED50值;或者，假设所有试验化合物的剂量-响应值曲线都具有相同的斜率，根据单一剂量的实验来测定。所有报告的结果都是在剂量输入后2h以酸排出量为基础。
利用在试验前24小时禁食的雄性Sprague-Dawley鼠分析甲状腺中125I的积累。该试验是按照Searle，CE等人(Bi ochem J 1950，4777-81)的实验草案进行的。
以5ml/kg体重的剂量从嘴喂入悬浮在0.5%缓冲甲基纤维素(PH9)的试验物质。1h后，通过腹膜内注射输入125I(300KBqkg，3ml/kg)。在输入125I后4小时，通过CO2窒息并放血杀死这些鼠。切下带一块气管的甲状腺，并置于用于γ-计数器放射性测定的小试管中(LKB-Wallac model 1282 Compugamma)。根据公式100(1-T/P)计算抑制百分数，其中T和P分别是用试验剂和安慰剂(缓冲甲基纤维素)处理过的动物甲状腺的平均放射性。在用试验处理的动物和用安慰剂处理的动物之间不同的统计Signihicane用Mann-Whitney U-试验(两个峰尾)测定。P＜0.05被认为是有重大意义的。
本发明化合物的化学稳定性是在37℃低浓度于不同PH值水缓冲液中动力学地进行观察的。表4中的数据显示了PH7的半衰期(t1/2)，这是一半量有机化合物保持不变时的时间周期。
表4摘要地给出了本发明化合物得到的试验数据。
表4，生物试验数据和稳定性数据试验化 ⅳ给药酸分泌 生物利用 在甲状腺中 在PH7，半衰合物实的抑制作用率F%，鼠吸入125I期(t1/2)分钟施例序 ED50μ 400μmol/kg 时的化学稳定号 mol/kg 的抑制百分数 性狗鼠2 a)3 0.5 0 4804 0.74 0.9 ＞100 -7 4705 -6 270a)1μ mol/kg给出了14%的抑制作用
权利要求
1.结构式Ⅰ的化合物和其生理盐，
C1-4的烷基或C1-4的烷氧基，R1和R2之一总是选自基团-C(O)-R5；R3和R4相同或不同，并选自-CH3，-C2H5，
，
和-CH2CH2OCH3，或者R3和R4与连接吡啶环的相邻氧原子以及在吡啶环中的碳原子一起形成一个环，其中由R3和R4组成的部分是-CH2CH2CH2-，-CH2CH2-或-CH2-。
2.根据权利要求1结构式Ⅰ的化合物，即5-甲酯基-6-甲基-2-[[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]亚硫酰基]-1H-苯并咪唑。
3.根据权利要求1结构式Ⅰ的化合物，即5-乙酰基-6-甲基-2-[[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]亚硫酰基]-1H-苯并咪唑。
4.根据权利要求1结构式Ⅰ的化合物，即5-乙酰基-6-甲基-2-[[(3，4-亚丙基二氧-2-吡啶基)甲基]亚硫酰基]-1H-苯并咪唑。
5.根据权利要求1结构式Ⅰ的化合物，即5-乙酰基-6-甲基-2-[[(3，4-亚甲基二氧-2-吡啶基)甲基]亚硫酰基]-1H-苯并咪唑。
6.根据权利要求1的化合物的钠盐。
7.根据权利要求3的化合物的钠盐。
8.根据权利要求1的化合物的镁盐。
9.含根据权利要求1的化合物作为活性组份的药物组合物。
10.如权利要求1中定义的化合物用于治疗。
11.如权利要求1中定义的化合物用于包括人在内的哺乳动物胃酸分泌的抑制。
12.如权利要求1定义的化合物用于治疗包括人在内的哺乳动物的胃肠发炎病。
13.通过将权利要求1定义的化合物给药给包括人在内的哺乳动物，而抑制胃酸分泌的方法。
14.通过将权利要求1定义的化合物的给药，而治疗包括人在内的哺乳动物胃肠发炎病的方法。
15.权利要求1的化合物在制造用于抑制包括人在内的哺乳动物胃酸分泌药中的应用。
16.权利要求1的化合物在制造用于治疗包括人在内的哺乳动物胃肠发炎病药中的应用。
17.权利要求1结构式Ⅰ化合物的制备方法，包括a)氧化结构式Ⅱ的化合物
其中，R1、R2、R3和R4如结构式Ⅰ中定义。
18.用于制备权利要求1结构式Ⅰ的化合物的新颖中间体2-甲基-3，4-亚丙基二氧-吡啶，2-羟甲基-3，4-亚丙基二氧-吡啶，2-甲基-3，4-亚甲基二氧-吡啶，2-羟甲基-3，4-亚甲基二氧啶吡，5-乙酰基-6-甲基-2-[[(3，4-亚丙基二氧-2-吡啶基)甲基]硫代]-1H-苯并咪唑和5-乙酰基-6-甲基-2-[[(3，4-亚甲基二氧-2-吡啶基)甲基]硫代]-1H-苯并咪唑。
全文摘要
结构式I的新颖化合物及其生理上可接受的盐，
文档编号C07D235/28GK1058213SQ9110502
公开日1992年1月29日 申请日期1991年6月20日 优先权日1990年6月20日
发明者A·E·布兰斯特伦, P·L·林德贝里, G·E·松登 申请人:阿斯特拉公司
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