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您当前的位置： 雷公藤内酯酮的合成方法
2021-02-02 13:02:29|
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起点商标网 专利名称：雷公藤内酯酮的合成方法
技术领域：
本发明涉及雷公藤内酯酮的合成方法。
现有技术中已知，从雷公藤植物[TripterygiumWilfordii Hook.f.]中分离得到的雷公藤酮(triptanide)的分离方法和化学结构已在《The Jounnal of America Chemical Science》1972，94(20)7194上发表。后来报告了该化合物具有较强的雄性抗生育活性，具有发展为男性抗生育药物的可能性(《中国医学科学院学报》1991.6)。由于雷公藤中的该化合物含量很低，用以前报道的从植物中提取雷公藤内酯酮方法，得率非常低微，难以满足应用的需要。因此有必要寻找新的雷公藤内酯酮的来源的合成方法。
本发明的目的是提供雷公藤内酯酮的合成方法。以雷公藤中含量较高的雷公藤内酯醇(triptolide)为原料，进行氧化，最后获得雷公藤内酯酮。
其合成方法如下取雷公藤内酯醇若干，以有机溶剂溶解后，在辅助试剂的存在下，加入一定量的氧化剂，在反应后，经有机溶剂稀释，以NaOH，HCl或/和饱和NaHCO3及水洗涤后，以无水Na2SO4干燥后浓缩，再用有机溶剂重结晶或硅胶柱层析分离，得雷公藤内酯酮。上述合成反应式为
以上所说的有机溶剂主要是指乙醚、丙酮、二氯甲烷、三氯甲烷、石油醚等。氧化剂主要是指三氧化铬、重铬酸钾、重铬酸钠、吡啶-三氧化铬络合物等。辅助试剂主要是指硫酸、盐酸、吡啶、乙酸钠等。一般地说，溶液中只要存在氧化剂，就可以发生上述反应，但只有氧化剂的克分子数达到雷公藤内醇醇克分子数的0.5倍以上时，雷公藤内酯酮的得率才有实用意义。较好的比例为雷公藤内酯醇与重铬酸钾的克分子比是1∶1～6，与三氧化铬的克分子比是1∶2～9，与硫酸的克分子比为1∶1～4，与盐酸的克分子比为1∶1～2，与吡啶的克分子比为1∶1～12。当温度为15℃～60℃时，得率为50%～92%。
雷公藤内酯酮的理化数据如下mp250～252℃;∪u｛Neohmax218nm;1H-NMR谱δppm0.86(d)，0.95(d)，1.04(s)，1.30(ddd)，1.57(dd)，1.96(dd)，2.11(m)，2.19(m);2.32(d)，2.37(sept)，2.79(d)，3.39(d)，3.82(d)，4.04(a)，4.65和4.76(AB9)。13C-NHR谱δppm13.74，16.26，17.04，17.94，23.17，25.80，30.44，35.23，40.49，55.93，58.87，60.38，60.88，65.08，66.40，69.92，125.54，159.48，173.03，196.92。
本发明提供的化合物的合成方法简便易行，得率高，宜于实施。
下面结合实施例作进一步说明。
实施例1取29.4mg重铬酸钾，加1ml水溶解，加入0.05ml含39mgH2SO4的水溶液，搅拌状态下滴加3ml雷公藤内酯醇(36mg)的CH2Cl2(或CHCl3)溶液，回流状态下搅拌24时，放置一段时间后，出CH2Cl2层，水层再分别回3mlCH2Cl2洗涤两次，合并有机提提液，先以饱和NaHCO3洗涤，再以水洗涤后，经无水硫酸钠干燥，浓缩后经硅酸柱层析分离，乙醚为洗脱剂，所得雷公藤内酯酮的流份浓缩后，以二氧甲烷-石油醚复合溶剂重结晶，得雷公藤内酯酮。
实施例2取雷公藤内酯醇36mg，加丙酮5ml溶解，加入预先配好的氧化剂液(35mg重铬酸钾+1ml水+50%H2SO4溶液0.06ml)，搅拌回流3小时，室温至冷，加30ml乙醚稀释，分出有机层，加饱和NaHCO3和水分别洗涤，经无水硫酸钠干燥后减压蒸馏，以硅胶柱层析，乙醚为洗脱剂分离，得雷公藤内酯酮。
实施例3取三氧化铬71mg，置3mlCH2Cl2中，搅拌状态下向其中滴加0.12ml吡啶，并加入2ml雷公藤内酯醇(41mg)的CH2Cl2溶液，在15℃-50℃下搅拌1-3小时，室温放置2小时，吸出有机层，不溶解物再用2mlCH2Cl2洗涤，合并CH2Cl2提取液，分别以饱和NaHCO3和水洗涤，再经无水Na2SO4干燥后浓缩，经硅胶柱层析分离，乙醚为洗脱剂，所得粗品以氧仿-石油醚重结晶后得雷公藤内酯酮。
实施例4取三氧化铬60mg，加到3mlCH2Cl2中，搅拌状态下滴加94.7mg的吡啶，室温下搅拌15分钟，待混悬均匀后，加入2ml雷公藤酯醇(36mg)的CH2Cl2液，继续搅拌2小时，混合物用乙醚稀释。分出有机层，不溶物再用乙醚5ml洗涤两次，合并提取液，先后以2NNaOH，2NHCl，饱和NaHCO3和饱和NaCl溶液洗涤后，经无水Na2SO4干燥，减压浓缩后经硅胶柱层析分离，洗脱剂为乙醚，收集含雷公藤内酯酮部分，重结晶后得纯品。
实施例5在搅拌状态下，向1.84ml的6N的盐酸中加入1g三氧化铬，搅拌5分钟后，将溶液置冰浴中冷却，并缓慢地加入791mg无水吡啶，继续搅拌3小时，过滤，固体物以真空干燥。称取上述干燥物64.6mg，溶于1ml的干燥CH2Cl2中，再加入2ml雷公藤内酯醇(36mg)的CH2Cl2溶液，常温下搅拌16小时。加入乙醚稀释，分出有机层，先后以饱和NaHCO3和水洗涤，无水Na2SO4干燥，浓缩后以硅胶柱层析分离，乙醚为洗脱剂，浓缩含雷公藤酯酮流份，重结晶即得。
实施例6将36mg雷公藤内酯醇溶解于乙醚中，并置冰浴中30分钟，然后在搅拌状态下缓慢加入预先置冰浴中冷却的铬酸液0.05～0.2ml，继续搅拌10分钟，分出上层，水层用5ml乙醚洗涤两遍，合并乙醚液，先用5%Na2CO3洗涤，再用四倍量的水洗涤，经无水Na2SO4干燥后浓缩，并经硅酸柱层析分离，乙醚为洗脱剂，得雷公藤内酯酮。
实施例7取36mg雷公藤内酯酮溶于3mlCH2Cl2中，加入铬酸液0.05-0.2ml，20℃-30℃搅拌2小时，室温放置3小时，吸出CH2Cl2层，水相再用CH2Cl2各3ml洗涤两次，合并CH2Cl2提取液，经饱和NaHCO3液和水洗涤后，无水Na2SO4干燥，浓缩后经硅胶柱层析分离，乙醚为洗脱剂，获得雷公藤内酯酮。
实施例8分别取三氧化铬-吡啶络合物44mg，和乙酸钠5.3mg，悬浮于3ml的CH2Cl2中，边搅拌边加入3ml雷公藤内酯醇(36mg)的CH2Cl2溶液中，继续搅拌18小时，吸出CH2Cl2层，并用CH2Cl2各3ml洗涤不溶解物两次，合并CH2Cl2液，先后用饱和NaHCO3和水洗涤，无水Na2SO4干燥，浓缩后经硅胶柱层析分离，乙醚作洗脱剂，获得雷公藤内酯酮。
权利要求
1.一种雷公藤内酯酮的合成方法，其特征是将雷公藤内酯醇溶解在有机溶剂中，在辅助试剂存在下加入氧化剂，氧化剂的克分子数为雷公藤内酯醇克分子数的0.5倍以上，反应后，用有机溶剂稀释，再用洗涤液及水洗涤，以无水硫酸钠干燥后浓缩，再用有机溶剂重结晶或硅胶柱层析分离，即可得雷公藤内酯酮。
2.按照权利要求1所述的雷公藤内酯酮的合成方法，其特征是所说的有机溶剂为乙醚、丙酮、二氯甲烷、三氯甲烷或石油醚，氧化剂是三氧化铬、重铬酸钠或吡啶-三氧化铬络合物，辅助试剂为硫酸、盐酸、吡啶或乙酸钠，洗涤液是氢氧化钠、盐酸或饱和碳酸氢钠水溶液。
3.按照权利要求1或2的雷公藤内酯酮的合成方法，其特征是雷公藤内酯醇与重铬酸钾的克分子比为1∶1～6，与三氧化铬的克分子比是1∶2～9，与硫酸的克分子比为1∶1～4，与盐酸的克分子比为1∶1～12。
全文摘要
雷公藤内酯酮的合成方法，是利用植物雷公藤中含量较多的雷公藤内酯醇，经氧化制取药用价值较高的雷公藤内酯酮。方法是将原料溶解在乙醚或丙酮等溶剂中，在硫酸、盐酸、吡啶或乙酸钠等辅剂存在下，加入三氧化铬或重铬酸钾或重铬酸钠或吡啶-三氧化铬络合物等氧化剂，反应后先后用碳酸钠与水等液体洗涤后以无水硫酸钠干燥、浓缩，再层析分离或重结晶，即可获得产品雷公藤内酯酮。
文档编号C07D493/14GK1062531SQ91108268
公开日1992年7月8日 申请日期1991年12月23日 优先权日1991年12月23日
发明者马鹏程, 张崇璞, 郑家润, 吕燮余, 陈沄, 顾克显, 言政, 杨长林, 陈国芳, 徐文严 申请人:中国医学科学院皮肤病研究所
技术领域：
本发明涉及雷公藤内酯酮的合成方法。
现有技术中已知，从雷公藤植物[TripterygiumWilfordii Hook.f.]中分离得到的雷公藤酮(triptanide)的分离方法和化学结构已在《The Jounnal of America Chemical Science》1972，94(20)7194上发表。后来报告了该化合物具有较强的雄性抗生育活性，具有发展为男性抗生育药物的可能性(《中国医学科学院学报》1991.6)。由于雷公藤中的该化合物含量很低，用以前报道的从植物中提取雷公藤内酯酮方法，得率非常低微，难以满足应用的需要。因此有必要寻找新的雷公藤内酯酮的来源的合成方法。
本发明的目的是提供雷公藤内酯酮的合成方法。以雷公藤中含量较高的雷公藤内酯醇(triptolide)为原料，进行氧化，最后获得雷公藤内酯酮。
其合成方法如下取雷公藤内酯醇若干，以有机溶剂溶解后，在辅助试剂的存在下，加入一定量的氧化剂，在反应后，经有机溶剂稀释，以NaOH，HCl或/和饱和NaHCO3及水洗涤后，以无水Na2SO4干燥后浓缩，再用有机溶剂重结晶或硅胶柱层析分离，得雷公藤内酯酮。上述合成反应式为
以上所说的有机溶剂主要是指乙醚、丙酮、二氯甲烷、三氯甲烷、石油醚等。氧化剂主要是指三氧化铬、重铬酸钾、重铬酸钠、吡啶-三氧化铬络合物等。辅助试剂主要是指硫酸、盐酸、吡啶、乙酸钠等。一般地说，溶液中只要存在氧化剂，就可以发生上述反应，但只有氧化剂的克分子数达到雷公藤内醇醇克分子数的0.5倍以上时，雷公藤内酯酮的得率才有实用意义。较好的比例为雷公藤内酯醇与重铬酸钾的克分子比是1∶1～6，与三氧化铬的克分子比是1∶2～9，与硫酸的克分子比为1∶1～4，与盐酸的克分子比为1∶1～2，与吡啶的克分子比为1∶1～12。当温度为15℃～60℃时，得率为50%～92%。
雷公藤内酯酮的理化数据如下mp250～252℃;∪u｛Neohmax218nm;1H-NMR谱δppm0.86(d)，0.95(d)，1.04(s)，1.30(ddd)，1.57(dd)，1.96(dd)，2.11(m)，2.19(m);2.32(d)，2.37(sept)，2.79(d)，3.39(d)，3.82(d)，4.04(a)，4.65和4.76(AB9)。13C-NHR谱δppm13.74，16.26，17.04，17.94，23.17，25.80，30.44，35.23，40.49，55.93，58.87，60.38，60.88，65.08，66.40，69.92，125.54，159.48，173.03，196.92。
本发明提供的化合物的合成方法简便易行，得率高，宜于实施。
下面结合实施例作进一步说明。
实施例1取29.4mg重铬酸钾，加1ml水溶解，加入0.05ml含39mgH2SO4的水溶液，搅拌状态下滴加3ml雷公藤内酯醇(36mg)的CH2Cl2(或CHCl3)溶液，回流状态下搅拌24时，放置一段时间后，出CH2Cl2层，水层再分别回3mlCH2Cl2洗涤两次，合并有机提提液，先以饱和NaHCO3洗涤，再以水洗涤后，经无水硫酸钠干燥，浓缩后经硅酸柱层析分离，乙醚为洗脱剂，所得雷公藤内酯酮的流份浓缩后，以二氧甲烷-石油醚复合溶剂重结晶，得雷公藤内酯酮。
实施例2取雷公藤内酯醇36mg，加丙酮5ml溶解，加入预先配好的氧化剂液(35mg重铬酸钾+1ml水+50%H2SO4溶液0.06ml)，搅拌回流3小时，室温至冷，加30ml乙醚稀释，分出有机层，加饱和NaHCO3和水分别洗涤，经无水硫酸钠干燥后减压蒸馏，以硅胶柱层析，乙醚为洗脱剂分离，得雷公藤内酯酮。
实施例3取三氧化铬71mg，置3mlCH2Cl2中，搅拌状态下向其中滴加0.12ml吡啶，并加入2ml雷公藤内酯醇(41mg)的CH2Cl2溶液，在15℃-50℃下搅拌1-3小时，室温放置2小时，吸出有机层，不溶解物再用2mlCH2Cl2洗涤，合并CH2Cl2提取液，分别以饱和NaHCO3和水洗涤，再经无水Na2SO4干燥后浓缩，经硅胶柱层析分离，乙醚为洗脱剂，所得粗品以氧仿-石油醚重结晶后得雷公藤内酯酮。
实施例4取三氧化铬60mg，加到3mlCH2Cl2中，搅拌状态下滴加94.7mg的吡啶，室温下搅拌15分钟，待混悬均匀后，加入2ml雷公藤酯醇(36mg)的CH2Cl2液，继续搅拌2小时，混合物用乙醚稀释。分出有机层，不溶物再用乙醚5ml洗涤两次，合并提取液，先后以2NNaOH，2NHCl，饱和NaHCO3和饱和NaCl溶液洗涤后，经无水Na2SO4干燥，减压浓缩后经硅胶柱层析分离，洗脱剂为乙醚，收集含雷公藤内酯酮部分，重结晶后得纯品。
实施例5在搅拌状态下，向1.84ml的6N的盐酸中加入1g三氧化铬，搅拌5分钟后，将溶液置冰浴中冷却，并缓慢地加入791mg无水吡啶，继续搅拌3小时，过滤，固体物以真空干燥。称取上述干燥物64.6mg，溶于1ml的干燥CH2Cl2中，再加入2ml雷公藤内酯醇(36mg)的CH2Cl2溶液，常温下搅拌16小时。加入乙醚稀释，分出有机层，先后以饱和NaHCO3和水洗涤，无水Na2SO4干燥，浓缩后以硅胶柱层析分离，乙醚为洗脱剂，浓缩含雷公藤酯酮流份，重结晶即得。
实施例6将36mg雷公藤内酯醇溶解于乙醚中，并置冰浴中30分钟，然后在搅拌状态下缓慢加入预先置冰浴中冷却的铬酸液0.05～0.2ml，继续搅拌10分钟，分出上层，水层用5ml乙醚洗涤两遍，合并乙醚液，先用5%Na2CO3洗涤，再用四倍量的水洗涤，经无水Na2SO4干燥后浓缩，并经硅酸柱层析分离，乙醚为洗脱剂，得雷公藤内酯酮。
实施例7取36mg雷公藤内酯酮溶于3mlCH2Cl2中，加入铬酸液0.05-0.2ml，20℃-30℃搅拌2小时，室温放置3小时，吸出CH2Cl2层，水相再用CH2Cl2各3ml洗涤两次，合并CH2Cl2提取液，经饱和NaHCO3液和水洗涤后，无水Na2SO4干燥，浓缩后经硅胶柱层析分离，乙醚为洗脱剂，获得雷公藤内酯酮。
实施例8分别取三氧化铬-吡啶络合物44mg，和乙酸钠5.3mg，悬浮于3ml的CH2Cl2中，边搅拌边加入3ml雷公藤内酯醇(36mg)的CH2Cl2溶液中，继续搅拌18小时，吸出CH2Cl2层，并用CH2Cl2各3ml洗涤不溶解物两次，合并CH2Cl2液，先后用饱和NaHCO3和水洗涤，无水Na2SO4干燥，浓缩后经硅胶柱层析分离，乙醚作洗脱剂，获得雷公藤内酯酮。
权利要求
1.一种雷公藤内酯酮的合成方法，其特征是将雷公藤内酯醇溶解在有机溶剂中，在辅助试剂存在下加入氧化剂，氧化剂的克分子数为雷公藤内酯醇克分子数的0.5倍以上，反应后，用有机溶剂稀释，再用洗涤液及水洗涤，以无水硫酸钠干燥后浓缩，再用有机溶剂重结晶或硅胶柱层析分离，即可得雷公藤内酯酮。
2.按照权利要求1所述的雷公藤内酯酮的合成方法，其特征是所说的有机溶剂为乙醚、丙酮、二氯甲烷、三氯甲烷或石油醚，氧化剂是三氧化铬、重铬酸钠或吡啶-三氧化铬络合物，辅助试剂为硫酸、盐酸、吡啶或乙酸钠，洗涤液是氢氧化钠、盐酸或饱和碳酸氢钠水溶液。
3.按照权利要求1或2的雷公藤内酯酮的合成方法，其特征是雷公藤内酯醇与重铬酸钾的克分子比为1∶1～6，与三氧化铬的克分子比是1∶2～9，与硫酸的克分子比为1∶1～4，与盐酸的克分子比为1∶1～12。
全文摘要
雷公藤内酯酮的合成方法，是利用植物雷公藤中含量较多的雷公藤内酯醇，经氧化制取药用价值较高的雷公藤内酯酮。方法是将原料溶解在乙醚或丙酮等溶剂中，在硫酸、盐酸、吡啶或乙酸钠等辅剂存在下，加入三氧化铬或重铬酸钾或重铬酸钠或吡啶-三氧化铬络合物等氧化剂，反应后先后用碳酸钠与水等液体洗涤后以无水硫酸钠干燥、浓缩，再层析分离或重结晶，即可获得产品雷公藤内酯酮。
文档编号C07D493/14GK1062531SQ91108268
公开日1992年7月8日 申请日期1991年12月23日 优先权日1991年12月23日
发明者马鹏程, 张崇璞, 郑家润, 吕燮余, 陈沄, 顾克显, 言政, 杨长林, 陈国芳, 徐文严 申请人:中国医学科学院皮肤病研究所
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