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2021-02-02 13:02:06|
317|
起点商标网 专利名称：阿扑长春胺酸乙酯制备的新方法
技术领域：
本发明属于医药领域，是一种治疗脑血管疾病的药物制备的新方法。
阿扑长春胺酸乙酯又名长春西汀，是从夹竹桃科小曼长春花中提取的吲哚生物碱长春胺(VinCamine)经结构改造所得衍生物。其结构式如下
本品有增进和改善大脑氧的供给，能选择性地增加脑病变局部血流量，对心脏、血管、血压影响小，具有增加红细胞变形能力，降低血粘度及抑制血小板聚集作用，能提高血液流动性并改善微循环，有改善脑代谢作用。
国内外临床上用于缺血性高血压脑病、脑动脉硬化、脑局部缺血、间歇性脑血流供应不足、脑血管痉挛、早期脑动脉内膜炎、脑血栓、脑栓塞形成、眩晕、失语、美尼尔氏综合症的治疗，并有改善记忆力、视力和老年听力的作用。
由于本品在临床上治疗脑血管疾病有较好的疗效，且具有独特的药理作用，近年来，引起国内外有关专家的重视，并对其合成路线、制备工艺进行了广泛的研究。
阿扑长春胺酸乙酯的制备方法，有用化学方法进行全合成的，也有用从含长春胺的植物中提取长春胺为原料所进行的半合成方法。(药学学报1983，18(7)、507，CA(100)103696;Tetrahedron1977，V0133，1803;Synthesis1974，2(3)，5，354;J，org chem1986，V0151，N08，1165;Arzmeim-Forsch1976，26(10A);Fr2，468，605;Belg879，929;Hung Felie HV24，012;CA(99)122742。
对比两种合成方法，半合成方法具有合成路线短，收率高，工艺简单成熟，成本低的优点。国内外生产阿扑长春胺酸乙酯多采用半合成路线。用半合成法制备阿扑长春胺酸乙酯报导也较多，如有将长春胺先水解、脱水、酯化、再重结晶得成品的方法;亦有将长春胺先脱水、水解、酯化、再重结晶得成品的报导，也有将长春胺先水解、再酯化，最后脱水、重结晶得成品的方法。
半合成路线脱水方法报导也多种多样，如用苯或其氯化同系物共沸脱水方法;N，N-双羟基酰胺在高温下脱水;或在浓硫酸中脱水(Richter Gedecon公司bE2944-036;Kugo Masachi cpI CAB 24 Dec1986，p5;J961221，187)。
酯化反应多用乙醇(也有用卤乙烷的)在触媒存在下与长春胺酸或脱水长春酸反应。触媒通常用浓硫酸、有机磺酸、二胺基吡啶[Arznei-Fiesch(DrugRes)1976，26(10A)1907;JP8171091;CA(95)187507;GB2 062，619，CA(96)35615;ES8604-956-A;CPI CAB Dec，1986，p13;ES538923，CA(107)217094K]。
有关阿扑长春胺酸乙酯精制方法[Richter GedeonArznei-Forsch(Drug Re)1976，26(10A)1907]用苯重结晶得成品。阿扑长春胺酸乙酯质量要求按日本武田药品株式会社产品标准，熔点控制在149.5-153℃，阿扑长春胺不超过1.1%，长春胺酸乙酯不得高于0.5%，剩余的其它杂质总和不得大于0.1%。这些杂质用文献报导的精制方法很难除去，使质量问题长时间不能解决。
本发明的目的在于保留半合成方法制备阿扑长春胺酸乙酯优点的同时提供一种成本更低，工艺简单，步骤短，脱水剂廉价易得，保证质量合格的制备阿扑长春胺酸乙酯的新方法。
本发明利用既具有脱水作用又具有酯化时触媒作用双重作用的离子交换树脂为脱水剂，反应液经常规处理得阿扑长春胺酸乙酯浓缩液，在浓缩液中加入有机溶媒乙醇或甲醇、丙醇、异丙醇、乙醚、乙腈析晶，割掉用苯重结晶工序。所加的阳性或阴性离子交换树脂脱水剂还可循环利用，以此达到降低成本，缩短工序，同时保证成品质量合格的目的。
为此，选用了来源丰富的阳性的或阴性的离子交换树脂，特别是磺酸型的阳离子交换树脂或苯乙烯系的阴离子交换树脂与长春胺酸进行脱水反应加乙醇酯化一步法的新的制备方法，制得的阿扑长春胺酸乙酯反应液，经常规处理得其浓缩液，此浓缩液用有机溶媒析晶，获得质量合格的阿扑长春胺酸乙酯成品。
本发明的目的是这样实现的在长春胺酸中加入无水乙醇、浓硫酸，加入少量的阳离子交换树脂或阴离子交换树脂，其重量比为长春胺酸∶无水乙醇∶浓硫酸∶离子交换树脂＝1∶30-40∶4-7∶0.15-0.5，在加热回流条件下进行脱水，酯化反应5-20小时，得阿扑长春胺酸乙酯反应液，将其反应液经常规处理，得阿扑长春胺酸乙酯浓缩液，在浓缩液中加入单一的有机溶媒乙醇或乙醇与二氯甲烷混合有机溶媒析晶，也可以将浓缩液加入单一的有机溶媒乙醇中或乙醇与二氯甲烷混合有机溶媒中析晶，得阿扑长春胺酸乙酯成品。其反应式如下
本发明的优点及积极效果1、本发明在脱水、酯化反应中由于加入阳性的或阴性离子交换树脂作脱水剂，其具有脱长春胺酸分子中水的作用，同时具有吸收反应脱掉的水分及酯化剂乙醇中含有的水分的作用，因此对本反应既具有脱水又具有催化作用，促进反应向右进行，使收率超过已有技术水平，由已有技术粗品收率73%提高至本发明精品收率79.5-80.5%，而所加的离子交换树脂还可循环利用，成本降低1/4以上。
2、本发明酯化反应要求无水反应，而市售的酯化剂无水乙醇，含水量在0.2%以上，必须加工处理才能使用，否则影响收率和产品质量。由于加入具有双重作用的离子交换树脂，酯化剂无需处理即可应用，节约能源及处理费用，为工业化生产创造条件。
3、用该方法制备的阿扑长春胺酸乙酯浓缩液加入乙醇等有机溶媒析晶，割掉了用苯重结晶工序，缩短了工序，简化了操作，特别是除掉了成品中的杂质，保证质量，为本品投产创造了条件。总之利用本发明制备阿扑长春胺酸乙酯的方法，合成路线短，操作方便，收率高，成本低，保证产品质量，为工业化生产创造有利条件。
为了更好的理解本发明，优先选用下列最佳实施例实施例1在装有回流冷凝器、搅拌器、温度计及滴加漏斗的三颈瓶中，加入1.2g长春胺酸，30g无水乙醇，搅拌下滴入4g浓硫酸，加入0.3g苯乙烯系磺酸型阳离子交换树脂，加热回流12小时，冷却、过滤，滤液浓缩后倾入适量冰水中，用碱调PH至9，用50ml二氯甲烷提取2-3次，合并提取液，用碳酸钾干燥、过滤，滤液浓缩，在浓缩液中加乙醇析晶，或将浓缩液倾入乙醇中析晶，过滤，用少量乙醇洗涤滤饼，干燥，得阿扑长春胺酸乙酯成品，收率79.5%。
实施例2用实施例1同样的方法，在三颈瓶中加入1.2g长春胺酸，32g无水乙醇，3.5g浓硫酸，0.25g强碱性苯乙烯系的阴离子交换树脂，搅拌加热回流13小时，反应液用实施例1同样的方法经常规处理后得浓缩液，将浓缩液加入乙醇与二氯甲烷混合溶媒中析晶，得阿扑长春胺酸乙酯成品，收率80.5%。
实施例3用实施例1同样的方法，在三颈瓶中加入1.2g长春胺酸，35g无水乙醇，3.2g浓硫酸，0.2g大孔隙苯乙烯系磺酸型的阳离子交换树脂，搅拌加热回流14小时，反应液用实施例1同样的方法经常规处理后得浓缩液，将浓缩液加入乙醇中析晶，得阿扑长春胺酸乙酯成品，收率81.5%。
实施例4用实施例1同样的方法，在三颈瓶中加入1.2g长春胺酸，38g无水乙醇，4.5g浓硫酸，加入大孔隙苯乙烯系强碱性阴离子交换树脂，搅拌加热回流12小时，反应液用实施例1同样的方法经常规处理后得浓缩液，将有机溶媒异丙醇加入浓缩液中析晶，得阿扑长春胺酸乙酯成品，收率78.5%。
用本发明方法制得的阿扑长春胺酸乙酯成品，经元素分析，四大光谱解析其结构式与标准品完全一致。测试数据如下用DEF-1型CHN+O元素自动分析仪测试
C% H% N%理论值75.42 7.48 7.99实例值73.3 7.22 8.17用英国VG公司70SE型质谱仪测得MS图峰值m/e(%) 350(M+峰)。其主要碎片离子峰m/e321(m+-C2H5)m/e(%)280(M+-CH2-CH2-CH2-NCH2)由MS图可知m/e350为M+峰符合阿扑长春胺酸乙酯分子量为350。主要碎片离子峰按其结构开裂，本品与标准品质谱图完全一致。
H 核磁共振(H NMR)解析用WH-90瑞典核磁共振波谱仪，以CDCl3为溶剂进行测定其结果δ PPM标准品四重峰1.9和4.4，三重峰1.0和1.4，单峰4.1和6.1其中δ4.4、4.1、6.11的峰面积比＝2∶1∶1本品四重峰1.92和4.43，三重峰1.02和1.39，单峰4.15和6.11其中δ4.43、4.15、6.11的峰面积比＝2∶1∶1两个样品分子中各基团之间H的个数相符，各基团间偶合关系符合规律，δ值相似。说明两个样品结构相同。
用PE-684红外光谱仪测定，本品与标准品结果主要基团的特征峰和相关峰红外图谱完全一致，其峰位置cm，1718，1625，1280，1360，1075，740。说明两样品具有相同的官能团，各官能团所处环境完全一致。
此外光谱解析用Lambda-与分光光度计测定本品与标准品在甲醇中最大吸收率如下值标准品 Max＝228nm-230nm274nm-275nm274nm(E1%1cm)330-343本品 Max＝229.4nm274.6nm 274nm(E1%1cm)338.5nm313.6nm结果两个样品吸收峰位和相对强度完全一致，有相同的分光光谱，说明有相同发色系色系统和相同的共轭程度。
综合以上元素分析，质谱(ms)、核磁(NMR)、红外(IR)紫外(UV)分析确证用该发明方法制备的阿扑长春酸乙酯结构与标准品完全一致。
本品熔点0.49-153℃，比旋[α]20D+127-134(1g干品溶于DMF(100ml，100mm)。
用HPLC所限制的杂质极限符合要求如阿扑长春胺酸1.1%长春胺酸乙酯＜0.5%其它杂质总和＜0.1%
权利要求
1.一种用硫酸、乙醇与长春胺酸反应制备阿扑长春胺酸乙酯的方法，其特征是在长春胺酸中加入无水乙醇、浓硫酸，加入少量的阳离子交换树脂或阴离子交换树脂，其重量比为长春胺酸∶无水乙醇∶浓硫酸∶离子交换树脂=1∶30-40∶4-7∶0.15-0.5，在加热回流条件下进行脱水，酯化反应5-20小时，得阿扑长春胺酸乙酯反应液，将其反应液经常规处理，得阿扑长春胺酸乙酯浓缩液，在浓缩液中加入单一的有机溶媒乙醇或乙醇与二氯甲烷混合有机溶媒析晶，也可以将浓缩液加入单一的有机溶媒乙醇中或乙醇与二氯甲烷混合溶媒中析晶，得阿扑长春胺酸乙酯成品。
2.根据权利要求1所述的制备阿扑长春胺酸乙酯的方法，其特征是浓缩液析晶所加的有机溶媒也可以用甲醇、异丙醇、丙酮、乙醚、乙腈。
全文摘要
本发明提供一种治疗脑血管疾病药物阿扑长春胺酸乙酯制备的新方法。该方法在脱水、酯化反应中加入阳性的或阴性的离子交换树脂作脱水剂，使反应收率提高15％以上，割掉了用苯重结晶工序，缩短了工艺路线，减少了处理费用，操作方便，使成本大幅度下降，为阿扑长春胺酸乙酯工业化生产创造了有利条件。
文档编号C07D461/00GK1058966SQ91106219
公开日1992年2月26日 申请日期1991年8月30日 优先权日1991年8月30日
发明者安静娴, 冯丽华, 邬杰 申请人:东北制药总厂
技术领域：
本发明属于医药领域，是一种治疗脑血管疾病的药物制备的新方法。
阿扑长春胺酸乙酯又名长春西汀，是从夹竹桃科小曼长春花中提取的吲哚生物碱长春胺(VinCamine)经结构改造所得衍生物。其结构式如下
本品有增进和改善大脑氧的供给，能选择性地增加脑病变局部血流量，对心脏、血管、血压影响小，具有增加红细胞变形能力，降低血粘度及抑制血小板聚集作用，能提高血液流动性并改善微循环，有改善脑代谢作用。
国内外临床上用于缺血性高血压脑病、脑动脉硬化、脑局部缺血、间歇性脑血流供应不足、脑血管痉挛、早期脑动脉内膜炎、脑血栓、脑栓塞形成、眩晕、失语、美尼尔氏综合症的治疗，并有改善记忆力、视力和老年听力的作用。
由于本品在临床上治疗脑血管疾病有较好的疗效，且具有独特的药理作用，近年来，引起国内外有关专家的重视，并对其合成路线、制备工艺进行了广泛的研究。
阿扑长春胺酸乙酯的制备方法，有用化学方法进行全合成的，也有用从含长春胺的植物中提取长春胺为原料所进行的半合成方法。(药学学报1983，18(7)、507，CA(100)103696;Tetrahedron1977，V0133，1803;Synthesis1974，2(3)，5，354;J，org chem1986，V0151，N08，1165;Arzmeim-Forsch1976，26(10A);Fr2，468，605;Belg879，929;Hung Felie HV24，012;CA(99)122742。
对比两种合成方法，半合成方法具有合成路线短，收率高，工艺简单成熟，成本低的优点。国内外生产阿扑长春胺酸乙酯多采用半合成路线。用半合成法制备阿扑长春胺酸乙酯报导也较多，如有将长春胺先水解、脱水、酯化、再重结晶得成品的方法;亦有将长春胺先脱水、水解、酯化、再重结晶得成品的报导，也有将长春胺先水解、再酯化，最后脱水、重结晶得成品的方法。
半合成路线脱水方法报导也多种多样，如用苯或其氯化同系物共沸脱水方法;N，N-双羟基酰胺在高温下脱水;或在浓硫酸中脱水(Richter Gedecon公司bE2944-036;Kugo Masachi cpI CAB 24 Dec1986，p5;J961221，187)。
酯化反应多用乙醇(也有用卤乙烷的)在触媒存在下与长春胺酸或脱水长春酸反应。触媒通常用浓硫酸、有机磺酸、二胺基吡啶[Arznei-Fiesch(DrugRes)1976，26(10A)1907;JP8171091;CA(95)187507;GB2 062，619，CA(96)35615;ES8604-956-A;CPI CAB Dec，1986，p13;ES538923，CA(107)217094K]。
有关阿扑长春胺酸乙酯精制方法[Richter GedeonArznei-Forsch(Drug Re)1976，26(10A)1907]用苯重结晶得成品。阿扑长春胺酸乙酯质量要求按日本武田药品株式会社产品标准，熔点控制在149.5-153℃，阿扑长春胺不超过1.1%，长春胺酸乙酯不得高于0.5%，剩余的其它杂质总和不得大于0.1%。这些杂质用文献报导的精制方法很难除去，使质量问题长时间不能解决。
本发明的目的在于保留半合成方法制备阿扑长春胺酸乙酯优点的同时提供一种成本更低，工艺简单，步骤短，脱水剂廉价易得，保证质量合格的制备阿扑长春胺酸乙酯的新方法。
本发明利用既具有脱水作用又具有酯化时触媒作用双重作用的离子交换树脂为脱水剂，反应液经常规处理得阿扑长春胺酸乙酯浓缩液，在浓缩液中加入有机溶媒乙醇或甲醇、丙醇、异丙醇、乙醚、乙腈析晶，割掉用苯重结晶工序。所加的阳性或阴性离子交换树脂脱水剂还可循环利用，以此达到降低成本，缩短工序，同时保证成品质量合格的目的。
为此，选用了来源丰富的阳性的或阴性的离子交换树脂，特别是磺酸型的阳离子交换树脂或苯乙烯系的阴离子交换树脂与长春胺酸进行脱水反应加乙醇酯化一步法的新的制备方法，制得的阿扑长春胺酸乙酯反应液，经常规处理得其浓缩液，此浓缩液用有机溶媒析晶，获得质量合格的阿扑长春胺酸乙酯成品。
本发明的目的是这样实现的在长春胺酸中加入无水乙醇、浓硫酸，加入少量的阳离子交换树脂或阴离子交换树脂，其重量比为长春胺酸∶无水乙醇∶浓硫酸∶离子交换树脂＝1∶30-40∶4-7∶0.15-0.5，在加热回流条件下进行脱水，酯化反应5-20小时，得阿扑长春胺酸乙酯反应液，将其反应液经常规处理，得阿扑长春胺酸乙酯浓缩液，在浓缩液中加入单一的有机溶媒乙醇或乙醇与二氯甲烷混合有机溶媒析晶，也可以将浓缩液加入单一的有机溶媒乙醇中或乙醇与二氯甲烷混合有机溶媒中析晶，得阿扑长春胺酸乙酯成品。其反应式如下
本发明的优点及积极效果1、本发明在脱水、酯化反应中由于加入阳性的或阴性离子交换树脂作脱水剂，其具有脱长春胺酸分子中水的作用，同时具有吸收反应脱掉的水分及酯化剂乙醇中含有的水分的作用，因此对本反应既具有脱水又具有催化作用，促进反应向右进行，使收率超过已有技术水平，由已有技术粗品收率73%提高至本发明精品收率79.5-80.5%，而所加的离子交换树脂还可循环利用，成本降低1/4以上。
2、本发明酯化反应要求无水反应，而市售的酯化剂无水乙醇，含水量在0.2%以上，必须加工处理才能使用，否则影响收率和产品质量。由于加入具有双重作用的离子交换树脂，酯化剂无需处理即可应用，节约能源及处理费用，为工业化生产创造条件。
3、用该方法制备的阿扑长春胺酸乙酯浓缩液加入乙醇等有机溶媒析晶，割掉了用苯重结晶工序，缩短了工序，简化了操作，特别是除掉了成品中的杂质，保证质量，为本品投产创造了条件。总之利用本发明制备阿扑长春胺酸乙酯的方法，合成路线短，操作方便，收率高，成本低，保证产品质量，为工业化生产创造有利条件。
为了更好的理解本发明，优先选用下列最佳实施例实施例1在装有回流冷凝器、搅拌器、温度计及滴加漏斗的三颈瓶中，加入1.2g长春胺酸，30g无水乙醇，搅拌下滴入4g浓硫酸，加入0.3g苯乙烯系磺酸型阳离子交换树脂，加热回流12小时，冷却、过滤，滤液浓缩后倾入适量冰水中，用碱调PH至9，用50ml二氯甲烷提取2-3次，合并提取液，用碳酸钾干燥、过滤，滤液浓缩，在浓缩液中加乙醇析晶，或将浓缩液倾入乙醇中析晶，过滤，用少量乙醇洗涤滤饼，干燥，得阿扑长春胺酸乙酯成品，收率79.5%。
实施例2用实施例1同样的方法，在三颈瓶中加入1.2g长春胺酸，32g无水乙醇，3.5g浓硫酸，0.25g强碱性苯乙烯系的阴离子交换树脂，搅拌加热回流13小时，反应液用实施例1同样的方法经常规处理后得浓缩液，将浓缩液加入乙醇与二氯甲烷混合溶媒中析晶，得阿扑长春胺酸乙酯成品，收率80.5%。
实施例3用实施例1同样的方法，在三颈瓶中加入1.2g长春胺酸，35g无水乙醇，3.2g浓硫酸，0.2g大孔隙苯乙烯系磺酸型的阳离子交换树脂，搅拌加热回流14小时，反应液用实施例1同样的方法经常规处理后得浓缩液，将浓缩液加入乙醇中析晶，得阿扑长春胺酸乙酯成品，收率81.5%。
实施例4用实施例1同样的方法，在三颈瓶中加入1.2g长春胺酸，38g无水乙醇，4.5g浓硫酸，加入大孔隙苯乙烯系强碱性阴离子交换树脂，搅拌加热回流12小时，反应液用实施例1同样的方法经常规处理后得浓缩液，将有机溶媒异丙醇加入浓缩液中析晶，得阿扑长春胺酸乙酯成品，收率78.5%。
用本发明方法制得的阿扑长春胺酸乙酯成品，经元素分析，四大光谱解析其结构式与标准品完全一致。测试数据如下用DEF-1型CHN+O元素自动分析仪测试
C% H% N%理论值75.42 7.48 7.99实例值73.3 7.22 8.17用英国VG公司70SE型质谱仪测得MS图峰值m/e(%) 350(M+峰)。其主要碎片离子峰m/e321(m+-C2H5)m/e(%)280(M+-CH2-CH2-CH2-NCH2)由MS图可知m/e350为M+峰符合阿扑长春胺酸乙酯分子量为350。主要碎片离子峰按其结构开裂，本品与标准品质谱图完全一致。
H 核磁共振(H NMR)解析用WH-90瑞典核磁共振波谱仪，以CDCl3为溶剂进行测定其结果δ PPM标准品四重峰1.9和4.4，三重峰1.0和1.4，单峰4.1和6.1其中δ4.4、4.1、6.11的峰面积比＝2∶1∶1本品四重峰1.92和4.43，三重峰1.02和1.39，单峰4.15和6.11其中δ4.43、4.15、6.11的峰面积比＝2∶1∶1两个样品分子中各基团之间H的个数相符，各基团间偶合关系符合规律，δ值相似。说明两个样品结构相同。
用PE-684红外光谱仪测定，本品与标准品结果主要基团的特征峰和相关峰红外图谱完全一致，其峰位置cm，1718，1625，1280，1360，1075，740。说明两样品具有相同的官能团，各官能团所处环境完全一致。
此外光谱解析用Lambda-与分光光度计测定本品与标准品在甲醇中最大吸收率如下值标准品 Max＝228nm-230nm274nm-275nm274nm(E1%1cm)330-343本品 Max＝229.4nm274.6nm 274nm(E1%1cm)338.5nm313.6nm结果两个样品吸收峰位和相对强度完全一致，有相同的分光光谱，说明有相同发色系色系统和相同的共轭程度。
综合以上元素分析，质谱(ms)、核磁(NMR)、红外(IR)紫外(UV)分析确证用该发明方法制备的阿扑长春酸乙酯结构与标准品完全一致。
本品熔点0.49-153℃，比旋[α]20D+127-134(1g干品溶于DMF(100ml，100mm)。
用HPLC所限制的杂质极限符合要求如阿扑长春胺酸1.1%长春胺酸乙酯＜0.5%其它杂质总和＜0.1%
权利要求
1.一种用硫酸、乙醇与长春胺酸反应制备阿扑长春胺酸乙酯的方法，其特征是在长春胺酸中加入无水乙醇、浓硫酸，加入少量的阳离子交换树脂或阴离子交换树脂，其重量比为长春胺酸∶无水乙醇∶浓硫酸∶离子交换树脂=1∶30-40∶4-7∶0.15-0.5，在加热回流条件下进行脱水，酯化反应5-20小时，得阿扑长春胺酸乙酯反应液，将其反应液经常规处理，得阿扑长春胺酸乙酯浓缩液，在浓缩液中加入单一的有机溶媒乙醇或乙醇与二氯甲烷混合有机溶媒析晶，也可以将浓缩液加入单一的有机溶媒乙醇中或乙醇与二氯甲烷混合溶媒中析晶，得阿扑长春胺酸乙酯成品。
2.根据权利要求1所述的制备阿扑长春胺酸乙酯的方法，其特征是浓缩液析晶所加的有机溶媒也可以用甲醇、异丙醇、丙酮、乙醚、乙腈。
全文摘要
本发明提供一种治疗脑血管疾病药物阿扑长春胺酸乙酯制备的新方法。该方法在脱水、酯化反应中加入阳性的或阴性的离子交换树脂作脱水剂，使反应收率提高15％以上，割掉了用苯重结晶工序，缩短了工艺路线，减少了处理费用，操作方便，使成本大幅度下降，为阿扑长春胺酸乙酯工业化生产创造了有利条件。
文档编号C07D461/00GK1058966SQ91106219
公开日1992年2月26日 申请日期1991年8月30日 优先权日1991年8月30日
发明者安静娴, 冯丽华, 邬杰 申请人:东北制药总厂
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