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2021-02-02 13:02:39|
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起点商标网 专利名称：3′-烷基或芳基甲硅烷氧基苯并嗪并利福霉素衍生物的制作方法
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本发明涉及3′-羟基-5′-取代氨基苯并噁嗪并利福霉素衍生物抗菌素合成用中间体，3′-烷基或芳基甲硅烷氧基苯并噁嗪并利福霉素及其合成法。而且，本发明涉及3′-烷基或芳基甲硅烷氧基苯并噁嗪并利福霉素作中间体的3′-羟基-5′-取代氨基苯并噁嗪并利福霉素衍生物及其合成法。
从特开平1-239676和1-239677可知3′-羟基-5′-取代苯并噁嗪并利福霉素衍生物可作抗菌素用。但不管特开昭63-183587所述副原料2-氨基间苯二酚用多大量，其合成中间体3′-羟基苯并噁嗪并利福霉素用利福霉素S合成的收率不足10%，因此有合成收率低的问题。
本发明开发出新合成法，解决了上述问题，其中3′-羟基-5′-取代氨基苯并噁嗪并利福霉素合成用中间体和用3′-烷基或芳基甲硅烷氧基苯并噁嗪并利福霉素代替3′-羟基苯并噁嗪并利福霉素。
本发明3′-烷基或芳基甲硅烷氧基苯并噁嗪并利福霉素用利福霉素S与式(Ⅰ)3-烷基或芳基甲硅烷氧基-2-氨基酚反应而合成
(式中R1，R2和R3相同或不同，为1-6碳烷基，芳基或芳烷基)。
R1，R2和R3所示1-6碳烷基可举出甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，异戊基，叔戊基，己基等，芳基可举出苯基，甲苯基等，而芳烷基可举出苯甲基，苯乙基等。
本发明3-烷基或芳基甲硅烷氧基苯并噁嗪并利福霉素合成用式(Ⅰ)3-烷基或芳基甲硅烷氧基-2-氨基酚可用以下办法合成。
(1)在有或没有碱存在下将2-氨基间苯二酚与式
(式中R1，R2和R3同上，X为氟，氯，溴，碘，OClO3和OSO2CF3)反应。
可用碱可举出咪唑，吡啶，皮考啉，二甲基苯胺，三乙胺，
嗪，吗啉，吡咯烷等2级或3级有机碱。
同样可用无机碱，如氢氧化钠，氢氧化钾等碱金属氢氧化物，氢氧化钙，氢氧化钡等碱土金属氢氧化物，氢化钠，氢化钾，氢化钙等碱金属或碱土金属氢化物，碳酸氢钠，碳酸氢钾等碱金属重碳酸盐，碳酸钠，碳酸钾等碱金属碳酸盐。
还可用乙酸钠，乙酸钾等有机酸碱金属盐作为碱，优选用哌嗪，三乙胺等有机碱，其效果特别好。
反应溶剂可用乙酸乙酯，乙酸丁酯等酯类，N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二乙基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺，1，1，3，3-四甲基脲，二甲亚砜等非质子极性溶剂，二甲氧基甲烷，二乙氧基乙烷等醚和乙腈，优选用N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺等非质子极性溶剂，其效果特别好。
反应温度可选为溶剂凝固点至沸点，一般用低温，优选-10℃以下，其效果特别好。最适宜反应时间取决于反应试剂，溶剂等，可用高速液相色谱，薄层色谱等跟踪反应而确定。
至于反应试剂，除上述式
(式中R1，R2，R3和X同上)所示化合物外，也可用式
、H3CCONHSi R1R2R3、R1R2R3Si NHCOO Si R1R2R3、R1R2R3Si N(C2H5)2、
R1R2R3Si NHSO3SiR1R2R3、(R1R2R3SiNH)2CO所示化合物(式中R1，R2和R3同上，R1R2R3Si表示
)。
(2)将2-硝基间苯二酚与式
(式中R1，R2R3和X同上)所示化合物反应而合成3-烷基或芳基甲硅烷氧基-2-硝基苯，再用披钯炭接触将硝基还原成氨基。
2-硝基间苯二酚与式
(式中R1，R2，R3和X同上)所示化合物在上述(1)同样的条件下进行反应，并同样可用式
以外的反应试剂。
在进行3-烷基或芳基甲硅烷氧基-2-硝基苯中硝基还原时可用能将芳族硝基还原成氨基的各种方法，如拉尼镍和金属锌等还原特别好，也可用披钯炭，氧化铂，碳酸锶-钯等催化剂进行接触还原。
式(Ⅰ)3-烷基或芳基甲硅烷氧基-2-氨基酚可举出
式(Ⅰ)本发明3-烷基或芳基甲硅烷氧基-2-氨基酚从反应生成物中分离精制很容易，从反应生成物减压蒸除溶剂，使粗生成物晶析，再用色谱法等精制而得目的化合物。
式(Ⅰ)所示3-烷基或芳基甲硅烷氧基-2-氨基酚与利福霉素S反应而合成式(Ⅱ)3′-烷基或芳基甲硅烷氧基苯并噁嗪并利福霉素
(式中R1，R2和R3相同或不同，为1-6碳烷基，芳基或芳烷基)。式(Ⅱ)3′-烷基或芳基甲硅烷氧基苯并噁嗪并利福霉素可作为上述3′-羟基-5′-取代氨基苯并噁嗪并利福霉素抗菌素合成用中间体。
式(Ⅱ)3′烷基或芳基甲硅烷氧基苯并噁嗪并利福霉素合成办法如下。
即将利福霉素S和式(Ⅰ)3-烷基或芳基甲硅烷氧基-2-氨基酚溶于苯，甲苯等溶剂中，室温至溶剂沸点下搅拌反应。反应溶剂可用苯，甲苯等芳烃，乙酸乙酯，乙酸丁酯等酯，乙酸，乙腈等，优选用苯，甲苯等芳烃，其效果特别好。
反应温度一般选为室温到溶剂沸点，考虑到原料和生成物的热稳定性，反应温度选为60℃左右效果特别好。
最适宜反应时间取决于反应试剂，溶剂等，可由高速液相色谱，薄层色谱法等跟踪反应而决定。
式(Ⅱ)3′-烷基或芳基甲硅烷氧基苯并噁嗪并利福霉素在上述条件下合成，其中利福霉素S附带还原成利福霉素SV。反应体系中加二氧化锰等氧化剂该利福霉素SV可氧化成利福霉素S。该利福霉素S不用分离，即可添加式(Ⅰ)3-烷基或芳基甲硅烷氧基-2-氨基酚进行反应，得收率特别高的3′-烷基或芳基甲硅烷氧基苯并噁嗪并利福霉素目的产品。利福霉素SV氧化用氧化剂可举出空气，氧，过硫酸盐，铁氰化钾，二氧化锰，二氧化铅，氧化银，氧化铜，亚硝酸烷基酯，过氧化氢等，优选用二氧化锰，二氧化铅，氧化银等，其效果特别好。式(Ⅱ)本发明3′-烷基或芳基甲硅烷氧基苯并噁嗪并利福霉素从反应生成物中分离很容易，从反应生成物中过滤除去氧化剂等固体，然后减压蒸除反应溶剂，让粗生成物晶析，色谱等法精制得目的化合物。
式(Ⅱ)3′-烷基或芳基甲硅烷氧基苯并噁嗪并利福霉素用氟化四丁铵等处理而转换成3′-位烷基或芳基甲硅烷氧基转换成羟基的3′-羟基苯并噁嗪并利福霉素。反应溶剂可用甲醇，乙醇等醇，四氢呋喃，乙腈等。
甲硅烷氧基开裂试剂，除上述氟化四丁铵外，还可用氟化钾和氯化四丁铵共存体系，乙酸，氢氟酸等，可用使甲硅烷氧基开裂的各种方法。
所得3′-羟基苯并噁嗪并利福霉素作为3′-羟基-5′-取代氨基苯并噁嗪并利福霉素抗菌素合成用中间体应用已为人们所知。
将式(Ⅱ)本发明3′-烷基或芳基甲硅烷氧基苯并噁嗪并利福霉素与式AH〔式中A为
(n为3-7的整数)所示基和式
(式中R4和R5相同或不同，为氢或1-3碳烷基，R6为1-6碳烷基)所示基〕所示胺反应得式(Ⅲ)所示3′-羟基-5′-取代氨基苯并噁嗪并利福霉素
(式中A同上)。即式(Ⅱ)3′-烷基或芳基甲硅烷氧基苯并噁嗪并利福霉素可作为3′-羟基-5′-取代氨基苯并噁嗪并利福霉素合成用中间体。
式(Ⅱ)3′-烷基或芳基甲硅烷氧基苯并噁嗪并利福霉素与式AH胺的反应是将其溶于溶剂中有或没有二氧化锰等氧化剂存在下进行的。溶剂可举出例如二氯甲烷，氯仿等卤代烃，甲醇，乙醇等醇，吡啶，皮考啉等吡啶类，乙腈，苯，甲苯等芳烃，二甲基甲酰胺，二甲基乙酰胺，N，N，N′，N′-四甲基脲，二甲亚砜等非质子极性溶剂，反应试剂AH胺本身也可用。优选溶剂用二甲基甲酰胺，二甲基乙酰胺，二甲亚砜等非质子极性溶剂，其效果特别好。
反应温度选为溶剂沸点至冰温，考虑到反应速度和生成的式(Ⅲ)3′-羟基-5′-取代氨基苯并噁嗪并利福霉素的安定性，优选为室温左右。
式
(n为3-7的整数)的基具体例为
用氧化剂时，反应中可用例如空气，氧气，二氧化锰，二氧化铅，氧化银，氧化铜，亚硝酸烷基酯等，优选用二氧化锰，二氧化铅，氧化银等，其效果良好。
最优选反应时间取决于反应所用AH胺及其用量，有无氧化剂，溶剂种类，反应温度等，可由高速液相色谱，薄层色谱等跟踪反应而确定。
上述式(Ⅱ)新的3′-烷基或芳基甲硅烷氧基苯并噁嗪并利福霉素可作为3′-羟基-5′-取代氨基苯并噁嗪并利福霉素的合成中间体，其中的3′-烷基或芳基甲硅烷氧基可转换成羟基，同时在5′位导入取代氨基。
〔实施例〕以下实施例更详细说明本发明，这些实施例仅为举例，不能理解为是对本发明的限制。
实施例1(2-氨基-3-叔丁基二甲基甲硅烷氧基酚的合成)。
2-氨基间苯二酚盐酸盐161.6g溶于二甲基乙酰胺(下称DMA)1l中，反应槽内代换成氩气。然后加无水
嗪94.8g，进行搅拌，混合物冷至-15℃。充分搅拌条件下，约1小时内滴加DMA1l中溶解的叔丁基二甲基甲硅烷基氯。然后-15℃搅拌3小时，加水3.6ml，再搅拌约1小时。反应混合物用高速液相色谱〔柱ナカラィテスクCosnnosil 5 C18，4.6×250mm，移动相甲醇一水(95∶5)，流速1.5ml/分，检出254nm〕分析，结果确认有目的化合物生成(反应收率88%)。
反应混合物中滤出沉淀后滤液减压浓缩，浓缩物中加甲苯0.7l，滤出生成的沉淀。滤液先用pH9.1的1N碳酸钠缓冲液0.5l洗涤4次，然后用水1l洗涤2次。甲苯层减压浓缩至干，残渣中加己烷0.5l，60℃下加热溶解。溶液冷却，滤出生成的针状晶体，真空干燥，得目的化合物134.1g。滤液浓缩至干后再溶于甲苯0.13l中，用前述碳酸钠缓冲液0.1l洗涤2次后用水0.5l洗涤2次。甲苯层分离，减压蒸除甲苯，残渣中加己烷0.12l，60℃下加热溶解。冷却后生成的针状晶体滤出，真空干燥得目的化合物33.1g。
′H-NMR〔CDCl3，δ(ppm)〕0.23(Si-CH3，3H，S)，1.02(C(CH3)3，9H，S)，4.34(NH2，2H，宽，OH，1H，宽)，6.30-6.62(芳族质子，1H，多峰)元素分析值(C12H21NO2Si)C(%) H(%) N(%)计等值 60.21 8.84 5.85实测值 60.11 8.90 5.88实施例2(2-氨基-3-叔丁基二甲基甲硅烷氧基酚的合成)用三乙胺0.35l代替实施例1所用 嗪，并在同于实施例1的条件下进行反应。高速液相色谱分析结果确以有目的化合物生成(反应收率90%)。同于实施例1处理得172.3g目的化合物。
实施例3(2-氨基-3-叔丁基二甲基甲硅烷氧基酚的合成)用二甲基甲酰胺代替实施例2所用反应溶剂DMA，并在同于实施例2的条件下进行反应。高速液相色谱分析结果确认有目的化合物生成(反应收率78%)。同于实施例1处理得138.8g目的化合物。
实施例4(2-氨基-3-叔丁基二甲基甲硅烷氧基酚的合成)用咪唑163.4g代替实施例1所用 嗪，并在同于实施例1的条件下进行反应。高速液相色谱分析结果确认有目的化合物生成(反应收率75%)。同于实施例1进行处理而得131.7g目的化合物。
实施例5(3′-叔丁基二甲基甲硅烷氧基苯并噁嗪并利福霉素的合成)利福霉素S69.58g溶于甲苯508ml中，加热到50℃，30分钟内加2-氨基-3-叔丁基二甲基甲硅烷氧基酚19.15g的甲苯192ml溶液。滴加料后50℃搅拌反应6小时。减压蒸馏除去约50ml甲苯，然后加二氧化锰10.43g，40℃搅拌40分钟。滤除不溶物，甲苯洗净残渣。滤液和洗液合并后减压浓缩得约700ml。加热到50℃后约10分钟加2-氨基-3-叔丁基二甲基甲硅烷氧基酚7.18g的甲苯72ml溶液。滴加料完后50℃搅拌反应14小时。滤出不溶物，残渣用甲苯洗净。滤液和洗液合并后高速液相色谱〔柱日本分光Finepak SIL C18-10 4.6×250mm，移动相乙腈一水(3∶1)，流速2.0ml/分，检出265nm〕分析结果确认有目的化合物生成(反应收率90%)。
该溶液减压浓缩至300ml，加己烷300ml，室温放置使其晶析。生成结晶滤取后真空干燥得目的化合物62.9g。
′H-NMR〔CDCl3，δ(ppm)〕
0.25(Si-CH3，3H，S)，1.03(C(CH3)3，9H，S)，0.61，0.84，1.00(CHCH3，3H，d)，1.78，2.03，2.11，2.30(CH3，3H，s)，3.05(OCH3，3H，s)，6.85-7.43(芳族质子，1H，多峰)，7.51(NH，1H，宽)，(4.18(酚性质子，1H，宽)元素分析值(C49H62O13N2Si)C(%) H(%) N(%)计算值 64.31 6.83 3.06实测值 64.13 6.81 3.06实施例6(3′羟基-5′-吡咯烷并苯并噁嗪并利福霉素的合成)100ml茄子型烧瓶中引入DMA4.5ml，真空泵脱气，代之以氩气。再加3′-叔丁基二甲基甲硅烷氧基苯并噁嗪并利福霉素1.83g，使其溶解。然后加吡咯烷0.284g和二氧化锰0.522g，室温搅拌反应24小时。滤除作为过滤助剂的二氧化锰，用甲醇洗净。滤液和洗液合并后高速液相色谱〔柱ナカライテスク Cosnnosil 5C S，4.6×150mm，移动相甲醇-水-三氟乙酸(75∶25∶0.1)，流速1.0ml/分，检出290nm〕分析结果确认有目的化合物生成(反应收率90%)。
溶液浓缩至干，加乙酸乙酯30ml溶解。然后水洗3次，饱和食盐水洗一次，无水硫酸钠干燥过夜。滤除无水硫酸钠后，滤液浓缩至干，残渣用硅胶色谱〔担体ワコ-
ル C-200，展开溶剂氯仿-甲醇(99∶1-98∶2)〕精制。食目的化合物的组分集中后浓缩至干，残渣中加乙醇36ml，55℃溶解，室温放置而晶析。生成结晶滤除，再真空干燥得目的化合物1.11g。该目的化合物的′H-核磁共振谱与已知化合物一致，从而确认了其结构。
实施例7-25(3′-羟基-5′-取代氨基苯并噁嗪并利福霉素的合成)用针对利福霉素S的2当量第1表所示胺代替实施例6所用吡咯烷，并在同于实施例6的条件下反应，处理，结果列于第1表。各化合物′H-核磁共振谱与已知一致，从而确认了其结构。
第1表实施例 胺 反应收率(%) 分离收率(%)7
啶 90 608 N-甲基
嗪 91 579 N-乙基
嗪 90 6310 N-丙基
嗪 91 6511 N-异丙基
嗪 93 6212 N-丁基
嗪 92 6413 N-异丁基
嗪 93 5814 N-仲丁基
嗪 90 6315 N-叔丁基
嗪 91 6516 N-环丙基
嗪 92 6217 N-环丁基
嗪 90 5818 N-环丙基甲基
嗪 90 6119 N-环戊基
嗪 91 63
20 1.2-二甲基 嗪 92 6221 1-乙基-2-甲基 嗪 90 6422 1-异丙基-2-甲基 嗪 93 6023 1，2，6-三甲基 嗪 92 6124 2，6-二甲基-1-乙基 嗪 90 5925 2，6-二甲基-1-丙基 嗪 91 60注＊为高速液相色谱分析值(分析条件同实施例6)。
实施例26(3′-羟基-5-(-2，4，5-三甲基 嗪基)苯并噁嗪并利福霉素的合成)100ml茄子型烧瓶中导入DMA4.5ml，真空泵脱气后代之以氩气，溶入3′-叔丁基二甲基三甲硅烷氧基苯并噁嗪并利福霉素1.373g，再加1，2，5-三甲基 嗪0.763g和二氧化锰0.39g，室温搅拌反应96小时。滤除过滤助剂二氧化锰并用甲醇洗净，滤液和洗液合并后高速液相色谱(同实施例6分析条件)分析结果确认有目的化合物生成(反应收率90%)。
同于实施例6进行后处理，精制。含目的化合物组分集中后浓缩至干，残渣中加入乙酸乙酯8ml，55℃溶解，加12ml己烷后室温放置晶析。生成的结晶滤取出来，真空干燥得目的化合物0.73g。所得目的化合物′H-核磁共振谱与已知的一致，从而确认了其结构。
实施例27-29(3′-羟基-5-取代氨基苯并噁嗪并利福霉素的合成)针对利福霉素S的4当量的第2表所示胺代替实施例26所用1，2，5-三甲基
嗪，并在同于实施例26的条件进行反应，处理，所得结果列于第2表。各化合物′H-核磁共振谱与已知的一致，从而确认了其结构。
第2表实施例 胺 ＊反应收率(%) 分离收率(%)27 2，5-二甲基-1-乙基
嗪 90 6028 2，5-二甲基-1-丙基
嗪 89 5529 2，5-二甲基-1-异丙基
嗪 91 53注＊同第1表注。
本发明开发出3′-烷基或芳基甲硅烷氧基苯并噁嗪并利福霉素，可作为具有优异抗菌治疗效果，而目前又难以合成的3′-羟基-5′-取代氨基苯并噁嗪并利福霉素的高效高收率合成用中间体，这样一来，3′-羟基-5′-取代氨基苯并噁嗪并利福霉素就可很容易制得。
权利要求
1.式(Ⅰ)3-烷基或芳基甲硅烷氧基苯-2-氨基酚
(式中R1，R2和R3相同或不同，为1-6碳烷基，芳基或烷基)。
2.2-氨基-3-叔丁基二甲基甲硅烷氧基酚。
3.权利要求1所述3-烷基或芳基甲硅烷氧基-2-氨基酚制造法，其特征是2-氨基间苯二酚与式
(式中R1，R2和R3相同或不同，为1-6碳烷基，芳基或芳烷基，X为氯，氯，溴，碘，OClO3和OSO2CF3)。
4.权利要求3的制造法，其特征是碱存在下进行反应。
5.权利要求4的制造法，其特征是碱造自三乙胺，咪唑和 哌嗪。
6.式(Ⅱ)3′-烷基或芳基甲硅烷氧基苯并噁嗪并利福霉素
(式中R1，R2和R3相同或不同，为1-6碳烷基，芳基或芳烷基)。
7.权利要求6所述3′-烷基或芳基甲硅烷氧基苯并噁嗪并利福霉素制造法，其特征是将利福霉素S与式(Ⅰ)3-烷基或芳基甲硅烷氧基-2-氨基酚反应。
8.式(Ⅲ)3′-羟基-5′-取代氨基苯并噁嗪并利福霉素制造法
〔式中A为
(n为3-7的整数所示基和式
甲硅烷氧基苯并噁嗪并利福霉素与式AH(A定义同上)胺反应。
9.权利要求8的制造法，其特征是氧化剂存在下将式(Ⅱ)3′-烷基或芳基甲硅烷氧基苯并噁嗪并利福霉素与式AH胺反应。
全文摘要
本发明涉及3′-羟基-5′-取代氨基苯并嗪并利福霉素衍生物抗菌素合成用中间体，3′-烷基或芳基甲硅烷氧基苯并嗪并利福霉素及其合成法。而且，本发明涉及3′-烷基或芳基甲硅烷氧基苯并嗪并利福霉素作中间体的3′-羟基-5′-取代氨基苯并嗪并利福霉素衍生物及其合成法。
文档编号C07F7/18GK1059145SQ9110582
公开日1992年3月4日 申请日期1991年8月19日 优先权日1990年8月20日
发明者山下胜治, 山根毅彦, 古贺照义, 桥爪卓士 申请人:钟渊化学工业株式会社
技术领域：
本发明涉及3′-羟基-5′-取代氨基苯并噁嗪并利福霉素衍生物抗菌素合成用中间体，3′-烷基或芳基甲硅烷氧基苯并噁嗪并利福霉素及其合成法。而且，本发明涉及3′-烷基或芳基甲硅烷氧基苯并噁嗪并利福霉素作中间体的3′-羟基-5′-取代氨基苯并噁嗪并利福霉素衍生物及其合成法。
从特开平1-239676和1-239677可知3′-羟基-5′-取代苯并噁嗪并利福霉素衍生物可作抗菌素用。但不管特开昭63-183587所述副原料2-氨基间苯二酚用多大量，其合成中间体3′-羟基苯并噁嗪并利福霉素用利福霉素S合成的收率不足10%，因此有合成收率低的问题。
本发明开发出新合成法，解决了上述问题，其中3′-羟基-5′-取代氨基苯并噁嗪并利福霉素合成用中间体和用3′-烷基或芳基甲硅烷氧基苯并噁嗪并利福霉素代替3′-羟基苯并噁嗪并利福霉素。
本发明3′-烷基或芳基甲硅烷氧基苯并噁嗪并利福霉素用利福霉素S与式(Ⅰ)3-烷基或芳基甲硅烷氧基-2-氨基酚反应而合成
(式中R1，R2和R3相同或不同，为1-6碳烷基，芳基或芳烷基)。
R1，R2和R3所示1-6碳烷基可举出甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，异戊基，叔戊基，己基等，芳基可举出苯基，甲苯基等，而芳烷基可举出苯甲基，苯乙基等。
本发明3-烷基或芳基甲硅烷氧基苯并噁嗪并利福霉素合成用式(Ⅰ)3-烷基或芳基甲硅烷氧基-2-氨基酚可用以下办法合成。
(1)在有或没有碱存在下将2-氨基间苯二酚与式
(式中R1，R2和R3同上，X为氟，氯，溴，碘，OClO3和OSO2CF3)反应。
可用碱可举出咪唑，吡啶，皮考啉，二甲基苯胺，三乙胺，
嗪，吗啉，吡咯烷等2级或3级有机碱。
同样可用无机碱，如氢氧化钠，氢氧化钾等碱金属氢氧化物，氢氧化钙，氢氧化钡等碱土金属氢氧化物，氢化钠，氢化钾，氢化钙等碱金属或碱土金属氢化物，碳酸氢钠，碳酸氢钾等碱金属重碳酸盐，碳酸钠，碳酸钾等碱金属碳酸盐。
还可用乙酸钠，乙酸钾等有机酸碱金属盐作为碱，优选用哌嗪，三乙胺等有机碱，其效果特别好。
反应溶剂可用乙酸乙酯，乙酸丁酯等酯类，N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二乙基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺，1，1，3，3-四甲基脲，二甲亚砜等非质子极性溶剂，二甲氧基甲烷，二乙氧基乙烷等醚和乙腈，优选用N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺等非质子极性溶剂，其效果特别好。
反应温度可选为溶剂凝固点至沸点，一般用低温，优选-10℃以下，其效果特别好。最适宜反应时间取决于反应试剂，溶剂等，可用高速液相色谱，薄层色谱等跟踪反应而确定。
至于反应试剂，除上述式
(式中R1，R2，R3和X同上)所示化合物外，也可用式
、H3CCONHSi R1R2R3、R1R2R3Si NHCOO Si R1R2R3、R1R2R3Si N(C2H5)2、
R1R2R3Si NHSO3SiR1R2R3、(R1R2R3SiNH)2CO所示化合物(式中R1，R2和R3同上，R1R2R3Si表示
)。
(2)将2-硝基间苯二酚与式
(式中R1，R2R3和X同上)所示化合物反应而合成3-烷基或芳基甲硅烷氧基-2-硝基苯，再用披钯炭接触将硝基还原成氨基。
2-硝基间苯二酚与式
(式中R1，R2，R3和X同上)所示化合物在上述(1)同样的条件下进行反应，并同样可用式
以外的反应试剂。
在进行3-烷基或芳基甲硅烷氧基-2-硝基苯中硝基还原时可用能将芳族硝基还原成氨基的各种方法，如拉尼镍和金属锌等还原特别好，也可用披钯炭，氧化铂，碳酸锶-钯等催化剂进行接触还原。
式(Ⅰ)3-烷基或芳基甲硅烷氧基-2-氨基酚可举出
式(Ⅰ)本发明3-烷基或芳基甲硅烷氧基-2-氨基酚从反应生成物中分离精制很容易，从反应生成物减压蒸除溶剂，使粗生成物晶析，再用色谱法等精制而得目的化合物。
式(Ⅰ)所示3-烷基或芳基甲硅烷氧基-2-氨基酚与利福霉素S反应而合成式(Ⅱ)3′-烷基或芳基甲硅烷氧基苯并噁嗪并利福霉素
(式中R1，R2和R3相同或不同，为1-6碳烷基，芳基或芳烷基)。式(Ⅱ)3′-烷基或芳基甲硅烷氧基苯并噁嗪并利福霉素可作为上述3′-羟基-5′-取代氨基苯并噁嗪并利福霉素抗菌素合成用中间体。
式(Ⅱ)3′烷基或芳基甲硅烷氧基苯并噁嗪并利福霉素合成办法如下。
即将利福霉素S和式(Ⅰ)3-烷基或芳基甲硅烷氧基-2-氨基酚溶于苯，甲苯等溶剂中，室温至溶剂沸点下搅拌反应。反应溶剂可用苯，甲苯等芳烃，乙酸乙酯，乙酸丁酯等酯，乙酸，乙腈等，优选用苯，甲苯等芳烃，其效果特别好。
反应温度一般选为室温到溶剂沸点，考虑到原料和生成物的热稳定性，反应温度选为60℃左右效果特别好。
最适宜反应时间取决于反应试剂，溶剂等，可由高速液相色谱，薄层色谱法等跟踪反应而决定。
式(Ⅱ)3′-烷基或芳基甲硅烷氧基苯并噁嗪并利福霉素在上述条件下合成，其中利福霉素S附带还原成利福霉素SV。反应体系中加二氧化锰等氧化剂该利福霉素SV可氧化成利福霉素S。该利福霉素S不用分离，即可添加式(Ⅰ)3-烷基或芳基甲硅烷氧基-2-氨基酚进行反应，得收率特别高的3′-烷基或芳基甲硅烷氧基苯并噁嗪并利福霉素目的产品。利福霉素SV氧化用氧化剂可举出空气，氧，过硫酸盐，铁氰化钾，二氧化锰，二氧化铅，氧化银，氧化铜，亚硝酸烷基酯，过氧化氢等，优选用二氧化锰，二氧化铅，氧化银等，其效果特别好。式(Ⅱ)本发明3′-烷基或芳基甲硅烷氧基苯并噁嗪并利福霉素从反应生成物中分离很容易，从反应生成物中过滤除去氧化剂等固体，然后减压蒸除反应溶剂，让粗生成物晶析，色谱等法精制得目的化合物。
式(Ⅱ)3′-烷基或芳基甲硅烷氧基苯并噁嗪并利福霉素用氟化四丁铵等处理而转换成3′-位烷基或芳基甲硅烷氧基转换成羟基的3′-羟基苯并噁嗪并利福霉素。反应溶剂可用甲醇，乙醇等醇，四氢呋喃，乙腈等。
甲硅烷氧基开裂试剂，除上述氟化四丁铵外，还可用氟化钾和氯化四丁铵共存体系，乙酸，氢氟酸等，可用使甲硅烷氧基开裂的各种方法。
所得3′-羟基苯并噁嗪并利福霉素作为3′-羟基-5′-取代氨基苯并噁嗪并利福霉素抗菌素合成用中间体应用已为人们所知。
将式(Ⅱ)本发明3′-烷基或芳基甲硅烷氧基苯并噁嗪并利福霉素与式AH〔式中A为
(n为3-7的整数)所示基和式
(式中R4和R5相同或不同，为氢或1-3碳烷基，R6为1-6碳烷基)所示基〕所示胺反应得式(Ⅲ)所示3′-羟基-5′-取代氨基苯并噁嗪并利福霉素
(式中A同上)。即式(Ⅱ)3′-烷基或芳基甲硅烷氧基苯并噁嗪并利福霉素可作为3′-羟基-5′-取代氨基苯并噁嗪并利福霉素合成用中间体。
式(Ⅱ)3′-烷基或芳基甲硅烷氧基苯并噁嗪并利福霉素与式AH胺的反应是将其溶于溶剂中有或没有二氧化锰等氧化剂存在下进行的。溶剂可举出例如二氯甲烷，氯仿等卤代烃，甲醇，乙醇等醇，吡啶，皮考啉等吡啶类，乙腈，苯，甲苯等芳烃，二甲基甲酰胺，二甲基乙酰胺，N，N，N′，N′-四甲基脲，二甲亚砜等非质子极性溶剂，反应试剂AH胺本身也可用。优选溶剂用二甲基甲酰胺，二甲基乙酰胺，二甲亚砜等非质子极性溶剂，其效果特别好。
反应温度选为溶剂沸点至冰温，考虑到反应速度和生成的式(Ⅲ)3′-羟基-5′-取代氨基苯并噁嗪并利福霉素的安定性，优选为室温左右。
式
(n为3-7的整数)的基具体例为
用氧化剂时，反应中可用例如空气，氧气，二氧化锰，二氧化铅，氧化银，氧化铜，亚硝酸烷基酯等，优选用二氧化锰，二氧化铅，氧化银等，其效果良好。
最优选反应时间取决于反应所用AH胺及其用量，有无氧化剂，溶剂种类，反应温度等，可由高速液相色谱，薄层色谱等跟踪反应而确定。
上述式(Ⅱ)新的3′-烷基或芳基甲硅烷氧基苯并噁嗪并利福霉素可作为3′-羟基-5′-取代氨基苯并噁嗪并利福霉素的合成中间体，其中的3′-烷基或芳基甲硅烷氧基可转换成羟基，同时在5′位导入取代氨基。
〔实施例〕以下实施例更详细说明本发明，这些实施例仅为举例，不能理解为是对本发明的限制。
实施例1(2-氨基-3-叔丁基二甲基甲硅烷氧基酚的合成)。
2-氨基间苯二酚盐酸盐161.6g溶于二甲基乙酰胺(下称DMA)1l中，反应槽内代换成氩气。然后加无水
嗪94.8g，进行搅拌，混合物冷至-15℃。充分搅拌条件下，约1小时内滴加DMA1l中溶解的叔丁基二甲基甲硅烷基氯。然后-15℃搅拌3小时，加水3.6ml，再搅拌约1小时。反应混合物用高速液相色谱〔柱ナカラィテスクCosnnosil 5 C18，4.6×250mm，移动相甲醇一水(95∶5)，流速1.5ml/分，检出254nm〕分析，结果确认有目的化合物生成(反应收率88%)。
反应混合物中滤出沉淀后滤液减压浓缩，浓缩物中加甲苯0.7l，滤出生成的沉淀。滤液先用pH9.1的1N碳酸钠缓冲液0.5l洗涤4次，然后用水1l洗涤2次。甲苯层减压浓缩至干，残渣中加己烷0.5l，60℃下加热溶解。溶液冷却，滤出生成的针状晶体，真空干燥，得目的化合物134.1g。滤液浓缩至干后再溶于甲苯0.13l中，用前述碳酸钠缓冲液0.1l洗涤2次后用水0.5l洗涤2次。甲苯层分离，减压蒸除甲苯，残渣中加己烷0.12l，60℃下加热溶解。冷却后生成的针状晶体滤出，真空干燥得目的化合物33.1g。
′H-NMR〔CDCl3，δ(ppm)〕0.23(Si-CH3，3H，S)，1.02(C(CH3)3，9H，S)，4.34(NH2，2H，宽，OH，1H，宽)，6.30-6.62(芳族质子，1H，多峰)元素分析值(C12H21NO2Si)C(%) H(%) N(%)计等值 60.21 8.84 5.85实测值 60.11 8.90 5.88实施例2(2-氨基-3-叔丁基二甲基甲硅烷氧基酚的合成)用三乙胺0.35l代替实施例1所用 嗪，并在同于实施例1的条件下进行反应。高速液相色谱分析结果确以有目的化合物生成(反应收率90%)。同于实施例1处理得172.3g目的化合物。
实施例3(2-氨基-3-叔丁基二甲基甲硅烷氧基酚的合成)用二甲基甲酰胺代替实施例2所用反应溶剂DMA，并在同于实施例2的条件下进行反应。高速液相色谱分析结果确认有目的化合物生成(反应收率78%)。同于实施例1处理得138.8g目的化合物。
实施例4(2-氨基-3-叔丁基二甲基甲硅烷氧基酚的合成)用咪唑163.4g代替实施例1所用 嗪，并在同于实施例1的条件下进行反应。高速液相色谱分析结果确认有目的化合物生成(反应收率75%)。同于实施例1进行处理而得131.7g目的化合物。
实施例5(3′-叔丁基二甲基甲硅烷氧基苯并噁嗪并利福霉素的合成)利福霉素S69.58g溶于甲苯508ml中，加热到50℃，30分钟内加2-氨基-3-叔丁基二甲基甲硅烷氧基酚19.15g的甲苯192ml溶液。滴加料后50℃搅拌反应6小时。减压蒸馏除去约50ml甲苯，然后加二氧化锰10.43g，40℃搅拌40分钟。滤除不溶物，甲苯洗净残渣。滤液和洗液合并后减压浓缩得约700ml。加热到50℃后约10分钟加2-氨基-3-叔丁基二甲基甲硅烷氧基酚7.18g的甲苯72ml溶液。滴加料完后50℃搅拌反应14小时。滤出不溶物，残渣用甲苯洗净。滤液和洗液合并后高速液相色谱〔柱日本分光Finepak SIL C18-10 4.6×250mm，移动相乙腈一水(3∶1)，流速2.0ml/分，检出265nm〕分析结果确认有目的化合物生成(反应收率90%)。
该溶液减压浓缩至300ml，加己烷300ml，室温放置使其晶析。生成结晶滤取后真空干燥得目的化合物62.9g。
′H-NMR〔CDCl3，δ(ppm)〕
0.25(Si-CH3，3H，S)，1.03(C(CH3)3，9H，S)，0.61，0.84，1.00(CHCH3，3H，d)，1.78，2.03，2.11，2.30(CH3，3H，s)，3.05(OCH3，3H，s)，6.85-7.43(芳族质子，1H，多峰)，7.51(NH，1H，宽)，(4.18(酚性质子，1H，宽)元素分析值(C49H62O13N2Si)C(%) H(%) N(%)计算值 64.31 6.83 3.06实测值 64.13 6.81 3.06实施例6(3′羟基-5′-吡咯烷并苯并噁嗪并利福霉素的合成)100ml茄子型烧瓶中引入DMA4.5ml，真空泵脱气，代之以氩气。再加3′-叔丁基二甲基甲硅烷氧基苯并噁嗪并利福霉素1.83g，使其溶解。然后加吡咯烷0.284g和二氧化锰0.522g，室温搅拌反应24小时。滤除作为过滤助剂的二氧化锰，用甲醇洗净。滤液和洗液合并后高速液相色谱〔柱ナカライテスク Cosnnosil 5C S，4.6×150mm，移动相甲醇-水-三氟乙酸(75∶25∶0.1)，流速1.0ml/分，检出290nm〕分析结果确认有目的化合物生成(反应收率90%)。
溶液浓缩至干，加乙酸乙酯30ml溶解。然后水洗3次，饱和食盐水洗一次，无水硫酸钠干燥过夜。滤除无水硫酸钠后，滤液浓缩至干，残渣用硅胶色谱〔担体ワコ-
ル C-200，展开溶剂氯仿-甲醇(99∶1-98∶2)〕精制。食目的化合物的组分集中后浓缩至干，残渣中加乙醇36ml，55℃溶解，室温放置而晶析。生成结晶滤除，再真空干燥得目的化合物1.11g。该目的化合物的′H-核磁共振谱与已知化合物一致，从而确认了其结构。
实施例7-25(3′-羟基-5′-取代氨基苯并噁嗪并利福霉素的合成)用针对利福霉素S的2当量第1表所示胺代替实施例6所用吡咯烷，并在同于实施例6的条件下反应，处理，结果列于第1表。各化合物′H-核磁共振谱与已知一致，从而确认了其结构。
第1表实施例 胺 反应收率(%) 分离收率(%)7
啶 90 608 N-甲基
嗪 91 579 N-乙基
嗪 90 6310 N-丙基
嗪 91 6511 N-异丙基
嗪 93 6212 N-丁基
嗪 92 6413 N-异丁基
嗪 93 5814 N-仲丁基
嗪 90 6315 N-叔丁基
嗪 91 6516 N-环丙基
嗪 92 6217 N-环丁基
嗪 90 5818 N-环丙基甲基
嗪 90 6119 N-环戊基
嗪 91 63
20 1.2-二甲基 嗪 92 6221 1-乙基-2-甲基 嗪 90 6422 1-异丙基-2-甲基 嗪 93 6023 1，2，6-三甲基 嗪 92 6124 2，6-二甲基-1-乙基 嗪 90 5925 2，6-二甲基-1-丙基 嗪 91 60注＊为高速液相色谱分析值(分析条件同实施例6)。
实施例26(3′-羟基-5-(-2，4，5-三甲基 嗪基)苯并噁嗪并利福霉素的合成)100ml茄子型烧瓶中导入DMA4.5ml，真空泵脱气后代之以氩气，溶入3′-叔丁基二甲基三甲硅烷氧基苯并噁嗪并利福霉素1.373g，再加1，2，5-三甲基 嗪0.763g和二氧化锰0.39g，室温搅拌反应96小时。滤除过滤助剂二氧化锰并用甲醇洗净，滤液和洗液合并后高速液相色谱(同实施例6分析条件)分析结果确认有目的化合物生成(反应收率90%)。
同于实施例6进行后处理，精制。含目的化合物组分集中后浓缩至干，残渣中加入乙酸乙酯8ml，55℃溶解，加12ml己烷后室温放置晶析。生成的结晶滤取出来，真空干燥得目的化合物0.73g。所得目的化合物′H-核磁共振谱与已知的一致，从而确认了其结构。
实施例27-29(3′-羟基-5-取代氨基苯并噁嗪并利福霉素的合成)针对利福霉素S的4当量的第2表所示胺代替实施例26所用1，2，5-三甲基
嗪，并在同于实施例26的条件进行反应，处理，所得结果列于第2表。各化合物′H-核磁共振谱与已知的一致，从而确认了其结构。
第2表实施例 胺 ＊反应收率(%) 分离收率(%)27 2，5-二甲基-1-乙基
嗪 90 6028 2，5-二甲基-1-丙基
嗪 89 5529 2，5-二甲基-1-异丙基
嗪 91 53注＊同第1表注。
本发明开发出3′-烷基或芳基甲硅烷氧基苯并噁嗪并利福霉素，可作为具有优异抗菌治疗效果，而目前又难以合成的3′-羟基-5′-取代氨基苯并噁嗪并利福霉素的高效高收率合成用中间体，这样一来，3′-羟基-5′-取代氨基苯并噁嗪并利福霉素就可很容易制得。
权利要求
1.式(Ⅰ)3-烷基或芳基甲硅烷氧基苯-2-氨基酚
(式中R1，R2和R3相同或不同，为1-6碳烷基，芳基或烷基)。
2.2-氨基-3-叔丁基二甲基甲硅烷氧基酚。
3.权利要求1所述3-烷基或芳基甲硅烷氧基-2-氨基酚制造法，其特征是2-氨基间苯二酚与式
(式中R1，R2和R3相同或不同，为1-6碳烷基，芳基或芳烷基，X为氯，氯，溴，碘，OClO3和OSO2CF3)。
4.权利要求3的制造法，其特征是碱存在下进行反应。
5.权利要求4的制造法，其特征是碱造自三乙胺，咪唑和 哌嗪。
6.式(Ⅱ)3′-烷基或芳基甲硅烷氧基苯并噁嗪并利福霉素
(式中R1，R2和R3相同或不同，为1-6碳烷基，芳基或芳烷基)。
7.权利要求6所述3′-烷基或芳基甲硅烷氧基苯并噁嗪并利福霉素制造法，其特征是将利福霉素S与式(Ⅰ)3-烷基或芳基甲硅烷氧基-2-氨基酚反应。
8.式(Ⅲ)3′-羟基-5′-取代氨基苯并噁嗪并利福霉素制造法
〔式中A为
(n为3-7的整数所示基和式
甲硅烷氧基苯并噁嗪并利福霉素与式AH(A定义同上)胺反应。
9.权利要求8的制造法，其特征是氧化剂存在下将式(Ⅱ)3′-烷基或芳基甲硅烷氧基苯并噁嗪并利福霉素与式AH胺反应。
全文摘要
本发明涉及3′-羟基-5′-取代氨基苯并嗪并利福霉素衍生物抗菌素合成用中间体，3′-烷基或芳基甲硅烷氧基苯并嗪并利福霉素及其合成法。而且，本发明涉及3′-烷基或芳基甲硅烷氧基苯并嗪并利福霉素作中间体的3′-羟基-5′-取代氨基苯并嗪并利福霉素衍生物及其合成法。
文档编号C07F7/18GK1059145SQ9110582
公开日1992年3月4日 申请日期1991年8月19日 优先权日1990年8月20日
发明者山下胜治, 山根毅彦, 古贺照义, 桥爪卓士 申请人:钟渊化学工业株式会社
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