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2021-02-02 13:02:10|
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起点商标网 专利名称：4-氨基-△的制作方法
本申请是1990.8.1提出的申请№.561，041和1991.3.19提出的申请№.671，555的部分继续申请。
哺乳动物甾类化合物5α-还原酶存在于包括皮肤、雄性生殖器和前列腺的哺乳动物组织中，其能催化甾类激素睾转变为甾类激素二氢睾酮(17β-羟基-5α-雄激素-3-酮)。睾酮和二氢睾酮(DHT)都是雄性激素并且是雄性中的原始雄性甾类化合物。这些甾类化合物负责雄性不同于雌性的身体特征。但DTH是比睾酮更强的雄激素，其在一些组织，尤其是在人体发育生长中起着终末器官定型作用。更具体讲，DHT最终是在靶细胞中形成的，其本身是5α-还原酶还原睾酮的结果。
已知皮肤对雄激素有反应并且是雄激素代谢的活性部位。具体讲，睾酮是在皮肤中通过5α-还原酶的作用而被转变为DHT。在皮肤中，睾酮的代谢有时会异常过量并由于DHT的形成产生不希望的作用。相当多的证据说明DHT是痤疮(包括普通痤疮)及其它与雄激素有关的病状的发病机理之一〔见Price，Arch.Dermatol.111，1496(1975)〕。因此，能阻断皮肤中睾酮转变为DHT(如通过抑制5α-还原酶活性)的试剂可用于治疗痤疮。
另外，包括良性前列腺肥大，雄激素脱发(由遗传敏感男性和女性中的雄激素引起的普通脱发)，皮脂溢和雌性多毛症的其它身体症状或病态也与雄激素活性升高有关，它们可通过服用5α-还原酶抑制剂来治疗(见T.Liang et al，Endocrinology 117，571(1985);J.R.Brooks et al.Steroids 47，1(1986);J.R.Carlin et al.，Journal of Chromatography，427，79(1988)〕。因此，通过抑制5α-还原酶作用以阻断睾酮向DHT转变的试剂在治疗这些症状中也是有效的。
本发明涉及一组4-氨基-△4-甾类化合物和这些化合物作为5α-还原酶抑制剂的用途。本发明还涉及一些新的4-叠氨基甾类化合物，其是氨基甾类化合物的中间体。更具体讲，本发明涉及具下面通式的氨基甾类化合物
其中R为氢或C1-4烷酰基;R1是C2-6烷酰基，-(C1-6烷基)-OZ2，-(C2-6烷基)-(OZ2)2或-A-C(O)-Y;Z2为氢，C1-6烷基，苯基-(C1-4烷基)，(Y1-取代苯基)-(C1-4烷基)，C1-6烷酰基，苯甲酰基或Y1-取代苯甲酰基(其中Y1为甲基，卤原子或甲氧基)，A不存在或为含1-6个碳原子的亚烷基;Y是OH，-O(C1-6烷基)或-NR3R4;R2为氢或R1和R2合起来为-O-CH2CH2CH2-;R3和R4分别独立为氢，C1-6烷基，C3-6环烷基或它们合起来为-(CH2)n-(其中n为4-6);R5为氢或甲基;X为O或(H)(H);Z为氢或C1-6烷基;Z1为氢或亚甲基;环中每条虚线表示存在着任意选择的双键，条件是当X为(H)(H)时，仅存在9，11-双键，而当16，17-双键存在时，R2不存在。
上述各种烷基可为直链或支链并具有所限制的碳原子，举例的烷基有甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，仲丁基，叔丁基，戊基和已基。当烷基被两个OZ2基团取代时，这两个OZ2基团位于不同的碳原子上。上述两类HO-取代的烷基例子有羟甲基，1-羟乙基，1，2-二羟乙基，1-甲基-2-羟乙基，1-羟丙基和3-羟丙基。酯化的R1基团(即Z2为烷基或苯烷基)例子有2-甲氧-1-甲基乙基和2-(苯基甲氧基)-1-甲基乙基。在因R1-取代基存在有光学异构体的情况下，各种纯光学异构体是本发明的一部分。上述卤原子取代基是指氟、氯和溴。上述C2-6烷酰基是直链或支链的，举例有乙酰基，丙酰基，丁酰基，异丁酰基和已酰基。C1-6烷酰基的例子与C2-6烷酰基相似，但还包括甲酰基。C3-6环烷基的例子有环丙基，环丁基，环戊基和环已基。当R3和R4合起来为-(CH2)n-时，-NR3R4举例有1-吡咯啉基，1-哌啶基或六氢-1H-氮杂
-1-基。当R1为-A-C(O)-Y并且A不存在时，羰基功能基直接连在甾环上;A为含1-6个碳原子的亚烷基时，A举例有亚甲基，1，2-亚乙基，亚乙基，亚丙基和四亚甲基。当R1和R2合起来为-O-CH2CH2CH2-时，则产生一螺甾四氢呋喃结构。
优选的一组化合物是R2为氢，X为(H)(H)的化合物。更优选的是R2为氢，R5为甲基的化合物。还优选的强5α-还原酶抑制剂是R1为-C(O)NR3R4，其中R3和R4分别独立为氢或C1-6烷基的化合物。另外，R1为-(C1-6烷基)-OZ2(其中Z2如上定义)，特别是R1为-CH(CH3)-CH2OZ2的化合物是更有用的化合物，这是因为除了它们具有抑制5α-还原酶的活性外，它们还可抑制C17-20裂解酶。
R为氢或C1-6烷基的前述化合物与药用酸所成的酸加成盐相当于用于本发明目的的上述胺。这些盐是指与无机酸如盐酸，氢溴酸，硫酸，磷酸等所成的酸;与有机羧酸如乙酸，丙酸，羟基乙酸，乳酸，丙酮酸，丙二酸，琥珀酸，富马酸，苹果酸，酒石酸，柠檬酸，抗坏血酸，马来酸，羟基-马来酸和二羟基马来酸，苯甲酸，苯乙酸，4-氨基苯甲酸，4-羟基苯甲酸，氨茴酸，肉桂酸，水杨酸，4-氨基水杨酸，2-苯氧基苯甲酸，2-乙酰氧苯甲酸，扁桃酸等所成的盐，和与有机磺酸如甲磺酸和对甲苯磺酸所成的盐。
本发明化合物的例子如下4-氨基孕甾-4-烯-3，20-二酮。
4-氨基孕甾-1，4-二烯-3，20-二酮。
4-氨基孕甾-4，9(11)-二烯-3，20-二酮。
4-氨基-7-甲基孕甾-4-烯-3，20-二酮。
4-氨基-19-去甲孕甾-4-烯-3，20-二酮。
4-氨基-3-氧代雄甾-4-烯-17β-羧酰胺。
4-氨基-N-(1，1-二甲基乙基)-3-氧代雄甾-4-烯-17β-羧酰胺4-氨基-N-(1，1-二甲基乙基)-6-亚甲基-3-氧代雄甾-4-烯-17β-羧酰胺。
4-氨基-N，N-二乙基-3-氧代雄甾-4-烯-17β-羧酰胺。
4-氨基-N-环己基-3-氧代雄甾-4-烯-17β-羧酰胺。
4-氨基-N，N-1，5-亚戊基-3-氧代雄甾-4-烯-17β-羧酰胺。
2-〔4-氨基-N-(1，1-二甲基乙基)-3-氧代雄甾-4-烯-17β-基〕乙酰胺。
4-氨基-3-氧代孕甾-4-烯-20-羧酸4-氨基-3-氧代孕甾-20-羧酸甲酯。
4-氨基-N，N-二乙基-3-氧代孕甾-4-烯-20-羧酰胺。
4′，5′-二氢螺〔4-氨基雄甾-4-烯-17，2′(3′H)-呋喃〕-3-酮。
4-氨基-N，N-双〔1-甲基乙基〕-3-氧代雄甾-1，4-二烯-17β-羧酰胺。
4-氨基孕甾-4-烯-3，11，20-三酮。
4-氨基-17β-羟甲基雄甾-4-烯-3-酮。
4-氨基-20-羟基孕甾-4-烯-3-酮。
4-氨基-N-(1，1-二甲基乙基)-7-甲基-3-氧代雄甾-4-烯-17β-羧酰胺。
4-(甲基氨基)-N-(1，1-二甲基乙基)-3-氧代雄甾-4-烯-17β-羧酰胺。
(20S)-4-氨基-21-羟基-20-甲基孕甾-4-烯-3-酮。
(20S)-4-(甲基氨基)-21-羟基-20-甲基孕甾-4-烯-3-酮。
(20S)-4-氨基-21-甲氧基-20-甲基孕甾-4-烯-3-酮。
(20S)-4-氨基-21-(苯基甲氧基)-20-甲基孕甾-4-烯-3-酮。
本发明还提供了治疗患有DHT造成的疾病或症状的患者的方法，其包括给所述患者服用抑制5α-还原酶有效量的本发明化合物。这里所用的术语“患者”是指温血动物，如人类，其患有DHT造成的疾病或症状。DHT造成的疾病或症状与由于形成过量DHT产生的雄激素活性增高有关。这些DHT造成的疾病或症状包括痤疮，普通痤疮，良性前列腺肥大，雄激素脱发(一般是由遗传敏感的男性和女性中的雄激素造成的脱发)，皮脂溢和雌性多毛症。本发明还涉及治疗上述DHT造成的具体疾病或症状。
本发明还涉及作为前述氨基甾类化合物的中间体的4-叠氮甾类化合物。本发明尤其涉及具有下面结构的新的4-叠氮-甾类化合物。
其中R1，R2，R5，X，Z和Z′如上述定义，条件是R1不为C2-6烷酰基，这些叠氮化合物中的一些也可用作5α-还原酶抑制剂。
本发明的4-氨基-4-烯-化合物是如下制备的在惰性溶剂的水溶液中，将下面结构的叠氮化合物(其中R1，R2，R5，X，
Z和Z1如上定义)与三苯基膦加热进行反应。四氢呋喃水溶液是该反应所用溶剂的一个例子。按该法得到的氨基化合物随后与适宜的酸酐反应生成相应的4-酰胺。在甲酰氨基化合物情况中，使用原地制备的甲乙酸酐。
上述作为起始物的4-叠氮甾-4-烯化合物是在催化量的硫酸存在下，于惰性溶剂如二甲亚砜中，通过相应的4，5-环氧化合物与叠氮钠反应制备的。该反应混合物于60℃加热得到叠氮化合物。4，5-环氧化合物可通过用30%过氧化氢水溶液对相应的4-烯化合物进行碱催化的环氧化来得到。对在1-位含双键的化合物，更方便地是在形成环氧化物后引入不饱和键，但这需在与叠氮钠反应之前。所得的环氧化物通常是β-环氧化物占选势的α和β-环氧化物的混合物。在一些情况下，仅形成单一的环氧化物。在任何情况中，该环氧化物与叠氮钠进一步反应(如前所述)生成所要的4-叠氮甾-4-烯化合物。
在上面合成中所用的起始物是已知化合物和/或可通过已知标准步骤制备。例如，要得到Z1是亚甲基的化合物，可将3-氧代-△4-甾类化合物与甲醛缩二甲醇，磷酰氯和无水乙酸钠在氯仿中加热进行反应，生成6-亚甲基-3-氧代-△4-甾类化合物。于15℃用30%过氧化氢处理该化合物生成4，5-环氧化物，然后该环氧化物如前述进行反应。
对于R5为氢的化合物，可用雌酮3-甲基醚做起始物。17位上的所要取代基可通过已知标准化学步骤引入。芳香A-环的Birch还原，随后进行酸化，可得到相应的3-氧代-△4-19-去甲甾类化合物，其随后转变为环氧化物并再如前述进行反应。也可将该步骤和次序进行变化来进行该反应。因此，可由适当取代的甾类化合物起始来进行Birch反应并得到20-羟基-19-去甲孕甾-4-烯-3-酮。用过氧化氢处理该化合物得到相应的4，5-环氧化物，然后氧化20-羟基得到4，5-环氧-19-去甲孕甾-3，20-二酮，然后将其按前述进行反应。
上述用作起始物的甾4-烯化合物本身是已知化合物并可按已知标准化学步骤制备。于17位含醚基团的起始物可由相应的醇来制备。因此，举例来讲，17-(羟烷基取代的)甾-4-烯-3-酮首先在二噁烷溶剂中，与原甲酸三甲酯和痕迹量对一甲苯磺酸反应转变成相应的3-甲氧基甾-3，5-二烯化合物。用吡啶提取该反应混合物。另外，3-酮可被保护为乙二醇缩酮。在另一情况中，所得到的醇在二甲基甲酰胺中与氢化钠反应生成相应的钠盐，其随后与适宜的卤化物如甲基碘或苄基溴反应生成17-取代基为醚基团的相应化合物。然后用10%盐酸处理该醚，这既可作为一般的分离步骤也可作为粗产物的后分离，从而将3-烯醇醚结构变回到所要的甾-4-烯-3-酮。
R1为-COOH或相似酸基的本发明4-氨基化合物可通过相应烷基酯的碱性水解得到。R为C1-4烷基的4-氨基化合物可通过将适宜的4，5-环氧化合物与适宜的烷基胺反应得到。
前述合成描述了本发明化合物的制备和许多其它常规反应，这些反应结合起来可用于制备或互变本发明化合物。这些常规反应和条件可见Fieser et al，“Steroids”(Reinhold，New York，1959);Djerassi，Ed.，“Steroid Reactions”(Holden-Day，San Francisco，1963);Kirk et al.，“Steroid Reaction Mecha-nisms”(Elsevier，Amsterdam，1968);Carruthers，“Some Modern Methods of Organic Synthesis”(Cambridge U.Press，Cam，bridge，1971);and Harrison et al.，“Compendium of Organic Synthetic Methods”(Wiley-Interscience，New York，1971)。
本发明化合物用作5α-还原酶抑制剂。因此，它们可用于治疗受上述这些抑制剂影响的各种疾病或症状。
作为5α-还原酶抑制剂的本发明化合物活性可由下面标准试验步骤说明。甾类5α-还原酶(蛋白质)的微粒体是由人类生殖组织制得的并分份贮存。在用该样品之前测定蛋白浓度。在该方法中，测定5α-还原酶活性的每份测定液如下制备将0.1M磷酸盐枸椽酸盐缓冲液，PH5.6，1mMEDTA，7-22μg微粒体蛋白质，1mM NADPH，5mM葡萄糖-6-磷酸盐，1IU/ml葡萄糖-6-磷酸盐脱氢酶，1，2-3H睾酮和试验化合物，溶于二甲基亚砜，然后用磷酸盐-枸椽酸盐缓冲液稀释至最后测定浓度为0.1%(v/v)二甲基亚砜。同样的缓冲液和同量的二甲基亚砜，但不加任何试验化合物，做为对照测定。总的测定体积为100μl，测定进行两份。反应通过加睾酮引发，于25℃培养30分钟。该测定反应与时间(至30分钟)呈线性关系。
睾酮浓度依据抑制作用的性质，一般为0.15μm(约0.5km)至10km，其放射标记恒定在0.15μCi/每份测定液。所加试验化合物的量是变化的，其最终浓度为1nM至100μM。该反应通过加50体积氯仿∶甲醇(2∶1)来终止。然后用高压液相色谱提取并分离甾类化合物，测量存在的睾酮和二氢睾酮的量以决定睾酮变为二氢睾酮的转变百分比并计算5α-还原酶活性。试验化合物活性用IC30表示，其为抑制睾酮转变50%的试验化合物浓度。当本发明化合物用该方法试验时，可看到下面的结果试验化合物 IC50(nM)4-氨基孕甾4-烯-3，20-二酮 50N，N-二异丙基-4-氨基-3-氧代雄甾-4-烯-17β-羧酰胺 104N-(叔丁基)-4-氨基-3-氧代雄甾-4-烯-17β-羧酰胺 59(20S)-4-氨基-21-羟基-20-甲基-孕甾-4-烯-3-酮 54为达到所需的抗痤疮或抗皮脂溢效果，本发明中所用的化合物可口服，非肠道如肌内和皮下，和表面给药于需治疗的患者。优选表面给药。这里所用的与治疗痤疮或油性皮肤有关的术语“患者”是指温血哺乳动物，如灵长类，人类男性和女性，它们皆患有需治疗的痤疮症状或油性皮肤症状。本发明的化合物可单独给药或进行适宜的混合以药物制剂形式给药于要治疗的患者。所给的化合物量依据痤疮症状或油性皮肤症状的严重程度而变化，并且可根据需要反复治疗。对于口服和非肠道给药，所给化合物的量是抗痤疮或抗皮脂溢的有效量，其为0.001-10mg/体重(kg)/天，优选0.01-10mg/体重kg/天。口服或非肠道给药的单位剂量可含0.2-100mg活性成份。对于表面给药，本发明化合物的抗痤疮或抗皮脂溢有效量所占的百分比为0.001%-5%，优选0.005%-1%。对于表面给药，可按规定好的方式给活性成份，即本发明化合物可直接用到需治疗的部位或用于口服或鼻粘膜。申请人主张在这些化合物的给药中，实行上述的给药方式。
在良性前列腺肥大(BPH)的治疗中，本发明化合物可以各种方式给药于要治疗的患者以达到所要的效果。在治疗BPH中所用的术语“患者”是雄性温血动物，如雄性狗和人类男性。这些化合物可单独给药或相互合用。这些化合物也可以药物制剂形式给药。这些化合物可口服，非肠道如静脉，腹膜内，肌内或皮下(包括将活性成份直接注射到前列腺上)给药。也可使用缓慢释放的植入物，所给化合物的量在很宽的范围内变化并可是任何有效量。根据治疗的患者，治疗的症状和给药方式，所给化合物的有效量约为0.001-10mg/kg体重/天，优选0.01-1.0mg/kg体重/天。口服或非肠道给药的单位剂量可含0.2-100mg本发明化合物。
这些剂量范围表明化合物的量会有效地降低前列腺大小，即化合物的量在治疗BPH上是有效的。这些化合物可从前列腺肥大开始至症状消退间一直使用并可用做预防措施。
本发明化合物既可以单独治疗剂给药，也可以与其它治疗剂的混合物给药。它们虽可单独给药，但一般是以药物组合物的形式给药，即活性成份与适宜药物载体或稀释剂的混合物。这些组合物的例子有片剂，锭剂，胶囊，散剂，气雾剂，水性或油性悬浮液，糖浆，酏剂和水性注射液。这些化合物最优选以口服剂量形式给药。
当然，药物组合物的性质和药用载体或稀释剂依赖于所需的给药途径，即口服或非肠道给药。口服制剂可制成片剂或胶囊的形式并可含常规赋形剂，如粘合剂(如，糖浆，阿拉伯胶，明胶，山梨糖醇，黄蓍胶或聚乙烯吡咯烷酮)，填充剂(如，乳糖，糖，玉米淀粉，磷酸钙，山梨糖醇或甘氨酸)，润滑剂(如硬脂酸镁，滑石，聚乙二醇或硅胶)，崩解剂(如淀粉)或润滑剂(如十二烷基硫酸钠)。口服液体制剂可以是水性或油性悬浮液，溶液，乳液，糖浆，酏剂等形式，或制成干燥产物并在使用前与水或其它适宜载体重组。这些液体制剂可含常规添加剂如悬浮剂，调味剂，稀释剂或乳化剂。对于非肠道给药，可用本发明化合物与常规药物载体形成的溶液或悬浮液，如用于静注的水溶液或用于肌注的油性悬浮液。制备上述组合物的步骤见标准教科书，如Remington′s Pharmaceutical Sciences，Mack Publishing Company，Easton，Pennsylvania.
下面记载了可用于本发明使用的且适于口服的药物组合物片剂(a)N-(叔丁基)-4-氨基-3-氧雄甾-4-烯-17β-羧酰胺 75g(b)乳糖 1.216kg(c)玉米淀粉 0.3kg将活性成份，乳糖和玉米淀粉均一混合。用10%淀粉膏制粒。干燥至湿度约2.5%。用12号筛网筛选，加入并混合下列成份(a)硬脂酸镁 0.015kg(b)玉米淀粉qs ad 1.725kg用适宜压片机压成0.115g/片。
软明胶胶囊(a)N-(叔丁基)-4-氨基-3-氧雄甾-4-烯-17β-羧酰胺 0.25kg(b)多乙氧基醚 0.25kg(c)玉米油qs ad 25.0kg混合上述成份并填充成50，000粒软明胶胶囊。
下面的实施例是为了说明本发明，但它们不意味着以任何方式限制本发明。
实例1N-(1，1-二甲基乙基)-4，5-环氧-3-氧雄甾烷-17β-羧酰胺N-(1，1-二甲基乙基)-3-氧雄甾-4-烯-17β-羧酰胺(4.77g，12.8mmole)的甲醇(55ml)和二氯甲烷(11ml)溶液冷却至12℃，一次加入30%的过氧化氢水溶液(3.3ml)，然后滴加氢氧化钠水溶液(0.38g NaOH溶于2ml水中)。一小时后，除去冷浴，反应物再搅拌3小时，减压蒸去大部分溶剂，残余物溶于二氯甲烷，闪式层析纯化(己烷-20%乙酸乙酯和己烷-40%乙酸乙酯洗脱)得到固体泡沫状的N-(1，1-二甲基乙基)-4，5-环氧-3-氧雄甾烷-17β-羧酰氯(3.3g，66.2%)，其为4α，5α，和4β，5β-异构体的混合物，用于下列进一步反应。
实例1A用适宜的反应物重复实例1的反应，得到下列化合物，通常为两种异构体的环氧化物的混合物。
N，N-双(1-甲基乙基)-4，5-环氧-3-氧雄甾烷-17β-羧酰胺(73.5%)(20S)-4，5-环氧-3-氧孕甾烷-20-羧酸甲酯(61.3%)4，5-环氧孕甾烷-3.20-二酮。(87.6%)4，5-环氧-17α-羟孕甾烷-3.20-二酮，(79.1%)4，5-环氧孕甾烷-3，11，20-三酮(41.8%)(20S)-4，5-环氧-21-羟基-20-甲基孕甾烷-3-酮(73.1%)(20S)-4，5-环氧-21-甲氧基-20-甲基孕甾烷-3-酮(64%)4，5-环氧-20-羟基孕甾烷-3-酮(46.0%)4，5-环氧孕甾-9(11)-烯-3.20-二酮(75.5%)实例2N-(1，1-二甲基乙基)-4-叠氮基-3-氧雄甾-4-烯-17β-羧酰胺N-(1，1-二甲基乙基)-4，5-环氧-3-氧雄甾-4-烯-17β-羧酰胺(3.6g，9.29mmol)的二甲基亚砜(50ml)的溶液，在通氮气环境下，于油浴中加热到60℃，溶液在巨烈搅拌下缓慢加入叠氮化钠(9.74g，149.8mmol)，然后滴加浓硫酸(0.6ml)，混合物于60℃搅拌90分钟。反应烧瓶从油浴中移去，冷至室温，反应的固体块搅碎，倒入冰水中(500ml)，混合物搅拌30～45分钟，然后过滤得到固体，用水洗，抽干得到粗的叠氮化物。叠氮化物溶于二氯甲烷，用硅胶闪式柱层析纯化，己烷-15%乙酸乙酯和己烷-30%乙酸乙酯洗脱，含有所需化合物馏份合并，减压浓缩，在乙醚-己烷中重结晶，得到白色固体状的N-(1，1-二甲基乙基)-4-叠氮-3-氧雄甾-4-烯-17β-羧酰胺(1.7g，44.4%)IR 3422，2114，1672，1592(w)cm-1;MS(CI)m/z 413(40%，M++1)，385(100%，M++1-N2)，(EI)m/z 413(4%，M++1)，58(100%);1H NMR(CDCl3)δ0.71(3H，s，C18-Me)，1.18(s，C19-Me)，1.35(s，tBu-Me′s)，3.03(1H，dq，C6β-H)，5.08ppm(1H，s，NH);13C NMR(downfield signals only)(CDCl3)δ 128.53，154.84，171.58，193.14ppm.
此化合物为如下结构，
实例2A用适宜的反应物，重复实例2的方法，制备得到下列化合物4-叠氮基-N，N-双(1-甲基乙基)-3-氧雄甾-4-烯-17β-羧酰胺，IR 3435，2110，1680，1635，1595(w)cm-1;MS(CI)m/z 441(15%，M++1)，413(100%);(EI)m/z 412(5%，M+-N2)，86(100%);1H NMR(CDCl3)δ0.78(3H，s，C18-Me)，1.12(d，1/2iPrMe)，1.18+1.21(s+d，C19-Me+1/2iPrMe)，1.39+1.41(pr d，iPrMe)，2.98-3.08(1H，pr m)，3.40(1H，hept，iPrCH);13C NMR 128.49，154.99，171.73，193.18.
4-叠氮孕甾-4，9(11)-二烯-3.20-二酮，IR 2118，1706，1668，1638cm-1;MS(CI)m/z 354(20%，M++1)，326(100%，M++1-N2);(EI)m/a 353(0.1%，M+)，43(100%).
4-叠氮基-20-羟基孕甾-4-烯-3-酮，IR 3560，2114，1670，1592 cm-1;MS(CI)m/z 358(15%，M++1)，330(100%M++1-N2);1H NMR(CDCl3)δ 0.71(minor)+0.78(3H，s+s，C18-Me′s，1∶19);1.14(d，C22-Me)，1.18(s，C19-Me)，3.02(1H，dq，C6α-H)，3.67-3.78(1H，m，C20-H);13C NMR(CDCl3)δmajor128.41，155.34，193.29.
(20S)-4-叠氮-3-氧孕甾-4-烯-20-羧酸甲酯(含杂质起始环氧化物)IR 2110，1736，1676 cm-1;MS(CI)m/z 400(30%，M++1)，372(100%);(EI)m/z 400(2%，M++1)，399(1%，M)，256(100%);1H NMR(CDCl3)δ0.58+0.59(pr s，2 x C18-Me)，1.15+1.17(pr s，2 X C19-Me)，1.18(d，C21-Me)，2.97+3.10(s+pr q，C4-H+C6α-H)，3.64(s，CH3O);13C NMR(CDCl3)δ 128.47，155.03，177.08，177.11，193.17，206.69.
4-叠氮-17α-羟孕甾-4-烯-3，20-二酮IR 3495，2112，1702，1678sh，1658 cm-1;MS(CI)m/z 372(10%，M++1)344(100%);(EI)m/z 371(1%，M+)，43(100%);1H NMR(CDCl3)δ 0.78(3H，s，C18-Me)，1.18(3H，s，C19-Me)，2.26(3H，s，C21-Me);13C NMR(CDCl3)δ 89.70，128.57，154.68，193.14，211.50.
4-叠氮孕甾-4-烯-3，11，20-三酮元素分析C21H27N3O3C，68.27;H，7.37;N，11.37;FoundC，67.67;H，7.68;N，8.14.IR 3484，2112，1726，1698，1666 cm-1;MS(CI)388(40%，M++1)，360(100%);(EI)359(0.8%)，43(100%);1H NMR(DMSO-D6)δ 0.45+0.51(3H，pr s 4∶1，C18-Me)，1.27+1.33(pr s 4∶1)，2.04+2.06(pr s)，4.26(1H，s)，5.06(1H，s);13C NMR(DMSO-D6)δ 205.38，208.04，210.48.
(20S)-4-叠氮-21-羟-20-甲基孕甾-4-烯-3-酮IR 3408，2112，1676 cm-1;MS(CI)m/z 372(5%，M+1)，344(100%，M+1-N2);(EI)m/z 371(3%，M)，55(100%);1H NMR(CDCl3)δ 0.70(3H，s C18-Me)，1.04(d，C21-Me)，1.18(S，C19-Me)，2.41-2.60(2H，m)，3.20(1H，dq，C6-H)，3.38(1H，dd，1/2 C21-CH2)，3.63(1H，dd，1/2 C21-CH2);13C NMR(CDCl3)δ 128.39，155.34，193.26.
4-叠氮孕甾-4-烯-3，20-二酮IR 2115，1710，1670，1590;MS(CI)m/z 356(20%，M++1)，328(100%);(EI)m/z 355(1%，M+)43(72%);1H NMR(CDCl3)δ 0.67(3H，s，C18-Me)，1.19(s，C19-Me)，2.12(3H，s，C21-Me)，2.42-2.62(3H，m)，3.20(1H，dq);13C NMR(CDCl3)δ 128.52，154.71，193.15，209.26.
(20S)-4-叠氮基-21-羟基-20-甲基孕甾-4-烯-3-酮苯甲酸酯，IR 3436，2112，1710，1676，1594，1274 cm-1;MS(CI)m/z 476(10%，M++1)，326(100%，M++1-N2-PhCO2H);1H NMR(CDCl3)δ 0.76(3H，s，C18-Me)，1.12(d，C20-Me)，1.18(s，C19-Me)，3.02(1H，dq，C6α-H)，4.04(1H，dd，1/2 C21-CH2)，4.32(1H，dd，1/2 C21-CH2)，7.45(2H，t)，7.52-7.60(1H，m)，8.04(2H，dd);13C NMR(CDCl3)δ 128.31，128.42，129.46，130.47，132.80，155.22，166.66，193.22.
(20S)-4-叠氮基-21-甲氧基-20-甲基孕甾-4-烯-3-酮，IR 3437，2108，1673，1634(m)cm-1;MS(CI)m/z 386(25%M++1)，358(100%，M++1-N2);1H NMRδ 0.71(3H，s，C18-Me)，1.02(d，C20-Me)，1.17(s，C19-Me)，2.40-2.60(2H，m)，3.01(1H，dq，C6α-H)，3.10(1H，dd，1/2 C21-CH2)，3.31+3.32(4H，s+dd，MeO+1/2 C21-CH2);13C NMRδ 78.08，128.44，155.40，193.29.
实例34-氨基-N-(1，1-二甲基乙基)-3-氧雄甾-4-烯-17β-羧酰胺。
于搅拌的N-(1，1-二甲基乙基)-4-叠氮基-3-氧雄甾-4-烯-17β-羧酰胺(1.3g，3.15mmol)的四氢呋喃(20ml)-水(7ml)溶液中加入三苯基膦(1.41g，5.38mmol)，反应物回流加热16小时，减压蒸去大部分四氢呋喃，往混合物中加入二氯甲烷，有机溶液加到硅胶柱上，闪式层析(己烷-30%乙酸乙酯洗脱)，含有产物的馏份合并，浓缩得白色固体，乙醚重结晶得到4-氨基-N-(1.1-二甲基乙基)-3-氧雄甾-4-烯-17β-羧酰胺(0.67g，54.9%)IR 3476，3442，3382，1672，1659，1620(m)，1580(m)cm-1;MS(CI)m/z 387(100%，M++1);(EI)m/z 386(10%，M+)，343(100%);1H NMR(CDCl3)δ 0.72(3H，s，C18-Me)，1.16(s，C19-Me)，1.34(s，tBu-Me′s)，3.49(2H，br s，NH2)，5.08(1H，s，NHCO);13C NMR(CDCl3)δ 132.97，138.39，171.69，194.22.
此化合物有如下结构
实例3A用适宜的反应物，重复实例3的方法，得到下列化合物。
4-氨基-N，N-双(1-甲基乙基)-3-氧雄甾-4-烯-17β-羧酰胺，IR 1668，1634 cm-1;MS(CI)m/z 415(100%，M++1);(EI)m/z 414(95%，M+)，371(100%);1H NMR(CDCl3)0.80(s，C18-Me)，1.12+1.21(pr d，2 xiPr-Me)，1.15(s，C19-Me)，1.38+1.41(pr d，2 xiPr-Me)，2.8-3.3(2H，br，NH2)，3.38(1H，hept，iPr-CH)，4.19(1H，hept，iPrCH);13C NMR(CDCl3)δ 121.83，132.16，132.64，136.23，171.63，194.29.
(20S)-4-氨基-3-氧孕-4-烯-20-羧酸甲酯，IR 3464，3370，1728，1666，1624，1586，1172cm-1;MS(CI)m/z 374(100%，M++1);(EI)m/z 373(70%，M+)，330(100%);1H NMR(CDCl3)δ 0.73(3H，s，C18-Me)，1.16(s，C19-Me)，1.19(d，C21-Me)，3.45(2H，br，NH2)，3.65(3H，s，CH3O);13C NMR(CDCl3)δ 132.93，138.66，177.19，194.27.
4-氨基孕甾-4-烯-3.20-二酮，IR 3460，3360，1700，1670，1615，1580 cm-1;MS(CI)m/z 330(100%，M++1);(EI)m/z 329(40%，M+)，286(100%);1H NMR(CDCl3)δ 0.67(3H，s，C18-Me)，1.15(s，C19-Me)，2.12(s，C21-Me)，3.47(2H，br s，NH2);13C NMR 132.95，138.12，194.11，209.22.
4-氨基-17α-羟基孕甾-4-烯-3.20-二酮IR 3462，3362，1704，1654，1618，1588 cm-1;MS(CI)m/z 346(100%，M++1);(EI)m/z 345(45%，M+)，32(100%);1H NMR(CDCl3)δ 0.76(3H，s，C18-Me)，1.15(3H，s，C19-Me)，2.28(3H，s，C21-Me)，3.3-3.6(2H，br s，NH2);13C NMR(CDCl3)δ 89.85，133.05，138.23，194.23，211.59.
(20S)-4-氨基-21-羟基-20-甲基孕甾-4-烯-3-酮，IR 3510，3470，3384，1648，1614，1576 cm-1;MS(CI)346(100%，M++1)(EI)345(65%，M+)，302(100%);1H NMRδ(CDCl3)0.73(3H，s，C18-Me)，1.04(d，C21-Me)，1.15(s，C19-Me)，2.42-2.56(3H，m)，3.73(v br，NH2)3.36(1H，dd，1/2 C21-CH2)，3.63(1H，dd，1/2 C21-CH2);13C NMRδ(CDCl3)132.85，139.15，194.38.
4-氨基孕甾-4-烯-3.11，20-三酮，IR 3450，3354，1702，1668，1614，1758cm-1;MS(CI)m/z 344(100%，M++1)(EI)m/z 343(95%，M+)，328(100%);1H NMR(CDCl3)δ 0.63(3H，s，C18-Me)，1.48(s，C19-Me)，2.11(s，C21-Me)，3.50(2H，s，NH2);13C NMR(CDCl3)δ 133.53，135.50，194.59，207.83，208.72.
4-氨基-20-羟基孕甾-4-烯-3-酮，
IR 3410，1670，1622，1586 cm-1;MS(CI)m/z 332(100%，M++1)，314(30%，M++1-H2O);1H NMR(CDCl3)δ 0.78(major)+0.82，(s+s，C18-Me′s)，1.14(s，1/2 C21-Me)，1.16(s，C19-Me)，3.00(2H，v br，NH2)，3.67-3.79(1H，m，C20-H).
(20S)-4-氨基-21-羟基-20-甲基孕甾-4-烯-3-酮，IR 3448，3361，1720，1665，1618，1602，1582，1278cm-1MS(CI)m/z 450(90%，M++1)，328(100%，M++1-PhCO2H);1H NMR(CDCl3)δ 0.77(3H，s，C18-Me)，1.12(d，C22-Me)，1.14(s，C19-Me)，3.38(2H，v br，NH2)，4.05(1H dd，1/2 C21-CH2)，4.32(1H，dd，1/2 C21-CH2)，7.40-7.47(2H，m)，7.53-7.59(1H，m)，8.01-8.07(2H，m);13C NMR(CDCl3)δ 128.32，129.48，130.51，132.80，132.89，138.89，166.71，194.31.
(20S)-4-氨基-21-甲氧基-20-甲基孕甾-4-烯-3-酮，IR，3478，3361，1675，1620，1580cm-1。
实例44-乙酰氨基-N-(1，1-二甲基乙基)-3-氧雄甾-4-烯-17β-羧酰胺4-氨基-N-(1，1-二甲基乙基)-3-氧雄甾-4-烯-17β-羧酰胺(0.9g，2.34mmol)的乙酸酐(3ml)和吡啶(6ml)溶液于室温搅拌过夜，加入水，混合物搅拌3小时，过滤得到棕色固体，用闪式层析纯化(己烷-50%乙酸乙酯，然后乙酸乙酯洗脱)得到4-乙酰氨基-N-(1，1-二甲基乙基)-3-氧雄甾-4-烯-17β-羧酰胺，此化合物具有下列结构。
-烯-17β-羧酰胺。
实例6(20S)-4-氨基-N，N-二乙基-3-氧孕甾-4-烯-20-羧酰胺。
在搅拌的3-氧孕甾-4-烯-20-羧酸(2.0g，5.8mmol)的苯(40ml)混悬液中，加入吡啶(0.59ml，7.3mmol)，冰浴冷却，加入草酰氯(0.65ml，7.5mmol)，移去冰浴，于室温搅拌1小时，反应混合物再放入冰水浴水，加入二乙胺(3.48ml，33.7mmol)，45分钟后，反应混合物用二氯甲烷(100ml)稀释，用7%的盐酸(100ml)提取，分离有机层，硫酸镁干燥，活性碳处理，过滤。蒸去溶剂得白色固体，再溶于二氯甲烷，用闪式层析纯化(乙酸乙酯-50%己烷)，所得固体用含水甲醇重结晶得熔点为198-199℃的(20S)-N，N-二乙基-3-氧孕甾-4-烯-20-羧酰胺。
上述反应产物按实例1的方法与30%过氧化氢水溶液反应，得相应的4，5-环氧化物，此环氧化物按实例2的方法与叠氮化钠反应，得到相应的4-叠氮化物，然后按实例3的方法与三苯基膦反应得到(20S)-4-氨基-N，N-二乙基-3-氧孕甾-4-烯-20-羧酰胺。
实例7(20S)-4-氨基-N-(1，1-二甲基乙基)-3-氧孕甾-4-烯-20-羧酰胺。
向搅拌着的3-氧孕甾-4-烯-20-羧酰胺(1.7g，5，0mmole)和苯(35ml)的混悬液中加入吡啶(0.56ml，6.25mmole)，冰水浴冷却下，加入草酰氯(0.56ml，
实例4A用相应的反应物，重复实例4的方法，得到下列化合物。
4-乙酰氨基雄甾-4-烯-3，20-二酮4-乙酰氨基-N，N-双(1，1-甲基乙基)-3-氧雄甾-4-烯-17β-羧酰胺。
(20S)-4-乙酰氨基-21-羟基-20-甲基孕甾-4-烯-3-酮乙酸酯。
实例54-甲酰氨基-N-(1，1-二甲基乙基)-3-氧雄甾-4-烯-17β-羧酰胺。
甲酸(0.22ml，5.84mmol)和乙酸酐(0.46ml，4.76mmol)的溶液，在氮气环境下于回流温度加热2小时，冷却，用四氢呋喃稀释，然后加入4-氨基-N-(1，1-二甲基乙基)-3-氧雄甾-4-烯-17β-羧酰胺(0.35g，0.91mmol的四氢呋喃溶液。反应物于室温搅拌过夜，然后用水稀释(25ml)，粘稠状物质用乙醚和二氯甲烷提取，用饱和Na2CO3水溶液洗，干燥溶液浓缩为黄色泡沫状，用闪式层析纯化(己烷-50%乙酸乙酯，然后乙酸乙酯洗脱)得到4-甲酰氨基-N-(1，1-二甲基乙基)-3-氧雄甾-4-烯-17β-羧酰胺(0.25g，67.6%，乙醚)。
实例5A用相应的原料，重复实例5的方法得到下列化合物。
4-甲酰氨基雄甾-4-烯-3，20-二酮。
4-甲酰氨基-N，N-双(1-甲基乙基)-3-氧雄甾-46.45mmole)，移去冷浴，混合物搅拌1.5小时，生成物在冰中冷却，较慢地加入叔丁氨(2.9ml，29mmole)，三十分钟后，用二氯甲烷稀释(100ml)，用5%的盐酸提取，硫酸镁干燥，活性碳处理，过滤，滤液浓缩得黄色固体，溶于二氯甲烷，闪式层析纯化(己烷-40%乙酸乙酯洗脱)，此法所得产物再经闪式层析(己烷-30%乙酸乙酯洗脱)，所得产物丙酮重结晶得N-(1，1-二甲基乙基)-3-氧孕甾-4-烯-20-羧酰胺。IR.3445，3375，1670，cm-1。
上述反应所得生物按实例1的方法与30%的过氧化氢水溶液反应，得相应的4，5-环氧化物。环氧化物按实例2的方法和叠氮化钠反应得相应的4-叠氮化物，其按实例3的方法再与三苯基膦反应得(20S)-4-氨基-N-(1，1-二甲基乙基)-3-氧孕甾-4-烯-20-羧酰胺。
实例8(20S)-4-氨基-21-羟基-20-甲基孕-4-烯-3-酮。
于搅拌的(20S)-21-羟基-20-甲基孕甾-4-烯-3-酮(15.0g，45.38mmol)，酯酐(8.6ml，90、76mmol)，三乙胺(9.5ml，68.07mmol)的二氯甲烷溶液中加入4-二甲基氨基吡啶(277mg，277mmol)，室温反应4小时后，用冰水浴冷却加入甲醇(4ml)，15分钟后，反应物加入二氯甲烷稀释，依次用0.5N盐酸，饱和硫酸钠水溶液，盐水洗涤，所得溶液用硫酸镁干燥，浓缩得黄色固体。用醚和己烷溶液重结晶，得白色固体状(20S)-21-羟基-20-甲基-孕甾-4-烯-3-酮乙酸酯。
于搅拌的(20S)-21-羟基-20-甲基孕甾-4-烯-3-酮乙酸酯(10.2g，27.38mmol)的吡啶溶液中，在15℃时，滴加磺酰氯(4.4ml，54.76mmol)，30分钟后，反应物倒入1N盐酸中，用乙醚提取，合并的有机相依次用1N盐酸，水，饱和硫酸钠水溶液，盐水洗，用硫酸镁干燥，浓缩得橙色固体，经闪式层析纯化〔乙酸乙酯∶己烷(3∶7)洗脱〕得白色固体状(20S)-4-氯-21-羟基-20-甲基孕甾-4-烯-3-酮乙酸酯。
氨(约8ml)冷凝于-78℃的装有(20S)-4-氯-21-羟基-20-甲基孕甾-4-烯-3-酮乙酸酯(1.5g，3.69mmol)的Carius管中，管密封，加热到70℃一小时，然后室温放置过夜，管中所含物质倒入醚-水混合物中，两相分离，有机相用0.5N盐酸提取，所得酸水溶液用醚洗，用1N NaOH水溶液碱化，所得碱水溶液用乙醚提取，醚提物经硫酸镁干燥，浓缩得黄色泡沫状固体，其溶于甲醇(25ml)和2N盐酸(2ml)，所得混合物加热回流15分钟，然后冷却至室温，混合物用乙醚提取，用固体碳酸钠碱化后，再用乙醚提取。碱水溶液醚提物用硫酸镁干燥，浓缩得灰白固体状(20S)-4-氨基-21-羟基-20-甲基孕甾-4-烯-3-酮(50mg，4%)。
此化合物具有如下结构。
为得到相应的4-甲基氨化合物，将(20S)-4-氯-21-羟基-20-甲基孕甾-4-烯-3-酮乙酸酯的甲醇混悬液中加入40%的甲基氨水溶液，回流30分钟，再加入40%的甲基氨水溶液，继续回流30分钟，蒸去溶剂。按上述4-氨基化合物的方法纯化，得(20S)-4-(甲氨基)-21-羟基-20-甲基孕甾-4-烯-3-酮。
实例9(20S)-4，5-环氧-21-羟基-20-甲基孕甾-3-烯-乙酸酯。
将(20S)-21-羟基-20-甲基孕甾-4-烯-3-酮乙酸酯(10.6g，28.3mmol)的甲醇(60ml)和二氯甲烷(15ml)溶液在冷水浴中冷却至15℃，加入30%过氧化氢水溶液(6.8ml)，然后滴加氢氧化钠(0.49g)的水溶液(3.2ml)。30分钟后，冷浴移去，于室温搅拌4小时，减压浓缩，残余物溶于二氯甲烷(300ml)，用盐水(100ml)提取。有机相分离，硫酸镁干燥，过滤，浓缩得固体，其经硅胶闪式层析得(20S)-4，5-环氧-21-羟基-20-甲基孕甾-3-酮乙酸酯(6.1g，55.6%)。其为42，52和4β，5β的异构体。
实例10(20S)-4-叠氮基-21-羟基-20-甲基孕甾-4-烯-3-酮乙酸酯。
向巨烈搅拌的前述实例中得到的(20S)-4，5-环氧-21-羟基-20-甲基孕甾-3-酮乙酸酯(3.0g，7.72mmol)的二甲基亚砜(100ml)溶液中加入叠氮化钠(8.2g)，然后加入浓硫酸(0.55ml)。混合物于60℃加热1.5小时，冷却后的混合物倒入冷水中(700ml)，搅拌3小时，过滤收集固体，水洗，抽干，所得固体用硅胶闪式层析纯化，丙酮水溶液重结晶得到白色固体的(20S)-4-叠氮-21-羟基-20-甲基孕甾-4-烯-3-酮乙酸酯(1.6g，50.1%)，熔点137-138℃分解。
IR 2120，1736，1670，1588(m)，1254 cm-1;MS(CI)386(3%，M+1-N2)，326(100%，M+1-N2-AcOH);1H NMR(CDCl3)δ 0.72(3H，s，C18-Me)，1.01(d，C22-Me)，1.14(s，C19-Me)，2.06(s，Ac-Me)，3.02(1H，dq，C6-H)，3.77(1H，dd，1/2 C21-CH2)，4.08(1H，dd，1/2 C21-CH2).
实例11(20S)-4-氨基-21-羟基-20-甲基孕甾-4-烯-3-酮乙酸酯。
在氩气保护下，(20S)-4-叠氮-21-羟基-20-甲基孕甾-4-烯-3-酮乙酸酯(1.4g，3.39mmol)，三苯基膦(1.08g)，四氢呋喃(25ml)和水(7ml)的混合物搅拌加热回流18小时，蒸去溶剂，残余物用闪式层析纯化得(20S)-4-氨基-21-羟基-20-甲基孕甾-4-烯-3-酮乙酸酯(1.1g，84%)。
IR 3470，3366，1732，1674，1618，1584，1254 cm-1;MS(CI)388(100%，M+1)，328(70% M+1-AcOH);1H NMR(CDCl3)δ 0.72(3H，s，C18-Me)，1.00(d，C22-Me)，1.14(s，C19-Me)，2.04(s，Ac-Me)，3.43(2H，v br，NH2)，3.76(1H，dd，1/2 C21-CH2)，4.07(1H，dd，1/2 C21-CH2).
此化合物有如下结构。
实例12(20S)-21-羟基-20-甲基孕甾-4-烯-3-酮苯甲酸酯。
(20S)-21-羟基-20-甲基孕甾-4-烯-3-酮(8.0g，24.2mmol)的二氯甲烷溶液(200ml)，用冰水浴冷却，依次加入三乙胺(3.69ml，26.6mmol)和苯甲酰氯(3.09ml，26.6mmol)，室温搅拌16小时，反应混合物二氯甲烷稀释(200ml)，乙醚提取，硫酸镁干燥，过滤，滤液浓缩得固体，闪式层析纯化得(20S)-21-羟基-20-甲基孕甾-4-烯-3-酮苯甲酸酯(9.4g，89.5%)，丙酮重结晶后，熔点193-195℃。
IR 1716，1676，1614(m)，1284 cm-1;MS(CI)435(100%，M+1)，313(70%，M+1-PhCOOH);1H NMR(CDCl3)δ 0.77(3H，s，C18-Me)，1.04(d，C22-Me)，1.19(s，C19-Me)，4.05(1H，dd，1/2 C21-CH2)，4.34(1H，dd，1/2 C21-CH2)，5.72(1H，s，C4-H)，7.45(2H，t)，7.56(1H，t)，8.04(2H，dd).
实例13(20S)-4，5-环氧-21-羟基-20-甲基孕甾-3-酮苯甲酸酯。
(20S)-21-羟基-20-甲基孕甾-4-烯-3-酮苯甲酸酯(8.9g，20.5mmol)的甲醇(80ml)和二氯甲烷(80ml)溶液冷却至15℃，依次加入30%过氧化氢(5.0ml)和氢氧化钠(1.09g)水溶液(6.7ml)，室温反应4小时后，产物按实例9的方法从反应混合物中分离，得到(20S)-4，5-环氧-21-羟基-20-甲基孕甾-3-酮苯甲酸酯(1.6g，17.3%)。
IR 1720，1280 cm-1;MS(CI)451(95%，M+1)，329(100%，M+1-PhCOOH);1H NMR(CDCl3)δ 0.76(3H，s，C18-Me)，1.13(d，C22-Me)，1.16(s，C19-Me)，2.98+3.04(1H，s+s，C4-H)，4.04(1H，dd，1/2 C21-CH2)，4.32(1H，dd，1/2 C21-CH2)，7.46(2H，t)，7.57(1H，t)，8.04(1H，dd).
实例14用适当的反应物，重复实例1-3的方法，制备下列化合物(20S)-4-氨基-21-羟基-20-甲基雄甾-4-烯-3-酮，苯甲酸酯。
4-氨基-17β-(羟甲基)雄甾-4-烯-3-酮。
(20S)-4-氨基-20-羟基孕甾-4-烯-3-酮。
(20R)-4-氨基-20-羟基孕甾-4-烯-3-酮。
(20S)-4-氨基-20-羟基孕甾-4，16-二烯-3-酮。
(20R)-4-氨基-20-羟基孕甾-4，16-二烯-3-酮。
(20S)-4-氨基-20，21-二羟基孕甾-4-烯-3-酮。
4-氨基-21-羟基孕甾-4-烯-3-酮。
(20S)-4-氨基-21-甲氧基-20-甲基孕甾-4-烯-3-酮。
(20R)-4-氨基-21-甲氧基-20-甲基孕甾-4-烯-3-酮。
(20S)-4-氨基-21-(苯甲氧基)-20-甲基孕甾-4-烯-3-酮。
(20R)-4-氨基-21-(苯甲氧基)-20-甲基孕甾-4-烯-3-酮。
(20S)-4-氨基-21-〔(4-氯苯基)甲氧基〕-20-甲基孕甾-4-烯-3-酮。
(20R)-4-氨基-21-〔(4-氯苯基)甲氧基〕-20-甲基孕甾-4-烯-3-酮。
(20S)-4-氨基-21-乙氧基-甲基孕甾-4-烯-3-酮。
(20S)-4-氨基-21-(2-苯乙氧基)-20-甲基孕甾-4-烯-3-酮。
权利要求
1.下式的化合物
其中R为氢或C1-4烷基；R1为C2-6烷酰基，-(C1-6烷基)-OZ2，-(C2-6烷基)-(OZ2)2或-A-C(O)-Y；Z2为氢，C2-6烷基，苯基-(C1-4烷基)，(Y1-取代的苯基)-(C1-4烷基)，C1-6烷酰基，苯甲酰基或Y1-取代的苯甲酰基，其中Y1为甲基，卤素或甲氧基；A不存在或是1到6个碳原子的亚烷基；Y为-OH，-O(C1-6烷基)或-NR3R4；R2为氢或R1和R2合并得到-O-CH2CH2CH2…；R3和R4可以分别是氢，C1-6烷基，C3-6环烷基或可合并成为-(CH2)n-，其中n为4-6；R5为氢或甲基；X为O或(H)(H)；Z为氢或C1-6烷基；Z1为氢或亚甲基；环上的虚线分别表示双键，条件是当X为(H)(H)时，才有9，11-双键；而当16，17-双键存在时，R2不存在。
2.具有下式的权利要求1的化合物
其中，R为氢或C1-6烷基;R1为C2-6烷酰基，-CH(CH3)-CH2OZ2，-CH(CH3)-COO(C1-6烷基)或-C(O)-NR3R4;R2为氢或R1和R2可合并得到-O-CH2CH2CH2…;Z2为氢，C1-6烷基或C1-6烷酰基;R3和R4可分别为氢，C1-6烷基，C3-6环烷基或其可合并成为-(CH2)n-，其中n为4-6。
3.具有下式的权利要求2的化合物
其中R为氢，或C1-6烷基;R3和R4分别为氢，C1-6烷基，C3-6环烷基或其可合并得到-(CH2)n-，其中n为4-6。
4.具有下式的权利要求3的化合物
其中R3和R4分别为氢或C1-6烷基。
5.权利要求4的化合物，其为4-氨基-N-(1，1-二甲基乙基)-3-氧雄甾-4-烯-17β-羧酰胺。
6.权利要求4的化合物，其为4-氨基-N，N-双(1-甲乙基)-3-氧雄甾-4-烯-17β-羧酰胺。
7.具有下式的权利要求1的化合物
其中R为氢或C1-4烷基;R1为-(C1-6烷基)-OZ2，或-(C2-6烷基)-(OZ2)2;Z2为氢，C1-6烷基，苯基-(C1-4烷基)，(Y1-取代的苯基)-(C1-4烷基)，C1-6烷酰基，苯甲酰基或Y1-取代的苯甲酰基，其中Y1为甲基，卤素或甲氧基;R5为氢或甲基;X为O或(H)(H);Z为氢或C1-6烷基;Z1为氢或亚甲基;环上各虚线表示双键的存在，条件是，只有当X为(H)(H)时，才有9，11-双键。
8.具有下式的权利要求7的化合物
其中，Z2为氢，C1-6烷基，苯基-(C1-4烷基)，(Y1-取代的苯基)-(C1-4烷基)，C1-6烷酰基，苯甲酰基或Y1-取代的苯甲酰基，其中Y1为甲基，卤素或甲氧基;R5为氢或甲基;Z为氢或C1-6烷基;Z1为氢或亚甲基;而环上各虚线表示双键的存在。
9.权利要求7的化合物，其为(20S)-4-氨基-21-羟基-20-甲基孕甾-4-烯-3-酮。
10.具有下式的化合物
其中，R1为-CH(OH)-CH3，-CH(CH3)CH2OH，-A-C(O)-Y，其中A为缺项或为1到6个碳原子的亚烷基;Y为-OH，-O(C1-6烷基)或NR3R4;R2为氢或R1和R2合并成为-O-CH2CH2CH2…;R3和R4分别为氢，C1-6烷基，C3-6环烷基或其可合并成为-(CH2)n-，其中n为4-6;R5为氢或甲基;X为O或(H)(H);Z为氢或C1-6烷基;Z1为氢或亚甲基;环上各虚线表示双键的存在，条件为只有当X为(H)(H)时，才有9，11-双键，当16，17-双键存在时，R2不存在。
11.权利要求10的化合物，其为4-叠氮基-N-(1，1-二甲乙基)-3-氧雄甾-4-烯-17β-羧酰胺。
12.权利要求10的化合物，其为4-叠氮基-N，N-双(1-甲乙基)-3-氧雄甾-4-烯-17β-羧酰胺。
13.权利要求10的化合物，其为(20S)-4-叠氮基-21-羟基-20-甲基孕甾-4-烯-3-酮。
14.DHT为媒介引起的疾病的患者的治疗方法，其包括给上述患者以有效的5α-还原酶抑制剂量的下式化合物
其中R为氢或C1-4烷基;R1为C2-6烷酰基，-(C1-6烷基)-OZ2，-(C2-6烷基)-(OZ2)2或-A-C(O)-Y;Z2为氢，C1-6烷基，苯基-(C1-4烷基)，(Y1-取代的苯基)-(C1-4烷基)，C1-6烷酰基，苯甲酰基或Y1取代的苯甲酰基，其中Y1为甲基，卤素或甲氧基;A不存在或为1-6个碳原子的亚烷基;Y为-OH，-O(C1-6烷基)或-NR3R4;R2为氢或R1和R2合并形成-O-CH2CH2CH2…;R3和R4分别为氢，C1-6烷基，C3-6环烷基或其可合并形成-(CH2)n-，其中n等于4-6;R5为氢或甲基;X为O或(H)(H);Z为氢或C1-6烷基;Z1为氢或亚甲基;环上各虚线表示双键的存在，条件为只有当X为(H)(H)时，才有9，11-双键;当16，17-双键存在时，R2不存在。
15.权利要求14的方法，其包括使用4-氨基-N-(1，1-二甲乙基)-3-氧雄甾-4-烯-17β-羧酰胺。
16.权利要求14的方法，其包括，使用(20S)-4-氨基-21-羟基-20-甲基孕甾-4-烯-3-酮。
17.治疗良性前列腺肥大的方法，其包括给需要这种治疗的病人服用有效的5α-还原酶抑制剂量的下式的化合物
其中R为氢或C1-4烷基;R1为C2-6烷酰基，-(C1-6烷基)-OZ2，-(C2-6烷基)-(OZ2)2或-A-C(O)-Y;Z2为氢，C1-6烷基，苯基-(C1-4烷基)，(Y1-取代的苯基)-(C1-4烷基)，C1-6烷酰基，苯甲酰基或Y1-取代的苯甲酰基，其中Y1为甲基，卤素或甲氧基;A不存在或是1-6个碳原子的亚烷基;Y为-OH，-O(C1-6烷基)或NR3R4;R2为氢或R1和R2合并成为-O-CH2CH2CH2…;R3和R4分别为氢，C1-6烷基，C3-6环烷基，或其可合并成为-(CH2)n-，其中n为4-6;R5为氢或甲基;X为O或(H)(H);Z为氢或C1-6烷基，Z1为氢或亚甲基;且环上各虚线表示双键的存在，条件是只有当X为(H)(H)时，才有9，11-双键存在时，当16，17-双键存在时，R2不存在。
18.权利要求17的方法，其包括使用(20S)-4-氨基-21-羟基-20-甲基孕甾-4-烯-3-酮。
19.制备下式化合物的方法
其中R1为C2-6烷酰基，-(C1-6烷基)-OZ2，-(C2-6烷基)-(OZ2)2或-A-C(O)-Y;Z2为氢，C1-6烷基，苯基-(C1-4烷基)，(Y1-取代的苯基)-(C1-4烷基)，C1-6烷酰基，苯甲酰基或Y1-取代的苯甲酰基，其中Y1为甲基，卤素或甲氧基;A不存在或是1-6个碳原子的亚烷基;Y为-OH，-O(C1-6烷基)或NR3R4;R2为氢或R1和R2合并成为-O-CH2CH2CH2…;R3和R4分别为氢，C1-6烷基，C3-6环烷基或其可合并成为-(CH2)n-，其中n等于4-6;R5为氢或甲基;X为O或(H)(H);Z为氢或C1-6烷基;Z1为氢或亚甲基;且环上各虚线表示双键的存在，条件为只有当X为(H)(H)时，才有9，11-双键，及当16，17-双键存在时，R2不存在;其包括，将下式的化合物
与三苯基膦在惰性溶剂水溶液中加热反应。
20.权利要求19的制备4-氨基-N-(1，1-二甲乙基)-3-氧雄甾-4-烯-17β-羧酰胺的方法，其包括将N-(1，1-二甲乙基)-4-叠氮-3-氧雄甾-4-烯-17β-羧酰胺与三苯基膦反应。
21.权利要求19的制备(20S)-4-氨基-21-羟基-20-甲基孕甾-4-烯-3-酮的方法，其包括将(20S)-4-叠氮-21-羟基-20-甲基孕甾-4-烯-3-酮与三苯基膦反应。
全文摘要
本发明涉及用做5α-还原酶抑制剂的4-氨基-Δ
文档编号C07J41/00GK1058596SQ9110527
公开日1992年2月12日 申请日期1991年8月1日 优先权日1990年8月1日
发明者菲利浦·马内·威特劳伯, 约瑟福·包尔·伯哈特, 托马斯·罗伯特·博劳姆 申请人:默里尔多药物公司
本申请是1990.8.1提出的申请№.561，041和1991.3.19提出的申请№.671，555的部分继续申请。
哺乳动物甾类化合物5α-还原酶存在于包括皮肤、雄性生殖器和前列腺的哺乳动物组织中，其能催化甾类激素睾转变为甾类激素二氢睾酮(17β-羟基-5α-雄激素-3-酮)。睾酮和二氢睾酮(DHT)都是雄性激素并且是雄性中的原始雄性甾类化合物。这些甾类化合物负责雄性不同于雌性的身体特征。但DTH是比睾酮更强的雄激素，其在一些组织，尤其是在人体发育生长中起着终末器官定型作用。更具体讲，DHT最终是在靶细胞中形成的，其本身是5α-还原酶还原睾酮的结果。
已知皮肤对雄激素有反应并且是雄激素代谢的活性部位。具体讲，睾酮是在皮肤中通过5α-还原酶的作用而被转变为DHT。在皮肤中，睾酮的代谢有时会异常过量并由于DHT的形成产生不希望的作用。相当多的证据说明DHT是痤疮(包括普通痤疮)及其它与雄激素有关的病状的发病机理之一〔见Price，Arch.Dermatol.111，1496(1975)〕。因此，能阻断皮肤中睾酮转变为DHT(如通过抑制5α-还原酶活性)的试剂可用于治疗痤疮。
另外，包括良性前列腺肥大，雄激素脱发(由遗传敏感男性和女性中的雄激素引起的普通脱发)，皮脂溢和雌性多毛症的其它身体症状或病态也与雄激素活性升高有关，它们可通过服用5α-还原酶抑制剂来治疗(见T.Liang et al，Endocrinology 117，571(1985);J.R.Brooks et al.Steroids 47，1(1986);J.R.Carlin et al.，Journal of Chromatography，427，79(1988)〕。因此，通过抑制5α-还原酶作用以阻断睾酮向DHT转变的试剂在治疗这些症状中也是有效的。
本发明涉及一组4-氨基-△4-甾类化合物和这些化合物作为5α-还原酶抑制剂的用途。本发明还涉及一些新的4-叠氨基甾类化合物，其是氨基甾类化合物的中间体。更具体讲，本发明涉及具下面通式的氨基甾类化合物
其中R为氢或C1-4烷酰基;R1是C2-6烷酰基，-(C1-6烷基)-OZ2，-(C2-6烷基)-(OZ2)2或-A-C(O)-Y;Z2为氢，C1-6烷基，苯基-(C1-4烷基)，(Y1-取代苯基)-(C1-4烷基)，C1-6烷酰基，苯甲酰基或Y1-取代苯甲酰基(其中Y1为甲基，卤原子或甲氧基)，A不存在或为含1-6个碳原子的亚烷基;Y是OH，-O(C1-6烷基)或-NR3R4;R2为氢或R1和R2合起来为-O-CH2CH2CH2-;R3和R4分别独立为氢，C1-6烷基，C3-6环烷基或它们合起来为-(CH2)n-(其中n为4-6);R5为氢或甲基;X为O或(H)(H);Z为氢或C1-6烷基;Z1为氢或亚甲基;环中每条虚线表示存在着任意选择的双键，条件是当X为(H)(H)时，仅存在9，11-双键，而当16，17-双键存在时，R2不存在。
上述各种烷基可为直链或支链并具有所限制的碳原子，举例的烷基有甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，仲丁基，叔丁基，戊基和已基。当烷基被两个OZ2基团取代时，这两个OZ2基团位于不同的碳原子上。上述两类HO-取代的烷基例子有羟甲基，1-羟乙基，1，2-二羟乙基，1-甲基-2-羟乙基，1-羟丙基和3-羟丙基。酯化的R1基团(即Z2为烷基或苯烷基)例子有2-甲氧-1-甲基乙基和2-(苯基甲氧基)-1-甲基乙基。在因R1-取代基存在有光学异构体的情况下，各种纯光学异构体是本发明的一部分。上述卤原子取代基是指氟、氯和溴。上述C2-6烷酰基是直链或支链的，举例有乙酰基，丙酰基，丁酰基，异丁酰基和已酰基。C1-6烷酰基的例子与C2-6烷酰基相似，但还包括甲酰基。C3-6环烷基的例子有环丙基，环丁基，环戊基和环已基。当R3和R4合起来为-(CH2)n-时，-NR3R4举例有1-吡咯啉基，1-哌啶基或六氢-1H-氮杂
-1-基。当R1为-A-C(O)-Y并且A不存在时，羰基功能基直接连在甾环上;A为含1-6个碳原子的亚烷基时，A举例有亚甲基，1，2-亚乙基，亚乙基，亚丙基和四亚甲基。当R1和R2合起来为-O-CH2CH2CH2-时，则产生一螺甾四氢呋喃结构。
优选的一组化合物是R2为氢，X为(H)(H)的化合物。更优选的是R2为氢，R5为甲基的化合物。还优选的强5α-还原酶抑制剂是R1为-C(O)NR3R4，其中R3和R4分别独立为氢或C1-6烷基的化合物。另外，R1为-(C1-6烷基)-OZ2(其中Z2如上定义)，特别是R1为-CH(CH3)-CH2OZ2的化合物是更有用的化合物，这是因为除了它们具有抑制5α-还原酶的活性外，它们还可抑制C17-20裂解酶。
R为氢或C1-6烷基的前述化合物与药用酸所成的酸加成盐相当于用于本发明目的的上述胺。这些盐是指与无机酸如盐酸，氢溴酸，硫酸，磷酸等所成的酸;与有机羧酸如乙酸，丙酸，羟基乙酸，乳酸，丙酮酸，丙二酸，琥珀酸，富马酸，苹果酸，酒石酸，柠檬酸，抗坏血酸，马来酸，羟基-马来酸和二羟基马来酸，苯甲酸，苯乙酸，4-氨基苯甲酸，4-羟基苯甲酸，氨茴酸，肉桂酸，水杨酸，4-氨基水杨酸，2-苯氧基苯甲酸，2-乙酰氧苯甲酸，扁桃酸等所成的盐，和与有机磺酸如甲磺酸和对甲苯磺酸所成的盐。
本发明化合物的例子如下4-氨基孕甾-4-烯-3，20-二酮。
4-氨基孕甾-1，4-二烯-3，20-二酮。
4-氨基孕甾-4，9(11)-二烯-3，20-二酮。
4-氨基-7-甲基孕甾-4-烯-3，20-二酮。
4-氨基-19-去甲孕甾-4-烯-3，20-二酮。
4-氨基-3-氧代雄甾-4-烯-17β-羧酰胺。
4-氨基-N-(1，1-二甲基乙基)-3-氧代雄甾-4-烯-17β-羧酰胺4-氨基-N-(1，1-二甲基乙基)-6-亚甲基-3-氧代雄甾-4-烯-17β-羧酰胺。
4-氨基-N，N-二乙基-3-氧代雄甾-4-烯-17β-羧酰胺。
4-氨基-N-环己基-3-氧代雄甾-4-烯-17β-羧酰胺。
4-氨基-N，N-1，5-亚戊基-3-氧代雄甾-4-烯-17β-羧酰胺。
2-〔4-氨基-N-(1，1-二甲基乙基)-3-氧代雄甾-4-烯-17β-基〕乙酰胺。
4-氨基-3-氧代孕甾-4-烯-20-羧酸4-氨基-3-氧代孕甾-20-羧酸甲酯。
4-氨基-N，N-二乙基-3-氧代孕甾-4-烯-20-羧酰胺。
4′，5′-二氢螺〔4-氨基雄甾-4-烯-17，2′(3′H)-呋喃〕-3-酮。
4-氨基-N，N-双〔1-甲基乙基〕-3-氧代雄甾-1，4-二烯-17β-羧酰胺。
4-氨基孕甾-4-烯-3，11，20-三酮。
4-氨基-17β-羟甲基雄甾-4-烯-3-酮。
4-氨基-20-羟基孕甾-4-烯-3-酮。
4-氨基-N-(1，1-二甲基乙基)-7-甲基-3-氧代雄甾-4-烯-17β-羧酰胺。
4-(甲基氨基)-N-(1，1-二甲基乙基)-3-氧代雄甾-4-烯-17β-羧酰胺。
(20S)-4-氨基-21-羟基-20-甲基孕甾-4-烯-3-酮。
(20S)-4-(甲基氨基)-21-羟基-20-甲基孕甾-4-烯-3-酮。
(20S)-4-氨基-21-甲氧基-20-甲基孕甾-4-烯-3-酮。
(20S)-4-氨基-21-(苯基甲氧基)-20-甲基孕甾-4-烯-3-酮。
本发明还提供了治疗患有DHT造成的疾病或症状的患者的方法，其包括给所述患者服用抑制5α-还原酶有效量的本发明化合物。这里所用的术语“患者”是指温血动物，如人类，其患有DHT造成的疾病或症状。DHT造成的疾病或症状与由于形成过量DHT产生的雄激素活性增高有关。这些DHT造成的疾病或症状包括痤疮，普通痤疮，良性前列腺肥大，雄激素脱发(一般是由遗传敏感的男性和女性中的雄激素造成的脱发)，皮脂溢和雌性多毛症。本发明还涉及治疗上述DHT造成的具体疾病或症状。
本发明还涉及作为前述氨基甾类化合物的中间体的4-叠氮甾类化合物。本发明尤其涉及具有下面结构的新的4-叠氮-甾类化合物。
其中R1，R2，R5，X，Z和Z′如上述定义，条件是R1不为C2-6烷酰基，这些叠氮化合物中的一些也可用作5α-还原酶抑制剂。
本发明的4-氨基-4-烯-化合物是如下制备的在惰性溶剂的水溶液中，将下面结构的叠氮化合物(其中R1，R2，R5，X，
Z和Z1如上定义)与三苯基膦加热进行反应。四氢呋喃水溶液是该反应所用溶剂的一个例子。按该法得到的氨基化合物随后与适宜的酸酐反应生成相应的4-酰胺。在甲酰氨基化合物情况中，使用原地制备的甲乙酸酐。
上述作为起始物的4-叠氮甾-4-烯化合物是在催化量的硫酸存在下，于惰性溶剂如二甲亚砜中，通过相应的4，5-环氧化合物与叠氮钠反应制备的。该反应混合物于60℃加热得到叠氮化合物。4，5-环氧化合物可通过用30%过氧化氢水溶液对相应的4-烯化合物进行碱催化的环氧化来得到。对在1-位含双键的化合物，更方便地是在形成环氧化物后引入不饱和键，但这需在与叠氮钠反应之前。所得的环氧化物通常是β-环氧化物占选势的α和β-环氧化物的混合物。在一些情况下，仅形成单一的环氧化物。在任何情况中，该环氧化物与叠氮钠进一步反应(如前所述)生成所要的4-叠氮甾-4-烯化合物。
在上面合成中所用的起始物是已知化合物和/或可通过已知标准步骤制备。例如，要得到Z1是亚甲基的化合物，可将3-氧代-△4-甾类化合物与甲醛缩二甲醇，磷酰氯和无水乙酸钠在氯仿中加热进行反应，生成6-亚甲基-3-氧代-△4-甾类化合物。于15℃用30%过氧化氢处理该化合物生成4，5-环氧化物，然后该环氧化物如前述进行反应。
对于R5为氢的化合物，可用雌酮3-甲基醚做起始物。17位上的所要取代基可通过已知标准化学步骤引入。芳香A-环的Birch还原，随后进行酸化，可得到相应的3-氧代-△4-19-去甲甾类化合物，其随后转变为环氧化物并再如前述进行反应。也可将该步骤和次序进行变化来进行该反应。因此，可由适当取代的甾类化合物起始来进行Birch反应并得到20-羟基-19-去甲孕甾-4-烯-3-酮。用过氧化氢处理该化合物得到相应的4，5-环氧化物，然后氧化20-羟基得到4，5-环氧-19-去甲孕甾-3，20-二酮，然后将其按前述进行反应。
上述用作起始物的甾4-烯化合物本身是已知化合物并可按已知标准化学步骤制备。于17位含醚基团的起始物可由相应的醇来制备。因此，举例来讲，17-(羟烷基取代的)甾-4-烯-3-酮首先在二噁烷溶剂中，与原甲酸三甲酯和痕迹量对一甲苯磺酸反应转变成相应的3-甲氧基甾-3，5-二烯化合物。用吡啶提取该反应混合物。另外，3-酮可被保护为乙二醇缩酮。在另一情况中，所得到的醇在二甲基甲酰胺中与氢化钠反应生成相应的钠盐，其随后与适宜的卤化物如甲基碘或苄基溴反应生成17-取代基为醚基团的相应化合物。然后用10%盐酸处理该醚，这既可作为一般的分离步骤也可作为粗产物的后分离，从而将3-烯醇醚结构变回到所要的甾-4-烯-3-酮。
R1为-COOH或相似酸基的本发明4-氨基化合物可通过相应烷基酯的碱性水解得到。R为C1-4烷基的4-氨基化合物可通过将适宜的4，5-环氧化合物与适宜的烷基胺反应得到。
前述合成描述了本发明化合物的制备和许多其它常规反应，这些反应结合起来可用于制备或互变本发明化合物。这些常规反应和条件可见Fieser et al，“Steroids”(Reinhold，New York，1959);Djerassi，Ed.，“Steroid Reactions”(Holden-Day，San Francisco，1963);Kirk et al.，“Steroid Reaction Mecha-nisms”(Elsevier，Amsterdam，1968);Carruthers，“Some Modern Methods of Organic Synthesis”(Cambridge U.Press，Cam，bridge，1971);and Harrison et al.，“Compendium of Organic Synthetic Methods”(Wiley-Interscience，New York，1971)。
本发明化合物用作5α-还原酶抑制剂。因此，它们可用于治疗受上述这些抑制剂影响的各种疾病或症状。
作为5α-还原酶抑制剂的本发明化合物活性可由下面标准试验步骤说明。甾类5α-还原酶(蛋白质)的微粒体是由人类生殖组织制得的并分份贮存。在用该样品之前测定蛋白浓度。在该方法中，测定5α-还原酶活性的每份测定液如下制备将0.1M磷酸盐枸椽酸盐缓冲液，PH5.6，1mMEDTA，7-22μg微粒体蛋白质，1mM NADPH，5mM葡萄糖-6-磷酸盐，1IU/ml葡萄糖-6-磷酸盐脱氢酶，1，2-3H睾酮和试验化合物，溶于二甲基亚砜，然后用磷酸盐-枸椽酸盐缓冲液稀释至最后测定浓度为0.1%(v/v)二甲基亚砜。同样的缓冲液和同量的二甲基亚砜，但不加任何试验化合物，做为对照测定。总的测定体积为100μl，测定进行两份。反应通过加睾酮引发，于25℃培养30分钟。该测定反应与时间(至30分钟)呈线性关系。
睾酮浓度依据抑制作用的性质，一般为0.15μm(约0.5km)至10km，其放射标记恒定在0.15μCi/每份测定液。所加试验化合物的量是变化的，其最终浓度为1nM至100μM。该反应通过加50体积氯仿∶甲醇(2∶1)来终止。然后用高压液相色谱提取并分离甾类化合物，测量存在的睾酮和二氢睾酮的量以决定睾酮变为二氢睾酮的转变百分比并计算5α-还原酶活性。试验化合物活性用IC30表示，其为抑制睾酮转变50%的试验化合物浓度。当本发明化合物用该方法试验时，可看到下面的结果试验化合物 IC50(nM)4-氨基孕甾4-烯-3，20-二酮 50N，N-二异丙基-4-氨基-3-氧代雄甾-4-烯-17β-羧酰胺 104N-(叔丁基)-4-氨基-3-氧代雄甾-4-烯-17β-羧酰胺 59(20S)-4-氨基-21-羟基-20-甲基-孕甾-4-烯-3-酮 54为达到所需的抗痤疮或抗皮脂溢效果，本发明中所用的化合物可口服，非肠道如肌内和皮下，和表面给药于需治疗的患者。优选表面给药。这里所用的与治疗痤疮或油性皮肤有关的术语“患者”是指温血哺乳动物，如灵长类，人类男性和女性，它们皆患有需治疗的痤疮症状或油性皮肤症状。本发明的化合物可单独给药或进行适宜的混合以药物制剂形式给药于要治疗的患者。所给的化合物量依据痤疮症状或油性皮肤症状的严重程度而变化，并且可根据需要反复治疗。对于口服和非肠道给药，所给化合物的量是抗痤疮或抗皮脂溢的有效量，其为0.001-10mg/体重(kg)/天，优选0.01-10mg/体重kg/天。口服或非肠道给药的单位剂量可含0.2-100mg活性成份。对于表面给药，本发明化合物的抗痤疮或抗皮脂溢有效量所占的百分比为0.001%-5%，优选0.005%-1%。对于表面给药，可按规定好的方式给活性成份，即本发明化合物可直接用到需治疗的部位或用于口服或鼻粘膜。申请人主张在这些化合物的给药中，实行上述的给药方式。
在良性前列腺肥大(BPH)的治疗中，本发明化合物可以各种方式给药于要治疗的患者以达到所要的效果。在治疗BPH中所用的术语“患者”是雄性温血动物，如雄性狗和人类男性。这些化合物可单独给药或相互合用。这些化合物也可以药物制剂形式给药。这些化合物可口服，非肠道如静脉，腹膜内，肌内或皮下(包括将活性成份直接注射到前列腺上)给药。也可使用缓慢释放的植入物，所给化合物的量在很宽的范围内变化并可是任何有效量。根据治疗的患者，治疗的症状和给药方式，所给化合物的有效量约为0.001-10mg/kg体重/天，优选0.01-1.0mg/kg体重/天。口服或非肠道给药的单位剂量可含0.2-100mg本发明化合物。
这些剂量范围表明化合物的量会有效地降低前列腺大小，即化合物的量在治疗BPH上是有效的。这些化合物可从前列腺肥大开始至症状消退间一直使用并可用做预防措施。
本发明化合物既可以单独治疗剂给药，也可以与其它治疗剂的混合物给药。它们虽可单独给药，但一般是以药物组合物的形式给药，即活性成份与适宜药物载体或稀释剂的混合物。这些组合物的例子有片剂，锭剂，胶囊，散剂，气雾剂，水性或油性悬浮液，糖浆，酏剂和水性注射液。这些化合物最优选以口服剂量形式给药。
当然，药物组合物的性质和药用载体或稀释剂依赖于所需的给药途径，即口服或非肠道给药。口服制剂可制成片剂或胶囊的形式并可含常规赋形剂，如粘合剂(如，糖浆，阿拉伯胶，明胶，山梨糖醇，黄蓍胶或聚乙烯吡咯烷酮)，填充剂(如，乳糖，糖，玉米淀粉，磷酸钙，山梨糖醇或甘氨酸)，润滑剂(如硬脂酸镁，滑石，聚乙二醇或硅胶)，崩解剂(如淀粉)或润滑剂(如十二烷基硫酸钠)。口服液体制剂可以是水性或油性悬浮液，溶液，乳液，糖浆，酏剂等形式，或制成干燥产物并在使用前与水或其它适宜载体重组。这些液体制剂可含常规添加剂如悬浮剂，调味剂，稀释剂或乳化剂。对于非肠道给药，可用本发明化合物与常规药物载体形成的溶液或悬浮液，如用于静注的水溶液或用于肌注的油性悬浮液。制备上述组合物的步骤见标准教科书，如Remington′s Pharmaceutical Sciences，Mack Publishing Company，Easton，Pennsylvania.
下面记载了可用于本发明使用的且适于口服的药物组合物片剂(a)N-(叔丁基)-4-氨基-3-氧雄甾-4-烯-17β-羧酰胺 75g(b)乳糖 1.216kg(c)玉米淀粉 0.3kg将活性成份，乳糖和玉米淀粉均一混合。用10%淀粉膏制粒。干燥至湿度约2.5%。用12号筛网筛选，加入并混合下列成份(a)硬脂酸镁 0.015kg(b)玉米淀粉qs ad 1.725kg用适宜压片机压成0.115g/片。
软明胶胶囊(a)N-(叔丁基)-4-氨基-3-氧雄甾-4-烯-17β-羧酰胺 0.25kg(b)多乙氧基醚 0.25kg(c)玉米油qs ad 25.0kg混合上述成份并填充成50，000粒软明胶胶囊。
下面的实施例是为了说明本发明，但它们不意味着以任何方式限制本发明。
实例1N-(1，1-二甲基乙基)-4，5-环氧-3-氧雄甾烷-17β-羧酰胺N-(1，1-二甲基乙基)-3-氧雄甾-4-烯-17β-羧酰胺(4.77g，12.8mmole)的甲醇(55ml)和二氯甲烷(11ml)溶液冷却至12℃，一次加入30%的过氧化氢水溶液(3.3ml)，然后滴加氢氧化钠水溶液(0.38g NaOH溶于2ml水中)。一小时后，除去冷浴，反应物再搅拌3小时，减压蒸去大部分溶剂，残余物溶于二氯甲烷，闪式层析纯化(己烷-20%乙酸乙酯和己烷-40%乙酸乙酯洗脱)得到固体泡沫状的N-(1，1-二甲基乙基)-4，5-环氧-3-氧雄甾烷-17β-羧酰氯(3.3g，66.2%)，其为4α，5α，和4β，5β-异构体的混合物，用于下列进一步反应。
实例1A用适宜的反应物重复实例1的反应，得到下列化合物，通常为两种异构体的环氧化物的混合物。
N，N-双(1-甲基乙基)-4，5-环氧-3-氧雄甾烷-17β-羧酰胺(73.5%)(20S)-4，5-环氧-3-氧孕甾烷-20-羧酸甲酯(61.3%)4，5-环氧孕甾烷-3.20-二酮。(87.6%)4，5-环氧-17α-羟孕甾烷-3.20-二酮，(79.1%)4，5-环氧孕甾烷-3，11，20-三酮(41.8%)(20S)-4，5-环氧-21-羟基-20-甲基孕甾烷-3-酮(73.1%)(20S)-4，5-环氧-21-甲氧基-20-甲基孕甾烷-3-酮(64%)4，5-环氧-20-羟基孕甾烷-3-酮(46.0%)4，5-环氧孕甾-9(11)-烯-3.20-二酮(75.5%)实例2N-(1，1-二甲基乙基)-4-叠氮基-3-氧雄甾-4-烯-17β-羧酰胺N-(1，1-二甲基乙基)-4，5-环氧-3-氧雄甾-4-烯-17β-羧酰胺(3.6g，9.29mmol)的二甲基亚砜(50ml)的溶液，在通氮气环境下，于油浴中加热到60℃，溶液在巨烈搅拌下缓慢加入叠氮化钠(9.74g，149.8mmol)，然后滴加浓硫酸(0.6ml)，混合物于60℃搅拌90分钟。反应烧瓶从油浴中移去，冷至室温，反应的固体块搅碎，倒入冰水中(500ml)，混合物搅拌30～45分钟，然后过滤得到固体，用水洗，抽干得到粗的叠氮化物。叠氮化物溶于二氯甲烷，用硅胶闪式柱层析纯化，己烷-15%乙酸乙酯和己烷-30%乙酸乙酯洗脱，含有所需化合物馏份合并，减压浓缩，在乙醚-己烷中重结晶，得到白色固体状的N-(1，1-二甲基乙基)-4-叠氮-3-氧雄甾-4-烯-17β-羧酰胺(1.7g，44.4%)IR 3422，2114，1672，1592(w)cm-1;MS(CI)m/z 413(40%，M++1)，385(100%，M++1-N2)，(EI)m/z 413(4%，M++1)，58(100%);1H NMR(CDCl3)δ0.71(3H，s，C18-Me)，1.18(s，C19-Me)，1.35(s，tBu-Me′s)，3.03(1H，dq，C6β-H)，5.08ppm(1H，s，NH);13C NMR(downfield signals only)(CDCl3)δ 128.53，154.84，171.58，193.14ppm.
此化合物为如下结构，
实例2A用适宜的反应物，重复实例2的方法，制备得到下列化合物4-叠氮基-N，N-双(1-甲基乙基)-3-氧雄甾-4-烯-17β-羧酰胺，IR 3435，2110，1680，1635，1595(w)cm-1;MS(CI)m/z 441(15%，M++1)，413(100%);(EI)m/z 412(5%，M+-N2)，86(100%);1H NMR(CDCl3)δ0.78(3H，s，C18-Me)，1.12(d，1/2iPrMe)，1.18+1.21(s+d，C19-Me+1/2iPrMe)，1.39+1.41(pr d，iPrMe)，2.98-3.08(1H，pr m)，3.40(1H，hept，iPrCH);13C NMR 128.49，154.99，171.73，193.18.
4-叠氮孕甾-4，9(11)-二烯-3.20-二酮，IR 2118，1706，1668，1638cm-1;MS(CI)m/z 354(20%，M++1)，326(100%，M++1-N2);(EI)m/a 353(0.1%，M+)，43(100%).
4-叠氮基-20-羟基孕甾-4-烯-3-酮，IR 3560，2114，1670，1592 cm-1;MS(CI)m/z 358(15%，M++1)，330(100%M++1-N2);1H NMR(CDCl3)δ 0.71(minor)+0.78(3H，s+s，C18-Me′s，1∶19);1.14(d，C22-Me)，1.18(s，C19-Me)，3.02(1H，dq，C6α-H)，3.67-3.78(1H，m，C20-H);13C NMR(CDCl3)δmajor128.41，155.34，193.29.
(20S)-4-叠氮-3-氧孕甾-4-烯-20-羧酸甲酯(含杂质起始环氧化物)IR 2110，1736，1676 cm-1;MS(CI)m/z 400(30%，M++1)，372(100%);(EI)m/z 400(2%，M++1)，399(1%，M)，256(100%);1H NMR(CDCl3)δ0.58+0.59(pr s，2 x C18-Me)，1.15+1.17(pr s，2 X C19-Me)，1.18(d，C21-Me)，2.97+3.10(s+pr q，C4-H+C6α-H)，3.64(s，CH3O);13C NMR(CDCl3)δ 128.47，155.03，177.08，177.11，193.17，206.69.
4-叠氮-17α-羟孕甾-4-烯-3，20-二酮IR 3495，2112，1702，1678sh，1658 cm-1;MS(CI)m/z 372(10%，M++1)344(100%);(EI)m/z 371(1%，M+)，43(100%);1H NMR(CDCl3)δ 0.78(3H，s，C18-Me)，1.18(3H，s，C19-Me)，2.26(3H，s，C21-Me);13C NMR(CDCl3)δ 89.70，128.57，154.68，193.14，211.50.
4-叠氮孕甾-4-烯-3，11，20-三酮元素分析C21H27N3O3C，68.27;H，7.37;N，11.37;FoundC，67.67;H，7.68;N，8.14.IR 3484，2112，1726，1698，1666 cm-1;MS(CI)388(40%，M++1)，360(100%);(EI)359(0.8%)，43(100%);1H NMR(DMSO-D6)δ 0.45+0.51(3H，pr s 4∶1，C18-Me)，1.27+1.33(pr s 4∶1)，2.04+2.06(pr s)，4.26(1H，s)，5.06(1H，s);13C NMR(DMSO-D6)δ 205.38，208.04，210.48.
(20S)-4-叠氮-21-羟-20-甲基孕甾-4-烯-3-酮IR 3408，2112，1676 cm-1;MS(CI)m/z 372(5%，M+1)，344(100%，M+1-N2);(EI)m/z 371(3%，M)，55(100%);1H NMR(CDCl3)δ 0.70(3H，s C18-Me)，1.04(d，C21-Me)，1.18(S，C19-Me)，2.41-2.60(2H，m)，3.20(1H，dq，C6-H)，3.38(1H，dd，1/2 C21-CH2)，3.63(1H，dd，1/2 C21-CH2);13C NMR(CDCl3)δ 128.39，155.34，193.26.
4-叠氮孕甾-4-烯-3，20-二酮IR 2115，1710，1670，1590;MS(CI)m/z 356(20%，M++1)，328(100%);(EI)m/z 355(1%，M+)43(72%);1H NMR(CDCl3)δ 0.67(3H，s，C18-Me)，1.19(s，C19-Me)，2.12(3H，s，C21-Me)，2.42-2.62(3H，m)，3.20(1H，dq);13C NMR(CDCl3)δ 128.52，154.71，193.15，209.26.
(20S)-4-叠氮基-21-羟基-20-甲基孕甾-4-烯-3-酮苯甲酸酯，IR 3436，2112，1710，1676，1594，1274 cm-1;MS(CI)m/z 476(10%，M++1)，326(100%，M++1-N2-PhCO2H);1H NMR(CDCl3)δ 0.76(3H，s，C18-Me)，1.12(d，C20-Me)，1.18(s，C19-Me)，3.02(1H，dq，C6α-H)，4.04(1H，dd，1/2 C21-CH2)，4.32(1H，dd，1/2 C21-CH2)，7.45(2H，t)，7.52-7.60(1H，m)，8.04(2H，dd);13C NMR(CDCl3)δ 128.31，128.42，129.46，130.47，132.80，155.22，166.66，193.22.
(20S)-4-叠氮基-21-甲氧基-20-甲基孕甾-4-烯-3-酮，IR 3437，2108，1673，1634(m)cm-1;MS(CI)m/z 386(25%M++1)，358(100%，M++1-N2);1H NMRδ 0.71(3H，s，C18-Me)，1.02(d，C20-Me)，1.17(s，C19-Me)，2.40-2.60(2H，m)，3.01(1H，dq，C6α-H)，3.10(1H，dd，1/2 C21-CH2)，3.31+3.32(4H，s+dd，MeO+1/2 C21-CH2);13C NMRδ 78.08，128.44，155.40，193.29.
实例34-氨基-N-(1，1-二甲基乙基)-3-氧雄甾-4-烯-17β-羧酰胺。
于搅拌的N-(1，1-二甲基乙基)-4-叠氮基-3-氧雄甾-4-烯-17β-羧酰胺(1.3g，3.15mmol)的四氢呋喃(20ml)-水(7ml)溶液中加入三苯基膦(1.41g，5.38mmol)，反应物回流加热16小时，减压蒸去大部分四氢呋喃，往混合物中加入二氯甲烷，有机溶液加到硅胶柱上，闪式层析(己烷-30%乙酸乙酯洗脱)，含有产物的馏份合并，浓缩得白色固体，乙醚重结晶得到4-氨基-N-(1.1-二甲基乙基)-3-氧雄甾-4-烯-17β-羧酰胺(0.67g，54.9%)IR 3476，3442，3382，1672，1659，1620(m)，1580(m)cm-1;MS(CI)m/z 387(100%，M++1);(EI)m/z 386(10%，M+)，343(100%);1H NMR(CDCl3)δ 0.72(3H，s，C18-Me)，1.16(s，C19-Me)，1.34(s，tBu-Me′s)，3.49(2H，br s，NH2)，5.08(1H，s，NHCO);13C NMR(CDCl3)δ 132.97，138.39，171.69，194.22.
此化合物有如下结构
实例3A用适宜的反应物，重复实例3的方法，得到下列化合物。
4-氨基-N，N-双(1-甲基乙基)-3-氧雄甾-4-烯-17β-羧酰胺，IR 1668，1634 cm-1;MS(CI)m/z 415(100%，M++1);(EI)m/z 414(95%，M+)，371(100%);1H NMR(CDCl3)0.80(s，C18-Me)，1.12+1.21(pr d，2 xiPr-Me)，1.15(s，C19-Me)，1.38+1.41(pr d，2 xiPr-Me)，2.8-3.3(2H，br，NH2)，3.38(1H，hept，iPr-CH)，4.19(1H，hept，iPrCH);13C NMR(CDCl3)δ 121.83，132.16，132.64，136.23，171.63，194.29.
(20S)-4-氨基-3-氧孕-4-烯-20-羧酸甲酯，IR 3464，3370，1728，1666，1624，1586，1172cm-1;MS(CI)m/z 374(100%，M++1);(EI)m/z 373(70%，M+)，330(100%);1H NMR(CDCl3)δ 0.73(3H，s，C18-Me)，1.16(s，C19-Me)，1.19(d，C21-Me)，3.45(2H，br，NH2)，3.65(3H，s，CH3O);13C NMR(CDCl3)δ 132.93，138.66，177.19，194.27.
4-氨基孕甾-4-烯-3.20-二酮，IR 3460，3360，1700，1670，1615，1580 cm-1;MS(CI)m/z 330(100%，M++1);(EI)m/z 329(40%，M+)，286(100%);1H NMR(CDCl3)δ 0.67(3H，s，C18-Me)，1.15(s，C19-Me)，2.12(s，C21-Me)，3.47(2H，br s，NH2);13C NMR 132.95，138.12，194.11，209.22.
4-氨基-17α-羟基孕甾-4-烯-3.20-二酮IR 3462，3362，1704，1654，1618，1588 cm-1;MS(CI)m/z 346(100%，M++1);(EI)m/z 345(45%，M+)，32(100%);1H NMR(CDCl3)δ 0.76(3H，s，C18-Me)，1.15(3H，s，C19-Me)，2.28(3H，s，C21-Me)，3.3-3.6(2H，br s，NH2);13C NMR(CDCl3)δ 89.85，133.05，138.23，194.23，211.59.
(20S)-4-氨基-21-羟基-20-甲基孕甾-4-烯-3-酮，IR 3510，3470，3384，1648，1614，1576 cm-1;MS(CI)346(100%，M++1)(EI)345(65%，M+)，302(100%);1H NMRδ(CDCl3)0.73(3H，s，C18-Me)，1.04(d，C21-Me)，1.15(s，C19-Me)，2.42-2.56(3H，m)，3.73(v br，NH2)3.36(1H，dd，1/2 C21-CH2)，3.63(1H，dd，1/2 C21-CH2);13C NMRδ(CDCl3)132.85，139.15，194.38.
4-氨基孕甾-4-烯-3.11，20-三酮，IR 3450，3354，1702，1668，1614，1758cm-1;MS(CI)m/z 344(100%，M++1)(EI)m/z 343(95%，M+)，328(100%);1H NMR(CDCl3)δ 0.63(3H，s，C18-Me)，1.48(s，C19-Me)，2.11(s，C21-Me)，3.50(2H，s，NH2);13C NMR(CDCl3)δ 133.53，135.50，194.59，207.83，208.72.
4-氨基-20-羟基孕甾-4-烯-3-酮，
IR 3410，1670，1622，1586 cm-1;MS(CI)m/z 332(100%，M++1)，314(30%，M++1-H2O);1H NMR(CDCl3)δ 0.78(major)+0.82，(s+s，C18-Me′s)，1.14(s，1/2 C21-Me)，1.16(s，C19-Me)，3.00(2H，v br，NH2)，3.67-3.79(1H，m，C20-H).
(20S)-4-氨基-21-羟基-20-甲基孕甾-4-烯-3-酮，IR 3448，3361，1720，1665，1618，1602，1582，1278cm-1MS(CI)m/z 450(90%，M++1)，328(100%，M++1-PhCO2H);1H NMR(CDCl3)δ 0.77(3H，s，C18-Me)，1.12(d，C22-Me)，1.14(s，C19-Me)，3.38(2H，v br，NH2)，4.05(1H dd，1/2 C21-CH2)，4.32(1H，dd，1/2 C21-CH2)，7.40-7.47(2H，m)，7.53-7.59(1H，m)，8.01-8.07(2H，m);13C NMR(CDCl3)δ 128.32，129.48，130.51，132.80，132.89，138.89，166.71，194.31.
(20S)-4-氨基-21-甲氧基-20-甲基孕甾-4-烯-3-酮，IR，3478，3361，1675，1620，1580cm-1。
实例44-乙酰氨基-N-(1，1-二甲基乙基)-3-氧雄甾-4-烯-17β-羧酰胺4-氨基-N-(1，1-二甲基乙基)-3-氧雄甾-4-烯-17β-羧酰胺(0.9g，2.34mmol)的乙酸酐(3ml)和吡啶(6ml)溶液于室温搅拌过夜，加入水，混合物搅拌3小时，过滤得到棕色固体，用闪式层析纯化(己烷-50%乙酸乙酯，然后乙酸乙酯洗脱)得到4-乙酰氨基-N-(1，1-二甲基乙基)-3-氧雄甾-4-烯-17β-羧酰胺，此化合物具有下列结构。
-烯-17β-羧酰胺。
实例6(20S)-4-氨基-N，N-二乙基-3-氧孕甾-4-烯-20-羧酰胺。
在搅拌的3-氧孕甾-4-烯-20-羧酸(2.0g，5.8mmol)的苯(40ml)混悬液中，加入吡啶(0.59ml，7.3mmol)，冰浴冷却，加入草酰氯(0.65ml，7.5mmol)，移去冰浴，于室温搅拌1小时，反应混合物再放入冰水浴水，加入二乙胺(3.48ml，33.7mmol)，45分钟后，反应混合物用二氯甲烷(100ml)稀释，用7%的盐酸(100ml)提取，分离有机层，硫酸镁干燥，活性碳处理，过滤。蒸去溶剂得白色固体，再溶于二氯甲烷，用闪式层析纯化(乙酸乙酯-50%己烷)，所得固体用含水甲醇重结晶得熔点为198-199℃的(20S)-N，N-二乙基-3-氧孕甾-4-烯-20-羧酰胺。
上述反应产物按实例1的方法与30%过氧化氢水溶液反应，得相应的4，5-环氧化物，此环氧化物按实例2的方法与叠氮化钠反应，得到相应的4-叠氮化物，然后按实例3的方法与三苯基膦反应得到(20S)-4-氨基-N，N-二乙基-3-氧孕甾-4-烯-20-羧酰胺。
实例7(20S)-4-氨基-N-(1，1-二甲基乙基)-3-氧孕甾-4-烯-20-羧酰胺。
向搅拌着的3-氧孕甾-4-烯-20-羧酰胺(1.7g，5，0mmole)和苯(35ml)的混悬液中加入吡啶(0.56ml，6.25mmole)，冰水浴冷却下，加入草酰氯(0.56ml，
实例4A用相应的反应物，重复实例4的方法，得到下列化合物。
4-乙酰氨基雄甾-4-烯-3，20-二酮4-乙酰氨基-N，N-双(1，1-甲基乙基)-3-氧雄甾-4-烯-17β-羧酰胺。
(20S)-4-乙酰氨基-21-羟基-20-甲基孕甾-4-烯-3-酮乙酸酯。
实例54-甲酰氨基-N-(1，1-二甲基乙基)-3-氧雄甾-4-烯-17β-羧酰胺。
甲酸(0.22ml，5.84mmol)和乙酸酐(0.46ml，4.76mmol)的溶液，在氮气环境下于回流温度加热2小时，冷却，用四氢呋喃稀释，然后加入4-氨基-N-(1，1-二甲基乙基)-3-氧雄甾-4-烯-17β-羧酰胺(0.35g，0.91mmol的四氢呋喃溶液。反应物于室温搅拌过夜，然后用水稀释(25ml)，粘稠状物质用乙醚和二氯甲烷提取，用饱和Na2CO3水溶液洗，干燥溶液浓缩为黄色泡沫状，用闪式层析纯化(己烷-50%乙酸乙酯，然后乙酸乙酯洗脱)得到4-甲酰氨基-N-(1，1-二甲基乙基)-3-氧雄甾-4-烯-17β-羧酰胺(0.25g，67.6%，乙醚)。
实例5A用相应的原料，重复实例5的方法得到下列化合物。
4-甲酰氨基雄甾-4-烯-3，20-二酮。
4-甲酰氨基-N，N-双(1-甲基乙基)-3-氧雄甾-46.45mmole)，移去冷浴，混合物搅拌1.5小时，生成物在冰中冷却，较慢地加入叔丁氨(2.9ml，29mmole)，三十分钟后，用二氯甲烷稀释(100ml)，用5%的盐酸提取，硫酸镁干燥，活性碳处理，过滤，滤液浓缩得黄色固体，溶于二氯甲烷，闪式层析纯化(己烷-40%乙酸乙酯洗脱)，此法所得产物再经闪式层析(己烷-30%乙酸乙酯洗脱)，所得产物丙酮重结晶得N-(1，1-二甲基乙基)-3-氧孕甾-4-烯-20-羧酰胺。IR.3445，3375，1670，cm-1。
上述反应所得生物按实例1的方法与30%的过氧化氢水溶液反应，得相应的4，5-环氧化物。环氧化物按实例2的方法和叠氮化钠反应得相应的4-叠氮化物，其按实例3的方法再与三苯基膦反应得(20S)-4-氨基-N-(1，1-二甲基乙基)-3-氧孕甾-4-烯-20-羧酰胺。
实例8(20S)-4-氨基-21-羟基-20-甲基孕-4-烯-3-酮。
于搅拌的(20S)-21-羟基-20-甲基孕甾-4-烯-3-酮(15.0g，45.38mmol)，酯酐(8.6ml，90、76mmol)，三乙胺(9.5ml，68.07mmol)的二氯甲烷溶液中加入4-二甲基氨基吡啶(277mg，277mmol)，室温反应4小时后，用冰水浴冷却加入甲醇(4ml)，15分钟后，反应物加入二氯甲烷稀释，依次用0.5N盐酸，饱和硫酸钠水溶液，盐水洗涤，所得溶液用硫酸镁干燥，浓缩得黄色固体。用醚和己烷溶液重结晶，得白色固体状(20S)-21-羟基-20-甲基-孕甾-4-烯-3-酮乙酸酯。
于搅拌的(20S)-21-羟基-20-甲基孕甾-4-烯-3-酮乙酸酯(10.2g，27.38mmol)的吡啶溶液中，在15℃时，滴加磺酰氯(4.4ml，54.76mmol)，30分钟后，反应物倒入1N盐酸中，用乙醚提取，合并的有机相依次用1N盐酸，水，饱和硫酸钠水溶液，盐水洗，用硫酸镁干燥，浓缩得橙色固体，经闪式层析纯化〔乙酸乙酯∶己烷(3∶7)洗脱〕得白色固体状(20S)-4-氯-21-羟基-20-甲基孕甾-4-烯-3-酮乙酸酯。
氨(约8ml)冷凝于-78℃的装有(20S)-4-氯-21-羟基-20-甲基孕甾-4-烯-3-酮乙酸酯(1.5g，3.69mmol)的Carius管中，管密封，加热到70℃一小时，然后室温放置过夜，管中所含物质倒入醚-水混合物中，两相分离，有机相用0.5N盐酸提取，所得酸水溶液用醚洗，用1N NaOH水溶液碱化，所得碱水溶液用乙醚提取，醚提物经硫酸镁干燥，浓缩得黄色泡沫状固体，其溶于甲醇(25ml)和2N盐酸(2ml)，所得混合物加热回流15分钟，然后冷却至室温，混合物用乙醚提取，用固体碳酸钠碱化后，再用乙醚提取。碱水溶液醚提物用硫酸镁干燥，浓缩得灰白固体状(20S)-4-氨基-21-羟基-20-甲基孕甾-4-烯-3-酮(50mg，4%)。
此化合物具有如下结构。
为得到相应的4-甲基氨化合物，将(20S)-4-氯-21-羟基-20-甲基孕甾-4-烯-3-酮乙酸酯的甲醇混悬液中加入40%的甲基氨水溶液，回流30分钟，再加入40%的甲基氨水溶液，继续回流30分钟，蒸去溶剂。按上述4-氨基化合物的方法纯化，得(20S)-4-(甲氨基)-21-羟基-20-甲基孕甾-4-烯-3-酮。
实例9(20S)-4，5-环氧-21-羟基-20-甲基孕甾-3-烯-乙酸酯。
将(20S)-21-羟基-20-甲基孕甾-4-烯-3-酮乙酸酯(10.6g，28.3mmol)的甲醇(60ml)和二氯甲烷(15ml)溶液在冷水浴中冷却至15℃，加入30%过氧化氢水溶液(6.8ml)，然后滴加氢氧化钠(0.49g)的水溶液(3.2ml)。30分钟后，冷浴移去，于室温搅拌4小时，减压浓缩，残余物溶于二氯甲烷(300ml)，用盐水(100ml)提取。有机相分离，硫酸镁干燥，过滤，浓缩得固体，其经硅胶闪式层析得(20S)-4，5-环氧-21-羟基-20-甲基孕甾-3-酮乙酸酯(6.1g，55.6%)。其为42，52和4β，5β的异构体。
实例10(20S)-4-叠氮基-21-羟基-20-甲基孕甾-4-烯-3-酮乙酸酯。
向巨烈搅拌的前述实例中得到的(20S)-4，5-环氧-21-羟基-20-甲基孕甾-3-酮乙酸酯(3.0g，7.72mmol)的二甲基亚砜(100ml)溶液中加入叠氮化钠(8.2g)，然后加入浓硫酸(0.55ml)。混合物于60℃加热1.5小时，冷却后的混合物倒入冷水中(700ml)，搅拌3小时，过滤收集固体，水洗，抽干，所得固体用硅胶闪式层析纯化，丙酮水溶液重结晶得到白色固体的(20S)-4-叠氮-21-羟基-20-甲基孕甾-4-烯-3-酮乙酸酯(1.6g，50.1%)，熔点137-138℃分解。
IR 2120，1736，1670，1588(m)，1254 cm-1;MS(CI)386(3%，M+1-N2)，326(100%，M+1-N2-AcOH);1H NMR(CDCl3)δ 0.72(3H，s，C18-Me)，1.01(d，C22-Me)，1.14(s，C19-Me)，2.06(s，Ac-Me)，3.02(1H，dq，C6-H)，3.77(1H，dd，1/2 C21-CH2)，4.08(1H，dd，1/2 C21-CH2).
实例11(20S)-4-氨基-21-羟基-20-甲基孕甾-4-烯-3-酮乙酸酯。
在氩气保护下，(20S)-4-叠氮-21-羟基-20-甲基孕甾-4-烯-3-酮乙酸酯(1.4g，3.39mmol)，三苯基膦(1.08g)，四氢呋喃(25ml)和水(7ml)的混合物搅拌加热回流18小时，蒸去溶剂，残余物用闪式层析纯化得(20S)-4-氨基-21-羟基-20-甲基孕甾-4-烯-3-酮乙酸酯(1.1g，84%)。
IR 3470，3366，1732，1674，1618，1584，1254 cm-1;MS(CI)388(100%，M+1)，328(70% M+1-AcOH);1H NMR(CDCl3)δ 0.72(3H，s，C18-Me)，1.00(d，C22-Me)，1.14(s，C19-Me)，2.04(s，Ac-Me)，3.43(2H，v br，NH2)，3.76(1H，dd，1/2 C21-CH2)，4.07(1H，dd，1/2 C21-CH2).
此化合物有如下结构。
实例12(20S)-21-羟基-20-甲基孕甾-4-烯-3-酮苯甲酸酯。
(20S)-21-羟基-20-甲基孕甾-4-烯-3-酮(8.0g，24.2mmol)的二氯甲烷溶液(200ml)，用冰水浴冷却，依次加入三乙胺(3.69ml，26.6mmol)和苯甲酰氯(3.09ml，26.6mmol)，室温搅拌16小时，反应混合物二氯甲烷稀释(200ml)，乙醚提取，硫酸镁干燥，过滤，滤液浓缩得固体，闪式层析纯化得(20S)-21-羟基-20-甲基孕甾-4-烯-3-酮苯甲酸酯(9.4g，89.5%)，丙酮重结晶后，熔点193-195℃。
IR 1716，1676，1614(m)，1284 cm-1;MS(CI)435(100%，M+1)，313(70%，M+1-PhCOOH);1H NMR(CDCl3)δ 0.77(3H，s，C18-Me)，1.04(d，C22-Me)，1.19(s，C19-Me)，4.05(1H，dd，1/2 C21-CH2)，4.34(1H，dd，1/2 C21-CH2)，5.72(1H，s，C4-H)，7.45(2H，t)，7.56(1H，t)，8.04(2H，dd).
实例13(20S)-4，5-环氧-21-羟基-20-甲基孕甾-3-酮苯甲酸酯。
(20S)-21-羟基-20-甲基孕甾-4-烯-3-酮苯甲酸酯(8.9g，20.5mmol)的甲醇(80ml)和二氯甲烷(80ml)溶液冷却至15℃，依次加入30%过氧化氢(5.0ml)和氢氧化钠(1.09g)水溶液(6.7ml)，室温反应4小时后，产物按实例9的方法从反应混合物中分离，得到(20S)-4，5-环氧-21-羟基-20-甲基孕甾-3-酮苯甲酸酯(1.6g，17.3%)。
IR 1720，1280 cm-1;MS(CI)451(95%，M+1)，329(100%，M+1-PhCOOH);1H NMR(CDCl3)δ 0.76(3H，s，C18-Me)，1.13(d，C22-Me)，1.16(s，C19-Me)，2.98+3.04(1H，s+s，C4-H)，4.04(1H，dd，1/2 C21-CH2)，4.32(1H，dd，1/2 C21-CH2)，7.46(2H，t)，7.57(1H，t)，8.04(1H，dd).
实例14用适当的反应物，重复实例1-3的方法，制备下列化合物(20S)-4-氨基-21-羟基-20-甲基雄甾-4-烯-3-酮，苯甲酸酯。
4-氨基-17β-(羟甲基)雄甾-4-烯-3-酮。
(20S)-4-氨基-20-羟基孕甾-4-烯-3-酮。
(20R)-4-氨基-20-羟基孕甾-4-烯-3-酮。
(20S)-4-氨基-20-羟基孕甾-4，16-二烯-3-酮。
(20R)-4-氨基-20-羟基孕甾-4，16-二烯-3-酮。
(20S)-4-氨基-20，21-二羟基孕甾-4-烯-3-酮。
4-氨基-21-羟基孕甾-4-烯-3-酮。
(20S)-4-氨基-21-甲氧基-20-甲基孕甾-4-烯-3-酮。
(20R)-4-氨基-21-甲氧基-20-甲基孕甾-4-烯-3-酮。
(20S)-4-氨基-21-(苯甲氧基)-20-甲基孕甾-4-烯-3-酮。
(20R)-4-氨基-21-(苯甲氧基)-20-甲基孕甾-4-烯-3-酮。
(20S)-4-氨基-21-〔(4-氯苯基)甲氧基〕-20-甲基孕甾-4-烯-3-酮。
(20R)-4-氨基-21-〔(4-氯苯基)甲氧基〕-20-甲基孕甾-4-烯-3-酮。
(20S)-4-氨基-21-乙氧基-甲基孕甾-4-烯-3-酮。
(20S)-4-氨基-21-(2-苯乙氧基)-20-甲基孕甾-4-烯-3-酮。
权利要求
1.下式的化合物
其中R为氢或C1-4烷基；R1为C2-6烷酰基，-(C1-6烷基)-OZ2，-(C2-6烷基)-(OZ2)2或-A-C(O)-Y；Z2为氢，C2-6烷基，苯基-(C1-4烷基)，(Y1-取代的苯基)-(C1-4烷基)，C1-6烷酰基，苯甲酰基或Y1-取代的苯甲酰基，其中Y1为甲基，卤素或甲氧基；A不存在或是1到6个碳原子的亚烷基；Y为-OH，-O(C1-6烷基)或-NR3R4；R2为氢或R1和R2合并得到-O-CH2CH2CH2…；R3和R4可以分别是氢，C1-6烷基，C3-6环烷基或可合并成为-(CH2)n-，其中n为4-6；R5为氢或甲基；X为O或(H)(H)；Z为氢或C1-6烷基；Z1为氢或亚甲基；环上的虚线分别表示双键，条件是当X为(H)(H)时，才有9，11-双键；而当16，17-双键存在时，R2不存在。
2.具有下式的权利要求1的化合物
其中，R为氢或C1-6烷基;R1为C2-6烷酰基，-CH(CH3)-CH2OZ2，-CH(CH3)-COO(C1-6烷基)或-C(O)-NR3R4;R2为氢或R1和R2可合并得到-O-CH2CH2CH2…;Z2为氢，C1-6烷基或C1-6烷酰基;R3和R4可分别为氢，C1-6烷基，C3-6环烷基或其可合并成为-(CH2)n-，其中n为4-6。
3.具有下式的权利要求2的化合物
其中R为氢，或C1-6烷基;R3和R4分别为氢，C1-6烷基，C3-6环烷基或其可合并得到-(CH2)n-，其中n为4-6。
4.具有下式的权利要求3的化合物
其中R3和R4分别为氢或C1-6烷基。
5.权利要求4的化合物，其为4-氨基-N-(1，1-二甲基乙基)-3-氧雄甾-4-烯-17β-羧酰胺。
6.权利要求4的化合物，其为4-氨基-N，N-双(1-甲乙基)-3-氧雄甾-4-烯-17β-羧酰胺。
7.具有下式的权利要求1的化合物
其中R为氢或C1-4烷基;R1为-(C1-6烷基)-OZ2，或-(C2-6烷基)-(OZ2)2;Z2为氢，C1-6烷基，苯基-(C1-4烷基)，(Y1-取代的苯基)-(C1-4烷基)，C1-6烷酰基，苯甲酰基或Y1-取代的苯甲酰基，其中Y1为甲基，卤素或甲氧基;R5为氢或甲基;X为O或(H)(H);Z为氢或C1-6烷基;Z1为氢或亚甲基;环上各虚线表示双键的存在，条件是，只有当X为(H)(H)时，才有9，11-双键。
8.具有下式的权利要求7的化合物
其中，Z2为氢，C1-6烷基，苯基-(C1-4烷基)，(Y1-取代的苯基)-(C1-4烷基)，C1-6烷酰基，苯甲酰基或Y1-取代的苯甲酰基，其中Y1为甲基，卤素或甲氧基;R5为氢或甲基;Z为氢或C1-6烷基;Z1为氢或亚甲基;而环上各虚线表示双键的存在。
9.权利要求7的化合物，其为(20S)-4-氨基-21-羟基-20-甲基孕甾-4-烯-3-酮。
10.具有下式的化合物
其中，R1为-CH(OH)-CH3，-CH(CH3)CH2OH，-A-C(O)-Y，其中A为缺项或为1到6个碳原子的亚烷基;Y为-OH，-O(C1-6烷基)或NR3R4;R2为氢或R1和R2合并成为-O-CH2CH2CH2…;R3和R4分别为氢，C1-6烷基，C3-6环烷基或其可合并成为-(CH2)n-，其中n为4-6;R5为氢或甲基;X为O或(H)(H);Z为氢或C1-6烷基;Z1为氢或亚甲基;环上各虚线表示双键的存在，条件为只有当X为(H)(H)时，才有9，11-双键，当16，17-双键存在时，R2不存在。
11.权利要求10的化合物，其为4-叠氮基-N-(1，1-二甲乙基)-3-氧雄甾-4-烯-17β-羧酰胺。
12.权利要求10的化合物，其为4-叠氮基-N，N-双(1-甲乙基)-3-氧雄甾-4-烯-17β-羧酰胺。
13.权利要求10的化合物，其为(20S)-4-叠氮基-21-羟基-20-甲基孕甾-4-烯-3-酮。
14.DHT为媒介引起的疾病的患者的治疗方法，其包括给上述患者以有效的5α-还原酶抑制剂量的下式化合物
其中R为氢或C1-4烷基;R1为C2-6烷酰基，-(C1-6烷基)-OZ2，-(C2-6烷基)-(OZ2)2或-A-C(O)-Y;Z2为氢，C1-6烷基，苯基-(C1-4烷基)，(Y1-取代的苯基)-(C1-4烷基)，C1-6烷酰基，苯甲酰基或Y1取代的苯甲酰基，其中Y1为甲基，卤素或甲氧基;A不存在或为1-6个碳原子的亚烷基;Y为-OH，-O(C1-6烷基)或-NR3R4;R2为氢或R1和R2合并形成-O-CH2CH2CH2…;R3和R4分别为氢，C1-6烷基，C3-6环烷基或其可合并形成-(CH2)n-，其中n等于4-6;R5为氢或甲基;X为O或(H)(H);Z为氢或C1-6烷基;Z1为氢或亚甲基;环上各虚线表示双键的存在，条件为只有当X为(H)(H)时，才有9，11-双键;当16，17-双键存在时，R2不存在。
15.权利要求14的方法，其包括使用4-氨基-N-(1，1-二甲乙基)-3-氧雄甾-4-烯-17β-羧酰胺。
16.权利要求14的方法，其包括，使用(20S)-4-氨基-21-羟基-20-甲基孕甾-4-烯-3-酮。
17.治疗良性前列腺肥大的方法，其包括给需要这种治疗的病人服用有效的5α-还原酶抑制剂量的下式的化合物
其中R为氢或C1-4烷基;R1为C2-6烷酰基，-(C1-6烷基)-OZ2，-(C2-6烷基)-(OZ2)2或-A-C(O)-Y;Z2为氢，C1-6烷基，苯基-(C1-4烷基)，(Y1-取代的苯基)-(C1-4烷基)，C1-6烷酰基，苯甲酰基或Y1-取代的苯甲酰基，其中Y1为甲基，卤素或甲氧基;A不存在或是1-6个碳原子的亚烷基;Y为-OH，-O(C1-6烷基)或NR3R4;R2为氢或R1和R2合并成为-O-CH2CH2CH2…;R3和R4分别为氢，C1-6烷基，C3-6环烷基，或其可合并成为-(CH2)n-，其中n为4-6;R5为氢或甲基;X为O或(H)(H);Z为氢或C1-6烷基，Z1为氢或亚甲基;且环上各虚线表示双键的存在，条件是只有当X为(H)(H)时，才有9，11-双键存在时，当16，17-双键存在时，R2不存在。
18.权利要求17的方法，其包括使用(20S)-4-氨基-21-羟基-20-甲基孕甾-4-烯-3-酮。
19.制备下式化合物的方法
其中R1为C2-6烷酰基，-(C1-6烷基)-OZ2，-(C2-6烷基)-(OZ2)2或-A-C(O)-Y;Z2为氢，C1-6烷基，苯基-(C1-4烷基)，(Y1-取代的苯基)-(C1-4烷基)，C1-6烷酰基，苯甲酰基或Y1-取代的苯甲酰基，其中Y1为甲基，卤素或甲氧基;A不存在或是1-6个碳原子的亚烷基;Y为-OH，-O(C1-6烷基)或NR3R4;R2为氢或R1和R2合并成为-O-CH2CH2CH2…;R3和R4分别为氢，C1-6烷基，C3-6环烷基或其可合并成为-(CH2)n-，其中n等于4-6;R5为氢或甲基;X为O或(H)(H);Z为氢或C1-6烷基;Z1为氢或亚甲基;且环上各虚线表示双键的存在，条件为只有当X为(H)(H)时，才有9，11-双键，及当16，17-双键存在时，R2不存在;其包括，将下式的化合物
与三苯基膦在惰性溶剂水溶液中加热反应。
20.权利要求19的制备4-氨基-N-(1，1-二甲乙基)-3-氧雄甾-4-烯-17β-羧酰胺的方法，其包括将N-(1，1-二甲乙基)-4-叠氮-3-氧雄甾-4-烯-17β-羧酰胺与三苯基膦反应。
21.权利要求19的制备(20S)-4-氨基-21-羟基-20-甲基孕甾-4-烯-3-酮的方法，其包括将(20S)-4-叠氮-21-羟基-20-甲基孕甾-4-烯-3-酮与三苯基膦反应。
全文摘要
本发明涉及用做5α-还原酶抑制剂的4-氨基-Δ
文档编号C07J41/00GK1058596SQ9110527
公开日1992年2月12日 申请日期1991年8月1日 优先权日1990年8月1日
发明者菲利浦·马内·威特劳伯, 约瑟福·包尔·伯哈特, 托马斯·罗伯特·博劳姆 申请人:默里尔多药物公司
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