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2021-02-02 13:02:20|
487|
起点商标网 专利名称：氨甲酰甲基胆碱的制备方法
技术领域：
本发明提供一种氨甲酰甲基胆碱的制备方法，该化合物具有结构式
它是一种兽用药，并用于中间体制备其它种类化合物，属于化学中有机合成技术。
氨甲酰甲基胆碱又叫比赛可灵，也可称作氯化比赛内可尔。属于似胆碱类兽用药，它能明显增进食欲，促进腺体分泌，提高胃肠功能，加速胃肠运动。是一种高效低毒优良的兽用药。该药目前只发现美国和日本两国生产，以光气或以氨甲酰氯为原料的两种合成路线，存在剧毒光气难于处理以及氨甲酰氯价格昂贵，难于获得的不足，其它制备方法未见文献报道。
本发明提供一种易得原料、简单的工艺流程、三废污染较小、产品成本明显低于国外同类药品的氨甲酰甲基胆碱的制备方法。
实现本发明目的的技术方案如下氨甲酰甲基胆碱的结构式
可由环氧丙烷或1-氯丙醇-[2]为起始原料与三甲胺加成得到。鉴于环氧丙烷及光气原料来源广泛易于组织生产，为此本发明采用环氧丙烷为起始原料的方法。
制备方法分为如下几个步骤a、以环氧丙烷和三甲胺作反应起始物，在-30-40℃时反应1-8小时，然后缓缓加入浓盐酸调PH值5-6的开环缩合-氯化反应;b、反应生成物在苯、氯仿或乙醇中任一种及光气的参与下的光化反应，反应温度-30-40℃，反应时间1-8小时;c、光化反应生成物，-30-40℃，缓滴氨水，调PH值8-9，反应时间1-8小时的氨解反应;d、滤除氯化铵，将氨甲酰甲基胆碱液体减压蒸干及醇洗加热回流、过滤、浓缩等步骤。
制备的工艺流程可表示如下
在废液、废气处理上，可以采用光气尾气通过负压硷性溶液吸收，再以氨水检查没有NH4Cl为止的方法。氨解后的付产物氯化铵可回收，其它废液如乙醇、异丙醇、氯仿通过脱水回收后反复使用。
采用本发明方法所制得的氨甲酰甲基胆碱兽用药，临床应用疗效确切、毒副作用小、使用安全。3320例患兽用药结果表明治愈率达96%以上，使用剂量小。对小白鼠急性毒性试验表明，皮下注射的半数致死量为390mg/kg，无三致作用。
采用本发明提供的方法，以氯化甲基胆硷计算，总收率32.4%，起始原料易得，工艺简单，三废处理容易。对氨甲酰甲基胆碱的后处理，使用真空浓缩固化代替溶剂结晶法，收率提高20%左右。用高温120-140℃减压蒸法去氨甲酰甲基胆碱粗品水分，不仅可提高无水乙醇提取氯化铵的效率，而且可以除去可能夹杂的升华等杂质。
下面通过具体实施例进一步叙述本发明的技术特征。
一、a、向盛装环氧丙烷的搪瓷反应釜中加入1∶1-2.0克分子比的三甲胺，反应2-3小时，反应温度18℃，然后缓缓滴入浓盐酸调PH值至5-6;b、反应生成物中加入活性炭，回流30-50分钟后抽滤，加入1∶4(重量比)的氯仿并搅拌，温度为12-20℃时，通入气态光气，反应1-2小时，通入光气量与前述反应生成物量的克分比为2∶1-2;c、室温下，光化反应生成物中加入浓氨水调PH值8-9、反应时间2-3小时;d、滤除氯化铵，保留上层滤液，在120-140℃减压蒸干，冷至室温，加入无水乙醇或异丙醇至溶，加热回流30分钟，过滤、醇洗、浓缩析出沉淀，即得精品氨甲酰甲基胆碱。
二、a、向盛装环氧丙烷的搪瓷反应釜中加入1∶1.5克分子比的三甲胺，反应1-2小时，反应温度25℃，然后缓缓滴入浓盐酸调PH值至5.5-6;b、反应生成物中加入活性炭，回流30-50分钟后抽滤，加入1∶5(重量比)的苯、氯仿、乙醇任一种并搅拌，温度为14-18℃时，通入气态光气，反应时间1-2小时，按克分子比计算通入光气量为前述反应生成量的2∶1倍;c、在-30-40℃，光化反应生成物中加入浓氨水调PH值8-9、反应时间1.5-2.5小时;d、滤除氯化铵，保留上层滤液，在120-140℃温度下，减压蒸干，冷至室温后加入无水乙醇或异丙醇至溶，加热回流30分钟，过滤，再以乙醇或异丙醇进行醇洗，浓缩析出沉淀，即得氨甲酰甲基胆碱精品。
三、a、向盛装环氧丙烷的搪瓷反应釜中加入1∶1.5克分子比的三甲胺，反应4-8小时，反应温度-5-+10℃，然后缓缓滴入浓盐酸调PH值至5.5-6;b、反应生成物中加入活性炭，回流40-50分钟后抽滤，加入1∶6(重量比)的氯仿、苯、乙醇任一种并搅拌，在-5-+10℃温度下通入液态光气，反应时间4-8小时，液态光气通入量与前述反应生成物克分子比为2∶1-2克分子;c、d步骤同例2。
权利要求
1.一种氨甲酰甲基胆碱的制备方法，该化合物具有结构式
制备方法分为如下几个步骤a、以环氧丙烷和三甲胺作反应起始物，在-30-40℃时反应1-8小时，然后缓缓加入浓盐酸调PH值5-6的开始缩合-氯化反应；b、反应生成物在苯、氯仿或乙醇中任一种及光气的参与下的光化反应，反应温度-30-40℃，反应时间1-8小时；c、光化反应生成物，-30-40℃，缓滴氨水，调PH值8-9，反应时间1-8小时的氨解反应；d、滤除氯化铵，将氨甲酰甲基胆碱液体减压蒸干及醇洗加热回流、过滤、浓缩等步骤；制备的工艺流程可表示如下
2.根据权利要求1所述的氨甲酰甲基胆碱的制备方法，其特征在于a、向盛装环氧丙烷的搪瓷反应釜中加入1∶1-2.0克分子比的三甲胺，反应2-3小时，反应温度18℃，然后缓缓滴入浓盐酸调PH值至5-6;b、反应生成物中加入活性炭，回流30-50分钟后抽滤，加入1∶4(重量比)的氯仿并搅拌，温度为12-20℃时，通入气态光气，反应1-2小时，通入光气量与前述反应生成物量的克分比为2∶1-2;c、室温下，光化反应生成物中加入浓氨水调PH值8-9、反应时间2-3小时;d、滤除氯化铵，保留上层滤液，在120-140℃减压蒸干，冷至室温，加入无水乙醇或异丙醇至溶，加热回流30分钟，过滤、醇洗、浓缩析出沉淀，即得精品氨甲酰甲基胆碱。
3.根据权利要求1所述的氨甲酰甲基胆碱的制备方法，其特征在于a、向盛装环氧丙烷的搪瓷反应釜中加入1∶1.5克分子比的三甲胺，反应1-2小时，反应温度25℃，然后缓缓滴入浓盐酸调PH值至5.5-6;b、反应生成物中加入活性炭，回流30-50分钟后抽滤，加入1∶5(重量比)的苯、氯仿、乙醇任一种并搅拌，温度为14-18℃时，通入气态光气，反应时间1-2小时，按克分子比计算通入光气量为前述反应生成量的2∶1倍;c、在-30-40℃，光化反应生成物中加入浓氨水调PH值8-9、反应时间1.5-2.5小时;d、滤除氯化铵，保留上层滤液，在120-140℃温度下，减压蒸干，冷至室温后加入无水乙醇或异丙醇至溶，加热回流30分钟，过滤，再以乙醇或异丙醇进行醇洗，浓缩析出沉淀，即得氨甲酰甲基胆碱精品。
4.根据权利要求1所述的氨甲酰甲基胆碱的制备方法，其特征在于a、向盛装环氧丙烷的搪瓷反应釜中加入1∶1.5克分子比的三甲胺，反应4-8小时，反应温度-5-+10℃，然后缓缓滴入浓盐酸调PH值至5.5-6;b、反应生成物中加入活性炭，回流40-50分钟后抽滤，加入1∶6(重量比)的氯仿、苯、乙醇任一种并搅拌，在-5-+10℃温度下通入液态光气，反应时间4-8小时，液态光气通入量与前述反应生成物克分子比为2∶1-2克分子;c、在-30-40℃，光化反应生成物中加入浓氨水调PH值8-9、反应时间1.5-2.5小时;d、滤除氯化铵，保留上层滤液，在120-140℃温度下，减压蒸干，冷至室温后加入无水乙醇或异丙醇至溶，加热回流30分钟，过滤，再以乙醇或异丙醇进行醇洗，浓缩析出沉淀，即得氨甲酰甲基胆碱精品。
全文摘要
一种氨甲酰甲基胆碱的制备方法，该化合物结构式如下制备方法分为如下几个步骤a、以环氧丙烷和三甲胺作反应起始物，在-30℃—40℃时反应1—8小时，然后缓缓加入浓盐酸调pH值5-6的开始缩合-氯化反应；b、反应生成物在苯、氯仿或乙醇中任一种及光气的参与下的光化反应，反应温度-30℃—40℃，反应时间1-8小时；c、光化反应生成物，-30℃—40℃，缓滴氨水，调pH值8-9，反应时间1-8小时的氨解反应；d、滤除氯化铵，将氨甲酰甲基胆碱液体减压蒸干及醇洗加热回流、过滤、浓缩等步骤。
文档编号C07C229/26GK1067048SQ9110612
公开日1992年12月16日 申请日期1991年5月27日 优先权日1991年5月27日
发明者蔡文利, 丛贵森, 岳成富, 吕新孙, 王明瑛 申请人:辽宁省岫岩满族自治县兽药厂
技术领域：
本发明提供一种氨甲酰甲基胆碱的制备方法，该化合物具有结构式
它是一种兽用药，并用于中间体制备其它种类化合物，属于化学中有机合成技术。
氨甲酰甲基胆碱又叫比赛可灵，也可称作氯化比赛内可尔。属于似胆碱类兽用药，它能明显增进食欲，促进腺体分泌，提高胃肠功能，加速胃肠运动。是一种高效低毒优良的兽用药。该药目前只发现美国和日本两国生产，以光气或以氨甲酰氯为原料的两种合成路线，存在剧毒光气难于处理以及氨甲酰氯价格昂贵，难于获得的不足，其它制备方法未见文献报道。
本发明提供一种易得原料、简单的工艺流程、三废污染较小、产品成本明显低于国外同类药品的氨甲酰甲基胆碱的制备方法。
实现本发明目的的技术方案如下氨甲酰甲基胆碱的结构式
可由环氧丙烷或1-氯丙醇-[2]为起始原料与三甲胺加成得到。鉴于环氧丙烷及光气原料来源广泛易于组织生产，为此本发明采用环氧丙烷为起始原料的方法。
制备方法分为如下几个步骤a、以环氧丙烷和三甲胺作反应起始物，在-30-40℃时反应1-8小时，然后缓缓加入浓盐酸调PH值5-6的开环缩合-氯化反应;b、反应生成物在苯、氯仿或乙醇中任一种及光气的参与下的光化反应，反应温度-30-40℃，反应时间1-8小时;c、光化反应生成物，-30-40℃，缓滴氨水，调PH值8-9，反应时间1-8小时的氨解反应;d、滤除氯化铵，将氨甲酰甲基胆碱液体减压蒸干及醇洗加热回流、过滤、浓缩等步骤。
制备的工艺流程可表示如下
在废液、废气处理上，可以采用光气尾气通过负压硷性溶液吸收，再以氨水检查没有NH4Cl为止的方法。氨解后的付产物氯化铵可回收，其它废液如乙醇、异丙醇、氯仿通过脱水回收后反复使用。
采用本发明方法所制得的氨甲酰甲基胆碱兽用药，临床应用疗效确切、毒副作用小、使用安全。3320例患兽用药结果表明治愈率达96%以上，使用剂量小。对小白鼠急性毒性试验表明，皮下注射的半数致死量为390mg/kg，无三致作用。
采用本发明提供的方法，以氯化甲基胆硷计算，总收率32.4%，起始原料易得，工艺简单，三废处理容易。对氨甲酰甲基胆碱的后处理，使用真空浓缩固化代替溶剂结晶法，收率提高20%左右。用高温120-140℃减压蒸法去氨甲酰甲基胆碱粗品水分，不仅可提高无水乙醇提取氯化铵的效率，而且可以除去可能夹杂的升华等杂质。
下面通过具体实施例进一步叙述本发明的技术特征。
一、a、向盛装环氧丙烷的搪瓷反应釜中加入1∶1-2.0克分子比的三甲胺，反应2-3小时，反应温度18℃，然后缓缓滴入浓盐酸调PH值至5-6;b、反应生成物中加入活性炭，回流30-50分钟后抽滤，加入1∶4(重量比)的氯仿并搅拌，温度为12-20℃时，通入气态光气，反应1-2小时，通入光气量与前述反应生成物量的克分比为2∶1-2;c、室温下，光化反应生成物中加入浓氨水调PH值8-9、反应时间2-3小时;d、滤除氯化铵，保留上层滤液，在120-140℃减压蒸干，冷至室温，加入无水乙醇或异丙醇至溶，加热回流30分钟，过滤、醇洗、浓缩析出沉淀，即得精品氨甲酰甲基胆碱。
二、a、向盛装环氧丙烷的搪瓷反应釜中加入1∶1.5克分子比的三甲胺，反应1-2小时，反应温度25℃，然后缓缓滴入浓盐酸调PH值至5.5-6;b、反应生成物中加入活性炭，回流30-50分钟后抽滤，加入1∶5(重量比)的苯、氯仿、乙醇任一种并搅拌，温度为14-18℃时，通入气态光气，反应时间1-2小时，按克分子比计算通入光气量为前述反应生成量的2∶1倍;c、在-30-40℃，光化反应生成物中加入浓氨水调PH值8-9、反应时间1.5-2.5小时;d、滤除氯化铵，保留上层滤液，在120-140℃温度下，减压蒸干，冷至室温后加入无水乙醇或异丙醇至溶，加热回流30分钟，过滤，再以乙醇或异丙醇进行醇洗，浓缩析出沉淀，即得氨甲酰甲基胆碱精品。
三、a、向盛装环氧丙烷的搪瓷反应釜中加入1∶1.5克分子比的三甲胺，反应4-8小时，反应温度-5-+10℃，然后缓缓滴入浓盐酸调PH值至5.5-6;b、反应生成物中加入活性炭，回流40-50分钟后抽滤，加入1∶6(重量比)的氯仿、苯、乙醇任一种并搅拌，在-5-+10℃温度下通入液态光气，反应时间4-8小时，液态光气通入量与前述反应生成物克分子比为2∶1-2克分子;c、d步骤同例2。
权利要求
1.一种氨甲酰甲基胆碱的制备方法，该化合物具有结构式
制备方法分为如下几个步骤a、以环氧丙烷和三甲胺作反应起始物，在-30-40℃时反应1-8小时，然后缓缓加入浓盐酸调PH值5-6的开始缩合-氯化反应；b、反应生成物在苯、氯仿或乙醇中任一种及光气的参与下的光化反应，反应温度-30-40℃，反应时间1-8小时；c、光化反应生成物，-30-40℃，缓滴氨水，调PH值8-9，反应时间1-8小时的氨解反应；d、滤除氯化铵，将氨甲酰甲基胆碱液体减压蒸干及醇洗加热回流、过滤、浓缩等步骤；制备的工艺流程可表示如下
2.根据权利要求1所述的氨甲酰甲基胆碱的制备方法，其特征在于a、向盛装环氧丙烷的搪瓷反应釜中加入1∶1-2.0克分子比的三甲胺，反应2-3小时，反应温度18℃，然后缓缓滴入浓盐酸调PH值至5-6;b、反应生成物中加入活性炭，回流30-50分钟后抽滤，加入1∶4(重量比)的氯仿并搅拌，温度为12-20℃时，通入气态光气，反应1-2小时，通入光气量与前述反应生成物量的克分比为2∶1-2;c、室温下，光化反应生成物中加入浓氨水调PH值8-9、反应时间2-3小时;d、滤除氯化铵，保留上层滤液，在120-140℃减压蒸干，冷至室温，加入无水乙醇或异丙醇至溶，加热回流30分钟，过滤、醇洗、浓缩析出沉淀，即得精品氨甲酰甲基胆碱。
3.根据权利要求1所述的氨甲酰甲基胆碱的制备方法，其特征在于a、向盛装环氧丙烷的搪瓷反应釜中加入1∶1.5克分子比的三甲胺，反应1-2小时，反应温度25℃，然后缓缓滴入浓盐酸调PH值至5.5-6;b、反应生成物中加入活性炭，回流30-50分钟后抽滤，加入1∶5(重量比)的苯、氯仿、乙醇任一种并搅拌，温度为14-18℃时，通入气态光气，反应时间1-2小时，按克分子比计算通入光气量为前述反应生成量的2∶1倍;c、在-30-40℃，光化反应生成物中加入浓氨水调PH值8-9、反应时间1.5-2.5小时;d、滤除氯化铵，保留上层滤液，在120-140℃温度下，减压蒸干，冷至室温后加入无水乙醇或异丙醇至溶，加热回流30分钟，过滤，再以乙醇或异丙醇进行醇洗，浓缩析出沉淀，即得氨甲酰甲基胆碱精品。
4.根据权利要求1所述的氨甲酰甲基胆碱的制备方法，其特征在于a、向盛装环氧丙烷的搪瓷反应釜中加入1∶1.5克分子比的三甲胺，反应4-8小时，反应温度-5-+10℃，然后缓缓滴入浓盐酸调PH值至5.5-6;b、反应生成物中加入活性炭，回流40-50分钟后抽滤，加入1∶6(重量比)的氯仿、苯、乙醇任一种并搅拌，在-5-+10℃温度下通入液态光气，反应时间4-8小时，液态光气通入量与前述反应生成物克分子比为2∶1-2克分子;c、在-30-40℃，光化反应生成物中加入浓氨水调PH值8-9、反应时间1.5-2.5小时;d、滤除氯化铵，保留上层滤液，在120-140℃温度下，减压蒸干，冷至室温后加入无水乙醇或异丙醇至溶，加热回流30分钟，过滤，再以乙醇或异丙醇进行醇洗，浓缩析出沉淀，即得氨甲酰甲基胆碱精品。
全文摘要
一种氨甲酰甲基胆碱的制备方法，该化合物结构式如下制备方法分为如下几个步骤a、以环氧丙烷和三甲胺作反应起始物，在-30℃—40℃时反应1—8小时，然后缓缓加入浓盐酸调pH值5-6的开始缩合-氯化反应；b、反应生成物在苯、氯仿或乙醇中任一种及光气的参与下的光化反应，反应温度-30℃—40℃，反应时间1-8小时；c、光化反应生成物，-30℃—40℃，缓滴氨水，调pH值8-9，反应时间1-8小时的氨解反应；d、滤除氯化铵，将氨甲酰甲基胆碱液体减压蒸干及醇洗加热回流、过滤、浓缩等步骤。
文档编号C07C229/26GK1067048SQ9110612
公开日1992年12月16日 申请日期1991年5月27日 优先权日1991年5月27日
发明者蔡文利, 丛贵森, 岳成富, 吕新孙, 王明瑛 申请人:辽宁省岫岩满族自治县兽药厂
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